KR20120115397A - ２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 카복실산 유도체 - Google Patents

２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 카복실산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20120115397A
KR20120115397A KR1020127021140A KR20127021140A KR20120115397A KR 20120115397 A KR20120115397 A KR 20120115397A KR 1020127021140 A KR1020127021140 A KR 1020127021140A KR 20127021140 A KR20127021140 A KR 20127021140A KR 20120115397 A KR20120115397 A KR 20120115397A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenoxy
formula
ring
propoxy
Prior art date
Application number
KR1020127021140A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101759117B1 (ko
Inventor
디터 카데라이트
마티아스 세퍼
슈테파니 하흐텔
악셀 디트리히
토마스 휘프쉴레
안드레아스 길레
카트린 히쓰
Original Assignee
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피 filed Critical 사노피
Publication of KR20120115397A publication Critical patent/KR20120115397A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101759117B1 publication Critical patent/KR101759117B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 옥사졸로피리미딘 화합물에 관한 것이다. 상기 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 상처 치유에 적합하다.
화학식 I
Figure pct00019

상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4 및 X는 특허청구범위에 기술된 바와 같이 정의된다.

Description

２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 카복실산 유도체{CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING A 2,5,7-SUBSTITUTED OXAZOLOPYRIMIDINE RING}
본 발명은 2,5,7-치환된 옥사졸로피리미딘 환을 포함하는 카복실산 유도체, 및 이의 생리학적으로 상용가능한 염에 관한 것이다.
다발성 경화증을 치료하는데 적합한, 구조적으로 유사한 화합물들이 종래 기술(WO　제2009/154775호 참조)에 이미 기술되어 있다. 이들 화합물의 작용 방식은, EDG-1 수용체를 활성화함으로써 EDG-1 신호전달 경로의 탈감작화를 일으키는 것(이른바 초작용(superagonism))으로 이루어지며, 따라서 이는 EDG-1 신호전달 경로의 기능적 길항작용에 해당한다. 전신적으로는, 특히 림프구에서, 이들 세포가 더 이상 혈액과 림프액 사이의 S1P 구배를 주화적으로 따를 수 없게 된 결과로서, EDG-1 신호전달 경로가 영구적으로 억제되는 것을 의미한다. 이는, 영향을 받은 림프구가 더 이상 2차 림프 조직을 떠날 수 없으며(증가된 귀환(homing)), 혈장 내에서 자유롭게 순환하는 림프구의 수가 크게 감소되는 것을 의미한다. 이러한 혈장 내 림프구 결핍(림프구 감소)은, WO 제2009/154775호에 기술된 EDG-1 수용체 조절자의 작용 메커니즘에 필수적으로 요구되는 면역억제를 야기한다.
본 발명의 목적은, 구체적으로는 상처 치유, 및 특히 당뇨병 환자에서의 상처 치유 장애의 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 당뇨 발 증후군(DFS: diabetic foot syndrome)의 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 추가로, EDG-1 수용체 신호전달 경로의 재현가능한 활성화를 달성하는 것이 바람직하며, 이에 의해, 약물학적 측면에서, EDG-1 신호전달 경로의 지속적 활성화가 가능하게 된다.
본 발명은 화학식 I의 옥사졸로피리미딘 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
A, R1, R2, R3, R4 및 X는 아래에 지시된 바와 같이 정의된다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 작용 메커니즘은 EDG-1 신호전달 경로의 탈감작화에 기초하지 않으며, 이와 같이 WO　제2009/154775호에 기술된 작용 메커니즘과는 정반대이다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이의 용도, 특히 약제 내 활성 성분으로서의 용도, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
건강한 사람에 비해, 당뇨병 환자는, 특히, 예를 들면 불량한 혈당 조절에 의해 유발되는 장기적 고혈당증의 경우에, 지연된 상처 치유 및 증가된 감염률을 갖는다. 이의 원인으로는 조직의 산소 및 영양 공급 결함을 초래하는, 특히 소혈관 영역에서의 순환 장애가 포함된다. 더욱이, 케라티노사이트, 섬유아세포 및 피부 내피 세포의 세포 분화 및 세포 이동 속도가 감소한다. 추가로, 각종 방어 세포(과립구)의 활성이 식균 작용(세균을 집어삼키고 파괴시킴)의 감소와 함께 제한된다. 혈당 수치가 높은 경우에는 세균에 대한 항체(면역-글로불린)의 기능이 또한 제한된다. 따라서, 당뇨병 환자에서의 상처 및 감염은 특별한 방식으로 관리되어야 한다.
Edg-1 수용체는 현재 8개가 확인된 A 부류 GPCR(G-단백질 결합된 수용체)의 내피 분화 유전자(Edg) 수용체 군의 한 구성원이다. 이 군은 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-활성화 수용체의 아군(5개의 구성원)과, 리소포스파티드산(LPA)에 의해 활성화되는 수용체의 아군(3개의 구성원)으로 나뉠 수 있다. 내인성 리간드 S1P는 Edg 수용체 군, 즉, Edg-1(=S1P1), Edg-3(=S1P3), Edg-5(=S1P2), Edg-6(=S1P4) 및 Edg-8(S1P5)로부터의 GPCR들을 활성화함으로써 상이한 세포 타입에 작용하는 다능성 리소포스포리피드이다. 종래에 S1P는 세포내 메신저로서 기술되기도 하였으나, S1P의 다수의 세포 반응들은 Edg 수용체의 활성화를 통해 매개된다. S1P는 스핑고신 키나제(SPHK)의 효소 군에 의해 생성되고, 상이한 포스파타제 또는 리아제에 의해 분해된다.
본 발명의 주제는 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 옥사졸로피리미딘 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
A는 NH, O 및 S로부터 선택되고;
X는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일, (C2-C6)-알킨디일, (C3-C7)-사이클로알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고, 이들 모두는 불소 및 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C1-C6)-알칸디일-옥시 그룹의 산소 원자는 상기 R2 그룹에 결합되고;
R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t- 및 Het-CtH2t-(여기서, t는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R2는 페닐렌, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 2가 잔기로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R21을 가질 수 있고, 상기 페닐렌 및 방향족 헤테로사이클 2가 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
R3은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 단, A가 S인 경우에 R3은 (C1-C6)-알킬일 수 없고;
R4는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CzH2z-(여기서, z는 0, 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R21은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w-(여기서, w는 0, 1 및 2로부터 선택된다) 및 옥시로부터 선택되고;
R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로부터 선택되고;
R31은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
Het는, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되고(여기서, 모든 수 m은 서로 독립적이다);
상기 모든 사이클로알킬 및 사이클로알칸디일 그룹들은, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬, 알칸디일, CtH2t, CuH2u, CvH2v, CwH2w, CzH2z, 알케닐, 알켄디일, 알키닐 및 알킨디일 그룹들은, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서 수회 발생할 수 있는 그룹, 치환체, 헤테로 환 구성원, 수 또는 기타 특징들과 같은 구조 요소들, 예를 들면 알킬 그룹, R22 또는 R31과 같은 그룹들, m, u 및 v와 같은 수들은 모두 서로 독립적으로 임의의 지시된 의미들을 가질 수 있으며, 각 경우 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 디알킬아미노 그룹 내의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 선형, 즉, 직쇄, 또는 분지형일 수 있다. 이것은 이들이 다른 그룹들, 예를 들면 알킬옥시 그룹(= 알콕시 그룹, 알킬-O- 그룹), 알킬옥시카보닐 그룹 또는 알킬-치환된 아미노 그룹의 부분인 경우, 또는 이들이 치환된 경우에도 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬 그룹 내의 탄소 원자의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개일 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함하는 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸을 포함하는 펜틸, 및 n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함하는 헥실이다. 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹 내의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 알케닐 그룹은 하나의 이중 결합을 함유하고, 알키닐 그룹은 하나의 삼중 결합을 함유한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹은 적어도 3개의 탄소 원자를 함유하고, 이중 결합 또는 삼중 결합의 부분이 아닌 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 알케닐 및 알키닐의 예는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(= 알릴), 부트-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 프로프-2-이닐(= 프로파르길), 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 헥스-4-이닐 또는 헥스-5-이닐이다. 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹은, 각 화합물이 충분히 안정하고 약물 물질로서의 용도와 같이 원하는 목적에 적합하기만 하다면, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 특정 그룹 및 화학식 I의 화합물이 충분히 안정하고 약물 물질로서의 용도와 같은 원하는 목적에 적합해야 한다는 전제 조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물 내의 모든 그룹들의 정의에 대해 적용된다.
적용될 수 있는 한에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹에 관한 상기 설명들은 2가 알킬 그룹, 예를 들면 알칸디일, CtH2t, CuH2u, CvH2v, CwH2w 및 CzH2z 그룹, 및 2가 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹, 예를 들면 알켄디일 및 알킨디일 그룹에도 상응하게 적용되고, 따라서 이들도 유사하게 선형 및 분지형일 수 있다. 알켄디일 및 알킨디일 그룹 내의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 알켄디일 그룹은 하나의 이중 결합을 함유하고, 알킨디일 그룹은 하나의 삼중 결합을 함유한다. 2가 알킬 그룹의 예는 -CH2- (= 메틸렌), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-이고, 2가 알케닐 그룹의 예는 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -C(CH3)=C(CH3)-이며, 2가 알키닐 그룹의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-이다. 2가 그룹에서의 수, 예를 들면 CtH2t 그룹에서의 수 t가 예컨대 0(= 영)인 경우에는, 해당 그룹, 예를 들면 CtH2t에 부착된 2개의 그룹이 단일 결합을 통해 서로 직접 연결된다.
사이클로알킬 그룹 내의 환 탄소 원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 사이클로알킬 그룹 내의 환 탄소 원자의 수는 임의의 다른 사이클로알킬 그룹 내의 환 탄소 원자의 수와 관계없이, 3, 4, 5 또는 6개, 또 다른 양태에서는 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 3개, 또 다른 양태에서는 5, 6 또는 7개, 또 다른 양태에서는 5 또는 6개, 또 다른 양태에서는 6 또는 7개, 또 다른 양태에서는 6개이다. 이것은, 임의의 1 또는 2개의 환 탄소 원자를 통해 인접 그룹들에 결합될 수 있는, 2가 사이클로알킬 그룹, 즉 사이클로알칸디일 그룹에 상응하게 적용된다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 2가 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로프로판-1,2-디일, 사이클로부탄-1,3-디일, 사이클로펜탄-1,1-디일, 사이클로펜탄-1,2-디일, 사이클로펜탄-1,3-디일, 사이클로헥산-1,1-디일, 사이클로헥산-1,2-디일, 사이클로헥산-1,3-디일, 사이클로헥산-1,4-디일, 사이클로헵탄-1,4-디일이다. 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알칸디일 그룹은 임의의 위치에 위치할 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 임의로 치환되는데, 즉, 사이클로알킬 그룹은 알킬 치환체에 의해 치환되지 않거나, 알킬 치환체, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있다. 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알칸디일 그룹의 예는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸, 2,2-디메틸사이클로프로판-1,1-디일, 2,2-디메틸사이클로프로판-1,2-디일, 2,2-디메틸사이클로펜탄-1,3-디일, 6,6-디메틸사이클로헵탄-1,4-디일이다. 예를 들어 (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t-와 같은 그룹을 나타낼 수 있는 사이클로알킬알킬 그룹의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로헥실에틸, 2-사이클로헵틸에틸이다.
서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 알킬 그룹, 2가 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 2가 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 2가 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹 및 2가 사이클로알킬 그룹은 임의의 위치에 위치할 수 있는 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는데, 즉, 상기 그룹들은 불소 치환체에 의해 치환되지 않거나, 불소 치환체, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개의 불소 치환체에 의해 치환될 수 있다. 이러한 타입의 불소-치환된 그룹의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 헵타플루오로이소프로필, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실, 2,2-디플루오로사이클로프로판-1,2-디일이다. 알킬 잔기가 불소-치환된 알킬옥시 그룹의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 임의의 다른 치환체들과 독립적으로 화학식 I의 화합물 내의 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알칸디일 그룹 상에 임의로 존재하는 불소 치환체 및 (C1-C4)-알킬 치환체의 총 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개이다.
페닐, 나프틸(= 나프탈레닐), 및 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클 잔기와 같은 그룹들은 치환되지 않거나, 예를 들면 임의의 위치에 위치할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 니트로 치환체의 총 수는 2개 이하이다. 모(parent) 환 시스템에서 5원 환 내의 환 질소 원자 상에 수소 원자를 갖는 방향족 질소 헤테로사이클, 예를 들면 피롤, 이미다졸, 인돌 또는 벤조이미다졸 환은, 예를 들면, 탄소 원자 상에서 및/또는 상기 환 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 환 질소 원자 상의 치환체는 (C1-C4)-알킬 그룹으로부터 선택되고, 즉, 방향족 헤테로사이클 내의 상기 환 질소 원자는 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 갖는다. 방향족 헤테로사이클 및 임의의 다른 헤테로사이클 내의 환 질소 원자들에 대해, 이들이 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있다고 할 경우, 상기 환 질소 원자들은 수소 원자 또는 치환체를 갖거나, 이들은 수소 원자 또는 치환체를 갖지 않는다. 수소 원자 또는 치환체를 갖는 환 질소 원자는 예를 들면 피롤, 이미다졸, 인돌 또는 벤조이미다졸 내에 존재하는 바와 같이 질소-함유 방향족 5원 환에서 존재하고, 포화된 환을 포함하는 비-방향족 환에서 존재한다. 수소 원자 또는 치환체를 갖는 환 질소 원자들 이외에 임의의 추가의 환 질소 원자들을 포함하는, 수소 원자 또는 치환체를 갖지 않는 환 질소 원자들은, 이들이 양으로 하전된 형태로 존재하지 않는 한, 예를 들면 티아졸, 이미다졸, 피리딘 또는 벤조이미다졸 내에 존재하는 바와 같이 방향족 환에서 존재하고, 비-방향족 환(여기서, 이들은 브릿지헤드(bridgehead) 원자이거나 이중 결합의 부분이다)에서 존재하고, 이들은 이들을 통해 환이 결합되는 환 질소 원자로서 존재한다. 화학식 I의 화합물에서 방향족 헤테로사이클 내의 적합한 환 질소 원자, 예를 들면 피리딘 환 내의 환 질소 원자, 구체적으로는 R2를 나타내는 방향족 헤테로사이클 내의 환 질소 원자는 또한 옥시 치환체 -O-를 가질 수 있고 N-옥사이드로서 존재할 수 있으며, 상기 환 질소 원자는 또한 4급 염, 예를 들면 N-메틸 염과 같은 N-(C1-C4)-알킬 염으로서 존재할 수 있고, 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 4급 염의 짝 음이온은 생리학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로부터 유도된 생리학적으로 허용되는 음이온이다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체들은 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 나프틸은 1-나프틸(= 나프탈렌-1-일) 또는 2-나프틸(= 나프탈렌-2-일)일 수 있다. 일치환된 1-나프틸 그룹에서, 치환체는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재할 수 있다. 일치환된 2-나프틸 그룹에서, 치환체는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 나프틸 그룹에서, 치환체들은 상기 나프틸 그룹이 이를 통해 결합된 환 및/또는 다른 환 둘 다에서 임의의 위치에 유사하게 위치할 수 있다. 1가 잔기에 대한 상기 설명은 각각의 2가 잔기, 예를 들면 R2를 나타내는 페닐렌 그룹에 상응하게 적용되고, 따라서 이들도 치환되지 않거나 예를 들면 임의의 위치에 위치할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 그룹으로서 고안될 수 있는 R2 또는 R3을 나타내는 방향족 헤테로사이클 잔기들, 뿐만 아니라 Het 그룹 및 R3을 나타내는 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹들을 포함하는 화학식 I의 화합물 내의 모든 다른 헤테로사이클릭 환에서, 상기 환 헤테로원자는 일반적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서, N은 수소 원자 또는 치환체를 갖는 환 질소 원자, 뿐만 아니라 수소 원자 또는 치환체를 갖지 않는 환 질소 원자를 포함한다. 환 헤테로원자는 당해 헤테로사이클릭 시스템이 당업계에 공지되어 있고 안정하며 약물 물질로서의 용도와 같은 화학식 I의 화합물의 원하는 목적을 위한 아그룹으로서 적합하기만 하다면 임의의 위치에 위치할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 2개의 환 산소 원자는 어느 헤테로사이클의 인접한 환 위치에도 존재할 수 없고, 또 다른 양태에서는 산소 및 황으로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자는 임의의 헤테로사이클의 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 포화된 환은 상기 환 내부에 이중 결합을 함유하지 않는다. 불포화된 환 시스템은 방향족일 수 있거나, 부분적으로 방향족을 포함하는 부분 불포화된 환 시스템일 수 있고, 후자의 경우 바이사이클릭 환 시스템 내의 하나의 환은 방향족이며, 상기 환 시스템은 비-방향족 환 내의 원자를 통해 결합된다. 각각의 그룹에 따라, 불포화된 환은 상기 환 내부에 1, 2, 3, 4 또는 5개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 방향족 그룹은 환 내에 6개 또는 10개의 비편재화된 파이(pi) 전자들의 사이클릭 시스템을 함유한다. 각각의 그룹에 따라, Het 및 R3을 나타내는 비-방향족 그룹들을 포함하는 포화 및 비-방향족 불포화 헤테로사이클릭 환은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 방향족 헤테로사이클릭 환은 5원 또는 6원의 모노사이클릭 환 또는 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 환이고, 또 다른 양태에서는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 환 또는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 환이고, 또 다른 양태에서는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 환이고, 여기서, 상기 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 환은 각각 2개의 융합된 5원 환들, 서로 융합된 5원 환과 6원 환, 및 2개의 융합된 6원 환들로 구성된다. 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹에서, 하나의 환 또는 둘 다의 환이 헤테로 환 구성원을 함유할 수 있고, 하나의 환 또는 둘 다의 환이 방향족일 수 있다. 일반적으로, 방향족 환과 비-방향족 환을 함유하는 바이사이클릭 환 시스템은, 이들이 방향족 환 내의 탄소 원자를 통해 결합된 경우에는 방향족으로 간주되고, 이들이 비-방향족 환 내의 탄소 원자를 통해 결합된 경우에는 비-방향족으로 간주된다. 달리 언급되지 않는 한, 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹은 임의의 적합한 환 탄소 원자를 통해 결합될 수 있으며, 질소 헤테로사이클의 경우에는 임의의 적합한 환 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 방향족 헤테로사이클릭 그룹은, 임의의 다른 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 관계없이, 환 탄소 원자를 통해 결합되고, 또 다른 양태에서는 환 질소 원자를 통해 결합된다. 각각의 헤테로사이클릭 그룹의 정의에 따라, 본 발명의 하나의 양태에서 헤테로사이클릭 그룹 내에 존재할 수 있는 환 헤테로원자의 수는, 또 다른 헤테로사이클릭 그룹 내의 환 헤테로원자의 수와 관계없이, 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이고, 여기서, 상기 환 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹은, 임의의 다른 헤테로사이클릭 그룹과 관계없이, 치환되지 않거나, 각 그룹의 정의에 지시된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹 상의 치환체는 임의의 위치에 위치할 수 있다. 예를 들면, 피리딘-2-일 그룹에서 치환체는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치할 수 있고, 피리딘-3-일 그룹에서 치환체는 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치할 수 있으며, 피리딘-4-일 그룹에서 치환체는 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치할 수 있다.
방향족 헤테로사이클릭 그룹, 포화 헤테로사이클릭 그룹 및 비-방향족 불포화 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹을 유도시킬 수 있는 모 헤테로사이클의 예는 아제트(azete), 옥세트(oxete), 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, [1,3]디옥솔, 옥사졸(= [1,3]옥사졸), 이속사졸(= [1,2]옥사졸), 티아졸(= [1,3]티아졸), 이소티아졸(= [1,2]티아졸), [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,3]옥사진, [1,4]옥사진, [1,3]티아진, [1,4]티아진, [1,2,3]트리아진, [1,3]디티인, [1,4]디티인, [1,2,4]트리아진, [1,3,5]트리아진, [1,2,4,5]테트라진, 아제핀, [1,3]디아제핀, [1,4]디아제핀, [1,3]옥사제핀, [1,4]옥사제핀, [1,3]티아제핀, [1,4]티아제핀, 아조신, 아제신, 사이클로펜타[b]피롤, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, [1,3]벤조디옥솔(= 1,2-메틸렌디옥시벤젠), [1,3]벤족사졸, [1,3]벤조티아졸, 벤조이미다졸, 티에노[3,2-c]피리딘, 크로멘, 이소크로멘, [1,4]벤조디옥신, [1,4]벤족사진, [1,4]벤조티아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, [1,8]나프티리딘 및 기타의 나프티리딘들, 프테리딘, 및 방향족 환 내의 이중 결합을 포함하는 환 시스템 내부의 1개 이상, 예를 들면 1, 2, 3, 4개 또는 모든 이중 결합이 단일 결합으로 대체된 각각의 포화 및 부분 포화 헤테로사이클, 예를 들면 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디하이드로피리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 크로만, 이소크로만, [1,4]벤조디옥산(= 1,2-에틸렌디옥시벤젠), 2,3-디하이드로벤조푸란, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린이다.
화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 방향족 헤테로사이클 잔기의 예는 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일을 포함하는 티오페닐(= 티에닐), 피리딘-2-일(= 2-피리딜), 피리딘-3-일(= 3-피리딜) 및 피리딘-4-일(= 4-피리딜)을 포함하는 피리디닐(= 피리딜), 예를 들면 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 및 1H-이미다졸-5-일을 포함하는 이미다졸릴, 1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일 및 4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일을 포함하는 [1,2,4]트리아졸릴, 1H-테트라졸-1-일 및 1H-테트라졸-5-일을 포함하는 테트라졸릴, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 포함하는 퀴놀리닐(= 퀴놀릴)이고, 이들 모두는 각 그룹의 정의에 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 포화 및 부분 불포화된 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 포함하는 피롤리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함하는 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 아제카닐, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤릴, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일을 포함하는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 옥타하이드로-1H-이소인돌릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 1,2-디하이드로피리미디닐, 피페라지닐, [1,3]디아제파닐, [1,4]디아제파닐, 옥사졸리디닐, [1,3]옥사지나닐, [1,3]옥사제파닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일을 포함하는 모르폴리닐, [1,4]옥사제파닐, 티아졸리디닐, [1,3]티아지나닐, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일을 포함하는 티오모르폴리닐, 3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아지닐, [1,3]티아제파닐, [1,4]티아제파닐, [1,4]티아제파닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, [1,2,4]-옥사디아졸리디닐, [1,2,4]-티아디아졸리디닐, [1,2,4]트리아졸리디닐, [1,3,4]옥사디아졸리디닐, [1,3,4]티아디아졸리디닐, [1,3,4]트리아졸리디닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로티에닐, 2,5-디하이드로티에닐, 2,3-디하이드로피롤릴, 2,3-디하이드로이속사졸릴, 4,5-디하이드로이속사졸릴, 2,5-디하이드로이속사졸릴, 2,3-디하이드로이소티아졸릴, 4,5-디하이드로이소티아졸릴, 2,5-디하이드로이소티아졸릴, 2,3-디하이드로피라졸릴, 4,5-디하이드로피라졸릴, 2,5-디하이드로피라졸릴, 2,3-디하이드로옥사졸릴, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 2,5-디하이드로옥사졸릴, 2,3-디하이드로티아졸릴, 4,5-디하이드로티아졸릴, 2,5-디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로이미다졸릴, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 2,5-디하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피라지닐, 테트라하이드로[1,3,5]트리아지닐, [1,3]디티아닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,3]디옥솔라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 4H-[1,3]티아지닐, 1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로티에닐, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일을 포함하는 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일을 포함하는 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-5-일을 포함하는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]-헵틸이고, 이들 모두는 임의의 적합한 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자를 통해 결합되고, 각 그룹의 정의에 지시된 바와 같이 임의로 치환된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 임의의 할로겐은 임의의 다른 할로겐과 관계없이, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소 및 염소로부터 선택된다.
옥소 그룹이 탄소 원자에 결합될 때, 이것은 모 시스템의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체시킨다. 따라서, 쇄 또는 환 내의 CH2 그룹이 옥소에 의해, 즉, 이중으로 결합된 산소 원자에 의해 치환된 경우, 이것은 C(O)(=C(=O)) 그룹이 된다. 명백하게, 옥소 그룹은 예를 들면 페닐 그룹과 같은 방향족 환 내의 탄소 원자 상에서는 치환체로서 존재할 수 없다. 헤테로사이클릭 그룹 내의 환 황 원자가 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있을 때, 이것이 어떠한 옥소 그룹도 갖지 않는다면 이것은 산화되지 않은 황 원자 S이고, 또는 이것이 1개의 옥소 그룹을 갖는다면 이것은 S(O) 그룹(= 설폭사이드 그룹, S-옥사이드 그룹)이며, 또는 이것이 2개의 옥소 그룹을 갖는다면 이것은 S(O)2 그룹(= 설폰 그룹, S,S-디옥사이드 그룹)이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 이의 염 및 용매화물을 포함한다. 각각의 키랄 중심에 관하여, 임의의 다른 키랄 중심과 관계없이, 화학식 I의 화합물은 S 배열 또는 실질적인 S 배열, 또는 R 배열 또는 실질적인 R 배열, 또는 S 이성질체와 R 이성질체의 임의의 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성질체, 및 둘 이상의 입체이성질체들의 혼합물, 예를 들면 모든 비율의 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 포함한다. 따라서, 에난티오머로서 존재할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 좌선성 대장체 및 우선성 대장체 둘 다로서의 에난티오머적으로 순수한 형태와, 라세미체를 포함하는 모든 비율의 2가지 에난티오머들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 이중 결합 또는 사이클로알킬 환과 같은 환 상에서의 E/Z 이성질체, 또는 시스/트랜스 이성질체의 경우, 본 발명은 E 형태와 Z 형태, 또는 시스 형태와 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 모든 비율의 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 둘 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 화합물은 순수하거나 실질적으로 순수한 개별 입체이성질체이다. 개별 입체이성질체의 제조는, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상의 방법으로 이성질체들의 혼합물을 분리시키거나, 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나, 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 입체이성질체들을 분리시키기 전에 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성질체들의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 스테이지에서, 또는 합성 동안 출발 물질 또는 중간체의 스테이지에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태 및 이의 염 및 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 및/또는 염기성 그룹, 즉, 염-형성 그룹을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이의 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 상응하는 염, 즉, 비-독성 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 하이드록시카보닐 그룹(= 카복시 그룹 = C(O)-OH 그룹)과 같은 산성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이러한 그룹들 위에 존재할 수 있으며, 예를 들면 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 더욱 구체적인 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 테트라알킬암모늄염과 같은 4급 암모늄염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 산 부가염, 예를 들면 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산이 포함된다. 염기성 그룹, 즉, 아미노 그룹 또는 질소 헤테로사이클과 같은 양성자화될 수 있는 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이러한 그룹들 위에 존재할 수 있으며, 무기 및 유기 산과의 이들의 부가염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 메탄설폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 및 당업자에게 공지된 다른 산들이 포함된다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은, 언급된 염 형태 이외에도, 내부 염(= 베타인, 양쪽성 이온)을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 수득될 수 있는데, 예를 들면 화학식 I의 화합물을 용매 또는 희석제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와 접촉시키거나, 또 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한, 염-형성 산 또는 염기의 낮은 생리학적 상용성으로 인해 약제에 직접 사용하기에는 적합하지 않지만 화학 반응을 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염들을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면 수화물, 또는 알코올(예: (C1-C4)-알칸올)과의 부가물, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물, 및 또한 시험관 내에서 반드시 약리학적 활성을 나타내는 것은 아니지만 생체 내에서 약리학적 활성 화합물로 전환되는 화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 유도체, 예를 들면 카복실산 그룹의 에스테르 또는 아미드를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, A는 NH 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 A는 NH 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 A는 O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 A는 NH이고, 또 다른 양태에서 A는 O이고, 또 다른 양태에서 A는 S이다.
X 그룹에 존재하는 알칸디일, 알켄디일 및 알킨디일 그룹은 이러한 그룹들에 대해 이미 일반적으로 지시된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있으며, 이들 그룹 뿐만 아니라 X를 나타내는 사이클로알칸디일 그룹은 임의의 위치를 통해 인접 그룹들, 즉 R4O-C(O) 그룹 및 R2 그룹에 결합될 수 있거나, 알칸디일-옥시 그룹의 경우에는 상기 알칸디일-옥시 그룹의 산소 원자에 결합될 수 있다. 상기 인접 그룹들은 X 그룹 내의 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 결합될 수 있다. 하나의 양태에서, R4O-C(O) 그룹을 R2 그룹에, 또는 알칸디일-옥시 그룹의 경우 상기 알칸디일-옥시 그룹의 산소 원자에 직접 연결시키는 X 그룹에 존재하는 알칸디일, 알켄디일 및 알킨디일 그룹 내의 탄소 원자들의 쇄는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개의 탄소 원자, 또 다른 양태에서는 1개의 탄소 원자로 이루어진다. X를 나타내는 사이클로알칸디일 그룹의 경우, 하나의 양태에서 상기 R4O-C(O) 및 R2 그룹은 서로에 대해 1,2-위치, 1,3-위치 또는 1,4-위치, 또 다른 양태에서는 서로에 대해 1,2-위치 또는 1,3-위치, 또 다른 양태에서는 서로에 대해 1,2-위치, 또 다른 양태에서는 서로에 대해 1,4-위치에 있는 2개의 환 탄소 원자에 결합된다. 하나의 양태에서, X는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일, (C3-C7)-사이클로알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C1-C6)-알칸디일, (C3-C7)-사이클로알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고, 하나의 양태에서는 (C1-C6)-알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일, (C2-C6)-알킨디일 및 (C3-C7)-사이클로알칸디일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일 및 (C3-C7)-사이클로알칸디일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C1-C6)-알칸디일 및 (C2-C6)-알켄디일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 X는 (C1-C6)-알칸디일이고, 또 다른 양태에서 X는 (C2-C6)-알켄디일이고, 또 다른 양태에서 X는 (C3-C7)-사이클로알칸디일이고, 또 다른 양태에서 X는 (C1-C6)-알칸디일-옥시이며, 이들 모두는 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서 X에 존재하는 (C1-C6)-알칸디일 그룹은 (C1-C4)-알칸디일 그룹, 또 다른 양태에서는 (C1-C3)-알칸디일 그룹, 또 다른 양태에서는 (C1-C2)-알칸디일 그룹이다. 하나의 양태에서, X를 나타내는 (C2-C6)-알켄디일 및 (C2-C6)-알킨디일 그룹은 (C2-C4)-알켄디일 및 (C2-C4)-알킨디일 그룹, 또 다른 양태에서는 (C2-C3)-알켄디일 및 (C2-C3)-알킨디일 그룹이다. 하나의 양태에서, X를 나타내는 (C3-C7)-사이클로알칸디일 그룹은 (C3-C6)-사이클로알칸디일 그룹, 또 다른 양태에서는 (C3-C4)-사이클로알칸디일 그룹, 또 다른 양태에서는 사이클로프로판디일 그룹, 또 다른 양태에서는 사이클로헥산디일 그룹이다. 상기 언급된 양태에서 X를 나타내는 각각의 그룹으로서 선택될 수 있거나, 본 발명의 또 다른 양태에서 X로서 선택될 수 있는 X 그룹의 예는, (C1-C6)-알칸디일 그룹을 예시하는 메틸렌, -CH(CH3)- (에탄-1,1-디일), -CH2-CH2- (에탄-1,2-디일, 1,2-에틸렌), -C(CH3)2- (1-메틸-에탄-1,1-디일), -CH2-CH2-CH2- (프로판-1,3-디일, 1,3-프로필렌), -CH2-CH(CH3)- 및 -CH(CH3)-CH2- (프로판-1,2-디일, 1,2-프로필렌); (C2-C6)-알켄디일 그룹을 예시하는 -CH=CH- (에텐-1,2-디일), -CH=CH-CH2- 및 -CH2-CH=CH- (프로프-1-엔-1,3-디일 및 프로프-2-엔-1,3-디일) 및 -CH=C(CH3)- 및 -C(CH3)=CH- (프로프-1-엔-1,2-디일); (C2-C6)-알킨디일 그룹을 예시하는 -C≡C- (에틴디일) 및 -CH2-C≡C- 및 -C≡C-CH2- (프로프-1-인-1,3-디일 및 프로프-2-인-1,3-디일); (C3-C7)-사이클로알칸디일 그룹을 예시하는 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로프로판-1,2-디일 및 사이클로헥산-1,4-디일; (C1-C6)-알칸디일-옥시 그룹을 예시하는 -CH2-O- (메틸렌-옥시), -CH2-CH2-O- (에탄-1,2-디일-옥시), -CH(CH3)-O- (에탄-1,1-디일-옥시), -C(CH3)2-O- (1-메틸-에탄-1,1-디일-옥시), -CH2-CH2-CH2-O- (프로판-1,3-디일-옥시) 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-O- (부탄-1,4-디일-옥시)이며, 이들 그룹 모두는 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 따라서, 하나의 양태에서 X는 -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-O- 및 -C(CH3)2-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 -CH2-O-, -CH2-CH2-O- 및 -CH(CH3)-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 -CH2-O- 및 -CH(CH3)-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 X는 -CH2-O-이며, 이들 그룹 모두는 지시된 바와 같이 임의로 치환되고, 상기 산소 원자는 상기 R2 그룹에 결합된다. 하나의 양태에서, X에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이고, 또 다른 양태에서 상기 X 그룹은 불소 및 하이드록시로부터 선택되는 치환체에 의해 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, X 내의 하이드록시 치환체의 수는 2개 이하, 또 다른 양태에서는 1개 이하이다. 하나의 양태에서, 1개 이내의 하이드록시 치환체가 X 내의 개별 탄소 원자 상에 존재한다. 하나의 양태에서, 하이드록시 치환체들은 (C2-C6)-알켄디일 그룹 내의 이중 결합의 부분인 탄소 원자들 상에 존재하지 않는다. 하나의 양태에서, 하이드록시 치환체들은 산소 원자에 결합된 (C1-C6)-알칸디일-옥시 그룹 내의 탄소 원자 상에 존재하지 않고, 또 다른 양태에서는 산소 원자에 결합된 (C1-C6)-알칸디일-옥시 그룹 내의 탄소 원자 상에 치환체가 존재하지 않으며, 즉, 마지막에 언급된 이러한 양태에서 상기 산소 원자에 연결되지 않은 모든 탄소 원자들은 불소 및 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 상기 (C2-C6)-알켄디일 그룹 내의 이중 결합은 E 배열 또는 Z 배열을 가질 수 있다. 하나의 양태에서 이는 E 배열을 갖고, 또 다른 양태에서 이는 Z 배열을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 수 t는 0, 1 또는 2로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 0 또는 1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 1 또는 2로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 t는 0이고, 또 다른 양태에서 t는 1이다. 하나의 양태에서, R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t- 및 Het-CtH2t-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R1은 (C1-C6)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R1은 (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t-이고, 또 다른 양태에서 R1은 Het-CtH2t-이다. 하나의 양태에서, R1은 (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t-(여기서, t는 0, 1 및 2로부터 선택된다)이고, 또 다른 양태에서 R1은 (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t-(여기서, t는 0 및 1로부터 선택된다)이고, 또 다른 양태에서 R1은 (C3-C7)-사이클로알킬-CH2-이고, 또 다른 양태에서 R1은 (C3-C7)-사이클로알킬이고, 또 다른 양태에서 R1은 Het-CtH2t-(여기서, t는 0, 1 및 2로부터 선택된다)이고, 또 다른 양태에서 R1은 Het-CtH2t-(여기서, t는 0 및 1로부터 선택된다)이고, 또 다른 양태에서 R1은 Het-CH2-이고, 또 다른 양태에서 R1은 Het이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C2-C6)-알킬, 또 다른 양태에서는 (C2-C5)-알킬, 또 다른 양태에서는 (C3-C5)-알킬이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 (C2-C6)-알케닐 그룹 및 (C2-C6)-알키닐 그룹은 각각 (C3-C6)-알케닐 및 (C3-C6)-알키닐, 또 다른 양태에서는 (C3-C4)-알케닐 및 (C3-C4)-알키닐이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬, 또 다른 양태에서는 (C3-C5)-사이클로알킬, 또 다른 양태에서는 (C3-C4)-사이클로알킬, 또 다른 양태에서는 사이클로프로필이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 Het 그룹은, N, O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 O 원자인, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또 다른 양태에서는 1개의 환 헤테로원자를 포함하는, 환 탄소 원자를 통해 결합되는 4원 내지 6원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 5원, 또 다른 양태에서는 4원의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 Het 그룹은 옥세타닐 그룹, 예를 들면 옥세탄-3-일 그룹이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 Het 그룹 위에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이고, 또 다른 양태에서 이러한 Het 그룹은 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 Het 그룹 위에 존재하는 (C1-C4)-알킬 치환체는 메틸 그룹이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R2를 나타내는 방향족 헤테로사이클 내의 환 헤테로원자의 수는 1 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 이는 1개이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2는 페닐렌, 및 1, 2 또는 3개의 환 질소 원자, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개의 환 질소 원자, 또 다른 양태에서는 1개의 환 질소 원자를 포함하는 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클 2가 잔기로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나는 옥시 치환체 R21을 가질 수 있으며, 즉, 상기 환 질소 원자들 중 하나는 N-옥사이드로 산화될 수 있고, 상기 페닐렌 및 방향족 헤테로사이클 2가 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, R2는 페닐렌이고, 상기 페닐렌은 하나 이상의 환 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 R2는 피리딘디일이고, 여기서, 상기 환 질소 원자는 옥시 치환체 R21을 가질 수 있으며, 즉, 상기 환 질소 원자는 N-옥사이드로 산화될 수 있고, 상기 피리딘디일은 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, R2는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5원의 방향족 헤테로사이클 2가 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R21을 가질 수 있으며, 상기 방향족 헤테로사이클 2가 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2를 나타내는 방향족 헤테로사이클릭 2가 잔기 그룹은 푸란디일, 티오펜디일, 옥사졸디일, 티아졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일 및 피라진디일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸란디일, 티오펜디일, 티아졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일 및 피라진디일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸란디일, 티오펜디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일 및 피라진디일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸란디일, 티오펜디일, 피리딘디일 및 피리미딘디일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸란디일, 티오펜디일 및 피리딘디일로부터 선택되고, 이들은 모두 R2에 대해 지시된 바와 같이 임의로 치환된다.
R2를 나타내는 상기 페닐렌 그룹 및 상기 방향족 헤테로사이클 2가 잔기를 옥사졸로피리미딘 환 및 X 그룹에 결합시키는 환 탄소 원자는 임의의 위치에 있을 수 있다. R2를 나타내는 페닐렌 그룹은 1,2-페닐렌일 수 있고(즉, 옥사졸로피리미딘 환 및 X 그룹은 서로에 대해 1,2-위치 또는 오르토 위치에서 결합될 수 있다), 1,3-페닐렌일 수 있으며(즉, 옥사졸로피리미딘 환 및 X 그룹은 서로에 대해 1,3-위치 또는 메타 위치에서 결합될 수 있다), 1,4-페닐렌일 수 있다(즉, 옥사졸로피리미딘 환 및 X 그룹은 서로에 대해 1,4-위치 또는 파라 위치에서 결합될 수 있다). 하나의 양태에서, R2를 나타내는 페닐렌 그룹은 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이는 1,3-페닐렌이고, 또 다른 양태에서 이는 1,4-페닐렌이며, 이들 그룹 모두는 R2에 대해 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2는 페닐렌, 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-3,5-디일, 피리딘-2,6-디일 및 피리미딘-2,5-디일 그룹들 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-3,5-디일, 피리딘-2,6-디일 및 피리미딘-2,5-디일 그룹들로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-3,5-디일 및 피리딘-2,6-디일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐렌, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-3,5-디일 및 피리딘-2,6-디일로부터 선택되고, 이들 모두는 R2에 대해 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2 내의 환 탄소 원자 상에 임의로 존재할 수 있는 치환체 R22의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이다. 치환체 R22를 갖지 않는 R2 내의 환 탄소 원자는 수소 원자를 갖는다.
본 발명의 하나의 양태에서, R3은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R3은 (C1-C6)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R3은 (C2-C5)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R3은 (C1-C4)-알킬이고, 단, A가 S인 경우 R3은 알킬 그룹일 수 없다. 또 다른 양태에서 R3은 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R3은 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u-이고, 또 다른 양태에서 R3은 Het-CvH2v-이고, 본 양태에서 u 및 v는 서로 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다. 하나의 양태에서, u는 1이고, 또 다른 양태에서 u는 2이다. 하나의 양태에서, v는 1이고, 또 다른 양태에서 v는 2이다. 하나의 양태에서, R3을 나타내는 그룹 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u-는 사이클로프로필-CuH2u-, 사이클로부틸-CuH2u- 및 사이클로펜틸-CuH2u-로부터 선택되고, R3을 나타내는 그룹 Het-CvH2v-는 테트라하이드로푸라닐-CvH2v-이다. 하나의 양태에서, R3은 사이클로프로필-CuH2u-, 사이클로부틸-CuH2u- 및 사이클로펜틸-CuH2u-로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R3은 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-로부터 선택되거나, R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R3을 나타내는 환 내의 환 헤테로원자의 수는 0, 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 0, 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 0 또는 1개, 또 다른 양태에서는 0개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이다. 따라서, R3을 나타내는 환 잔기는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 하나의 양태에서, R3 내의 환 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 N 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 N이며, 상기 환 질소 원자는, 예를 들면 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클에서 또는 피롤 또는 벤조이미다졸과 같은 헤테로사이클 내의 5원 방향족 환에서 발생하는 바와 같이 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있거나, 예를 들면 이미다졸 또는 피리딘과 같은 방향족 헤테로사이클에서 발생하는 바와 같이 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 갖지 않을 수 있다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 환 황 원자를 포함하는 R3을 나타내는 헤테로사이클 잔기에서, 상기 환 황 원자들 중 하나는 산화되지 않거나 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 갖고, 모든 다른 환 황 원자가 산화되지는 않는다. R3을 나타내는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기는 임의의 적합한 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자를 통해 A 그룹에 결합될 수 있다. 하나의 양태에서, 이는 환 탄소 원자를 통해 결합되거나, 또 다른 양태에서 이는 환 탄소 원자를 통해 또는, A가 NH인 경우에는 환 질소 원자를 통해 결합되고, 또 다른 양태에서 이는 환 질소 원자를 통해 결합된다. R3을 나타내는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기는 불포화될 수 있거나(이 경우, 상기 환 내부에 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의 이중 결합을 함유하고, 상기 2개의 환 중 어느 것에서 방향족 또는 비-방향족일 수 있다), 포화될 수 있다(이 경우, 상기 환 내부에 이중 결합을 함유하지 않는다). 하나의 양태에서, R3을 나타내는 환 잔기는 포화되거나 방향족이고, 또 다른 양태에서 이는 포화되고, 또 다른 양태에서 이는 방향족이다. 하나의 양태에서, R3을 나타내는 3원 또는 4원의 환 잔기는 포화된다. R3이 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있는 환 질소 원자를 포함하는 경우, 이러한 환 질소 원자 하나 또는 이러한 환 질소 원자 2개가 존재할 수 있다. 하나의 양태에서, R3을 나타내는 환 내의 환 탄소 원자 상의 임의의 치환체 R31의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다.
R3을 나타낼 수 있는 환은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원일 수 있다. 하나의 양태에서, R3은 4원 내지 10원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 9원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 8원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 7원, 또 다른 양태에서는 5원 내지 7원, 또 다른 양태에서는 5원 또는 6원, 또 다른 양태에서는 6원, 또 다른 양태에서는 8원 내지 10원, 또 다른 양태에서는 9원 내지 10원이다. 하나의 양태에서, R3을 나타내는 3원 환은 어떠한 환 헤테로원자도 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R3은 모노사이클릭, 또 다른 양태에서는 바이사이클릭이다. 하나의 양태에서, R3을 나타내는 바이사이클릭 그룹은 적어도 7원이다. 그 중에서도 특히, R3을 나타내는 환 잔기는 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 불포화, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 잔기 그룹 또는 포화 헤테로사이클릭 잔기 그룹일 수 있고, 이들 모두는 R3에 대해 특정된 바와 같이 환 탄소 원자 및 환 질소 원자 상에서 임의로 치환된다. 적용될 수 있는 한에서, 이러한 그룹들에 관해 상기 주어진 모든 설명들은 R3에 상응하게 적용된다. R3을 나타낼 수 있는 그룹의 또 다른 예는, 임의의 환 탄소 원자를 통해 결합될 수 있고 R3에 대해 특정된 바와 같이 임의로 치환된 사이클로알케닐 그룹, 예를 들면 (C5-C7)-사이클로알케닐 그룹이다. 하나의 양태에서, R3을 나타내는 사이클로알케닐 그룹 상의 임의의 치환체 R31은 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐 그룹은 상기 환 내부에 임의의 위치에 존재할 수 있는 하나의 이중 결합을 함유한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐 및 사이클로펜트-3-에닐을 포함하는 사이클로펜테닐, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로헥스-2-에닐 및 사이클로헥스-3-에닐을 포함하는 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵트-1-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐 및 사이클로헵트-4-에닐을 포함하는 사이클로헵테닐이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R3으로서 선택될 수 있는 환 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세탄-3-일을 포함하는 옥세타닐, 테트라하이드로푸란-3-일을 포함하는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오펜-3-일을 포함하는 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로피라닐, 아제티딘-1-일을 포함하는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴린-1-일을 포함하는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸란-3-일을 포함하는 푸라닐, 티오펜-3-일을 포함하는 티오페닐, 피라졸-3-일을 포함하는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸-2-일을 포함하는 티아졸릴, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하는 피리디닐, 피리다진-3-일을 포함하는 피리다지닐이고, 이들 모두에서, 적용될 수 있는 한, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬을 가질 수 있고, 이들 모두는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 이들 모두에서, 적용될 수 있는 한, 환 황 원자는 산화되지 않을 수 있거나(즉, 황 원자로서 존재할 수 있거나), 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다(즉, 설폭사이드 또는 설폰 형태로 존재할 수 있다).
하나의 양태에서, R3은 페닐 및 포화 또는 불포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐 및 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐, 피리디닐 및 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐, 피리디닐 및 포화된 5원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐 및 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐 및 포화된 5원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 이들 모든 양태에서 상기 모노사이클릭 환은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있으며, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, 상기 페닐, 피리디닐 및 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 상기 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다. 하나의 양태에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 수 z는 0 및 1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이는 0이고, 또 다른 양태에서 이는 1이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R4 그룹은 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 이소프로필로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R4는 수소이고, 또 다른 양태에서 R4는 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R4는 메틸이고, 또 다른 양태에서 R4는 에틸이다. 하나의 양태에서, R4 내에 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬이고, 또 다른 양태에서 이는 사이클로프로필이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 수 w는 0 및 1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이는 0이고, 또 다른 양태에서 이는 1이다. 하나의 양태에서, R21 내에 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬이고, 또 다른 양태에서는 (C3-C5)-사이클로알킬이고, 또 다른 양태에서는 사이클로프로필이다. 하나의 양태에서, R21은 (C1-C4)-알킬 및 옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R21은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서는 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 양태에서는 메틸이고, 또 다른 양태에서는 옥시이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체 R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, 아미노 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 염소, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 염소 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬 치환체이다.
하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체 R22 중의 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 치환체 R22 중의 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 치환체 R22 중의 1개는 R22의 일반적 정의에서와 같이 정의되고, 따라서, 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로부터 선택되고, R2 그룹 상에 임의로 존재하는 임의의 추가 치환체 R22, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 추가 치환체 R22, 또는 1 또는 2개의 추가 치환체 R22, 또는 1개의 추가 치환체 R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되고, 상기 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로, 알킬 그룹에 대해 일반적으로 적용되는 바와 같은 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하고, 상기 언급된 양태에서 R22의 일반적 정의에서와 같이 정의된 치환체 R22, 예를 들면, 1 또는 2개의 상기 치환체 R22, 또는 1개의 상기 치환체 R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노 및 시아노로부터 선택된다. 하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하고, 상기 언급된 양태에서 R22의 일반적 정의에서와 같이 정의된 치환체 R22, 예를 들면, 1 또는 2개의 상기 치환체 R22, 또는 1개의 상기 치환체 R22는 R2 그룹 내에서 R2 그룹을 화학식 I에 도시된 옥사졸로피리미딘 환에 결합시키는 원자에 인접한 환 탄소 원자들 상에 위치하지 않는다. 하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하는 추가 치환체 R22, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 추가 치환체 R22, 또는 1 또는 2개의 추가 치환체 R22, 또는 1개의 추가 치환체 R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, 아미노, 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 이들 모든 양태에서 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R31은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노, 시아노, (C1-C4)-알킬카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노 및 아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노 및 아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 및 디((C1-C4)-알킬)아미노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬옥시 및 디((C1-C4)-알킬)아미노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 이들 모든 양태에서 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R3을 나타내는 방향족 환 잔기, 예를 들면 R3을 나타내는 페닐 그룹 또는 피리디닐 그룹 상의 임의의 치환체 R31은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노, 시아노, (C1-C4)-알킬카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노 및 아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노 및 아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 및 디((C1-C4)-알킬)아미노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬옥시 및 디((C1-C4)-알킬)아미노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 이들 모든 양태에서 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R3을 나타내는 포화 또는 비-방향족 불포화 환 잔기 상의 임의의 치환체 R31은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 알킬 및 하이드록시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬이고, 이들 모든 양태에서 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다. R3을 나타내는 환 잔기가 임의의 옥소 그룹을 치환체 R31로서 함유하는 경우, 하나의 양태에서, 상기 옥소 치환체는 2개 이하로 존재하고, 또 다른 양태에서 상기 옥소 치환체는 1개 이하로 존재한다.
본 발명의 하나의 양태에서, Het 내의 환 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 O 원자이다. 또 다른 양태에서, Het 내의 환 헤테로원자의 수는 1개이다. 하나의 양태에서, Het 내의 2개의 환 산소 원자는 인접한 환 위치에 존재하지 않고, 또 다른 양태에서 O 및 S로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자는 인접한 환 위치에 존재하지 않고, 또 다른 양태에서 2개의 환 헤테로원자는 인접한 환 위치에 존재하지 않는다. Het 내의 환 질소 원자는 수소 원자 또는 특정된 바와 같은 치환체를 갖는다. 하나의 양태에서, Het 내의 환 질소 원자 상의 임의의 치환체는 (C1-C4)-알킬 치환체이다. 하나의 양태에서, Het 내의 환 질소 원자 및 환 탄소 원자 상의 임의의 치환체는 (C1-C4)-알킬 치환체이다. 하나의 양태에서, Het 상의 임의의 치환체의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이다. Het는 임의의 적합한 환 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 하나의 양태에서, Het는 환 헤테로원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자를 통해 결합된다. Het는 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다. 하나의 양태에서, Het는 4원 또는 5원, 또 다른 양태에서는 5원 내지 7원, 또 다른 양태에서는 5원 또는 6원, 또 다른 양태에서는 4원이다. 하나의 양태에서, Het로서 선택되는 Het의 예는 옥세탄-2-일 및 옥세탄-3-일을 포함하는 옥세타닐, 테트라하이드로푸란-2-일 및 테트라하이드로푸란-3-일을 포함하는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 및 테트라하이드로피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로피라닐, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일 및 옥세판-4-일을 포함하는 옥세파닐, [1,3]디옥솔란-2-일 및 [1,3]디옥솔란-4-일을 포함하는 [1,3]디옥솔라닐, [1,4]디옥산-2-일을 포함하는 [1,4]디옥사닐, 티에탄-2-일 및 티에탄-3-일을 포함하는 티에타닐, 테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일을 포함하는 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일 및 테트라하이드로티오피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로티오피라닐, [1,4]디티안-2-일을 포함하는 [1,4]디티아닐, 아제티딘-2-일 및 아제티딘-3-일을 포함하는 아제티디닐, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 포함하는 피롤리디닐, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함하는 피페리디닐, 아제판-2-일, 아제판-3-일 및 아제판-4-일을 포함하는 아제파닐, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-4-일 및 옥사졸리딘-5-일을 포함하는 옥사졸리디닐, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-4-일 및 티아졸리딘-5-일을 포함하는 티아졸리디닐, 모르폴린-2-일 및 모르폴린-3-일을 포함하는 모르폴리닐, 티오모르폴린-2-일 및 티오모르폴린-3-일을 포함하는 티오모르폴리닐이고, 이들 모두는 Het에 대해 특정된 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 주제는, 그룹, 치환체 및 수와 같은 하나 이상의 구조 요소들이 상기 요소들의 임의의 특정 양태 또는 정의에서와 같이 정의되거나 상기 요소들의 예로서 본원에 언급된 특정 의미들 중 하나 이상을 갖는 화학식 I의 모든 화합물들이며, 상기 요소들의 하나 이상의 특정 양태 및/또는 정의 및/또는 특정 의미들의 모든 조합이 본 발명의 주제이다. 또한, 이러한 화학식 I의 모든 화합물들에 관해, 이의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물도 본 발명의 주제이다.
임의의 구조 요소들에 관해 본 발명의 특정 양태 또는 상기 요소의 정의에서와 같이 정의되고 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물의 하나의 예는,
R3이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 단, A가 S인 경우에 R3은 (C1-C6)-알킬일 수 없고;
Het가, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
모든 다른 그룹 및 수가 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 또는 본 발명의 임의의 특정 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 이러한 예는,
A가 O 및 S로부터 선택되고;
X가 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고;
R1이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t- 및 Het-CtH2t-(여기서, t는 0, 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R2가 페닐렌 및 피리딘디일로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐렌 및 상기 피리딘디일이 하나 이상의 환 질소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
R3이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 단, A가 S인 경우에 R3은 (C1-C6)-알킬일 수 없고;
Het가, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
모든 다른 그룹 및 수가 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 또는 본 발명의 임의의 특정 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
또 다른 이러한 예는,
A가 O이고;
X가 (C1-C6)-알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고;
R1이 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C6)-사이클로알킬-CtH2t-(여기서, t는 0 및 1로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R2가 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환된 페닐렌이고;
R3이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 단, A가 S인 경우에 R3은 (C1-C6)-알킬일 수 없고;
R4가 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고;
R22가 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고;
R31이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고;
Het가, O 및 S로부터 선택되는 1개의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 사이클로알킬 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬, 알칸디일, CtH2t, CuH2u 및 CvH2v 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
유사하게, 본원에 기재된 모든 특정 화합물들, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 일반적 정의에서의 각종 그룹 및 수들이 각각의 특정 화합물에 제시된 특정 의미를 갖는 본 발명의 양태를 나타내는 실시예 화합물들에 대해서도, 이들은 이들의 임의의 입체이성질체 형태 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태도 본 발명의 주제인 것이 적용된다. 특정 화합물이 본원에 유리 화합물로서 및/또는 특정 염으로서 기재된 것과 무관하게, 이것은 유리 화합물 형태 및 이의 생리학적으로 허용되는 모든 염 형태 둘 다에서 본 발명의 주제이며, 특정 염이 기재된 경우에는, 추가로 상기 특정 염 형태, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태도 본 발명의 주제이다. 따라서, 본 발명의 주제는 또한 하기된 실시예 화합물들을 포함하는 본원에 기재된 화학식 I의 어느 하나 이상의 특정 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이며, 상기 화학식 I의 화합물은 적용될 수 있는 한, 이의 임의의 입체이성질체 형태 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물 형태도 본 발명의 주제인 것이 적용된다. 언급되는 예는,
{4-[5-(2,5-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
[4-(5-사이클로펜틸옥시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
{4-[5-(트랜스-2-플루오로-사이클로헥실옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-플루오로-4-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(피리딘-3-일옥시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2,4-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
[2,6-디메틸-4-(5-페녹시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페녹시]-아세트산,
{4-[5-(3-클로로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
[4-(5-사이클로헥실메톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
[4-(5-이소부톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
[4-(5-사이클로부틸메톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
[4-(5-사이클로부톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
[4-(5,7-디프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
[4-(5-에톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
[4-(5-사이클로펜틸메톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
[4-(5-2급-부톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(3,3,3-트리플루오로-1-메틸-프로폭시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[5-(3-메틸-부톡시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-사이클로프로필-에톡시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
[2,6-디메틸-4-(7-프로폭시-5-{3-메틸페녹시}-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페녹시]-아세트산,
{4-[5-(3-에틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-클로로-4-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(5-클로로-2-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-클로로-2-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(5-클로로-2-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3,4-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2,3-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3,5-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-클로로-5-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-플루오로-5-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-플루오로-5-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
[2,6-디메틸-4-(7-프로폭시-5-{4-메틸페녹시}-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페녹시]-아세트산,
[2,6-디메틸-4-(7-프로폭시-5-{2-메틸페녹시}-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페녹시]-아세트산,
{4-[5-(2-클로로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(3-메톡시-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(3-트리플루오로메틸설파닐-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(인단-5-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(인단-4-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[5-(나프탈렌-2-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(벤조티아졸-6-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[5-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[5-(5-메틸-피리딘-3-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-([1,2,5]티아디아졸-3-일옥시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(이소티아졸-3-일옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(5-트리플루오로메틸-티오펜-3-일옥시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(티아졸-2-일설파닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-티아졸-2-일설파닐)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일설파닐)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
{4-[5-(2,5-디메틸-푸란-3-일설파닐)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산
으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이며, S 배열 또는 R 배열로 존재할 수 있는 {4-[5-(트랜스-2-플루오로-사이클로헥실옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산, {2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산, [4-(5-2급-부톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산, {2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(3,3,3-트리플루오로-1-메틸-프로폭시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산 또는 {2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산과 같은 화합물은 S 배열 또는 R 배열 또는 임의의 비율의 에난티오머 형태의 혼합물에서 본 발명의 주제이다.
본 발명의 또 다른 주제는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물의 제조방법으로서, 상기 방법에 의해 상기 화합물이 수득될 수 있으며, 상기 방법은 아래에 기술된다. 하나의 방법에서는, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure pct00003
상기 화학식 II 및 III의 화합물에서, A, X, R1, R2, R3 및 R4 그룹은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능 그룹들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물에서 L1 그룹은 친핵성 방향족 치환 반응에서 대체될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 예를 들면 염소 또는 브롬, 또는 설폭사이드 그룹 또는 설폰 그룹, 예를 들면 화학식 -S(O)-Alk 또는 -S(O)2-Alk의 그룹이고, 여기서, Alk는 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면 메틸 또는 에틸이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 환의 5위치, 즉 피리미딘 잔기의 탄소 원자에서의 친핵성 방향족 치환 반응이며, 당업자에게 익히 공지된 이러한 반응들을 위한 표준 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로 상기 반응은 특정 경우의 세부사항에 따라서, 약 20℃ 내지 약 160℃의 온도, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르, 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온(NMP)과 같은 아미드, 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 화학식 III의 화합물의 친핵성을 향상시키기 위해, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민, 또는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알콕시화물 또는 아미드와 같은 무기 염기를 첨가하는 것이 유리하다. 화학식 III의 화합물을, 화학식 II의 화합물과 반응시키기 전에, 별도로 염기로 처리하여 염으로 전환시킬 수도 있다.
화학식 II 및 III의 출발 화합물은 문헌에 기재된 방법에 의해 또는 문헌에 기재된 방법을 참고로 하여 수득될 수 있으며, 다수의 경우에는 시판된다. 예를 들면, 화학식 IIa의 화합물, 즉 L1이 화학식 Alk-S(O)-의 설폭사이드 그룹 또는 화학식 Alk-S(O)2-의 설폰 그룹인 화학식 II의 화합물은, 화학식 IV의 아미노말론산 에스테르를 화학식 V의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 티오우레아와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 상기 티올을 화학식 IX의 알킬화제로 알킬화시켜 화학식 X의 티오에테르를 수득하고, 상기 티오에테르를 환화시켜 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 환 시스템을 형성함으로써 화학식 XI의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 알킬화제에 의해 케토 그룹 또는 호변이성질체성 하이드록시 그룹 각각의 산소 원자에서 알킬화시키고, 화학식 XIV의 화합물의 반응에 의해 화학식 III의 화합물에 R4O-C(O)-X- 잔기를 도입시키고, 수득된 화학식 XV의 화합물의 티오에테르 잔기를 산화시켜 화학식 IIa의 상응하는 설폭사이드 또는 설폰을 수득함으로써 수득될 수 있다.
Figure pct00004
화학식 IIa, V, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 화합물에서 X, R1, R2 및 R4 그룹은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능 그룹들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물에서 Xa 그룹은 화학식 I의 화합물 내의 X 그룹에서와 같이 정의되거나, 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물이 반응한 후 화학식 XV의 화합물에 남아있는 Xa 그룹과 FG1 및 FG2 그룹의 임의의 부분들이 함께 목적 그룹 X를 형성하도록 화학식 II의 목적 화합물 내의 X 그룹의 일부를 포함한다. 예를 들면, X 그룹이 알칸디일-옥시 그룹인 경우, 화학식 XIV의 화합물 내의 Xa 그룹은 목적하는 알칸디일-옥시 그룹일 수 있고, FG2 그룹은 상기 산소 원자에 부착된 수소 원자일 수 있거나, Xa 그룹은 알칸디일 부분일 수 있고, FG2 그룹은 이탈 그룹이며, 화학식 XIII의 화합물 내의 FG1 그룹은 하이드록시 그룹이고, 이의 산소 원자는 화학식 XIII의 화합물이 화학식 XIV의 화합물에 의해 알킬화 후에 상기 알칸디일 부분과 함께 목적하는 알칸디일-옥시 그룹을 형성한다.
화학식 V, VI, VIII, X, XI, XIII 및 XIV의 화합물에서 FG1 및 FG2 그룹은 화학식 XV의 화합물에 남아있는 Xa 그룹과 FG1 및 FG2 그룹의 임의의 부분들로부터 목적하는 X 그룹을 형성하는 데 사용되는 커플링 타입에 적합한 관능 그룹이다. 예를 들면, Xa 그룹이 친핵성 치환 반응을 통해 R2 그룹에 또는 FG1 그룹 내의 원자(예를 들면, 상술된 바와 같은 FG1을 나타내는 하이드록시 그룹 내의 산소 원자)에 부착되는 경우, FG2는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자 또는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시와 같은 설포닐옥시 그룹과 같은 이탈 그룹일 수 있다. Xa 그룹이 전이 금속-촉매된 반응을 통해 R2 그룹에 부착되는 경우, FG2는 보론산, 보론산 에스테르, 디알킬 보란 또는 스탄난 그룹과 같은 이탈 그룹일 수 있고, 이 경우 FG1은 할로겐일 수 있다. Xa를 R2에 부착시키는 데 헥크 반응(Heck reaction)이 사용되는 경우, FG2는 또한 수소 원자 또는 Xa를 나타내는 알켄디일 그룹 내의 이중 결합의 부분인 탄소 원자일 수 있고, 이 경우 FG1은 할로겐일 수 있다. Xa를 R2에 부착시키는 데 비티히 반응(Wittig reaction) 또는 비티히-호너 반응(Wittig-Horner reaction)이 사용되는 경우, FG2는 트리페닐포스포니오와 같은 포스포니오 그룹 또는 디에틸 포스포닐과 같은 포스포닐 그룹일 수 있고, 화학식 XIV의 화합물은 포스포늄 염 또는 포스폰산 에스테르일 수 있으며, 이 경우 FG1은 알데하이드 그룹 -C(O)-H 또는 케톤 그룹 -C(O)-알킬일 수 있고, 이의 역도 성립한다. 일반적으로, FG1 그룹은 화학식 XV, IIa 및 I의 화합물에서 X 그룹을 갖는 R2를 나타내는 페닐렌 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹 내의 탄소 원자 상에 존재한다. 화학식 V, VI, VIII, X 및 XI의 화합물에서 FG1 그룹은 또한 보호된 형태, 또는 나중에 화학식 XIII의 화합물에서 화학식 XIV의 화합물과 반응하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 XIII의 화합물에서 FG1을 나타내는 하이드록시 그룹은 화학식 V, VI, VIII, X 및 XI의 화합물에서 보호된 형태, 예를 들면 에테르화된 하이드록시 그룹(예: 벤질 에테르 또는 메틸 에테르와 같은 알킬 에테르) 형태로 존재할 수 있다. 이러한 에테르는 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 개열될 수 있다. 보호 그룹의 제거 방법의 개요는 문헌[참조: P. J. Kocienski, Protecting Group (Thieme Verlag, 1994), 또는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999)]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 IIa의 화합물에서 L1 그룹은 상기 특정된 바와 같이 정의된다. 화학식 V의 화합물에서 L2 그룹은 친핵성 치환될 수 있는 이탈 그룹이며, 특히 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자일 수 있고, 따라서 화학식 V의 화합물은 카복실산 할라이드일 수 있다. 예를 들면, L2는 또한 화학식 FG1-R2-C(O)-O의 그룹일 수 있고, 따라서 화학식 V의 화합물은 카복실산 무수물일 수 있다. 예를 들면, L3 및 L4 그룹은 친핵성 치환 반응에서 대체될 수 있는 이탈 그룹이고, 특히 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 또는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시와 같은 설포닐옥시 그룹일 수 있으며, 즉, 화학식 IX 및 XII은 유기 할로겐화물 또는 설폰산염일 수 있다. 화학식 IV 및 VI의 화합물에서 R' 그룹은 (C1-C3)-알킬과 같은 알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸일 수 있다. 언급된 바와 같이, 화학식 XI의 화합물은 또 다른 호변이성질체 형태, 예를 들면, 화학식 XI에서 옥사졸로피리미딘 환 시스템의 6-위치의 환 질소 원자에 결합된 이동가능한 수소 원자가 7-위치의 환 탄소 원자에 부착된 산소 원자에 결합되어 있는 각각의 7-하이드록시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘 유도체의 형태로 존재할 수도 있다. 적용될 수 있는 한에서, 이는 화학식 I의 화합물의 제조에서 발생하는 모든 화합물들에 적용되므로, 이들은 이들의 화학식으로 나타내어진 것 이외의 임의의 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 이러한 제조방법의 반응들에서는, 화학식 I의 화합물의 제조에서 수행되는 다른 모든 반응들에서와 같이, 출발 화합물은 또한 염 형태로 사용될 수 있고/있거나 생성물이 염 형태로 수득될 수 있다. 예를 들면, 화학식 IV의 화합물은 하이드로클로라이드와 같은 산 부가염의 형태로 사용될 수 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 아민을 산 할로겐화물 또는 산 무수물과 같은 활성화된 카복실산 유도체에 의해 아실화시키기 위한 표준 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도, 예를 들면 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소, THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME와 같은 에테르, 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 물, 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 상기 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급-아민, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염과 같은 무기 염기를 첨가하여 수행될 수 있다. 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응은 일반적으로 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 또는 THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르, 또는 용매들의 혼합물 중에서, 염기, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드과 같은 알콕시화물의 존재하에 수행된다.
화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응은 L3 그룹을 갖는 알킬 그룹의 말단 탄소 원자에서의 친핵성 치환 반응이며, 당업자에게 익히 공지되어 있는 상기 반응을 위한 표준 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로 상기 반응은 특정 경우의 세부사항에 따라서, 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소, THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, DMF 또는 NMP와 같은 아미드, 또는 수성 용액과의 2상 혼합물을 포함하는 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 화학식 VIII의 화합물의 친핵성을 향상시키고/시키거나 반응 동안 유리되는 산을 결합시키기 위해, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민, 또는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알콕시화물 또는 아미드와 같은 무기 염기를 첨가하는 것이 유리하다. 화학식 VIII의 화합물을, 화학식 IX의 화합물과 반응시키기 전에, 별도로 염기로 처리하여 염으로 전환시킬 수도 있다.
화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 환화시키는 것은 유리하게는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소 중에서, 인 할로겐화물, 예를 들면, 오염화인 또는 옥시염화인 또는 이의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 L4 그룹을 갖는 R1 그룹의 탄소 원자에서의 또 다른 친핵성 치환 반응이며, 당업자에게 익히 공지되어 있는 상기 반응을 위한 표준 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로 상기 반응은 특정 경우의 세부사항에 따라서, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소, THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, DMF 또는 NMP와 같은 아미드, 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 화학식 XI의 화합물의 친핵성을 향상시키고/시키거나 반응 동안 유리되는 산을 결합시키기 위해, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민, 또는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알콕시화물 또는 아미드와 같은 무기 염기를 첨가하는 것이 유리하다. 화학식 XI의 화합물을, 화학식 XII의 화합물과 반응시키기 전에, 별도로 염기로 처리하여 염으로 전환시킬 수도 있다. 화학식 XII의 화합물과의 반응에 의해 제조되는 것 외에도, 화학식 XI의 화합물을 불활성의 비양성자성 용매, 예를 들면 THF 또는 디옥산과 같은 에테르 중에서, 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀의 존재하에, 미쓰노부 반응의 조건하에서 화학식 R1-OH(여기서, R1은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, 추가로 관능 그룹들은 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다)의 각각의 알코올과 반응시킴으로써 화학식 XIII의 화합물로 전환시킬 수도 있다[참조: O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28)].
화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 커플링시키는 것은 상기에 이미 지시된 바와 같은 각종 반응들, 예를 들면 알킬화 반응을 통해 수행될 수 있다. 예를 들면, R2 그룹이 FG1을 나타내는 하이드록시 그룹을 갖는 경우, 이는 FG2가 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 또는 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시와 같은 설포닐옥시 그룹과 같은 친핵성 치환 반응에 적합한 이탈 그룹인 화학식 XIV의 화합물을 사용하여 알킬화될 수 있다. FG2 그룹을 갖는 화학식 XIV 내의 탄소 원자에서의 친핵성 치환 반응은 당업자에게 익히 공지되어 있는 이러한 반응들을 위한 표준 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로 상기 반응은 특정 경우의 세부사항에 따라서, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소, THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온과 같은 아미드, 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 화학식 XIII의 화합물의 친핵성을 향상시키고/시키거나 반응 동안 유리되는 산을 결합시키기 위해, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민, 또는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알콕시화물 또는 아미드와 같은 무기 염기를 첨가하는 것이 유리하다. FG1이 하이드록시인 화학식 XIII의 화합물을, 화학식 XIV의 화합물과 반응시키기 전에, 별도로 염기로 처리하여 염으로 전환시킬 수도 있다. FG2가 지시된 바와 같은 이탈 그룹인 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 것 외에도, FG1이 하이드록시인 화학식 XIII의 화합물을 상기에 특정된 미쓰노부 반응 조건하에서 각각의 알코올, 즉 FG2가 하이드록시인 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 XV의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 헤크, 스틸 또는 스즈키 반응과 같은 팔라듐-촉매된 가교 커플링 반응 조건하에서 전이 금속-촉매된 반응을 통한 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 커플링을 수행할 수도 있다[참조: A. de Meijere and F. Diederich (Eds.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)].
화학식 XV의 화합물의 Alk-S- 그룹을 화학식 II의 그룹의 설폭사이드 그룹 또는 설폰 그룹으로 되도록 산화시키는 것은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도, 예를 들면 약 20℃에서, 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염화 탄화수소 또는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 중에서, 과산화수소 또는 과산(예: 3-클로로퍼벤조산 또는 모노퍼옥시프탈산)을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 X의 화합물의 제조에서 단계들의 순서는 또한 달라질 수있으며, 먼저 화학식 IV의 아미노말론산 에스테르(예: 디에틸 에스테르)를 알칼리 금속 알콕시화물(예: 나트륨 에톡사이드)의 존재하에 티오우레아와 반응시킨 다음, 황 원자를 알킬화(예를 들면, 요오도메탄에 의해 메틸화)시키고, 수득된 생성물을 화학식 V의 화합물에 의해 아실화시킬 수 있다[참조: M. H. Holschbach et al., Eur. J. Med. Chem. 41 (2006), 7-15].
화학식 I의 추가의 화합물들은 상기된 방법에 따라 제조된 적합한 화합물들로부터 이들에 함유된 관능 그룹들을 표준 공정, 예를 들면 에스테르화, 아미드화, 가수분해, 에테르화, 알킬화, 아실화, 설포닐화, 환원, 산화, 염으로의 전환 등에 따라 관능화 또는 개질시킴으로써 수득될 수 있다. 예를 들면, 에테르 그룹으로부터 삼브롬화붕소를 사용한 에테르 개열에 의해, 또는 보호된 하이드록시 그룹으로부터 탈보호에 의해 유리될 수 있는 하이드록시 그룹을 에스테르화시켜 카복실산 에스테르 또는 설폰산 에스테르를 수득하거나, 에테르화시킬 수 있다. 하이드록시 그룹의 에테르화는 유리하게는, 불활성 용매, 예를 들면, DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤 중에서, 염기, 예를 들면 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에, 각각의 할로겐 화합물, 예를 들면 브롬화물 또는 요오드화물로, 또는 상기된 미쓰노부 반응 조건하에 각각의 알코올로 알킬화시킴으로써 수행될 수 있다. 하이드록시 그룹은 할로겐화제로 처리함으로써 할로겐화물로 전환될 수 있다. 할로겐 원자는 치환 반응(이것은 또한 전이-금속 촉매된 반응일 수 있다)에서 각종 그룹들로 대체될 수 있다. 니트로 그룹은 예를 들면 촉매적 수소화에 의해 아미노 그룹으로 환원될 수 있다. 아미노 그룹은 예를 들면 할로겐 화합물과의 반응 또는 카보닐 화합물의 환원적 아민화에 의한 알킬화, 또는 예를 들면 산 염화물 또는 무수물 또는 설폰산 클로라이드와 같은 반응성 카복실산 유도체 또는 활성화된 카복실산{이것은 카복실산을 예를 들면 N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 같은 카보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 또는 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제로 처리함으로써 수득될 수 있다}과의 반응에 의한 아실화 또는 설포닐화를 위한 표준 조건하에서 개질될 수 있다. 카복실산 에스테르 그룹은 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해하여 카복실산을 수득할 수 있다. 카복실산 그룹은 상기된 바와 같이 반응성 유도체로 활성화 또는 전환시키고, 알코올 또는 아민 또는 암모니아와 반응시켜 에스테르 또는 아미드를 수득할 수 있다. 1급 아미드는 탈수시켜 니트릴을 수득할 수 있다. 황 원자, 예를 들면 알킬-S- 그룹 또는 헤테로사이클릭 환 내의 황 원자는 과산화수소와 같은 과산화물 또는 과산에 의해 산화시켜 설폭사이드 잔기 S(O) 또는 설폰 잔기 S(O)2를 수득할 수 있다. 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 그룹 및 케톤 그룹은 예컨대 수소화알루미늄리튬, 붕수소화리튬 또는 붕수소화나트륨과 같은 복합 수소화물에 의해 알코올로 환원될 수 있다. Xa 그룹에 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 화학식 XIV의 화합물 및 상기 설명된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물로부터 전이 금속-촉매된 커플링 반응을 통해 용이하게 수득될 수 있는, X 그룹 내에 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물과 같은 중간체는, 팔라듐 촉매와 같은 수소화 촉매의 존재하에 수소화됨으로써, X가 포화 그룹인 화합물로 전환될 수 있다.
상기된 화학식 I의 화합물의 합성에서 사용된 모든 반응들은 그 자체로 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 방법에 따라 또는 이와 유사하게 표준 조건에서 수행될 수 있다. 바람직한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 임의의 중간체 화합물은 통상의 정제 방법, 예를 들면 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 이미 언급된 바와 같이, 산성 또는 염기성 그룹을 함유하는, 상기된 합성법에서 사용되는 모든 출발 화합물들 및 중간체들은 염 형태로 사용될 수도 있으며, 모든 중간체들 및 최종 표적 화합물들은 염 형태로 수득될 수도 있다. 상기 유사하게 언급된 바와 같이, 특정 경우의 상황들에 따라서, 화합물의 합성 동안 원치 않는 반응 과정 또는 부반응들을 피하기 위해, 일반적으로 관능 그룹들을 보호 그룹의 도입에 의해 일시적으로 차단시키고 이들을 후속의 합성 스테이지에서 다시 탈보호시키거나, 전구체 그룹 형태의 관능 그룹들을 도입시키고 이들을 나중에 목적하는 관능 그룹들로 전환시키는 것이 필요하거나 유리할 수 있다. 보호 그룹의 예로는, 아실 그룹 또는 알킬옥시카보닐 그룹, 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐 그룹(=Boc)(이것은 트리플루오로아세트산(=TFA)으로 처리함으로써 제거될 수 있다), 벤질옥시카보닐 그룹(이것은 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다) 또는 플루오렌-9-일메톡시카보닐 그룹(이것은 피페리딘으로 처리함으로써 제거될 수 있다)일 수 있는 아미노-보호 그룹, 및 3급-부틸 에스테르(이것은 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호될 수 있다) 또는 벤질 에스테르(이것은 촉매적 수소화에 의해 탈보호될 수 있다)와 같은 에스테르 그룹으로서 보호될 수 있는 카복실산 그룹의 보호 그룹을 들 수 있다. 전구체 그룹의 예로는, 예를 들면 촉매적 수소화에 의한 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹을 들 수 있다. 특정 경우에 적합한 이러한 합성 전략, 및 보호 그룹 및 전구체 그룹은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 II, IIa, III, IV, V, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물(여기서, A, X, Xa, R1, R2, R3, R4, R', Alk, FG1, FG2, L1, L2 및 L4는 상기와 같이 정의된다) 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물 및 이의 염 및 이들 중 어느 것의 용매화물의 합성에서 발생하는 신규한 출발 화합물 및 중간체, 및 중간체로서의 이의 용도이다. 본 발명은 또한 상기 중간체 및 출발 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에 관해 상기에 특정된 모든 설명 및 양태들은 상기 중간체 및 출발 화합물에도 상응하게 적용된다. 본 발명의 주제는 특히 본원에 기술된 신규한 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 유리 화합물로서 및/또는 특정 염으로서 기재된 것과 무관하게, 이들은 유리 화합물 형태 및 이의 염 형태 둘 다에서 본 발명의 주제이며, 특정 염이 기재된 경우에는 추가적으로 상기 특정 염 및 이들 중 어느 것의 용매화물 형태도 본 발명의 주제이다.
기타의 약리학적 활성 화합물과 임의로 병용되는 화학식 I의 화합물은 이들 단독의 약제, 이들의 혼합물 또는 약제학적 조성물 형태로 동물, 바람직하게는 사람을 포함한 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 투여는, 예를 들면 정제, 필름 피복 정제, 당-피복 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 및 유성 용액제를 포함하는 용액제, 쥬스, 점적제, 시럽제, 유액제 또는 현탁액제 형태로 경구 투여되거나, 예를 들면 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예를 들면 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 또는 주입을 위한 용액제, 특히 수성 용액제 형태로 비경구 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 추가로 국소 약물 전달 방식으로 사용될 수 있는데, 예를 들면 스텐트 내 재협착을 방지 또는 감소시키기 위한 피복 스텐트에 사용되거나 카테터에 의해 국소적으로 적용함으로써 사용될 수 있다. 적절한 투여 형태는, 여러 가지 중에서도 특히, 치료하고자 하는 질환 및 이의 중증도에 따라 달라진다.
상기 약제학적 조성물 중의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양은 통상적으로 단위 용량당 약 0.2 내지 약 800㎎, 예를 들면 약 0.5 내지 약 500㎎, 예를 들면 약 1 내지 약 200㎎이지만, 이것은 상기 약제학적 조성물의 종류에 따라 더 높을 수도 있다. 상기 약제학적 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 약 0.5 내지 약 90중량%로 포함한다. 상기 약제학적 조성물의 제조는 자체 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이 목적을 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 담체 물질 또는 비히클 및/또는 첨가제 또는 보조 물질들 및, 병용 약제가 바람직한 경우, 치료 또는 예방 작용을 갖는 기타의 약리학적 활성 화합물과 함께, 투여 및 용량에 적합한 형태로 제조한 다음, 사람 의학 또는 수의학에서 사용할 수 있다. 담체 물질 및 첨가제로는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 바람직하지 않은 방식으로 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 물질들이 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 약제에 함유될 수 있는 첨가제 타입의 예로는, 윤활제, 보존제, 증점제, 안정화제, 붕해제, 습윤제, 데포 효과를 달성하기 위한 제제, 유화제, 염(예를 들면, 삼투압에 영향을 주기 위한 염), 완충 물질, 착색제, 풍미제 및 방향족 물질들을 들 수 있다. 담체 물질 및 첨가제의 예는 물, 생리학적 염화나트륨 용액, 식물성유, 왁스, 알코올, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알코올 또는 글리세롤, 폴리올, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스, 탄수화물, 예를 들면 락토오스, 글루코오스, 사카로오스 또는 전분(예: 옥수수 전분), 스테아르산 및 스테아르산의 염(예: 스테아르산마그네슘), 활석, 라놀린, 석유 젤리 또는 이들의 혼합물, 예를 들면 물과 하나 이상의 유기 용매와의 혼합물(예: 물과 알코올의 혼합물)이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은 예를 들면 주사용 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여되는 용량은 특정 경우에 따라 달라지며, 흔히 그러하듯, 최적 효과를 달성하기 위해 통상의 규정 및 절차에 따라 주치의가 개개의 환경에 맞도록 조정해야 한다. 이것은 예를 들면 치료하고자 하는 장애의 성질 및 중증도, 사람 또는 동물 환자의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응, 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속시간, 당해 처치가 급성 또는 만성 질환의 치료를 위한 것인지 예방을 위한 것인지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 기타 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 좌우된다. 일반적으로, 목적하는 결과를 수득하기 위해 체중 약 75㎏의 성인에게는 예를 들면 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏, 또는 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏, 또는 약 0.3㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏(각 경우 체중 1㎏당 ㎎)의 1일 용량을 투여하는 것이 적절하다. 상기 1일 용량은 단일 용량으로 투여되거나, 특히 더 많은 양이 투여되는 경우에는 수회, 예를 들면 2회, 3회 또는 4회의 개별 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 상기 투여는 또한 예를 들면 연속적 주입 또는 주사에 의해 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 경우에서의 개별 거동에 따라, 상기 지시된 용량보다 더 많거나 적게 변화시켜 투여할 필요가 있을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
염기성 그룹을 함유하는 실시예 화합물은 역상(RP) 컬럼 재료 상의 분취용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제되었고, 통상과 같이, 용리액은 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 물 및 아세토니트릴의 구배 혼합물이며, 이들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라서 부분적으로는 이의 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 수득되었다. 실시예 화합물의 명칭과 이의 구조식에서 이러한 함유된 임의의 트리플루오로아세트산은 명시되지 않는다.
제조된 화합물은 일반적으로 분광학적 데이타 및 크로마토그래피 데이타, 특히, 통합된 분석용 HPLC/MS 특성화(LC/MS)에 의해 수득된 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 단위: 분) 및/또는 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼에 의해 확인되었다. NMR 특성화에서는 신호의 화학적 이동 δ(단위: ppm), 수소 원자의 수 및 다중도(s=단일선, d=이중선, dd=이중 이중선, t=삼중선, dt=이중 삼중선, q=사중선, m=다중선; br=광폭)가 제공된다. MS 특성화에서는, 일반적으로, 사용된 이온화 방법에 따라 형성된 분자 이온 M, 예를 들면 M+, 또는 이온 M+1과 같은 관련 이온, 예를 들면 [M+1]+, 즉 양성자화된 분자 이온 [M+H]+의 피크의 질량수(m/z)가 제공된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ESI)였다. 사용된 LC/MS 조건은 하기와 같다.
LC1 방법
컬럼: UPLC BEH C18, 50×2.1mm, 1.7㎛; 유속: 0.9㎖/분; 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.08% 포름산; 용리액 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 1.1분 동안 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B에 이어, 0.6분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
LC2 방법
컬럼: UPLC BEH C18, 50×2.1mm, 1.7㎛; 유속: 0.9㎖/분; 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.035% 포름산; 용리액 B: 물 + 0.05% 포름산; 구배: 1.1분 동안 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B에 이어, 0.6분 동안 95% A + 5% B; MS-이온화 방법: ESI+
LC3 방법
컬럼: Waters Xbridge C18, 50×4.6mm, 2.5㎛; 유속: 1.3㎖/분; 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 용리액 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 3.5분 동안 3% A + 97% B로부터 60% A + 40% B, 0.5분 동안 60% A + 40% B로부터 98% A + 2% B에 이어, 1분 동안 98% A + 2% B; MS 이온화 방법: ESI+
실시예 1
{4-[5-(2,5-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산
Figure pct00005
(a) 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-벤조일아미노)-말론산 디에틸 에스테르
아미노말론산 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드 116.8g을 디클로로메탄 700㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 231㎖를 빙욕에서 냉각시키면서 첨가하였다. 디클로로메탄 400㎖ 중의 4-메톡시-3,5-디메틸-벤조일 클로라이드 109.6g의 용액을 서서히 적가하였다. 0℃에서 2시간 후, 물 200㎖를 서서히 첨가하였다. 상을 분리시킨 다음, 수성 상을 디클로로메탄 200㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 2M 염산 및 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 메틸 3급-부틸 에테르로 처리한 다음, 수득된 침전물을 여과에 의해 단리시켜, 표제 화합물 178.7g을 수득하였다.
(b) 나트륨 4,6-디하이드록시-5-(4-메톡시-3,5-디메틸-벤조일아미노)-피리미딘-2-티올레이트
나트륨 메톡사이드(메탄올 중 30% 용액) 1.5당량을 무수 에탄올 900㎖ 중의 티오우레아 20.6g에 첨가하였다. 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-벤조일아미노)-말론산 디에틸 에스테르 91g을 분획으로 첨가한 다음, 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡입에 의해 여과 제거하고, 에탄올 100㎖ 및 디에틸 에테르 100㎖로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 조 표제 화합물 78.2g이 수득되었다.
(c) N-(4,6-디하이드록시-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-4-메톡시-3,5-디메틸-벤즈아미드
물 190㎖ 및 N-메틸피롤리딘-2-온 80㎖ 중의 나트륨 4,6-디하이드록시-5-(4-메톡시-3,5-디메틸-벤조일아미노)-피리미딘-2-티올레이트 19.1g을 0℃로 냉각시켰다. 냉각시키면서, 수산화나트륨 5.9g을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N-메틸피롤리딘-2-온 4.3㎖ 중의 요오도메탄 3.7㎖의 용액을 첨가하였다. 반응이 완결된 후(2시간), 상기 혼합물을 진한 염산으로 산성화하였다. 수득된 침전물을 흡입에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 표제 화합물 10.1g이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.03분; m/z = 336.1 [M+H]+
(d) 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸설파닐-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-7-올
옥시염화인 55㎖ 중의 N-(4,6-디하이드록시-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-4-메톡시-3,5-디메틸-벤즈아미드 10.1g을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 수득된 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 메틸 3급-부틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 상기 고체를 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란의 혼합물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 진공 중에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물 5.9g이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.24분; m/z = 318.08 [M+H]+
(e) 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸설파닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘
2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸설파닐-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-7-올 5.9g을 N,N-디메틸포름아미드 150㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 7.7g에 이어 1-브로모-프로판 2.7g을 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 냉각시킨 후, 물 150㎖에 부었다. 상기 침전물을 흡입에 의해 여과 제거하였다. 수득된 위치이성질체들의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(50g 실리카 아이솔루트(Isolute) 카트리지, 헵탄/에틸 아세테이트 9/1)에 의해 정제하였다. 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸설파닐-6-프로필-6H-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-7-온(LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.43분; m/z = 360.13 [M+H]+) 1.4g 이외에, 표제 화합물 2.5g이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.51분; m/z = 360.13 [M+H]+
(f) 2,6-디메틸-4-(5-메틸설파닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페놀
디클로로메탄 50㎖ 중의 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸설파닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘 2.5g의 용액에 -20℃에서 삼브롬화붕소 0.70㎖를 서서히 첨가하였다. -20℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 후, 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가함으로써 상기 혼합물을 켄칭시켰다. 상을 분리시킨 다음, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 중에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물 2.0g이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.41분; m/z = 346.11 [M+H]+
(g) [2,6-디메틸-4-(5-메틸설파닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 중의 2,6-디메틸-4-(5-메틸설파닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페놀 2.00g의 용액에 탄산칼륨 3.20g에 이어, 3급-부틸 브로모아세테이트 0.93㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 냉각되게 하고, 물에 부었다. 수득된 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조시켰다. 표제 화합물 2.45g이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.52분; m/z = 460.18 [M+H]+
(h) [4-(5-메탄설포닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르
[2,6-디메틸-4-(5-메틸설파닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르 250㎎을 디클로로메탄 5㎖에 용해시켰다. 이어서, 0℃에서 3-클로로퍼벤조산 268㎎을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 처리한 다음, 층을 분리시킨 후, 유기 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 아황산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 표제 화합물 268㎎이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.38분; m/z = 492.17 [M+H]+
(i) {4-[5-(2,5-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 1.5㎖ 중의 [4-(5-메탄설포닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르 100㎎의 용액에 탄산칼륨 62㎎ 및 2,5-디플루오로-페놀 32㎎을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물에 붓고, 10% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중에서 건조시키고 농축시켰다. 여과한 후, 용매를 진공 중에서 증류시키고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 69㎎을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.47분; m/z = 542.20 [M+H]+
(j) {4-[5-(2,5-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산
{4-[5-(2,5-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스테르 69㎎을 디클로로메탄 1.6㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.8㎖로 처리하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 71㎎이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.35분; m/z = 486.33 [M+H]+
실시예 2
[4-(5-사이클로펜틸옥시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산
Figure pct00006
(a) [4-(5-사이클로펜틸옥시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르
[4-(5-메탄설포닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르 98㎎, 사이클로펜탄올 19㎎ 및 (3급-부틸이미노)트리스(피롤리디노)포스포란 69㎎의 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시키고, 이어서 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 시트르산 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 표제 화합물 27㎎이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.56분; m/z = 498.25 [M+H]+
(b) [4-(5-사이클로펜틸옥시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산
[4-(5-사이클로펜틸옥시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르 25㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1㎖로 처리하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 24㎎이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.31분; m/z = 442.1 [M+H]+
실시예 3
{4-[5-(트랜스-2-플루오로-사이클로헥실옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산
Figure pct00007
(a) {4-[5-(트랜스-2-플루오로-사이클로헥실옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스테르
트랜스-2-플루오로-사이클로헥산올 26㎎을 0℃에서 아르곤 분위기하에 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 수소화나트륨(광유 중 60%) 10㎎의 현탁액에 첨가하였다. 15분 후, N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 중의 [4-(5-메탄설포닐-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르 100㎎의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 12시간 후, 상기 혼합물을 물을 첨가함으로써 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물 101㎎이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.49분; m/z = 530.26 [M+H]+ 및 552.26 [M+Na]+
(b) {4-[5-(트랜스-2-플루오로-사이클로헥실옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산
{4-[5-(트랜스-2-플루오로-사이클로헥실옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스테르 98㎎을 디클로로메탄 3.5㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.5㎖로 처리하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 96㎎이 수득되었다.
LC/MS (방법 LC1): Rt = 1.35분; m/z = 474.20 [M+H]+
상술된 실시예 화합물들의 제조와 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 I의 실시예 화합물들을 제조하였다. 부분적으로, 이들은 이의 트리플루오로아세트산 염의 형태로 수득되었다.
표 1. 화학식 I의 실시예 화합물
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014

약리학적 활성의 측정
A) 사람 Edg-1 수용체를 사용하는 GTP-γ-S 검정
본 발명의 화합물에 의한 Edg-1 수용체 활성화를 측정하기 위해, 사람 Edg-1 수용체를 구성적으로 과발현시키는 CHO Flp-In 세포주로부터의 세포막 제조물을 사용하여, 섬광 근접 검정 원리에 기반을 둔 G-단백질 결합된 수용체 결합에 대한 GTP-γ-S(구아노신 5'-[티오]트리포스페이트) 검정을 사용하였다.
(a) 세포주 생성
Flp-In™ 발현 시스템(Invitrogen, cat. no. K6010-01)은, pOG44 발현 플라스미드에 의해 암호화된 Flp 리콤비나제를 사용하여 Flp 재조합 표적(FRT; Flp Recombination Target) 부위라 불리우는 특정 게놈 위치에서 상동 재조합을 통해 관심 유전자를 통합시킨 안정한 포유동물 세포주의 생성을 가능하게 한다. pcDNA5/FRT 발현 구성체가 Flp-In 숙주 세포주 게놈 안에 통합되면 관심 유전자의 전사가 일어난다. 안정하게 형질감염된 세포는 하이그로마이신-저항성이 된다.
형질감염 하루 전, 200,000 Flp-In-CHO 세포를 6웰 플레이트에서 10% 소 태아 혈청(FCS; Perbio Science, cat. no. SH30068.03)으로 보강된 Ham F-12 배지(Invitrogen, cat. no. 31765)에 접종시키고, 37℃/5% CO2에서 밤새 배양하였다. FuGENE® 6 형질감염 시약(Roche, cat. no. 11988387001)을 사용하여, 세포를 Flp 리콤비나제 발현 플라스미드 pOG44, 및 edg-1 유전자(등록 번호 NM_001400)를 추가로 함유한 변형된 플라스미드(pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1이라 칭함)로 9:1 비율로 동시-형질감염시켰다. 변형된 pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST 플라스미드를 수득하기 위해, ccdB 유전자 및 클로람페니콜-저항성 유전자(Gateway conversion system, Invitrogen, cat. no. 11828-029)에 인접한 attR 재조합 부위들을 함유하는 게이트웨이 카세트를 삽입함으로써, 인비트로겐(Invitrogen) 플라스미드 pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen, cat. no. V6520-20)를 게이트웨이(Gateway®)(Invitrogen) 클로닝 시스템에 적응시켰다. 추가로, 5' att 재조합 부위 앞에 FLAG 태그 에피토프를 첨가하여 N-말단 FLAG-태그된 단백질의 재조합 발현을 가능하게 하였다.
하나의 웰의 형질감염에 대해, pOG44 1.08㎍ 및 pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 0.12㎍을 FuGENE® 6 형질감염 시약 6㎕를 함유한 혈청-비함유 Ham F-12 배지 100㎕와 혼합하였다. 20분간 배양한 후, 상기 형질감염 시약/DNA 복합체를 세포 위에 액적 형태로 분포시켰다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 3개의 웰로부터의 세포를 각각 10% FCS로 보강된 Ham F-12 배지(항생제는 포함하지 않음)를 함유한 T75 플라스크(Greiner Cellstar®, cat. no. 658175)로 옮기고, 24시간 동안 더 배양하였다. 형질감염 후 48시간에, 상기 배지를 선택 배지(10% FCS 및 하이그로마이신 B 300㎍/㎖로 보강된 Ham F-12(Invitrogen, cat. no. 10687-010))로 대체시켰다. 저항성 세포 군집이 성장할 때까지 배지를 2일 내지 3일마다 교체하였다. 세포가 25% 컨플루언시(confluency)를 넘지 않도록 세포를 수회 분할시키고 새로운 플라스크에 접종시켰다. 선택 2주 후, 세포를 T175 플라스크(Greiner Cellstar® cat. no. 660175)로 옮기고, 배치 제조를 위해 배양하였다. 세포를 Accutase(PAA, cat. no. L11-007)로 단시간(2 내지 5분) 처리함으로써 배양 플라스크로부터 수집하고, 선택 배지(상기 참조)에 재현탁시키고, 5분 동안 200×g에서 원심분리시켰다. 세포를 90% FCS와 10% 디메틸설폭사이드의 혼합물에 재현탁시키고, 액체 질소 중에 냉동 보관하였다.
(b) 막 제조물
막 제조물은 사람 Edg-1 수용체를 구성적으로 과발현시키는 상기된 CHO Flp-In 세포주로부터 표준 방법에 의해 수득되었다. 간략하게, 동결보존된 세포를 배양물에 수집하고, T175 세포 배양 플라스크(Becton Dickinson, cat. no. 35 5001)에서 컨플루언시까지 성장시켰다. 칼슘-비함유 인산염-완충 염수 용액(PBS; Gibco, cat. no. 14190)으로 세척함으로써 세포 배양을 중지시키고, 세포를 프로테아제 억제제 칵테일(완전 프로테아제 억제제; Roche, cat. no. 1697498; 50㎖당 1정)로 보강된 4℃의 냉각된 칼슘-비함유 PBS 중에 고무-폴리스맨(rubber-policeman)으로 수확한 후, 4℃에서 15분 동안 1100×g로 원심분리시켰다(Heraeus Minifuge T). 세포 용해를 위해, 프로테아제 억제제 칵테일(상기됨)로 보강된, 5mM HEPES(Sigma-Aldrich, cat. no. H-0981) 및 1mM EDTA(이나트륨 염; Merck, cat. No. 8418)로 이루어진 4℃의 냉각된 저장성 완충액에 펠릿을 재현탁시키고, 여기에서 세포를 얼음 위에 15분 동안 더 보관하였다. 용해 후, 세포를 4℃에서 10분 동안 400×g로 원심분리시켰다(Heraeus Minifuge T). 펠릿을 다운스(Dounce) 균질화기에서 붕괴시키고, 이전의 원심분리 상등액으로 희석시킨 후, 상등액 내에 주로 존재하는 막으로부터 핵 및 여전히 온전한 세포를 분리시키기 위해 4℃에서 10분 동안 500×g로 원심분리시켰다(Heraeus Minifuge T). 이어서, 상등액을 저장성 완충액에 희석시키고, 4℃에서 2시간 동안 약 18600×g로 원심분리시켰다(Beckmann, Avanti J251). 원심분리 후, 프로테아제 억제제 칵테일(상기됨)로 보강된, 20mM HEPES, 150mM NaCl(Merck, cat. no. 6400) 및 1mM EDTA(상기됨)로 이루어진 보관용 완충액에 막 펠릿을 재현탁시켰다. 막 제조물을 분취하고 -80℃에서 저장하였다. 막 제조물의 단백질 농도는 시판 단백질 검정(Bio-Rad, DC Protein Assay, cat. nos. 500-0113, 500-0114, 500-0115)을 사용하여 시료 중에서 측정되었다.
(c) GTP-γ-S 검정
(b)에서 수득된 Edg-1 막 제조물을 G-단백질 결합된 수용체 결합을 위한 시판의 섬광 근접 검정(SPA) 키트(제조원: Amersham Biosciences/GE Healthcare)(코드 RPNQ0210)에 사용하였는데, 여기서, 섬광 비드에 결합된, 수용체-함유 막에 대한 35S-방사능표지된 GTP-γ-S의 리간드-유도된 결합은 빛의 방출을 자극시키고 Edg-1 작용성 화합물의 시험관내 활성의 정량을 가능하게 한다. 본 검정은 실질적으로 제조업자의 지시에 따라 96웰 플레이트 상에서 수행되었다. 실험 시작 전, 섬광 비드를 0.1%(w/v) 나트륨 아지드로 보강된 Tris-HCl(pH 7.4)로 이루어진 재구성 완충액에 현탁시킨 후, 얼음 위에서 검정 완충액(20mM HEPES, 100mM NaCl, 1mM EDTA(상기됨) 및 1mM 디티오트레이톨(DTT)로 이루어지고, pH 7.4로 조절됨)으로 30㎎/㎖의 최종 비드 농도까지 희석시켰다.
웰을 명시된 검정 완충액 10㎕, 100μM 구아노신 디포스페이트(GDP) 용액 10㎕, 및 검정 완충액/디메틸설폭사이드 중의 시험 화합물 용액 10㎕(시험 화합물의 최종 농도 10μM)로 충전시켰다. 상한 대조군(high control)의 경우에는 스핑고신-1-포스페이트(S1P; Sigma, cat. no. S-9666) 용액 10㎕(최종 S1P 농도 10μM)를, 그리고 하한 대조군(low control)의 경우에는 검정 완충액 10㎕를 시험 화합물 용액 대신 각각의 웰에 첨가하였다. 모든 웰은 동량의 디메틸설폭사이드를 함유하였다. 이후, [35S]GTP-γ-S 용액(4nM) 10㎕, 및 (b)에서 수득된 Edg-1 막 제조물(검정 완충액 100㎕ 중 막 단백질 15㎍)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 배양한 후, 명시된 섬광 비드 현탁액(30㎎/㎖) 50㎕를 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 더 배양한 후, 플레이트를 10분 동안 500×g로 원심분리시켰다. [35S]GTP-γ-S 결합 및 이에 의한 수용체 활성화의 정량화는 베타 계수기(MicroBeta, Wallac)에 의해 1분에 걸쳐 측정하였다. 값들은 각각의 하한 대조군의 차감에 의해 바탕-보정되었다. 모든 측정은 3회씩 실시되었다. 시험 화합물에 의한 수용체 활성화는 각각의 상한 대조군(10μM S1P; 100% 활성화로 간주됨)의 백분율로 표시된다. 10μM에서의 실시예 화합물에서 관찰된 활성화가 표 2에 열거되어 있다.
표 2. 10μM S1P에 의한 활성화의 백분율로 표시된 10μM에서의 실시예 화합물들에 의한 Edg-1 수용체 활성화
Figure pct00015
Figure pct00016

상기 측정 데이타로부터, 상기 화합물들은 상처 치유 및 특히 당뇨병 환자의 상처 치유 장애의 치료에 매우 적합하다는 것이 명백하다.

Claims (17)

  1. 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 I
    Figure pct00017

    상기 화학식 I에서,
    A는 NH, O 및 S로부터 선택되고;
    X는 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일, (C2-C6)-알킨디일, (C3-C7)-사이클로알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고, 이들 모두는 불소 및 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 (C1-C6)-알칸디일-옥시 그룹의 산소 원자는 상기 R2 그룹에 결합되고;
    R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t- 및 Het-CtH2t-(여기서, t는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    R2는 페닐렌, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 2가 잔기로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R21을 가질 수 있고, 상기 페닐렌 및 방향족 헤테로사이클 2가 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 단, A가 S인 경우에 R3은 (C1-C6)-알킬일 수 없고;
    R4는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CzH2z-(여기서, z는 0, 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    R21은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w-(여기서, w는 0, 1 및 2로부터 선택된다) 및 옥시로부터 선택되고;
    R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로부터 선택되고;
    R31은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
    Het는, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택되고(여기서, 모든 수 m은 서로 독립적이다);
    상기 모든 사이클로알킬 및 사이클로알칸디일 그룹들은, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬, 알칸디일, CtH2t, CuH2u, CvH2v, CwH2w, CzH2z, 알케닐, 알켄디일, 알키닐 및 알킨디일 그룹들은, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 O 및 S로부터 선택되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t- 및 Het-CtH2t-(여기서, t는 0, 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐렌 및 피리딘디일로부터 선택되고, 상기 페닐렌 및 상기 피리딘디일이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 단, A가 S인 경우에 R3은 (C1-C6)-알킬일 수 없고;
    Het가, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O 및 S로부터 선택되고;
    X가 (C1-C6)-알칸디일, (C2-C6)-알켄디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고;
    R1이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CtH2t- 및 Het-CtH2t-(여기서, t는 0, 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    R2가 페닐렌 및 피리딘디일로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐렌 및 상기 피리딘디일이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R3이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 단, A가 S인 경우에 R3은 (C1-C6)-알킬일 수 없고;
    Het가, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 O인, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O이고;
    X가 (C1-C6)-알칸디일 및 (C1-C6)-알칸디일-옥시로부터 선택되고;
    R1이 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C6)-사이클로알킬-CtH2t-(여기서, t는 0 및 1로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    R2가 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환된 페닐렌이고;
    R3이 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R3이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R31에 의해 임의로 치환되고, 단, A가 S인 경우에 R3은 (C1-C6)-알킬일 수 없고;
    R4가 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고;
    R22가 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고;
    R31이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고;
    Het가, O 및 S로부터 선택되는 1개의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    상기 모든 사이클로알킬 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬, 알칸디일, CtH2t, CuH2u 및 CvH2v 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는, 입체이성질체 형태들 중의 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    {4-[5-(2,5-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
    [4-(5-사이클로펜틸옥시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    {4-[5-(트랜스-2-플루오로-사이클로헥실옥시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
    {4-[5-(2-플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
    {4-[5-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
    {4-[5-(3-플루오로-4-메틸-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
    {2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(피리딘-3-일옥시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
    {4-[5-(2,4-디플루오로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
    [2,6-디메틸-4-(5-페녹시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-페녹시]-아세트산,
    {4-[5-(3-클로로-페녹시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산,
    [4-(5-사이클로헥실메톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    [4-(5-이소부톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    [4-(5-사이클로부틸메톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    [4-(5-사이클로부톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    [4-(5,7-디프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    {2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
    [4-(5-에톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    [4-(5-사이클로펜틸메톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    {2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
    [4-(5-2급-부톡시-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-페녹시]-아세트산,
    {2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(3,3,3-트리플루오로-1-메틸-프로폭시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
    {2,6-디메틸-4-[5-(3-메틸-부톡시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산,
    {4-[5-(2-사이클로프로필-에톡시)-7-프로폭시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-아세트산, 및
    {2,6-디메틸-4-[7-프로폭시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페녹시}-아세트산
    으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  11. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure pct00018

    상기 화학식 II 및 III의 화합물에서, A, X, R1, R2, R3 및 R4 그룹은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능 그룹들은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있으며, 상기 L1 그룹은 할로겐 원자 또는 화학식 -S(O)-Alk 또는 -S(O)2-Alk의 그룹이고, 여기서, Alk는 (C1-C4)-알킬이다.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 약제(pharmaceutical)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  14. 상처 치유 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  15. 상처 치유를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  16. 당뇨병에서의 상처 치유를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  17. 당뇨 발 증후군(diabetic foot syndrome)의 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
KR1020127021140A 2010-01-13 2011-01-12 ２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 카복실산 유도체 KR101759117B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305036.5 2010-01-13
EP10305036 2010-01-13
PCT/EP2011/050298 WO2011086077A1 (de) 2010-01-13 2011-01-12 Carbonsäurederivate mit einem 2,5,7-substituierten oxazolopyrimidinring

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120115397A true KR20120115397A (ko) 2012-10-17
KR101759117B1 KR101759117B1 (ko) 2017-07-18

Family

ID=42111309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127021140A KR101759117B1 (ko) 2010-01-13 2011-01-12 ２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 카복실산 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8748436B2 (ko)
EP (1) EP2523958B1 (ko)
JP (1) JP5844277B2 (ko)
KR (1) KR101759117B1 (ko)
CN (1) CN103097392B (ko)
AR (1) AR079981A1 (ko)
AU (1) AU2011206613B2 (ko)
BR (1) BR112012017485A2 (ko)
CA (1) CA2799474C (ko)
DK (1) DK2523958T3 (ko)
ES (1) ES2453956T3 (ko)
HK (1) HK1180314A1 (ko)
IL (1) IL220706A (ko)
MX (1) MX2012007870A (ko)
MY (1) MY156960A (ko)
PT (1) PT2523958E (ko)
RU (1) RU2560876C2 (ko)
SG (1) SG182477A1 (ko)
TW (1) TWI478929B (ko)
UY (1) UY33177A (ko)
WO (1) WO2011086077A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR079980A1 (es) 2010-01-13 2012-03-07 Sanofi Aventis Derivados de oxazolopirimidina sustituida en 2,5,7
SG182474A1 (en) * 2010-01-14 2012-08-30 Sanofi Sa Heterocyclic carboxylic acid derivatives having a 2,5-substituted oxazolopyrimidine ring
EP2523963B1 (de) 2010-01-14 2014-08-27 Sanofi 2,5-substituierte oxazolopyrimidinderivate als edg-1 agonisten
RS53254B (en) * 2010-01-14 2014-08-29 Sanofi CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES WITH 2,5-SUBSTITUTED OXAZOLOPYRIMIDINE RING
US9321787B2 (en) 2011-07-07 2016-04-26 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[5,4-d]pyrimidine ring
ES2733920T3 (es) 2013-04-26 2019-12-03 Univ Kyoto Composición que comprende un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato para inhibir la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para reducirlo

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3679682A (en) * 1970-04-23 1972-07-25 Fmc Corp CERTAIN 5H-ISOXAZOLO{8 5,4-d{9 PYRIMIDIN-4-ONES
EP1622913A1 (en) 2003-04-25 2006-02-08 University College Cardiff Consultants, Ltd. Heterocyclic compounds for use in the treatment of viral infections
CL2004001120A1 (es) * 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
SI1638551T1 (sl) * 2003-05-19 2012-04-30 Irm Llc Imunosupresivne spojine in sestavki
US7855193B2 (en) * 2005-11-23 2010-12-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
AU2007227278B2 (en) 2007-03-21 2014-09-11 Epix Pharmaceuticals, Inc. SIP receptor modulating compounds and use thereof
TW201000099A (en) * 2008-06-20 2010-01-01 Amgen Inc S1P1 receptor agonists and use thereof
CA2730843A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Sanofi-Aventis Oxazolopyrimidines as edg-1 receptor agonists
SG182474A1 (en) 2010-01-14 2012-08-30 Sanofi Sa Heterocyclic carboxylic acid derivatives having a 2,5-substituted oxazolopyrimidine ring
EP2523963B1 (de) 2010-01-14 2014-08-27 Sanofi 2,5-substituierte oxazolopyrimidinderivate als edg-1 agonisten
RS53254B (en) 2010-01-14 2014-08-29 Sanofi CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES WITH 2,5-SUBSTITUTED OXAZOLOPYRIMIDINE RING

Also Published As

Publication number Publication date
CN103097392A (zh) 2013-05-08
WO2011086077A1 (de) 2011-07-21
RU2012134378A (ru) 2014-02-20
KR101759117B1 (ko) 2017-07-18
TW201136940A (en) 2011-11-01
IL220706A0 (en) 2012-08-30
PT2523958E (pt) 2014-03-27
AU2011206613A1 (en) 2012-08-02
US20130079357A1 (en) 2013-03-28
MY156960A (en) 2016-04-15
EP2523958B1 (de) 2013-12-25
CN103097392B (zh) 2015-05-13
ES2453956T3 (es) 2014-04-09
JP2013517239A (ja) 2013-05-16
US8748436B2 (en) 2014-06-10
DK2523958T3 (da) 2014-03-31
HK1180314A1 (en) 2013-10-18
TWI478929B (zh) 2015-04-01
AU2011206613B2 (en) 2015-04-02
AR079981A1 (es) 2012-03-07
CA2799474A1 (en) 2011-07-21
SG182477A1 (en) 2012-08-30
IL220706A (en) 2015-06-30
EP2523958A1 (de) 2012-11-21
UY33177A (es) 2011-08-31
RU2560876C2 (ru) 2015-08-20
JP5844277B2 (ja) 2016-01-13
MX2012007870A (es) 2012-07-25
CA2799474C (en) 2018-02-20
BR112012017485A2 (pt) 2016-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101759126B1 (ko) ２，５，７－치환된 옥사졸로피리미딘 유도체
JP5844277B2 (ja) ２，５，７−置換されたオキサゾロピリミジン環を有するカルボン酸誘導体
KR101759128B1 (ko) ２，５-치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 카복실산 유도체
KR101759127B1 (ko) ２，５-치환된 옥사졸로피리미딘 환을 갖는 헤테로사이클릭 카복실산 유도체
US8846691B2 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives having a 2,5,7-substituted oxazolopyrimidine ring
KR20120115403A (ko) ２,５-치환된 옥사졸로피리미딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant