CN104262256A - 利用α,β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法 - Google Patents

利用α,β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的新方法。吡唑类化合物具有很好的生物活性，在医药应用上，吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效；在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。本发明首次利用α，β-不饱和羰基化合物与腙反应制备多取代吡唑类化合物，所使用的原料易得，反应操作方便。

Description

利用α,β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的新方法。 
背景技术
吡唑类化合物是一类具有生物活性的小分子，在药物研发中具有很重要的应用，酒石酸吡唑坦，吡唑百克敏等都含有吡唑结构。含吡唑环结构的化合物对IL-2、IL-4、IL-5、Hsp90、TrkA激酶、Xa因子、蛋白激酶等具有抑制作用，对sGC等具有激活作用，对P13激酶、CCR-3、CCR-5、糖异生化等具有调节作用。 
当前合成吡唑环结构的主要方法有肼与1,3-二羰基化合物及其等价体的反应和[3+2]环化反应。本专利首次利用腙与α，β-不饱和羰基化合物反应制备多取代吡唑类化合物。 
发明内容
针对现有技术中存在不足，本发明提供了一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的新方法，。 
本发明是通过以下技术手段实现上述技术目的的。 
(1)α，β-不饱和羰基化合物和与腙按物质的量为1：1.2溶解于溶剂中，100-120℃，磁力搅拌10-24h后，TLC检测，确定反应已结束；用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到白色固体。 
(2)该反应还可以采取一锅法：α，β-不饱和羰基化合物，醛或者酮，与肼或肼的复合物按物质的量为1：1：1.2溶解于溶剂中，100-120℃磁力搅拌10-24h后，TLC检测，确定反应已结束；用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到白色固体。 
方案(1)与(2)可以使用催化剂在室温下进行反应催化剂的用量为α，β-不饱和羰基化合物质量的5-20％，催化剂可以为金属盐，如Y(OTf)3，Sc(OTf)3，或者Eu(NO3)2，也可以为质子酸，如pTSA(对甲苯磺酸)，醋酸或者盐酸。 
上述方案中所述的R1，R2，R3，R4和R5可以为相同或不同的饱和烃类、不饱和烃类、含杂原子的取代基或氢原子； 
上述方案中所述的反应的溶剂为水或者有机溶剂，如甲苯，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，氯仿，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜； 
方案(2)中所述肼的复合物为水合肼，盐酸肼或硫酸肼。 
本发明的有益效果是：该反应涉及到腙的亚胺氮原子对α，β-不饱和羰基化合物的加成反应以及无需外加氧化剂的氢迁移反应，均为首次报道。所使用的原料易得，反应操作方便，所生成的多取代的吡唑是生物活性分子，或者重要的合成切块。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。 
具体实施例1 
反应式如下： 
称取190mg原料1和156mg原料2溶解于2mL THF中，加入27mg Y(OTf)3，常温磁力搅拌24h后，TLC检测，确定反应已结束。用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到51mg白色固体3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.41(m,3H),7.29-7.32(m,2H),6.78(s,1H),4.99(q,J＝7.2Hz,1H),4.01-4.15(m,2H),3.87(s,3H),1.77(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,162.5,145.6,143.0,129.2,129.1,128.9,128.7,108.8,61.6,56.9,51.7,16.8,13.7。 
具体实施例2 
反应式如下 
称取220mg原料4,116mg原料5和60mg水合肼溶解于2mL DMSO中，100℃磁力搅拌10h后，TLC检测，确定反应已结束。用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到160mg白色固体7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(ABd,J＝8.8Hz,2H),6.91(ABd,J＝8.8Hz,2H),6.73(s,1H),4.97(q,J＝7.2Hz,1H),4.05-4.13(m,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),1.76(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.6,162.9,160.3,145.6,143.1,130.5,121.5,114.3,108.9,61.8,57.0,55.3,52.0,17.0,14.0。 
具体实施例3 
反应式如下 
称取134mg原料8和135mg原料9溶解于2mL DMSO中，120℃磁力搅拌16h后，TLC检测，确定反应已结束。用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到168mg白色固体10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.61(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.35-7.37(m,2H),7.18-7.28(m,5H),7.08-7.10(m,2H),6.97-7.00(m,2H),6.92(s,1H),6.78(s,1H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.2,162.6,144.8,143.3,134.6,134.0,133.5,131.7,131.1,129.3,128.8,128.7(6),128.6,128.5,128.4,123.7,110.4,69.7,52.0。 
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。 

Claims (8)

1.一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法，其特征在于：将α，β-不饱和羰基化合物和腙溶解于溶剂中，100-120℃，磁力搅拌10-24h后，TLC检测，确定反应已结束；用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到白色固体。
2.根据权利要求1所述的一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法，其特征在于：α，β-不饱和羰基化合物和腙物质的量之比为1：1.2。
3.一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法，其特征在于：将α，β-不饱和羰基化合物，醛或者酮，与肼或肼的复合物溶解于溶剂中，100-120℃磁力搅拌10-24h后，TLC检测，确定反应已结束；用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩物柱层析得到白色固体。
4.根据权利要求3所述的一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法，其特征在于：α，β-不饱和羰基化合物，醛或者酮，与肼或肼的复合物物质的量之比为1：1：1.2。
5.根据权利要求3所述的一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述肼的复合物为水合肼，盐酸肼或硫酸肼。
6.根据权利要求1或3所述的一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法，其特征在于：该方法也能使用催化剂，在室温下进行，催化剂的用量为α，β-不饱和羰基化合物质量的5-20％；催化剂为金属盐或质子酸；金属盐包括Y(OTf)3，Sc(OTf)3，或者Eu(NO3)2，质子酸包括对甲苯磺酸pTSA，醋酸或者盐酸。
7.根据权利要求1或3所述的一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述的R1，R2，R3，R4和R5为相同或者不同的饱和烃类、不饱和烃类、含杂原子的取代基或氢原子。
8.根据权利要求1或3所述的一种利用α，β-不饱和羰基化合物制备多取代吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述的反应的溶剂为水或者有机溶剂，如甲苯，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，氯仿，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
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