CN102791717A - 具有2,5-取代的噁唑并嘧啶环的羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的噁唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2、R3和X如权利要求中所定义。式(I)化合物适用于例如伤口愈合。

Description

具有2,5-取代的噁唑并嘧啶环的羧酸衍生物
技术领域
本发明涉及包含2,5-取代的噁唑并嘧啶环的羧酸衍生物，并涉及其生理学可接受的盐。
背景技术
现有技术已经描述了结构上类似的化合物(参见WO 2009/154775)，其适用于治疗多发性硬化症。这些化合物的作用模式在于通过激活EDG-1受体(所谓的超激动作用(superagonism))造成EDG-1信号途径脱敏，其因而相当于EDG-1信号途径的功能性拮抗作用。系统性是指(特别是就淋巴细胞而言)EDG-1信号途径被永久性抑制，由此导致这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的S1P梯度。这意味着受感染的淋巴细胞不能再离开二级淋巴组织(归巢增加)，并且血浆中自由循环的淋巴细胞的数量极大地减少。血浆中淋巴细胞的这种缺乏(淋巴细胞减少症)导致免疫抑制，这如WO2009/154775中所述是EDG-1受体调节剂的作用机理所必需的。
发明内容
本发明的目的是提供特别适用于伤口愈合，尤其是适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍的化合物，此外，期望的是提供适于治疗糖尿病足综合征(diabetic foot syndrome)(DFS)的化合物。
此外，还期望的是实现EDG-1受体信号途径的可重现性活化，由此在药理学上允许EDG-1信号途径的持续激活。
本发明涉及式I的噁唑并嘧啶化合物，
Figure BDA00002137876300011
其中A、R1、R2、R3和X如下面所定义。因此，式I化合物的作用机理不是基于EDG-1信号途径的脱敏，并因此与WO2009/154775记载的作用机理恰恰相反。此外，本发明还涉及式I化合物的制备方法，它们的用途，尤其是在药物中作为活性成分的用途，以及包含它们的药物组合物。
与健康的人相比，糖尿病患者具有伤口愈合延迟和感染几率增加的特点，特别是在由例如血糖调节不佳导致的长期高血糖症的情况下。原因包括循环障碍(特别是在小血管区域)，这导致组织的氧气和营养供应受损。另外，角质形成细胞、成纤维细胞和真皮内皮细胞的细胞分裂和细胞迁移速率降低。此外，吞噬作用(吞噬并破坏细菌)降低的各种防御细胞(粒细胞)的活性受到限制。在高血糖值的情况下，抗菌抗体(免疫球蛋白)的功能也受到限制。因此，糖尿病患者的伤口和感染需要以特殊方式护理。
Edg-1受体是内皮分化基因(Edg)受体家族的一员，所述家族目前包括已鉴定出的八种A类GPCR(G蛋白偶联受体)。可将该家族分为通过磷酸-1-鞘氨醇(S 1P)活化的受体亚家族(五个成员)和通过溶血磷脂酸(LPA)活化的受体亚家族(三个成员)。内源性配体S1P是多能溶血磷脂，其通过活化Edg受体家族中的GPCR即Edg-1(＝S1P1)、Edg-3(＝S1P3)、Edg-5(＝S1P2)、Edg-6(＝S1P4)和Edg-8(S 1P5)而作用于不同的细胞类型。尽管S1P也被描述为细胞内信使，但S1P的许多细胞应答是通过Edg受体的活化介导的。S1P是由鞘氨醇激酶(SPHK)的酶家族生成的且被不同的磷酸酶或裂解酶降解。
本发明的主题是呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I的噁唑并嘧啶化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物。
Figure BDA00002137876300021
其中
A选自NH、O和S；
X选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、(C2-C6)-亚炔基、(C3-C7)-亚环烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基，这些基团全部任选被一个或多个相同或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中(C1-C6)-亚烷基-氧基基团的氧原子与基团R2连接；
R1选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CzH2z-，其中z选自0、1和2；
R2选自亚苯基和包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-元至6-元芳族单环杂环二价残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21，并且其中所述亚苯基和芳族杂环的二价残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1或2，或者R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的3-元至10-元饱和或不饱和单环或二环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基并且环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
R21选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het为包含1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的饱和4-元至7-元单环杂环残基，所杂环述残基通过环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有环烷基和亚环烷基彼此独立并独立于任意其它取代基，且任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中彼此独立并独立于任何其它取代基的所有烷基、亚烷基、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CzH2z、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基任选被一个或多个氟取代基取代。
可在式I化合物中出现多次的结构要素如基团、取代基、杂环成员、数字或其它特征(如烷基，诸如R2或R31的基团，诸如m、u和v的数字)均可彼此独立具有任何所定义的含义，且在每种情况下可彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
烷基、烯基和炔基可为线性即直链或支链的。这也适用于以下情况：当它们是其它基团[如烷基氧基(＝烷氧基或烷基-O-基团)、烷基氧基羰基或经烷基取代的氨基]的一部分时或当它们被取代时。根据相应的定义，烷基中的碳原子数目可为1、2、3、4、5或6个或为1、2、3或4个或为1、2或3个。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)和己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基)。烯基中的双键和炔基中的叁键可存在于任何位置。在本发明一个实施方案中，烯基含有一个双键且炔基含有一个叁键。在本发明一个实施方案中，烯基或炔基含有至少三个碳原子且通过不为双键或叁键的一部分的碳原子与分子的剩余部分连接。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。取代的烷基、烯基和炔基可在任何位置被取代，条件是相应的化合物足够稳定且适于所期望的目的(如用作药物)。具体基团和式I化合物足够稳定且适于所期望目的(如用作药物)的先决条件大体上适用于式I化合物中所有基团的定义。
只要适用，上述关于烷基、烯基和炔基的解释相应地适用于二价烷基如亚烷基、CuH2u、CvH2v、CwH2w和CzH2z和二价烯基和炔基例如亚烯基和亚炔基，所述基团因此可同样为直链和支链的。亚烯基中的双键和亚炔基中的叁键可存在于任意位置。在本发明一个实施方案中，亚烯基含有一个双键，并且亚炔基含有一个叁键。二价烷基的实例为-CH2-(=亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-，二价烯基的实例为-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-C(CH3)=C(CH3)-，和二价炔基的实例为-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-。如果二价基团中的数字如基团CzH2z中的数字z为0(＝零)，则与所述基团如CzH2z连接的两个基团通过单键彼此直接连接。
环烷基中的环碳原子数目可为3、4、5、6或7个。在本发明一个实施方案中，环烷基中的环碳原子数目独立于任何其它环烷基中的环碳原子数目，并且为3、4、5或6个，在另一个实施方案中为3、4或5个，在另一个实施方案中为3或4个，在另一个实施方案中为3个，在另一个实施方案中为5、6或7个，在另一个实施方案中为5或6个，在另一个实施方案中为6或7个，在另一个实施方案中为6个。这相应地适用于二价环烷基即亚环烷基，所述亚环烷基可通过任意一个或两个环碳原子与相邻的基团连接。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。二价环烷基的实例为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基。彼此独立且独立于任何其它取代基的环烷基和亚环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基(其可位于任何位置)，即环烷基可未经烷基取代基取代或取代有烷基取代基，如取代有1、2、3或4个(C1-C4)-烷基取代基，或取代有1或2个(C1-C4)-烷基取代基，如取代有甲基。经烷基取代的环烷基和亚环烷基的实例为4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2,3-二甲基环戊基、2,2-二甲基环丙烷-1,1-二基、2,2-二甲基环丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基环戊烷-1,3-二基、6,6-二甲基环庚烷-1,4-二基。可表示基团例如(C3-C7)-环烷基-CzH2z-的环烷基烷基的实例为例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基。
彼此独立且独立于任何其它取代基的烷基、二价烷基、烯基、二价烯基、炔基、二价炔基、环烷基和二价环烷基任选取代有一个或多个氟取代基(其可位于任何位置)，即所述基团可未经氟取代基取代或取代有氟取代基如取代有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氟取代基，或取代有1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟取代基，或取代有1、2、3、4、5、6或7个氟取代基，或取代有1、2、3、4或5个氟取代基，或取代有1、2或3个氟取代基，或取代有1或2个氟取代基。经氟取代的该类型基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基、3,3,4,4,5,5-六氟环己基、2,2-二氟环丙烷-1,2-二基。烷基部分经氟取代的烷氧基的实例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。在本发明一个实施方案中，独立于任何其它取代基并任选存在于式I化合物中的环烷基和亚环烷基上的氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基的总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个，在另一个实施方案中为1、2、3、4、5、6、7、8或9个，在另一个实施方案中为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个。
任选被一个或多个取代基取代的基团如苯基、萘基和芳族杂环残基可不被取代或被如1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何位置。在本发明一个实施方案中，式I化合物中硝基取代基的总数不大于2。在母体环系的5元环的环氮原子上带有氢原子的芳族含氮杂环(如吡咯环、咪唑环、吲哚环或苯并咪唑环)可在环碳原子上和/或在所述环氮原子上被取代。在本发明一个实施方案中，在所述环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基，即芳族杂环中的所述环氮原子带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。当指出芳族杂环和任何其它杂环中的环氮原子可带有氢原子或取代基时，所述环氮原子带有氢原子或取代基，或所述环氮原子不带有氢原子或取代基。带有氢原子或取代基的环氮原子出现在5元含氮芳族环中(如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中)和出现在非芳族环(包括饱和环)中。除非不带有氢原子或取代基的环氮原子以正电荷形式存在，否则不带有氢原子或取代基的环氮原子(包括除了带有氢原子或取代基的环氮原子之外的任何其它环氮原子)出现在芳族环中(如存在于噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑中)和出现在非芳族环中，在所述非芳族环中它们为桥头原子或为双键的一部分，且它们作为环经其进行连接的环氮原子出现。式I化合物的芳族杂环中的合适环氮原子(如吡啶环中的环氮原子)，特别是表示R2的芳族杂环中的环氮原子也可带有氧基取代基-O-并以N-氧化物存在，并且所述环氮原子也可按季铵盐[如N-(C1-C4)-烷基盐如N-甲基盐]形式存在，其中在本发明一个实施方案中，所述季铵盐中的抗衡阴离子为生理学上可接受的阴离子，其衍生自可形成生理学上可接受的盐的酸。在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代的苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。萘基可为1-萘基(＝萘-1-基)或2-萘基(＝萘-2-基)。在单取代的1-萘基中，取代基可位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代的2-萘基中，取代基可位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代的萘基中，取代基同样可位于任意位置，即两个取代基可都位于萘基经其进行连接的环中和/或位于另一个环中。涉及单价残基的所述描述相应地适用于各二价残基，例如表示R2的亚苯基，所述二价残基因此可同样为未取代的或经1、2、3或4个，或经1、2或3个，或经1或2个，或经1个相同或不同的取代基取代的，所述取代基可位于任意位置。
在式I化合物表示R2或R3的芳族杂环残基(可将其称为杂芳基和亚杂芳基)中及在所有其它杂环中(包括基团Het和表示R3的非芳族杂环基团)，环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括带有氢原子或取代基的环氮原子及不带有氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可位于任何位置，条件是杂环系统是本领域已知的，并且为稳定且适于作为亚组用于式I化合物的目标用途(如用作药物)的。在本发明一个实施方案中，两个环氧原子不能存在于任何杂环的相邻环位置，在另一个实施方案中选自氧和硫的两个环杂原子不能存在于任何杂环的相邻环位置。饱和环在环中不含有双键。不饱和环系可为芳族的或部分不饱和的(包括部分芳族的)，在后一种情况下，二环系中的一个环是芳族的且所述环系通过非芳族环中的原子来连接。根据相应的基团，不饱和环可在环中含有1、2、3、4或5个双键。芳族基团在环中含有6或10个离域π电子的环状系统。根据相应的基团，饱和的和非芳族不饱和杂环(包括Het和表示R3的非芳族基团)可为3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元的。在本发明一个实施方案中，芳族杂环为5元或6元单环或8元、9元或10元二环，在另一个实施方案中为5元或6元单环或9元或10元二环，在另一个实施方案中为5元或6元单环，其中所述8元、9元或10元二环分别由两个稠合的5元环、彼此稠合的5元环和6元环及两个稠合的6元环构成。在二环芳族杂环基团中，一个或两个环可含有杂环成员，且一个或两个环可为芳族的。大体上，当含有芳族环和非芳族环的二环环系通过芳族环中的碳原子连接时它们被视为芳族的，而当它们通过非芳族环中的碳原子连接时则被视为非芳族的。除非另有说明，杂环基团(包括芳族杂环基团)可通过任何合适的环碳原子来连接，以及在含氮杂环的情况下，可通过任何合适的环氮原子来连接。在本发明一个实施方案中，式I化合物中的芳族杂环基团独立于任何其它芳族杂环基团，并且通过环碳原子连接，在另一个实施方案中通过环氮原子连接。基于相应杂环基团的定义，在本发明一个实施方案中，可存在于杂环基团中的环杂原子的数目独立于任何其他杂环基团中的环杂原子的数目，并且为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个，其中所述环杂原子可相同或不同。任选取代的杂环基团可独立于任何其它杂环基团，并且为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代，例如被1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个取代基取代，所述取代基如相应基团的定义中所述。杂环基团上的取代基可位于任何位置。例如，在吡啶-2-基基团中，取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-3-基中，取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，以及在吡啶-4-基中，取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
可衍生得到包括芳族杂环基团、饱和杂环基团和非芳族不饱和杂环基团的杂环基团的母体杂环的实例为氮杂环丁二烯(azete)、氧杂环丁烯(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1,3]二氧杂环戊烯、噁唑(＝[1,3]噁唑)、异噁唑(＝[1,2]噁唑)、噻唑(＝[1,3]噻唑)、异噻唑(＝[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1,3]噁嗪、[1，4]噁嗪、[1,3]噻嗪、[1,4]噻嗪、[1,2,3]三嗪、[1,3]二硫杂环己二烯(dithiine)、[1,4]二硫杂环己二烯、[1,2,4]三嗪、[1,3,5]三嗪、[1,2,4,5]四嗪、氮杂
Figure BDA00002137876300091
、[1,3]二氮杂
Figure BDA00002137876300092
、[1,4]二氮杂
Figure BDA00002137876300093
、[1,3]氧杂氮杂
Figure BDA00002137876300094
、[1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00002137876300095
、[1,3]硫杂氮杂、[1,4]硫杂氮杂
Figure BDA00002137876300097
、氮杂环辛四烯、氮杂环癸五烯(azecine)、环戊二烯并[b]吡咯、2-氮杂二环[3.1.0]己烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1，3]苯并二氧杂环戊烯(＝1,2-亚甲基二氧基苯)、[1,3]苯并噁唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3,2-c]吡啶、色烯、异色烯、[1,4]苯并二氧杂环己烯、[1,4]苯并噁嗪、[1,4]苯并噻嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、[1,8]二氮杂萘和其它二氮杂萘、喋啶及相应的饱和杂环和相应的部分不饱和杂环(其中环系中的一个或多个如一个、两个、三个、四个或所有双键(包括芳族环中的双键)被单键代替)如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、色满、异色满、[1,4]苯并二氧杂环己烷-(＝1,2-亚乙基二氧基苯)、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉。
可在式I化合物中出现的芳族杂环残基的实例为噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基(＝2-吡啶基)、吡啶-3-基(＝3-吡啶基)和吡啶-4-基(＝4-吡啶基))、咪唑基(包括如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基)、[1,2,4]三唑基(包括1H-[1,2,4]三唑-1-基和4H-[1,2,4]三唑-3-基)、四唑基(包括1H-四唑-1-基和1H-四唑-5-基)、喹啉基(包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基)，所有所述基团如相应基团的定义中所指出的那样任选被取代。可在式I化合物中出现的饱和的和部分不饱和的杂环残基的实例为氮杂环丁烷基、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、氮杂环癸烷基(azecanyl)、八氢环戊二烯并[b]吡咯基、2,3-二氢苯并呋喃基(包括2,3-二氢苯并呋喃-7-基)，2,3-二氢-1H-吲哚基、八氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-异吲哚基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1,2-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、十氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、1,2-二氢嘧啶基、哌嗪基、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、噁唑烷基、[1,3]噁嗪烷基、[1,3]氧杂氮杂环庚烷基、吗啉基(包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、噻唑烷基、[1，3]噻嗪烷基、硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基)、3,4-二氢-2H-[1,4]噻嗪基、[1，3]硫杂氮杂环庚烷基、[1,4]硫杂氮杂环庚烷基、[1,4]硫杂氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、[1,2,4]噁二唑烷基、[1,2,4]噻二唑烷基、[1,2,4]三唑烷基、[1,3,4]噁二唑烷基、[1，3,4]噻二唑烷基、[1，3,4]三唑烷基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢吡咯基、2,3-二氢异噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噻唑基、4,5-二氢异噻唑基、2,5-二氢异噻唑基、2,3-二氢吡唑基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢吡唑基、2,3-二氢噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噻唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2,3-二氢咪唑基、4,5-二氢咪唑基、2,5-二氢咪唑基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基、四氢吡嗪基、四氢[1,3,5]三嗪基、[1,3]二硫杂环己烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1,3]二氧杂环戊烷基、3,4,5,6-四氢吡啶基、4H-[1,3]噻嗪基、1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢噻吩基、2-氮杂二环[3.1.0]己基(包括2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)、3-氮杂二环[3.1.0]己基(包括3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基(包括2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)，所有上述基团通过任何合适的环碳原子或环氮原子来连接且如相应基团的定义中所指出的那样任选被取代。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明一个实施方案中，式I化合物中的任何卤素独立于任何其它卤素，并选自氟、氯和溴，在另一个实施方案中选自氟和氯。
当氧代基团与碳原子连接时，它代替母体系统的碳原子上的两个氢原子。因此，如果链或环中的CH2基团取代有氧代(即取代有经双键连接的氧原子)，则其变为C(O)(＝C(＝O))基团。显然，氧代基团不能以芳族环(如苯基)的碳原子上的取代基形式出现。当杂环基团中的环硫原子可带有一个或两个氧代基团时，在它不带有任何氧代基团的情况下，它为非氧化的硫原子S，或在它带有一个氧代基团的情况下，它为S(O)基团(＝亚砜基团或S-氧化物基团)，或在它带有两个氧代基团的情况下，它为S(O)2基团(＝砜基团或S,S-二氧化物基团)。
本发明包括式I化合物及其盐和溶剂化物的所有立体异构形式。就每个手性中心(独立于任何其它手性中心)而言，式I化合物可按S构型或基本S构型存在或按R构型或基本R构型存在或按S异构体和R异构体任何比例的混合物形式存在。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及两种或更多种立体异构体所有比例的混合物(如对映异构体和/或非对映异构体所有比例的混合物)。因此，可按对映异构体形式存在的本发明化合物可按对映异构体纯的形式(左旋对映体和右旋对映体)存在和按两种对映异构体所有比例的混合物形式(包括外消旋体)存在。在E/Z异构或顺/反异构(如就双键或环如环烷基环而言)的情况下，本发明包括E式和Z式或顺式和反式及这些形式所有比例的混合物。在本发明一个实施方案中，可按两种或更多种立体异构形式出现的化合物为纯的或基本纯的单独立体异构体。单独立体异构体的制备可例如如下进行：通过常规方法(如通过色谱法或结晶)分离异构体的混合物，在合成中使用具有立体化学一致性的起始物质或通过立体选择性合成。任选地，可在分离立体异构体前进行衍生化。可在合成中的式I化合物阶段或在合成中的起始物质阶段或在合成中的中间体阶段对立体异构体的混合物进行分离。本发明还包括式I化合物及其盐和溶剂化物的所有互变异构形式。
如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团(即成盐基团)，本发明还包括它们相应的生理学上或毒理学上可接受的盐即无毒盐，特别是它们药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团如羟基羰基(＝羧基＝C(O)-OH基团)的式I化合物可在所述基团上以如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐形式存在且可根据本发明加以使用。上述盐的更具体实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐如四烷基铵盐或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的酸加成盐。含有碱性基团即可被质子化的基团如氨基或含氮杂环的式I化合物可在所述基团上按与无机酸和有机酸形成的加成盐形式存在且可根据本发明加以使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富马酸、马来酸、枸橼酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果式I化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了所述盐形式之外，本发明还包括内盐(＝内铵盐(betaine)或两性离子型盐)。式I化合物的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法来得到，如在溶剂或稀释剂中使式I化合物与有机酸或碱或无机酸或碱接触或与另一种盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I化合物的所有以下盐，所述盐由于成盐酸(salt-forming)或成盐碱的低生理学相容性而不适于在药物中直接使用，但所述盐可例如用作化学反应的中间体或用于制备生理学上可接受的盐。
本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物(如水合物或与醇如(C1-C4)-烷醇的加合物)、式I化合物的活性代谢物及式I化合物的前药和衍生物(如由羧基形成的酯或酰胺)，所述前药和衍生物在体外可能不一定显示出药理学活性，但在体内转化成药理学活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，A选自NH和O，在另一个实施方案中，A选自NH和S，在另一个实施方案中，A选自O和S，在另一个实施方案中A为NH，在另一个实施方案中A为O，在另一个实施方案中A为S。
基团X中出现的亚烷基、亚烯基和亚炔基可为直链或支链的(如就所述基团已大体描述的那样)，并且这些基团以及表示X的亚环烷基可与相邻基团连接，即与基团R4O-C(O)和基团R2连接，或者在基团亚烷基-氧基的情况下，经由任意位置与亚烷基-氧基基团的氧原子连接。所述相邻基团可与基团X中的相同碳原子或不同碳原子连接。在一个实施方案中，基团X中出现的直接将基团R4O-C(O)与基团R2连接在一起的亚烷基、亚烯基和亚炔基中的碳原子链或在基团亚烷基-氧基的情况下与亚烷基-氧基的氧原子连接的亚烷基、亚烯基和亚炔基中的碳原子链由1、2、3或4个碳原子构成，在另一个实施方案中由1、2或3个碳原子构成，在另一个实施方案中由1或2个碳原子构成，在另一个实施方案中由1个碳原子构成。在表示X的亚环烷基的情况下，在一个实施方案中，基团R4O-C(O)和R2与两个环碳原子连接，所述两个环碳原子彼此位于1,2-位、1,3-位或1,4-位，在另一个实施方案中彼此位于1,2-位或1,3-位，在另一个实施方案中彼此位于1,2-位，在另一个实施方案中彼此位于1,4-位。在一个实施方案中，X选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、(C3-C7)-亚环烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基和(C1-C6)-亚烷基-氧基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基，在一个实施方案中选自(C1-C6)-亚烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、(C2-C6)-亚炔基和(C3-C7)-亚环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基和(C3-C7)-亚环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-亚烷基和(C2-C6)-亚烯基，在另一个实施方案中X为(C1-C6)-亚烷基，在另一个实施方案中X为(C2-C6)-亚烯基，在另一个实施方案中X为(C3-C7)-亚环烷基，和在另一个实施方案中X为(C1-C6)-亚烷基-氧基，所有这些基团任选如所指出的那样被取代。在一个实施方案中，X中出现的(C1-C6)-亚烷基为(C1-C4)-亚烷基，在另一个实施方案中为(C1-C3)-亚烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-亚烷基。在一个实施方案中，表示X的(C2-C6)-亚烯基和(C2-C6)-亚炔基为(C2-C4)-亚烯基和(C2-C4)-亚炔基，在另一个实施方案中为(C2-C3)-亚烯基和(C2-C3)-亚炔基。在一个实施方案中，表示X的(C3-C7)-亚环烷基为(C3-C6)-亚环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C4)-亚环烷基，在另一个实施方案中为亚环丙基，在另一个实施方案为亚环己基。在上述实施方案中表示X的各基团可从中选择的基团X或在本发明另一个实施方案中X可从中选择的基团X的实例为亚甲基、-CH(CH3)-(乙烷-1,1-二基)、-CH2-CH2-(乙烷-1,2-二基、1,2-亚乙基)、-C(CH3)2-(1-甲基-乙烷-1,1-二基)、-CH2-CH2-CH2-(丙烷-1,3-二基、1,3-亚丙基)、-CH2-CH(CH3)-和-CH(CH3)-CH2-(丙烷-1,2-二基、1,2-亚丙基)(这些基团是对基团(C1-C6)-亚烷基的举例说明)；-CH=CH-(乙烯-1,2-二基)、-CH=CH-CH2-和-CH2-CH=CH-(丙-1-烯-1,3-二基和丙-2-烯-1,3-二基)和-CH=C(CH3)-和-C(CH3)=CH-(丙-1-烯-1,2-二基)(这些基团是对基团(C2-C6)-亚烯基的举例说明)；-C≡C-(亚乙炔基)和-CH2-C≡C-和-C≡C-CH2-(丙-1-炔-1,3-二基和丙-2-炔-1,3-二基)(这些基团是对基团(C2-C6)-亚炔基的举例说明)；环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基和环己烷-1,4-二基(这些基团是对基团(C3-C7)-亚环烷基的举例说明)；-CH2-O-(亚甲基-氧基)、-CH2-CH2-O-(乙烷-1,2-二基-氧基)、-CH(CH3)-O-(乙烷-1,1-二基-氧基)、-C(CH3)2-O-(1-甲基-乙烷-1,1-二基-氧基)、-CH2-CH2-CH2-O-(丙烷-1,3-二基-氧基)和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-(丁烷-1,4-二基-氧基)(这些基团是对基团(C1-C6)-亚烷基-氧基的举例说明)，所有这些基团任选如所指出的那样被取代。因此，在一个实施方案中，X选自-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-O-和-C(CH3)2-O-，在另一个实施方案中选自-CH2-O-、-CH2-CH2-O-和-CH(CH3)-O-，在另一个实施方案中选自–CH2-O-和-CH(CH3)-O-，和在另一个实施方案中X为-CH2-O-，所有这些任选如所指出的那样被取代，并且其中所述氧原子与基团R2连接。在一个实施方案中，X中任选存在的取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个，和在另一个实施方案中，基团X不被选自氟和羟基的取代基取代。在一个实施方案中，X中的羟基取代基的数目不大于2，在另一个实施方案中不大于1。在一个实施方案中，在X中的单独碳原子上存在不多于一个羟基取代基。在一个实施方案中，羟基取代基不存在于基团(C2-C6)-亚烯基中为双键的一部分的碳原子上。在一个实施方案中，羟基取代基不存在于基团(C1-C6)-亚烷基-氧基中与氧原子连接的碳原子上，在另一个实施方案中没有取代基存在于基团(C1-C6)-亚烷基-氧基中与氧原子连接的碳原子上，即在后面的实施方案中，不与所述氧原子连接的所有碳原子任选被一个或多个相同或不同的选自氟和羟基的取代基取代。基团(C2-C6)-亚烯基中的双键可具有E构型或Z构型。在一个实施方案中，其具有E构型，在另一个实施方案中其具有Z构型。
在本发明另一个实施方案中，数字z选自0或1，在另一个实施方案中其为0，在另一个实施方案中其为1。在本发明的一个实施方案中，基团R1选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基和异丙基，在另一个实施方案中选自氢、甲基和乙基，在另一个实施方案中R1为氢，在另一个实施方案中R1为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R1为甲基，和在另一个实施方案中R4为乙基。在一个实施方案中，R1中出现的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中其为环丙基。
在本发明一个实施方案中，表示R2的芳族杂环中的环杂原子的数目为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。在本发明一个实施方案中，R2选自亚苯基和6-元芳族单环杂环二价残基，所述6-元芳族单环杂环二价残基包含1、2或3个环氮原子，在另一个实施方案中包含1或2个环氮原子，在另一个实施方案中包含1个环氮原子，其中环氮原子中的一个可带有为氧基的取代基R21，即其中环氮原子中的一个可被氧化成N-氧化物，并且其中所述亚苯基和芳族杂环二价残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。在另一个实施方案中，R2为亚苯基，其中所述亚苯基任选在一个或多个环原子上被相同或不同的取代基R22取代，并且在另一个实施方案中R2为亚吡啶基，其中所述环氮原子可带有为氧基的取代基R21，即其中所述环氮原子可被氧化成N-氧化物，并且其中所述亚吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。在另一个实施方案中，R2为5-元芳族杂环二价残基，其包含1、2或3个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21，并且其中所述芳族杂环二价残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。在一个实施方案中，表示R2的芳族杂环二价残基选自亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，在另一个实施方案中选自亚呋喃基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，在另一个实施方案中选自亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基和亚吡嗪基，在另一个实施方案中选自亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基和亚嘧啶基，在另一个实施方案中选自亚呋喃基、亚噻吩基和亚吡啶基，所有这些基团任选如就R2所指出的那样被取代。
表示R2的亚苯基和芳族杂环二价残基与噁唑并嘧啶环和基团X连接所经由的环碳原子可位于任意位置。表示R2的亚苯基可为1,2-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可连接在1,2-位(或彼此的邻位)，表示R2的亚苯基可为1,3-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可连接在1,3-位(或彼此的间位)和表示R2的亚苯基可为1,4-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可连接在1,4-位(或彼此的对位)。在一个实施方案中，表示R2的亚苯基选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，在另一个实施方案中其为1,3-亚苯基，和在另一个实施方案中其为1,4-亚苯基，所有这些基团任选如就R2所指出的那样被取代。在一个实施方案中，R2选自以下基团中的一个或多个：亚苯基、呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基和嘧啶-2,5-二基，在另一个实施方案中选自以下基团：呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基和嘧啶-2,5-二基，在另一个实施方案中选自吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基和吡啶-2,6-二基，在另一个实施方案中选自亚苯基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基和吡啶-2,6-二基，所有这些基团任选如就R2所指出的那样被取代。在一个实施方案中，任选存在于R2中的环碳原子上的取代基R22的数目为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。R2中不带有取代基R22的环碳原子带有氢原子。
在本发明一个实施方案中，R3选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基，在另一个实施方案中R3为(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中R3为(C2-C5)-烷基和在另一个实施方案中R3为(C1-C4)-烷基。在另一个实施方案中，R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，在另一个实施方案中R3为(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，和在另一个实施方案中R3为Het-CvH2v-，其中在该实施方案中，u和v彼此独立地选自1和2。在一个实施方案中，u为1，在另一个实施方案中u为2。在一个实施方案中，v为1，在另一个实施方案中v为2。在一个实施方案中，表示R3的(C3-C7)-环烷基-CuH2u-选自环丙基-CuH2u-、环丁基-CuH2u-和环戊基-CuH2u-，并且表示R3的基团Het-CvH2v-为四氢呋喃基-CvH2v-。在一个实施方案中，R3选自环丙基-CuH2u-、环丁基-CuH2u-和环戊基-CuH2u-。
在一个实施方案中，R3选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，或者R3为饱和或不饱和3-元至10-元单环或二环残基，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，并且在另一个实施方案中R3为饱和或不饱和3-元至10-元单环或二环残基，其包含0、1、2、3或4个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代。在一个实施方案中，表示R3的环中的环杂原子的数目为0、1、2或3个，在另一个实施方案中其为0、1或2个，在另一个实施方案中其为0或1个，在另一个实施方案中其为0个，在另一个实施方案中其为1、2、3或4个，在另一个实施方案中其为1、2或3个，在另一个实施方案中其为1或2个，在另一个实施方案中其为1个。表示R3的环残基因此可为碳环的或杂环的。在一个实施方案中，R3中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自N和S，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中它们为N，其中环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基(该情况出现在饱和或不饱和杂环中或出现在杂环例如吡唑或苯并咪唑的5-元芳族环中)，或者环氮原子不带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基(该情况出现在芳族杂环例如咪唑或吡啶中)。在表示R3的包含一个或多个环硫原子的杂环残基中，在一个实施方案中，环硫原子中的一个为非氧化的或带有一个或两个氧代基团，并且任何其它环硫原子为非氧化的。表示R3的单环或二环残基可经由任意适当的环碳原子或环氮原子与基团A连接。在一个实施方案中，其经由环碳原子进行连接，在另一个实施方案中其经由环碳原子进行连接，或者如果A为NH则经由环氮原子进行连接，和在另一个实施方案中，其经由环氮原子进行连接。表示R3的单环或二环残基可为不饱和的，并且在该情况下在所述环中含有1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个双键，并且一个或两个环中的任一个可为芳族的或非芳族的，或其可为饱和的并且在后一情况下在所述环中不含有双键。在一个实施方案中，表示R3的环残基可为饱和或芳族的，在另一个实施方案中其为饱和的，和在另一个实施方案中其为芳族的。在一个实施方案中，表示R3的3-元或4-元环残基为饱和的。如果R3包含可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基的环氮原子，则可存在一个这样的环氮原子或两个这样的环氮原子。在一个实施方案中，表示R3的环中的环碳原子上的任选取代基R31的数目为1、2、3、4、5或6个，在另一个实施方案中1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中1、2、3或4个，在另一个实施方案中1、2或3个，在另一个实施方案中1或2个，在另一个实施方案中1个。
可表示R3的环可为3-元、4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10-元的。在一个实施方案中，R3为4-元至10-元的，在另一个实施方案中为4-元至9-元的，在另一个实施方案中为4-元至8-元的，在另一个实施方案中为4-元至7-元的，在另一个实施方案中为5-元至7-元的，在另一个实施方案中为5-元或6-元的，在另一个实施方案中为6-元的，在另一个实施方案中为8-元至10-元的，在另一个实施方案中为9-元至10-元的。在一个实施方案中，表示R3的3-元环不包含任何环杂原子。在一个实施方案中，R3为单环的，在另一个实施方案中为二环的。在一个实施方案中，表示R3的二环基团为至少7-元的。在表示R3的众多环残基中包括环烷基、苯基、萘基、不饱和芳族或非芳族杂环残基或饱和杂环残基，所有这些基团任选在环碳原子上和环氮原子上如就R3所指出的那样被取代。只要适用，上面针对所述基团的所有解释相应地适用于R3。可以表示R3的基团的另一个例子为环烯基例如(C5-C7)-环烯基，其可经由任何环碳原子进行连接，并就R3定义的那样被任选取代。在一个实施方案中，表示R3的环烯基上的任选取代基R31选自氟和(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，环烯基在环内含有一个双键，其可位于环内的任何位置。环烯基的例子为环戊烯基包括环戊-1-烯基、环戊-2-烯基和环戊-3-烯基，环己烯基包括环己-1-烯基、环己-2-烯基和环己-3-烯基，以及环庚烯基包括环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环戊-3-烯基和环庚-4-烯基。在本发明的一个实施方案中，R3从中选择的一个或多个环残基的例子为：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基包括氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃基包括四氢呋喃-3-基、四氢噻吩基包括四氢噻吩-3-基、四氢吡喃基包括四氢吡喃-4-基、氮杂环丁烷基包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基包括吗啉-1-基、硫吗啉基、呋喃基包括呋喃-3-基、噻吩基包括噻吩-3-基、吡唑基包括吡唑-3-基、咪唑基、噻唑基包括噻唑-2-基、吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、哒嗪基包括哒嗪-3-基，其中，在所有上述基团中，如果合适，一或两个环氮原子可以带有氢原子或(C1-C4)-烷基，且其中所有上述基团任选在一个或多个环碳原子被相同或不同的取代基R31取代，且其中在所有上述基团中，如果合适，环硫原子可以为非氧化的(即以硫原子形式存在)，或带有一个或两个氧代基团(即以亚砜或砜的形式存在)。
在一个实施方案中，R3选自苯基和饱和或不饱和3-元至7-元单环残基，在另一个实施方案中选自苯基和饱和或不饱和5-元至7-元单环残基，在另一个实施方案中选自苯基、吡啶基和饱和3-元至7-元单环残基，在另一个实施方案中选自苯基、吡啶基和饱和5-元至7-元单环残基，在另一个实施方案中选自苯基和饱和3-元至7-元单环残基，在另一个实施方案中选自苯基和饱和5-元至7-元单环残基，其中在所有这些实施方案中，所述单环包含1或2个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述苯基、吡啶基和环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，并且其中吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。在另一个实施方案中，R3为苯基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R31取代。
在本发明的一个实施方案中，数字w选自0和1，在另一个实施方案中其为0，在另一个实施方案中其为1。在一个实施方案中，R21中存在的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方案中为环丙基。在一个实施方案中，R21选自(C1-C4)-烷基和氧基，在另一个实施方案中R21为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中其为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中其为甲基，和在另一个实施方案中其为氧基。
在本发明一个实施方案中，任选存在于基团R2上的取代基R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-，在另一个实施方案中选自氟、氯、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-，在另一个实施方案中选自氟、氯和(C1-C4)-烷基-，和在另一个实施方案中它们为(C1-C4)-烷基取代基。
在一个实施方案中，任选存在于基团R2上的1、2或3个取代基R22，在另一个实施方案中任选存在于基团R2上的1或2个取代基R22和在另一个实施方案中任选存在于基团R2上的1个取代基R22如R2一般定义中所定义，并因此选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，并且任选存在于基团R2上的任意其它取代基R22，例如1、2或3个其它取代基R22，或1或2个其它取代基R22，或1个其它取代基r22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基和氰基，其中所有烷基如大体适用于烷基基团那样彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上并且在前述实施方案中如R22一般定义中所定义的所述取代基R22(例如1或2个所述取代基R22，或1个所述取代基R22)选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基和氰基。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上并且在前述实施方案中如R22一般定义中所定义的所述取代基R22(例如1或2个所述取代基R22，或1个所述取代基R22)不位于与基团R2中基团R2经其与式I所示噁唑并嘧啶环连接的原子相邻的环碳原子上。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上的所述其它取代基R22(例如1、2或3个其它取代基R22，或1或2个其它取代基R22，或1个其它取代基R22)选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基、氰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基-，其中在所有这些实施方案中，所有烷基彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代。
在本发明的一个实施方案中，R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C 1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基氧基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，其中在所有这些实施方案中，所有烷基彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代。
在一个实施方案中，在表示R3的芳族环残基上的(例如在表示R3的苯基或吡啶基上的)任选取代基R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C 1-C4)-烷基氧基、(C 1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C 1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基氧基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，其中在所有这些实施方案中，所有烷基彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代。
在一个实施方案中，在表示R3的饱和或非芳族不饱和环残基上的任选取代基R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代，在另一个实施方案中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、羟基和氧代，在另一个实施方案中选自烷基和羟基，和在另一个实施方案中它们为(C1-C4)-烷基，其中在所有这些实施方案中，所有烷基彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代。如果表示R3的环残基如取代基R31那样含有任意氧代基团，则在一个实施方案中，存在不多于两个这样的氧代取代基，和在另一个实施方案中存在不多于一个这样的氧代取代基。
在本发明一个实施方案中，Het中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自O和S、在另一个实施方案中它们为O原子。在另一个实施方案中，Het中的环杂原子的数目为1。在一个实施方案中，Het中的两个环氧原子不存在于相邻的环位置上，在另一个实施方案中选自O和S的两个环杂原子不存在于相邻的环位置上，在另一个实施方案中两个环杂原子不存在于相邻的环位置上。Het中的环氮原子带有氢原子或具体指明的取代基。在一个实施方案中，Het中环氮原子上的任选取代基为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方案中，Het中环氮原子和环碳原子上的任意取代基为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方案中，Het上的任选取代基的数目为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。Het可经由任意适当的环碳原子连接。在一个实施方案中，Het经由不与环杂原子相邻的环碳原子连接。Het可为4-元、5-元、6-元或7-元的。在一个实施方案中，Het为4-元或5-元的，在另一个实施方案中为5-元至7-元的，在另一个实施方案中为5-元或6-元的，在另一个实施方案中为4-元的。在一个实施方案中，Het从中选择的一个或多个的实例为氧杂环丁烷基包括氧杂环丁烷-2-基和氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃基包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基、四氢吡喃基包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基、氧杂环庚烷基包括氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基、[1,3]二氧戊环基包括[1,3]二氧戊环-2-基和[1,3]二氧戊环-4-基、[1,4]二噁烷基包括[1,4]二噁烷-2-基、硫杂环丁烷基包括硫杂环丁烷-2-基和硫杂环丁烷-3-基、四氢噻吩基包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基、四氢噻喃基包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基、[1,4]二硫杂环己烷基包括[1,4]二硫杂环己烷-2-基、氮杂环丁烷基包括氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷基包括吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基、哌啶基包括哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基、氮杂环庚烷基包括氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基、噁唑烷基包括噁唑烷-2-基、噁唑烷-4-基和噁唑烷-5-基、噻唑烷基包括噻唑烷-2-基、噻唑烷-4-基和噻唑烷-5-基、吗啉基包括吗啉-2-基和吗啉-3-基、硫吗啉基包括硫吗啉-2-基和硫吗啉-3-基，所有这些基团如就Het所定义的那样任选被取代。
本发明主题为所有式I化合物，其中任何一个或多个结构要素如基团、取代基和数字如任意具体实施方案或要素的定义中所定义或具有本申请作为要素实例而提及的具体含义中的任何一个或多个含义，其中一个或多个具体实施方案和/或要素的定义和/或具体含义的所有组合均为本发明主题。同样，就式I的所有所述化合物而言，它们的所有立体异构形式和任何比例的立体异构体混合物形式和它们的生理学上可接受的盐和它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物为本发明的主题。
作为本发明主题的本发明化合物的实例(其中任意结构要素如本发明具体实施方案或上述要素定义中所定义)为这样的式I化合物，其中
R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或者R3为饱和或不饱和3-元至10-元单环或二环残基，其包含0、1或2个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含一个选自N、O和S的环杂原子并且经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
并且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义或本发明任何具体实施方案或结构要素的定义中所定义。
另一个这样的实例为呈任意立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I化合物，以及它们生理学上可接受的盐，以及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式，其中
A选自O和S；
X选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基；
R2选自亚苯基和亚吡啶基，其中所述亚苯基和亚吡啶基任选在一个或多个环氮原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或者R3为饱和或不饱和3-元至10-元单环或二环残基，其包含0、1或2个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含1个选自N、O和S的环杂原子并且其通过环碳原子连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
并且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义或本发明任何具体实施方案或结构要素的定义中所定义。
另一个这样的实例为呈任意立体异构体形式或任何比例的立体异构体混合物形式的式I化合物，以及它们生理学上可接受的盐，以及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式，其中
A为O；
X选自(C1-C6)-亚烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基；
R1选自氢和(C1-C4)-烷基；
R2为亚苯基，其任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和或不饱和3-元至7-元单环或二环残基，其包含0、1或2个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；
Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含1个选自O和S的环杂原子并且经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中彼此独立并独立于任意其它取代基的所有烷基、亚烷基、CuH2u和CvH2v任选被一个或多个氟取代基取代。
另一个这样的实例为呈任意立体异构体形式或立体异构体形式任何比例的混合物形式的式I化合物，以及它们生理学上可接受的盐，以及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式，其中
A为O；
X选自(C1-C6)-亚烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基；
R1选自氢和(C1-C4)-烷基；
R2为亚苯基，其任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3为饱和或不饱和3-元至7-元单环残基，其包含0或1个选自N、O和S的杂原子，其中环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子可带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有环烷基基团任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中彼此独立且独立于任何其它取代基的所有烷基和亚烷基任选被一个或多个氟取代基取代，
同样地，就本申请披露的所有具体化合物例如代表本发明实施方案的实施例化合物(其中式I化合物的一般定义中的各种基团和数字具有相应具体化合物中存在的具体含义)而言，其适用于为本发明主题的呈以下形式的具体化合物，所述形式为它们的任何立体异构形式和/或任何比例的立体异构形式的混合物和它们中任意一种生理学上可接受的盐形式和它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物形式。不论具体化合物在本申请中以游离化合物和/或具体盐形式披露，呈以下形式的具体化合物均为本发明主题，所述形式为游离化合物形式和其所有生理学上可接受的盐形式(并且如果披露了具体的盐形式，则还包括该具体盐形式)和它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。因此，本发明主题还为式I化合物，其选自本申请公开的具体式I化合物(包括下面具体说明的实施例化合物)中的任意一种或多种和其生理学上可接受的盐和它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中，如果适用，式I化合物的任何立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物为本发明主题。可作为实例提及的式I化合物或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化合物，其中所述式I化合物选自：
[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸，
(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸，
{4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙酸，
{4-[5-(3-氯-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(4-氯-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
[4-(5-环戊基氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸，
{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙酸，
{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸，
3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙酸，
3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，
4-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丁酸，
4-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丁酸，
{4-[5-(2-环丙基-乙氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(3-甲基-丁氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{2,4-二氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{2,3-二氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{2,5-二氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{2-氟-5-甲基-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{2-氟-4-甲基-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{3,5-二氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{3,4-二氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{2-氯-5-氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{4-氯-3-氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氟-4-甲基-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氟-6-甲基-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氯-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氯-4-氟-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{4-氯-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{4-甲基-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-甲基-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-[2,6-二甲基-4-(5-{2-甲基-苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，
2-{2,6-二甲基-4-[5-(吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙酸，
2-{2,6-二甲基-4-[5-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙酸，
{4-[5-(3-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
[2,6-二甲基-4-(5-{3-甲基苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸，
{4-[5-(3-氯-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氯-4-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3,4-二氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2,3-二氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氯-5-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氟-5-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(4-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氯-5-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(4-氯-3-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
[2,6-二甲基-4-(5-{4-甲基苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸，
[2,6-二甲基-4-(5-{2-甲基苯氧基}-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸，
{4-[5-(2-氯-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(2-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(4-氯-2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-甲氧基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(3-三氟甲基硫基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(茚满-5-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(茚满-4-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(萘-2-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(苯并噻唑-6-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(5-甲基-吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(5-氟-吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-([1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(异噻唑-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(5-三氟甲基-噻吩-3-基氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(噻唑-2-基硫基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{2,6-二甲基-4-[5-(4-甲基-噻唑-2-基硫基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基硫基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，和
{4-[5-(2,5-二甲基-呋喃-3-基硫基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
其中可按例如S构型或R构型存在的化合物例如2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙酸或2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙酸为本发明的主题，其为S构型和R构型和对任意比例的映异构体形式的混合物。
本发明另一个主题为制备式I化合物和它们的盐和溶剂化物的方法，通过所述方法可得到所述化合物，所述方法概述如下。在一种方法中，式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物，
Figure BDA00002137876300331
其中式II和III化合物中的基团A、X、R1、R2和R3如式I化合物中所定义，并且此外，官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，所述受保护形式或前体基团形式随后转化成最终基团。式II化合物中的基团L1为离去基团，其可在亲核芳族取代反应中被替换，L1为例如卤素原子如氯或溴或亚砜基团或砜基团如式-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk(其中Alk为(C1-C4)-烷基例如甲基或乙基)基团。
式II和III化合物的反应为在噁唑并[5,4-d]嘧啶环的5-位碳原子处(即在嘧啶部分)进行的亲核芳族取代反应，并且可在本领域技术人员公知的用于所述反应的标准条件下进行。通常，根据具体情况，所述反应在惰性溶剂中在约20℃至约160℃(例如约40℃至约100℃)的温度进行，所述惰性溶剂为例如烃或氯代烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、丁醚、异丙基醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)；酮例如丙酮或丁-2-酮；酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈例如乙腈；酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)或溶剂的混合物。通常，为了增强式III化合物的亲核性，有利的是加入碱，所述碱为例如叔胺(例如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)，或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。还可以在与式II化合物反应之前用碱处理式III化合物并将其单独转化为盐。
起始化合物式II和III可以通过文献报道的方法或类似于文献报道的方法获得，并且在很多情况下是可商业购买的。例如，式II化合物可通过如下反应获得：使式IV的5-氨基-嘧啶衍生物与活化的式V的羧酸衍生物反应得到式VI化合物，将后一化合物环化形成噁唑并[5,4-d]嘧啶环系以得到式VII化合物，通过与式VIII化合物反应将R1O-C(O)-X-部分引入到式VII化合物中得到式IX化合物(所述式IX化合物根据R'和L1的含义可能已经是式II化合物)，并任选对式IX化合物中的基团R'进行修饰得到式II化合物。
Figure BDA00002137876300341
式V、VI、VIII和IX化合物中的基团X、R1和R2如式I化合物中所定义，并且此外，官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，所述受保护形式或前体基团形式随后转化成最终基团。式VIII化合物中的基团Xa如式I化合物中的基团X所定义，或者包含所期望式II化合物中的基团X的一部分，从而在式VII和VIII化合物反应后，基团Xa与式IX化合物中保留的基团FG1和FG2的任意部分一起形成期望的基团X。例如，在基团X为亚烷基-氧基的情况下，式VIII化合物中的基团Xa可为期望的亚烷基-氧基，并且基团FG2可为与氧原子相连的氢原子，或者基团Xa可为亚烷基部分，基团FG2为离去基团，并且式VII化合物中的基团FG1为羟基，该羟基的氧原子随后在式VII化合物与式VIII化合物进行烷基化反应后与亚烷基部分形成所期望的亚烷基-氧基。
式V、VI、VII和VIII化合物中的基团FG1和FG2为适于所述类型偶联的官能团，所述偶联用于由基团Xa和式IX化合物中保留的基团FG1和FG2的任意部分形成期望的基团X。例如，如果基团Xa通过亲核取代反应与基团R2相连或与基团FG1中的原子相连(例如上述表示FG1的羟基中的氧原子)，则FG2可为离去基团例如卤素原子如氯、溴或碘或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基。如果基团Xa通过过渡金属-催化的反应与基团R2相连，则FG2可为离去基团例如硼酸、硼酸酯、二烷基硼烷或锡烷基团，并且在该情况下FG1可为卤素。FG2也可为氢原子或碳原子(如果利用Heck反应使Xa与R2相连，则FG2为表示Xa的亚烯基中的双键的一部分，并且在该情况下FG1可为卤素)。如果利用Wittig反应或Wittig-Horner反应使Xa与R2相连，则FG2可为磷鎓基例如三苯基磷鎓基或膦酰基例如二乙基膦酰基，并且式XIV化合物可为磷鎓盐或膦酸酯，并且在该情况下FG1可为醛基-C(O)-H或酮基-C(O)-烷基，反之亦然。通常，基团FG1存在于表示R2的亚苯基或杂环基的碳原子上，所述R2在式IX、II和I化合物中带有基团X。式V、VI和VII化合物中的基团FG1也可按受保护形式或前体基团形式存在，所述受保护形式或前体基团形式随后转化成在式VII化合物中与式VIII化合物反应的基团。例如，式VII化合物中表示FG1的羟基可按受保护形式存在于式V和VI化合物中，例如以醚化羟基例如苄基醚或烷基醚如甲基醚的形式。可利用本领域技术人员公知的方法将所述醚断裂。用于除去保护基的方法综述可在文献中找到，例如P.J.Kocienski、Protecting Groups(Thieme Verlag,1994)或者T.W.Greene and P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons,1999)。
式V化合物中的基团L2为可亲核取代的离去基团并且可具体为卤素原子例如氯或溴，并且式V化合物可因此为酰卤。L2也可为式FG1-R2-C(O)-O基团，并且式V化合物可因此为例如羧酸酐。式IV、VI和IX化合物中的基团R’可为羟基或卤素原子例如氯或溴。式I化合物合成中出现的化合物例如式IV化合物也可按另一种互变异构形式存在，例如在式IV化合物中的基团R'为羟基的情况下按酮形式。式I化合物合成中出现的化合物包括起始化合物、中间体和产物也可按盐形式加以使用或获得。
式IV和式V化合物的反应可在用于使胺与活化的羧酸衍生物如酰卤或酸酐进行酰化的标准条件下进行。通常，所述反应在惰性溶剂中在从约-10°C至约40°C的温度(例如在从约0°C至约30°C的温度)进行，所述惰性溶剂为例如烃或氯代烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二噁烷、丁醚、异丙醚或DME，酮例如丙酮或丁-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，或水，或溶剂混合物。通常，反应在加入碱的情况下进行，所述碱为例如叔胺(例如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)。式VI和VII化合物的反应通常在惰性溶剂中在从约20°C至约80°C的温度(例如从约40°C至约80°C的温度)和在碱例如醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾)的存在下进行，所述惰性溶剂为例如醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)，或醚(例如THF、二噁烷或DME)，或溶剂混合物。
在式VI化合物中的基团R'为羟基的情况下，式V化合物与式VII化合物的环化可有利地在卤化剂(例如卤化磷如五氯化磷或三氯氧磷或其混合物)存在下在惰性溶剂中在约20°C至约100°C(例如约50°C至约80°C)的温度进行，所述惰性溶剂为例如烃或氯代烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。在式VI化合物中的基团R'为卤素例如氯的情况下，式VI化合物与式VII化合物的环化可在加热情况下进行，例如通过在惰性溶剂中将式VI化合物加热至约100°C至约200°C(例如加热至约120°C至约180°C)的温度，所述惰性溶剂为例如烃或氯代烃例如甲苯、二甲苯或氯苯，或酰胺如DMF、DMA或NMP，或腈例如乙腈，任选在一定压力的条件下，并任选在碱存在下，所述碱为例如叔胺(例如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)。所述加热环化可有利地在微波反应器中进行。
式VIII化合物与式VII化合物的偶联可通过上面已描述的多种类型反应进行，例如通过烷基化反应进行。例如，如果基团R2带有表示FG1的羟基，则可用式VIII化合物将其烷基化，其中FG2为适于亲核取代反应的离去基团例如卤素原子如氯、溴或碘或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基。在带有基团FG2的式VIII中的碳原子上进行的所述亲核取代反应可在本领域技术人员公知的用于所述反应的标准条件下进行。通常，根据具体情况，所述反应在惰性溶剂中在约20℃至约100℃的温度(例如约40℃至约80℃的温度)进行，所述惰性溶剂为例如烃或氯代烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二噁烷、丁醚、异丙基醚或DME，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，酮如丙酮或丁-2-酮，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈如乙腈，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或溶剂的混合物。通常，加入碱有利于增强式VIII化合物的亲核性和/或结合在反应过程中释放的酸，所述碱为例如叔胺(三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)，或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。在与式VIII化合物反应前，也可以用碱处理FG1为羟基的式VII化合物并将其单独转化为盐。除了与FG2为所示离去基团的式VIII化合物反应外，也可在Mitsunobu反应条件下在偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯和膦如三苯基膦或三丁基膦的存在下在惰性非质子性溶剂(例如醚溶剂如THF或二噁烷)中通过与相应的醇(即与其中FG2为羟基的式VIII化合物)反应将FG1为羟基的式VII化合物转化成式IX化合物(参考O.Mitsunobu,Synthesis(1981),1-28)。式VIII化合物与式VII化合物经由过渡金属催化反应进行的偶联也可在钯-催化的交叉偶联反应如Heck、Stille或Suzuki偶联反应条件下进行(参考A.de Meijere andF.Diederich(Eds.)、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Wiley-VCH、2004))。
在以下情况下，式IX化合物可能已经为式II化合物并用在与式III化合物的反应中：式IX化合物是从R'为卤素(例如氯)的式VI化合物获得的，并且环化产物中的卤素原子已在合成过程中被替换(例如在后处理过程中被羟基替换)；或者式IX化合物是从R'为羟基的式VI化合物获得的，并且式VI化合物中的第二个羟基在所述环化的同时被卤化(例如被氯原子替换)，在通过卤化磷进行环化的过程中会发生这种情况。如果R'为羟基的式VII化合物作为环化产物获得，则式IX化合物中的羟基可在标准条件下被转化成离去基团，例如通过用卤化剂例如卤化磷处理转化成卤素原子如氯原子，或通过用磺酰氯或磺酸酐处理转化成如上所述的磺酰基氧基。根据具体情况(例如待与式II化合物反应的特定化合物式III的反应性)，有利的是修饰式IX化合物中的基团R'，即使其已经为离去基团。例如，R'为卤素如氯的式IX化合物可被转化成L1为基团-S(O)2-Alk的式II化合物，所述式II化合物随后通过用式Alk-S(O)-OH(其中Alk为(C1-C4)-烷基)的烷基亚磺酸处理而与式III化合物反应。这样的转化通常在碱存在下在惰性溶剂中在约20°C至约150°C的温度(例如约50°C至约120°C的温度)进行，所述碱为例如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠，所述惰性溶剂为例如烃或氯代烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二噁烷、丁醚、异丙基醚或DME，酰胺如DMF或NMP或溶剂的混合物。也可在与式IX化合物反应前用碱处理烷基亚磺酸并将其单独转化成盐。
制备式I化合物的步骤顺序也可以变化，并且例如在早期阶段通过R'为离去基团的式VII化合物与式III化合物的反应引入基团-A-R3，或可通过含有如上定义的基团L1(其是通过将基团R′转化成基团L1而由式VII化合物获得的)的式VII化合物与式III化合物反应引入基团-A-R3，并且所得产物与式VIII化合物反应得到式I化合物。上述关于式II化合物与式III化合物反应和式VII化合物与式VIII化合物反应的解释相应地适用于式I化合物所述合成中的各反应步骤。
其它式I化合物可由根据上述方法制备的合适化合物如下得到：根据标准方法将所含官能团官能化或修饰，如通过酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化成盐等。例如，可对羟基(其可通过醚裂解(如通过三溴化硼)从醚基中释放出来或通过脱保护从受保护的羟基中释放出来)进行酯化以得到羧酸酯或磺酸酯或可对羟基进行醚化。羟基的醚化可有利地如下进行：在碱(如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在惰性溶剂(如酰胺如DMF或NMP或酮如丙酮或丁-2-酮)中，用相应的卤素化合物(如溴化物或碘化物)进行烷基化或在上述Mitsunobu反应条件下，用相应的醇进行烷基化。可通过用卤化剂处理将羟基转化成卤化物。卤素原子可在取代反应(其也可为过渡金属催化的反应)中被多种基团代替。可将硝基还原成氨基(如通过催化氢化)。可在用于如下反应的条件下修饰氨基：在就烷基化而言的标准条件下，如通过与卤素化合物反应或通过对羰基化合物进行还原胺化；或在就酰化或磺酰化而言的标准条件下，如通过与反应性羧酸衍生物如酰氯或酸酐或磺酰氯反应或与活化羧酸反应，所述活化羧酸可通过用偶联剂处理由羧酸得到，所述偶联剂为如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)。可将羧酸酯基在酸性或碱性条件下水解以得到羧酸。可如上所述将羧基活化或转化成反应性衍生物并与醇或胺或氨反应以得到酯或酰胺。可对伯酰胺进行脱水以得到腈。硫原子(如烷基-S-基团或杂环中的硫原子)可用过氧化物如过氧化氢或过氧酸氧化以得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。可将羧基、羧酸酯基和酮基还原成醇(如通过复杂的氢化物如氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠)。在基团X中含有双键或叁键的式I化合物或中间体化合物如式II化合物可容易地通过过渡金属催化的偶联反应由在Xa基团中含有双键或叁键的式XIV化合物和上述式XIII化合物获得，可在氢化催化剂如钯催化剂存在下通过氢化将在基团X中含有双键或叁键的所述式I化合物或中间体化合物如式II化合物转化为X为饱和基团的化合物。
式I化合物上述合成中使用的所有反应本身是本领域技术人员公知的并可在标准条件下根据文献中描述的方法或类似于文献中描述的方法来进行(如参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods ofOrganic Chemistry)(Thieme-Verlag，Stuttgart)，或Organic Reactions(JohnWiley & Sons，New York))。如果需要，所得式I化合物及任意中间体化合物可通过常规纯化方法如通过重结晶或色谱来纯化。如上所述，上述合成中使用的含有酸性或碱性基团的所有起始化合物和中间体也可按盐形式来使用，并且所有中间体和最终目标化合物也可按盐形式来得到。同样如上所述，基于具体情况，为了在合成化合物期间避免不需要的反应过程或副反应，通常有必要或有利的是通过引入保护基来临时阻断官能团并在合成的随后阶段对被阻断的官能团进行脱保护或引入呈前体基团形式的官能团，随后将所述前体基团转化成所需要的官能团。作为保护基的实例，可提及氨基保护基，所述氨基保护基可为酰基或烷基氧基羰基[如叔丁基氧基羰基(＝Boc)(其可通过用三氟乙酸(＝TFA)处理来除去)、苄基氧基羰基(其可通过催化氢化来除去)或芴-9-基甲氧基羰基(其可通过用哌啶处理来除去)]且可提及羧基保护基，所述羧基可被保护成酯基如叔丁酯(其可通过用三氟乙酸处理来脱保护)或苄酯(其可通过催化氢化来脱保护)。作为前体基团的实例，可提及硝基，所述硝基可通过还原(如通过催化氢化)转化成氨基。上述合成策略及适于具体情况的保护基和前体基团是本领域技术人员已知的。
本发明的另一个主题为在合成式I化合物中出现的新颖起始化合物和中间体及它们作为中间体的用途，它们包括式II、III、IV、V、VI、VII、VIII和XI化合物，其中A、X、Xa、R1、R2、R3、R'、FG1、FG2、L1和L2如上所定义，以及它们的任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物和它们的盐和它们中任意一种的溶剂化物形式。本发明还包括所述中间体和起始化合物的所有互变异构形式。上文就式I化合物详细说明的所有解释和实施方案同样适用于所述中间体和起始化合物。本发明的一个主题尤其为本申请披露的新颖的具体起始化合物和中间体。不论它们在本申请中以游离化合物和/或具体盐形式披露，呈以下形式的所述化合物均为本发明主题，所述形式为游离化合物形式和它们的盐形式(并且如果披露了的具体盐形式则还包括该具体盐形式)和它们中任意一种的溶剂化物形式。
可将式I化合物(任选与其它药理学活性化合物组合)单独作为药物、彼此的混合物或以药物组合物形式给药至动物，特别是给药至哺乳动物(包括人类)。给药可通过以下方式进行：口服(如以片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂(包括水性溶液剂、醇性溶液剂和油性溶液剂)、汁剂(juice)、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂形式)、经直肠(如以栓剂形式)或肠胃外(如以用于皮下、肌内或静脉内注射或输注的溶液剂形式，具体地，水性溶液剂形式)。此外，式I化合物还可按局部药物递送的模式使用如用在包衣支架中以防止或减少支架内再狭窄或通过导管局部施用。适当的给药形式所取决的众多因素中包括待治疗的疾病及其严重程度。
药物组合物中存在的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物的量通常为每单位剂量约0.2至约800mg，如约0.5至约500mg，例如约1至约200mg，但根据药物组合物类型，所述量也可更高。所述药物组合物通常包含约0.5至约90重量%的式I化合物和/或它的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。药物组合物的制备可按本身已知的方式进行。为此目的，将一种或多种式I化合物和/或它们生理学上可接受的盐和/或溶剂化物及一种或多种固体或液体药物载体物质或媒介物和/或添加剂或辅助物质和如果需要联用药物则与具有治疗或预防作用的其它药理学活性化合物一起制成用于给药和剂量的合适形式，可将所述形式用在人或兽药中。作为载体物质和添加剂，可使用不以不期望的方式与式I化合物或它们生理学上可接受的盐或溶剂化物反应的合适有机和无机物质。作为可含在药物组合物和药物中的添加剂类型的实例，可提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、用于实现储库作用(depot effect)的试剂、乳化剂、盐(如用于影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、矫味剂和香料。载体物质和添加剂的实例为水、氯化钠生理溶液、植物油、蜡、醇如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苄醇或甘油、多元醇、甘露醇、聚乙二醇类、聚丙二醇类、三醋精、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物类如乳糖、葡萄糖、蔗糖或淀粉如玉米淀粉、硬脂酸及其盐如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、凡士林或它们的混合物如水与一种或多种有机溶剂的混合物(如水与醇的混合物)。也可将式I化合物和它们生理学上可接受的盐和溶剂化物冻干并将所得冻干物用于制备例如可注射组合物。
式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物的给药剂量取决于具体情况并且通常的情况是，必须由医师根据常规惯例和操作进行调整以适于个体情况，目的是实现最佳效果。例如，它取决于待治疗障碍的性质和严重性、人或动物患者的性别、年龄、体重和个体响应，取决于所用化合物的效力和作用持续时间，取决于所述治疗是用于治疗急性或慢性疾病还是用于预防或取决于除了式I化合物之外是否还给药其它活性化合物。通常，例如，对于给药至重约75kg的成人以得到所期望的结果，合适的日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg或约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.3mg/kg至约5mg/kg(在每种情况下，mg/kg是指mg/kg体重)。在这种情况下所述日剂量可按单剂量给药，或尤其当给药量较大时，分成几个(如两个、三个或四个)单独的剂量。所述给药也可持续进行如通过连续输注或注射。基于具体情况下的个体行为，可能有必要从所述剂量向上或向下偏离。
具体实施方式
实施例
下列实施例说明了本发明。
当含有碱性基团的实施例化合物在反相(RP)柱材料上通过制备性高压液相色谱(HPLC)来纯化且洗脱剂按惯例为含有三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的梯度混合物时，基于后处理细节如蒸发或冻干条件，所述化合物会部分地以它们与三氟乙酸的酸加成盐形式得到。在实施例化合物的名称和它们的结构式中，没有具体指出任何上述所含有的三氟乙酸。
所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据[特别是通过分析性HPLC/MS联用表征(LC/MS)而得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；以分钟计)]和/或核磁共振(NMR)光谱来表征。在NMR表征中，给出化学位移δ(以ppm计)、氢原子数目和峰多重性(s＝单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；t＝三重峰；dt＝双三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；br＝宽峰)。在MS表征中，通常给出分子离子峰M(如M+)的质量数(m/z)或相关离子峰(如离子M+1如[M+1]+(即质子化的分子离子[M+H]+，其形成取决于所使用的离子化方法))的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。所使用的LC/MS条件如下。
方法LC1
柱:UPLC BEH C18、50x 2.1mm、1.7μm；流速:0.9ml/min；洗脱剂A:乙腈+0.08%甲酸；洗脱剂B:水+0.1%甲酸；梯度:历时1.1min从5%A+95%B至95%A+5%B，然后在95%A+5%B保持0.6min；MS离子化方法:ESI+
方法LC2
柱:UPLC BEH C18、50x 2.1mm、1.7μm；流速:0.9ml/min；洗脱剂A:乙腈+0.035%甲酸；洗脱剂B:水+0.05%甲酸；梯度:历时1.1min从5%A+95%B至95%A+5%B，然后在95%A+5%B保持0.6min；MS-离子化方法:ESI+
方法LC3
柱:Waters Xbridge C18、50x 4.6mm、2.5μm；流速:1.3ml/min；洗脱剂A:乙腈+0.1%甲酸；洗脱剂B:水+0.1%甲酸；梯度:历时3.5min从3%A+97%B至60%A+40%B，历时0.5min从60%A+40%B至98%A+2%B，然后在98%A+2%B保持1min；MS离子化方法:ESI+
方法LC4
柱:Phenomenex Mercury MS Luna 3μm C18(2)100
Figure BDA00002137876300431
10x2.0mm；流速为1.1ml/min；洗脱剂A:乙腈；洗脱剂B:水+0.05%TFA；梯度为历时0.8min从20%A+80%B至95%A+5%B；然后在95%A+5%B保持0.6min；然后历时0.05min至20%A+80%B；MS离子化方法:ESI+
实施例1
[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸
Figure BDA00002137876300432
(a)N-(2,4-二氯-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲酰胺
将3.2g 5-氨基-2,4-二氯-嘧啶于50ml乙酸乙酯中的溶液加至25ml饱和碳酸氢钠水溶液和25ml水的混合物中。在室温，历时15分钟加入4.9g3,5-二甲基-4-甲氧基-苯甲酰氯的溶液。将混合物剧烈混合4小时。然后分离层，水层用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥并过滤后，真空除去溶剂得到7.54g粗制产物。将所述粗制产物用25ml异丙醇研磨。过滤并用10ml异丙醇洗涤后，得到2.74g标题化合物，其为白色固体。
(b)5-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
将2.74g N-(2,4-二氯-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲酰胺和3.2ml N,N-二异丙基乙基胺于17ml乙腈中的溶液分成两个批次，将各批次在微波反应器中在160°C加热1小时。然后将所述批次合并并通过过滤分离析出物，得到600mg标题化合物，其为黑色但却非常纯净的固体(600mg)。真空除去母液的溶液，并使残余物经历硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度)得到另外600mg标题化合物，其为浅黄色固体。
(c)4-(5-氯-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯酚
将1.2g 5-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶于42ml二氯甲烷中的溶液冷却至0°C，历时10分钟加入10ml浓度为1M的三溴化硼于二氯甲烷中的溶液。将混合物在0°C搅拌1小时，然后加入3ml浓度为1M的三溴化硼于二氯甲烷中的溶液。再搅拌1小时后，缓慢加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液。过滤出析出物并用水洗涤得到1g标题化合物。
(d)[4-(5-氯-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸叔丁酯
将1g4-(5-氯-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯酚于5ml二甲基甲酰胺中的溶液缓慢加至1.2ml溴乙酸叔丁酯和1.3g碳酸钾于15ml二甲基甲酰胺中的悬浮液。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加热至50°C，保持4小时。冷却之后，过滤除去固体并真空蒸馏掉溶剂，得到1.4g粗制标题化合物，其为浅黄色固体。
(e)[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
氩气气氛中，将19mg氢化钠加至38mg苯酚于5ml二甲基乙酰胺中的溶液中。在室温搅拌30分钟后，缓慢加入156mg[4-(5-氯-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸叔丁酯于3ml二甲基乙酰胺中的溶液中。将混合物在室温搅拌1.5h。一旦起始酯耗尽，加入枸橼酸水溶液(100g/l)直到pH为中性。将水层用15ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。将标题化合物通过硅胶色谱法洗脱(庚烷/乙酸乙酯梯度)。得到77mg白色固体。
(f)[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸
将77mg[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯于0.7ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌2小时。然后加入5ml甲苯，真空蒸馏掉溶剂。将残余物用2ml乙腈研磨，通过过滤分离出标题化合物。得到26mg白色固体。
LC/MS(方法LC 1):Rt=1.24min；m/z=392.2[M+H]+
实施例2
(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸
(a)2-(4-溴-苯基)-5-氯-噁唑并[5,4-d]嘧啶
如实施例1，步骤(a)和(b)中所述在步骤(a)中用4-溴苯甲酰氯制备标题化合物。
(b)2-(4-溴-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶
氩气气氛中，将70mg氢化钠加至162μl 2-氟-苯酚于10ml二甲基乙酰胺中的溶液中。在室温搅拌30分钟后，缓慢加入450mg 2-(4-溴-苯基)-5-氯-噁唑并[5,4-d]嘧啶于5ml二甲基乙酰胺中的悬浮液。将混合物在室温搅拌2小时。一旦起始的噁唑并[5,4-d]嘧啶耗尽，加入枸橼酸水溶液(100g/l)直到pH为中性。过滤出加入枸橼酸溶液过程中形成的析出物并用水洗涤，得到472mg标题化合物。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.38min；m/z=386.1[M+H]+
(c)(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸叔丁酯
将300mg 2-(4-溴-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶、36mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和23mg三叔丁基鏻四氟硼酸盐放置在反应瓶中，用隔片将所述反应瓶密封，排空并用氩气填充，重复三次。将所得固体溶解在5.5ml脱气的1,4-二噁烷中(用注射器添加所述1,4-二噁烷)。随后，用注射器加入0.124ml丙烯酸叔丁酯和0.181ml N,N-二环己基甲基胺，将混合物在微波反应器中在120°C加热6小时。冷却后，将混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用硅胶过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化。得到147mg标题化合物。
LC/MS(方法LC 1):Rt=1.44min；m/z=434.14[M+H]+
(d)(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-乙酸
将145mg(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸叔丁酯于2ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌1.5小时。然后将混合物真空浓缩并冻干。得到154mg标题化合物。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.25min；m/z=378.08[M+H]+
以类似于上述实施例化合物的制备可制备列于表1的式I化合物。部分化合物以其三氟乙酸盐的形式得到。
表1.式I的实施例化合物
Figure BDA00002137876300461
Figure BDA00002137876300471
Figure BDA00002137876300481
Figure BDA00002137876300491
Figure BDA00002137876300511
Figure BDA00002137876300521
Figure BDA00002137876300531
Figure BDA00002137876300541
Figure BDA00002137876300551
药理学活性的确定
A)使用人Edg-1受体进行的GTP-γ-S测定
为了确定本发明化合物所致的Edg-1受体活化，使用基于闪烁亲近测定原理的针对G蛋白偶联受体结合的GTP-γ-S(鸟苷5’-[硫代]三磷酸)测定(使用来自组成性过表达人Edg-1受体的CHO Flp-In细胞系的细胞膜制品)。
(a)细胞系生成
Flp-InTM表达系统(Invirtogen，目录号K6010-01)允许生成以下稳定的哺乳动物细胞系，已通过同源重组在称为Flp重组靶标(FRT)位点的特异性基因组位置借助pOG44表达质粒编码的Flp重组酶将所涉及的基因整合到所述稳定的哺乳动物细胞系中。将pcDNA5/FRT表达构建体整合到Flp-In宿主细胞系基因组中，这使所涉及的基因得以转录。经稳定转染的细胞变为耐潮霉素的。
在转染前一天，在6孔板中将200000个Flp-In-CHO细胞接种在补充有10%胎牛血清(FCS；Perbio Science，目录号SH30068.03)的Ham F-12培养基(Invitrogen，目录号31765)中并在37℃/5%CO2孵育过夜。使用
Figure BDA00002137876300552
6转染试剂(Roche，目录号11988387001)将细胞用Flp重组酶表达质粒pOG44和额外含有edg-1基因的改性质粒(目录号NM_001400)(称为pcDNA5-FRT-TO_nFLAG DEST-EDG-1)以9∶1的比例进行共转染。为了得到改性的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST质粒，对Invitrogen质粒pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目录号V6520-20)通过以下方式进行调整以适于
Figure BDA00002137876300561
(Invitrogen)克隆系统：在ccdB基因和耐氯霉素基因的侧翼插入含有attR重组位点的Gateway盒(Gateway转化系统，Invitrogen，目录号11828-029)。另外，在5’att重组位点前添加FLAG标记表位以允许N-末端FLAG标记的蛋白的重组表达。
对于一个孔的转染，将1.08μg pOG44和0.12μgpcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1在100μl无血清Ham F-12培养基(含有6μ
Figure BDA00002137876300562
6转染试剂)中混合。孵育20分钟后，将转染试剂/DNA复合物逐滴分配在细胞上。将细胞在37℃培养24小时。然后将来自3个孔的细胞转移至装有Ham F-12培养基(补充有10%FCS但不含有抗生素)的T75烧瓶(Greiner
Figure BDA00002137876300563
目录号658175)中并再孵育24小时。在转染后48小时，将培养基用选择培养基(补充有10%FCS和300μg/ml潮霉素B(Invitrogen，目录号10687-010)的Ham F-12)代替。将培养基每2至3天更换一次直到耐药细胞群落已生长出来。使细胞分裂数次并接种到新的烧瓶中，从而使细胞不达到超过25%的融合率。选择2周后，将细胞转移至T175烧瓶(Greiner
Figure BDA00002137876300564
目录号660175)中并培养以进行批量生产。将细胞通过用Accutase(PAA，目录号L11-007)短时间处理(2至5分钟)而从培养瓶中收集，重新悬浮在选择培养基(参见上文)中并以200×g离心5分钟。将细胞重新悬浮在90%FCS和10%二甲基亚砜的混合物中并在液氮中冷冻贮存。
(b)膜制品
通过标准方法由前述组成性过表达人Edg-1受体的CHO Flp-In细胞系得到膜制品。简言之，将冷藏保存的细胞吸收在培养基中并在T175细胞培养瓶(Becton Dickinson，目录号355001)中生长直到融合。通过用无钙磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS；Gibco，目录号14190)洗涤来停止细胞培养，将细胞用橡胶刮棒收集在4℃冷的且补充有蛋白酶抑制剂混合物(完全蛋白酶抑制剂；Roche，目录号1697498；1片/50ml)的无钙PBS中，随后在4℃以1100×g离心15分钟(Heraeus Minifuge T)。对于细胞溶解，将沉淀物重新混悬在4℃冷的补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上所述)的由5mMHEPES(Sigma-Aldrich，目录号H-0981)和1mM EDTA(二钠盐；Merck，目录号8418)构成的低渗缓冲液中，其中将细胞在冰上再贮存15分钟。溶胞后，将细胞在4℃以400×g离心10分钟(Heraeus Minifuge T)。在Dounce匀化器中对沉淀物进行破碎，用之前离心的上清液稀释并随后在4℃以500×g离心10分钟(Heraeus Minifuge T)以使细胞核和仍然完整的细胞与主要存在于上清液中的膜分离。然后将上清液在低渗缓冲液中稀释并在4℃以约18600×g离心2小时(Beckmann，Avanti J251)。离心后，将膜沉淀物重新混悬在补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上所述)的由20mM HEPES、150mMNaCl(Merck，目录号6400)和lmM EDTA(如上所述)构成的贮存缓冲液中。对膜制品进行等分并在-80℃贮存。样品中的膜制品蛋白质浓度通过商业蛋白质测定法(Bio-Rad，DC ProteinAssay，目录号500-0113、500-0114、500-0115)来确定。
(c)GTP-γ-S测定
在针对G蛋白偶联受体结合的商购闪烁亲近测定(SPA)试剂盒(来自Amersham Biosciences/GE Healthcare(目录号RPNQ0210))中使用(b)中得到的Edg-1膜制品，其中经35S-放射性标记的GTP-γ-S与含有受体的膜(其与闪烁珠子结合)的配体诱导性结合刺激光的发射且允许对Edg-1激动性化合物的体外活性进行定量。测定基本按照制造商提供的指示在96孔板上进行。实验开始前，将闪烁珠子悬浮在补充有0.1%(w/v)叠氮化钠的由Tris-HCl(pH7.4)构成的重组缓冲液中并随后在冰上用测定缓冲液(由20mM HEPES、100mM NaCl、1mM EDTA(如上所述)和1mM二硫苏糖醇(DTT)构成且调节至pH 7.4)稀释至最终珠子浓度为30mg/ml。
向孔中添加10μl所述测定缓冲液、10μl浓度为100μM的鸟苷二磷酸(GDP)溶液和10μl测试化合物在测定缓冲液/二甲基亚砜中的溶液，这使测试化合物的最终浓度为10μM。对于高对照，向相应的孔中添加10μl磷酸-1-鞘氨醇溶液(S1P；Sigma，目录号S-9666)从而使S1P的最终浓度为10μM，对于低对照，向相应的孔中添加10μl测定缓冲液而非测试化合物溶液。所有孔含有等量的二甲基亚砜。然后向每个孔中添加10μl[35S]GTP-γ-S溶液(4nM)和(b)中得到的Edg-1膜制品(15μg膜蛋白/100μl测定缓冲液)。将板在室温孵育5分钟后，添加50μl所述闪烁珠子混悬液(30mg/ml)。在室温再孵育45分钟后，将板以500×g离心10分钟。通过β计数器(MicroBeta，Wallac)历时1分钟对[35S]GTP-γ-S结合进行定量，由此对受体活化进行定量。通过扣除相应的低对照对值进行背景校正。所有测量都一式三份。将测试化合物所致的受体活化表达成占相应高对照(10μM S1P；视为100%活化)的百分数。在表2中列出了在实施例化合物浓度为10μM的情况下观察到的活化。
表2浓度为10μM的实施例化合物所致的Edg-1受体活化占10μMS1P所致活化的百分数
Figure BDA00002137876300591
Figure BDA00002137876300601
根据测试数据可以明显看到，上述化合物非常适用于伤口愈合，尤其适用于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。

Claims (18)

1.呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，
Figure FDA00002137876200011
其中
A选自NH、O和S；
X选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、(C2-C6)-亚炔基、(C3-C7)-亚环烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基，其中所有基团任选被一个或多个相同或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中(C1-C6)-亚烷基-氧基的氧原子与基团R2连接；
R1选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CzH2z-，其中z选自0、1和2；
R2选自亚苯基和5-元至6-元芳族单环杂环二价残基，所述5-元至6-元芳族单环杂环二价残基包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，其中环氮原子中的一个任选带有氢原子或取代基R21，并且其中所述亚苯基和芳族杂环二价残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或者R3为饱和或不饱和3-元至10-元单环或二环残基，其包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个任选带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个或两个任选带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
R21选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het为饱和4-元至7-元单环杂环残基，其包含1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子并且经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有环烷基和亚环烷基彼此独立并独立于任意其它取代基，且任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基、亚烷基、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CzH2z、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基彼此独立并独立于任意其它取代基，且任选被一个或多个氟取代基取代。
2.权利要求1的呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中A选自O和S。
3.权利要求1至2中一项或多项的呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中X选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基和(C1-C6)-亚烷基-氧基。
4.权利要求1至3中一项或多项的呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中R2选自亚苯基和亚吡啶基，其中所述亚苯基和亚吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。
5.权利要求1至4中一项或多项的呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或者R3为饱和或不饱和3-元至10-元单环或二环残基，其包含0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个任选带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个任选带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含1个选自N、O和S的环杂原子并经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
6.权利要求1至5中一项或多项的呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
A选自O和S；
X选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基和(C1-C6)-亚烷基-氧基；
R2选自亚苯基和亚吡啶基，其中所述亚苯基和亚吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和或不饱和3-元至10-元单环或二环残基，其包含0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个任选带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个任选带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含1个选自N、O和S的环杂原子并经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
7.权利要求1至6中一项或多项的呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中A为O。
8.权利要求1至7中一项或多项的呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
A为O；
X选自(C1-C6)-亚烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基；
R1选自氢和(C1-C6)-烷基；
R2为亚苯基，其任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R3为饱和或不饱和3-元至7-元单环或二环残基，其包含0、1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个任选带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个任选带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；
Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含1个选自O和S的环杂原子并经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有环烷基彼此独立并独立于任意其它取代基，且任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中所有烷基、亚烷基、CuH2u和CvH2v彼此独立并独立于任意其它取代基，且任选被一个或多个氟取代基取代。
9.权利要求1至8中一项或多项的呈任意立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
A为O；
X选自(C1-C6)-亚烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基；
R1选自氢和(C1-C4)-烷基；
R2为亚苯基，其任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代；
R3为饱和或不饱和3-元至7-元单环残基，其包含0或1个选自N、O和S的杂原子，其中环氮原子任选带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子任选带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基；
R31选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；
其中彼此独立并独立于任意其它取代基的所有环烷基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代；
其中彼此独立并独立于任意其它取代基的所有烷基和亚烷基任选被一个或多个氟取代基取代。
10.权利要求1至9中一项或多项的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸，
(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸，
{4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙酸，
{4-[5-(3-氯-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，和
{4-[5-(4-氯-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸。
11.权利要求1至9中一项或多项的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
{4-[5-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氯-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，
{4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸，和
{4-[5-(4-氯-苯氧基)-噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸。
12.制备权利要求1至11中任一项的式I化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，
Figure FDA00002137876200061
其中式II和III中的基团A、X、R1、R2和R3如式I化合物所定义，并且此外，官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，并且基团L1为卤素原子或式-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk的基团，其中Alk为(C1-C4)-烷基。
13.药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项的至少一种式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的载体。
14.权利要求1至11中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
15.权利要求1至11中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗伤口愈合障碍。
16.权利要求1至11中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于伤口愈合。
17.权利要求1至11中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于糖尿病患者中的伤口愈合。
18.权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗糖尿病足综合征。
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