CN110590667B - 一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药材料合成技术领域,具体涉及一种3‑三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法。该衍生物将醛、磺酰肼、2‑溴‑3,3,3‑三氟丙烯、碱与有机溶剂Ⅰ混合反应或者将腙、2‑溴‑3,3,3‑三氟丙烯、碱与有机溶剂Ⅰ混合反应即得。该方法高效,反应对官能团适应性好,对底物适应性广,产物收率高;其原料廉价易得,可放大至十克级或更大规模生产,且操作简单、安全,反应条件温和。所得产物包括构建COX‑2抑制剂Colecoxib和Mavacoxib、肺癌抑制剂SC‑560、麻疹病毒抑制剂AS‑136的关键中间体,在农药、医药及材料领域中具有广泛用途,具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药材料合成技术领域,具体涉及一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用。
背景技术
3-三氟甲基取代吡唑衍生物在材料、医药领域具有重要应用价值,如COX-2抑制剂Colecoxib和Mavacoxib,肺癌抑制剂SC-560,动脉血栓性疾病治疗药物DPC-602,麻疹病毒抑制剂AS-136A,抗凝血药Razaxaban,杀虫剂DP-23等都含有3-三氟甲基取代吡唑骨架结构(图1)(Eur.J.Org.Chem.2017,6566)。该类化合物传统的合成方法主要利用肼类化合物与1,3-二羰基化合物或炔酮类化合物的脱水缩合环化反应,但此种策略往往会伴随有区域选择性异构体(5-三氟甲基取代吡唑)的产生(T.Norris,R.Colon-Cruz,D.H.B.Ripin,Org.Biomol.Chem.2005,3,1844;A.Shavnya,S.M.Sakya,M.L.Munich,B.Rast,K.L.DeMello,B.H.Jaynes,Tetrahedron Lett.2005,46,6887;S.P.Singh,V.Kumar,R.Aggarwal,J.Elguero,J.Heterocycl.Chem.2006,43,1;P.S.Humphries,J.M.Finefield,Tetrahedron Lett.2006,47,2443;Y.Yonetoku,H.Kubota,Y.Okamoto,A.Toyoshima,M.Funatsu,J.Ishikawa,M.Takeuchi,M.Ohta,S.-I.Tsukamoto,Bioorg.Med.Chem.2006,14,4750;V.Montoya,J.Pons,J.García-Antón,X.Solans,M.Font-Bardia,J.Ros,J.Fluorine Chem.2007,128,1007;S.Fustero,R.Román,J.F.Sanz-Cervera,A.Simón-Fuentes,A.C.S.Villanova,M.Murguía,J.Org.Chem.2008,73,3523;H.Dai,Y.-Q.Li,D.Du,X.Qin,X.Zhang,H.-B.Yu,J.-X.Fang,J.Agric.Food Chem.2008,56,10805;X.Yang,S.Shui,X.Chen,H.He,F.Wu,J.Fluorine Chem.2010,131,426;V.M.Muzalviskiy,A.Yu.Rulev,A.R.Romanov,E.V.Kondrashov,I.A.Ushakov,V.A.Chertkov,V.G.Nenajdenko,J.Org.Chem.2017,82,7200);此外,2,2,2-三氟重氮乙烷与炔烃的区域选择性[3+2]环化反应用以合成该类化合物也受到了关注(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,6255;Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,8823)(图2)。但高活性气态的2,2,2-三氟重氮乙烷具有爆炸性,而且需要原位产生和利用过量的过渡金属或者流动化学策略促使反应的发生,不利于放大合成。因此,从简单原料出发,发展通用的高选择性3-三氟甲基取代吡唑衍生物合成方法仍是一个亟待解决的难题。
发明内容
为了解决现有技术的缺点和不足,本发明的首要目的在于提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述3-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法。
本发明的再一目的在于提供上述3-三氟甲基取代吡唑衍生物的应用。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物,其结构式如下:
其中,R为苯基、2-萘基、1-萘基、9-蒽基、1-芘基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对吗啉基苯基、对羟基苯基、对炔基苯基、对甲酸甲酯基苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3-咔唑基、对甲磺酰基苯基、对乙酰氨基苯基、对苯基苯基、间苯基苯基、邻苯基苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对碘苯基、间碘苯基、邻碘苯基、乙烯基、环己烯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-喹啉、环己基、叔丁基或正丁基。
本发明进一步提供上述3-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法,包括以下两种方法:
方法一:将醛、磺酰肼化合物、2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碱与有机溶剂Ⅰ混合,得到反应物Ⅰ,然后进行反应,所得产物经过产物提取后处理即得到所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物;
方法二:将腙、2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碱与有机溶剂Ⅰ混合,得到反应物Ⅱ,然后进行反应,所得产物经过产物提取后处理即得到所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物。
优选的,方法一中所述的磺酰肼化合物为对甲苯磺酰肼、苯磺酰肼、对硝基苯磺酰肼、对三氟甲基苯磺酰肼或2,4,6-三甲基苯磺酰肼。
优选的,方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与磺酰肼化合物的摩尔比为1:1~1:3。
更优选的,方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与磺酰肼化合物的摩尔比为1:1.2。
优选的,方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:1~1:10。
更优选的,方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:2。
优选的,方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与碱的摩尔比为1:1~1:5。
优选的,方法一和方法二中所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、三乙胺、三乙烯二胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或两种以上。
优选的,方法一和方法二中所述的有机溶剂Ⅰ为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙醇、甲醇和乙腈中的一种或两种以上。
优选的,方法二所述的反应物Ⅱ中,腙与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:1~1:10。
更优选的,方法二所述的反应物Ⅱ中,腙与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:2。
优选的,方法二所述的反应物Ⅱ中,腙与碱的摩尔比为1:1~1:5。
优选的,方法一和方法二中所述的反应的温度为20~80℃,反应的时间为1~24h,所述反应在空气或者氮气氛围下进行。
优选的,方法一和方法二中所述的产物提取后处理为将产物冷却至室温,加入水和有机溶剂Ⅱ,萃取反应液,将有机层进行减压旋蒸去除溶剂,得粗产物,经柱层析或重结晶提纯得到3-三氟甲基取代吡唑衍生物。
更优选的,所述的有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。
更优选的,所述的柱层析提纯为以将石油醚和乙酸乙酯按照体积比2:1~500:1混合,然后为洗脱液柱层析提纯。
更优选的,所述的重结晶提纯为以将石油醚和乙酸乙酯按照体积比5:1~100:1混合,然后加热重结晶。
本发明进一步提供上述3-三氟甲基取代吡唑衍生物在农药或医药材料领域中的应用。
本发明的方法所涉及的反应方程式:
第一种方法:
第二种方法:
本发明与现有技术相比,具有如下优点和有益效果:
(1)本发明的合成方法高效,选择性好;所用原料廉价易得;不需要催化剂;不需要金属;反应对官能团适应性好,对底物适应性广,产物收率高;
(2)本发明的合成方法可以放大至十克级或更大规模生产,且操作简单、安全,反应条件温和,具有良好的工业应用前景;
(3)本发明所得产物在农药、医药及材料领域中具有广泛用途。
附图说明
图1为一些含有3-三氟甲基取代吡唑结构单元药物活性化合物的结构式。
图2为现有技术中构建3-三氟甲基取代吡唑衍生物的反应式。
图3是实施例1~9所得产物的氢谱图;
图4是实施例1~9所得产物的碳谱图;
图5是实施例1~9所得产物的氟谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步地详细说明,但本发明的实施方式不限于此。对于未特别注明的工艺参数,可参照常规技术进行。
下列实施例1~9制备的为同一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物。该产物的结构式如下:
所得产物的氢谱、碳谱和氟谱分别如图3、图4和图5所示;其结构表征数据如下所示:
Yellow solid,mp:112-113℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.25(brs,1H),7.50-7.52(m,2H),7.33-7.39(m,3H),6.60(s,1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.3,143.4(q,2JF-C=38.0Hz),129.4,129.2,127.8,125.5,121.1(q,1JF-C=267.2Hz),100.8;
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.0(s,3F);
IR(KBr):3127,2881,1592,1498,1437,1271,1158cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C10H7F3N2+H,213.0634;found,213.0635
实施例1
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为88%。
实施例2
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔苯甲醛、1.2毫摩尔苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为77%。
实施例3
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔叔丁醇锂、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应1小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为24%。
实施例4
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔苯甲醛、1毫摩尔对甲苯磺酰肼、3毫升乙醇、3毫摩尔叔丁醇锂、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为500:1;产物的产率为65%。
实施例5
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔苯甲醛、3毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、2毫摩尔叔丁醇锂、10毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在20℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为53%。
实施例6
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、5毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在80℃搅拌反应24小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为81%。
实施例7
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在氮气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为88%。
实施例8
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的1000毫升反应瓶中,加入100毫摩尔苯甲醛、120毫摩尔对甲苯磺酰肼、600毫升甲苯、300毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、200毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,通过乙酸乙酯和石油醚重结晶提纯,所用乙酸乙酯和石油醚的体积比为100:1;产物的产率为81%。
实施例9
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔对甲苯磺酰苯甲酰腙、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为96%。
实施例10
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔1-芘醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为83%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
White solid,mp:219-220℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.37(s,1H),8.26-8.34(m,4H),8.16-8.20(m,4H),8.06-8.08(m,1H),7.22(s,1H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ143.4,142.4(q,2JF-C=36.3Hz),131.8,131.3,130.7,129.0,128.7,128.6,127.9,127.6,127.0,126.3,125.9,125.2,124.5,124.2,124.1,123.8,122.5(q,1JF-C=266.5Hz),105.3;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.1(s,3F);
IR(KBr):3325,3045,1565,1488,1259,1167cm-1;
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实施例11
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔对甲氧基苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为6:1;产物的产率为93%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
Yellow solid,mp:138-139℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.98(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.06-7.08(m,3H),3.83(s,3H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ160.2,144.5,142.5(q,2JF-C=34.9Hz),127.4,122.3(q,1JF-C=266.7Hz),121.2,114.8,100.3,55.5;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.7(s,3F);
IR(KBr):3264,2976,1613,1489,1279,1144cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C11H9F3N2O+H,243.0740;found,243.0741
实施例12
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔对羟基苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为1:1;产物的产率为71%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
White solid,mp:204-205℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.84(s,1H),9.84(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.91(d,J=8.0Hz,2H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ158.7,144.9,142.3(q,2JF-C=36.5Hz),127.6,122.3(q,1JF-C=266.4Hz),119.6,116.3,99.9;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.5(s,3F);
IR(KBr):3358,3186,1658,1502,1246,1130cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+Calcd.for C10H7F3N2O+Na,251.0403;found,251.0409
实施例13
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔对吗啉苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为4:1;产物的产率为84%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
Yellow solid,mp:167-168℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.81(s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),6.98-7.03(m,3H),3.74-3.77(m,4H),3.17-3.19(m,4H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ151.7,144.8,142.5(q,2JF-C=36.9Hz),126.9,122.3(q,1JF-C=266.5Hz),119.1,115.3,99.8,66.4,48.2;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.6(s,3F);
IR(KBr):3224,2963,2849,1614,1503,1440,1251,1131cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C14H14F3N3O+H,298.1162;found,298.1163
实施例14
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔间溴苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为84%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
Light yellow solid,mp:100-101℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.13(s,1H),8.07(s,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.20(s,1H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ142.9,142.7(q,2JF-C=37.2Hz),131.9,131.4,130.7,128.5,124.9,122.9,122.1(q,1JF-C=266.5Hz),102.0;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.8(s,3F);
IR(KBr):3194,2867,1577,1490,1423,1267,1145cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C10H6BrF3N2+H,290.9739;found,290.9737
实施例15
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔邻碘苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为81%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
Light yellow solid,mp:133-134℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.93(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.54(m,2H),7.22(t,J=6.4Hz,1H),6.91(s,1H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ145.7,141.5(q,2JF-C=36.8Hz),140.1,134.4,131.4,128.8,122.2(q,1JF-C=266.5Hz),104.4,99.1;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.3(s,3F);
IR(KBr):3163,2933,2865,1595,1493,1411,1249,1136cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+Calcd.for C10H6F3IN2+Na,360.9420;found,360.9423
实施例16
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔对三氟甲基苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为90%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
Light yellow solid,mp:144-145℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.36(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,2H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.31(s,1H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ142.9,142.8(q,2JF-C=36.7Hz),132.2,129.5(q,2JF-C=32.8Hz),126.4,126.2(q,3JF-C=3.3Hz),124.4(q,1JF-C=270.3Hz),122.0(q,1JF-C=266.9Hz),102.4;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-61.1(s,3F),-61.9(s,3F);
IR(KBr):3302,2950,1621,1498,1384,1257,1136cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+Calcd.for C11H6F6N2+Na,303.0327;found,303.0328
实施例17
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔对乙炔基苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为83%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
Yellow solid,mp:178-179℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.22(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=7.6Hz,2H),7.22(s,1H),4.26(s,1H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ143.6,142.8(q,2JF-C=37.0Hz),132.8,128.7,126.0,122.6,122.1(q,1JF-C=266.6Hz),101.8,83.4,82.1;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.8(s,3F);
IR(KBr):3304,3206,3068,1498,1427,1273,1252,1168,1121cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C12H7F3N2+H,237.0634;found,237.0636
实施例18
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中,加入1毫摩尔3-吡啶苯甲醛、1.2毫摩尔对甲苯磺酰肼、6毫升甲苯、3毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为1:1;产物的产率为81%。
本实施例所得产物的结构表征数据如下所示:
Yellow solid,mp:131-132℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.25(s,1H),9.05(s,1H),8.57(d,J=4.4Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.47(m,1H),7.25(s,1H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ150.0,147.1,142.8(q,2JF-C=36.9Hz),141.6,133.2,124.3,123.4,122.1(q,1JF-C=265.9Hz),102.0;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.8(s,3F);
IR(KBr):3189,2921,2851,1641,1488,1418,1259,1121cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C9H6F3N3+H,214.0587;found,214.0589
实施例19
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的1000毫升反应瓶中,加入100毫摩尔对甲基苯甲醛、120毫摩尔对甲苯磺酰肼、600毫升甲苯、300毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、200毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,通过乙酸乙酯和石油醚重结晶提纯,所用乙酸乙酯和石油醚的体积比为100:1;产物的产率为81%。
White solid,mp:106-107℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.06(s,1H),7.75(d,J=7.6Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.09(s,1H),2.35(s,3H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ144.6,142.6(q,2JF-C=36.6Hz),138.9,130.0,125.9,122.2(q,1JF-C=266.2Hz),100.8,21.0;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.7(s,3F);
IR(KBr):3249,2924,1598,1492,1264,1131cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C11H9F3N2+H,227.0791;found,227.0795
实施例20
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的1000毫升反应瓶中,加入100毫摩尔对氟苯甲醛、120毫摩尔对甲苯磺酰肼、600毫升甲苯、300毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、200毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,通过乙酸乙酯和石油醚重结晶提纯,所用乙酸乙酯和石油醚的体积比为100:1;产物的产率为80%。
Light yellow solid,mp:103-104℃;
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.04(s,1H),7.81-7.84(m,2H),7.23(t,J=8.4Hz,2H),7.04(s,1H);
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ162.6(d,1JF-C=245.4Hz),143.5,142.7(q,2JF-C=36.7Hz),128.1(d,3JF-C=8.3Hz),125.1(d,4JF-C=3.0Hz),122.1(q,1JF-C=266.4Hz),116.3(d,2JF-C=21.7Hz),101.1;
19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-60.9(s,3F),-112.5(s,1F);
IR(KBr):3130,3041,2938,1597,1498,1429,1246,1147cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C10H6F4N2+H,231.0540;found,231.0544
实施例21
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的1000毫升反应瓶中,加入100毫摩尔对氯苯甲醛、120毫摩尔对甲苯磺酰肼、600毫升甲苯、300毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、200毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,通过乙酸乙酯和石油醚重结晶提纯,所用乙酸乙酯和石油醚的体积比为5:1;产物的产率为80%。
White solid,mp:144-145℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.74(brs,1H),7.44-7.45(m,2H),7.36-7.38(m,2H),6.64(s,1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.5,143.3(q,2JF-C=42.1Hz),135.5,129.5,126.8,126.2,120.8(q,1JF-C=267.2Hz),101.2;
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.1(s,3F);
IR(KBr):3244,3054,2922,1610,1488,1270,1157cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C10H6ClF3N2+H,247.0244;found,247.0238
实施例22
本实施例提供一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其制备方法。
该3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其制备方法如下:在空气氛围下,在装有回流冷凝管的1000毫升反应瓶中,加入100毫摩尔2-呋喃甲醛、120毫摩尔对甲苯磺酰肼、600毫升甲苯、300毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、200毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯,反应体系在60℃搅拌反应6小时,停止加热及搅拌,加入水,乙酸乙酯萃取反应液,将乙酸乙酯层进行减压旋蒸,去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯,体积比为10:1;产物的产率为76%。
Light yellow solid,mp:74-75℃;
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.23(s,1H),7.37(s,1H),6.59(s,2H),6.39-6.40(m,1H);
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.4,143.1,143.0(q,2JF-C=46.5Hz),136.8,121.0(q,1JF-C=267.3Hz),111.6,108.1,99.8;
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-62.2(s,3F);
IR(KBr):3218,3153,2913,1627,1500,1266,1140cm-1;
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C8H5F3N2O+H,203.0427;found,203.0430
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法,其特征在于,包括以下两种方法:
方法一:将醛、磺酰肼化合物、2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碱与有机溶剂Ⅰ混合,得到反应物Ⅰ,然后进行反应,所得产物经过产物提取后处理即得到所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物;
方法二:将腙、2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碱与有机溶剂Ⅰ混合,得到反应物Ⅱ,然后进行反应,所得产物经过产物提取后处理即得到所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物;
所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构式如下:
其中,R为苯基、2-萘基、1-萘基、9-蒽基、1-芘基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对吗啉基苯基、对羟基苯基、对炔基苯基、对甲酸甲酯基苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3-咔唑基、对甲磺酰基苯基、对乙酰氨基苯基、对苯基苯基、间苯基苯基、邻苯基苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对碘苯基、间碘苯基、邻碘苯基、乙烯基、环己烯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-喹啉、环己基、叔丁基或正丁基。
4.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法,其特征在于:
方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与磺酰肼化合物的摩尔比为1:1~1:3;
方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:1~1:10;
方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与碱的摩尔比为1:1~1:5;
方法二所述的反应物Ⅱ中,腙与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:1~1:10;
方法二所述的反应物Ⅱ中,腙与碱的摩尔比为1:1~1:5。
5.根据权利要求4所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法,其特征在于:
方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与磺酰肼化合物的摩尔比为1:1.2;
方法一所述的反应物Ⅰ中,醛与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:2;
方法二所述的反应物Ⅱ中,腙与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法,其特征在于:
方法一和方法二中所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、三乙胺、三乙烯二胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或两种以上;
方法一和方法二中所述的有机溶剂Ⅰ为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙醇、甲醇和乙腈中的一种或两种以上。
7.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法,其特征在于:方法一和方法二中所述的反应的温度为20~80℃,反应的时间为1~24h,所述反应在空气或者氮气氛围下进行。
8.根据权利要求1所述的3-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法,其特征在于:
方法一和方法二中所述的产物提取后处理为将产物冷却至室温,加入水和有机溶剂Ⅱ,萃取反应液,将有机层进行减压旋蒸去除溶剂,得粗产物,经柱层析或重结晶提纯得到3-三氟甲基取代吡唑衍生物;
所述的有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚;
所述的柱层析提纯为以将石油醚和乙酸乙酯按照体积比2:1~500:1混合,然后为洗脱液柱层析提纯;
所述的重结晶提纯为以将石油醚和乙酸乙酯按照体积比5:1~100:1混合,然后加热重结晶。
9.权利要求1所述合成方法得到的3-三氟甲基取代吡唑衍生物的应用,其特征在于:将所述合成方法得到的3-三氟甲基取代吡唑衍生物用于农药或医药材料。
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