CN103880817B - 一种3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的化学合成方法 - Google Patents
一种3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的化学合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种3‑氯‑5‑(3’‑N‑Boc‑吡咯基)吡啶的化学合成方法。本发明以3‑氯‑5‑吡啶甲醛为原料，经五步反应简易合成了3‑氯‑5‑(3’‑N‑Boc‑吡咯基)吡啶，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。主要步骤如下：(A)将3‑氯‑5‑吡啶甲醛、甲氧酰甲基磷叶立德和氢化钠，加入四氢呋喃或甲苯溶剂中，控制反应温度，合成了3‑（5’‑氯吡啶基）丙烯酸甲酯；反应合成3‑（5’‑氯吡啶基）‑4‑硝基丁酸甲酯；制备4‑[3‑(5’‑氯吡啶基)]戊内酰胺；反应得到3‑氯‑5‑(3’‑吡咯基)吡啶；将3‑氯‑5‑(3’‑吡咯基)吡啶和Boc酸酐，加入四氢呋喃和水或丙酮和水的混合溶剂中，加入碱氢氧化钠或氢氧化钾，反应得到3‑氯‑5‑(3’‑N‑Boc‑吡咯基)吡啶。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的化学合成方法。
背景技术
吡咯衍生物是一类重要的五元氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，吡咯衍生物在生物体的生长、发育、能量转换以及彼此间各种信息的传递、死亡、腐烂等过程中都有参与。因此，研究吡咯化合物的合成具有非常重要的意义。
3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶作为一种重要的吡咯衍生物，在心血管和抗癌药物中有着大量需求，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的是：提供一种3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的高效化学合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的化学合成方法，其特征在于，以3-氯-5-吡啶甲醛为原料，经五步反应合成了3-氯-5-（3’-吡咯基）吡啶，合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
(A)将3-氯-5-吡啶甲醛、甲氧酰甲基磷叶立德和氢化钠，加入四氢呋喃或甲苯溶剂中，控制反应温度，合成了3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯；
(B)将3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯和1,8-二氮杂[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU），加入硝基甲烷中，控制反应温度，反应合成3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯；
(C)将3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯溶于甲醇或乙醇溶剂中，加入催化剂雷内镍，通入氢气，反应制备4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺；
(D)将4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺和氢化铝锂，加入到甲苯或四氢呋喃溶剂中，反应得到3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶；
(E)将3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶和Boc酸酐，加入四氢呋喃和水或丙酮和水的混合溶剂中，加入碱氢氧化钠或氢氧化钾，反应得到3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶。
进一步的，在步骤A中，反应温度为-10-20℃。
进一步的，在步骤B中，反应温度为10-60℃。
进一步的，在步骤C中，加氢温度为10-60℃。
进一步的，在步骤D中，反应控制在回流状态。
进一步的，在步骤E中，反应温度为10-60℃，混合溶剂的体积比为1:0.5-2。
本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以3-氯-5-吡啶甲醛为原料，经三步反应合成了7-硝基吲哚-3-甲酸叔丁酯，提高了收率，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。
具体实施方式
为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入氢化钠32.0g（石油醚洗涤）和四氢呋喃100mL，控制温度在10℃，甲氧酰甲基磷叶立德78.0g溶解于150mL四氢呋喃，缓慢滴加到反应瓶中。加毕，将3-氯-5-吡啶甲醛50.0g溶于150mL四氢呋喃中，滴加到反应体系中反应1h。反应液倒入500mL冰水中，蒸出四氢呋喃，用二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯66.7g（95.6%）。
3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯65.0g和硝基甲烷150mL，滴加1,8-二氮杂[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）10.0g，在30℃下反应。反应结束后，蒸出溶剂，乙醇重结晶得3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯67.4g（79.2%）。
4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺的合成：
在三口瓶中加入甲醇400mL、3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯65.0g和镭内镍15.0g，在30℃下加氢反应。反应结束后，过滤，滤液中加入甲醇钠1g，搅拌1h。浓缩，加入二氯甲烷200mL，碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺40.7g（82.4%）。
3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶的合成：
在三口瓶中加入氢化铝锂20.0g，4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺40.0g溶解于150mL四氢呋喃，缓慢滴加到反应瓶中。加毕，在回流状态下反应1h。过滤，蒸出四氢呋喃，加入二氯甲烷200mL，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶34.8g（93.7%）。
3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的合成：
在三口瓶中加入四氢呋喃200mL和水200mL，随后加入3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶32.0g、Boc酸酐40.0g和氢氧化钠7.8g，在20℃下反应2h。蒸出四氢呋喃，加入水200mL，二氯甲烷萃取（100mL×3），饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶48.5g（97.9%）。
实施例2
3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入氢化钠32.0g（石油醚洗涤）和甲苯100mL，控制温度在10℃，甲氧酰甲基磷叶立德78.0g溶解于150mL甲苯，缓慢滴加到反应瓶中。加毕，将3-氯-5-吡啶甲醛50.0g溶于150mL甲苯中，滴加到反应体系中反应1h。反应液倒入500mL冰水中，蒸出甲苯，用二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯65.4g（93.7%）。
3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯65.0g和硝基甲烷150mL，滴加1,8-二氮杂[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）10.0g，在20℃下反应。反应结束后，蒸出溶剂，乙醇重结晶得3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯67.7g（79.6%）。
4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺的合成：
在三口瓶中加入乙醇400mL、3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯65.0g和镭内镍15.0g，在30℃下加氢反应。反应结束后，过滤，滤液中加入甲醇钠1g，搅拌1h。浓缩，加入二氯甲烷200mL，碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺41.4g（83.8%）。
3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶的合成：
在三口瓶中加入氢化铝锂20.0g，4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺40.0g溶解于150mL甲苯，缓慢滴加到反应瓶中。加毕，在回流状态下反应1h。过滤，蒸出甲苯，加入二氯甲烷200mL，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶32.5g（87.5%）。
3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的合成：
在三口瓶中加入四氢呋喃200mL和水200mL，随后加入3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶32.0g、Boc酸酐40.0g和氢氧化钾10.0g，在20℃下反应2h。蒸出四氢呋喃，加入水200mL，二氯甲烷萃取（100mL×3），饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶48.7g（98.3%）。
实施例3
3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入氢化钠32.0g（石油醚洗涤）和四氢呋喃100mL，控制温度在0℃，甲氧酰甲基磷叶立德78.0g溶解于150mL四氢呋喃，缓慢滴加到反应瓶中。加毕，将3-氯-5-吡啶甲醛50.0g溶于150mL四氢呋喃中，滴加到反应体系中反应1h。反应液倒入500mL冰水中，蒸出四氢呋喃，用二氯甲烷萃取（200mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯66.1g（94.7%）。
3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯的合成：
在三口瓶中加入3-（5’-氯吡啶基）丙烯酸甲酯65.0g和硝基甲烷150mL，滴加1,8-二氮杂[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）10.0g，在10℃下反应。反应结束后，蒸出溶剂，乙醇重结晶得3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯65.2g（76.6%）。
4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺的合成：
在三口瓶中加入甲醇400mL、3-（5’-氯吡啶基）-4-硝基丁酸甲酯65.0g和镭内镍15.0g，在20℃下加氢反应。反应结束后，过滤，滤液中加入甲醇钠1g，搅拌1h。浓缩，加入二氯甲烷200mL，碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺41.2g（83.4%）。
3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶的合成：
在三口瓶中加入氢化铝锂20.0g，4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺40.0g溶解于200mL四氢呋喃，缓慢滴加到反应瓶中。加毕，在回流状态下反应1h。过滤，蒸出四氢呋喃，加入二氯甲烷200mL，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶33.5g（90.2%）。
3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的合成：
在三口瓶中加入四氢呋喃150mL和水250mL，随后加入3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶32.0g、Boc酸酐40.0g和氢氧化钠7.8g，在20℃下反应2h。蒸出四氢呋喃，加入水200mL，二氯甲烷萃取（100mL×3），饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶46.2g（93.3%）。
Claims (1)
1.一种3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶的化学合成方法，其特征在于，以3-氯-5-吡啶甲醛为原料，经五步反应合成了3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶，合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
(A)将3-氯-5-吡啶甲醛、甲氧酰甲基磷叶立德和氢化钠，加入四氢呋喃或甲苯溶剂中，控制反应温度，合成了3-(5’-氯吡啶基)丙烯酸甲酯；反应温度为-10-20℃；
(B)将3-(5’-氯吡啶基)丙烯酸甲酯和1,8-二氮杂[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)，加入硝基甲烷中，控制反应温度，反应合成3-(5’-氯吡啶基)-4-硝基丁酸甲酯；反应温度为10-60℃；
(C)将3-(5’-氯吡啶基)-4-硝基丁酸甲酯溶于甲醇或乙醇溶剂中，加入催化剂雷内镍，通入氢气，反应制备4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺；加氢温度为10-60℃
(D)将4-[3-(5’-氯吡啶基)]戊内酰胺和氢化铝锂，加入到甲苯或四氢呋喃溶剂中，反应得到3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶；反应控制在回流状态；
(E)将3-氯-5-(3’-吡咯基)吡啶和Boc酸酐，加入四氢呋喃和水或丙酮和水的混合溶剂中，加入碱氢氧化钠或氢氧化钾，反应得到3-氯-5-(3’-N-Boc-吡咯基)吡啶，反应温度为10-60℃，混合溶剂的体积比为1:0.5-2。
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