BR112012017437B1

BR112012017437B1 - Compostos derivados de ácido carboxílicotendo um anel de oxazolopirimidina 2,5- substituído, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BR112012017437B1
Application number: BR112012017437-1A
Authority: BR
Inventors: Dieter Kadereit; Matthias Schaefer; Stephanie HACHTEL; Axel Dietrich; Thomas HUEBSCHLE; Katrin HISS
Original assignee: Sanofi
Priority date: 2010-01-14
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2022-03-03
Also published as: US20130079358A1; EP2523962B1; KR101759128B1; US8846692B2; KR20120101732A; EP2523962A1; PT2523962E; AR079997A1; JP5841067B2; MY156550A; TW201134475A; CO6612239A2; CL2012001972A1; MX2012007834A; AU2011206615A1; CY1115055T1; CA2784560A1; SI2523962T1; CN102791717B; PL2523962T3

Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICOTENDO UM ANEL DE OXAZOLOPIRIMIDINA 2,5-SUBSTITUÍDO. A presente invenção refere-se aos compostos de oxazolopirimidina da fórmula I, onde A, R1, R2, R3 e X são definidos como relatado nas reivindicações. Os compostos de fórmula I são adequados, por exemplo, para cicatrização de ferimento.

Description

[0001] A presente invenção refere-se aos derivados de ácido carboxílico compreendendo um anel de oxazolopirimidina 2,5- substituído, e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.

[0002] Compostos estruturalmente similares são anteriormente descritos na técnica anterior (ver WO 2009/154775), os quais são adequados para tratamento de esclerose múltipla. O modo de ação destes compostos consiste em causar uma dessensibilização da trilha de sinal de EDG-1 por ativação do receptor EDG-1 (suposto superagonismo), que é então equivalente a um antagonismo funcional da trilha de sinal de EDG-1. Sistemicamente significa que especialmente sobre linfócitos, a trilha de sinal de EDG-1 é permanentemente suprimida, como um resultado de que estas células não podem mais quimiotaticamente seguir o gradiente de S1P entre o sangue e o fluido linfático. Isto significa que os linfócitos afetados não podem mais sair do tecido linfático secundário (residência aumentada) e o número de linfócitos livremente circulantes no plasma é grandemente reduzido. Esta deficiência de linfócitos no plasma (linfopenia) efetua imunossupressão que é obrigatoriamente requerida para o mecanismo de ação dos moduladores de receptor EDG-1 descritos em WO 2009/154775.

[0003] O objetivo da presente invenção foi fornecer compostos que são adequados especificamente para cicatrização de ferimento e em particular para o tratamento de distúrbios de cicatrização de ferimento em pacientes com diabetes. Além disso, foi desejável fornecer compostos que são adequados para o tratamento de síndrome do pé diabético (DFS).

[0004] Além disso, foi desejável obter uma ativação reproduzível da trilha de sinal de receptor EDG-1 que desse modo permite, em termos farmacológicos, uma ativação persistente da trilha de sinal de EDG-1.

[0005] A presente invenção refere-se aos compostos de oxazolopirimidina da fórmula I,

[0006] em que A, R1, R2, R3 e X são definidos como indicado abaixo. O mecanismo de ação dos compostos da fórmula I não é desse modo baseado na dessensibilização da trilha de sinal de EDG-1 e está, portanto em oposição diametral ao mecanismo de ação descrito em WO 2009/154775. A invenção, além disso, refere-se aos processos para a preparação de compostos da fórmula I, seu uso, em particular como ingredientes ativos em produtos farmacêuticos, e composições farmacêuticas compreendendo-os.

[0007] Comparados com pessoas sadias,pacientes com diabetes têm cicatrização de ferimento retardada e uma taxa aumentada de infecção, especialmente no caso de hiperglicemia a longo prazo, causada, por exemplo, por regulação de açúcar sanguíneo pobre. As causas incluem distúrbios de circulação, especialmente na área dos pequenos vasos, que resultam em fornecimento de nutriente e oxigênio prejudicado do tecido. Além disso, a taxa de divisão celular e migração celular de queratinócitos, fibroblastos e células endoteliais dérmicas é reduzida. Adicionalmente, a atividade de várias células de defesa (granulócitos) com fagocitose reduzida (captura e destruição de bactérias) é restrita. A função dos anticorpos (imunoglobulinas) contra bactérias é também restrita no evento de valores de açúcar sanguíneo elevados. Consequentemente, ferimentos e infecções em pacientes com diabetes devem ser cuidados de uma maneira particular.

[0008] O receptor Edg-1 é um membro da família de receptor de gene de diferenciação endotelial (Edg) de oito GPCRs classe A atualmente identificados (receptores acoplados à proteína G). Esta família pode ser dividida em subfamílias de receptores ativados por esfingosina-1-fosfato (S1P) (cinco membros) e receptores ativados por ácido lisofosfatídico (LPA; três membros). O ligante endógeno S1P é um lisofosfolipídeo pluripotente que age sobre diferentes tipos de célula por ativação de GPCRs da família de receptor Edg, isto é, Edg-1 (= S1P1), Edg-3 (= S1P3), Edg-5 (= S1P2), Edg-6 (= S1P4) e Edg-8 (S1P5). Embora S1P seja também descrito como um mensageiro intracelular, numerosas respostas celulares de S1P são mediadas por meio da ativação de receptores Edg. S1P é gerado pela família de enzima de esfingosina cinases (SPHK) e degradado por diferentes fosfatases ou liases.

[0009] Um objeto da presente invenção é um composto de oxazolopirimidina da fórmula I, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles,

em que

[00010] A é escolhido de NH, O e S;

[00011] X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcenodiíla, (C2-C6)-alquinadiíla, (C3-C7)-cicloalcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi, os quais são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e hidróxi, em que o átomo de oxigênio do grupo (C1-C6)-alcanodiil-óxi é ligado ao grupo R2;

[00012] R1 é escolhido de hidrogênio, (C1-C4)-alquila e (C3-C7)- cicloalquil-CzH2z-, em que z é escolhido de 0, 1 e 2;

[00013] R2 é escolhido de fenileno e um resíduo divalente de um heterociclo monocíclico de 5 membros a 6 membros, aromático que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte R21,e em que o fenileno e o resíduo divalente de um heterociclo aromático são opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22;

[00014] R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2- C6)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquil-CuH2u- e Het-CvH2v-, em que u e v são escolhidos de 1 e 2, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 10 membros, saturado ou insaturado que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)-alquila e um ou dois dos átomos de enxofre de anel podem transportar um ou dois grupos oxo,e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31;

[00015] R21 é escolhido de (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil- CwH2w- e óxi, em que w é escolhido de 0, 1 e 2;

[00016] R22 é escolhido de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1- C4)-alquilóxi, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonila, (C1-C4)-alquiloxicarbonila, aminocarbonila e aminossulfonila;

[00017] R31 é escolhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, (C1-C4)- alquilcarbonilamino, (C1-C4)-alquilsulfonilamino, nitro, ciano, (C1-C4)- alquilcarbonila, aminossulfonila, (C1-C4)-alquilaminossulfonila e di((C1- C4)-alquil)aminossulfonila;

[00018] Het é um resíduo de um heterociclo monocíclico,de 4 membros a 7 membros,saturado que compreende 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S e que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)- alquila;

[00019] m é escolhido de 0, 1 e 2, em que todos os números m são independentes um do outro;

[00020] em que todos os grupos cicloalquila e cicloalcanodiíla, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)- alquila;

[00021] em que todos os grupos alquila, alcanodiíla, CuH2u, CvH2v, CwH2w, CzH2z, alquenila, alcenodiíla, alquinila e alquinadiíla, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

[00022] Elementos estruturais tais como grupos, substituintes, membros de hetero anel, números ou outros aspectos, por exemplo, grupos alquila, grupos como R22 ou R31, números como m, u e v, que podem ocorrer várias vezes nos compostos da fórmula I, podem todos independentemente um do outro ter quaisquer dos significados indicados e podem em cada caso ser idênticos a ou diferentes um do outro. Por exemplo, os grupos alquila em um grupo dialquilamino podem ser idênticos ou diferentes.

[00023] Grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser lineares, isto é, de cadeia linear, ou ramificados. Isto também se aplica quando eles são parte de outros grupos, por exemplo, grupos alquilóxi (= grupos alcóxi, grupos alquil-O-), grupos alquiloxicarbonila ou grupos amino alquil-substituídos, ou quando eles são substituídos. Dependendo da respectiva definição, o número de átomos de carbono em um grupo alquila pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3. Exemplos de alquila são metila, etila, propila incluindo n-propila e isopropila, butila incluindo n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila, pentila incluindo n-pentila, 1-metilbutila, isopentila, neopentila e terc- pentila, e hexila incluindo n-hexila, 3,3-dimetilbutila e isoexila. Ligações duplas e ligações triplas em grupos alquenila e grupos alquinila podem estar presentes em quaisquer posições. Em uma modalidade da invenção, grupos alquenila contêm uma ligação dupla e grupos alquinila contêm uma ligação tripla. Em uma modalidade da invenção, um grupo alquenila ou grupo alquinila contém pelo menos três átomos de carbono e é ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono que não é parte de uma ligação dupla ou ligação tripla. Exemplos de alquenila e alquinila são etenila, prop-1-enila, prop-2- enila (= alila), but-2-enila, 2-metilprop-2-enila, 3-metilbut-2-enila, hex-3- enila, hex-4-enila, prop-2-inila (= propargila), but-2-inila, but-3-inila, hex-4-inila ou hex-5-inila. Grupos alquila, grupos alquenila e grupos alquinila substituídos podem ser substituídos em quaisquer posições, contanto que o respectivo composto seja suficientemente estável e seja adequado para o propósito desejado tal como uso como uma substância fármaco. O pré-requisito de que um grupo específico e um composto da fórmula I sejam suficientemente estáveis e adequados para o propósito desejado tal como uso como uma substância fármaco, aplica-se em geral com respeito às definições de todos os grupos nos compostos da fórmula I.

[00024] Até que seja aplicável, as explicações precedentes com respeito a grupos alquila, alquenila e alquinila aplicam-se correspondentemente aos grupos alquila divalentes tais como os grupos alcanodiíla, CuH2u, CvH2v, CwH2w e CzH2z e grupos alquenila e grupos alquinila divalentes tais como os grupos alcenodiíla e alquinadiíla, que desse modo podem igualmente ser lineares e ramificados. As ligações duplas e ligações triplas em grupos alcenodiíla e alquinadiíla podem estar presentes em quaisquer posições. Em uma modalidade da invenção, grupos alcenodiíla contêm uma ligação dupla e grupos alquinadiíla contêm uma ligação tripla. Exemplos de grupos alquila divalentes são -CH2- (= metileno), -CH2- CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, exemplos de grupos alquenila divalentes são -CH=CH-, -CH2-CH=CH- , -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, - C(CH3)=C(CH3)-, e exemplos de grupos alquinila divalentes são -C=C-, -CH2-C=C-, -C=C-CH2- , -C(CH3)2-C=C-, -C=C-C(CH3)2-, -CH2-CHC-CH2-, -CH2-CH2-C=C-. Se um número em um grupo divalente tal como o número z no grupo CzH2z, por exemplo, for 0 (= zero), os dois grupos que são unidos ao grupo contemplado, tal como CzH2z, são diretamente conectados um ao outro por meio de uma ligação simples.

[00025] O número de átomos de carbono de anel em um grupo cicloalquila pode ser 3, 4, 5, 6 ou 7. Em uma modalidade da invenção, o número de átomos de carbono de anel em um grupo cicloalquila, independentemente do número de átomos de carbono de anel em qualquer outro grupo cicloalquila, é 3, 4, 5 ou 6, em outra modalidade 3, 4 ou 5, em outra modalidade 3 ou 4, em outra modalidade 3,em outra modalidade 5, 6 ou 7, em outra modalidade 5 ou 6, em outra modalidade 6 ou 7, em outra modalidade 6. Isto se aplica consequentemente aos grupos cicloalquila divalentes, isto é, grupos cicloalcanodiíla, que podem ser ligados aos grupos adjacentes por meio de quaisquer um ou dois átomos de carbono de anel. Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Exemplos de grupos cicloalquila divalentes são ciclopropano-1,1-diíla, ciclopentano-1,1-diíla, cicloexano-1,1-diíla, ciclopropano-1,2-diíla, ciclopentano-1,2-diíla, cicloexano-1,2-diíla, ciclobutano-1,3-diíla ciclopentano-1,3-diíla cicloexano-1,3-diíla cicloexano-1,4-diíla, cicloeptano-1,4-diíla. Independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, grupos cicloalquila e grupos cicloalcanodiíla são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de (C1-C4)-alquila idênticos ou diferentes que podem estar localizados em quaisquer posições, isto é, grupos cicloalquila podem ser não substituídos por substituintes de alquila ou substituídos por substituintes de alquila, por exemplo,por 1, 2, 3 ou 4, ou por 1 ou 2, substituintes de (C1-C4)-alquila, por exemplo, por grupos metila. Exemplos de grupos cicloalquila alquil-substituídos e grupos cicloalcanodiíla são 4-metilcicloexila, 4-terc-butilcicloexila ou 2,3-dimetilciclopentila, 2,2-dimetilciclopropano-1,1-diíla, 2,2- dimetilciclopropano-1,2-diíla, 2,2-dimetilciclopentano-1,3-diíla, 6,6- dimetilcicloeptano-1,4-diíla. Exemplos de grupos cicloalquilalquila, que podem representar grupos tais como (C3-C7)-cicloalquil-CzH2z-, por exemplo, são ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, cicloeptilmetila, 1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1- ciclobutiletila, 2-ciclobutiletila, 2-ciclopentiletila, 2-cicloexiletila, 2- cicloeptiletila.

[00026] Independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, grupos alquila, grupos alquila divalentes, grupos alquenila, grupos alquenila divalentes, grupos alquinila, grupos alquinila divalentes, grupos cicloalquila e grupos cicloalquila divalentes são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor que podem estar localizados em quaisquer posições, isto é, os referidos grupos podem ser não substituídos por substituintes de flúor ou substituídos por substituintes de flúor, por exemplo, por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, ou por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, ou por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, ou por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2 ou 3, ou por 1 ou 2, substituintes de flúor. Exemplos dos referidos grupos substituídos por flúor são trifluorometila, 2-fluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila, pentafluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropila, 4,4, 4-trifluorobutila, heptafluoroisopropila, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2 -, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-fluorociclopropila, 2,2-difluorociclopropila, 3,3-difluorociclobutila, 1-fluorocicloexila, 4,4-difluorocicloexila, 3,3,4,4,5,5-hexafluorocicloexila, 2,2-difluorociclopropano-1,2-diíla. Exemplos de grupos alquilóxi em que a porção alquila é substituída por flúor, são trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi e 3,3,3-trifluoropropóxi. Em uma modalidade da invenção, o número total de substituintes de flúor e substituintes de (C1-C4)-alquila, que independentemente de quaisquer outros substituintes estão opcionalmente presentes em grupos cicloalquila e grupos cicloalcanodiíla nos compostos da fórmula I, é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, em outra modalidade 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, em outra modalidade 1, 2, 3, 4 ou 5, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4.

[00027] Grupos como fenila, naftila (= naftalenila) e resíduos de heterociclos aromáticos que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, podem ser não substituídos ou substituídos, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2, 3 ou 4, ou por 1, 2 ou 3, ou por 1 ou 2, ou por 1, substituintes idênticos ou diferentes que podem estar localizados em quaisquer posições. Em uma modalidade da invenção o número total de substituintes nitro em um composto da fórmula I não é maior do que dois. Heterociclos de nitrogênio aromáticos que no sistema de anel origem transportam um átomo de hidrogênio em um átomo de nitrogênio de anel em um anel de 5 membros, tal como um anel pirrol, imidazol, indol ou benzoimidazol, por exemplo, podem ser substituídos em átomos de carbono e/ou em tais átomos de nitrogênio de anel. Em uma modalidade da invenção, substituintes em tais átomos de nitrogênio de anel são escolhidos de grupos (C1-C4)-alquila, isto é, tais átomos de nitrogênio de anel em heterociclos aromáticos transportam um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)-alquila. Quando for relatado com respeito aos átomos de nitrogênio de anel em heterociclos aromáticos e quaisquer outros heterociclos que eles podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte, tais átomos de nitrogênio de anel transportam um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou eles não transportam um átomo de hidrogênio ou substituinte. Átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ocorrer em um anel de 5 membros aromático contendo nitrogênio como está presente em pirrol, imidazol, indol ou benzoimidazol, por exemplo, e em um anel não aromático incluindo um anel saturado. Átomos de nitrogênio de anel que transportam um átomo de hidrogênio ou um substituinte a menos que eles estejam presentes em forma positivamente carregada, incluindo quaisquer outros átomos de nitrogênio de anel além de átomos de nitrogênio de anel poderem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ocorrem em um anel aromático como está presente em tiazol, imidazol, piridina ou benzoimidazol, por exemplo, e em um anel não aromático em que eles são átomos de cabeça de ponte ou são parte de uma ligação dupla, e eles ocorrem como átomos de nitrogênio de anel por meio dos quais um anel é ligado. Átomos de nitrogênio de anel adequados em heterociclos aromáticos nos compostos da fórmula I, tal como o átomo de nitrogênio de anel em um anel piridina, especificamente um átomo de nitrogênio de anel em um heterociclo aromático representando R2, podem também transportar um substituinte óxi -O" e estar presentes como um N-óxido, e tais átomos de nitrogênio de anel podem também estar presentes como sal quaternário, por exemplo, como sal de N-(C1-C4)-alquila tal como sal de N-metila, em que em uma modalidade da invenção o contra-ânion em tal sal quaternário é um ânion fisiologicamente aceitável que é derivado de um ácido que forma um sal fisiologicamente aceitável. Em grupos fenila monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, posição 3 ou posição 4. Em grupos fenila dissubstituídos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em grupos fenila trissubstituídos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3,4,5. Naftila pode ser 1-naftila (= naftalen-1-ila) ou 2-naftila (= naftalen-2-ila). Em grupos 1-naftila monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em grupos 2-naftila monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em grupos naftila dissubstituídos, os substituintes podem igualmente estar localizados em quaisquer posições tanto no anel por meio do qual o grupo naftila é ligado e/ou no outro anel. Esta declaração relacionada aos resíduos monovalentes aplica-se consequentemente aos respectivos resíduos divalentes, tais como grupos fenileno representando R2, por exemplo, os quais desse modo podem igualmente ser não substituídos ou substituídos, por exemplo, por 1, 2, 3 ou 4, ou por 1, 2 ou 3, ou por 1 ou 2, ou por 1, substituintes idênticos ou diferentes que podem estar localizados em quaisquer posições.

[00028] Em resíduos de heterociclos aromáticos representando R2 ou R3,que podem ser designados como grupos heteroarila e heteroarileno, bem como em todos outros anéis heterocíclicos nos compostos da fórmula I incluindo o grupo Het e grupos heterocíclicos não aromáticos representando R3, os heteroátomos de anel são geralmente escolhidos de N, O e S, em que N inclui átomos de nitrogênio de anel que podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte bem como átomos de nitrogênio de anel que não transportam um átomo de hidrogênio ou um substituinte. Heteroátomos de anel podem estar localizados em quaisquer posições, contanto que o sistema heterocíclico seja conhecido na técnica e seja estável e adequado como um subgrupo para o propósito desejado do composto da fórmula I tal como uso como uma substância fármaco. Em uma modalidade da invenção, dois átomos de oxigênio de anel não podem estar presentes em posições de anel adjacentes de qualquer heterociclo, em outra modalidade dois heteroátomos de anel escolhidos de oxigênio e enxofre não podem estar presentes em posições de anel adjacentes de qualquer heterociclo. Anéis saturados não contêm uma ligação dupla dentro do anel. Sistemas de anel insaturados podem ser aromáticos ou parcialmente insaturados incluindo parcialmente aromáticos,em que no último caso um anel em um sistema de anel bicíclico é aromático e o sistema de anel é ligado por meio de um átomo no anel não aromático. Dependendo do respectivo grupo, anéis insaturados podem conter uma, duas, três, quatro ou cinco ligações duplas dentro do anel. Grupos aromáticos contêm um sistema cíclico de seis ou dez elétrons pi deslocalizados no anel. Dependendo do respectivo grupo, anéis heterocíclicos saturados e insaturados não aromáticos, incluindo Het e grupos não aromáticos representando R3, podem ser de 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Em uma modalidade da invenção, anéis heterocíclicos aromáticos são anéis monocíclicos de 5 membros ou 6 membros ou anéis bicíclicos de 8 membros, 9 membros ou 10 membros, em outra modalidade anéis monocíclicos de 5 membros ou 6 membros ou anéis bicíclicos de 9 membros ou 10 membros, em outra modalidade anéis monocíclicos de 5 membros ou 6 membros, em que os anéis bicíclicos de 8 membros, 9 membros ou 10 membros são compostos de dois anéis de 5 membros fundidos, um anel de 5 membros e um anel de 6 membros que são fundidos um ao outro, e dois anéis de 6 membros fundidos, respectivamente. Em grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos, um ou ambos os anéis podem conter membros de hetero anel, e um ou ambos os anéis podem ser aromáticos. Em geral, sistemas de anel bicíclicos contendo um anel aromático e um anel não aromático são considerados como aromáticos quando eles são ligados por meio de um átomo de carbono no anel aromático,e como não aromáticos quando eles são ligados por meio de um átomo de carbono no anel não aromático. A menos que relatado de outro modo, grupos heterocíclicos incluindo grupos heterocíclicos aromáticos podem ser ligados por meio de qualquer átomo de carbono de anel adequado e, no caso de heterociclos de nitrogênio, por meio de qualquer átomo de nitrogênio de anel adequado. Em uma modalidade da invenção, um grupo heterocíclico aromático em um composto da fórmula I,independentemente de qualquer outro grupo heterocíclico aromático, é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em outra modalidade por meio de um átomo de nitrogênio de anel. Dependendo da definição do respectivo grupo heterocíclico,em uma modalidade da invenção o número de heteroátomos de anel que podem estar presentes em um grupo heterocíclico, independentemente do número de heteroátomos de anel em qualquer outro grupo heterocíclico, é 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1, em que os heteroátomos de anel podem ser idênticos ou diferentes. Grupos heterocíclicos que são opcionalmente substituídos,podem independentemente de qualquer outro grupo heterocíclico ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2, 3 ou 4, ou por 1, 2 ou 3, ou por 1 ou 2, ou por 1 substituinte, que são indicados na definição do respectivo grupo. Substituintes em grupos heterocíclicos podem estar localizados em quaisquer posições. Por exemplo, em um grupo piridin-2-ila os substituintes podem estar localizados na posição 3 e/ou posição 4 e/ou posição 5 e/ou posição 6, em um grupo piridin-3-ila os substituintes podem estar localizados na posição 2 e/ou posição 4 e/ou posição 5 e/ou posição 6,em um grupo piridin-4-ila os substituintes podem estar localizados na posição 2 e/ou posição 3 e/ou posição 5 e/ou posição 6.

[00029] Exemplos de heterociclos origens, dos quais grupos heterocíclicos incluindo grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos saturados e grupos heterocíclicos insaturados não aromáticos podem ser derivados, são azete, oxete, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, [1,3]dioxol, oxazol (= [1,3]oxazol), isoxazol (= [1,2]oxazol), tiazol (= [1,3]tiazol), isotiazol (= [1,2]tiazol), [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, [1,3,4]tiadiazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, [1,3]oxazina, [1,4]oxazina, [1,3]tiazina, [1,4]tiazina, [1,2,3]triazina, [1,3]ditiina, [1,4]ditiina, [1,2,4]triazina, [1,3,5]triazina, [1,2,4,5]tetrazina, azepina, [1,3]diazepina, [1,4]diazepina, [1,3]oxazepina, [1,4]oxazepina, [1,3]tiazepina, [1,4]tiazepina, azocina, azecina, ciclopenta[b]pirrol, 2-azabiciclo[3.1.0]hexano, 3- azabiciclo[3.1.0]hexano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzofurano, [1,3]benzodioxol (= 1,2- metilenodioxibenzeno), [1,3]benzoxazol, [1,3]benzotiazol, benzoimidazol, tieno[3,2-c]piridina, cromeno, isocromeno, [1,4]benzodioxina, [1,4]benzoxazina, [1,4]benzotiazina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofeno, [1,8]naftiridina e outras naftiridinas, pteridina, e os respectivos heterociclos saturados e parcialmente insaturados em que uma ou mais, por exemplo, uma, duas, três, quatro ou todas as ligações duplas dentro do sistema de anel incluindo ligações duplas no anel aromático são substituídas com ligações simples, tais como azetidina, oxetano, pirrolidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, di-hidropiridina, piperidina, tetraidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, cromano, isocromano, [1,4]benzodioxano (= 1,2-etilenodioxibenzeno), 2,3-di- hidrobenzofurano, 1,2,3,4-tetraidroquinolina, 1,2,3,4- tetraidroisoquinolina, por exemplo.

[00030] Exemplos de resíduos de heterociclos aromáticos, que podem ocorrer nos compostos da fórmula I, são tiofenila (= tienila) incluindo tiofen-2-ila e tiofen-3-ila, piridinila (= piridila) incluindo piridin- 2-ila (= 2-piridila), piridin-3-ila (= 3-piridila) e piridin-4-ila (= 4-piridila), imidazolila incluindo, por exemplo, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H-imidazol-4-ila e 1H-imidazol-5-ila, [1,2,4]triazolila incluindo 1H- [1,2,4]-triazol-1-ila e 4H-[1,2,4-triazol-3-ila, tetrazolila incluindo 1H- tetrazol-1-ila e 1H-tetrazol-5-ila, quinolinila (= quinolila) incluindo quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila e quinolin-8-ila, os quais são todos opcionalmente substituídos como indicado na definição do respectivo grupo. Exemplos de resíduos de heterociclos saturados e parcialmente insaturados, que podem ocorrer nos compostos da fórmula I, são azetidinila, pirrolidinila incluindo pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila e pirrolidin-3-ila, 2,5-di-hidro-1H-pirrolila, piperidinila incluindo piperidin- 1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila e piperidin-4-ila, 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2,5,6-tetraidropiridinila, 1,2-di-hidropiridinila, azepanila, azocanila, azecanila,octaidrociclopenta[b]pirrolila, 2,3-di- hidrobenzofuranila incluindo 2,3-di-hidrobenzofuran-7-ila, 2,3-di-hidro- 1H-indolila, octaidro-1H-indolila, 2,3-di-hidro-1H-isoindolila, octaidro- 1H-isoindolila, 1,2-di-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, 1,2-di-hidroisoquinolinila, 1,2,3,4- tetraidroisoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila,4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2- c]piridinila, pirazolidinila, imidazolidinila, hexaidropirimidinila, 1,2-di- hidropirimidinila, piperazinila, [1,3]diazepanila, [1,4]diazepanila, oxazolidinila, [1,3]oxazinanila, [1,3]oxazepanila, morfolinila incluindo morfolin-2-ila, morfolin-3-ila e morfolin-4-ila, [1,4]oxazepanila, tiazolidinila, [1,3]tiazinanila, tiomorfolinila incluindo tiomorfolin-2-ila, tiomorfolin-3-ila e tiomorfolin-4-ila, 3,4-di-hidro-2H-[1,4]tiazinila, [1,3]tiazepanila, [1,4]tiazepanila, [1,4]tiazepanila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, [1,2,4]-oxadiazolidinila, [1,2,4]-tiadiazolidinila, [1,2,4]triazolidinila, [1,3,4]oxadiazolidinila, [1,3,4]tiadiazolidinila, [1,3,4]triazolidinila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di- hidrotienila, 2,5-di-hidrotienila, 2,3-di-hidropirrolila, 2,3-di- hidroisoxazolila, 4,5-di-hidroisoxazolila, 2,5-di-hidroisoxazolila, 2,3-di- hidroisotiazolila, 4,5-di-hidroisotiazolila, 2,5-di-hidroisotiazolila, 2,3-di- hidropirazolila, 4,5-di-hidropirazolila, 2,5-di-hidropirazolila, 2,3-di- hidrooxazolila, 4,5-di-hidrooxazolila, 2,5-di-hidrooxazolila, 2,3-di- hidrotiazolila, 4,5-di-hidrotiazolila, 2,5-di-hidrotiazolila, 2,3-di- hidroimidazolila, 4,5-di-hidroimidazolila, 2,5-di-hidroimidazolila, tetraidropiridazinila, tetraidropirimidinila, tetraidropirazinila, tetraidro[1,3,5]triazinila, [1,3]ditianila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, [1,3]dioxolanila, 3,4,5,6-tetraidropiridinila, 4H- [1,3]tiazinila, 1,1-dioxo-2,3,4,5-tetraidrotienila, 2-azabiciclo[3.1.0]hexila incluindo 2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila incluindo 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]-heptila incluindo 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-ila, os quais são todos ligados por meio de qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de nitrogênio de anel adequado e são opcionalmente substituídos como indicado na definição do respectivo grupo.

[00031] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em uma modalidade da invenção, qualquer halogênio em um composto da fórmula I é independentemente de qualquer outro halogênio escolhido de flúor, cloro e bromo, em outra modalidade de flúor e cloro.

[00032] Quando um grupo oxo é ligado a um átomo de carbono, ele substitui dois átomos de hidrogênio em um átomo de carbono do sistema origem. Desse modo, se um grupo CH2 em uma cadeia ou um anel é substituído por oxo, isto é, por um átomo de oxigênio duplamente ligado, ele torna-se um grupo C(O) (= C(=O)). Evidentemente, um grupo oxo não pode ocorrer como um substituinte em um átomo de carbono em um anel aromático tal como em um grupo fenila, por exemplo. Quando um átomo de enxofre de anel em um grupo heterocíclico pode transportar um ou dois grupos oxo, ele é um átomo de enxofre não oxidado S no caso de ele não transportar qualquer grupo oxo, ou ele é um grupo S(O) (= grupo sulfóxido, grupo S-óxido) no caso de ele transportar um grupo oxo, ou ele é um grupo S(O)2 (= grupo sulfona, grupo S,S-dióxido) no caso de ele transportar dois grupos oxo.

[00033] A presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I e seus sais e solvatos. Com respeito a cada centro quiral, independentemente de qualquer outro centro quiral, os compostos da fórmula I podem estar presentes em configuração S ou substancialmente configuração S, ou em configuração R ou substancialmente configuração R, ou como uma mistura do isômero S e o isômero R em qualquer relação. A invenção inclui todos enantiômeros e diastereômeros possíveis e misturas de dois ou mais estereoisômeros, por exemplo, misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, em todas as relações. Desse modo, compostos de acordo com a invenção que podem existir como enantiômeros podem estar presentes em forma enantiomericamente pura, ambos como antípodas levorotatórias e como dextrorotatórias, e na forma de misturas dos dois enantiômeros em todas as relações incluindo racematos. No caso de um isomerismo E/Z, ou isomerismo cis/trans, por exemplo, em ligações duplas ou anéis tais como anéis cicloalquila, a invenção inclui tanto a forma E quanto forma Z, ou a forma cis e a forma trans, bem como misturas destas formas em todas as relações. Em uma modalidade da invenção, um composto que pode ocorrer em duas ou mais formas estereoisoméricas é um estereoisômero individual puro, ou substancialmente puro. A preparação de estereoisômeros individuais pode ser realizada, por exemplo,por separação de uma mistura de isômeros por métodos habituais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização, pelo uso de materiais de partida estereoquimicamente uniformes na síntese, ou por síntese estereoseletiva. Opcionalmente, uma derivatização pode ser realizada antes de uma separação de estereoisômeros. A separação de uma mistura de estereoisômeros pode ser realizada no estágio do composto da fórmula I ou no estágio de um material de partida ou um intermediário durante a síntese. A presente invenção também inclui todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I e seus sais e solvatos.

[00034] No caso dos compostos da fórmula I conterem um ou mais grupos acídicos e/ou básicos, isto é, grupos de formação de sal, a invenção também inclui seus sais fisiologicamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, isto é, sais não tóxicos, em particular seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, os compostos da fórmula I que contêm um grupo acídico, tal como um grupo hidroxicarbonila (= grupo carbóxi = grupo C(O)-OH), podem estar presentes em tais grupos, e podem ser usados de acordo com a invenção, como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso ou como sais de amônio, por exemplo. Exemplos mais específicos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio,sais de magnésio,sais de amônio quaternário tais como sais de tetraalquilamônio, ou sais de adição de ácido com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Compostos da fórmula I que contêm um grupo básico, isto é, um grupo que pode ser protonado tal como um grupo amino ou um heterociclo de nitrogênio, podem estar presentes em tais grupos, e podem ser usados de acordo com a invenção, na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos e orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido lático,ácido benzoico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se um composto da fórmula I simultaneamente contém um grupo acídico e um grupo básico na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos (= betaínas, zwitterions). Os sais dos compostos da fórmula I podem ser obtidos por métodos habituais que são conhecidos pela pessoa versada na técnica como, por exemplo, contactando-se o composto da fórmula I com um ácido ou base orgânico ou inorgânico em um solvente ou diluente, ou por permuta de ânion ou permuta de cátion de outro sal. A invenção também inclui todos os sais dos compostos da fórmula I que, devido a baixa compatibilidade fisiológica do ácido ou base de formação de sal, não são diretamente adequados para uso em produtos farmacêuticos, porém que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis.

[00035] A presente invenção além disso inclui todos os solvatos de compostos da fórmula I, por exemplo, hidratos ou aduzidos com álcoois tais como (C1-C4)-alcanóis, metabólitos ativos dos compostos da fórmula I, e também pró-fármacos e derivados dos compostos da fórmula I que in vitro não podem necessariamente exibir atividade farmacológica, porém que in vivo são convertidos em compostos farmacologicamente ativos, por exemplo, ésteres ou amidas de grupos ácido carboxílico.

[00036] Em uma modalidade da invenção, A é escolhido de NH e O, em outra modalidade, A é escolhido de NH e S, em outra modalidade A é escolhido de O e S, em outra modalidade A é NH, em outra modalidade A é O, em outra modalidade A é S.

[00037] Os grupos alcanodiíla, alcenodiíla e alquinadiíla que ocorrem no grupo X podem ser lineares ou ramificados, como anteriormente indicado com respeito a tais grupos em geral, e estes grupos bem como grupos cicloalcanodiíla representando X podem ser ligados aos grupos adjacentes, isto é, ao grupo R4O-C(O) e ao grupo R2 ou, no caso do grupo alcanodiil-óxi, ao átomo de oxigênio do grupo alcanodiil-óxi por meio de quaisquer posições. Os referidos grupos adjacentes podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a diferentes átomos de carbono no grupo X. Em uma modalidade, a cadeia de átomos de carbono em grupos alcanodiíla, alcenodiíla e alquinadiíla que ocorrem no grupo X que diretamente conecta o grupo R4O-C(O) ao grupo R2 ou, no caso do grupo alcanodiil-óxi, ao átomo de oxigênio do grupo alcanodiil-óxi, consiste em 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em outra modalidade de 1, 2 ou 3 átomos de carbono, em outra modalidade de 1 ou 2 átomos de carbono, em outra modalidade de 1 átomo de carbono. No caso de um grupo cicloalcanodiíla representando X, em uma modalidade os grupos R4O-C(O) e R2 são ligados a dois átomos de carbono de anel que estão na posição 1,2, posição 1,3 ou posição 1,4 com respeito a cada outro, em outra modalidade na posição 1,2 ou posição 1,3 com respeito a cada outro, em outra modalidade na posição 1,2 com respeito a cada outro, em outra modalidade na posição 1,4 com respeito a cada outro. Em uma modalidade, X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcenodiíla, (C3-C7)-cicloalcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi, em outra modalidade de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcenodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi, em outra modalidade de (C1-C6)-alcanodiíla, (C3-C7)-cicloalcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi, em uma modalidade de (C1-C6)-alcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi, em outra modalidade de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcenodiíla, (C2-C6)-alquinadiíla e (C3-C7)-cicloalcanodiíla, em outra modalidade de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcenodiíla e (C3-C7)-cicloalcanodiíla, em outra modalidade de (C1-C6)-alcanodiíla e (C2-C6)-alcenodiíla, em outra modalidade X é (C1-C6)-alcanodiíla, em outra modalidade X é (C2-C6)-alcenodiíla, em outra modalidade X é (C3-C7)-cicloalcanodiíla, e em outra modalidade X é (C1-C6)- alcanodiil-óxi, os quais são todos opcionalmente substituídos como indicado. Em uma modalidade um grupo (C1-C6)-alcanodiíla que ocorre em X é um grupo (C1-C4)-alcanodiíla, em outra modalidade um grupo (C1-C3)-alcanodiíla, em outra modalidade um grupo (C1-C2)- alcanodiíla. Em uma modalidade, os grupos (C2-C6)-alcenodiíla e (C2- C6)-alquinadiíla representando X são grupos (C2-C4)-alcenodiíla e (C2-C4)-alquinadiíla, em outra modalidade grupos (C2-C3)-alcenodiíla e (C2-C3)-alquinadiíla. Em uma modalidade, um grupo (C3-C7)- cicloalcanodiíla representando X é um grupo (C3-C6)-cicloalcanodiíla, em outra modalidade um grupo (C3-C4)-cicloalcanodiíla, em outra modalidade um grupo ciclopropanodiíla, em outra modalidade um grupo cicloexanodiíla. Exemplos de grupos X de qualquer um ou mais dos quais o respectivo grupo representando X pode ser escolhido nas modalidades anteriormente mencionadas, ou de qualquer um ou mais dos quais X é escolhido em outra modalidade da invenção, são metileno, -CH(CH3)- (etano-1,1-diíla), -CH2-CH2- (etano-1,2-diíla, 1,2- etileno), -C(CH3)2- (1-metil-etano-1,1-diíla), -CH2-CH2-CH2- (propano-1,3-diíla, 1,3-propileno), -CH2-CH(CH3)- e -CH(CH3)-CH2- (propano-1,2-diíla, 1,2-propileno), que exemplificam o grupo (C1-C6)- alcanodiíla, -CH=CH- (eteno-1,2-diíla), -CH=CH-CH2- e -CH2-CH=CH- (prop-1-eno-1,3-diíla e prop-2-eno-1,3-diíla) e -CH=C(CH3)- e - C(CH3)=CH- (prop-1-eno-1,2-diíla) que exemplificam o grupo (C2-C6)- alcenodiíla, -C=C- (etinadiíla) e -CH2-CHC- e -C=C-CH2- (prop-1-ina- 1,3-diíla e prop-2-ina-1,3-diíla) que exemplificam o grupo (C2-C6)- alquinadiíla, ciclopropano-1,1-diíla, ciclopropano-1,2-diíla e cicloexano- 1,4-diíla que exemplificam o grupo (C3-C7)-cicloalcanodiíla, -CH2-O- (metileno-óxi), -CH2-CH2-O- (etano-1,2-diil-óxi), -CH(CH3)-O- (etano- 1,1-diil-óxi), -C(CH3)2-O- (1-metil-etano-1,1-diil-óxi), -CH2-CH2-CH2- O- (propano-1,3-diil-óxi) e -CH2-CH2-CH2-CH2-O- (butano-1,4—diil- óxi) que exemplificam o grupo (C1-C6)-alcanodiil-óxi, todos dos quais são opcionalmente substituídos como indicado. Desse modo, em uma modalidade X é escolhido de -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-O- e -C(CH3)2-O-, em outra modalidade de -CH2-O-, -CH2-CH2-O- e - CH(CH3)-O-, em outra modalidade de -CH2-O- e -CH(CH3)-O-, e em outra modalidade X é -CH2-O-, todos dos quais são opcionalmente substituídos como indicado, e em que o átomo de oxigênio é ligado ao grupo R2. Em uma modalidade, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes em X, é 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1, e em outra modalidade o grupo X não é substituído por substituintes escolhidos de flúor e hidróxi. Em uma modalidade, o número de substituintes hidróxi em X não é maior do que 2, em outra modalidade não maior do que 1. Em uma modalidade, não mais do que um substituinte hidróxi está presente em um átomo de carbono individual em X. Em uma modalidade, substituintes hidróxi não estão presentes em átomos de carbono que são parte de uma ligação dupla no grupo (C2-C6)-alcenodiíla. Em uma modalidade, substituintes hidróxi não estão presentes no átomo de carbono no grupo (C1-C6)-alcanodiil-óxi que é ligado ao átomo de oxigênio, em outra modalidade nenhum substituinte está presente no átomo de carbono no grupo (C1-C6)- alcanodiil-óxi que é ligado ao átomo de oxigênio, isto é, nesta última modalidade todos os átomos de carbono que não são ligados ao referido átomo de oxigênio são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e hidróxi. A ligação dupla no grupo (C2-C6)-alcenodiíla pode ter configuração E ou configuração Z. Em uma modalidade ela tem configuração E, em outra modalidade tem configuração Z.

[00038] Em uma modalidade da invenção, o número z é escolhido de 0 e 1, em outra modalidade ele é 0, em outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade da invenção, o grupo R1 é escolhido de hidrogênio e (C1-C4)-alquila, em outra modalidade R1 é escolhido de hidrogênio, metila, etila, n-propila, n-butila e isopropila, em outra modalidade de hidrogênio, metila e etila, em outra modalidade R1 é hidrogênio, em outra modalidade R1 é (C1-C4)-alquila, em outra modalidade R1 é metila, e em outra modalidade R4 é etila. Em uma modalidade, um grupo (C3-C7)-cicloalquila que ocorre em R1 é (C3- C6)-cicloalquila, em outra modalidade ele é ciclopropila.

[00039] Em uma modalidade da invenção, o número de heteroátomos de anel em um heterociclo aromático representando R2 é 1 ou 2, em outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade da invenção, R2 é escolhido de fenileno e um resíduo divalente de um heterociclo monocíclico de 6 membros aromático que compreende 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio de anel, em outra modalidade 1 ou 2 átomos de nitrogênio de anel, em outra modalidade 1 átomo de nitrogênio de anel, em que um dos átomos de nitrogênio de anel pode transportar um substituinte R21 que é óxi, isto é, em que um dos átomos de nitrogênio de anel pode ser oxidado para o N-óxido, e em que o fenileno e resíduo divalente de um heterociclo aromático são opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22. Em outra modalidade, R2 é fenileno, em que o fenileno é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22, e em outra modalidade R2 é piridinadiíla, em que o átomo de nitrogênio de anel pode transportar um substituinte R21 que é óxi, isto é, em que o átomo de nitrogênio de anel pode ser oxidado para o N-óxido, e em que a piridinadiíla é opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22. Em outra modalidade, R2 é um resíduo divalente de um heterociclo de 5 membros aromático que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um dos átomos de nitrogênio de anel pode transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte R21, e em que o resíduo divalente de um heterociclo aromático é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22. Em uma modalidade, um resíduo divalente de um grupo heterocíclico aromático representando R2 é escolhido de furanodiíla, tiofenodiíla, oxazoldiíla, tiazoldiíla, piridinadiíla, piridazinadiíla, pirimidinadiíla e pirazinadiíla, em outra modalidade de furanodiíla, tiofenodiíla, tiazoldiíla, piridinadiíla, piridazinadiíla, pirimidinadiíla e pirazinadiíla, em outra modalidade de furanodiíla, tiofenodiíla, piridinadiíla, piridazinadiíla, pirimidinadiíla e pirazinadiíla, em outra modalidade de furanodiíla, tiofenodiíla, piridinadiíla e pirimidinadiíla, em outra modalidade de furanodiíla, tiofenodiíla e piridinadiíla, os quais são todos opcionalmente substituídos como indicado com respeito a R2.

[00040] Os átomos de carbono de anel por meio dos quais o grupo fenileno e o resíduo divalente de um heterociclo aromático representando R2 são ligados ao anel oxazolopirimidina e ao grupo X, podem estar em quaisquer posições. Um grupo fenileno representando R2 pode ser 1,2-fenileno, isto é, o anel oxazolopirimidina e o grupo X podem ser ligados na posição 1,2, ou posição orto, com respeito a cada outro, ele pode ser 1,3-fenileno, isto é, o anel oxazolopirimidina e o grupo X podem ser ligados na posição 1,3, ou posição meta, com respeito a cada outro, e ele pode ser 1,4-fenileno, isto é, o anel oxazolopirimidina e o grupo X podem ser ligados na posição 1,4, ou posição para, com respeito a cada outro. Em uma modalidade, um grupo fenileno representando R2 é escolhido de 1,3-fenileno e 1,4- fenileno, em outra modalidade ele é 1,3-fenileno, e em outra modalidade ele é 1,4-fenileno, os quais são todos opcionalmente substituídos como indicado com respeito a R2. Em uma modalidade, R2 é escolhido de um ou mais dos grupos fenileno, furan-2,5-diíla, tiofeno-2,4-diíla, tiofeno-2,5-diíla, piridina-2,4-diíla, piridina-2,5-diíla, piridina-3,5-diíla, piridina-2,6-diíla e pirimidina-2,5-diíla, em outra modalidade dos grupos furan-2,5-diíla, tiofeno-2,4-diíla, tiofeno-2,5- diíla, piridina-2,4-diíla, piridina-2,5-diíla, piridina-3,5-diíla, piridina-2,6- diíla e pirimidina-2,5-diíla, em outra modalidade de piridina-2,4-diíla, piridina-2,5-diíla, piridina-3,5-diíla e piridina-2,6-diíla, em outra modalidade de fenileno, piridina-2,4-diíla, piridina-2,5-diíla, piridina-3,5- diíla e piridina-2,6-diíla, os quais são todos opcionalmente substituídos como indicado com respeito a R2. Em uma modalidade, o número de substituintes R22 que estão opcionalmente presentes em átomos de carbono de anel em R2, é 1, 2, 3, 4 ou 5, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1. Átomos de carbono de anel em R2 que não transportam um substituinte R22, transportam um átomo de hidrogênio.

[00041] Em uma modalidade da invenção, R3 é escolhido de (C1- C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila e (C2-C6)-alquinila, em outra modalidade R3 é (C1-C6)-alquila, em outra modalidade R3 é (C2-C5)- alquila, e em outra modalidade R3 é (C1-C4)-alquila. Em outra modalidade R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil- CuH2u- e Het-CvH2v-, em outra modalidade de (C3-C7)-cicloalquil- CuH2u- e Het-CvH2v-, em outra modalidade R3 é (C3-C7)-cicloalquil- CuH2u-, e em outra modalidade R3 é Het-CvH2v-, em que nesta modalidade u e v independentemente um do outro são escolhidos de 1 e 2. Em uma modalidade u é 1, em outra modalidade u é 2. Em uma modalidade v é 1, em outra modalidade v é 2. Em uma modalidade, o grupo (C3-C7)-cicloalquil-CuH2u- representando R3 é escolhido de ciclopropil-CuH2u-, ciclobutil-CuH2u- e ciclopentil-CuH2u- e o grupo Het-CvH2v- representando R3 é tetraidrofuranil-CvH2v-. Em uma modalidade, R3 é escolhido de ciclopropil-CuH2u-, ciclobutil-CuH2u- e ciclopentil-CuH2u- .

[00042] Em uma modalidade, R3 é escolhido de (C3-C7)-cicloalquil- CuH2u- e Het-CvH2v-, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 10 membros, saturado ou insaturado que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)-alquila e um ou dois dos átomos de enxofre de anel podem transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31, e em outra modalidade R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 10 membros, saturado ou insaturado que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)-alquila e um ou dois dos átomos de enxofre de anel podem transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31. Em uma modalidade, o número de heteroátomos de anel no anel representando R3 é 0, 1, 2 ou 3, em outra modalidade ele é 0, 1 ou 2, em outra modalidade ele é 0 ou 1, em outra modalidade ele é 0, em outra modalidade ele é 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade ele é 1, 2 ou 3, em outra modalidade ele é 1 ou 2, em outra modalidade ele é 1. O resíduo do anel representando R3 pode desse modo ser carbocíclico ou heterocíclico. Em uma modalidade, os heteroátomos de anel em R3 são escolhidos de N e O, em outra modalidade de N e S, em outra modalidade de O e S, em outra modalidade eles são N, em que átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)-alquila como ocorre em heterociclos saturados ou parcialmente insaturados ou em anéis aromáticos de 5 membros em heterociclos tais como pirrol ou benzoimidazol, por exemplo, ou não transportam um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)-alquila como ocorre em heterociclos aromáticos tal como imidazol ou piridina, por exemplo. Em um resíduo de um heterociclo representando R3 que compreende um ou mais átomos de enxofre de anel, em uma modalidade um dos átomos de enxofre de anel é não oxidado ou transporta um ou dois grupos oxo, e quaisquer outros átomos de enxofre de anel são não oxidados. O resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico representando R3 pode ser ligado ao grupo A por meio de qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de nitrogênio de anel adequado. Em uma modalidade ele é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em outra modalidade ele é ligado por meio de um átomo de carbono de anel ou, no caso de A ser NH, por meio de um átomo de nitrogênio de anel, e em outra modalidade ele é ligado por meio de um átomo de nitrogênio de anel. O resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico representando R3 pode ser insaturado e neste caso conter 1, 2, 3, 4 ou 5, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, ligações duplas dentro do anel e pode em quaisquer dos um ou dois anéis ser aromático ou não aromático, ou ele pode ser saturado e neste último caso não conter nenhuma ligação dupla dentro do anel. Em uma modalidade, o resíduo do anel representando R3 é saturado ou aromático, em outra modalidade ele é saturado, e em outra modalidade ele é aromático. Em uma modalidade, o resíduo do anel de 3 membros ou 4 membros representando R3 é saturado. Se R3 compreender átomos de nitrogênio de anel que podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)-alquila, um de tais átomos de nitrogênio de anel ou dois de tais átomos de nitrogênio de anel podem estar presentes. Em uma modalidade, o número de substituintes opcionais R31 em átomos de carbono de anel no anel representando R3 é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em outra modalidade 1, 2, 3, 4 ou 5, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1.

[00043] O anel que pode representar R3 pode ser de 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Em uma modalidade, R3 é de 4 membros a 10 membros, em outra modalidade 4 membros a 9 membros, em outra modalidade 4 membros a 8 membros, em outra modalidade 4 membros a 7 membros, em outra modalidade 5 membros a 7 membros, em outra modalidade 5 membros ou 6 membros, em outra modalidade 6 membros, em outra modalidade 8 membros a 10 membros, em outra modalidade 9 membros a 10 membros. Em uma modalidade, um anel de 3 membros representando R3 não compreende quaisquer heteroátomos de anel. Em uma modalidade, R3 é monocíclico, em outra modalidade bicíclico. Em uma modalidade, um grupo bicíclico representando R3 é pelo menos de 7 membros. Entre outros, o resíduo de um anel representando R3 pode ser um grupo cicloalquila, um grupo fenila, um grupo naftila, um resíduo de um grupo heterocíclico insaturado, aromático ou não aromático ou um resíduo de um grupo heterocíclico saturado, os quais são todos opcionalmente substituídos em átomos de carbono de anel e átomos de nitrogênio de anel como especificado com respeito a R3. Até que seja aplicável, todas as explicações dadas acima com respeito a tais grupos aplicam-se correspondentemente a R3. Outro exemplo de grupos que podem representar R3, são grupos cicloalquenila tais como grupos (C5-C7)-cicloalquenila que podem ser ligados por meio de qualquer átomo de carbono de anel e são opcionalmente substituídos como especificado com respeito a R3. Em uma modalidade, substituintes opcionais R31 em um grupo cicloalquenila representando R3 são escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila. Em uma modalidade, grupos cicloalquenila contêm uma ligação dupla dentro do anel que pode estar presente em qualquer posição. Exemplos de cicloalquenila são ciclopentenila incluindo ciclopent-1-enila, ciclopent- 2-enila e ciclopent-3-enila, cicloexenila incluindo cicloex-1-enila, cicloex-2-enila e cicloex-3-enila, e cicloeptenila incluindo cicloept-1- enila, cicloept-2-enila, ciclopent-3-enila e cicloept-4-enila. Exemplos de resíduos de anéis, de qualquer um ou mais dos quais R3 é escolhido em uma modalidade da invenção, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, oxetanila incluindo oxetan-3-ila, tetraidrofuranila incluindo tetraidrofuran-3-ila, tetraidrotiofenila incluindo tetraidrotiofen-3-ila, tetraidropiranila incluindo tetraidropiran-4-ila, azetidinila incluindo azetidin-1-ila, pirrolidinila, piperidinila, imidazolidinila, piperazin-ila, morfolinila incluindo morfolin-1-ila, tiomorfolinila, furanila incluindo furan-3-ila, tiofenila incluindo tiofen-3- ila, pirazolila incluindo pirazol-3-ila, imidazolila, tiazolila incluindo tiazol- 2-ila, piridinila incluindo piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila, piridazinila incluindo piridazin-3-ila, em que em todos deles, se aplicável, um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, e em que todos deles são opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31, e em que em todos deles, se aplicável, um átomo de enxofre de anel pode ser não oxidado, isto é, estar presente como um átomo de enxofre, ou transportar um ou dois grupos oxo, isto é, estar presente na forma de um sulfóxido ou sulfona.

[00044] Em uma modalidade, R3 é escolhido de fenila e um resíduo de um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros saturado ou insaturado, em outra modalidade de fenila e um resíduo de um anel monocíclico de 5 membros a 7 membros saturado ou insaturado, em outra modalidade de fenila, piridinila e um resíduo de um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros saturado, em outra modalidade de fenila, piridinila e um resíduo de um anel monocíclico de 5 membros a 7 membros saturado, em outra modalidade de fenila e um resíduo de um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros saturado, em outra modalidade de fenila e um resíduo de um anel monocíclico de 5 membros a 7 membros saturado, em que em todas estas modalidades o anel monocíclico compreende 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)- alquila e um ou dois dos átomos de enxofre de anel podem transportar um ou dois grupos oxo, e em que a fenila, piridinila e resíduo de um anel são opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31, e em que piridinila inclui piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila. Em outra modalidade, R3 é fenila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R31.

[00045] Em uma modalidade da invenção, o número w é escolhido de 0 e 1, em outra modalidade ele é 0, em outra modalidade ele é 1. Em uma modalidade, um grupo (C3-C7)-cicloalquila presente em R21 é (C3-C6)-cicloalquila, em outra modalidade (C3-C5)-cicloalquila, em outra modalidade ciclopropila. Em uma modalidade, R21 é escolhido de (C1-C4)-alquila e óxi, em outra modalidade R21 é (C1-C4)-alquila, em outra modalidade ele é (C1-C3)-alquila, em outra modalidade ele é metila, e em outra modalidade ele é óxi.

[00046] Em uma modalidade da invenção, os substituintes R22 que estão opcionalmente presentes no grupo R2, são escolhidos de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, (C1-C4)-alquil- S(O)m-, amino, nitro e ciano, em outra modalidade de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, amino e ciano-, em outra modalidade de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquilóxi-, em outra modalidade de flúor, cloro, hidróxi, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)- alquilóxi-, em outra modalidade de flúor, cloro e (C1-C4)-alquil-, e em outra modalidade eles são substituintes de (C1-C4)-alquila.

[00047] Em uma modalidade, 1, 2 ou 3 dos substituintes R22, em outra modalidade 1 ou 2 dos substituintes R22, e em outra modalidade 1 dos substituintes R22, que estão opcionalmente presentes no grupo R2, são definidos como na definição geral de R22 e desse modo são escolhidos de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonila, (C1-C4)- alquiloxicarbonila, aminocarbonila e aminossulfonil-, e quaisquer outros substituintes R22 que estão opcionalmente presentes no grupo R2, por exemplo, 1, 2 ou 3 outros substituintes R22, ou 1 ou 2 outros substituintes R22, ou 1 outro substituinte R22, são escolhidos de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, (C1-C4)-alquil- S(O)m-, amino, nitro e ciano, em que todos os grupos alquila independentemente um do outro são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor como geralmente se aplica a grupos alquila. Em uma modalidade, os referidos substituintes R22 que estão opcionalmente presentes no grupo R2 e que na modalidade mencionada acima são definidos como na definição geral de R22, por exemplo, 1 ou 2 tais substituintes R22, ou 1 tal substituinte R22, são escolhidos de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino e ciano. Em uma modalidade, os referidos substituintes R22 que estão opcionalmente presentes no grupo R2 e que na modalidade mencionada acima são definidos como na definição geral de R22, por exemplo, 1 ou 2 tais substituintes R22, ou 1 tal substituinte R22, não estão localizados em átomos de carbono de anel dentro do grupo R2 que são adjacentes ao átomo por meio do qual o grupo R2 é ligado ao anel oxazolopirimidina representado na fórmula I. Em uma modalidade, os referidos outros substituintes R22 que estão opcionalmente presentes no grupo R2, por exemplo, 1, 2 ou 3 outros substituintes R22, ou 1 ou 2 outros substituintes R22, ou 1 outro substituinte R22, são escolhidos de halogênio, hidróxi, (C1-C4)- alquil-, (C1-C4)-alquilóxi-, amino, ciano, em outra modalidade de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquilóxi-, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquilóxi-, em outra modalidade de halogênio e (C1-C4)-alquil-, em que em todas estas modalidades todos os grupos alquila independentemente um do outro são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

[00048] Em uma modalidade da invenção, R31 é escolhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)- alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1- C4)-alquil)amino, (C1-C4)-alquilcarbonilamino, (C1-C4)- alquilsulfonilamino, ciano, (C1-C4)-alquilcarbonila, aminossulfonila, (C1- C4)-alquilaminossulfonila e di((C1-C4)-alquil)aminossulfonila, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)- alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ciano, aminossulfonila, (C1-C4)- alquilaminossulfonila e di((C1-C4)-alquil)aminossulfonila, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)- alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ciano e aminossulfonila, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)- alquil)amino, ciano e aminossulfonila, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)- alquilóxi, oxo, amino, (C1-C4)-alquilamino e di((C1-C4)-alquil)amino, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, (C1-C4)-alquilóxi e di((C1-C4)-alquil)amino, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)- alquila e (C1-C4)-alquilóxi, em outra modalidade de flúor, cloro, (C1- C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi, em que em todas estas modalidades todos os grupos alquila independentemente um do outro são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

[00049] Em uma modalidade, os substituintes opcionais R31 no resíduo de um anel aromático representando R3, por exemplo, em um grupo fenila ou grupo piridinila representando R3, são escolhidos de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)- alquilóxi, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1- C4)-alquil)amino, (C1-C4)-alquilcarbonilamino, (C1-C4)- alquilsulfonilamino, ciano, (C1-C4)-alquilcarbonila, aminossulfonila, (C1-C4)-alquilaminossulfonila e di((C1-C4)-alquil)aminossulfonila, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)- alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ciano, aminossulfonila, (C1-C4)- alquilaminossulfonila e di((C1-C4)-alquil)aminossulfonila, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)- alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, ciano e aminossulfonila, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)- alquil)amino, ciano e aminossulfonila, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)- alquilóxi, amino, (C1-C4)-alquilamino e di((C1-C4)-alquil)amino, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilóxi e di((C1-C4)-alquil)amino, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)- alquilóxi, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila e (C1- C4)-alquilóxi, em outra modalidade de flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi, em que em todas estas modalidades todos os grupos alquila independentemente um do outro são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

[00050] Em uma modalidade, os substituintes opcionais R31 no resíduo de um anel saturado ou insaturado não aromático representando R3 são escolhidos de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3- C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, (C1-C4)- alquilcarbonilamino, (C1-C4)-alquilsulfonilamino e ciano, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)- alquil)amino e ciano, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)- alquila, (C3-C7)-cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi e oxo, em outra modalidade de halogênio, (C1-C4)-alquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi e oxo, em outra modalidade de flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, hidróxi, (C1- C4)-alquilóxi e oxo, em outra modalidade de (C1-C4)-alquila, hidróxi e oxo, em outra modalidade de alquila e hidróxi, e em outra modalidade eles são (C1-C4)-alquila, em que em todas estas modalidades todos os grupos alquila independentemente um do outro são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor. No caso do resíduo de um anel representando R3 conter quaisquer grupos oxo como substituintes R31, em uma modalidade não mais do que dois tais substituintes oxo estão presentes, e em outra modalidade não mais do que um tal substituinte oxo está presente.

[00051] Em uma modalidade da invenção, os heteroátomos de anel em Het são escolhidos de N e O, em outra modalidade de O e S, em outra modalidade eles são átomos de O. Em outra modalidade, o número de heteroátomos de anel em Het é 1. Em uma modalidade, dois átomos de oxigênio de anel em Het não estão presentes em posições de anel adjacentes, em outra modalidade dois heteroátomos de anel escolhidos de O e S não estão presentes em posições de anel adjacentes, em outra modalidade dois heteroátomos de anel não estão presentes em posições de anel adjacentes. Átomos de nitrogênio de anel em Het transportam um átomo de hidrogênio ou um substituinte como especificado. Em uma modalidade, substituintes opcionais em átomos de nitrogênio de anel em Het são substituintes de (C1-C4)- alquila. Em uma modalidade, substituintes opcionais em átomos de nitrogênio de anel e átomos de carbono de anel em Het são substituintes de (C1-C4)-alquila. Em uma modalidade, o número de substituintes opcionais em Het é 1, 2, 3, 4 ou 5, em outra modalidade 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1. Het pode ser ligado por meio de qualquer átomo de carbono de anel adequado. Em uma modalidade, Het é ligado por meio de um átomo de carbono de anel que não é adjacente a um heteroátomo de anel. Het pode ser de 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros. Em uma modalidade, Het é de 4 membros ou 5 membros, em outra modalidade 5 membros a 7 membros, em outra modalidade 5 membros ou 6 membros, em outra modalidade 4 membros. Exemplos de Het, de qualquer um ou mais dos quais Het é escolhido em uma modalidade, são oxetanila incluindo oxetan-2-ila e oxetan-3-ila, tetraidrofuranila incluindo tetraidrofuran-2-ila e tetraidrofuran-3-ila, tetraidropiranila incluindo tetraidropiran-2-ila, tetraidropiran-3-ila e tetraidropiran-4-ila, oxepanila incluindo oxepan-2- ila, oxepan-3-ila e oxepan-4-ila, [1,3]dioxolanila incluindo [1,3]dioxolan- 2-ila e [1,3]dioxolan-4-ila, [1,4]dioxanila incluindo [1,4]dioxan-2-ila, tietanila incluindo tietan-2-ila e tietan-3-ila, tetraidrotiofenila incluindo tetraidrotiofen-2-ila e tetraidrotiofen-3-ila, tetraidrotiopiranila incluindo tetraidrotiopiran-2-ila, tetraidrotiopiran-3-ila e tetraidrotiopiran-4-ila, [1,4]ditianila incluindo [1,4]ditian-2-ila, azetidinila incluindo azetidin-2-ila e azetidin-3-ila, pirrolidinila incluindo pirrolidinil-2-ila e pirrolidinil-3-ila, piperidinila incluindo piperidinil-2-ila, piperidinil-3-ila e piperidinil-4-ila, azepanila incluindo azepan-2-ila, azepan-3-ila e azepan-4-ila, oxazolidinila incluindo oxazolidin-2-ila, oxazolidin-4-ila e oxazolidin-5- ila, tiazolidinila incluindo tiazolidin-2-ila, tiazolidin-4-ila e tiazolidin-5-ila, morfolinila incluindo morfolin-2-ila e morfolin-3-ila, tiomorfolinila incluindo tiomorfolin-2-ila e tiomorfolin-3-ila, os quais são todos opcionalmente substituídos como especificado com respeito a Het.

[00052] Um objeto da invenção são todos os compostos da fórmula I em que qualquer um ou mais elementos estruturais tais como grupos, substituintes e números são definidos como em quaisquer das modalidades especificadas ou definições dos elementos ou têm qualquer um ou mais dos significados específicos que são mencionados aqui como exemplos de elementos, em que todas as combinações de uma ou mais modalidades especificadas e/ou definições e/ou significados específicos dos elementos são um objeto da presente invenção. Também com respeito a todos tais compostos da fórmula I, todas suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles, são um objeto da presente invenção.

[00053] Um exemplo de compostos da invenção que com respeito a quaisquer elementos estruturais são definidos como em modalidades especificadas da invenção ou definições de tais elementos, e que são um objeto da invenção, são compostos da fórmula I, em que

[00054] R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil- CuH2u- e Het-CvH2v-, em que u e v são escolhidos de 1 e 2, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 10 membros, saturado ou insaturado que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)- alquila e um dos átomos de enxofre de anel pode transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31;

[00055] Het é um resíduo de um heterociclo monocíclico de 4 membros a 6 membros saturado, que compreende 1 heteroátomo de anel escolhido de N, O e S e que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila;

[00056] e todos outros grupos e números são definidos como na definição geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer modalidades especificadas da invenção ou definições de elementos estruturais.

[00057] Outro tal exemplo são compostos da fórmula I, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e os solvatos fisiologicamente aceitáveiss de qualquer um deles, em que

[00058] A é escolhido de O e S;

[00059] X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi;

[00060] R2 é escolhido de fenileno e piridinadiíla, em que o fenileno e a piridinadiíla são opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de nitrogênio de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22;

[00061] R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil- CuH2u- e Het-CvH2v-, em que u e v são escolhidos de 1 e 2, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 10 membros, saturado ou insaturado que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)- alquila e um dos átomos de enxofre de anel pode transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31;

[00062] Het é um resíduo de um heterociclo monocíclico de 4 membros a 6 membros saturado, que compreende 1 heteroátomo de anel escolhido de N, O e S e que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila;

[00063] e todos outros grupos e números são definidos como na definição geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer modalidades especificadas da invenção ou definições de elementos estruturais.

[00064] Outro tal exemplo são compostos da fórmula I, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles, em que

[00065] A é O;

[00066] X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil- óxi;

[00067] R1 é escolhido de hidrogênio e (C1-C4)-alquila;

[00068] R2 é fenileno que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22;

[00069] R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil- CuH2u- e Het-CvH2v-, em que u e v são escolhidos de 1 e 2, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico de 3 membros a 7 membros saturado ou insaturado que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)- alquila e um dos átomos de enxofre de anel pode transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31;

[00070] R22 é escolhido de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquilóxi;

[00071] R31 é escolhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi;

[00072] Het é um resíduo de um heterociclo monocíclico de 4 membros a 6 membros saturado que compreende 1 heteroátomo de anel escolhido de O e S e que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila;

[00073] em que todos os grupos alquila, alcanodiíla, CuH2u e CvH2v, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

[00074] Outro tal exemplo são compostos da fórmula I, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles, em que

[00075] A é O;

[00076] X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil- óxi;

[00077] R1 é escolhido de hidrogênio e (C1-C4)-alquila;

[00078] R2 é fenileno que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22;

[00079] R3 é um resíduo de um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros saturado ou insaturado que compreende 0 ou 1 heteroátomo de anel escolhido de N, O e S, em que um átomo de nitrogênio de anel pode transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1- C4)-alquila e um átomo de enxofre de anel pode transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31;

[00080] R22 é escolhido de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquilóxi;

[00081] R31 é escolhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi;

[00082] em que todos os grupos cicloalquila, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila;

[00083] em que todos os grupos alquila e alcanodiíla, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

[00084] Da mesma maneira, também com respeito a todos os compostos específicos descritos aqui, tais como os compostos exemplos que representam modalidades da invenção em que os vários grupos e números na definição geral dos compostos da fórmula I têm os significados específicos presentes no respectivo composto específico, aplica-se que eles são um objeto da presente invenção em quaisquer de suas formas estereoisoméricas e ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação,e na forma de seus sais fisiologicamente aceitáveis, e na forma dos solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles. Independente dos mesmos se um composto específico é descrito aqui como um composto livre e/ou como um sal específico, é um objeto da invenção tanto na forma do composto livre quanto na forma de todos seus sais fisiologicamente aceitáveis,e se um sal específico é descrito, adicionalmente na forma deste sal específico, e na forma dos solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles. Desse modo,um objeto da invenção também é um composto da fórmula I que é escolhido de qualquer um ou mais dos compostos específicos da fórmula I descritos aqui, incluindo os compostos exemplos especificados abaixo, e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles, em que o composto da fórmula I é um objeto da invenção em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou como uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, se aplicável. Como um exemplo mencionado é um composto da fórmula I, ou um solvato fisiologicamente aceitável do mesmo, que é escolhido de ácido [2,6-dimetil-4-(5-fenóxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)- fenóxi]-acético, ácido (E)-3-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-fenil}-acrílico, ácido {4-[5-(2,4-difluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2,5-difluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-4-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido 2-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-propiônico, ácido {4-[5-(3-cloro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-flúor-4-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(5-flúor-2-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(4-cloro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido [4-(5-ciclopentilóxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6- dimetil-fenóxi]-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2- metil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- fenóxi}-acético, ácido 2-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- fenóxi}-2-metil-propiônico, ácido 2-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- fenóxi}-propiônico, ácido {4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2- trifluorometil-fenóxi}-acético, ácido 3-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- fenil}-propiônico, ácido 3-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- fenil}-2-metil-propiônico, ácido 4-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- fenóxi}-butírico, ácido 4-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-butírico, ácido {4-[5-(2-ciclopropil-etóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(3-metil-butóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{2,4-difluoro-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{2,3-difluoro-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{2,5-difluoro-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{2-flúor-5-metil-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{2-flúor-4-metil-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{3-flúor-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{3,5-difluoro-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{3,4-difluoro-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{2-cloro-5-flúor-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{4-cloro-3-flúor-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{3-flúor-4-metil-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{3-flúor-6-metil-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{3-cloro-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{3-cloro-4-flúor-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{4-cloro-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{3-metil-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-[2,6-dimetil-4-(5-{2-metil-fenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-propiônico, ácido 2-{2,6-dimetil-4-[5-(piridin-3-ilóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-propiônico, ácido 2-{2,6-dimetil-4-[5-(6-metil-piridin-3-ilóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-propiônico, ácido {4-[5-(3-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(3-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido [2,6-dimetil-4-(5-{3-metilfenóxi}-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-acético, ácido {4-[5-(3-ciclil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-cloro-4-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-cloro-4-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(5-cloro-2-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-cloro-2-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-cloro-2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(5-cloro-2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3,4-difluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(4-flúor-3-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2,3-difluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3,5-difluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-cloro-5-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-flúor-5-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-flúor-5-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(4-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-5-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-cloro-5-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(4-cloro-3-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido [2,6-dimetil-4-(5-{4-metilfenóxi}-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il)-fenóxi]-acético, ácido [2,6-dimetil-4-(5-{2-metilfenóxi}-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il)-fenóxi]-acético, ácido {4-[5-(2-cloro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(4-flúor-3-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-5-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-3-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(2-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(4-trifluorometil-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(4-cloro-2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-cloro-4-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-metóxi-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(3-trifluorometóxi-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(3-trifluorometilsulfanil-fenóxi)- oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(indan-5-ilóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(indan-4-ilóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(naftalen-2-ilóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-benzotiazol-5-ilóxi)- oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(benzotiazol-6-ilóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(6-metil-piridin-3-ilóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-piridin-3-ilóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(5-metil-piridin-3-ilóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(5-flúor-piridin-3-ilóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-([1,2,5]tiadiazol-3-ilóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi} -acético, ácido {4-[5-(Isotiazol-3-ilóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(5-trifluorometil-tiofen-3-ilóxi)- oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(tiazol-2-ilsulfanil)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-tiazol-2-ilsulfanil)- oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-ilsulfanil)- oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, e ácido {4-[5-(2,5-dimetil-furan-3-ilsulfanil)-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético,

[00085] em que um composto tal como ácido 2-{4-[5-(2-flúor- fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propiônico ou ácido 2-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenóxi}- propiônico, por exemplo, que pode estar presente em configuração S ou configuração R, é um objeto da invenção em configuração S e em configuração R e como uma mistura das formas enantioméricas em qualquer relação.

[00086] Outro objeto da presente invenção são processos para a preparação dos compostos da fórmula I e seus sais e solvatos, pelos quais os compostos são obteníveis e que são delineados nos seguintes. Em um processo, um composto da fórmula II é reagido com um composto da fórmula III para fornecer um composto da fórmula I,

[00087] em que os grupos A, X, R1, R2 e R3 nos compostos das fórmulas II e III são definidos como nos compostos da fórmula I e adicionalmente grupos funcionais podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é depois convertido no grupo final. O grupo L1 nos compostos da fórmula II é um grupo de saída que pode ser substituído em uma reação de substituição aromática nucleofílica, tal como um átomo de halogênio, por exemplo, cloro ou bromo, ou um grupo sulfóxido ou um grupo sulfona, por exemplo, um grupo da fórmula -S(O)-Alqu ou -S(O)2-Alqu em que Alqu é um grupo (C1-C4)-alquila, por exemplo, metila ou etila.

[00088] A reação dos compostos das fórmulas II e III é uma reação de substituição aromática nucleofílica no átomo de carbono na posição 5 do anel oxazolo[5,4-d]pirimidina, isto é, na porção pirimidina, e pode ser realizada sob condições padrões para tais reações que são bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Geralmente a reação é realizada em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorinado tal como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter tal como tetraidrofurano (THF), dioxano, dibutil éter, diisopropil éter ou 1,2-dimetoxietano (DME), uma cetona tal como acetona ou butan-2- ona, um éster tal como acetato de etila ou acetato de butila, uma nitrila tal como acetonitrila, uma amina tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) ou N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), ou uma mistura de solventes, em temperaturas de cerca de 20 °C a cerca de 160 °C, por exemplo, em temperaturas de cerca de 40 °C a cerca de 100 °C, dependendo dos particulares do caso específico. Geralmente é favorável para realçar a nucleofilicidade do composto da fórmula III adicionar uma base, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica tal como um hidreto de metal alcalino terroso, hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidrogenocarbonato de sódio, ou um alcóxido ou amida tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, amida de sódio ou diisopropilamida de lítio. Um composto da fórmula III pode também ser tratado com uma base e convertido em um sal separadamente antes da reação com o composto da fórmula II.

[00089] Os compostos de partida das fórmulas II e III podem ser obtidos por procedimentos descritos na literatura ou analogamente a procedimentos descritos na literatura, e em muitos casos são comercialmente disponíveis. Por exemplo, os compostos da fórmula II podem ser obtidos por reação de um derivado de 5-amino-pirimidina da fórmula IV com um derivado de ácido carboxílico ativado da fórmula V para fornecer um composto da fórmula VI, ciclização do último composto com formação do sistema de anel de oxazolo[5,4-d]pirimidina para fornecer um composto da fórmula VII, e introdução da porção R1O-C(O)-X- no composto da fórmula VII por reação com um composto da fórmula VIII para fornecer um composto da fórmula IX que pode anteriormente ser um composto da fórmula II dependendo do modificação do grupo R' no composto da fórmula II.

[00090] Os grupos X, R1 e R2 nos compostos das fórmulas V, VI, VIII e IX são definidos como nos compostos da fórmula I e adicionalmente grupos funcionais podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é depois convertido no grupo final. O grupo Xa nos compostos da fórmula VIII é definido como o grupo X nos compostos da fórmula I, ou compreende uma parte do grupo X no composto desejado da fórmula II, de modo que após a reação dos compostos das fórmulas VII e VIII o grupo Xa e quaisquer partes dos grupos FG1 e FG2 permaneçam no composto da fórmula IX juntos para formar o grupo desejado X. Por exemplo, no caso do grupo X ser um grupo alcanodiil-óxi, o grupo Xa no composto da fórmula VIII pode ser o grupo alcanodiil-óxi desejado e o grupo FG2 pode ser um átomo de hidrogênio unido ao átomo de oxigênio, ou o grupo Xa pode ser a parte alcanodiíla, o grupo FG2 é um grupo de saída, e o grupo FG1 no composto da fórmula VII é um átomo de oxigênio do grupo hidróxi do qual juntamente com a parte alcanodiíla em seguida forma o grupo alcanodiil-óxi desejado após alquilação do composto da fórmula VII com o composto da fórmula VIII.

[00091] Os grupos FG1 e FG2 nos compostos das fórmulas V, VI, VII e VIII são grupos funcionais adequados para o tipo de acoplamento usado para formar o grupo desejado X do grupo Xa e qualquer parte dos grupos FG1 e FG2 que permanece no composto da fórmula IX. Por exemplo, se o grupo Xa é unido ao grupo R2 ou a um átomo no grupo FG1, tal como um átomo de oxigênio em um grupo hidróxi representando FG1 como mencionado antes, por meio de uma reação de substituição nucleofílica, FG2 pode ser um grupo de saída tal como um átomo de halogênio como cloro, bromo ou iodo ou um grupo sulfonilóxi como metanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi ou toluenossulfonilóxi. Se o grupo Xa é unido ao grupo R2 por meio de uma reação catalisada por metal de transição, FG2 pode ser um grupo de saída tal como um ácido borônico, éster de ácido borônico, dialquil borano ou grupo estanano, e neste caso FG1 pode ser halogênio. FG2 pode também ser um átomo de hidrogênio ou um átomo de carbono sendo parte de uma ligação dupla em um grupo alcenodiíla representando Xa se uma reação Heck for usada para unir Xa a R2, e neste caso FG1 pode ser halogênio. Se uma reação Wittig ou reação Wittig-Horner for usada para unir Xa a R2, FG2 pode ser um grupo fosfônio tal como trifenilfosfônio ou um grupo fosfonila tal como dietil fosfonila, e o composto da fórmula XIV pode ser um sal de fosfônio ou um éster de ácido fosfônico, e neste caso FG1 pode ser um grupo aldeído -C(O)-H ou grupo cetona -C(O)-alquila, e vice versa. Geralmente, o grupo FG1 está presente no átomo de carbono no grupo fenileno ou grupo heterocíclico representando R2 que nos compostos das fórmulas IX, II e I transporta o grupo X. O grupo FG1 nos compostos das fórmulas V, VI e VII pode também estar presente em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é depois convertido no grupo que no composto da fórmula VII reage com o composto da fórmula VIII. Por exemplo, um grupo hidróxi representando FG1 no composto da fórmula VII pode estar presente nos compostos das fórmulas V e VI em forma protegida, por exemplo, na forma de um grupo hidróxi eterificado tal como um benzil éter ou um alquil éter como um metil éter. Tais éteres podem ser clivados usando-se métodos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Um resumo de métodos para a remoção de grupos de proteção pode ser encontrado na literatura, por exemplo, em P. J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994) ou T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).

[00092] O grupo L2 nos compostos da fórmula V é um grupo de saída nucleofilicamente substituível e pode em particular ser um átomo de halogênio, tal como cloro ou bromo, e o composto da fórmula V pode desse modo ser um haleto de ácido carboxílico. L2 pode também ser um grupo da fórmula FG1-R2-C(O)-O e o composto da fórmula V pode desse modo ser um anidrido de ácido carboxílico, por exemplo. Os grupos R' nos compostos das fórmulas IV, VI e IX podem ser um grupo hidróxi ou um átomo de halogênio, tal como cloro ou bromo. Compostos que ocorrem na síntese dos compostos da fórmula I, tal como o composto da fórmula IV, podem também estar presentes em outra forma tautomérica, por exemplo, na forma ceto no caso dos grupos R' no composto da fórmula IV serem grupos hidróxi. Compostos que ocorrem na síntese dos compostos da fórmula I, incluindo compostos de partida, intermediários e produtos, podem também ser empregados ou obtidos na forma de um sal.

[00093] A reação dos compostos das fórmulas IV e V pode ser realizada sob condições padrões para a acilação de uma amina com um derivado de ácido carboxílico ativado como um anidrido ou haleto ácido. Geralmente a reação é realizada em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorinado tal como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter tal como THF, dioxano, dibutil éter, diisopropil éter ou DME, uma cetona tal como acetona ou butan-2-ona, um éster tal como acetato de etila ou acetato de butila, ou água, ou uma mistura de solventes, em temperaturas de cerca de -10 °C a cerca de 40 °C, por exemplo, em temperaturas de cerca de 0 °C a cerca de 30 °C. Geralmente a reação é realizada com adição de uma base, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica tal como um hidróxido de metal alcalino, carbonato ou hidrogenocarbonato como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio. A reação dos compostos das fórmulas VI e VII é geralmente realizada em um solvente inerte, por exemplo, um álcool, tal como metanol, etanol ou isopropanol, ou um éter, tal como THF, dioxano ou DME, ou uma mistura de solventes em temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C, por exemplo, temperaturas de cerca de 40°C a cerca de 80°C, na presença de uma base, por exemplo, de um alcóxido, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio ou terc-butóxido de potássio.

[00094] No caso do grupo R' no composto da fórmula VI ser hidróxi, a ciclização do composto da fórmula VI para o composto da fórmula VII pode favoravelmente ser realizada na presença de um agente de halogenação tal como um haleto de fósforo, como pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo ou uma mistura dos mesmos, em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorinado tal como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, em temperaturas de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C, por exemplo, temperaturas de cerca de 50 °C a cerca de 80 °C. No caso do grupo R' no composto da fórmula VI ser halogênio tal como cloro, a ciclização do composto da fórmula VI para o composto da fórmula VII pode ser realizada termicamente, por exemplo, por aquecimento do composto da fórmula VI em um solvente inerte tal como um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorinado, por exemplo, tolueno, xileno ou clorobenzeno, ou uma amida, por exemplo, DMF, DMA ou NMP, ou uma nitrila, por exemplo, acetonitrila, para temperaturas de cerca de 100 °C a cerca de 200 °C, por exemplo, para temperaturas de cerca de 120 °C a cerca de 180 °C, opcionalmente sob pressão, e opcionalmente na presença de uma base, tal como uma amina terciária, por exemplo, trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, carbonato ou hidrogenocarbonato como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio. A ciclização térmica pode favoravelmente ser executada em um reator de micro-ondas.

[00095] O acoplamento de compostos da fórmula VIII com compostos da fórmula VII pode ser realizado por meio de reações de vários tipos como anteriormente indicado acima, por exemplo, por meio de uma reação de alquilação. Por exemplo, se o grupo R2 transporta um grupo hidróxi representando FG1, ele pode ser alquilado usando um composto de fórmula VIII em que FG2 é um grupo de saída adequado para reações de substituição nucleofílicas tal como um átomo de halogênio como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi como metanossulfonilóxi ou toluenossulfonilóxi. A reação de substituição nucleofílica no átomo de carbono no composto da fórmula VIII transportando o grupo FG2 pode ser realizada sob condições padrões para tais reações que são bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Geralmente a reação é realizada em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorinado tal como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter tal como THF, dioxano, dibutil éter, diisopropil éter ou DME, um álcool tal como metanol, etanol ou isopropanol, uma cetona tal como acetona ou butan-2-ona, um éster tal como acetato de etila ou acetato de butila, uma nitrila tal como acetonitrila, uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidin-2-ona, ou uma mistura de solventes, em temperaturas de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C, por exemplo, em temperaturas de cerca de 40 °C a cerca de 80 °C, dependendo dos particulares do caso específico. Geralmente é favorável para realçar a nucleofilicidade do composto da fórmula XIII e/ou ligação de um ácido que é liberado durante a reação, adicionar uma base, por exemplo, uma base, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica tal como um hidreto de metal alcalino, hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidrogenocarbonato de sódio, ou um alcóxido ou amida tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, amida de sódio ou diisopropilamida de lítio. Um composto da fórmula VII em que FG1 é hidróxi pode também ser tratado com uma base e convertido em um sal separadamente antes da reação com o composto da fórmula VIII. A não ser por reação com um composto da fórmula VIII em que FG2 é um grupo de saída como indicado, um composto da fórmula VII em que FG1 é hidróxi pode também ser convertido em um composto da fórmula IX por reação com o respectivo álcool, isto é, com um composto da fórmula VIII em que FG2 é hidróxi, sob as condições da reação Mitsunobu na presença de um azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de diisopropila e uma fosfina tal como trifenilfosfina ou tributilfosfina em um solvente aprótico inerte, por exemplo, um éter tal como THF ou dioxano (cf. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). O acoplamento de compostos da fórmula VIII com compostos da fórmula VII por meio de uma reação catalisada por metal de transição pode ser executado sob as condições de reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio como a reação de acoplamento Heck, Stille ou Suzuki (c. f. A. de Meijere e F. Diederich (Eds.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).

[00096] O composto da fórmula IX pode anteriormente ser um composto da fórmula II e empregado na reação com o composto da fórmula III, se ele foi obtido de um composto da fórmula VI em que R' é halogênio, tal como cloro, e o átomo de halogênio no produto de ciclização não foi substituído no decorrer da síntese, por exemplo, com um grupo hidróxi durante a preparação, ou se ele foi obtido de um composto da fórmula VI em que R' é hidróxi, e concomitantemente com a ciclização o segundo grupo hidróxi no composto da fórmula VI é halogenado, por exemplo, substituído com um átomo de cloro como pode ocorrer durante a ciclização por meio de um haleto de fósforo. Se um composto da fórmula VII em que R' é hidróxi, é obtido como produto de ciclização, o grupo hidróxi no composto da fórmula IX pode ser convertido em um grupo de saída sob condições padrões, por exemplo, em um átomo de halogênio tal como um átomo de cloro por tratamento com um agente de halogenação tal como um haleto de fósforo, ou em um grupo sulfonilóxi como indicado acima por tratamento com um cloreto de sulfonila ou anidrido sulfônico. Dependendo dos particulares do caso específico, tal como a reatividade do composto específico da fórmula III que deve ser reagido com o composto da fórmula II, pode também ser vantajoso modificar o grupo R' em um composto da fórmula IX, mesmo que ele anteriormente seja um grupo de saída. Por exemplo, um composto da fórmula IX em que R' é halogênio, tal como cloro, pode ser convertido em um composto da fórmula II em que L1 é o grupo -S(O)2-Alqu e que é em seguida reagido com um composto da fórmula III, por tratamento com um ácido alcanossulfínico da fórmula Alqu-S(O)-OH, em que Alqu é (C1-C4)-alquila. Uma tal conversão é geralmente realizada na presença de uma base, tal como um hidreto de metal alcalino, hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidrogenocarbonato de sódio, em um solvente inerte, tal como um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorinado como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter tal como THF, dioxano, dibutil éter, diisopropil éter ou DME, uma amida tal como DMF ou NMP, ou uma mistura de solventes, em temperaturas de cerca de 20 °C a cerca de 150 °C, por exemplo, em temperaturas de cerca de 50 °C a cerca de 120 °C. Um ácido alcanossulfínico pode também ser tratado com uma base e convertido em um sal separadamente antes da reação com o composto da fórmula IX.

[00097] A sequência de etapas na preparação dos compostos da fórmula I pode também ser alterada e, por exemplo, o grupo -A-R3 introduzido em um estágio mais precoce por reação de um composto da fórmula VII em que R' é um grupo de saída, ou por reação de um composto da fórmula VII que contém o grupo L1 definido como acima que foi obtido de um composto da fórmula VII por conversão do grupo R' no grupo L1, com um composto da fórmula III, e o produto obtido reagido com um composto da fórmula VIII para fornecer o composto da fórmula I. As explicações dadas acima para a reação do composto das fórmulas II e III e a reação dos compostos das fórmulas VII e VIII aplicam-se correspondentemente às respectivas etapas de reação em tal síntese dos compostos da fórmula I.

[00098] Outros compostos da fórmula I podem ser obtidos de compostos adequados preparados de acordo com os processos descritos acima por funcionalização ou modificação de grupos funcionais contidos de acordo com os procedimentos padrões, por exemplo, por esterificação, amidação, hidrólise, eterificação, alquilação, acilação, sulfonilação, redução, oxidação, conversão em sais, e outros. Por exemplo, um grupo hidróxi, que pode ser liberado de um grupo éter por clivagem de éter, por exemplo, por meio de tribrometo de boro, ou de um grupo hidróxi protegido por desproteção, pode ser esterificado para fornecer um éster de ácido carboxílico ou um éster de ácido sulfônico, ou eterificado. Eterificações de grupos hidróxi podem favoravelmente ser executadas por alquilação com o respectivo composto de halogênio, por exemplo, um brometo ou iodeto, na presença de uma base, por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte, por exemplo, uma amida como DMF ou NMP ou uma cetona como acetona ou butan-2-ona, ou com o respectivo álcool sob as condições da reação Mitsunobu referida acima. Um grupo hidróxi pode ser convertido em um haleto por tratamento com um agente de halogenação. Um átomo de halogênio pode ser substituído com uma variedade de grupos em uma reação de substituição que pode também ser uma reação catalisada por metal de transição. Um grupo nitro pode ser reduzido para um grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica. Um grupo amino pode ser modificado sob condições padrões para alquilação, por exemplo, por reação com um composto de halogênio ou por aminação redutiva de um composto de carbonila, ou para acilação ou sulfonilação, por exemplo, por reação com um derivado de ácido carboxílico reativo, como um anidrido ou cloreto ácido ou um cloreto de ácido sulfônico, ou com um ácido carboxílico ativado que pode ser obtido do ácido carboxílico por tratamento com um agente de acoplamento como N,N'- carbonildiimidazol (CDI), uma carbodiimida tal como 1,3- dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), tetrafluoroborato de O- (ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TOTU), ou tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-ilóxi)-dimetilamino-metileno]- dimetil-amônio (TBTU), por exemplo. Um grupo éster de ácido carboxílico pode ser hidrolisado sob condições acídicas ou básicas para fornecer um ácido carboxílico. Um grupo ácido carboxílico pode ser ativado ou convertido em um derivado reativo como mencionado antes e reagido com um álcool ou uma amina ou amônia para fornecer um éster ou amida. Uma amida primária pode ser desidratada para fornecer uma nitrila. Um átomo de enxofre, por exemplo, em um grupo alquil-S- ou em um anel heterocíclico, pode ser oxidado com um peróxido como peróxido de hidrogênio ou um perácido para fornecer uma porção sulfóxido S(O) ou uma porção sulfona S(O)2. Um grupo ácido carboxílico, grupo éster de ácido carboxílico e um grupo cetona podem ser reduzidos para um álcool, por exemplo, por meio de um hidreto complexo tal como hidreto de alumínio de lítio, boroidreto de lítio ou boroidreto de sódio. Um composto da fórmula I ou um intermediário tal como um composto da fórmula II, que contém uma ligação dupla ou uma ligação tripla no grupo X, que pode ser facilmente obtido por meio de uma reação de acoplamento catalisada por metal de transição de um composto da fórmula XIV contendo uma ligação dupla ou tripla no grupo Xa e um composto da fórmula XIII como delineado acima, pode ser convertido em um composto em que X é um grupo saturado, por hidrogenação na presença de catalisador de hidrogenação tal como um catalisador de paládio.

[00099] Todas reações usadas nas sínteses descritas acima dos compostos da fórmula I são por si só bem conhecidas pela pessoa versada e podem ser realizadas sob condições padrões de acordo com, ou analogamente a, procedimentos descritos na literatura, por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) (Thieme-Verlag, Stuttgart), ou Organic Reactions (John Wiley & Sons, New York). Se desejado, os compostos obtidos da fórmula I, bem como quaisquer compostos intermediários, podem ser purificados por procedimentos de purificação costumeiros, por exemplo, por recristalização ou cromatografia. Como anteriormente mencionado, todos os compostos de partida e intermediários empregados nas sínteses descritas acima que contêm um grupo acídico ou básico, podem também ser empregados na forma de sais, e todos os intermediários e compostos alvos finais podem também ser obtidos na forma de sais. Como da mesma maneira mencionado acima, dependendo das circunstâncias do caso específico, a fim de evitar um curso indesejável de uma reação ou reações colaterais durante a síntese de um composto pode geralmente ser necessário ou vantajoso temporariamente bloquear grupos funcionais por introdução de grupos protetores e desprotegê-los em um estágio mais tardio da síntese, ou introduzir grupos funcionais na forma de grupos precursores que depois são convertidos nos grupos funcionais desejados. Como exemplos de grupos de proteção, grupos de proteção de amino podem ser mencionados os quais podem ser grupos acila ou grupos alquiloxicarbonila, por exemplo, um grupo terc- butiloxicarbonila (= Boc) que pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético (= TFA), um grupo benziloxicarbonila que pode ser removido por hidrogenação catalítica, ou um grupo fluoren-9- ilmetoxicarbonila que pode ser removido por tratamento com piperidina, e grupos de proteção de grupos ácido carboxílico que podem ser protegidos como grupos éster, tais como terc-butil ésteres que podem ser desprotegidos por tratamento com ácido trifluoroacético, ou benzil ésteres que podem ser desprotegidos por hidrogenação catalítica. Como um exemplo de um grupo precursor, o grupo nitro pode ser mencionado o qual pode ser convertido em um grupo amino por redução, por exemplo, por hidrogenação catalítica. Tais estratégias de síntese, e grupos protetores e grupos precursores que são adequados em um caso específico, são conhecidos pela pessoa versada.

[000100] Outro objeto da presente invenção são os novos compostos de partida e intermediários que ocorrem na síntese dos compostos da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII e XI, em que A, X, Xa, R1, R2, R3, R', FG1, FG2, L1 e L2 são definidos como acima, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais, e solvatos de qualquer um deles, e seu uso como intermediários. A invenção também inclui todas as formas tautoméricas dos referidos intermediários e compostos de partida. Todas as explicações dadas acima e modalidades especificadas acima com respeito aos compostos da fórmula I aplicam-se correspondentemente aos referidos intermediários e compostos de partida. Um objeto da invenção são em particular os novos compostos de partida específicos e intermediários descritos aqui. Independentemente dos mesmos se eles são descritos como um composto livre e/ou como um sal específico, eles são um objeto da invenção tanto na forma dos compostos livres quanto na forma de seus sais, e se um sal específico é descrito, adicionalmente na forma deste sal específico, e na forma de solvatos de qualquer um deles.

[000101] Os compostos da fórmula I, opcionalmente em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos, podem ser administrados a animais, em particular a mamíferos incluindo humanos, como produtos farmacêuticos sozinhos, em misturas um com o outro, ou na forma de composições farmacêuticas. A administração pode ser realizada oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos com película, comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções incluindo soluções aquosas, alcoólicas e oleosas, sucos, gotas, xaropes, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para infusão ou injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, em particular soluções aquosas. Os compostos da fórmula I podem adicionalmente ser usados em modos de distribuição de fármaco local, por exemplo, em stents revestidos para prevenção ou redução de restenose in-stent ou por aplicação deles localmente por meio de um catéter. A forma de administração apropriada depende, entre outros, da doença a ser tratada e de sua severidade.

[000102] A quantidade de um composto da fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos presentes nas composições farmacêuticas normalmente varia de cerca de 0,2 a cerca de 800 mg, por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 500 mg, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 200 mg, por dose unitária, porém dependendo do tipo da composição farmacêutica pode também ser maior. As composições farmacêuticas habitualmente compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 90 por cento por peso do composto da fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos. A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira conhecida por si só. Para esta finalidade, um ou mais compostos da fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos juntamente com uma ou mais substâncias portadoras farmacêuticas sólidas ou líquidas, ou veículos, e/ou aditivos, ou substâncias auxiliares, e, se um medicamento de combinação é desejado, outros compostos farmacologicamente ativos tendo ação terapêutica ou profilática são apresentados em uma forma adequada para administração e dosagem os quais podem ser usados em medicina humana ou veterinária. Como substâncias portadoras e aditivos, substâncias orgânicas e inorgânicas adequadas podem ser usadas, as quais não reagem de uma maneira indesejada com os compostos da fórmula I ou seus sais fisiologicamente aceitáveis ou solvatos. Como exemplos de tipos de aditivos que podem estar contidos nas composições farmacêuticas e medicamentos, lubrificantes, preservativos, espessantes, estabilizadores, desintegrantes, agentes umectantes, agentes para obter um efeito de depósito, emulsificantes, sais, por exemplo, para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampões, colorantes, aromatizantes e substâncias aromáticas podem ser mencionados. Exemplos de substâncias portadoras e aditivos são água, solução de cloreto de sódio fisiológica, óleos vegetais, ceras, álcoois tais como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, álcoois benzílicos ou glicerol, polióis, manitol, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose, carboidratos tais como lactose, glicose, sacarose ou amido como amido de milho, ácido esteárico e seus sais tais como estearato de magnésio, talco, lanolina, geleia de petróleo, ou misturas dos mesmos, por exemplo, misturas de água com um ou mais solventes orgânicos tais como misturas de água com álcoois. Os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos usados para a produção de composições injetáveis, por exemplo.

[000103] A dosagem de um composto da fórmula I e/ou um sal fisiologicamente aceitável e/ou solvato do mesmo a ser administrada depende do caso específico e, como é usual, deve ser adaptada pelo médico de acordo com as normas costumeiras e procedimentos às circunstâncias individuais a fim de obter um efeito ideal. Ela depende, por exemplo, da natureza e da severidade do distúrbio a ser tratado, do sexo, idade, peso e responsividade individual do paciente humano ou animal, da eficácia e duração de ação do composto usado, de se o tratamento é para a terapia de uma doença aguda ou crônica ou profilático, ou de se outros compostos ativos são administrados além de um composto da fórmula I. Em geral, uma dose diária de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg (em cada caso mg por kg de peso corporal), por exemplo, é apropriada para administração a um adulto pesando cerca de 75 kg a fim de obter os resultados desejados. A dose diária neste caso pode ser administrada em uma única dose ou, em particular quando quantidades maiores são administradas, dividida em várias doses individuais, por exemplo, duas, três ou quatro. A administração pode também ser realizada continuamente, por exemplo, por injeção ou infusão contínua. Dependendo do comportamento individual em um caso específico, pode ser necessário desviar acima ou abaixo das dosagens indicadas.

[000104] Os seguintes exemplos ilustram a invenção.

[000105] Quando compostos exemplos contendo um grupo básico foram purificados por cromatografia líquida de alta pressão preparativa (HPLC) em material de coluna de fase reversa (RP) e, como costumeiro, o eluente foi uma mistura gradiente de água e acetonitrila contendo ácido trifluoroacético (TFA), eles foram em parte obtidos na forma de seu sal de adição de ácido com ácido trifluoroacético, dependendo dos detalhes da preparação tais como condições de evaporação ou liofilização. Nos nomes dos compostos exemplos e suas fórmulas estruturais qualquer tal ácido trifluoroacético contido não é especificado.

[000106] Os compostos preparados foram em geral caracterizados por dados espectroscópicos e dados cromatográficos, em particular espectros de massa (MS) e tempos de retenção de HPLC (Rt; em min) que foram obtidos por caracterização de HPLC/MS analítica combinada (LC/MS), e/ou espectros de ressonância magnética nuclear (NMR). Na caracterização de NMR, o deslocamento químico δ (em ppm), o número de átomos de hidrogênio e a multiplicidade (s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto duplo, t = tripleto, dt = tripleto duplo, q = quarteto, m = multipleto; br = amplo) dos sinais é fornecido. Na caracterização de MS, em geral o número de massa (m/z) do pico do íon molecular M, por exemplo, M+, ou de um íon relacionado tal como o íon M+1, por exemplo, [M+1]+, isto é, o íon molecular protonado [M+H]+, que foi formado dependendo do método de ionização usado, é fornecido. Geralmente, o método de ionização foi ionização por eletrovaporização (ESI). As condições de LC/MS usadas foram como a seguir. Método LC1

[000107] Coluna: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 μm; fluxo: 0,9 ml/min; eluente A: acetonitrila + ácido fórmico a 0,08 %; eluente B: água + ácido fórmico a 0,1 %; gradiente: de 5 % de A + 95 % de B a 95 % de A + 5 % de B em 1,1 min, em seguida 95 % de A + 5 % de B durante 0,6 min; MS método de ionização: ESI+ Método LC2

[000108] Coluna: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 μm; fluxo: 0,9 ml/min; eluente A: acetonitrila + ácido fórmico a 0,035 %; eluente B: água + ácido fórmico a 0,05 %; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B em 1,1 min, em seguida 95% de A + 5% de B durante 0,6 min; MS-método de ionização: ESI+ Método LC3

[000109] Coluna: Waters Xbridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 μm; fluxo: 1,3 ml/min; eluente A: acetonitrila + ácido fórmico a 0,1 %; eluente B: água + ácido fórmico a 0,1 %; gradiente: de 3% de A + 97% de B a 60% de A + 40% de B em 3,5 min, de 60% de A + 40% de B a 98% de A + 2% de B em 0,5 min, em seguida 98% de A + 2% de B durante 1 min; MS método de ionização: ESI+ Método LC4

[000110] Coluna: Phenomenex Mercury MS Luna 3 μm C18(2) 100 Angstrom, 10 x 2,0 mm; fluxo 1,1 ml/min; eluente A: acetonitrila; eluente B: água + TFA a 0,05 %; gradiente de 20% de A + 80% de B a 95% de A + 5% de B em 0,8 min; em seguida 95% de A + 5% de B durante 0,6 min; em seguida 20% de A + 80% de B em 0,05 min; MS método de ionização: ESI+ Exemplo 1

[000111] Ácido [2,6-dimetil-4-(5-fenóxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)- fenóxi]-acético

(a) N-(2,4-Dicloro-pirimidin-5-il)-4-metóxi-3,5-dimetil- benzamida

[000112] Uma solução de 3,2 g de 5-amino-2,4-dicloro-pirimidina em 50 ml de acetato de etila foi adicionada a uma mistura de 25 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e 25 ml de água. Uma solução de 4,9 g de cloreto de 3,5-dimetil-4-metóxi- benzoíla foi adicionada em temperatura ambiente durante um período de 15 min. A mistura foi misturada intensivamente durante 4 h. em seguida as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Após secagem sobre sulfato de sódio e filtração, o solvente foi removido em vácuo para fornecer 7,54 g de produto bruto. O produto bruto foi triturado com 25 ml de isopropanol. Após filtração e lavagem com 10 ml de isopropanol, 2,74 g do composto título foram obtidos como um sólido branco. (b) 5-Cloro-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-oxazolo[5,4- d]pirimidina

[000113] Uma solução de 2,74 g de N-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-4- metóxi-3,5-dimetil-benzamida e 3,2 ml de N,N-diisopropiletilamina em 17 ml de acetonitrila foi dividida em duas bateladas que foram cada aquecidas durante 1 h a 160 °C em um reator de micro-ondas. As bateladas foram em seguida recombinadas e o precipitado foi isolado por filtração para fornecer 600 mg do composto título como um sólido escuro porém muito puro (600 mg). As soluções do líquido mãe foram removidas em vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de sílica gel (gradiente de heptano/acetato de etila) para fornecer mais 600 mg do composto título como um sólido amarelo pálido. (c) 4-(5-Cloro-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenol

[000114] Uma solução de 1,2 g de 5-cloro-2-(4-metóxi-3,5-dimetil- fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina em 42 ml de diclorometano foi resfriada para 0 °C, e durante um período de 10 min, 10 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano foram adicionados. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h, e em seguida mais 3 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano foram adicionados. Após agitação durante mais 1 h, 20 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados lentamente. O precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer 1 g do composto título. (d) terc-Butil éster de ácido [4-(5-cloro-oxazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenóxi]-acético

[000115] Uma solução de 1 g de 4-(5-cloro-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il)-2,6-dimetil-fenol em 5 ml de dimetilformamida foi adicionada lentamente a uma suspensão de 1,2 ml de bromoacetato de terc-butila e 1,3 g de carbonato de potássio em 15 ml de dimetilformamida. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida aquecida para 50 °C durante 4 h. Após resfriamento, os sólidos foram removidos por filtração e os solventes foram destilados em vácuo para fornecer 1,4 g do composto título cru como um sólido amarelo pálido. (e) terc-Butil éster de ácido [2,6-dimetil-4-(5-fenóxi- oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-acético

[000116] 19 mg de hidreto de sódio foram adicionados sob uma atmosfera de argônio a uma solução de 38 mg de fenol em 5 ml de dimetilacetamida. Após agitação durante 30 min em temperatura ambiente, uma solução de 156 mg de terc-butil éster de ácido [4-(5- cloro-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-fenóxi]-acético em 3 ml de dimetilacetamida foi adicionada lentamente. A mistura foi deixada agitar durante 1,5 h em temperatura ambiente. Sob consumo do éster de partida, uma solução aquosa de ácido cítrico (100 g/l) foi adicionada até o pH ser neutro. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 15 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e os solventes foram removidos em vácuo. O composto título foi eluído por cromatografia de sílica gel (gradiente de heptano/acetato de etila). Produção: 77 mg de um sólido branco. (f) Ácido [2,6-dimetil-4-(5-fenóxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)- fenóxi]-acético

[000117] Uma solução de 77 mg de terc-butil éster de ácido [2,6- dimetil-4-(5-fenóxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-fenóxi]-acético em 0,7 ml de ácido trifluoroacético foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. em seguida 5 ml de tolueno foram adicionados e os solventes foram destilados em vácuo. O resíduo foi triturado com 2 ml de acetonitrila, e o composto título foi isolado por filtração. Produção: 26 mg de um sólido branco. LC/MS (método LC1): Rt = 1,24 min; m/z = 392,2 [M+H]+ Exemplo 2

[000118] Ácido (E)-3-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- fenil}-acrílico

(a) 2-(4-Bromo-fenil)-5-cloro-oxazolo[5,4-d]pirimidina

[000119] O composto título foi preparado como descrito no exemplo 1, etapas (a) e (b), usando cloreto de 4-bromo benzoíla na etapa (a). (b) 2-(4-Bromo-fenil)-5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4- d]pirimidina

[000120] 70 mg de hidreto de sódio foram adicionados sob atmosfera de argônio a uma solução de 162 μl de 2-flúor-fenol em 10 ml de dimetilacetamida. Após agitação durante 30 min em temperatura ambiente, uma suspensão de 450 mg de 2-(4-bromo-fenil)-5-cloro- oxazolo[5,4-d]pirimidina em 5 ml de dimetilacetamida foi adicionada lentamente. A mistura foi deixada agitar durante 2 h em temperatura ambiente. Sob consumo do oxazolo[5,4-d] pirimidina de partida, uma solução aquosa de ácido cítrico (100 g/l) foi adicionada até o pH ser neutro. O precipitado formado durante a adição da solução de ácido cítrico foi filtrado e lavado com água para fornecer 472 mg do composto título. LC/MS (método LC1): Rt = 1,38 min; m/z = 386,1 [M+H]+ (c) terc-Butil éster de ácido (E)-3-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)- oxazolo [5,4-d]pirimidin-2-il]-fenil}-acrílico

[000121] 300 mg de 2-(4-bromo-fenil)-5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4- d] pirimidina, 36 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e 23 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio foram colocados em um frasconete de reação o qual foi fechado com um septo e três vezes evacuado e carregado com argônio. Os sólidos foram dissolvidos em 5,5 ml de 1,4-dioxano desgaseificado o qual foi adicionado com uma seringa. Subsequentemente, 0,124 ml de acrilato de terc-butila e 0,181 ml de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados com uma seringa, e a mistura foi aquecida para 120°C em um reator de micro-ondas durante 6 h. Após resfriamento, a mistura foi diluída com 100 ml de acetato de etila, filtrada sobre sílica gel e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. 147 mg do composto título foram obtidos.

[000122] LC/MS (método LC1): Rt = 1,44 min; m/z = 434,14 [M+H]+ (d) Ácido (E)-3-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-il]-fenil}-acético

[000123] Uma solução de 145 mg de terc-butil éster de ácido (E)-3- {4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenil}-acrílico em 2 ml de diclorometano e 1 ml de ácido trifluoroacético foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. em seguida a mistura foi concentrada em vácuo e secada por congelamento. 154 mg do composto título foram obtidos. LC/MS (método LC1): Rt = 1,25 min; m/z = 378,08 [M+H]+

[000124] Analogamente à preparação dos compostos exemplos descritos acima, os compostos exemplos da fórmula I listados na tabela 1 foram preparados. Em parte, eles foram obtidos na forma de seu sal de ácido trifluoroacético.

[000125] Analogamente à preparação dos compostos exemplos descritos acima, os compostos exemplos da fórmula I listados na tabela 1 foram preparados. Tabela 1. Compostos exemplos da fórmula I

Determinação da atividade farmacológica A) Ensaio de GTP-y-S usando receptores Edg-1 humanos

[000126] A fim de determinar a ativação de receptor Edg-1 pelos compostos da invenção, um ensaio de GTP-y-S (guanosina 5'- [tio]trifosfato) para ligação de receptor acoplado à proteína G baseada no princípio de ensaio de proximidade de cintilação foi usado, empregando uma preparação de membrana celular de uma linhagem de célula Flp-In CHO que constitutivamente superexpressa o receptor Edg-1 humano. 1. ) Geração de linhagem celular

[000127] O sistema de expressão Flp-In™ (Invitrogen, cat. no. K6010-01) permite a geração de linhagens celulares mamíferas estáveis em que o gene de interesse foi integrado através de recombinação homóloga em uma localização genômica específica chamada sítio Alvo de Recombinação de Flp (FRT) por meio de uma Flp recombinase codificada pelo plasmídeo de expressão pOG44. A integração da construção de expressão pcDNA5/FRT no genoma de linhagem de célula de hospedeiro Flp-In resulta na transcrição do gene de interesse. As células estavelmente transfectadas tornam-se resistentes à higromicina.

[000128] Um dia antes da transfecção, 200.000 células Flp-In-CHO foram semeadas em meio Ham F-12 (Invitrogen, cat. no. 31765) suplementado com soro de bezerro fetal a 10 % (FCS; Perbio Science, cat. no. SH30068,03) em uma placa de 6 cavidades e incubadas a 37 °C / 5 % de CO2 durante a noite. Usando o reagente de transfecção FuGENE® 6 (Roche, cat. no. 11988387001), as células foram cotransfectadas com o plasmídeo de expressão de Flp recombinase pOG44 e um plasmídeo modificado adicionalmente contendo o gene edg-1 (n°. de acessão NM_001400) denominado como pcDNA5-FRT- TO_nFLAG_DEST-EDG-1 com uma relação de 9:1. Para obter o plasmídeo pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST modificado, o plasmídeo de Invitrogen pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, cat. no. V6520-20) foi adaptado ao sistema de clonagem Gateway® (Invitrogen) inserindo-se um cassete Gateway contendo sítios de recombinação attR flanqueando um gene ccdB e um gene de resistência a cloranfenicol (sistema de conversão Gateway, Invitrogen, cat. no. 11828-029). Além disso, um epítopo de rótulo FLAG foi adicionado antes do sítio de recombinação 5' att para permitir expressão recombinante de proteínas rotuladas com FLAG N-terminalmente.

[000129] Para a transfecção de uma cavidade, 1,08 μg de pOG44 e 0,12 μg de pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 foram misturados a 100 μl de meio Ham F-12 livre de soro contendo 6 μl de reagente de transfecção FuGENE® 6. Após 20 min de incubação, o complexo reagente de transfecção/DNA foi distribuído gota a gota sobre as células. As células foram incubadas durante 24 h a 37 °C. em seguida as células de 3 cavidades foram transferidas para um frasco T75 (Greiner Cellstar®, cat. no. 658175) contendo meio Ham F-12 suplementado com 10% de FCS, porém sem antibiótico e foram incubadas mais 24 h. 48 h após a transfecção, o meio foi substituído por meio de seleção (Ham F-12 suplementado com 10 % de FCS e 300 μg/ml de higromicina B (Invitrogen, cat. no. 10687-010)). O meio foi trocado a cada 2 a 3 dias até uma população resistente de células desenvolver-se. As células foram várias vezes partidas e semeadas em um novo frasco de modo que as células não alcancem mais do que 25 % de confluência. Após 2 semanas de seleção, as células foram transferidas em frascos T175 (Greiner Cellstar®, cat. no. 660175) e cultivadas para produção em batelada. As células foram colhidas dos frascos de cultura por tratamento curto (2 a 5 min) com Accutase (PAA, cat. no. L11-007), ressuspensas em meio de seleção (ver acima) e centrifugadas a 200 x g durante 5 min. As células foram ressuspensas em uma mistura de 90 % de FCS e 10 % de dimetilsulfóxido e armazenadas congeladas em nitrogênio líquido. 2. ) Preparação de membrana

[000130] Uma preparação de membrana foi obtida por métodos padrões da linhagem de célula Flp-In CHO descrita acima constitutivamente superexpressando o receptor Edg-1 humano. Resumidamente, as células criopreservadas foram incluídas em cultura e cultivadas até confluência em frascos de cultura celular T175 (Becton Dickinson, cat. no. 35 5001). A cultura da célula foi interrompida por lavagem com salina tamponada por fosfato livre de cálcio (PBS; Gibco, cat. no. 14190), e as células foram colhidas com um policial de borracha em frio de 4 °C e PBS livre de cálcio suplementado com um coquetel inibidor de protease (inibidor de protease completo; Roche, cat. no. 1697498; 1 comprimido por 50 ml) e subsequentemente centrifugadas a 4 °C durante 15 min a 1100 x g (Heraeus Minifuge T). Para lise de célula, a pélete foi ressuspensa em um tampão hipotônico frio de 4 °C que consiste em 5 mM de HEPES (Sigma-Aldrich, cat. no. H-0981), 1 mM de EDTA (sal dissódico; Merck, cat. no. 8418) suplementado com coquetel inibidor de protease (como acima) em que as células foram armazenadas durante mais 15 min sobre gelo. Após lise, as células foram centrifugadas a 4 °C durante 10 min a 400 x g (Heraeus Minifuge T). A pélete foi quebrada em um homogenizador Dounce, diluída com o sobrenadante da centrifugação prévia e subsequentemente centrifugada a 4 °C durante 10 min a 500 x g (Heraeus Minifuge T) a fim de separar os núcleos e ainda as células intactas das membranas principalmente presentes no sobrenadante. O sobrenadante foi em seguida diluído em tampão hipotônico e centrifugado (Beckmann, Avanti J251) a aproximadamente 18600 x g durante 2 h a 4 °C. Após centrifugação, a pélete de membrana foi ressuspensa em um tampão de armazenagem que consiste em 20 mM de HEPES; 150 mM de NaCl (Merck, cat. no. 6400), 1 mM de EDTA (como acima) suplementado com coquetel inibidor de protease (como acima). A preparação de membrana foi aliquotada e armazenada a -80 °C. A concentração de proteína da preparação de membrana foi determinada em uma amostra por meio de um ensaio de proteína comercial (Bio-Rad, DC Protein Assay, cat. nos. 500-0113, 500-0114, 500-0115). 3. ) Ensaio de GTP-y-S

[000131] A preparação de membrana de Edg-1 obtida em (b) foi empregada em um kit de ensaio de proximidade de cintilação comercialmente disponível (SPA) para ligação de receptor acoplado à proteína G de Amersham Biosciences/GE Healthcare (código RPNQ0210), em que a ligação induzida por ligante de GTP-y-S radiorrotulado com 35S à membrana contendo o receptor, que é ligado às contas de cintilação, estimula a emissão de luz e permite quantificar a atividade in vitro do composto agonístico de Edg-1. O ensaio foi executado em uma placa de 96 cavidades substancialmente de acordo com as instruções do fabricante. Antes do início dos experimentos, contas de cintilação foram suspensas em um tampão de reconstituição que consiste em Tris-HCl (pH 7,4) suplementado com 0,1 % (peso/volume) de azida de sódio e subsequentemente diluídas em gelo com tampão de ensaio (consistido em 20 mM de HEPES, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA (como acima), 1 mM de ditiotreitol (DTT), ajustado para pH 7,4) para uma concentração de conta final de 30 mg/ml.

[000132] As cavidades foram carregadas com 10 μl do tampão de ensaio especificado, 10 μl de uma solução de difosfato de guanosina (GDP) a 100 μM, e 10 μl de uma solução do composto teste em tampão de ensaio/dimetilsulfóxido resultando em uma concentração final do composto teste de 10 μM. Para os controles elevados, 10 μl de uma solução de esfingosina-1-fosfato (S1P; Sigma, cat. no. S-9666), resultando em uma concentração de S1P final de 10 μM, e para os controles baixos 10 μl de tampão de ensaio, foram adicionados nas respectivas cavidades em lugar da solução do composto teste. Todas as cavidades continham quantidades equivalentes de dimetilsulfóxido. Em seguida 10 μl de uma solução de [35S]GTP-y-S (4 nM) e a preparação de membrana de Edg-1 obtida em (b) (15 μg de proteínas de membrana em 100 μl de tampão de ensaio) foram adicionados a cada cavidade. Após incubação das placas em temperatura ambiente durante 5 min, 50 μl da suspensão de conta de cintilação especificada (30 mg/ml) foram adicionados. Após um outro período de incubação de 45 min em temperatura ambiente, as placas foram centrifugadas durante 10 min em 500 x g. A quantificação de ligação de [35S]GTP-y-S e desse modo, a ativação de receptor foi medida por meio de uma contadora beta (MicroBeta, Wallac) durante 1 min. Os valores foram corrigidos na base por subtração do respectivo controle baixo. Todas as medições foram feitas em triplicata. A ativação do receptor pelo composto teste é expressa em porcentagem do respectivo controle elevado (10 μM de S1P; considerado como 100 % de ativação). Na tabela 2, as ativações observadas com os compostos exemplos em 10 μM são listadas. Tabela 2. Ativação de receptor Edg-1 por compostos exemplos em 10 μM em porcentagem da ativação por 10 μM de S1P

[000133] Pode ser observado a partir dos dados de medição que os compostos são altamente adequados para cicatrização de ferimento e em particular para tratamento de distúrbios de cicatrização de ferimento de pacientes com diabetes.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles,

em que A é escolhido de NH, O e S; X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcenodiíla, (C2-C6)-alquinadiíla, (C3-C7)-cicloalcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi, os quais são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e hidróxi,em que o átomo de oxigênio do grupo (C1-C6)-alcanodiil-óxi é ligado ao grupo R2; R1 é escolhido de hidrogênio, (C1-C4)-alquila e (C3-C7)- cicloalquil-CzH2z-, em que z é escolhido de 0, 1 e 2; R2 é escolhido de fenileno e um resíduo divalente de um heterociclo monocíclico de 5 membros a 6 membros, aromático que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de anéis idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S,em que um dos átomos de nitrogênio de anel pode transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte R21, e em que o fenileno e resíduo divalente de um heterociclo aromático são opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22; R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C7)-cicloalquil-CuH2u- e Het-CvH2v-, em que u e v são escolhidos de 1 e 2, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 10 membros, saturado ou insaturado que compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)-alquila e um ou dois dos átomos de enxofre de anel podem transportar um ou dois grupos oxo,e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31; R21 é escolhido de (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CwH2w- e óxi, em que w é escolhido de 0, 1 e 2; R22 é escolhido de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil-, (C1- C4)-alquilóxi, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonila, (C1-C4)-alquiloxicarbonila, aminocarbonila e aminossulfonila; R31 é escolhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, hidróxi, (C1-C4)-alquilóxi, oxo, (C1-C4)-alquil-S(O)m-, amino, (C1-C4)-alquilamino, di((C1-C4)-alquil)amino, (C1-C4)- alquilcarbonilamino, (C1-C4)-alquilsulfonilamino, nitro, ciano, (C1-C4)- alquilcarbonila, aminossulfonila, (C1-C4)-alquilaminossulfonila e di((C1- C4)-alquil)aminossulfonila; Het é um resíduo de um heterociclo monocíclico, de 4 membros a 7 membros, saturado que compreende 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S e que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)- alquila; m é escolhido de 0, 1 e 2, em que todos os números m são independentes um do outro; em que todos os grupos cicloalquila e cicloalcanodiíla, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)- alquila; em que todos os grupos alquila, alcanodiíla, CuH2u, CvH2v, Cw H2w, CzH2z, alquenila, alcenodiíla, alquinila e alquinadiíla, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é escolhido de O e S.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcenodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é escolhido de fenileno e piridinadiíla, em que o fenileno e a piridinadiíla são opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CuH2u- e Het-CvH2v-, em que u e v são escolhidos de 1 e 2, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 10 membros, saturado ou insaturado que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes,escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)- alquila e um dos átomos de enxofre de anel pode transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31; Het é um resíduo de um heterociclo monocíclico de 4 membros a 6 membros saturados que compreende 1 heteroátomo de anel escolhido de N, O e S e que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A é escolhido de O e S; X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla, (C2-C6)-alcenodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi; R2 é escolhido de fenileno e piridinadiíla, em que o fenileno e a piridinadiíla são opcionalmente substituídos em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22; R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CuH2u- e Het-CvH2v-, em que u e v são escolhidos de 1 e 2, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 10 membros, saturado ou insaturado que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel,podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)- alquila e um dos átomos de enxofre de anel pode transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31; Het é um resíduo de um heterociclo monocíclico de 4 membros a 6 membros saturados que compreende 1 heteroátomo de anel escolhido de N, O e S e que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que A é O.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que A é O; X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi; R1 é escolhido de hidrogênio e (C1-C6)-alquila; R2 é fenileno que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22; R3 é escolhido de (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CuH2u- e Het-CvH2v-, em que u e v são escolhidos de 1 e 2, ou R3 é um resíduo de um anel monocíclico ou bicíclico, de 3 membros a 7 membros saturado ou insaturado que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, O e S, em que um ou dois dos átomos de nitrogênio de anel,podem transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1-C4)- alquila e um dos átomos de enxofre de anel pode transportar um ou dois grupos oxo, e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31; R22 é escolhido de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil- e (C1- C4)-alquilóxi; R31 é escolhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi; Het é um resíduo de um heterociclo monocíclico de 4 membros a 6 membros saturados que compreende 1 heteroátomo de anel escolhido de O e S e que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em que o resíduo de um heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila; em que todos os grupos cicloalquila, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila; em que todos os grupos alquila, alcanodiíla, CuH2u e CvH2v, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que A é O; X é escolhido de (C1-C6)-alcanodiíla e (C1-C6)-alcanodiil-óxi; R1 é escolhido de hidrogênio e (C1-C4)-alquila; R2 é fenileno que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R22; R3 é um resíduo de um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros saturado ou insaturado que compreende 0 ou 1 heteroátomo de anel escolhido de N, O e S, em que um átomo de nitrogênio de anel pode transportar um átomo de hidrogênio ou um substituinte de (C1- C4)-alquila e um átomo de enxofre de anel pode transportar um ou dois grupos oxo,e em que o resíduo de um anel é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono de anel por substituintes idênticos ou diferentes R31; R22 é escolhido de halogênio, hidróxi, (C1-C4)-alquil- e (C1- C4)-alquilóxi; R31 é escolhido de halogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, hidróxi e (C1-C4)-alquilóxi; em que todos os grupos cicloalquila, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila; em que todos os grupos alquila e alcanodiíla, independentemente um do outro e independentemente de quaisquer outros substituintes, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é escolhido dentre: ácido [2,6-dimetil-4-(5-fenóxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)- fenóxi]-acético,ácido (E)-3-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-il]-fenil}-acrílico, ácido {4-[5-(2,4-difluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2,5-difluoro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-4-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido 2-{4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]- 2,6-dimetil-fenóxi}-propiônico, ácido {4-[5-(3-cloro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-flúor-4-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(5-flúor-2-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, e ácido {4-[5-(4-cloro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é escolhido dentre: ácido {4-[5-(2-flúor-4-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(2-flúor-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-cloro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(3-flúor-4-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, ácido {4-[5-(5-flúor-2-metil-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2- il]-2,6-dimetil-fenóxi}-acético, e ácido {4-[5-(4-cloro-fenóxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6- dimetil-fenóxi}-acético.

12. Processo para a preparação de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende: reação de um composto da fórmula II com um composto da fórmula III,

em que os grupos A, X, R1, R2 e R3 nos compostos das fórmulas II e III são definidos como nos compostos da fórmula I e adicionalmente grupos funcionais podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor, e o grupo L1 é um átomo de halogênio ou um grupo da fórmula -S(O)-Alqui ou -S(O)2- Alqui em que Alqui é (C1-C4)-alquila.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato ser é para uso como um produto farmacêutico.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de distúrbios de cicatrização de ferimento.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para cicatrização de ferimento.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para cicatrização de ferimento em diabetes.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de síndrome do pé diabético.