JP5841068B2 - 2,5−置換されたオキサゾロピリミジン環を有する複素環式カルボン酸誘導体 - Google Patents
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Description
のオキサゾロピリミジン化合物に関する。従って、式Iの化合物の作用機序は、EDG−1シグナル経路の脱感作に基づくものではなく、そのため、特許文献1に記載された作用機序とは、全く異なる。
Aは、NH、O及びSから選ばれ;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル、(C2−C6)−アルキンジイル、(C3−C7)−シクロアルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ、それらはすべて、フッ素及びヒドロキシから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており、ここにおいて(C1−C6)−アルカンジイル−オキシ基の酸素原子は、基R2に結合されており;
Yは、式Iに示された環窒素原子に加えて、N、O及びSから選ばれる0、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、4員〜7員飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式複素環であり、ここにおいてさらなる環窒素原子の1又は2個は、水素原子又は(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1又は2個のオキソ基を担持することができ、そして複素環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されており;
R1は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−CzH2z−から選ばれ、ここにおいてzは0、1及び2から選ばれ;
R2は、フェニレン、並びにN、O及びSから選ばれる1、2又は3個の同一又は異な
る環ヘテロ原子を含む芳香族5員〜6員単環式複素環の二価の残基から選ばれ、ここにおいて環窒素原子の1つは水素原子又は置換基R21を担持することができ、そしてフェニレン及び芳香族複素環の二価の残基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキ
ニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3は、N、O及びSから選ばれる
0、1、2、3若しくは4個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1若しくは2個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されており;
R21は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオ
キシから選ばれ、ここにおいてwは0、1及び2から選ばれ;
R22は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ
カルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから選ばれ;
R31は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキルオキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−
、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C4)−アルキルアミノスルホニル及びジ((C1−C4)−アルキル)アミノスルホニルから選ばれ;
Hetは、N、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜7員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
mは、0、1及び2から選ばれ、ここにおいてすべての数mは互いに独立しており;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル、アルカンジイル、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CzH2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている]
のオキサゾロピリミジン化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
ェニレン及び1、2又は3個の環窒素原子、別の実施態様において1又は2個の環窒素原子、別の実施態様において1個の環窒素原子を含む、芳香族6員単環式複素環の二価の残基から選ばれ、ここにおいて環窒素原子の1つは、オキシ置換基であるR21を担持することができ、すなわち、環窒素原子の1つは、N−オキシドに酸化されることができ、そしてフェニレン及び芳香族複素環の二価の残基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されている。別の実施態様において、R2はフェニレンであり、ここにおいてフェニレンは、1つ又はそれ以上の環原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており、そして別の実施態様において、R2はピリジンジイルであり、ここにおいて環窒素原子は、オキシである置換基R21を担持することができ、すなわち、環窒素原子はN−オキシドに酸化されることができ、そしてピリジンジイルは1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されている。別の実施態様において、R2は、N、O及びSから選ばれる1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族5員複素環の二価の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1つは、水素原子又は置換基R21を担持することができ、そして芳香族複素環の二価の残基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されている。一実施態様において、R2を表す芳香族複素環式基の二価の残基は、フランジイル、チオフェンジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから、別の実施態様においてフランジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから、別の実施態様においてフランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから、別の実施態様においてフランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル及びピリミジンジイルから、別の実施態様においてフランジイル、チオフェンジイル及びピリジンジイルから選ばれ、それらはすべてR2に関して示された通り場合により置換されている。
のオキソ基を含む場合、一実施態様において2つを超えないこのようなオキソ置換基が存在し、そして別の実施態様において1つを超えないオキソ置換基が存在する。
R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されており;
HetがN、O及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
そしてすべての他の基及び数は、式Iの化合物の一般的な定義中又は本発明の任意の明記された実施態様若しくは構成要素の定義中の通り定義された、
立体異性形態のいずれか、又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、並びにそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
AがO及びSから選ばれ;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
Yが、式Iに示された環窒素原子に加えて、N、O及びSから選ばれる0又は1個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、4員〜7員飽和単環式又は二環式複素環であり、ここにおいてさらなる環窒素原子は、水素原子又は(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子は、1又は2個のオキソ基を担持することができ、そして複素環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されており;
R2がフェニレン及びピリジンジイルから選ばれ、ここにおいてフェニレン及びピリジンジイルは、1つ又はそれ以上の環窒素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており;
R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されており;
HetがN、O及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
そしてすべての他の基及び数は、式Iの化合物の一般的な定義中又は本発明の任意の明記された実施態様若しくは構成要素の定義中の通り定義された、立体異性形態のいずれか、又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、並びにそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
AがOであり;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
Yが、式Iに示された環窒素原子に加えて、さらなる環ヘテロ原子を含まない、4員〜6員飽和単環式複素環であり、ここにおいて環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されており;
R1が水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R2が1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されたフェニレンであり;
R3が(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜7員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されており;
R22がハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R31がハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
HetがO及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合された飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル、アルカンジイル、CuH2u及びCvH2v基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、
立体異性形態のいずれか、又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、並びにそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
AがOであり;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
Yが、式Iに示された環窒素原子に加えて、さらなる環ヘテロ原子を含まない、4員〜6員飽和単環式複素環であり、ここにおいて環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されており;
R1が水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R2が1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されたフェニレンであり;
R3がN、O及びSから選ばれる0又は1個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和3員〜7員単環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子は、水素原子又は(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子は、1又は2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R31によって場合により置換されており;
R22がハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R31がハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル及びアルカンジイル、CuH2u及びCvH2v基は、互いに独立して、そして任意の他の置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、
立体異性形態のいずれか、又は任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、並びにそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
(S)−1−((E)−3−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェニル}−アクリロイル)−ピロリジン−2−カルボン酸、及び
(S)−1−(3−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−フェノキシ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−アセチル)−ピペリジン−4−カルボン酸、及び
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸
から選ばれる式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であり、ここにおいて化合物(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸は、1−置換されたプロピオニル部分においてS配置若しくはR配置又は任意の比率においける前記部分のこれらの2つの形態の混合物で存在することができる。
て、例えばR''がメチル又はエチルのようなアルキル基である化合物の場合、水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物で処理することによってR''がtert−ブチル基である化合物の場合、トリフルオロ酢酸で処理することによって、又はR''がベンジル基である化合物の場合、木炭上のパラジウムのような遷移金属触媒の存在下で水素化することによって塩基性条件下で実施することができる。
また、上に記載されたすべての説明及び式Iの化合物に関して上に明記された実施態様は、前記中間体及び出発化合物にも同様に適用される。本発明の主題は、特に本明細書に開示された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それについて、それらが遊離化合物として及び/又は特定の塩として開示されるかどうかにかかわらず、それらは、遊離化合物の形態及びそれらの塩形態の両方において、そして特定の塩が開示される場合、さらにこの特定の塩の形態において、そしてそれらのいずれかの溶媒和物の形態において本発明の主題である。
カラム:UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流量:0.9ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.08%ギ酸;溶離液B:水+0.1%ギ酸;勾配:1.1分で5%A+95%Bから95%A+5%Bへ、次いで0.6分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC2
カラム:Merck Chromolith FastGrad. RP-18e,50×2mm;流量:2ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:0.2分間2%A+98%B、次いで2分で2%A+98%Bから98%A+2%Bへ、次いで0.8分間98%A+2%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC3
カラム:YMC-Pack J'sphere H80, 33×2.1mm,4μm;流量:1.0ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:5分で2%A+98%Bから95%A+5%Bへ、次いで1.25分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC4
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流量:1.3ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:0.3分間5%A+95%B、次いで3.2分で5%A+95%Bから95%A+5%Bへ、次いで0.5分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC5
カラム:UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流量:0.9ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.035%ギ酸;溶離液B:水+0.05%ギ酸;勾配:1.1分で5%A+95%Bから95%A+5%Bへ、次いで0.6分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC6
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流量:1.3ml/分;溶離液A:アセトニトリル+0.1%ギ酸;溶離液B:水+0.1%ギ酸;勾配:3.5分で3%A+97%Bから60%A+40%Bへ、0.5分で60%A+40%Bから98%A+2%Bへ、次いで1分間98%A+2%B;MSイオン化方法:ESI+
酢酸エチル50ml中の5−アミノ−2,4−ジクロロピリミジン3.2gの溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液25ml及び水25mlの混合物に加えた。3,5−ジメチル−4−メトキシベンゾイルクロリド4.9gの溶液を15分間かけて室温で加え、そして混合物を4時間激しく混合した。次いで、層を分離し、そして水層を酢酸エチルで2回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した後、溶媒を真空で除去して粗生成物(raw product)7.54gを得た。粗生成物をイソプロパノール25mlで摩砕した。濾過し、そしてイソプロパノール10mlで洗浄した後、表題化合物2.74gを白色固形物として得た。
アセトニトリル17ml中のN−(2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミド2.74g及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン3.2mlの溶液を2つのバッチに分け、それらをそれぞれマイクロ波反応器中で160℃に1時間加熱した。次いで、バッチを再び合わせ、そして濾過により沈殿を単離して黒ずんでいるが、非常に純粋な固形物(600mg)として表題化合物600のmgを得た。母液の溶媒を真空で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル勾配)にかけて淡黄色の固形物としてさらに表題化合物600mgを得た。
水素化ナトリウム149mgをアルゴン雰囲気下でジメチルアセトアミド15ml中の2−フルオロ−フェノール418mgの溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、ジメチルアセトアミド20ml中の5−クロロ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン900mgの溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌するにまかせた。出発オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンが消費されたら、pHが中性になるまでクエン酸の水溶液(100g/l)を加えた。水層を酢酸エチル15mlで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル勾配)によって表題化合物を白色固形物として単離した。収量:820mg。
LC/MS(方法LC4):Rt=3.56分;m/z=366.0[M+H]+
ジクロロメタン20ml中の5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン510mgの溶液を0℃に冷却し、そして10分間かけてジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液4.2mlを加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、さらにジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液2mlを加えた。さらに1時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液10mlをゆっくり加えた。水層をジクロロメタン15mlで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空で除去して白色固形物として表題化合物445mgを得た。
LC/MS(方法LC3):Rt=3.62分;m/z=352.13[M+H]+
ジメチルホルムアミド5ml中の4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノール430mg、tert−ブチルブロモ酢酸0.2ml及び炭酸カリウム423mgの懸濁液を60℃で2時間撹拌した。冷却した後、濾過により固形物を除去し、そして溶媒を真空で留去した。トリフルオロ酢酸1.3mlを残留物に加え、そして溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、トルエン10mlを加え、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル勾配)によって表題化合物を白色固形物(135mg)として単離した。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.26分;m/z=410.21[M+H]+
塩化チオニル3mlを4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−酢酸336mgにゆっくり加えた。混合物を2日間反応するにまかせた。次いで、トルエンを加え、そして溶媒を真空で除去した。トルエンの添加及び除去を繰り返して茶色の油として表題化合物350mgを得た。
ジクロロメタン2ml中の{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−アセチルクロリド175mgの溶液をジクロロメタン5ml中のプロリンtert−ブチルエステル塩酸塩102mg及びトリエチルアミン170μlの懸濁液にゆっくり加えた。2時間撹拌した後、溶媒を真空で除去してトリフルオロ酢酸1.6mlを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、水10mlを加え、そして水層をジクロロメタン/イソプロパノール混合物(3:1)15mlで3回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した後、溶媒を真空で除去し、そして分取HPLCにより表題化合物を単離した。収量:白色固形物56mg
LC/MS(方法LC2):Rt=1.64分;m/z=507.16[M+H]+
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸
LC/MS(方法LC1):Rt=1.24分;m/z=521.37[M+H]+
工程(a)において4−ブロモベンゾイルクロリドを用いて実施例1、工程(a)及び(b)の記載と同様に表題化合物を製造した。
水素化ナトリウム70mgをアルゴン雰囲気下でジメチルアセトアミド10ml中の2−フルオロ−フェノール162μlの溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、ジメチルアセトアミド5ml中の2−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン450mgの懸濁液をゆっくり加えた。混合物を室温で2時間撹拌するにまかせた。出発オキサゾロ[5,4−d]ピリミジンが消費されたら、pHが中性になるまでクエン酸の水溶液(100g/l)を加えた。クエン酸溶液の添加中に形成された沈殿を濾過し、そして水で洗浄して表題化合物472mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.38分;m/z=386.1[M+H]+
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン300mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)36mg及びトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート23mgを反応バイアルに入れ、それを隔壁で閉じ、そして排気及びアルゴン充填を3回行った。シリンジで加えた脱気された1,4−ジオキサン5.5ml中に固形物を溶解した。続いて、tert−ブチルアクリレート0.124ml及びN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン0.181mlをシリンジで加え、そして混合物をマイクロ波反応器中で120℃に6時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、シリカゲルで濾過し、そして真空で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製した。表題化合物147mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.44分;m/z=434.14[M+H]+
ジクロロメタン2ml及びトリフルオロ酢酸1ml中の(E)−3−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェニル}−アクリル酸tert−ブチルエステル145mgの溶液を室温で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、そして凍結乾燥した。表題化合物154mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.25分;m/z=378.08[M+H]+
{(E)−3−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェニル}−アクリル酸140mgをN,N−ジメチルホルムアミド2ml中に溶解し、そして1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩98mg、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール19mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン397μlを加え、続いて5分後、L−プロリンtert−ブチルエステル49mgを添加した。室温で16時間後、水10mlを加え、そして2M水性塩酸の添加により混合物をpH3にし、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製した。表題化合物60mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.36分;m/z=531.20[M+H]+
ジクロロメタン2ml及びトリフルオロ酢酸1ml中の(S)−1−((E)−3−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェニル}−アクリロイル)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル55mgの溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、そして凍結乾燥した。表題化合物37mgを得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.23分;m/z=475.3[M+H]+
(S)−1−(3−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸
LC/MS(方法LC1):Rt=1.11分;m/z=477.11[M+H]+
A)ヒトEdg−1受容体を用いたGTP−γ−Sアッセイ
本発明の化合物によるEdg−1受容体活性化を測定するために、ヒトEdg−1受容体を構成的に過剰発現するCHO Flp−In細胞株からの細胞膜標品を使用してシンチレーション近接アッセイ原理に基づくG−タンパク質共役受容体結合のためのGTP−γ−S(グアノシン5'−[チオ]三リン酸)アッセイを用いた。
地(Invitrogen, カタログ番号31765)に200000個のFlp−In−CHO細胞を接種し、そして37℃/5%CO2で一夜インキュベートした。FuGENE(R)6トランスフェクション試薬(Roche,カタログ番号11988387001)を用いて、Flpリコンビナーゼ発現プラスミドpOG44及びpcDNA5−FRT−TO_nFLAG_DEST−EDG−1と称するedg−1遺伝子(受け入れ番号NM_001400)をさらに含む修飾プラスミドを9:1の比率で細胞に同時にトランスフェクションした。修飾pcDNA5−FRT−TO_nFLAG_DESTプラスミドを得るため、attR組換え部位の側面に位置するccdB遺伝子及びクロラムフェニコール耐性遺伝子を含むGatewayカセット(Gateway変換系,Invitrogen,カタログ番号11828−029)を挿入することによってInvitrogenプラスミドpcDNA5/FRT/TO(Invitrogen,カタログ番号V6520−20)をGateway(R) (Invitrogen)クローニング系に適合させた。さらに、5'att組換え部位でN−末端のFLAGタグ標識タンパク質の組換え発現を可能にする前に、FLAGタグエピトープを加えた。
ヒトEdg−1受容体を構成的に過剰発現する上述のCHO Flp−In細胞株から標準方法によって膜標品を得た。簡潔には、凍結保存された細胞を培養液中に取り、そしてT175細胞培養フラスコ(Becton Dickinson,カタログ番号35 5001)中で集密まで増殖させた。カルシウムを含まないリン酸塩緩衝食塩水(PBS;Gibco,カタログ番号14190)で洗浄することによって細胞培養を停止し、そしてプロテアーゼ阻害剤カクテル(完全プロテアーゼ阻害剤;Roche,カタログ番号1697498;50ml当たり1錠)で補充された4℃の冷たい、そしてカルシウムを含まないPBS中にラバーポリスマンで細胞を集め、そして、その後、4℃、1100×gで15分間、遠心分離した(Heraeus Minifuge T)。細胞溶解のため、プロテアーゼ阻害剤カクテル(上の通り)で補充された5mM HEPES(Sigma-Aldrich,カタログ番号H−0981)、1mM EDTA(二ナトリウム塩;Merck,カタログ番号8418)からなる4℃の冷低張性緩衝液中に沈殿物を再懸濁し、ここにおいて、細胞を氷上でさらに15分貯蔵した。溶解後、細胞を4℃、400×gで10分間遠心分離した(Heraeus Minifuge T)。沈殿物をDounceホモジナイザー中で破壊し、前の遠心分離の上澄みで希釈し、そして、その後、上澄み中に主に存在する膜から核及びなお無傷の細胞を分離するため4℃、500×gで10分間遠心分離した(Heraeus Minifuge T)。次いで、上澄みを低張性緩衝液中に希釈し、そして4℃、約18600×gで2時間遠心分離した(Beckmann,Avanti J251)。遠心分離後、膜沈殿物を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(上の通り)で補充された20mM HEPES;150mM NaCl(Merck,カタログ番号6400)、1mM EDTA(上の通り)からなる貯蔵緩衝液中に再懸濁した。膜標品を等分し、そして−80℃で貯蔵した。市販のタンパク質アッセイ(Bio-Rad,DC Protein Assay,カタログ番号500−0113,500−0114,500−0115)によってサンプルにおける膜標品のタンパク質濃度を測定した。
(b)で得たEdg−1膜標品をAmersham Biosciences/GE HealthcareからのG−タンパク質共役受容体結合用の商業的に入手可能なシンチレーション近接アッセイ(SPA)キット(コードRPNQ0210)において用い、ここでは、シンチレーションビーズに結合された受容体含有膜への35S−放射性標識化GTP−γ−Sのリガンド誘発結合が、光の放出を刺激し、そしてEdg−1アゴニスト化合物のインビトロ活性の定量を可能にする。アッセイは、実質的に製造者の説明に従って96−ウエルプレート上で実施した。実験開始前に、0.1%(w/v)ナトリウムアジドで補充されたTris−HCl(pH7.4)からなる再構成緩衝液中にシンチレーションビーズを懸濁し、そして、その後、氷上でアッセイ緩衝液(20mM HEPES、100mM NaCl、1mM EDTA(上の通り)、1mMジチオスレイトール(DTT)からなり、pH7.4に調整した)により最終ビーズ濃度30mg/mlに希釈した。
Claims (17)
- 立体異性形態のいずれか若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式I、
Aは、NH、O及びSから選ばれ;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル、(C2−C6)−アルキンジイル、(C3−C7)−シクロアルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ、それらはすべて、フッ素及びヒドロキシから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており、ここにおいて(C1−C6)−アルカンジイル−オキシ基の酸素原子は、基R2に結合されており;
Yは、式Iに示された環窒素原子に加えて、N、O及びSから選ばれる0、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、4員〜7員飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式複素環であり、ここにおいてさらなる環窒素原子の1又は2個は、水素原子又は(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1又は2個のオキソ基を担持することができ、そして複素環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されており;
R1は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−CzH2z−から選ばれ、ここにおいてzは0、1及び2から選ばれ;
R2は、フェニレン、並びにN、O及びSから選ばれる1、2又は3個の同一又は異な
る環ヘテロ原子を含む芳香族5員〜6員単環式複素環の二価の残基から選ばれ、ここにおいて環窒素原子の1つは水素原子又は置換基R21を担持することができ、そしてフェニレン及び芳香族複素環の二価の残基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキ
ニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3は、N、O及びSから選ばれる
0、1、2、3若しくは4個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1若しくは2個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されており;
R21は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−及びオ
キシから選ばれ、ここにおいてwは0、1及び2から選ばれ;
R22は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ
カルボニル、(C1−C4)−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから選ばれ;
R31は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキルオキシ、オキソ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−
、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C4)−アルキルアミノスルホニル及びジ((C1−C4)−アルキル)アミノスルホニルから選ばれ;
Hetは、N、O及びSから選ばれる1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和4員〜7員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
mは、0、1及び2から選ばれ、ここにおいてすべての数mは互いに独立しており;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル、アルカンジイル、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CzH2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている]
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - AがO及びSから選ばれる、請求項1に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- Xが(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれる、請求項1又は2に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- Yが、式Iに示された環窒素原子に加えて、N、O及びSから選ばれる0又は1個の環ヘテロ原子を含む、4員〜7員飽和単環式又は二環式複素環であり、ここにおいてさらなる環窒素原子は、水素原子又は(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子は、1又は2個のオキソ基を担持することができ、そして複素環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されている、
請求項1〜3のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - R2がフェニレン及びピリジンジイルから選ばれ、ここにおいてフェニレン及びピリジ
ンジイルは、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されており;
HetがN、O及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換
基によって場合により置換されている、
請求項1〜5のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - AがO及びSから選ばれ;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルケンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
Yが、式Iに示された環窒素原子に加えて、N、O及びSから選ばれる0又は1個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、4員〜7員飽和単環式又は二環式複素環であり、ここにおいてさらなる環窒素原子は、水素原子又は(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子は、1又は2個のオキソ基を担持することができ、そして複素環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されており;
R2がフェニレン及びピリジンジイルから選ばれ、ここにおいてフェニレン及びピリジ
ンジイルは、1つ又はそれ以上の環窒素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合により置換されており;
R3が(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜10員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されており;
HetがN、O及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されている;
請求項1〜6のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - AがOであり;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
Yが、式Iに示された環窒素原子に加えて、さらなる環ヘテロ原子を含まない、4員〜6員飽和単環式複素環であり、ここにおいて環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されており;
R1が水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R2が1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合によ
り置換されるフェニレンであり;
R3が(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−及びHet−CvH2v−から選ばれ、
ここにおいてu及びvは1及び2から選ばれるか、又はR3がN、O及びSから選ばれる
0、1若しくは2個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和3員〜7員単環式若しくは二環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子の1若しくは2個は、水素原子若しくは(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子の1個は、1若しくは2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ若しくはそれ以上の環炭素原子上で同一若しくは異なる置換基R31によって場合により置換されており;
R22がハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R31がハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
HetがO及びSから選ばれる1個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される飽和4員〜6員単環式複素環の残基であり、ここにおいて複素環の残基はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル、アルカンジイル、CuH2u及びCvH2v基は、互いに独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、
請求項1〜7のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - AがOであり;
Xが(C1−C6)−アルカンジイル及び(C1−C6)−アルカンジイル−オキシから選ばれ;
Yが、式Iに示された環窒素原子に加えて、さらなる環ヘテロ原子を含まない、4員〜6員飽和単環式複素環であり、ここにおいて環は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって場合により置換されており;
R1が水素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれ;
R2が1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R22によって場合によ
り置換されるフェニレンであり;
R3がN、O及びSから選ばれる0又は1個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽
和又は不飽和3員〜7員単環式環の残基であり、ここにおいて環窒素原子は、水素原子又は(C1−C4)−アルキル置換基を担持することができ、そして環硫黄原子は、1又は2個のオキソ基を担持することができ、そして環の残基は、1つ又はそれ以上の環炭素原子上で同一又は異なる置換基R31によって場合により置換されており;
R22がハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
R31がハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシ及び(C1−C4)−アルキルオキシから選ばれ;
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
ここにおいて、すべてのアルキル及びアルカンジイル、CuH2u及びCvH2v基は、互いに独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている、
請求項1〜8のいずれか1項に記載された、立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物にある式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - (S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4
−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−アセチル)−ピロリ
ジン−2−カルボン酸、
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4
−d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピオニル)−ピ
ロリジン−2−カルボン酸、
(S)−1−((E)−3−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]−フェニル}−アクリロイル)−ピロリジン−2
−カルボン酸、
(S)−1−(3−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4
−d]ピリミジン−2−イル]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4
−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−フェノキシ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4
−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4−d]ピ
リミジン−2−イル]−フェノキシ}−アセチル)−ピペリジン−4−カルボン酸、及び
(S)−1−(2−{4−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−オキサゾロ[5,4
−d]ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸
から選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載された少なくとも1つの式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 創傷治癒障害を治療するための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 創傷治癒のための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその
生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - 糖尿病患者の創傷治癒のための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 糖尿病性足症候群を治療するための請求項1〜10のいずれか1項に記載された式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
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