CN115557931A - 一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的高效合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸的合成方法，该方法将2‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑5‑羟基吡唑‑3‑甲酸乙酯在丁腈中和三溴氧磷进行溴化反应，调节pH至中性，静置料液分层，收集上层的丁腈溶剂相，先进行蒸馏、共沸脱水，然后与硫酸和过硫酸钾进行氧化反应，完成后加水溶解无机盐，分液分离，收集丁腈溶剂相；先蒸馏回收部分溶剂，然后补充水、碱，在碱性条件下进行水解反应，生成水溶性的3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸盐，水解反应完成后加酸调pH，过滤收集析出的固体，烘干即得产品。本发明方法中M332、M330均溶于溶剂中以液体形式存在，适用于大规模生产。另外，仅需要使用丁腈一种溶剂，简化了溶剂的回收工艺，绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法。
背景技术
氯虫苯甲酰胺，中国商品名：康宽，是美国杜邦公司2000年开发的一类新型高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，中文别名 3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。氯虫苯甲酰胺农药是一类广谱杀虫剂，主要用于防治多种作物的鳞翅目害虫，对其他害虫也有较好的防效。鉴于该种农药具有适于大力推广应用的优点，目前需要探索经济性高、收率好、副反应少和对环境污染小的合成方法来促进该种农药的应用和生产。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡啶-5-甲酸是合成氯虫苯甲酰胺的关键中间体，其合成已在综述氯虫苯甲酰胺及其中间体合成的国内外文献中相继报道。
上面是3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(M302)的一种主要合成途径，虽然该方法制备目标化合物的收率较高，但是由于合成产物需要一步一处理，每次都需分离出固体产物并烘干，接着进行下一步，反复的过滤、烘干操作在大生产时会极大地增加工艺的复杂性，操作难度大。尤其，该反应涉及多种溶剂，溶剂回收和废水处理难度大，造成整个反应和后处理过程操作繁琐，三废较多，不利于工业化操作和环境保护。
因此，目前急需开发操作更简单、成本低、绿色环保、适合工业化生产的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(M302)的连续化合成工艺。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，该方法是一种简单实用、经济性高、收率高、副反应少和对环境污染小的连续化制备方法，便于进一步获得质量更优、价格更低的氯虫苯甲酰胺杀虫剂。
本发明的技术方案的基本构思如下：
一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，包括如下步骤：
(1)令2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯在丁腈中和三溴氧磷发生溴化反应，溴化反应完成后调节pH至中性，静置料液、分层，收集上层的丁腈溶剂相，得到溶于丁腈中的溴化产物3-溴-1-(3- 氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
(2)将步骤(1)分液得到的上层溶剂相的料液先进行蒸馏、共沸脱水，脱水后的料液与硫酸和过硫酸钾反应生成氧化产物3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，氧化反应完成后加水进行分液，收集溶剂相，得到溶于丁腈的氧化产物；
(3)将步骤(2)分液得到的溶剂相料液，先蒸馏回收部分溶剂，然后加入水、碱，在碱性条件下进行水解反应，生成水溶性的3-溴 -1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸盐，水解反应完成后加酸调pH，过滤收集析出的固体，烘干即得产品3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑 -5-甲酸。
作为一种方式，过硫酸钾与溴化产物的摩尔比为(1.2～2.0):1。
作为一种方式，硫酸与溴化产物的摩尔比为(0.1～4.0):1。
作为一种方式，所述溴化反应的温度为60～90℃。
作为一种方式，所述溴化反应的温度为40～70℃。
作为一种方式，所述氧化反应的温度为60～90℃。
作为一种方式，所述步骤(2)中，所述过硫酸钾分批次加入，每次间隔时间20～40mim。
作为一种方式，所述步骤(3)中，将步骤(2)分液得到的溶剂相料液，先蒸馏回收部分溶剂，然后加入剩余料液2～10倍量的水，并加碱调节pH＝10～14。
本发明和现有技术相比具有如下优点：
1、本发明合成方法中，溴化产物、氧化产物M332、M330均溶于溶剂中，以液体形式存在，简化了工艺，降低了成本，适用于工业化的大规模生产。
2、本发明合成方法中，整个过程仅需要使用丁腈一种溶剂即可，统一了溶剂，进而简化了溶剂的回收工艺，绿色环保。
3、本发明提供的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(即氯虫苯甲酰胺中间体)的制备方法，整体路线总共三步，工艺路线简洁，反应条件温和，操作简单，可连续化反应，适合工业化生产，具有简单实用、经济性高、收率高、副反应少和对环境污染小等优点。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1是实施例1的产品的色谱图。
图2是实施例6的产品的色谱图。
具体实施方式
下面结合部分实施例对本发明做进一步说明，本发明不限于列举的实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想变换得到的所有技术方案均属于本发明的保护范围。
化合物缩写解释：
M269：2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯；
M332：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
M330：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
M302：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。
以下实施例中，“％”无特别说明的情况下，均为质量分数。
本发明实施例的产品色谱图采用如下条件获得：
检测器：DAD紫外检测器
波长：254nm
流动相：乙腈：0.1％甲酸水＝40:60
流速：0.8ml/min
色谱柱：Agilent，150*4.6mm，孔径4um。
以下实施例提供的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法包括如下步骤：
(1)将2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯50～60g和丁腈 200～300g加入到反应瓶中，搅拌状态下投入质量含量为99％的三溴氧磷40～60g，60～90℃反应1～3h，反应完成后加水250～350g、加碳酸氢钠固体30～50g调节pH至中性，静置料液分层，上层为丁腈溶剂相，下层为水相，从底部放出全部水相300～350g，溶剂相即得到的溴化产物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 280～380g，溴化产物含量约20％，收率98％，将其溶于丁腈中进入氧化工序；
(2)将上述溶剂相料液先进行共沸蒸馏，脱除残留水分，脱除约50g馏分即干燥完成，得到溴化产物220～350g，加入98％浓硫酸约35～80g(与溴化产物摩尔比1.75～4:1)，间隔约20～40min分3～6 批加入过硫酸钾60～120g(与溴化产物摩尔比1.1～2.2:1)，升温至 60～90℃，反应0.5～3h，生成氧化产物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，氧化反应完成后加入水约300～500g，料液全溶，分层，分液分离，从底部放出全部水相400～600g。
(3)将步骤(2)分液得到的溶剂相料液，先蒸馏回收70～90％溶剂，然后补加剩余料液2～10倍量的水，再加入碱，调节料液 pH＝10～14，在碱性条件下进行水解反应，生成水溶性的3-溴-1-(3-氯 -2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸盐，水解反应完成后加盐酸调pH＝1～2，有大量固体析出，过滤收集析出的固体，烘干即得产品3-溴-1-(3-氯-2- 吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。
实施例1
步骤1：将56.1g M269(0.2mol，含量96％)、240g丁腈加入 1000ml四口烧瓶中，常温搅拌20min，加入三溴氧磷50.9g(0.178mol)，油浴升温至80℃反应1h后取样分析，反应完全。反应完后加水300g 搅拌溶解，料液由固液混合物变为均相液体，缓慢加入碳酸氢钠固体约40g调节pH至中性，分液，得到水相340g，溶剂相327g。
步骤2：步骤1所得的327g溶剂相共沸蒸馏脱水，蒸出馏分约 50g，脱水结束后降温至80℃以下，得到溴化产物277g，加入98％浓硫酸40g(0.4mol)，然后再加入过硫酸钾99g(0.36mol，分5次加，每次间隔20min)，80℃反应，加完后反应1h取样中控，反应完全，加水400g溶解，热分液，得到水相约530g，溶剂相约265g。
步骤3：步骤2所得的265g溶剂相减压脱溶，回收得到丁腈150g (约80％)，然后向减压脱溶后的浓缩物中加入水280g，30％氢氧化钠95g(0.7125mol)，调节料液pH≈13，然后60℃反应3h，取样中控，反应完全，向反应液中滴加30％盐酸调pH<2，常温过滤，烘干得到目标产品58.1g，含量95％，三步反应收率91.2％。
实施例2
步骤1：将57.4g M269(0.2mol，含量94％)、280g丁腈加入 1000ml四口烧瓶中，常温搅拌20min，加入三溴氧磷52.2g(0.18mol)，油浴升温至60℃反应3h取样分析，反应完全。反应完后加水320g 搅拌溶解，料液由固液混合物变为均相液体，缓慢加入碳酸氢钠固体约45g调节pH至中性，分液，水相约385g，溶剂相约367g。
步骤2：步骤1所得的367g溶剂相共沸蒸馏脱水，蒸出馏分约 50g，脱水结束后降温至60℃以下，得到溴化产物317g，加入98％浓硫酸38g(0.38mol)，然后再加入过硫酸钾93.5g(0.34mol，分5 次加，每次间隔40min)，60℃反应，加完后反应2h取样中控，基本反应完全，加水450g溶解，热分液，水相约590g，溶剂相约305g。
步骤3：步骤2所得溶剂相305g减压脱溶，回收丁腈210g(约 90％)，然后向减压脱溶后的浓缩物中加入水300g，30％氢氧化钾 133g(0.7125mol)，料液pH≈13，然后在60℃反应3h，取样中控，反应完全，向反应液滴加30％盐酸调pH<2，常温过滤，烘干得到产品58.3g，含量94％，三步反应收率90.5％。
实施例3
步骤1：将56.7g M269(0.2mol，含量95％)、300g丁腈加入 1000ml四口烧瓶中，常温搅拌20min，加入三溴氧磷46.4g(0.16mol)，油浴升温至90℃反应1h取样分析，反应完全，反应完后加水280g 搅拌溶解，料液由固液混合物变为均相液体，缓慢加入碳酸氢钠固体约36g调节pH至中性，分液，水相约315g，溶剂相约385g。
步骤2：步骤1所得溶剂相385g共沸蒸馏脱水，蒸出馏分约50g，脱水结束后降温至90℃以下，得到溴化产物335g，加入98％浓硫酸 42g(0.42mol)，之后加入过硫酸钾88.2g(0.32mol，分5次加，每次间隔20min)，90℃反应，加完后反应0.5h取样中控，基本反应完全，加水380g溶解，热分液，得到水相约525g，溶剂相约320g。
步骤3：步骤2所得溶剂相320g减压脱溶，回收丁腈175g(约 70％)，然后向减压脱溶后的浓缩物中加入水500g，30％氢氧化钠 95g(0.7125mol)，料液pH≈13，45℃反应5h，取样中控，反应完全，反应液滴加30％盐酸调pH<2，常温过滤，烘干得到产品57.2g，含量95％，三步反应收率89.8％。
以下实施例4-6和实施例1-3相比，未采用最优选的合成工艺参数，效果略逊色。
实施例4
步骤1：将56.1g M269(0.2mol，含量96％)、240g丁腈加入 1000ml四口烧瓶中，常温搅拌20min，加入三溴氧磷50.9g(0.178mol)，油浴升温至80℃反应1h后取样分析，反应完全。反应完后加水300g 搅拌溶解，料液由固液混合物变为均相液体，缓慢加入碳酸氢钠固体约40g调节pH至中性，分液，得到水相340g，溶剂相327g。
步骤2：步骤1所得的327g溶剂相共沸蒸馏脱水，蒸出馏分约 50g，脱水结束后降温至80℃以下，得到溴化产物277g，加入98％浓硫酸40g(0.4mol)，然后再加入过硫酸钾60.6g(0.22mol，分5 次加，每次间隔20min)，80℃反应，加完后反应1h取样中控，反应完全，加水400g溶解，热分液，得到水相约490g，溶剂相约260g。
步骤3：步骤2所得的260g溶剂相减压脱溶，回收得到丁腈150g (约80％)，然后向减压脱溶后的浓缩物中加入水300g，30％氢氧化钠95g(0.7125mol)，调节料液pH≈13，然后60℃反应3h，取样中控，反应完全，向反应液中滴加30％盐酸调pH<2，常温过滤，烘干得到目标产品55g，含量95％，三步反应收率86.4％。
实施例4相对于实施例1，减少了氧化剂过硫酸钾的加入量，氧化剂过硫酸钾与化合物M332的摩尔比为1.1，氧化效果相对变差，收率变低。
实施例5
步骤1：将56.1g M269(0.2mol，含量96％)、240g丁腈加入 1000ml四口烧瓶中，常温搅拌20min，加入三溴氧磷50.9g(0.178mol)，油浴升温至80℃反应1h后取样分析，反应完全。反应完后加水300g 搅拌溶解，料液由固液混合物变为均相液体，缓慢加入碳酸氢钠固体约40g调节pH至中性，分液，得到水相340g，溶剂相327g。
步骤2：步骤1所得的327g溶剂相共沸蒸馏脱水，蒸出馏分约 50g，脱水结束后降温至80℃以下，得到溴化产物277g，加入98％浓硫酸40g(0.4mol)，然后再加入过硫酸钾115.7g(0.42mol，分5 次加，每次间隔20min)，80℃反应，加完后反应1h取样中控，反应完全，加水400g溶解，热分液，得到水相约546g，溶剂相约263g。
步骤3：步骤2所得的263g溶剂相减压脱溶，回收得到丁腈150g (约80％)，然后向减压脱溶后的浓缩物中加入水280g，30％氢氧化钠95g(0.7125mol)，调节料液pH≈13，然后60℃反应3h，取样中控，反应完全，向反应液中滴加30％盐酸调pH<2，常温过滤，烘干得到目标产品54.8g，含量95％，三步反应收率86.1％。
实施例5相对于实施例1，增加了氧化剂过硫酸钾的加入量，氧化剂过硫酸钾与化合物M332的摩尔比为2.1，氧化效果也相对变差，收率变低。
实施例6
步骤1：将56.1g M269(0.2mol，含量96％)、240g丁腈加入 1000ml四口烧瓶中，常温搅拌20min，加入三溴氧磷50.9g(0.178mol)，油浴升温至80℃反应1h后取样分析，反应完全。反应完后加水300g 搅拌溶解，料液由固液混合物变为均相液体，缓慢加入碳酸氢钠固体约40g调节pH至中性，分液，得到水相340g，溶剂相327g。
步骤2：步骤1所得的327g溶剂相共沸蒸馏脱水，蒸出馏分约 50g，脱水结束后降温至80℃以下，得到溴化产物277g，加入98％浓硫酸80g(0.8mol)，然后再加入过硫酸钾93.5g(0.34mol，分5 次加，每次间隔20min)，80℃反应，加完后反应1h取样中控，反应完全，加水400g溶解，热分液，得到水相约530g，溶剂相约265g。
步骤3：步骤2所得的265g溶剂相减压脱溶，回收得到丁腈150g (约80％)，然后向减压脱溶后的浓缩物中加入水280g，30％氢氧化钠95g(0.7125mol)，调节料液pH≈13，然后60℃反应3h，取样中控，反应完全，向反应液中滴加30％盐酸调pH<2，常温过滤，烘干得到目标产品54.8g，含量94％，三步反应收率85.2％。
实施例6相对于实施例1，增加了氧化剂硫酸的加入量，氧化剂硫酸与化合物M332的摩尔比为4.1，氧化效果也相对变差，收率变低。
Claims (8)
1.一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，包括如下步骤：
(1)令2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯在丁腈中和三溴氧磷发生溴化反应，溴化反应完成后调节pH至中性，静置料液、分层，收集上层的丁腈溶剂相，得到溶于丁腈中的溴化产物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
(2)将步骤(1)分液得到的上层溶剂相的料液先进行蒸馏、共沸脱水，脱水后的料液与硫酸和过硫酸钾反应生成氧化产物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，氧化反应完成后加水进行分液，收集溶剂相，得到溶于丁腈的氧化产物；
(3)将步骤(2)分液得到的溶剂相料液，先蒸馏回收部分溶剂，然后加入水、碱，在碱性条件下进行水解反应，生成水溶性的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸盐，水解反应完成后加酸调pH，过滤收集析出的固体，烘干即得产品3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸。
2.根据权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，其特征在于，过硫酸钾与溴化产物的摩尔比为(1.2～2.0):1。
3.根据权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，其特征在于，硫酸与溴化产物的摩尔比为(0.1～4.0):1。
4.根据权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，其特征在于，所述溴化反应的温度为60～90℃。
5.根据权利要求4所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，其特征在于，所述溴化反应的温度为40～70℃。
6.根据权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为60～90℃。
7.根据权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述过硫酸钾分3～6批次加入，每次间隔时间20～40mim。
8.根据权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的高效合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将步骤(2)分液得到的溶剂相料液，先蒸馏回收部分溶剂，然后加入剩余料液2～10倍质量的水，并加碱调节pH＝10～14。
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