JP5844277B2 - 2,5,7−置換されたオキサゾロピリミジン環を有するカルボン酸誘導体 - Google Patents
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Description
のオキサゾロピリミジン化合物に関する。従って、式Iの化合物の作用機序は、EDG−1シグナル経路の脱感作に基づくものではなく、そのため、特許文献1に記載された作用機序とは、全く異なる。
Aは、NH、O及びSから選ばれ;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル、(C2−C6)−アルキンジイル、(C3−C7)−シクロアルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ、それらはすべて、フッ素及びヒドロキシから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており、ここにおいて(C1−C6)−アルカンジイル−オキシ基の酸素原子は、基R2に結合されており;
R1は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CtH2t−及びHet−CtH2t−から選ばれ、ここにおいてtは0、1、2及び3から選ばれ;
R2は、フェニレン、並びにN、O及びSから選ばれる1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族5員〜6員単環式複素環の二価の残基から選ばれ、ここにおいて環窒素原子の1つは水素原子又は置換基R21を担持することができ、そしてフェニレン及び芳香族複素環の二価の残基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3は、N、O及びSから選ばれる0、1、2、3若しくは4個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若
しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1若しくは2個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されているが、但し、AがSである場合、R3は(C1−C6)−アルキルであることができず;
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−CzH2z−から選ばれ、ここにおいてzは0、1及び2から選ばれ;
R21は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから選ばれ、ここにおいてwは0、1及び2から選ばれ;
R22は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから選ばれ;
R31は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキルオキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C4)−アルキルアミノスルホニル及びジ((C1−C4)−アルキル)アミノスルホニルから選ばれ;
Hetは、N、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜7員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
mは、0、1及び2から選ばれ、ここにおいてすべての数mは互いに独立しており;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンンジイル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル、アルカンジイル、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CzH2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている]
のオキサゾロピリミジン化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、別の実施態様においてR3は(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−であり、そして別の実施態様においてR3はHet−CvH2v−であり、ここでこの実施態様においてu及びvは互いに独立して1及び2から選ばれる。一実施態様においてuは1であり、別の実施態様においてuは2である。一実施態様においてvは1であり、別の実施態様においてvは2である。一実施態様において、R3を表す基(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−は、シクロプロピル−CuH2u−、シクロブチル−CuH2u−及びシクロペンチル−CuH2u−から選ばれ、そしてR3を表す基Het−CvH2v−は、テトラヒドロフラニル−CvH2v−である。一実施態様において、R3は、シクロプロピル−CuH2u−、シクロブチル−CuH2u−及びシクロペンチル−CuH2u−から選ばれる。
R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN
、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されているが、但し、AがSである場合、R3は(C1−C6)−アルキルであることができず;
HetがN、O及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
そしてすべての他の基及び数は、式Iの化合物の一般的な定義中又は本発明の任意の明記された実施態様若しくは構成要素の定義中の通り定義された式Iの化合物である。
AがO及びSから選ばれ;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
R1が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CtH2t−及びHet−CtH2t−から選ばれ、ここにおいてtは0、1及び2から選ばれ;
R2がフェニレン及びピリジンジイルから選ばれ、ここにおいてフェニレン及びピリジンジイルは、1つ又はそれ以上の環窒素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており;
R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されているが、但し、AがSである場合、R3は(C1−C6)−アルキルであることができず;
HetがN、O及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
そしてすべての他の基及び数は、式Iの化合物の一般的な定義中又は本発明の任意の明記された実施態様若しくは構成要素の定義中の通り定義された、立体異性形態のいずれか、又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、並びにそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
AがOであり;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
R1が(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−CtH2t−から選ばれ、ここにおいてtは0及び1から選ばれ;
R2が1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されたフェニレンであり;
R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet
−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されているが、但し、AがSである場合、R3は(C1−C6)−アルキルであることができず;
R4が水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R22がハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R31がハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
HetがO及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル、アルカンジイル、CtH2t、CuH2u及びCvH2v基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、
立体異性形態のいずれか、又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、並びにそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
[4−(5−シクロペンチルオキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
{4−[5−(trans−2−フルオロ−シクロヘキシルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−フルオロ−4−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
[2,6−ジメチル−4−(5−フェノキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸、
{4−[5−(3−クロロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
[4−(5−シクロヘキシルメトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−イソブトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−シクロブチルメトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−シクロブトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5,7−ジプロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
[4−(5−エトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−シクロペンチルメトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−sec−ブトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(3,3,3−トリフルオロ−1−メチル−プロポキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[5−(3−メチル−ブトキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−シクロプロピル−エトキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
[2,6−ジメチル−4−(7−プロポキシ−5−{3−メチルフェノキシ}−オキサ
ゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸、
{4−[5−(3−エチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(5−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(4−フルオロ−3−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−フルオロ−5−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−フルオロ−5−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(4−クロロ−3−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
[2,6−ジメチル−4−(7−プロポキシ−5−{4−メチルフェノキシ}−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸、
[2,6−ジメチル−4−(7−プロポキシ−5−{2−メチルフェノキシ}−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸、
{4−[5−(2−クロロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−メトキシ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(3−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(インダン−5−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(インダン−4−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[5−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[5−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[5−(2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[5−(5−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−([1,2,5]チアジアゾール−3−イルオキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(5−トリフルオロメチル−チオフェン−3−イルオキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(チアゾール−2−イルスルファニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−チアゾール−2−イルスルファニル)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イルスルファニル)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2,5−ジメチル−フラン−3−イルスルファニル)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸
から選ばれる式Iの化合物又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であり、ここにおいてS配置又はR配置で存在することができる{4−[5−(trans−2−フルオロ−シクロヘキシルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、 [4−(5−sec−ブトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(3,3,3−トリフルオロ−1−メチル−プロポキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸 又は{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸のような化合物は、S配置若しくはR配置又は任意の比率のエナンチオマー形態の混合物において本発明の主題である。
7-15参照)。
カラム:UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;
流量:0.9ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.08%ギ酸;溶離液B:水+0.1%ギ酸;勾配:1.1分で5%A+95%Bから95%A+5%Bへ、次いで0.6分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC2
カラム:UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流量:0.9ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.035%ギ酸;溶離液B:水+0.05%ギ酸;勾配:1.1分で5%A+95%Bから95%A+5%Bへ、次いで0.6分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC3
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流量:1.3ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.1%ギ酸;溶離液B:水+0.1%ギ酸;勾配:3.5分で3%A+97%Bから60%A+40%Bへ、0.5分で60%A+40%Bから98%A+2%Bへ、次いで1分間98%A+2%B;MSイオン化方法:ESI+
アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩116.8gをジクロロメタン700ml中に溶解し、そして氷浴中で冷却しながらトリエチルアミン231mlを加えた。ジクロロメタン400ml中の4−メトキシ−3,5−ジメチルベンゾイルクロリド109.6gの溶液をゆっくり滴加した。0℃で2時間後、水200mlをゆっくり加えた。相を分離し、次いで水相をジクロロメタン200mlで2回抽出した。合わせた有機相を2M塩酸、続いて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をメチル−tert−ブチルエーテルで処理し、次いで生成した沈殿を濾過により単離して表題化合物178.7gを得た。
ナトリウムメトキシド(メタノール中の30%溶液)1.5当量を無水エタノール900ml中のチオ尿素20.6gに加えた。2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−マロン酸ジエチルエステル91gを少しずつ加え、次いで混合物を60℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そして沈殿を吸引濾過し、エタノール100ml及びジエチルエーテル100mlで洗浄し、そして真空で乾燥して粗表題化合物78.2gを得た。
水190ml及びN−メチルピロリジン−2−オン80ml中のナトリウム4,6−ジヒドロキシ−5−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリミジン−2−チオレート19.1gを0℃に冷却した。冷却しながら水酸化ナトリウム5.9gを加え、次いで混合物を0℃で30分間撹拌した。次いでN−メチルピロリジン−2−オン4.3ml中のヨードメタン3.7mlの溶液を加えた。反応完了(2時間)後、混合物を濃塩酸で酸性化した。生成した沈殿を吸引により単離し、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。表題化合物10.1gを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.03分;m/z=336.1[M+H]+
オキシ塩化リン55ml中のN−(4,6−ジヒドロキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミド10.1gを60℃に3時間加熱した。
冷却した後、生成した固形物を吸引濾過により集め、そしてメチル−tert−ブチルエーテルで洗浄した。次いで、固形物をジクロロメタン及びテトラヒドロフランの混合物中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして真空で濃縮した。表題化合物5.9gを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.24分;m/z=318.08[M+H]+
2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチルスルファニル−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−オール5.9gをN,N−ジメチルホルムアミド150ml中に溶解し、そして炭酸カリウム7.7g、次いで1−ブロモ−プロパン2.7gを加えた。溶液を60℃で5時間撹拌し、次いで、冷却した後、水150ml上に注いだ。沈殿を吸引濾過した。得られた位置異性体の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(50gシリカIsoluteカートリッジ,ヘプタン/酢酸エチル9/1)によって精製した。2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチルスルファニル−6−プロピル−6H−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−オン(LC/MS(方法LC1):Rt=1.43分;m/z=360.13[M+H]+)1.4gの他に、表題化合物2.5gを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.51分;m/z=360.13[M+H]+
ジクロロメタン50ml中の2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチルスルファニル−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン2.5gの溶液に三臭化ホウ素0.70mlを−20℃でゆっくり加えた。−20℃で1時間、そして室温で2時間後、温度を5℃より下に維持しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって混合物をクエンチした。相を分離し、次いで水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして真空で濃縮した。表題化合物2.0gを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.41分;m/z=346.11[M+H]+
N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の2,6−ジメチル−4−(5−メチルスルファニル−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール2.00gの溶液に炭酸カリウム3.20g、続いてブロモ酢酸tert−ブチル0.93mlを加えた。混合物を60℃で1時間反応させ、次いで、冷却するにまかせ、そして水上へ注いだ。生成した沈殿を吸引濾過により集め、そして真空で乾燥した。表題化合物2.45gを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.52分;m/z=460.18[M+H]+
[2,6−ジメチル−4−(5−メチルスルファニル−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル250mgをジクロロメタン5ml中に溶解した。次いで、0℃で3−クロロ過安息香酸268mgを加え、それから混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム1M水溶液で処理し、次いで層を分離し、その後、有機層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を亜硫酸水素ナトリウムの10%水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で蒸発させた。表題化合物268mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.38分;m/z=492.17[M+H]+
N,N−ジメチルホルムアミド1.5ml中の[4−(5−メタンスルホニル−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル100mgの溶液に炭酸カリウム62mg及び2,5−ジフルオロ−フェノール32mgを加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、混合物を水上に注ぎ、硫酸水素ナトリウムの10%水溶液の添加により中和し、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして真空で濃縮した。濾過した後、溶媒を真空で留去し、そして残留物を分取HPLCによって精製して表題化合物69mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.47分;m/z=542.20[M+H]+
{4−[5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸tert−ブチルエステル69mgをジクロロメタン1.6ml中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸0.8mlで処理した。16時間後、混合物を濃縮し、そして凍結乾燥した。表題化合物71mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.35分;m/z=486.33[M+H]+
[4−(5−シクロペンチルオキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸
[4−(5−メタンスルホニル−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル98mg、シクロペンタノール19mg及び(tert−ブチルイミノ)トリス(ピロリジノ)ホスホラン69mgの溶液を室温で16時間反応させ、続いてマイクロ波反応器中で100℃に10分間加熱した。混合物を水上へ注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をクエン酸の10%水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。分取HPLCにより精製した後、表題化合物27mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.56分;m/z=498.25[M+H]+
(b)[4−(5−シクロペンチルオキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸
[4−(5−シクロペンチルオキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル25mgをジクロロメタン2ml中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸1mlで処理した。16時間後、混合物を濃縮し、そして凍結乾燥した。表題化合物24mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.31分;m/z=442.1[M+H]+
{4−[5−(trans−2−フルオロ−シクロヘキシルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸
trans−2−フルオロ−シクロヘキサノール26mgをアルゴン雰囲気下、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド2ml中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%)10mgの懸濁液に加えた。15分後、N,N−ジメチルホルムアミド1ml中の[4−(5−メタンスルホニル−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル100mgの溶液をゆっくり加えた。室温で12時間後、水の添加により混合物をクエンチし、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして真空で濃縮した。表題化合物101mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.49分;m/z=530.26[M+H]+及び552.26[M+Na]+
(b){4−[5−(trans−2−フルオロ−シクロヘキシルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸
{4−[5−(trans−2−フルオロ−シクロヘキシルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸tert−ブチルエステル98mgをジクロロメタン3.5ml中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸1.5mlで処理した。16時間後、混合物を濃縮し、そして凍結乾燥した。表題化合物96mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.35分;m/z=474.20[M+H]+
A)ヒトEdg−1受容体を用いたGTP−γ−Sアッセイ
本発明の化合物によるEdg−1受容体活性化を測定するために、ヒトEdg−1受容体を構成的に過剰発現するCHO Flp−In細胞株からの細胞膜標品を使用してシンチレーション近接アッセイ原理に基づくG−タンパク質共役受容体結合のためのGTP−γ−S(グアノシン5'−[チオ]三リン酸)アッセイを用いた。
ヒトEdg−1受容体を構成的に過剰発現する上述のCHO Flp−In細胞株から標準方法によって膜標品を得た。簡潔には、凍結保存された細胞を培養液中に取り、そしてT175細胞培養フラスコ(Becton Dickinson,カタログ番号35 5001)中で集密まで増殖させた。カルシウムを含まないリン酸塩緩衝食塩水(PBS;Gibco,カタログ番号14190)で洗浄することによって細胞培養を停止し、そしてプロテアーゼ阻害剤カクテル(完全プロテアーゼ阻害剤;Roche,カタログ番号1697498;50ml当たり1錠)で補充された4℃の冷たい、そしてカルシウムを含まないPBS中にラバーポリスマンで細胞を集め、そして、その後、4℃、1100×gで15分間、遠心分離した(Heraeus Minifuge T)。細胞溶解のため、プロテアーゼ阻害剤カクテル(上の通り)で補充された5mM HEPES(Sigma-Aldrich,カタログ番号H−0981)、1mM EDTA(二ナトリウム塩;Merck,カタログ番号8418)からなる4℃の冷低張性緩衝液中に沈殿物を再懸濁し、ここにおいて、細胞を氷上でさらに15分貯蔵した。溶解後、細胞を4℃、400×gで10分間遠心分離した(Heraeus Minifuge T)。沈殿物をDounceホモジナイザー中で破壊し、前の遠心分離の上澄みで希釈し、そして、その後、上澄み中に主に存在する膜から核及びなお無傷の細胞を分離するため4℃、500×gで10分間遠心分離した(Heraeus Minifuge T)。次いで、上澄みを低張性緩衝液中に希釈し、そして4℃、約18600×gで2時間遠心分離した(Beckmann,Avanti J251)。遠心分離後、膜沈殿物を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(上の通り)で補充された20mM HEPES;150mM NaCl(Merck,カタログ番号6400)、1mM EDTA(上の通り)からなる貯蔵緩衝液中に再懸濁した。膜標品を等分し、そして−80℃で貯蔵した。市販のタンパク質アッセイ(Bio-Rad,DC Protein Assay,カタログ番号500−0113,500−0114,500−0115)によってサンプルにおける膜標品のタンパク質濃度を測定した。
(b)で得たEdg−1膜標品をAmersham Biosciences/GE HealthcareからのG−タンパク質共役受容体結合用の商業的に入手可能なシンチレーション近接アッセイ(SPA)キット(コードRPNQ0210)において用い、ここでは、シンチレーションビーズに結合された受容体含有膜への35S−放射性標識化GTP−γ−Sのリガンド誘発結合が、光の放出を刺激し、そしてEdg−1アゴニスト化合物のインビトロ活性の定量を可能にする。アッセイは、実質的に製造者の説明に従って96−ウエルプレート上で実施した。実験開始前に、0.1%(w/v)ナトリウムアジドで補充されたTris−HCl(pH7.4)からなる再構成緩衝液中にシンチレーションビーズを懸濁し、そして、その後、氷上でアッセイ緩衝液(20mM HEPES、100mM NaCl、1mM EDTA(上の通り)、1mMジチオスレイトール(DTT)からなり、pH7.4に調整した)により最終ビーズ濃度30mg/mlに希釈した。
Claims (17)
- 立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式I、
Aは、NH、O及びSから選ばれ;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル、(C2−C6)−アルキンジイル、(C3−C7)−シクロアルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ、それらはすべて、フッ素及びヒドロキシから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており、ここにおいて(C1−C6)−アルカンジイル−オキシ基の酸素原子は、基R2に結合されており;
R1は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CtH2t−及びHet−CtH2t−から選ばれ、ここにおいてtは0、1、2及び3から選ばれ;
R2は、フェニレン、並びにN、O及びSから選ばれる1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族5員〜6員単環式複素環の二価の残基から選ばれ、ここにおいて環窒素原子の1つは水素原子又は置換基R21を担持することができ、そしてフェニレン及び芳香族複素環の二価の残基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1、2、3若しくは4個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若し
くは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1若しくは2個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されているが、但し、AがSである場合、R3は(C1−C6)−アルキルであることができず;
R4は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−CzH2z−から選ばれ、ここにおいてzは0、1及び2から選ばれ;
R21は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオキシから選ばれ、ここにおいてwは0、1及び2から選ばれ;
R22は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから選ばれ;
R31は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキルオキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C4)−アルキルアミノスルホニル及びジ((C1−C4)−アルキル)アミノスルホニルから選ばれ;
Hetは、N、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜7員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
mは、0、1及び2から選ばれ、ここにおいてすべての数mは互いに独立しており;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンンジイル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル、アルカンジイル、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CZH2Z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている]
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - AがO及びSから選ばれる、請求項1に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- Xが(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれる、請求項1〜2のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- R1が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CtH2t−及びHet−CtH2t−から選ばれ、ここにおいてtは0、1及び2から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- R2がフェニレン及びピリジンジイルから選ばれ、ここにおいてフェニレン及びピリジンジイルは、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されているが、但し、AがSである場合、R3は(C1−C6)−アルキルであることができず;
HetがN、O及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されている、
請求項1〜5のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - AがO及びSから選ばれ;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
R1が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CtH2t−及びHet−CtH2t−から選ばれ、ここにおいてtは0、1及び2から選ばれ;
R2がフェニレン及びピリジンジイルから選ばれ、ここにおいてフェニレン及びピリジンジイルは、1つ又はそれ以上の環窒素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており;
R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されているが、但し、AがSである場合、R3は(C1−C6)−アルキルであることができず;
HetがN、O及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されている;
請求項1〜6のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - AがOである、請求項1〜7のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- AがOであり;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
R1が(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−CtH2t−から選ばれ、ここにおいてtは0及び1から選ばれ;
R2が1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されるフェニレンであり;
R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜7員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されているが、但し、AがSである場合、R3は(C1−C6)−アルキルであることができず;
R4が水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R22がハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R31がハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ
HetがO及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル、アルカンジイル、CtH2t、CuH2u及びCvH2v基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、
請求項1〜8のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - {4−[5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
[4−(5−シクロペンチルオキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
{4−[5−(trans−2−フルオロ−シクロヘキシルオキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(5−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(3−フルオロ−4−メチル−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
[2,6−ジメチル−4−(5−フェノキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸、
{4−[5−(3−クロロ−フェノキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、
[4−(5−シクロヘキシルメトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−イソブトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−シクロブチルメトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−シクロブトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5,7−ジプロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
[4−(5−エトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
[4−(5−シクロペンチルメトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
[4−(5−sec−ブトキシ−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(3,3,3−トリフルオロ−1−メチル−プロポキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{2,6−ジメチル−4−[5−(3−メチル−ブトキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸、
{4−[5−(2−シクロプロピル−エトキシ)−7−プロポキシ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸、及び
{2,6−ジメチル−4−[7−プロポキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−酢酸
から選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載された少なくとも1つの式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 創傷治癒障害を治療するための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 創傷治癒のための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 糖尿病患者の創傷治癒のための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 糖尿病性足症候群を治療するための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
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