TWI510242B

TWI510242B - 包含２，５－經取代的唑并嘧啶環之羧酸衍生物類

Info

Publication number: TWI510242B
Application number: TW100101053A
Authority: TW
Inventors: Dieter Kadereit; Matthias Schaefer; Stephanie Hachtel; Axel Dietrich; Thomas Huebschle; Katrin Hiss
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2010-01-14
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2015-12-01
Also published as: BR112012017437A2; CN102791717B; AR079997A1; ZA201204174B; HRP20140179T1; UY33179A; IL220720A; TW201134475A; KR20120101732A; SI2523962T1; BR112012017437B1; AU2011206615A1; EP2523962A1; US8846692B2; RU2564018C2; PL2523962T3; CN102791717A; CA2784560A1; MA33917B1; DK2523962T3

Description

包含2,5-經取代的唑并嘧啶環之羧酸衍生物類

本發明係關於包含2,5-經取代的唑并嘧啶環之羧酸衍生物類，以及其生理上可接受的鹽類。

結構上類似的化合物已經揭示在先前的技藝中(見WO 2009/154775)，其合適用於治療多發性硬化症。這些化合物之作用模式包括經由活化EDG-1受體而使EDG-1傳訊路徑去敏化(也稱為超激動作用(superagonism))，其隨後相當於EDG-1傳訊路徑之功能性拮抗作用。全身性地係指尤其是在淋巴細胞上，EDG-1傳訊路徑被永久地抑制，其結果是這些細胞在血液及淋巴液之間不再趨化現象地遵循S1P梯度。此表示受影響的淋巴細胞不再能脫離離開二級淋巴組織(增加歸巢)且在血漿中自由循環的淋巴細胞之數量大幅降低。血漿中淋巴細胞的此不足(淋巴細胞減少症)會帶來免疫抑制，其為在WO 2009/154775中敘述的EDG-1受體調節劑的作用機制之所必須。

本發明之目的是提供合適特定用於傷口癒合且特別是在患有糖尿病的病人中治療傷口癒合障礙之化合物。另外，是要提供合適用於治療糖尿病腳徵候群(DFS)之化合物。所欲者為達到使EDG-1受體傳訊路徑重現活化，在藥理方面，因而使EDG-1傳訊路徑持續活化。

本發明係關於式I之唑并嘧啶化合物

其中A、R¹ 、R² 、R³ 及X是如下面所示的定義。據此，式I化合物之作用機制不是基於EDG-1傳訊路徑之去敏化，且因此式I化合物之作用機制據此不是基於EDG-1傳訊路徑之去敏化，且因此與在WO 2009/154775中敘述的作用機制正好相反。本發明還關於製備式I化合物之方法，其用途，特別是作為藥劑之活性成份，及含彼等之醫藥組成物。

與健康的人比較，糖尿病患者延遲傷口癒合並增加感染的比例，尤其是在長期高血糖症之情形，例如經由血糖控制不良所造成。原因包括循環障礙，尤其是在小血管的區域，其導致組織之氧氣及營養供應受損。而且，角質形成細胞、纖維織母細胞及皮膚內皮細胞之細胞分裂及細胞移動率下降。另外，具有降低吞噬作用(吞噬並破壞細菌)的多種防禦細胞(粒細胞)之活性被限制。在高血糖值的情形下，抗體(免疫球蛋白)對抗細菌之功能也被限制。據此，糖尿病患者之傷口及感染必須在特別的方式下照顧。

Edg-1受體是目前有八種分類的A GPCRs(G-蛋白偶合受體)的內皮細胞分化基因(Edg)受體家族的一員。此族群可以分成鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)-活化的受體(五個成員)及經由溶血磷脂酸活化的受體(LPA；三個成員)之亞族。內源性配體S1P是一種多潛能溶血磷脂質，其經由從Edg受體家族即Edg-1(=S1P1)、Edg-3(=S1P3)、Edg-5(=S1P2)、Edg-6(=S1P4)及Edg-8(S1P5)活化GPCRs而作用在不同的細胞種類。雖然S1P也經揭示作為細胞內的信使，S1P的許多細胞反應是經由Edg受體之活化而居間影響。S1P是經由鞘胺醇激酶(SPHK)之酶族群所產生並經由不同的磷酸酶或裂解酶而降解。

本發明之主題是式I之唑并嘧啶化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，或任何其之生理上可接受的溶劑化物，

其中A是選自NH、O及S；X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基、(C₂ -C₆ )-炔二基、(C₃ -C₇ )-環烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基，其全都隨意地經選自氟及羥基的一或多個相同或不同的取代基取代，其中(C₁ -C₆ )-烷二氧基的氧原子是連接至R² 其團；R¹ 是選自氫、(C₁ -C₄ )-烷基及(C₃ -C₇ )-環烷基-C_z H_2z -，其中z是選自0、1及2；R² 是選自伸苯基及包含1、2或3個選自N、O及S的相同或不同的環雜原子之芳族5-員至6-員單環雜環之二價基，其中一個環氮原子可以帶有一個氫原子或一個R²¹ 取代基，且其中伸苯基及芳族雜環之二價基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代；R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₂ -C₆ )-烯基、(C₂ -C₆ )-炔基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v是選自1及2，或R³ 是一個飽和或不飽和的3-員至10-員單環或二環的基，其包含0、1、2、3或4個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或一個(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一或兩個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；R²¹ 是選自(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_w H_2w -及氧基，其中w是選自0、1及2；R²² 是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基、氰基、羥基羰基、(C₁ -C₄ )-烷氧基羰基、胺基羰基及胺基磺醯基；R³¹ 是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基胺基、(C₁ -C₄ )-烷基磺醯基胺基、硝基、氰基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基、胺基磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基磺醯基；Het是一個飽和的4-員至7-員單環雜環基，其包含1或2個選自N、O及S的相同或不同的環雜原子且其是經由環碳原子連接，其中該雜環基是隨意地經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代；m是選自0、1及2，其中全部數字m是彼此獨立；其中全部環烷基及環烷二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地是經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代；其中全部烷基、烷二基、C_u H_2u 、C_v H_2v 、C_w H_2w 、C_z H_2z 、烯基、烯二基、炔基及炔二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地是經一或多個氟取代基取代。

結構要素例如基團、取代基、雜環數量、數量或其他特徵例如烷基、基團如R²² 或R³¹ 、數字如m、u及v，其在式I化合物中可以出現數次，可以全都彼此獨立地具有任何指定的意義且可以在各情形下是彼此相同或不同。例如在二烷基胺基中的烷基可以是相同或不同。

烷基、烯基及炔基可以是線性也就是直鏈，或支鏈。此點也適用於當其是其他基團的一部份，例如烷基氧基(=烷氧基、烷基-O-基團)、烷氧基羰基或烷基-取代的胺基，或當其是經取代。取決於各定義，在烷基中的碳原子數可以是1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3。烷基之實例是甲基、乙基、丙基包括正丙基及異丙基、丁基包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基及第三戊基、及己基包括正己基、3,3-二甲基丁基及異己基。在烯基及炔基中的雙鍵及參鍵可以存在於任何位置。在本發明之一個具體實施例中，烯基可以包含一個雙鍵且炔基可以包含一個參鍵。在本發明之一個具體實施例中，烯基或炔基包含至少三個碳原子且是經由不是雙鍵或參鍵的一部份之碳原子連接至分子的其他部份。烯基及炔基之實例是乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(=炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。經取代的烷基、烯基及炔基可以在任何位置被取代，先決條件是各化合物是足夠安定且合適於所要之目的例如作為藥物使用。特定基團及式I化合物是足夠安定且合適於所要之目的例如作為藥物使用之先決條件，普遍適用於在式I化合物中全部基團之各定義。

只要可適用時，關於烷基、烯基及炔基之上述說明係對應適用於二價烷基例如烷二基、C_u H_2u 、C_v H_2v 、C_w H_2w 、C_z H_2z 及二價烯基與炔基例如烯二基及炔二基，其據此同樣可以是直鏈及支鏈。在烯二基及炔二基中的雙鍵及參鍵可以存在於任何位置。在本發明之一個具體實施例中，烯二基可以包含一個雙鍵且炔二基可以包含一個參鍵。二價烷基之實例是-CH₂ -(=亞甲基)、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -、-CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ -、-CH(CH₃ )-CH₂ -、-CH₂ -CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ -CH₂ -、-CH₂ -C(CH₃ )₂ -，二價烯基之實例是-CH=CH-、-CH₂ -CH=CH-、-CH=CH-CH₂ -、-CH₂ -CH=CH-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -CH=CH-、-C(CH₃ )=C(CH₃ )-，且二價炔基之實例是-C≡C-、-CH₂ -C≡C-、-C≡C-CH₂ -、-C(CH₃ )₂ -C≡C-、-C≡C-C(CH₃ )₂ -、-CH₂ -C≡C-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -C≡C-。如果在二價基團中的數字例如在C_z H_2z 中的數字z是例如0(=零)，連接至設想基團例如C_z H_2z 中的兩個基團是經由單鍵直接彼此連接。

在環烷基中的環碳原子之數量可以是3、4、5、6或7。在本發明之一個具體實施例中，在環烷基中的環碳原子之數量，與在任何其他環烷基中的環碳原子之數量，彼此獨立地是3、4、5或6，在另之一個具體實施例中，是3、4或5，在另之一個具體實施例中是3或4，在另之一個具體實施例中是3，在另之一個具體實施例中是5、6或7，在另之一個具體實施例中是5或6，在另之一個具體實施例中是6或7，在另之一個具體實施例中是6。此據此適用於二價環烷基也就是環烷二基，其可以經由任何一或兩個環碳原子連接至相鄰的基團。環烷基之實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。二價環烷基之實例是環丙-1,1-二基、環丙-1,2-二基、環丁-1,3-二基、環戊-1,1-二基、環戊-1,2-二基、環戊-1,3-二基、環己-1,1-二基、環己-1,2-二基、環己-1,3-二基、環己-1,4-二基、環庚-1,4-二基。彼此獨立且與任何其他取代基獨立，環烷基及環烷二基是隨意地經一或多個相同或不同的(C₁ -C₄ )-烷基取代基取代其可以位在任何位置，也就是環烷基可以不被烷基取代基取代或被烷基取代基取代，例如經1、2、3或4，或經1或2個(C₁ -C₄ )-烷基取代基例如甲基取代。經烷基-取代的環烷基及環烷二基之實例是4-甲基環己基、4-第三丁基環己基或2,3-二甲基環戊基、2,2-二甲基環丙-1,1-二基、2,2-二甲基環丙-1,2-二基、2,2-二甲基環戊-1,3-二基、6,6-二甲基環庚-1,4-二基。環烷基烷基之實例，其可代表例如(C₃ -C₇ )-環烷基-C_z H_2z -，是例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、1-環丁基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2-環庚基乙基。

彼此獨立且與任何其他取代基獨立，烷基、二價烷基、烯基、二價烯基、炔基、二價炔基、環烷基及二價環烷基是隨意地經一或多個氟取代基取代其可以位在任何位置，也就是該基團可以不被氟取代基取代或被氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13，或被1、2、3、4、5、6、7、8或9，或被1、2、3、4、5、6或7，或被1、2、3、4或5，或被1、2或3，或被1或2個氟取代基取代。經氟取代的該基團之實例是三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟異丙基、-CHF-、-CF₂ -、-CF₂ -CH₂ -、-CH₂ -CF₂ -、-CF₂ -CF₂ -、-CF(CH₃ )-、-C(CF₃ )₂ -、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六氟環己基、2,2-二氟環丙-1,2-二基。其中烷基部份經氟取代的烷氧基之實例是三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及3,3,3-三氟丙氧基。在本發明之一個具體實施例中，氟取代基及(C₁ -C₄ )-烷基取代基之總數量，其與隨意地存在於式I化合物中的環烷基及環烷二基之任何其他取代基彼此獨立，是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，在另之一個具體實施例中是1、2、3、4、5、6、7、8或9，在另之一個具體實施例中是1、2、3、4或5，在另之一個具體實施例中是1、2、3或4。

基團如苯基、萘基(=naphthalenyl)及隨意地經一或多個取代基取代之芳族雜環基，可以是未經取代或經例如1、2、3、4或5，或經1、2、3或4，或經1、2或3，或經1或2，或經1個相同或不同的取代基取代，其可以位在任何位置。在本發明之一個具體實施例中，在式I化合物中的硝基取代基之總數量是不大於2。芳族氮雜環其在母環系統中在5-員環的環氮原子上帶有一個氫原子，例如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑環，在碳原子及/或在此環氮原子上可以經取代。在本發明之一個具體實施例中，在此環氮原子上的取代基是選自(C₁ -C₄ )-烷基，也就是在芳族雜環中的此環氮原子帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基。在芳族雜環及帶有氫原子或取代基的任何其他雜環之環氮原子，當提到環氮原子時，此環氮原子可帶有氫原子或取代基，或其不帶有氫原子或取代基。帶有氫原子或取代基之環氮原子，出現在含氮的-員環是存在於例如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑，及在非芳族環包括飽和的環。不帶有氫原子或取代基之環氮原子，除非其存在於正電荷的形式，包括除了帶有氫原子或取代基之環氮原子之外的任何其他環氮原子，出現在芳族環是存在於例如噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑，及在非芳族環其中其是橋頭原子或是雙鍵之一部份，且其可以出現為環經由其連接之環氮原子。在式I化合物的芳族雜環中的合適環氮原子，例如在吡啶環中的環氮原子，具體地說是在R² 代表的芳族雜環中的環氮原子，也可以帶有一個氧基取代基-O^- 且存在為N-氧化物，且此環氮原子也可存在為四級鹽，例如N-(C₁ -C₄ )-烷基鹽例如N-甲基鹽，其中在本發明之一個具體實施例中，在此四級鹽中的抗衡陰離子是一個生理上可接受的陰離子，其係衍生自形成生理上可接受的鹽之酸。在單取代之苯基中，取代基可以位在2-位置、3-位置或4-位置，在二取代之苯基中，取代基可以位在2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。在三取代之苯基中，取代基可以位在2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。萘基可以是1-萘基(=萘-1-基)或2-萘基(=萘-2-基)。在單取代之1-萘基中，取代基可以位在2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位置。在單取代之2-萘基中，取代基可以位在1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位置。在二取代之萘基中，取代基同樣可以位在萘基經由其連接的環及/或另一個環中的任何位置。關於單價基的此說明據此適用至各二價基團，例如R² 代表之伸苯基其據此同樣可以是未經取代或經取代，f例如經1、2、3或4，或經1、2或3，或經1或2，或經1個相同或不同的取代基取代，其可以位在任何位置。

在R² 或R³ 代表之各芳族雜環基團中，其可以稱為雜芳基及伸雜芳基，以及在式I化合物中包括Het的全部其他雜環及R³ 代表之非芳族雜環中，環雜原子通常是選自N、O及S，其中N包括環氮原子其帶有氫原子或取代基以及環氮原子其不帶有氫原子或取代基。環雜原子可以位在任何位置，先決條件式此雜環系統是已知於此項技藝中且是安定及合適作為亞基供式I化合物所要之目的例如作為藥物使用。在本發明之一個具體實施例中，兩個環氧原子不能存在於任何雜環之相鄰位置，在另一個具體實施例中，選自氧及硫的兩個雜原子不能存在於任何雜環之相鄰位置。飽和的環在環中不含雙鍵。不飽和的環系統可以是芳族或部份不飽和包括部份芳族，後者在二環系統中的一個環是芳族且該環系統是經由在非芳族環中的原子連結。取決於各基團，不飽和的環在環中可以包含一、二、三、四或五個雙鍵。芳族基團在環中包含一個六或十個非定域化π電子之環狀系統。取決於各基團，飽和及非芳族不飽和的雜環，包括Het及R³ 代表之非芳族基團，可以是3-員、4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明之一個具體實施例中，芳族雜環是5-員或6-員單環或8-員、9-員或10-員雙環，在另一個具體實施例中，是5-員或6-員單環或9-員或10-員雙環，在另一個具體實施例中，是5-員或6-員單環，其中8-員、9-員或10-員雙環分別是兩個稠合的5-員環、一個5-員環及一個6-員環其彼此稠合、及兩個稠合的6-員環所組成。在二環芳族雜環基團中，一或兩個環可以包含雜環成員，且一或兩個環可以是芳族。通常，包含一個芳族環及一個非芳族環的二環系統，當其是經由芳族環中的碳原子連結時是視為芳族，且當其是經由非芳族環中的碳原子連結時是視為非芳族。除非另外說明，雜環基包括芳族雜環基可以經由任何合適的環碳原子連結，且在氮雜環之情形中，經由任何合適的環氮原子連結。在本發明之一個具體實施例中，在式I化合物中的芳族雜環基，與任何其他芳族雜環基彼此獨立，是經由環碳原子連結，在另一個具體實施例中，是經由環氮原子連結。取決於各雜環基之定義，在本發明之一個具體實施例中，可以存在於雜環基中的環雜原子之數量，與任何其他雜環基中的環雜原子之數量彼此獨立，是1、2、3或4，在另一個具體實施例中是1、2或3，在另一個具體實施例中是1或2，在另一個具體實施例中是1，其中環雜原子可以是相同或不同。隨意經取代之雜環基，與任何其他雜環基可以彼此獨立地是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基取代，例如經1、2、3、4或5，或經1、2、3或4，或經1、2或3，或經1或2，或經1個取代基取代，其係在各基團之定義中指出。在雜環基團上的取代基可以位在任何位置。例如在吡啶-2-基中，取代基可以位在3-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置，在吡啶-3-基中，取代基可以位在2-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置，在吡啶-4-中，取代基可以位在2-位置及/或3-位置及/或5-位置及/或6-位置。

母雜環之實例，包括芳族雜環基、飽和雜環基及非芳族不飽和雜環基之雜環基可以從其衍生，是氮雜環丁二烯、氧雜環丁二烯(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1,3]間二氧雜環戊烯、唑(=[1,3]唑)、異唑(=[1,2]唑)、噻唑(=[1,3]噻唑)、異噻唑(=[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、硫吡喃、嗒、嘧啶、吡、[1,3]、[1,4]、[1,3]噻、[1,4]噻、[1,2,3]三、[1,3]二噻烯(dithiine)、[1,4]噻烯、[1,2,4]三、[1,3,5]三、[1,2,4,5]四、吖庚因、[1,3]二吖庚因、[1,4]二吖庚因、[1,3]氧雜吖庚因、[1,4]氧雜吖庚因、[1,3]噻吖庚因、[1,4]噻吖庚因、吖辛因、二氯苯甲酮(azecine)、環戊[b]吡咯、2-氮雜二環[3.1.0]己烷、3-氮雜二環[3.1.0]己烷、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1,3]苯并間二氧雜環戊烯(=1,2-亞甲基二氧基苯)、[1,3]苯并唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3,2-c]吡啶、烯、異烯、[1,4]苯并二氧雜芑(dioxine)、[1,4]苯并、[1,4]苯并噻、喹啉、異喹啉、啈啉、喹唑啉、喹啉、酞、噻吩并噻吩、[1,8]萘啶及其他萘啶、喋啶，且各飽和及部份不飽和的雜環其中在環系統內的一或多個例如一、二、三、四或全部雙鍵包括在芳族環中的雙鍵是經單鍵取代，例如吖丁啶、氧雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啶、唑啶、噻唑啶、二氫吡啶、六氫吡啶、四氫吡喃、六氫吡、嗎福啉、硫嗎福啉、氧雜環庚烷、滿、異滿、[1,4]苯并二烷(=1,2-亞乙基二氧基苯)、2,3-二氫苯并呋喃、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉。

芳族雜環基之實例，其可以出現在式I化合物中，是噻吩基(=thienyl)包括噻吩-2-基及噻吩-3-基、吡啶基(=pyridyl)包括吡啶-2-基(=2-吡啶基)、吡啶-3-基(=3-吡啶基)及吡啶-4-基(=4-吡啶基)、咪唑基包括例如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基及1H-咪唑-5-基、[1,2,4]三唑基包括1H-[1,2,4]-三唑-1-基及4H-[1,2,4-三唑-3-基、四唑基包括1H-四唑-1-基及1H-四唑-5-基、喹啉基(=quinolyl)包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基及喹啉-8-基，其全都如各基團之定義中所示隨意地經取代。飽和及部份不飽和的雜環基之實例，其可以出現在式I化合物中，是吖丁啶基、吡咯啶基包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯基、六氫吡啶基包括六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基及六氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、氧雜環庚烷基、偶氮坎基(azocanyl)、阿瑞坎基(azecanyl)、八氫環戊[b]吡咯基、2,3-二氫苯并呋喃基包括2,3-二氫苯并呋喃-7-基、2,3-二氫-1H-吲哚基、八氫-1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、八氫-1H-異吲哚基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、十氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、十氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、1,2-二氫嘧啶基、六氫吡基、[1,3]二氧雜環庚烷基、[1,4]二氧雜環庚烷基、唑啶基、[1,3]基、[1,3]氧雜環庚烷基、嗎福啉基包括嗎福啉-2-基、嗎福啉-3-基及嗎福啉-4-基、[1,4]氧雜環庚烷基、噻唑啶基、[1,3]噻基、硫嗎福啉基包括硫嗎福啉-2-基、硫嗎福啉-3-基及硫嗎福啉-4-基、3,4-二氫-2H-[1,4]噻基、[1,3]噻氧雜環庚烷基、[1,4]噻氧雜環庚烷基、[1,4]噻氧雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、異唑啶基、異噻唑啶基、唑啶基、[1,2,4]二唑啶基、[1,2,4]噻二唑啶基、[1,2,4]三唑啶基、[1,3,4]二唑啶基、[1,3,4]噻二唑啶基、[1,3,4]三唑啶基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫吡咯基、2,3-二氫異唑基、4,5-二氫異唑基、2,5-二氫異唑基、2,3-二氫異噻唑基、4,5-二氫異噻唑基、2,5-二氫異噻唑基、2,3-二氫吡唑基、4,5-二氫吡唑基、2,5-二氫吡唑基、2,3-二氫唑基、4,5-二氫唑基、2,5-二氫唑基、2,3-二氫噻唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2,3-二氫咪唑基、4,5-二氫咪唑基、2,5-二氫咪唑基、四氫嗒基、四氫嘧啶基、四氫吡基、四氫[1,3,5]三基、[1,3]二噻烷基(dithianyl)、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、[1,3]二硫環己烷基、3,4,5,6-四氫吡啶基、4H-[1,3]三基、1,1-二酮基-2,3,4,5-四氫噻吩基、2-氮雜二環[3.1.0]己基包括2-氮雜二環[3.1.0]己-2-基、3-氮雜二環[3.1.0]己基包括3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]-庚基包括2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]-庚-5-基，其全都經由任何合適的環碳原子或環氮原子連結且如在各基團之定義中所示隨意地經取代。

鹵基是氟、氯、溴或碘。在本發明之一個具體實施例中，在式I化合物中的任何鹵基是彼此獨立地選自氟、氯及溴之鹵基，在另一個具體實施例中是選自氟及氯。

當一個酮基是連結至碳原子時，其取代母系統碳原子上的兩個氫原子。據此，如果在鏈或環中的CH₂ 經酮基取代，也就是經雙鍵結的氧原子取代，其變成C(O)(=C(=O))基。明顯地，酮基不能以取代基出現在芳族環例如苯基之碳原子上。當雜環基中的環硫原子可以帶有一或兩個酮基時，在其不帶有任何酮基之情形其為非氧化的硫原子S，或在其帶有一個酮基之情形其為S(O)基(=亞碸基、S-氧化物基)，或在其帶有兩個酮基之情形其為S(O)₂ 基(=碸基、S,S-二氧化物基)。

本發明包括式I化合物及其鹽類及溶劑化物之全部立體異構物形式。關於各對掌中心，與任何其他對掌中心彼此獨立，式I化合物可以存在為S組態或實質上的S組態，或是R組態或實質上的R組態，或是S異構物與R異構物在任何比例之混合物。本發明包括全部可能的對掌異構物與非對掌異構物及二或多種立體異構物之混合物，例如對掌異構物及/或非對掌異構物在任何比例之混合物。據此，可以存在為對掌異構物的根據本發明之化合物，可以存在為對掌異構性純的形式，包括左旋及右旋的對映體，及兩種對掌異構物在全部比例之混合物形式包括外消旋物。在E/Z異構物或順/反異構物之情形中，例如在雙鍵或環例如環烷基環，本發明包括E形式及Z形式，或順形式及反形式，以及這些形式在全部比例之混合物。在本發明之一個具體實施例中，可以出現為在二或多種立體異構物形式之化合物是純的、或實質上純的個別立體異構物。製備個別立體異構物可以例如經由慣用的方法例如層析法或結晶法分離異構物之混合物，經由在合成中使用立體化學性一致的起始物質、或經由立體選擇性合成而進行。隨意地，在分離立體異構物之前可以進行衍生化。立體異構物混合物之分離可以在式I化合物之階段或在起始物質或合成中的中間物之階段進行。本發明也包括式I化合物及其鹽與溶劑化物之全部互變異構物形式。

如果式I化合物包含一或多個酸性及/或鹼性基團，也就是形成鹽的基團，本發明也包括其對應的生理或毒理上可接受的鹽類，也就是無毒的鹽類，特別是其藥學上可接受的鹽類。據此，包含酸性基例如羥基羰基(=羧基=C(O)-OH基)之式I化合物，可以在此基團上存在且可以根據本發明作為例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽使用。此種鹽類之更特定的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、四級銨鹽例如四烷基銨鹽、或與氨或有機胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸之酸加成鹽。包含鹼性基也就是可以被質子化的基例如胺基或氮雜環基之式I化合物，可以在此基團上存在且可以根據本發明作為例如與無機或有機酸之加成鹽形式使用。合適的酸之實例包括氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、醋酸、三氟醋酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、及從事此項技藝者所知的其他酸。如果式I化合物在分子中同時包含酸基及鹼基，除了提到的鹽形式之外，本發明也包括內鹽(=甜菜鹼、兩性離子)。式I化合物之鹽類可以經由從事此項技藝者所知的方法獲得，例如經由使式I化合物在溶劑或稀釋劑中與有機或無機酸或鹼接觸，或從其他鹽經由陰離子交換或陽離子交換。本發明也包括式I化合物之全部鹽類，其因為形成鹽的酸或鹼之低生理相容性，不能直接合適用在藥劑，但是其可以例如作為化學反應或製備生理上可接受的鹽之中間物使用。

本發明還包括式I化合物之全部溶劑化物例如水合物或與醇類例如(C₁ -C₄ )-烷醇類之加成物、式I化合物之活性代謝物、以及式I化合物之前藥與衍生物其在試管內不需要展現藥理活性但是其在活體內可轉化成藥理活性化合物，例如羧酸基之酯類或醯胺類。

在本發明之一個具體實施例中，A是選自NH及O，在另一個具體實施例中，A是選自NH及S，在另一個具體實施例中，A是選自O及S，在另一個具體實施例中，A是NH，在另一個具體實施例中，A是O，在另一個具體實施例中，A是S。

出現在X基團中的烷二基、烯二基及炔二基可以是直鏈或支鏈，正如已經大體在關於此基團中指出，且代表代表X之這些基團以及環烷二基可以鍵結至相鄰的基團，也就是鍵結至R⁴ O-C(O)及鍵結至R² ，或在烷二氧基之情形中，經由任何位置鍵結至烷二氧基之氧原子。該相鄰的基團可以鍵結至X基團中相同的碳原子或不同的碳原子。在一個具體實施例中，在烷二基、烯二基及炔二基中的碳原子鏈出現在X其直接連結R⁴ O-C(O)至R² ，或在烷二氧基之情形中，連結至烷二氧基之氧原子，包含1、2、3或4個碳原子，在另一個具體實施例中，包含1、2或3個碳原子，在另一個具體實施例中，包含1或2個碳原子，在另一個具體實施例中，包含1個碳原子。在代表X環烷二基之情形，在一個具體實施例中，R⁴ O-C(O)及R² 是鍵結至兩個碳原子其彼此是在1,2-位置、1,3-位置或1,4-位置，在另一個具體實施例中，彼此是在1,2-位置或1,3-位置，在另一個具體實施例中，彼此是在1,2-位置，在另一個具體實施例中，彼此是在1,4-位置。在一個具體實施例中，X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基、(C₃ -C₇ )-環烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基，在另一個具體實施例中是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基，在另一個具體實施例中是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₃ -C₇ )-環烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基，在另一個具體實施例中是選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基，在另一個具體實施例中是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基、(C₂ -C₆ )-炔二基及(C₃ -C₇ )-環烷二基，在另一個具體實施例中是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₃ -C₇ )-環烷二基，在另一個具體實施例中是選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₂ -C₆ )-烯二基，在另一個具體實施例中，X是(C₁ -C₆ )-烷二基，在另一個具體實施例中，X是(C₂ -C₆ )-烯二基，在另一個具體實施例中，X是(C₃ -C₇ )-環烷二基且在另一個具體實施例中，X是(C₁ -C₆ )-烷二氧基，其全都如所示隨意地經取代。在一個具體實施例中，出現在X之(C₁ -C₆ )-烷二基是(C₁ -C₄ )-烷二基，在另一個具體實施例中是(C₁ -C₃ )-烷二基，在另一個具體實施例中是(C₁ -C₂ )-烷二基。在一個具體實施例中，代表X之(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₂ -C₆ )-炔二基是(C₂ -C₄ )-烯二基及(C₂ -C₄ )-炔二基，在另一個具體實施例中是(C₂ -C₃ )-烯二基及(C₂ -C₃ )-炔二基。在一個具體實施例中，代表X之(C₃ -C₇ )-環烷二基是(C₃ -C₆ )-環烷二基，在另一個具體實施例中是(C₃ -C₄ )-環烷二基，在另一個具體實施例中是環丙二基，在另一個具體實施例中是環己二基。在上述具體實施例中代表X的各基團可以從任何一或多個選擇或本發明之其他具體實施例中X是從一或多個選擇的X基團之實例是亞甲基、-CH(CH₃ )-(乙-1,1-二基)、-CH₂ -CH₂ -(乙-1,2-二基、1,2-亞乙基)、-C(CH₃ )₂ -(1-甲基-乙-1,1-二基)、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -(丙-1,3-二基、1,3-亞丙基)、-CH₂ -CH(CH₃ )-及-CH(CH₃ )-CH₂ -(丙-1,2-二基、1,2-亞丙基),其實例是(C₁ -C₆ )-烷二基、-CH=CH-(乙-1,2-二基)、-CH=CH-CH₂ -及-CH₂ -CH=CH-(丙-1-烯-1,3-二基及丙-2-烯-1,3-二基)及-CH=C(CH₃ )-及-C(CH₃ )=CH-(丙-1-烯-1,2-二基)其實例是(C₂ -C₆ )-烯二基、-C≡C-(乙炔二基)及-CH₂ -C≡C-及-C≡C-CH₂ -(丙-1-炔-1,3-二基及丙-2-炔-1,3-二基)其實例是(C₂ -C₆ )-炔二基、環丙-1,1-二基、環丙-1,2-二基及環己-1,4-二基其實例是(C₃ -C₇ )-環烷二基、-CH₂ -O-(亞甲基-氧基)、-CH₂ -CH₂ -O-(乙-1,2-二基-氧基)、-CH(CH₃ )-O-(乙-1,1-二基-氧基)、-C(CH₃ )₂ -O-(1-甲基-乙-1,1-二基-氧基)、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -O-(丙-1,3-二基-氧基)及-CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -O-(丁-1,4-二基-氧基)其實例是(C₁ -C₆ )-烷二氧基，其全都如所示隨意地經取代。據此，在一個具體實施例中，X是選自-CH₂ -O-、-CH₂ -CH₂ -O-、-CH(CH₃ )-O-及-C(CH₃ )₂ -O-，在另一個具體實施例中是選自-CH₂ -O-、-CH₂ -CH₂ -O-及-CH(CH₃ )-O-，在另一個具體實施例中是選自-CH₂ -O-及-CH(CH₃ )-O-，且在另一個具體實施例中X是-CH₂ -O-，其全都如所示隨意地經取代，且其中氧原子是鍵結至R² 。在一個具體實施例中，隨意地存在於X中的取代基之數量是1、2、3或4，在另一個具體實施例中是1、2或3，在另一個具體實施例中是1或2，在另一個具體實施例中是1，且在另一個具體實施例中，X是未經選自氟及羥基之取代基取代。在一個具體實施例中，在X中的羥基取代基之數量是不大於2，在另一個具體實施例中是不大於1。在一個具體實施例中，不超過一個以上的羥基取代基是存在於X中的各碳原子上。在一個具體實施例中，羥基取代基不存在於在(C₂ -C₆ )-烯二基雙鍵的一部份之碳原子上。在一個具體實施例中，羥基取代基不存在於在(C₁ -C₆ )-烷二氧基中鍵結至氧原子之碳原子上，在一個具體實施例中，沒有取代基存在於在(C₁ -C₆ )-烷二氧基中鍵結至氧原子之碳原子上，也就是在此後者具體實施例中，不是連接至該氧原子之全部碳原子是隨意地經一或多個選自氟及羥基之相同或不同的取代基取代。在(C₂ -C₆ )-烯二基中的雙鍵可以有E組態或Z組態。在一個具體實施例中，其是E組態，在一個具體實施例中，其是Z組態。

在本發明之一個具體實施例中，數字z是選自0及1，在一個具體實施例中是0，在一個具體實施例中是1。在本發明之一個具體實施例中，R¹ 是選自氫及(C₁ -C₄ )-烷基，在另一個具體實施例中，R¹ 是選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基及異丙基，在另一個具體實施例中是選自氫、甲基及乙基，在另一個具體實施例中R¹ 是氫，在另一個具體實施例中R¹ 是(C₁ -C₄ )-烷基，在另一個具體實施例中R¹ 是甲基且在另一個具體實施例中R⁴ 是乙基。在一個具體實施例中，出現在R¹ 之(C₃ -C₇ )-環烷基是(C₃ -C₆ )-環烷基，在另一個具體實施例中是環丙基。

在本發明之一個具體實施例中，在代表R² 的芳族雜環中的環雜原子之數量是1或2，在另一個具體實施例中是1。在本發明之一個具體實施例中，R² 是選自伸苯基及芳族6-員單環雜環之二價基其包含1、2或3個環氮原子，在另一個具體實施例中是1或2個環氮原子，在另一個具體實施例中是1個環氮原子，其中一個環氮原子可以帶有一個取代基R²¹ 其為氧基，也就是其中一個環氮原子可以氧化成N-氧化物，且其中該伸苯基及芳族雜環之二價基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的取代基R²² 取代。在另一個具體實施例中，R² 是伸苯基，其中該伸苯基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的取代基R²² 取代，且在另一個具體實施例中，R² 是吡啶二基，其中該環氮原子可以帶有一個取代基R²¹ 其為氧基，也就是其中該環氮原子可以氧化成N-氧化物，且其中該吡啶二基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的取代基R²² 取代。在另一個具體實施例中，R² 是芳族5-員雜環之二價基其包含1、2或3個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一個環氮原子可以帶有一個氫原子或取代基R²¹ ，且其中該芳族雜環之二價基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的取代基R²² 取代。在一個具體實施例中，代表R² 的芳族雜環之二價基是選自呋喃二基、噻吩二基、唑二基、噻唑二基、吡啶二基、嗒二基、嘧啶二基及吡二基，在另一個具體實施例中是選自呋喃二基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基、嗒二基、嘧啶二基及吡二基，在另一個具體實施例中是選自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基、嗒二基、嘧啶二基及吡二基，在另一個具體實施例中是選自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基及嘧啶二基，在另一個具體實施例中是選自呋喃二基、噻吩二基及吡啶二基，其全都如R² 所示隨意地經取代。

R² 代表之伸苯基及芳族雜環二價基經由其鍵結至唑并嘧啶環及X基團之環碳原子可以位在任何位置。R² 代表之伸苯基可以是1,2-伸苯基，也就是唑并嘧啶環及X基團可以在1,2-位置鍵結，或彼此相鄰的位置，其可以是1,3-伸苯基，也就是唑并嘧啶環及X基團可以在1,3-位置鍵結，或彼此相間的位置，且其可以是1,4-伸苯基，也就是唑并嘧啶環及X基團可以在1,4-位置鍵結，或彼此相對的位置。在一個具體實施例中，R² 代表之伸苯基是選自1,3-伸苯基及1,4-伸苯基，在另一個具體實施例中是1,3-伸苯基，且在另一個具體實施例中是1,4-伸苯基，其全都如R² 所示隨意地經取代。在一個具體實施例中，R² 是選自一或多個伸苯基、呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基及嘧啶-2,5-二基，在另一個具體實施例中是選自呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基及嘧啶-2,5-二基，在另一個具體實施例中是選自吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基及吡啶-2,6-二基，在另一個具體實施例中是選自伸苯基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基及吡啶-2,6-二基，其全都如R² 所示隨意地經取代。在一個具體實施例中，隨意地存在於R² 中的環碳原子上的取代基R²² 之數量是1、2、3、4或5，在另一個具體實施例中是1、2、3或4，在另一個具體實施例中是1、2或3，在另一個具體實施例中是1或2，在另一個具體實施例中是1。在R² 中不帶有取代基R²² 之環碳原子帶有氫原子。

在本發明之一個具體實施例中，R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₂ -C₆ )-烯基及(C₂ -C₆ )-炔基，在另一個具體實施例中R³ 是(C₁ -C₆ )-烷基，在另一個具體實施例中R³ 是(C₂ -C₅ )-烷基，且在另一個具體實施例中R³ 是(C₁ -C₄ )-烷基。在另一個具體實施例中R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，在另一個具體實施例中是選自(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，在另一個具體實施例中R³ 是(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -，且在另一個具體實施例中R³ 是Het-C_v H_2v -，其中在此具體實施例中，u及v彼此獨立地是選自1及2。在一個具體實施例中u是1，在另一個具體實施例中u是2。在一個具體實施例中v是1，在另一個具體實施例中v是2。在一個具體實施例中，代表R³ 之(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -是選自環丙基-C_u H_2u -、環丁基-C_u H_2u -及環戊基-C_u H_2u -且代表R³ 之Het-C_v H_2v -是四氫呋喃基-C_v H_2v -。在一個具體實施例中，R³ 是選自環丙基-C_u H_2u -、環丁基-C_u H_2u -及環戊基-C_u H_2u -。

在一個具體實施例中，R³ 是選自(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，或R³ 是飽和或不飽和的3-員至10-員單環或二環其包含0、1、2、3或4個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一或兩個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的取代基R³¹ 取代，且在一個具體實施例中，R³ 是飽和或不飽和的3-員至10-員單環二或二環基團其包含0、1、2、3或4個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一或兩個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的取代基R³¹ 取代。在一個具體實施例中，在R³ 代表之環基團中的環雜原子之數量是0、1、2或3，在另一個具體實施例中是0、1或2，在另一個具體實施例中是0或1，在另一個具體實施例中是0，在另一個具體實施例中是1、2、3或4，在另一個具體實施例中是1、2或3，在另一個具體實施例中是1或2，在另一個具體實施例中是1。代表R³ 之環基團據此可以是碳環或雜環。在一個具體實施例中，在R³ 中的環雜原子是選自N及O，在另一個具體實施例中是選自N及S，在另一個具體實施例中是選自O及S，在另一個具體實施例中是N，其中環氮原子可以帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基如出現在飽和或部份不飽和的雜環或在5-員芳族環之雜環中，例如吡咯或苯并咪唑，或不帶有氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基如出現在芳族雜環例如咪唑或吡啶。在R³ 代表之雜環基團其包含一或多個環硫原子中，在另一個具體實施例其中一個環硫原子是非氧化或帶有一或兩個酮基，且任何其他環硫原子是非氧化。代表R³ 之單環或二環基團可以經由任何合適的環碳原子或環氮原子鍵結至A基團。在一個具體實施例中，其是經由環碳原子鍵結，在另一個具體實施例中，其是經由環氮原子鍵結，或在A是NH之情形中，經由環氮原子鍵結，且在另一個具體實施例中，其是經由環氮原子鍵結。代表R³ 之單環或二環基團可以是不飽和且在此情形在環中包含1、2、3、4或5，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1個雙鍵且在任何一或兩個環中可以是芳族或非芳族，或其可以是飽和且在此後者情形在環中不含雙鍵。在一個具體實施例中，代表R³ 之環基團是飽和或芳族，在另一個具體實施例中是飽和，且在另一個具體實施例中是芳族。在一個具體實施例中，代表R³ 之3-員或4-員環基團是飽和。如果R³ 包含環氮原子其可以帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基，可以存在其中一個此環氮原子或兩個此環氮原子。在一個具體實施例中，在代表R³ 之環中的環碳原子上的隨意取代基R³¹ 之數量是1、2、3、4、5或6，在另一個具體實施例中是1、2、3、4或5，在另一個具體實施例中是1、2、3或4，在另一個具體實施例中是1、2或3，在另一個具體實施例中是1或2，在另一個具體實施例中是1。

代表R³ 之環可以是3-員、4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10員。在一個具體實施例中，R³ 是4-員至10-員，在一個具體實施例中是4-員至9-員，在一個具體實施例中是4-員至8-員，在一個具體實施例中是4-員至7-員，在一個具體實施例中是5-員至7-員，在一個具體實施例中是5-員或6-員，在一個具體實施例中是6-員，在一個具體實施例中是8-員至10-員，在一個具體實施例中是9-員至10-員。在一個具體實施例中，代表R³ 之3-員環不含任何環雜原子。在一個具體實施例中，R³ 是單環，在一個具體實施例中是二環。在一個具體實施例中，代表R³ 之二環基團是至少7-員。其中，代表R³ 之環基團可以是環烷基、苯基、萘基、不飽和的芳族或非芳族雜環基或飽和的雜環基，其在環碳原子及環氮原子上全都如R³ 所示隨意地經取代。至於適用，上面關於此基團所提供之全部說明都對應地適用於R³ 。可以代表R³ 的基團之其他實例是環烯基例如(C₅ -C₇ )-環烯基，其可以經由任何環碳原子鍵結且如R³ 所示隨意地經取代。在一個具體實施例中，在代表R³ 的環烯基上的隨意取代基R³¹ 是選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基。在一個具體實施例中，環烯基在環內可以包含一個雙鍵其可以存在於任何位置。環烯基之實例是環戊基包括環戊-1-烯基、環戊-2-烯基及環戊-3-烯基、環己烯基包括環己-1-烯基、環己-2-烯基及環己-3-烯基、及環庚烯基包括環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基及環庚-4-烯基。在本發明之一個具體實施例中，R³ 從環基團的任何一或多個所選擇之實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氧雜環丁基包括雜環丁-3-基、四氫呋喃基包括四氫呋喃-3-基、四氫噻吩基包括四氫噻吩-3-基、四氫吡喃基包括四氫吡喃-4-基、吖丁啶基包括吖丁啶-1-基、吡咯啶基、六氫吡啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基包括嗎福啉-1-基、硫嗎福啉基、呋喃基包括呋喃-3-基、噻吩基包括噻吩-3-基、吡唑基包括吡唑-3-基、咪唑基、噻唑基包括噻唑-2-基、吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基、嗒基包括嗒-3-基，其中全部，如果可行時，一或兩個環氮原子可帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基，且其中全部在一或多個環碳原子上隨意地經由相同或不同的取代基R³¹ 取代，且其中全部，如果可行時，環硫原子可以是非氧化，也就是存在為硫原子，或帶有一或兩個酮基，也就是存在為亞碸或碸之形式。

在一個具體實施例中，R³ 是選自苯基及飽和或不飽和的3-員至7-員單環基，在另一個具體實施例中是選自苯基及飽和或不飽和的5-員至7-員單環基，在另一個具體實施例中是選自苯基、吡啶基及飽和的3-員至7-員單環基，在另一個具體實施例中是選自苯基、吡啶基及飽和的5-員至7-員單環基，在另一個具體實施例中是選自苯基及飽和的3-員至7-員單環基，在另一個具體實施例中是選自苯基及飽和的5-員至7-員單環基，其中在全部這些具體實施例中，該單環包含1或2個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一或兩個環流原子可帶有一或兩個酮基，且其中苯基、吡啶基及環基在一或多個環碳原子上隨意地經由相同或不同的取代基R³¹ 取代，且其中吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。在另一個具體實施例中，R³ 是苯基其隨意地經一或多個相同或不同的取代基R³¹ 取代。

在本發明之一個具體實施例中，數字w是選自0及1，在另一個具體實施例中是0，在另一個具體實施例中是1。在一個具體實施例中，存在於R²¹ 中的(C₃ -C₇ )-環烷基是(C₃ -C₆ )-環烷基，在另一個具體實施例中是(C₃ -C₅ )-環烷基，在另一個具體實施例中是環丙基。在一個具體實施例中，R²¹ 是選自(C₁ -C₄ )-烷基及氧基，在另一個具體實施例中，R²¹ 是(C₁ -C₄ )-烷基，在另一個具體實施例中是(C₁ -C₃ )-烷基，在另一個具體實施例中是甲基，且在另一個具體實施例中是氧基。

在本發明之一個具體實施例中，隨意地存在於R² 上的取代基R²² 是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基及氰基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、胺基及氰基-，在另一個具體實施例中是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基-，在另一個具體實施例中是選自氟、氯、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基-，在另一個具體實施例中是選自氟、氯及(C₁ -C₄ )-烷基-，且在另一個具體實施例中是(C₁ -C₄ )-烷基取代基。

在一個具體實施例中，1、2或3個取代基R²² ，在另一個具體實施例中是1或2個取代基R²² ，且在另一個具體實施例中是1個取代基R²² ，其隨意地存在R² 上，是如R²² 之一般定義所定義且據此是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基、氰基、羥基羰基、(C₁ -C₄ )-烷氧基羰基、胺基羰基及胺基磺醯基-，且任何其他取代基R²² 其隨意地存在於R² 上，例如1、2或3個其他取代基R²² ，或1或2個其他取代基R²² ，或1個其他取代基R²² ，是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基及氰基，其中全部烷基彼此獨立地是如一般適用至烷基隨意地經一或多個氟取代基取代。在一個具體實施例中，該取代基R²² 其是隨意地存在於R² 且其在上述具體實施例中是如R²² 之一般定義所定義，例如1或2個此取代基R²² ，或1個此取代基R²² ，是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基及氰基。在一個具體實施例中，該取代基R²² 其是隨意地存在於R² 且其在上述具體實施例中是如R²² 之一般定義所定義，例如1或2個此取代基R²² ，或1個此取代基R²² 不是位在R² 基的環碳原子中，其係相鄰至R² 基經由其鍵結至式I所述的唑并嘧啶環之原子。在一個具體實施例中，該其他取代基R²²² 其是隨意地存在於R² ，例如1、2或3個其他取代基R²² ，或1或2個其他取代基R²² ，或1個其他取代基R²² ，是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基-、胺基、氰基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基-，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基-，在另一個具體實施例中是選自鹵基及(C₁ -C₄ )-烷基-，其中在全部這些具體實施例中，全部烷基是彼此獨立地經一或多個氟取代基隨意地取代。

在本發明之一個具體實施例中，R³¹ 是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基，(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基胺基、(C₁ -C₄ )-烷基磺醯基胺基、氰基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基、胺基磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基磺醯基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基、胺基磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基磺醯基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基及胺基磺醯基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基及胺基磺醯基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，在另一個具體實施例中是選自氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，其中在全部這些具體實施例中，全部烷基是彼此獨立地經一或多個氟取代基隨意地取代。

在另一個具體實施例中，在代表R³ 的芳族環基上隨意的取代基R³¹ ，例如在代表R³ 的苯基或吡定基上，是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基胺基、(C₁ -C₄ )-烷基磺醯基胺基、氰基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基、胺基磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基磺醯基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基，(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基、胺基磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基磺醯基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基及胺基磺醯基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、C₁ -C₄ )-烷氧基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、氰基及胺基磺醯基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，在另一個具體實施例中是選自氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基，其中在全部這些具體實施例中，全部烷基彼此獨立地是隨意地經由一或多個氟取代基取代。

在一個具體實施例中，在代表R³ 之飽和或非芳族不飽和環基上隨意的取代基R³¹ 是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基胺基、(C₁ -C₄ )-烷基磺醯基胺基及氰基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基及氰基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及酮基，在另一個具體實施例中是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及酮基，在另一個具體實施例中是選自氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及酮基，在另一個具體實施例中是選自(C₁ -C₄ )-烷基、羥基及酮基，在另一個具體實施例中是選自烷基及羥基，且在另一個具體實施例中其是(C₁ -C₄ )-烷基，其中在全部這些具體實施例中，全部烷基彼此獨立地是隨意地經由一或多個氟取代基取代。如果代表R³ 的環基包含任何酮基作為取代基R³¹ ，在一個具體實施例中，存在不超過兩個此酮基取代基，且在一個具體實施例中，存在不超過一個此酮基取代基。

在本發明之一個具體實施例中，在Het中的環雜原子是選自N及O，在另一個具體實施例中是選自O及S，在另一個具體實施例中其是O原子。在另一個具體實施例中，在Het中的環雜原子之數量是1。在一個具體實施例中，在Het中的兩個環氧原子不是存在於相鄰的環位置，在另一個具體實施例中，選自O及S的兩個環雜原子不是存在於相鄰的環位置，在另一個具體實施例中，兩個環雜原子不是存在於相鄰的環位置。在Het中的環氮原子帶有一個氫原子或指定的取代基。在一個具體實施例中，在Het中的環氮原子上隨意的取代基是(C₁ -C₄ )-烷基取代基。在一個具體實施例中，在Het中的環氮原子及環碳原子上隨意的取代基是(C₁ -C₄ )-烷基取代基，在一個具體實施例中，在Het上隨意的取代基之數量是1、2、3、4或5，在另一個具體實施例中是1、2、3或4，在另一個具體實施例中是1、2或3，在另一個具體實施例中是1或2，在另一個具體實施例中是1。Het可以經由任何合適的環碳原子鍵結。在一個具體實施例中，Het是經由與環雜原子相鄰的環碳原子鍵結。Het可以是4-員、5-員、6-員或7-員。在一個具體實施例中，Het是4-員或5-員，在另一個具體實施例中是5-員至7-員，在另一個具體實施例中是5-員或6-員，在另一個具體實施例中是4-員。Het之實例，Het是從其中一或多個中選擇，在一個具體實施例中，是氧雜環丁基包括氧雜環丁-2-基及氧雜環丁-3-基、四氫呋喃基包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基、四氫吡喃基包括四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基及四氫吡喃-4-基、氧雜環丙基(oxepanyl)包括氧雜環丙-2-基、氧雜環丙-3-基及氧雜環丙-4-基、[1,3]二氧戊環基包括[1,3]二氧戊環-2-基及[1,3]二氧戊環-4-基、[1,4]二氧雜環己基包括[1,4]二氧雜環己-2-基、硫雜環丁烷基包括硫雜環丁烷-2-基及硫雜環丁烷-3-基、四氫噻吩基包括四氫噻吩-2-基及四氫噻吩-3-基、四氫硫吡喃基包括四氫硫吡喃-2-基、四氫硫吡喃-3-基及四氫硫吡喃-4-基、[1,4]二噻烷基包括[1,4]二噻烷-2-基、吖丁啶基包括吖丁啶-2-基及吖丁啶-3-基、吡咯啶基包括吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基、六氫吡啶基包括六氫吡啶基-2-基、六氫吡啶基-3-基及六氫吡啶基-4-基、氮雜環庚烷基包括氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基及氮雜環庚烷-4-基、唑啶基包括唑啶-2-基、唑啶-4-基及唑啶-5-基、噻唑啶基包括噻唑啶-2-基、噻唑啶-4-基及噻唑啶-5-基、嗎福啉基包括嗎福啉-2-基及嗎福啉-3-基、硫嗎福啉基包括硫嗎福啉-2-基及硫嗎福啉-3-基，其全都如Het所示隨意地經取代。

本發明之一個主題是全部的式I化合物，其中任何一或多個結構要素例如基團、取代基及數量是根據在任何指啶的具體實施例中的定義或要件之定義或具有在本文中提到作為要素的實例之任何一或多個特定的意義，其中一或多個指定的具體實施例及/或定義及/或要素之特定意義之全部組合是本發明之一個主題。同時關於全部此式I化合物、全部其立體異構物形式及立體異構物形式呈任何吡例之混合物、及其生理上可接受的鹽類、及任何其生理上可接受的溶劑化物，都是本發明之一個主題。

關於任何結構要素是根據本發明之特定具體實施例所定義或此要素之定義且其為本發明之一個主題的本發明化合物之實例是式I化合物，其中R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v是選自1及2，或R³ 是飽和或不飽和的3-員至10-員單環或二環基團其包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代且其中一個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；Het是一個飽和的4-員至6-員單環雜環基團，其包含1個選自N、O及S的環雜原子且其是經由環碳原子連接，其中該雜環基團是隨意地經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同的取代基取代；且全部其他基團及數字是根據式I化合物之一般定義或本發明之任何特定具體實施例或或結構要素之定義所定義。

其他此實例是式I化合物，呈任何其立體異構物形式、或立體異構物形式呈任何比例之混合物、及其生理上可接受的鹽類、及任何其生理上可接受的溶劑化物，其中A是選自O及S；X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基，(C₂ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基；R² 是選自伸苯基及吡啶二基，其中該伸苯基及吡啶二基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代；R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v是選自1及2，或R³ 是飽和或不飽和的3-員至10-員單環或二環基團其包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一或兩個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；Het是一個飽和的4-員至6-員單環雜環基，其包含1個選自N、O及S的環雜原子且其是經由環碳原子連接，其中該雜環基團是隨意地經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同的取代基取代；且全部其他基團及數字是根據式I化合物之一般定義或本發明之任何特定具體實施例或或結構要素之定義所定義。

其他此實例是式I化合物，呈任何其立體異構物形式、或立體異構物形式呈任何比例之混合物、及其生理上可接受的鹽類、及任何其生理上可接受的溶劑化物，其中A是O；X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基；R¹ 是選自氫及(C₁ -C₄ )-烷基；R² 是伸苯基，其在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代；R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v是選自1及2，或R³ 是飽和或不飽和的3-員至7-員單環或二環基團其包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一或兩個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；R²² 是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基；R³¹ 是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基；Het是一個飽和的4-員至6-員單環雜環基，其包含1個選自N、O及S的環雜原子且其是經由環碳原子連接，其中該雜環基團是隨意地經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同的取代基取代；其中全部的烷基、烷二基、C_u H_2u 及C_v H_2v 彼此獨立且與任何其他取代基彼此獨立隨意地經一或多個氟取代基取代。

其他此實例是式I化合物，呈任何其立體異構物形式、或立體異構物形式呈任何比例之混合物、及其生理上可接受的鹽類、及任何其生理上可接受的溶劑化物，其中A是O；X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基；R¹ 是選自氫及(C₁ -C₄ )-烷基；R² 是伸苯基，其在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代；R³ 是飽和或不飽和的3-員至7-員單環基團其包含0或1個選自N、O及S之環雜原子，其中一個環氮原子可以帶有一個氫原子或(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；R²² 是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基；R³¹ 是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基；其中全部的環烷基，彼此獨立且與任何其他取代基彼此獨立隨意地經一或多個選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之相同或不同的取代基取代；其中全部的烷基及烷二基，彼此獨立且與任何其他取代基彼此獨立隨意地經一或多個氟取代基取代。

同樣地，也關於本文揭示的全部特定化合物，例如代表本發明具體實施例之實例化合物其中在通式I化合物中的各基團及數字具有各特定化合物之特定意義，呈任何其立體異構物形式及或立體異構物形式呈任何比例之混合物、及其生理上可接受的鹽類、及任何其生理上可接受的溶劑化物也是本發明之主題。本文揭示的特定化合物不論其是自由態化合物及/或特定的鹽，在自由態化合物之形式及在全部其生理上可接受的鹽之形式都是本發明之主題，而且如果是揭示特定的鹽，另外包括此特定的鹽之形式，及任何其生理上可接受的溶劑化物之形式。據此，本發明之主題也是式I化合物其是選自任何一或多個本文揭示的特定式I化合物，包括下面指定的實例化合物、及其生理上可接受的鹽類、及任何其生理上可接受的溶劑化物，其中該式I化合物，如果可行時在任何其立體異構物形式、或立體異構物形式在任何比例之混合物，是本發明之一個主題。作為提到的實例是式I化合物，或其生理上可接受的鹽類，其是選自[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸，(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸,{4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙酸，{4-[5-(3-氯-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(4-氯-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，[4-(5-環戊氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-醋酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-三氟甲基-苯氧基}-醋酸，3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙酸，3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-2-甲基-丙酸，4-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丁酸，4-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丁酸，{4-[5-(2-環丙基-乙氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(3-甲基-丁氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{2,4-二氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{2,3-二氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{2,5-二氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{2-氟-5-甲基-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{2-氟-4-甲基-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{3,5-二氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{3,4-二氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{2-氯-5-氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{4-氯-3-氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氟-4-甲基-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氟-6-甲基-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氯-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-氯-4-氟-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{4-氯-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{4-甲基-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{3-甲基-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-[2,6-二甲基-4-(5-{2-甲基-苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-丙酸，2-{2,6-二甲基-4-[5-(吡啶-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙酸，2-{2,6-二甲基-4-[5-(6-甲基-吡啶-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙酸，{4-[5-(3-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，[2,6-二甲基-4-(5-{3-甲基苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸，{4-[5-(3-cycthyl-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氯-4-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(5-氯-2-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3,4-二氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2,3-二氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3,5-二氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氯-5-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氟-5-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(4-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氯-5-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(4-氯-3-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，[2,6-二甲基-4-(5-{4-甲基苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸，[2,6-二甲基-4-(5-{2-甲基苯氧基}-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸，{4-[5-(2-氯-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(2-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(4-氯-2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氯-4-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-甲氧基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(3-三氟甲基硫烷基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(氫茚-5-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(氫茚-4-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(萘-2-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-苯并噻唑-5-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(苯并噻唑-6-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(6-甲基-吡啶-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-吡啶-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(5-甲基-吡啶-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(5-氯-吡啶-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(5-氟-吡啶-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-([1,2,5]噻二唑-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(異噻唑-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(5-三氟甲基-噻吩-3-氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(噻唑-2-基硫烷基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{2,6-二甲基-4-[5-(4-甲基-噻唑-2-基硫烷基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(1,1-二酮基-四氫-噻吩-3-基硫烷基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，及{4-[5-(2,5-二甲基-呋喃-3-基硫烷基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，其中化合物例如2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙酸或2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-丙酸，其可以存在為S組態或R組態，在S組態及在R組態以及對掌異構物形式在任何比例之混合物，是本發明之一個主題。

本發明之另一個主題是用於製備式I化合物及其鹽類與溶劑化物之方法，經由此方法可以得到化合物並概述於下文。在一種方法中，式II化合物與式III化合物反應而得到式I化合物。

其中在式II及III化合物中的基團A、X、R¹ 、R² 及R³ 是根據在式I化合物中的定義且其他官能基可以存在為經保護之形式或前驅基之形式其隨後轉化成最終的基團。在式II化合物中的L¹ 是一個釋離基其可以在親核性芳族取代反應中被取代，例如鹵素原子例如氯或溴，或亞碸基或碸基，例如式-S(O)-Alk或-S(O)₂ -Alk之基團其中Alk是一個(C₁ -C₄ )-烷基例如甲基或乙基。

式II及III化合物之反應是一種在唑并[5,4-d]嘧啶環也就是在嘧啶部份的5-位置的碳原子之親核性芳族取代反應，且可以在從事此項技藝者熟知的此反應之標準條件下進行。通常反應是在惰性溶劑例如烴或氯化烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、醚例如四氫呋喃(THF)、二烷、二丁基醚、二異丙醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)、酮例如丙酮或丁-2-酮、酯例如醋酸乙酯或醋酸丁酯、腈例如乙腈、胺例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)或N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)、或溶劑之混合物中，在溫度從約20℃至約160℃，例如在溫度從約40℃至約100℃，取決於特定的情形而進行。通常加入鹼例如三級胺例如三乙胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎福啉、或無機鹼例如鹼土金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉、或醇鹽或氨類例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、氨化鈉或二異丙基氨化鋰，有助於促進式III化合物之親核性。式III化合物也可以用鹼處理並轉化成鹽，分離後再與式II化合物反應。

式II及III之起始化合物可以經由文獻中揭示的方法或在文獻中揭示的類似方法獲得，且在許多情形下是可以得自商業化供應。例如，式II化合物可以經由式IV之5-胺基-嘧啶衍生物與式V之活化的羧酸衍生物反應而得到式VI化合物，環化後者化合物並形成唑并[5,4-d]嘧啶環系統而得到式VII化合物，經由與式VIII化合物反應而將R¹ O-C(O)-X-引入式VII化合物而得到式IX化合物，取決於R'及L¹ 之意義，其可以已經是式II化合物，且隨意地改良在式IX化合物中的R'而得到式II化合物。

式V、VI、VIII及IX化合物中的基團X、R¹ 及R² 是根據在式I化合物中的定義且其他官能基可以存在為經保護之形式或前驅基之形式其隨後轉化成最終的基團。在式VIII化合物中的X^a 基團是根據在式I化合物中的X基團之定義，或包括一部份在所要的式II化合物中的X基團，使得式VII及VIII化合物反應後，X^a 基團與殘留在式IX化合物中的FG¹ 及FG² 基團之任何部份一起形成所要的X基團。例如，如果X基團是一個烷二氧基，在式VII化合物中的X^a 基團可以是所要的烷二氧基且FG² 可以是連接至氧原子之氫原子，或X^a 可以是烷二基部份，FG² 是一個釋離基，且在式VII化合物中的FG¹ 是羥基且其氧原子與烷二基部份在式VII化合物與式VIII化合物之烷基化反應後形成烷二氧基。

在式V、VI、VII及VIII化合物中的FG¹ 及FG² 是合適用於從X^a 基團與殘留在式IX化合物中的FG¹ 及FG² 基團之任何部份偶合後形成所要的X基團之官能基。例如，如果X^a 基團是連接至R² 基團或在FG¹ 基團中的原子，例如在上面提到代表FG¹ 之羥基中的氧原子，經由親核性取代反應，FG² 可以是一個釋離基例如鹵素原子例如氯、溴或碘或磺醯氧基例如甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基或甲苯基磺醯氧基。如果X^a 是經由過渡金屬催化反應連接至R² 基團，FG² 可以是一個釋離基例如硼酸、硼酸酯、二烷基硼烷或錫烷基，且在此情形中FG¹ 可以是鹵基。FG² 也可以是氫原子或在代表X^a 的烯二基中的雙鍵的一部份之碳原子如果Heck反應是用於連接X^a 至R² ，且在此情形中FG¹ 可以是鹵基。如果Wittig反應或Wittig-Horner反應是用於連接X^a 至R² ，FG² 可以是膦基例如三苯基膦基或膦醯基例如二乙基膦醯基，且式XIV化合物可以是鏻鹽或膦酸酯，且在此情形中FG¹ 可以是醛基-C(O)-H或酮基-C(O)-烷基，反之亦然。通常，FG¹ 是存在於在帶有X基團的式IX、II及I化合物中代表R² 之伸苯基或雜環基之碳原子上，在式V、VI及VII化合物中的FG¹ 也可以存在為經保護的形式或前驅基之形式其隨後轉化成在式VII化合物與式VIII化合物反應中的基團。例如，在式VII化合物中代表FG¹ 之羥基可以在經保護的形式存在於式V及VI化合物中，例如在醚化的羥基之形式例如苄基醚或烷基醚例如甲醚。此醚類可以經由使用從事此項技藝者熟知的方法而解離。用於移除保護基之方法摘要可以在文獻中發現，例如在P. J. Kocienski,Protecting Groups(Thieme Verlag,1994)或T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons,1999)。

在式V化合物中的L² 是一個親核性可取代的釋離基且可以特別是鹵素原子例如氯或溴，且式V化合物可以據此是羧酸鹵化物。L² 也可以是式FG¹ -R² -C(O)-O之基團且式V化合物可以據此是例如羧酸酐。在式IV、VI及IX化合物中的R可以是羥基或鹵素原子例如氯或溴。在式I化合物的合成中出現的化合物，例如式IV化合物也可以存在為互變異構物的形式，例如在酮形式如果在式IV化合物中的R'是羥基。在式I化合物的合成中出現的化合物，包括起始化合物、中間物及產物，也可以在鹽的形式下使用或得到。

式IV及V化合物之反應可以在胺與活化的羧酸衍生物例如醯基鹵或醛之醯基化反應的標準條件下進行。通常此反應是在惰性溶劑例如烴或氯化烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、醚例如THF、二烷、二丁醚、二異丙醚或DME、酮例如丙酮或丁-2-酮、酯例如醋酸乙酯或醋酸丁酯、或水，或溶劑之混合物中，在溫度從約-10℃至約40℃，例如溫度從約0℃至約30℃進行。通常此反應是加入鹼例如三級胺例如三乙胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎福啉或無機鹼例如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉進行。式VI及VII化合物之反應通常是在惰性溶劑例如醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，或醚例如THF、二烷或DME，或溶劑之混合物中，在溫度從約20℃至約80℃例如溫度從約40℃至約80℃，在鹼例如醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或第三丁醇鉀存在下進行。

如果在式IV化合物中的R'是羥基，式VI化合物環化成式VII化合物有利於在鹵化劑例如磷鹵化物例如五氯化磷或氧氯化磷或其混合物存在下，在惰性溶劑例如烴或氯化烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中，在溫度從約20℃至約100℃，例如溫度從約50℃至約80℃進行。如果在式IV化合物中的R'是鹵基例如氯，式VI化合物環化成式VII化合物可以加熱進行，例如在惰性溶劑例如烴或氯化烴例如甲苯、二甲苯或氯苯、或醯胺例如DMF、DMA或NMP、或腈例如乙腈中，在溫度從約100℃至約200℃，例如溫度從約120℃至約180℃，經由加熱式IV化合物而進行，隨意地在加壓下，且隨意地在鹼例如三級胺例如三乙胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎福啉或無機鹼例如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉存在下進行。此加熱環化有利於在微波反應器中進行。

式VIII化合物與式VII化合物之偶合可以經由上面已經提過之多種反應進行，例如經由烷基化反應。例如，如果代表FG¹ 之R² 帶有一個羥基，其可以使用式VIII化合物其中FG² 是合適於親核性取代反應之釋離基例如鹵素原子例如氯、溴或碘、或磺醯氧基例如甲基磺醯氧基或甲苯磺醯氧基而烷基化。在帶有FG² 的式VIII化合物中的碳原子之親核性取代反應，可以在從事此項技藝者熟知的標準條件下進行。通常此反應是在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、醚例如THF、二烷、二丁醚、二異丙醚或DME、醇例如甲醇、乙醇或異丙醇、酮例如丙酮或丁-2-酮、酯例如醋酸乙酯或醋酸丁酯、腈例如乙腈、醯胺例如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮、或溶劑之混合物中，在溫度從約20℃至約100℃，例如溫度從約40℃至約80℃進行，取決於特定情形之詳情。通常有利於加入鹼以增加式VIII化合物之親核性及/或結合在反應中釋出的酸，該鹼之實例是三級胺例如三乙胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎福啉、或無機鹼例如鹼金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉或醇鹽或氨化物例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、氨化鈉或二異丙基氨化鋰。式VII化合物其中FG¹ 是羥基，在與式VIII化合物反應前，也可以另外用鹼處理並轉化成鹽。除了經由與其中FG² 是上述釋離基之式VIII化合物反應之外，其中FG¹ 是羥基之式VII化合物也可以經由與各醇反應而轉化成式IX化合物，例如與其中FG² 是羥基之式VIII化合物在Mitsunobu反應之條件下，在偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯及膦例如三苯基膦或三丁基膦存在下，在惰性溶劑例如醚例如THF或二烷(參見O.Mitsunobu,Synthesis(1981),1-28)反應。式VIII化合物與式VII化合物經由過渡金屬催化反應之偶合反應可以在鈀催化的交聯偶合反應之條件下進行，例如Heck,Stille或Suzuki偶合反應(參見A. de Meijere and F. Diederich(Eds.),Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Wiley-VCH,2004))。

式IX化合物可以已經是式II化合物且在與式III化合物反應中使用，如果其係得自式VI化合物其中R'是鹵基例如氯，且在環化產物中的鹵素原子在合成過程中未經取代，例如在處理過程中被羥基取代，或如果其係得自式VI化合物其中R'是羥基，且隨後在環化時，在式VI化合物中的第二羥基是被鹵化，例如經由磷鹵化物被在環化過程中出現的氯原子取代。如果式VII化合物其中R'是羥基是以環化產物而獲得，在式IX化合物中的羥基可以在標準條件下轉化成釋離基，例如經由用鹵化劑例如磷鹵化物處理而轉化成鹵素原子例如氯原子，或用磺醯氯或磺酸酐處理而轉化成上述的磺醯氧基。取決於特定情形之細節，例如與式II化合物反應的特定式III化合物之反應性，其也有利於改良在式IX化合物中的R'，即使其已經是一個釋離基。例如式IX化合物其中R'是鹵基例如氯，可以轉化成式II化合物其中L¹ 是-S(O)₂ -Alk，經由用式Alk-S(O)-OH(其中Alk是(C₁ -C₄ )-烷基)之烷基亞磺酸處理，且隨後與式III化合物反應。此轉化通常是在鹼存在下，例如鹼金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉，在惰性溶劑例如烴或氯化烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、醚例如THF、二烷、二丁醚、二異丙醚或DME、醯胺例如DMF或NMP、或溶劑之混合物中，在溫度從約20℃至約150℃，例如溫度從約50℃至約120℃進行。與式IX化合物反應前，烷基亞磺酸也可以另外用鹼處理並轉化成鹽。

製備式I化合物之步驟順序也可以改變且例如在較早階段經由與其中R'是釋離基之式VII化合物反應而引入-A-R³ ，或從式VII化合物經由轉化R'成為L¹ 所得之包含上述定義的L¹ 之式VII化合物與式VIII化合物反應，且所得的產物與式VIII化合物反應而得到與式I化合物。上面提供的式II與III化合物反應及式VII與VIII化合物反應之說明，對應地適用至此合成式I化合物之各反應步驟。

另外，式I化合物可以得自根據上述方法製備的合適化合物，根據標準方法經由官能基化或改變所含的官能基，例如經由酯化、醯胺化、水解、醚化、烷基化、醯基化、磺醯基化、還原、氧化而轉化成鹽類及其他。例如，可以經由醚解離例如藉由三溴化硼而從醚基釋出或經由去除保護而從經保護的羥基釋出的羥基，可以酯化而得到羧酸酯或磺酸酯，或醚化。羥基之醚化可以有利於經由烷基化各鹵基化合物例如溴化物或碘化物，在鹼例如鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在惰性溶劑例如醯胺例如DMF或NMP或酮例如丙酮或丁-2-酮中進行，或與各醇在上述Mitsunobu反應之條件下進行。經由用鹵化劑處理可以將羥基轉化成鹵基。鹵素原子可以在取代反應中被多種基團取代，其也可以是一種過渡金屬催化的反應。硝基可以還原成胺基，例如經由催化氫化。胺基可以在烷基化之標準條件下修改，例如經由與鹵基化合物反應或經由羰基化合物之還原性胺化，或醯基化或磺醯基化，例如經由與反應性羧酸衍生物例如醯基氯或酐或磺醯氯反應，或與活化的羧酸反應其可以得自羧酸經由用偶合劑例如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、羰基二咪唑例如1,3-二環己基羰基二咪唑(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基羰基二咪唑鹽酸鹽(EDC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)、或[(苯并三唑-1-氧基)-二甲基胺基-亞甲基]-二甲基-銨四氟硼酸鹽(TBTU)處理。羧酸酯基可以在酸性或鹼性條件下水解而得到羧酸。羧酸可以根據上述而活化或轉化成反應性衍生物並與醇或胺或氨反應而得到酯或醯胺。一級醯胺可以脫水而得到腈。硫原子例如在烷基-S-或在雜環中，可以用過氧化物例如過氧化氫或過酸氧化而得到亞碸基團S(O)或碸基團S(O)₂ 。羧酸基、羧酸酯基及酮基可以還原成醇，例如經由氫化複合物例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰或硼氫化鈉。式I化合物或中間物例如式II化合物，其在X中包含雙鍵或參鍵，其可以從在Xa中包含雙鍵或參鍵之式XIV化合物及式XIII化合物根據上述經由過渡金屬催化的偶合反應而輕易地獲得，可以在氫化觸媒例如鈀觸媒存在下經由氫化而轉化成化合物其中X是飽和的基團。

在上述合成式I化合物中使用的全部反應是本身為從事此項技藝者熟知或可以根據或類似於文獻中敘述的方法在標準條件下進行，例如在Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)(Thieme-Verlag,Stuttgart)、或Organic Reactions(John Wiley & Sons,New York)。如果需要時，所得的式I化合物以及任何中間化合物，可以經由慣用的純化方法純化，例如經由再結晶法或層析法。已經提過在上述合成中使用的包含酸性或鹼性基團之全部起始化合物及中間物，也可以在鹽的形式下使用，且全部中間物及最終標的化合物，也可以在鹽的形式下獲得。同樣在上面提過，取決於特定情形之細節，在化合物之合成過程中為了避免不要的反應或副反應，通常需要或有利於暫時經由引入保護基將官能基遮蔽並在後續的合成步驟中將其去除保護，或引入前驅基團形式之官能基且隨後轉化成所要的官能基。作為保護基之實例，可以舉例的胺基保護基是醯基或烷氧基羰基例如第三丁氧羰基(=Boc)，其可以經由用三氟醋酸(=TFA)處理而移除，苄氧羰基其可以經由催化氫化而移除，或芴-9-基甲氧基羰基其可以經由用六氫吡啶處理而移除，及羧酸基之保護基其可以保護成酯基，例如第三丁酯其可以經由用三氟醋酸處理而去除保護，或苄酯類其可以經由催化氫化而去除保護。作為前驅基之實例，可以舉例的是硝基其可以經由還原而轉化成胺基，例如經由催化氫化。合適於特定情形之此合成策略、及保護基與前驅基，是從事此項技藝者所已知。

本發明之另一個主題是在合成式I化合物中出現的新穎起始化合物及中間物，包括式II、III、IV、V、VI、VII、VIII及XI化合物，其中A、X、X^a 、R¹ 、R² 、R³ 、R'、FG¹ 、FG² 、L¹ 及L² 是如上面之定義，呈任何其立體異構物形式或立體異構物形式呈任何比例之混合物、及其鹽類、及任何其溶劑化物、及其作為中間物之用途。本發明也包括該中間物及起始化合物之全部互變異構物形式。關於式I化合物在上面提供的全部說明及特定具體實施例，對應地適用至該中間物及起始化合物。本發明之一個主題是特別是文中揭示的新穎特定起始化合物及中間物。彼此獨立地不論其是否揭示為自由態化合物及/或特定的鹽，在自由態化合物形式及在其鹽形式，都是本發明之主題，且如果是揭示特定的鹽，還包括此特定鹽之形式，及任何其溶劑化物之形式。

式I化合物本身或彼此結合，或在醫藥組成物之形式，隨意地結合其他藥理活性化合物，可以作為藥劑而投藥至動物，特別是包括人類之哺乳動物。該投藥可以口服進行，例如在錠劑、包膜錠劑、糖衣錠劑、粒劑、硬及軟質明膠膠囊劑、溶液包括水性、醇系及油系溶液、汁劑、滴劑、糖漿、乳化液或懸浮液之形式，直腸進行例如在栓劑之形式，或不經腸道進行，例如在用於皮下、肌肉內或靜脈內注射或輸注的溶液之形式，特別是水溶液。式I化合物還可以在局部藥劑輸送之模式使用，例如在塗層支架用於防止或降低支架內再狹窄或經由導管而局部使用。除其他外，適當的投藥形式取決於被治療的疾病及其嚴重度。

式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑化物在醫藥組成物中存在的量，每單位劑量通常是從約0.2至約800毫克，例如從約0.5至約500毫克，例如從約1至約200毫克，但是取決於醫藥組成物之種類，其也可以更高。該醫藥組成物通常包含從約0.5至約90重量百分比的式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑化物。該醫藥組成物之生產可以在本身已知的方法中進行。關於此點，一或多種式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑化物與一或多種固體或液體醫藥載劑、或媒劑及/或添加劑、或輔劑，如果需要組合藥劑時，具有醫療或預防作用的其他藥理活性化合物，一起混合成可以在人類或動物醫學中使用供投藥或給藥的合適形式。作為載劑及添加劑，可以使用不會在不要的方式與式I化合物或其生理上可接受的鹽類或溶劑化物反應的合適有機及無機物質。可以包含在醫藥組成物及藥劑中的添加劑之種類實例，可以舉例的是潤滑劑、防腐劑、稠化劑、安定劑、分解劑、溼化劑、達到儲存效應之藥劑、乳化劑、鹽類例如用於影響滲透壓、緩衝物質、染劑、調味劑及芳香物質。載劑及添加劑之實例是水、生理氯化鈉溶液、植物油、蠟、醇例如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、苄醇或甘油、多元醇、甘露醇、聚乙二醇類、聚丙二醇類、三醋酸甘油酯、聚乙烯基吡咯酮、明膠、纖維素、碳水化合物例如乳糖、葡萄糖、蔗糖或澱粉例如玉米澱粉、硬脂酸及其鹽類例如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、凡士林、或其混合物例如水與一或多種有機溶劑脂混合物例如水與醇類之混合物。式I化合物及其生理上可接受的鹽類及溶劑化物也可以冷凍乾燥並將所得的冷凍乾燥物用於生產例如可以注射的組成物。

式I化合物及/或其生理上可接受的鹽類及/或溶劑化物之投藥量是取決於特定的情形，且通常必須經由醫生根據慣用的規則及個別情形之方法而調整，以便達到最適化的效應。其取決於例如被處理的疾病之本質及嚴重度、人或動物病患之性別、年齡、體重及個別反應、使用的化合物之功效及作用持續期間、該處理是用於治療急性或慢性疾病或預防、或除了式I化合物之外是否投藥其他活性化合物。通常每日劑量是例如從約0.01毫克/公斤至約100毫克/公斤，或從約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤，或從約0.3毫克/公斤至約5毫克/公斤(在各情形毫克每公斤體重)，合適於投藥至體重約75公斤的成人以便得到所要的結果。在此情形之每日劑量可以在單次劑量下投藥，或特別當投藥較大的量時，可以分成數次例如二、三或四次個別劑量。投藥也可以連續進行，例如經由連續輸注或注射。在特定情形下取決於個別的行為，可能需要向上或向下偏離所述的劑量。

下面的實例說明本發明。

當包含鹼性基團的實例化合物經由製備級高壓液體層析法(HPLC)在逆相(RP)管柱材料上純化，且習慣上洗提液是水及包含三氟醋酸(TFA)的乙腈之梯度混合物時，其一部份是在其與三氟醋酸之酸加成鹽形式獲得，取決於處理的細節例如蒸發或冷凍乾燥條件。在實例化合物之命名及其結構式中，沒有指出任何此包含的三氟醋酸。

製備的化合物一般是經由光譜數據及層析數據鑑定，特別是質譜(MS)及HPLC滯留時間(Rt；分鐘)，及/或核磁共振(NMR)光譜。在NMR鑑定中，提供訊號之化學位移δ(ppm)、氫原子之數量及分裂性(s=單峰，d=雙裂峰，dd=雙雙裂峰，t=三裂峰，dt=雙三裂峰，q=四裂峰，m=多裂峰；br=寬峰)。在MS鑑定中，通常提供分子離子M例如M⁺ 或相關離子例如離子M+1例如[M+1]⁺ 也就是取決於使用的游離方法而形成之質子化的分子離子[M+H]⁺ 的峰之質量數(m/z)。通常，游離方法是電子噴霧游離(ESI)。使用的LC/MS條件如下。

方法LC1

管柱：UPLC BEH C18，50 x 2.1毫米，1.7微米；流速：0.9毫升/分鐘：洗提液A：乙腈+0.08%甲酸；洗提液B：水+0.1 %甲酸；梯度：從5% A+95% B至95% A+5% B在1.1分酸，然後95% A+5% B經0.6分鐘；MS游離方法：ESI⁺ 。

方法LC2

管柱：UPLC BEH C18，50 x 2.1毫米，1.7微米；流速：0.9毫升/分鐘：洗提液A：乙腈+0.035%甲酸；洗提液B：水+0.05%甲酸；梯度：從5% A+95% B至95% A+5% B在1.1分鐘，然後95% A+5% B經0.6分鐘；MS-游離方法：ESI⁺ 。

方法LC3

管柱：Waters Xbridge C18，50 x 4.6毫米，2.5微米；流速：1.3毫升/分鐘：洗提液A：乙腈+0.1%甲酸；洗提液B：水+0.1%甲酸；梯度：從3% A+97% B至60% A+40% B在3.5分鐘，從60% A+40% B至98% A+2% B在0.5分鐘，然後至98% A+2% B經1分鐘；MS游離方法：ESI⁺ 。

方法LC4

管柱：Phenomenex Mercury MS Luna 3微米C18(2) 100 Angstrm，10 x 2.0毫米；流速1.1毫升/分鐘：洗提液A：乙腈；洗提液B：水+0.05% TFA；梯度從20% A+80% B至95% A+5% B在0.8分鐘；然後95% A+5% B經0.6分鐘；然後20% A+80% B在0.05分鐘；MS游離方法：ESI⁺ 。

實例1[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸

(a) N-(2,4-二氯-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-苄醯胺將3.2克5-胺基-2,4-二氯-嘧啶在50毫升醋酸乙酯中的溶液添加至25毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液及25毫升水之混合物中。在室溫下加入4.9克3,5-二甲基-4-甲氧基-苯甲醯氯之溶液歷時15分鐘。將混合物充分混合4小時。然後將液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取兩次。經由硫酸鈉乾燥並過濾，在真空將溶劑移除後得到7.54克粗產物。將粗產物用25毫升異丙醇研製。過濾並用10毫升異丙醇清洗後，得到2.74克標題化合物之白色固體。(b) 5-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶將2.74克N-(2,4-二氯-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-苄醯胺及3.2毫升N,N-二異丙基乙基胺在17毫升乙腈中的溶液分成兩個批次，將其各在160℃之微波反應器中加熱1小時。然後將批次再度混合並經由過濾將沈澱物分離後得到600毫克標題化合物之深色但是相當純的固體(600毫克)。將母液之溶液在真空移除並將殘留物進行矽膠層析法(庚烷/醋酸乙酯梯度)後得到另600毫克標題化合物之乳黃色固體。

(c) 4-(5-氯-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-酚將1.2克5-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶在42毫升二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，並加入10毫升三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液歷時10分鐘。將混合物在0℃攪拌1小時，隨後另加入3毫升三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液。再攪拌1小時後，緩慢加入20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液。將沈澱物過濾並用水清洗後得到1克標題化合物。

(d)[4-(5-氯-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-醋酸第三丁酯將1克4-(5-氯-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-酚在5毫升二甲基甲醯胺中的溶液緩慢添加至1.2毫升溴醋酸第三丁酯及1.3克碳酸鉀在15毫升二甲基甲醯胺的懸浮液中。將混合物在室溫攪拌30分鐘後加熱至50℃經4小時。冷卻後，經由過濾將固體移除並在真空將溶劑蒸餾去除後得到1.4克粗標題化合物之乳黃色固體。

(e)[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸第三丁酯在氬氣壓下將19毫克氫化鈉添加至38毫克酚在5毫升二甲基乙醯胺之溶液中。在室溫攪拌30分鐘後，緩慢加入156毫克[4-(5-氯-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-醋酸第三丁酯在3毫升二甲基乙醯胺之溶液中。將混合物在室溫攪拌1.5小時。起始的酯消耗後，加入檸檬酸水溶液(100克/升)直到pH是中性。將水層用15毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空將溶劑移除。經由矽膠層析法(庚烷/醋酸乙酯梯度)洗提標題化合物。產量：77毫克的白色固體。

(f)[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸將77毫克[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸第三丁酯在0.7毫升三氟醋酸中的溶液在室溫攪拌2小時。然後加入5毫升甲苯並在真空將溶劑蒸餾去除。將殘留物用2毫升乙腈研製，並經由過濾而分離標題化合物。產量：26毫克的白色固體。LC/MS(方法LC1): Rt=1.24分鐘；m/z=392.2[M+H]⁺ 實例2(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸

(a)2-(4-溴-苯基)-5-氯-唑并[5,4-d]嘧啶標題化合物是根據實例1步驟(a)及(b)之揭示製備，在步驟(a)使用4-溴苯甲醯氯。(b)2-(4-溴-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶將70毫克氫化鈉在氬氣壓下添加至162微升2-氟-酚在10毫升二甲基乙醯胺的溶液中。在室溫攪拌30分鐘後，緩慢加入450毫克2-(4-溴-苯基)-5-氯-唑并[5,4-d]嘧啶在5毫升二甲基乙醯胺的懸浮液中。將混合物在室溫攪拌2小時。起始的唑并[5,4-d]嘧啶消耗後，加入檸檬酸水溶液(100克/升)直到pH是中性。將添加檸檬酸溶液時形成的沈澱物過濾並用水清洗後得到472毫克標題化合物。LC/MS(方法LC1): Rt=1.38分鐘；m/z=386.1[M+H]⁺ (c)(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸第三丁酯將300毫克2-(4-溴-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶，36毫克參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及23毫克三第三丁基鏻四氟硼酸鹽放入反應瓶內，將其用隔膜封住並排空且注入氬氣三次。將固體溶解在用注射針加入的5.5毫升脫氣1,4-二烷中。隨後，用注射針加入0.124毫升丙烯酸第三丁酯及0.181毫升N,N-二環己基甲基胺並將混合物在微波反應器內加熱至120℃經6小時。冷卻後，將混合物用100毫升醋酸乙酯稀釋，經由矽膠過濾並在真空濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化。得到147毫克標題化合物。

LC/MS(方法LC1): Rt=1.44分鐘；m/z=434.14[M+H]⁺ (d)(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-醋酸將145毫克(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸第三丁酯在2毫升二氯甲烷及1毫升三氟醋酸中的溶液在室溫攪拌1.5小時。然後將混合物在真空濃縮並冷凍乾燥。得到154毫克標題化合物。LC/MS(方法LC1): Rt=1.25分鐘；m/z=378.08[M+H]⁺ 類似於上述實例化合物之製備，製備列在表1之實例化合物。其中一部份是得到其三氟醋酸鹽之形式。

類似於上述實例化合物之製備，製備列在表1之實例化合物。

藥理活性之測定 A)使用人類Edg-1受體之GTP-γ-S測試法

為了測試經由本發明化合物之Edg-1受體活化作用，使用根據閃爍接近法原理之GTP-γ-S(鳥苷5'-[硫]三磷酸鹽)測試法用於G-蛋白偶合的受體連結，使用從CHO Flp-In細胞系的細胞膜製劑其組成地過度表現人類Edg-1受體。

(a)　細胞系產生

The Flp-In^TM 表現系統(Invitrogen，目錄編號K6010-01)使得產生安定的哺乳動物細胞系，其中有興趣的基因在稱為Flp重組標靶(Flp Recombination Target(FRT))位置之特定基因位置藉助經由pOG44表現質體編碼的Flp重組酶經由同源重組而整合。在Flp-In宿主細胞系基因組內整合pcDNA5/FRT表現構築體，會導致有興趣的基因之轉錄。穩定轉染的細胞變成抗潮黴素。

轉染的前一天，將200 000 Flp-In-CHO細胞植入在6-槽平板內補充10%牛犢血清(FCS；Perbio Science，目錄編號SH30068.03)之Ham F-12培養基(Invitrogen，目錄編號31765)中並在37℃/5% CO₂ 培養過夜。使用6轉染藥劑(Roche，目錄編號11988387001)，將Flp重組酶表現質體pOG44及另外包含edg-1基因(accession no. NM_001400)的改良質體(稱為pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1)以9:1之比例共轉染細胞。為了得到改良的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST質體，經由插入包含attR重組位置的Gateway匣其側邊有ccdB基因及抗氯黴素基因(Gateway轉化系統，Invitrogen，目錄編號11828-029)，將Invitrogen質體pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目錄編號V6520-20)調適成(Invitrogen)選殖系統。在5' att重組位置前另外加入一個FLAG標記抗原表位，使重組表現N-末端FLAG-標記的蛋白質。

對於一個槽之轉染，將1.08微克pOG44及0.12微克pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1混合至包含6微升6轉染藥劑的100微升無血清之Ham F-12介質中。培養20分鐘後，將轉染藥劑/DNA複合物逐滴分配在細胞上。將細胞在37℃培養24小時。然後將從3個槽之細胞轉移至包含補充10%的FCS但是沒有抗體的Ham F-12培養基之T75燒瓶(Greiner，目錄編號658175)內並再培養24 h小時。轉染48小時後，將培養基換成選擇培養基(補充10%的FCS及300微克/毫升潮黴素B(Invitrogen，目錄編號10687-010)之Ham F-12)。每隔2至3天更換培養基直到生長出抗性種群的細胞。將細胞分開數次並植入至新的燒瓶內使匯流不超過25%。選擇經2週後，將細胞轉移至T175燒瓶(Greiner，目錄編號660175)並培育供批次生產。經由使用Accutase(PAA，目錄編號L11-007)短暫處理(2至5分鐘)後從培育燒瓶收穫細胞，再度懸浮在選擇培養基(見上文)中，並在200 x g離心5分鐘。將細胞再度懸浮在90%的FCS及10%二甲亞碸之混合物中並在液態氮中冷凍儲存。

(b)膜製劑

經由標準方法從上述組成地過度表現人類Edg-1受體之CHO Flp-In細胞系得到細胞膜製劑。簡要地說，將凍存的細胞放入培養液中並在T175細胞培養燒瓶(Becton Dickinson，目錄編號35 5001)內生長至匯流。經由使用無鈣經磷酸鹽緩衝化的鹽水(PBS;Gibco，目錄編號14190)清洗而停止細胞培養，用橡膠刮勺將細胞收穫在4℃冷卻並補充蛋白酶抑制劑混合物(完整的蛋白酶抑制劑；Roche，目錄編號1697498;1錠劑每50毫升)的無鈣PBS中，且隨後在4℃在1100 x g(Heraeus Minifuge T)離心15分鐘。對於細胞溶解，將細胞丸粒再度懸浮在4℃冷卻的補充蛋白酶抑制劑混合物(見上文)並包含5毫莫耳濃度HEPES(Sigma-Aldrich，目錄編號H-0981)、1毫莫耳濃度EDTA(二鈉鹽；Merck，目錄編號8418)的低滲緩衝液中，並將在其中的細胞在冰上再儲存15分鐘。溶解後，將細胞在4℃在400 x g離心10分鐘(Heraeus Minifuge T)。將細胞丸粒在Dounce均質內機混合，用先前離新的上清液稀釋且隨後在4℃在500 x g離心10分鐘(Heraeus Minifuge T)使細胞核與仍然完整的細胞與主要存在於上清液中的細胞膜分離。然後將上清液在低滲緩衝液中稀釋並在4℃在約18600 x g離心2小時(Beckmann,Avanti J251)。離心後，將細胞膜丸粒再度懸浮在補充蛋白酶抑制劑混合物(見上文)並包含20毫莫耳濃度HEPES、150毫莫耳濃度NaCl(Merck，目錄編號6400)、1毫莫耳濃度EDTA(見上文)的儲存緩衝液中。將細胞膜製劑分裝並在-80℃儲存。經由商業化供應的蛋白質測試法(Bio-Rad,DC Protein Assay，目錄編號500-0113、500-0114、500-0115)，簡單地測定細胞膜製劑中的蛋白質濃度。

(c)GTP-γ-S測試法

在可得自商業化供應的從Amersham Biosciences/GE Healthcare用於G-蛋白偶合的受體結合之閃爍接近分析(SPA)套組(代碼RPNQ0210)中使用在(b)所得的Edg-1細胞膜製劑，其中³⁵ S-放射性標示的GTP-γ-S之配體誘發連接至包含受體的細胞膜，其係連結至閃爍球，刺激光的放射並可以定量Edg-1拮抗性化合物之試管內活性。此測試法實質上是根據製造商的說明在96-槽平板上進行。開始實驗之前，將閃爍球懸浮在補充0.1%(w/v)疊氮化鈉並包含Tris-HCl(pH 7.4)之重組緩衝液中且隨後在冰上用測試緩衝液(包含20毫莫耳濃度HEPES、100毫莫耳濃度NaCl、1毫莫耳濃度EDTA(見上文)、1毫莫耳濃度二硫蘇糖醇(DTT)調整至pH 7.4)稀釋至最終球濃度是30毫克/毫升。

在槽內加入10微升指定的測試緩衝液、10微升100微莫耳濃度二磷酸鳥苷(GDP)溶液及10微升測試化合物在測試緩衝液/二甲亞碸中的溶液，導致測試化合物之最終濃度是10微莫耳濃度。對於高對照組，10微升鞘氨醇-1-磷酸鹽溶液(S1P;Sigma，目錄編號S-9666)，導致最終S1P濃度是10微莫耳濃度，且對於低對照組，將10微升測試緩衝液代替測試化合物之溶液添加至各槽內。全部的槽都包含等量的二甲亞碸。然後將10微升的[³⁵ S]GTP-γ-S溶液(4毫微莫耳濃度)及在(b)所得的Edg-1細胞膜製劑(15微克細胞膜蛋白質在100微升測試緩衝液中)添加至各槽內。將平板在室溫培養5分鐘後，加入50微升指定的閃爍球懸浮液(30毫克/毫升)。在室溫再培養45分鐘後，將平板在500 x g離心10分鐘。定量[³⁵ S]GTP-γ-S結合並據此藉由β計數器(MicroBeta,Wallac)測量受體活性歷經1分鐘。經由減去各低對照組將數值進行背景校正。全部的測量是三重複進行。經由測試化合物之受體活化作用是以各高對照組的百分比表示(10微莫耳濃度S1P；視為100%活化)。在表2中列出實例化合物在10微莫耳濃度觀察的活化作用。

表2.　實例化合物在10微莫耳濃度對Edg-1受體的活化作用相對於經由10微莫耳濃度S1P的活化作用之百分比

從測量數據可以看出這些化合物非常合適用於傷口癒合且特別是用於處理糖尿病患者的傷口癒合障礙。

Claims

一種式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中A是選自NH、O及S；X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基、(C₂ -C₆ )-炔二基、(C₃ -C₇ )-環烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基，其全都隨意地經選自氟及羥基的一或多個相同或不同的取代基取代，其中(C₁ -C₆ )-烷二氧基的氧原子是連接至R² 其團；R¹ 是選自氫、(C₁ -C₄ )-烷基及(C₃ -C₇ )-環烷基-C_z H_2z -，其中z是選自0、1及2；R² 是伸苯基，其中伸苯基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代；R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₂ -C₆ )-烯基、(C₂ -C₆ )-炔基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v是選自1及2，或R³ 是一個飽和或不飽和的3-員至10-員單環或二環的基，其包含0、1、2、3或4個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或一個(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一或兩個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；R²² 是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-、(C₁ -C₄ )-烷氧基、 (C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、硝基、氰基、羥基羰基、(C₁ -C₄ )-烷氧基羰基、胺基羰基及胺基磺醯基；R³¹ 是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、酮基、(C₁ -C₄ )-烷基-S(O)_m -、胺基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基、二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基胺基、(C₁ -C₄ )-烷基磺醯基胺基、硝基、氰基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基、胺基磺醯基、(C₁ -C₄ )-烷基胺基磺醯基及二((C₁ -C₄ )-烷基)胺基磺醯基；Het是一個飽和的4-員至7-員單環雜環基，其包含1或2個選自N、O及S的相同或不同的環雜原子且其是經由環碳原子連接，其中該雜環基是隨意地經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代；m是選自0、1及2，其中全部數字m是彼此獨立；其中全部環烷基及環烷二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地是經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代；其中全部烷基、烷二基、C_u H_2u 、C_v H_2v 、C_w H_2w 、C_z H_2z 、烯基、烯二基、炔基及炔二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地是經一或多個氟取代基取代。
根據申請專利範圍第1項之式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中A是選自O及S。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中R² 是伸苯基，其中該伸苯基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v是選自1及2，或R³ 是一個飽和或不飽和的3-員至10-員單環或二環的基，其包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或一個(C₁ -C₄ )-烷基取代基且其中一個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；Het是一個飽和的4-員至6-員單環雜環基，其包含1個選自N、O及S的環雜原子且其是經由環碳原子連接，其中該雜環基是隨意地經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中A是選自O及S；X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基、(C₂ -C₆ )-烯二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基；R² 是伸苯基，其中該伸苯基在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代；R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v是選自1及2，或R³ 是一個飽和或不飽和的3-員至10-員單環或二環的基，其包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或一個(C₁ -C₄ )-烷基取代基且其中一個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；Het是一個飽和的4-員至6-員單環雜環基，其包含1個選自N、O及S的環雜原子且其是經由環碳原子連接，其中該雜環基是隨意地經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中A是O。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中 A是O；X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基；R¹ 是選自氫及(C₁ -C₆ )-烷基；R² 是伸苯基，其在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代；R³ 是選自(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基-C_u H_2u -及Het-C_v H_2v -，其中u及v是選自1及2，或R³ 是一個飽和或不飽和的3-員至7-員單環或二環的基，其包含0、1或2個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一或兩個環氮原子可以帶有一個氫原子或一個(C₁ -C₄ )-烷基取代基且其中一個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；R²² 是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基；R³¹ 是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基；Het是一個飽和的4-員至6-員單環雜環基，其包含1個選自O及S的環雜原子且其是經由環碳原子連接，其中該雜環基是隨意地經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代；其中全部環烷基彼此獨立且與任何其他取代基獨立地是經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代；其中全部烷基、烷二基、C_u H_2u 及C_v H_2v ，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地是隨意地經一或多個氟取代基取代。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，呈任何其立體異構物形式，或立體異構物形式呈任何比例之混合物，或其生理上可接受的鹽，其中A是O；X是選自(C₁ -C₆ )-烷二基及(C₁ -C₆ )-烷二氧基；R¹ 是選自氫及(C₁ -C₄ )-烷基；R² 是伸苯基，其在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R²² 取代基取代；R³ 是一個飽和或不飽和的3-員至7-員單環或二環的基，其包含0或1個選自N、O及S之相同或不同的環雜原子，其中一個環氮原子可以帶有一個氫原子或一個(C₁ -C₄ )-烷基取代基且一個環硫原子可以帶有一或兩個酮基，且其中該環基團在一或多個環碳原子上是隨意地經相同或不同的R³¹ 取代基取代；R²² 是選自鹵基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基-及(C₁ -C₄ )-烷氧基；R³¹ 是選自鹵基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基及(C₁ -C₄ )-烷氧基；其中全部環烷基彼此獨立且與任何其他取代基獨立地是經選自氟及(C₁ -C₄ )-烷基之一或多個相同或不同的取代基取代；其中全部烷基及烷二基，彼此獨立且與任何其他取代基獨立地是隨意地經一或多個氟取代基取代。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，或其生理上可接受的鹽，其係選自[2,6-二甲基-4-(5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-醋酸，(E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯基}-丙烯酸，{4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2,5-二氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙酸，{4-[5-(3-氯-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，及{4-[5-(4-氯-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，或其生理上可接受的鹽，其係選自{4-[5-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氯-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，{4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸，及{4-[5-(4-氯-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-醋酸。
一種用於製備根據申請專利範圍第1至11項中任一項之式I化合物之方法，包括使式II化合物與式III化合物反應，其中在式II及III化合物中的基團A、X、R¹ 、R² 及R³ 是根據申請專利範圍第1至11項中任一項之式I化合物中的定義，且此外，官能基可呈經保護之形式或前驅物之形式存在，且L¹ 是鹵素原子或式-S(O)-Alk或-S(O)₂ -Alk之基團，其中Alk是(C₁ -C₄ )-烷基。
一種醫藥組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至11項中任一項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，及藥學上可接受的載劑。
根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其作為藥劑使用。
根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其用於治療傷口癒合障礙。
根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其用於傷口癒合。
根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其在糖尿病患者中用於傷口癒合。
根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其用於治療糖尿病的腳徵候群。