JP2011517453A - テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用 - Google Patents

テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリンまたはそれの生理的に耐容される塩に関する。本発明は、そのようなテトラヒドロイソキノリン類を含む医薬組成物および治療目的でのそのようなテトラヒドロイソキノリン類の使用に関するものである。そのテトラヒドロイソキノリン類はＧｌｙＴ１阻害薬である。

Description

本発明は、テトラヒドロイソキノリン類、そのようなキノリン類を含む医薬組成物および治療を目的とするそのようなキノリン類の使用に関する。そのキノリン類はＧｌｙＴ１阻害薬である。
統合失調症、認知障害、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病および躁鬱病など（これらに限定されるものではない）のヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多くの疾患状態で、グルタミン酸経路の機能異常が示唆されている。統合失調症のＮＭＤＡ機能低下仮説が、動物モデルでの多くの研究によって裏付けられている。
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変えることで調節することができる。グリシンのシナプス濃度上昇がグルタミン酸の非存在下ではＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないことから、この手法はＮＭＤＡ受容体の活性依存性活性化維持という非常に重要な利点を有する。シナプスグルタミン酸レベルは高アフィニティ輸送機序によって厳重に維持されることから、グリシン部位の活性化向上によってのみ、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分が高められる。
二種類の特異的グリシン輸送体ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が確認されており、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン類およびオーファン輸送体などのＮａ／Ｃｌ依存性神経伝達物質輸送体ファミリーに属することが明らかになっている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は、各種の生命種から単離されており、アミノ酸レベルで５０％のみの同一性を有することが明らかになっている。それらは哺乳動物中枢神経系で異なる発現パターンも有しており、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹および小脳で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域だけでなく皮質、海馬、隔膜および視床などの前脳領域にも存在する。細胞レベルでは、ＧｌｙＴ２はラット脊髄におけるグリシン作働性神経終末によって発現されることが報告されており、他方でＧｌｙＴ１は膠細胞によって優先的に発現されるように思われる。これらの発現に関する研究により、ＧｌｙＴ２がグリシン作働性シナプスでのグリシン取り込みを主として担当し、ＧｌｙＴ１がＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍でのグリシン濃度のモニタリングに関与することが示唆されている。最近のラットでの機能試験で、強力な阻害薬（Ｎ−［３−（４′−フルオロフェニル）−３−（４′−フェニルフェノキシ）プロピル］）−サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断によって、ラットでのＮＭＤＡ受容体活性およびＮＭＤＡ受容体依存性長期増強が強化されることが明らかになっている。
それぞれが脳および末梢組織で固有の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃという名称のＧｌｙＴ１の３種類の変種の存在が、分子クローニングによってさらに明らかになっている。それらの変種は分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）スプライシングおよびエキソン利用によって生じ、それらのＮ末端領域において異なる。
統合失調症患者での症状改善におけるＧｌｙＴ１阻害薬サルコシンの薬効を示す臨床報告と併せて前脳領域でのＧｌｙＴ１の生理的効果から、選択的ＧｌｙＴ１阻害薬が新たな種類の抗精神病薬を代表するものであることが示唆される。
グリシン輸送体阻害薬は当業界ではすでに知られており、例えば下記のものがある。
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３；Ｈａｒｓｉｎｇ Ｌ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４；Ｊａｖｉｔｔ Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ， Ｃ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ Ｃ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６も参照する。）
米国特許出願公開第２００４２６３６４号明細書 米国特許出願公開第２００２１６９１９７号明細書 欧州特許出願公開第１ ２８４ ２５７号明細書 国際公開第２００３０５３９４２号 国際公開第２００４０９６７６１号 国際公開第２００３０３１４３５号 独国特許出願公開第１０３１５５７０号明細書 国際公開第２００３０５５４７８号 国際公開第２００４１１３２８０号 国際公開第２００４１１２７８７号 国際公開第２００４１１３３０１号 国際公開第２００５０４９０２３号 国際公開第２００３０８９４１１号 国際公開第２００４０１３１００号 国際公開第２００４０１３１０１号 国際公開第２００５０３７７８３号 国際公開第２００５０３７７９２号 国際公開第２００５０３７７８１号 国際公開第２００５０３７７８２号 国際公開第２００５０３７７８５号 国際公開第２００４０７２０３４号 国際公開第２００５０１４５６３号 国際公開第２００５０２３２６０号 国際公開第２００５０２３２６１号 国際公開第２００５０４０１６６号 国際公開第２００５０５８８８２号 国際公開第２００５０５８８８５号 国際公開第２００５０５８３１７号 国際公開第２００５０４６６０１号 国際公開第２００３０８７０８６号 国際公開第２００３０７６４２０号 国際公開第２００４０２２５２８号
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３． Ｈａｒｓｉｎｇ Ｌ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４． Ｊａｖｉｔｔ Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７． Ｌｉｎｄｓｌｅｙ， Ｃ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５． Ｌｉｎｄｓｌｅｙ Ｃ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６．
本発明の一つの目的は、さらに別のグリシン輸送体阻害薬を提供することにあった。
本発明は、下記式（Ｉａ）のテトラヒドロイソキノリン類またはそれの生理的に耐容される塩に関するものである。
Figure 2011517453
 式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い複素環アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アリールカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノアルコキシ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、（アリールアルキル）スルホニルアミノアルコキシ、複素環スルホニルアミノアルコキシ、複素環アルコキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキルチオ、アルキルアミノ、（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジアルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良い複素環であり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、置換されていても良いアルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、置換されていても良いアルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン、置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または置換されていても良いアルキレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたは置換されていても良い複素環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであるか、二つの基Ｒ３がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたは複素環であり；
Ｒ５は、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環アルキル、置換されていても良いアリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ６は、水素、置換されていても良いアルキルまたはヒドロキシであり、または
Ｒ５、Ｒ６が一体となってカルボニルであるか置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの一つの−ＣＨ２−が酸素原子もしくは−ＮＲ１２−によって置き換わっていても良く；
Ｒ７は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いシクロアルキルまたは置換されていても良い複素環であり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキルまたはアミノアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、または
Ｒ９、Ｒ１１が一体となってアルキレンであり、
Ｒ１２は水素またはアルキルである。
本発明はさらに、下記式（Ｉｂ）のテトラヒドロイソキノリン類に関するものである。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
前記化合物、すなわち前記テトラヒドロイソキノリン類およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリシン輸送体阻害薬であることから、医薬品として有用である。
従って本発明はさらに、治療で使用される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関するものでもある。
本発明はさらに、担体および式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む医薬組成物に関するものである。
特に、前記化合物、すなわち前記テトラヒドロイソキノリン類およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害薬である。
従って本発明はさらに、グリシン輸送体の阻害で使用される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関するものである。
本発明はまた、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害するための医薬製造における式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用ならびに相当するグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法に関するものでもある。
グリシン輸送阻害薬、特にはグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害薬は、各種の神経障害および精神障害を治療する上で有用であることが知られている。
従って本発明はさらに、神経障害または精神障害の治療において使用される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関するものでもある。
本発明はさらに、神経障害または精神障害を治療するための医薬の製造における式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用ならびに相当する前記障害の治療方法に関するものでもある。
本発明はさらに、下記式（ＩＩａ）のジヒドロイソキノリン類に関するものでもある。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
本発明はさらに、下記式（ＩＩｂ）のジヒドロイソキノリン類に関するものでもある。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のジヒドロイソキノリン類は、ＧｌｙＴ１阻害薬、特にはそれぞれ式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の製造における中間体として有用である。
所定の構成の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のテトラヒドロイソキノリンが異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマー混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物および／またはそれらの塩の個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体を用いることも可能である。
１実施形態によれば、本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物のエナンチオマーは、下記の式を有する。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
別の実施形態によれば、本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物のエナンチオマーは下記式を有する。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のテトラヒドロイソキノリン類の生理的に耐容される塩は、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸類、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸などの脂環式スルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸および安息香酸などの２から１０個の炭素原子を有するジおよびトリカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸がある。他の利用可能な酸が、文献（例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ［Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２４ｆｆ，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ ａｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６）に記載されている。
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の群構成員の個別の列挙についての総称である。Ｃｎ−Ｃｍという接頭語は、各場合で、その基における可能な炭素原子数を指す。
別段の断りがない限り、「置換されている」という用語は、ある基が、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール）、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環およびＣ３−Ｃ１２−複素環（そのような置換基のさらなる例としてＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−アリール−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１２−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびカルバモイルアミノがある。）からなる群から選択される１、２もしくは３個、特には１個の置換基（そして、アリールおよび複素環は置換されていなくても良いか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）で置換されていることを意味する。
ハロゲンという用語は、各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にはフッ素または塩素を指す。
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ２−Ｃ４−アルキルがある。Ｃ１−Ｃ２−アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらにｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、本明細書で言及されているＣ２−Ｃ４−アルキル、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、例えばハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、（Ｒ）−１−ハロゲノエチル、（Ｓ）−１−ハロゲノエチル、２−ハロゲノエチル、１，１−ジハロゲノエチル、２，２−ジハロゲノエチル、２，２，２−トリハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピル、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピル、２−ハロゲノプロピル、３−ハロゲノプロピル、１，１−ジハロゲノプロピル、２，２−ジハロゲノプロピル、３，３−ジハロゲノプロピル、３，３，３−トリハロゲノプロピル、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチル、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノブチル、（Ｓ）−１−ハロゲノブチル、２−ハロゲノブチル、３−ハロゲノブチル、４−ハロゲノブチル、１，１−ジハロゲノブチル、２，２−ジハロゲノブチル、３，３−ジハロゲノブチル、４，４−ジハロゲノブチル、４，４，４−トリハロゲノブチルなどでのように、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全てが１、２、３、４もしくは相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。特定の例には、トリフルオロメチルなどのフッ素化された定義のＣ１−Ｃ４アルキル基などがある。
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ベンジルでのように、１個の水素原子がＣ６−Ｃ１２−アリールによって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特には１個もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシメチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルでのように、１個もしくは２個の水素原子が１個もしくは２個のヒドロキシル基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メトキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシプロピル、（Ｓ）−１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−メトキシブチル、（Ｓ）−１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、エトキシメチル、（Ｒ）−１−エトキシエチル、（Ｓ）−１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、（Ｒ）−１−エトキシプロピル、（Ｓ）−１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−エトキシブチル、（Ｓ）−１−エトキシブチル、２−エトキシブチル、３−エトキシブチル、４−エトキシブチルでのように、１個もしくは２個の水素原子が１から６個、好ましくは１から４個、特には１もしくは２個の炭素原子を有する１個もしくは２個のアルコキシ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アミノメチル、２−アミノエチルでのように、１個の水素原子がアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソ−プロピルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノメチル、２−ブチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルでのように、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ基によって、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ジメチルアミノメチルでのように、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基によって、特にはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルカルボニルアミノメチル、２−ブチルカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチルでのように、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ基によって、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチルアミノカルボニルアミノメチル、エチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、２−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルでのように、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基によって、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルアミノｎ−プロピルでのように、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基によって、特にはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、ｎ−プロピルスルホニルアミノメチル、イソ−プロピルスルホニルアミノメチル、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、２−ブチルスルホニルアミノメチル、イソ−ブチルスルホニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチルでのように、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ基によって、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、ベンジルアミノメチルでのように、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基によって、特には（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）アミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｎ−ピロリジニルメチル、Ｎ−ピペリジニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチルでのように、１個の水素原子がＣ３−Ｃ１２−複素環によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する脂環式基である。特に、３から６個の炭素原子が環状構造を形成しており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。その環状構造は、置換されていなくとも良いか、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１以上のメチル基を有していても良い。
カルボニルは、＞Ｃ＝Ｏである。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイルなどがある。
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、ベンゾイルなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、メトキシカルボニルなどがある。
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、フェノキシカルボニルなどがある。
シアノは−Ｃ≡Ｎである。
アミノカルボニルはＮＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、メチルアミノカルボニルなどがある。
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なる水素原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルである。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、フェニルアミノカルボニルなどがある。
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などの２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するモノ不飽和の炭化水素基である。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルは、特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、例えばエチニル、２−プロピン−１−イル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−２−イルなどの２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノ不飽和の炭化水素基である。Ｃ３−Ｃ５−アルキニルは特には、２−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イルである。
Ｃ１−Ｃ４−アルキレンは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基である。例としては、メチレンおよびエチレンなどがある。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールは、６から１２員、特には６から１０員の芳香族環状基である。例としては、フェニルおよびナフチルなどがある。
Ｃ３−Ｃ１２−アリーレンは、ジアリール基である。例としては、フェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンなどがある。さらに別の例はフェン−１，２−イレンである。
ヒドロキシは−ＯＨである。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｒが１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ（２−メチルプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲノメトキシ、ジハロゲノメトキシ、トリハロゲノメトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノエトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノエトキシ、２−ハロゲノエトキシ、１，１−ジハロゲノエトキシ、２，２−ジハロゲノエトキシ、２，２，２−トリハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロポキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロポキシ、２−ハロゲノプロポキシ、３−ハロゲノプロポキシ、１，１−ジハロゲノプロポキシ、２，２−ジハロゲノプロポキシ、３，３−ジハロゲノプロポキシ、３，３，３−トリハロゲノプロポキシ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エトキシ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノブトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノブトキシ、２−ハロゲノブトキシ、３−ハロゲノブトキシ、４−ハロゲノブトキシ、１，１−ジハロゲノブトキシ、２，２−ジハロゲノブトキシ、３，３−ジハロゲノブトキシ、４，４−ジハロゲノブトキシ、４，４，４−トリハロゲノブトキシなどでのように、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基である。特定の例には、トリフルオロメトキシなどのフッ素化された定義のＣ１−Ｃ４アルコキシ基などがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイルオキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシは、１個もしくは２個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−メチル−２−ヒドロキシエトキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個もしくは２個の水素原子が本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する１個もしくは２個のアルコキシ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４個の炭素原子、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−アミノエトキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメトキシ、ｎ−プロピルアミノメトキシ、イソ−プロピルアミノメトキシ、ｎ−ブチルアミノメトキシ、２−ブチルアミノメトキシ、イソ−ブチルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシなどがある。
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基が１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書で定義のアルキルカルボニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、メチルカルボニルアミノメトキシ、エチルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−ブチルカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−（メチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシなどがある。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（ベンゾイルアミノ）エトキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルコキシ基が１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書で定義のアルコキシカルボニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、メトキシカルボニルアミノメトキシ、エトキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシなどがある。
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシは、Ｒが２から６、特には２から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、ビニルオキシ、アリルオキシ（２−プロペン−１−イルオキシ）、１−プロペン−１−イルオキシ、２−プロペン−２−イルオキシ、メタリルオキシ（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）などがある。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルオキシは特には、アリルオキシ、１−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ、３−ブテン−１−イルオキシ、メタリルオキシ、２−ペンテン−１−イルオキシ、３−ペンテン−１−イルオキシ、４−ペンテン−１−イルオキシ、１−メチルブト−２−エン−１−イルオキシまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルオキシである。
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ６−Ｃ１２−アリール基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、ベンジルオキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（エチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−［（２−メチルプロピル）スルホニルアミノ］エトキシなどがある。
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基がハロゲン化されている本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エトキシなどがある。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（フェニルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（ナフチルスルホニルアミノ）エトキシなどがある。
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ基によって、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）スルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（ベンジルスルホニルアミノ）エトキシなどがある。
Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（ピリジン−３−イルスルホニルアミノ）エトキシなどがある。
Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ３−Ｃ１２−複素環基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ、２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシおよび２−（Ｎ−イミダゾリル）エトキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキソは、Ｒが本明細書で定義の１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基である式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、メチレンジオキソなどがある。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシは、Ｒが本明細書で定義の６から１２、特には６個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、フェノキシなどがある。
Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシは、Ｒが本明細書で定義の３から１２、特には３から７個の炭素原子を有するＣ３−Ｃ１２−複素環基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、ピリジン−２−イルオキシなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、ハロゲノメチルチオ、ジハロゲノメチルチオ、トリハロゲノメチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノエチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノエチルチオ、２−ハロゲノエチルチオ、１，１−ジハロゲノエチルチオ、２，２−ジハロゲノエチルチオ、２，２，２−トリハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピルチオ、２−ハロゲノプロピルチオ、３−ハロゲノプロピルチオ、１，１−ジハロゲノプロピルチオ、２，２−ジハロゲノプロピルチオ、３，３−ジハロゲノプロピルチオ、３，３，３−トリハロゲノプロピルチオ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチルチオ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノブチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノブチルチオ、２−ハロゲノブチルチオ、３−ハロゲノブチルチオ、４−ハロゲノブチルチオ、１，１−ジハロゲノブチルチオ、２，２−ジハロゲノブチルチオ、３，３−ジハロゲノブチルチオ、４，４−ジハロゲノブチルチオ、４，４，４−トリハロゲノブチルチオなどがある。特定の例には、トリフルオロメチルチオなどのフッ素化された定義のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基などがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フェニルスルホニルなどがある。
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）スルホニルは、Ｒが本明細書で定義のＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特にはＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、ベンジルスルホニルなどがある。
Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルは、Ｒが本明細書で定義のＣ３−Ｃ１２−複素環である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
アミノスルホニルは、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−ブチルアミノスルホニル、イソ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルなどがある。
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、ＲおよびＲ′が互いに独立に本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ′Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルなどがある。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノスルホニルは、Ｒが６から１２、好ましくは６個の炭素原子を有する本明細書で定義のアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
アミノはＮＨ２である。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、Ｒが本明細書で定義の１から６、特には１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどがある。
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、ＲおよびＲ′が互いに独立に本明細書で定義の１から６、特には１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ′Ｎ−の基である。例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノなどがある。
ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｒが本明細書で定義の１から６、特には１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例には、アセトアミド（メチルカルボニルアミノ）、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド（イソプロピルカルボニルアミノ）、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フェニルカルボニルアミノなどがある。
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノは、Ｒが２から６、特には２から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例としては、ビニルアミノ、アリルアミノ（２−プロペン−１−イルアミノ）、１−プロペン−１−イルアミノ、２−プロペン−２−イルアミノ、メタリルアミノ（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ）などがある。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルアミノは特には、アリルアミノ、１−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ、２−ブテン−１−イルアミノ、３−ブテン−１−イルアミノ、メタリルアミノ、２−ペンテン−１−イルアミノ、３−ペンテン−１−イルアミノ、４−ペンテン−１−イルアミノ、１−メチルブト−２−エン−１−イルアミノまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルアミノである。
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノは、Ｒが本明細書で定義の１から６、特には１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−ブチルスルホニルアミノ、イソ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノなどがある。
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルアミノは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノである。
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例としては、フェニルスルホニルアミノなどがある。
ニトロは−ＮＯ２である。
Ｃ３−Ｃ１２−複素環は、通常は３、４、５、６もしくは７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基を含む３から１２員の複素環基、通常は５、６もしくは７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基および通常は５、６もしくは７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基（ヘタリール）である。複素環基は、炭素原子（Ｃ−結合）または窒素原子（Ｎ−結合）を介して結合していることができる。好ましい複素環基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に１、２もしくは３個の環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を含む。同様に好ましい複素環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される環員としての１個のヘテロ原子および適宜に環員としての１、２もしくは３個の別の窒素原子を含む。
Ｃ３−Ｃ１２−複素環の例には、
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニルなどのＣ−結合の３から４員飽和環；
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イルなどのＣ−結合の５員飽和環；
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イルなどのＣ−結合の６員飽和環；
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル）、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イルなどのＮ−結合の５員飽和環；
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル）、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル）、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イルなどのＮ−結合の６員飽和環；
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イルなどのＣ−結合の５員部分不飽和環；
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル−、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イルなどのＣ−結合の６員部分不飽和環；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イルなどのＮ−結合の５員部分不飽和環；
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イルなどのＮ−結合の６員部分不飽和環；
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イルなどのＣ−結合の５員ヘテロ芳香環；
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イルなどのＣ−結合の６員のヘテロ芳香環；
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルなどのＮ−結合の５員のヘテロ芳香環などがある。
複素環にはさらに、前記の５員もしくは６員複素環およびベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン環などの別の縮環（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）した飽和もしくは不飽和または芳香族炭素環または別の縮環した５員もしくは６員複素環のうちの一つを含む二環式複素環などがあり、この複素環は飽和もしくは不飽和または芳香族である。これには、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルなどがある。縮環したシクロアルケニル環を含む５員もしくは６員ヘテロ芳香族化合物の例には、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルなどがある。
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、ジヘテロアリール基である。例としては、ピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンなどがある。別の例は、ピリド−２，３−イレンである。
化合物がグリシン輸送体１を阻害する能力に関しては、可変要素Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は好ましくは、単独または組み合わせた場合に、下記式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン類の特定の実施形態を表す下記の意味を有する。
Figure 2011517453
 前記式（Ｉ）において、１個または複数個の置換基Ｒ、Ｒ２および／またはＲ３があっても良い。より詳細には、３個以下の置換基Ｒ２および５個以下の置換基Ｒ３があっても良い。好ましくは１個の置換基Ｒがあり、１、２もしくは３個の置換基Ｒ２がある。従って、式（Ｉ）は下記のように描くことができる。
Figure 2011517453
 式中、ａは１、２または３であり、ｂは１、２、３、４または５であり、ｃは１である。複数個の基Ｒ２がある場合、これらは同一の基または異なる基であることができる。複数個の基Ｒ３がある場合、これらは同一の基または異なる基であることができる。
１実施形態によれば、Ｒはシアノである。
好ましくは、ＲはＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−であり、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘは本明細書で定義の通りである。
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル、別の例には３−フルオロプロピルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルがある。）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル、別の例には３−アミノ−ｎ−プロピルまたは４−アミノ−ｎ−ブチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピルまたはイソプロピルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはイソプロピルアミノエチルまたはメチルアミノ−ｎ−プロピルがある。）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジエチルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはジメチルアミノエチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−（１−ピペリジニル）エチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（例：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例：エチルアミノカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例：プロプ−１−エン−１−イル）、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニル、別の例には４−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニルまたは４−アミノカルボニルアミノ−フェニルがある。）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミノ）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチルアミノ、別の例にはジメチルアミノがある。）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、別の例には３−アゼチジニル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、３−ピロリジニル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、３−フェノキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−モルホリン−４−イル−３−ピリジル、２−アミノ−１，３−ピリミジン−５−イル、４−ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イルがある。）である。さらに、Ｒ１はハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシであっても良い。
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル、別の例には３−フルオロプロピルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルがある。）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル、別の例には３−アミノ−ｎ−プロピルまたは４−アミノ−ｎ−ブチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピルまたはイソプロピルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはイソプロピルアミノエチルまたはメチルアミノ−ｎ−プロピルがある。）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジエチルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはジメチルアミノエチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−（１−ピペリジニル）エチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニル、別の例には４−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニルまたは４−アミノカルボニルアミノ−フェニルがある。）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミノ）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチルアミノ、別の例にはジメチルアミノがある。）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、別の例には３−アゼチジニル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、３−ピロリジニル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、３−フェノキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−モルホリン−４−イル−３−ピリジル、２−アミノ−１，３−ピリミジン−５−イル、４−ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イルがある。）である。Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（例：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例：エチルアミノカルボニル）またはＣ２−Ｃ６−アルケニル（例：プロプ−１−エン−１−イル）である場合がさらに好ましい。
特に、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル、３−フルオロプロピルまたは３，３，３−トリフルオロプロピル別の例にはがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル、別の例には３−アミノ−ｎ−プロピルまたは４−アミノ−ｎ−ブチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピルまたはイソプロピルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはイソプロピルアミノエチルまたはメチルアミノ−ｎ−プロピルがある。）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジエチルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはジメチルアミノエチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−（１−ピペリジニル）エチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニル、別の例には４−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニルまたは４−アミノカルボニルアミノ−フェニルがある。）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチルアミノ、別の例にはジ−メチルアミノがある。）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、別の例には３−アゼチジニル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、３−ピロリジニル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、３−フェノキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−モルホリン−４−イル−３−ピリジル、２−アミノ−１，３−ピリミジン−５−イル、４−ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イルがある。）である。
Ｒ１に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基（アミノカルボニルアミノがそのような置換基のさらなる例である。）で置換されているフェニルまたはナフチルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。同じことが、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルでの置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールにも当てはまる。
Ｒ１に関連して、置換されたＣ３−Ｃ１２−複素環には特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環（例：、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基（Ｃ３−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１２−アリールオキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノがそのような置換基のさらなる例である。）で置換されているピリジル、チエニル、ジアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどのＣ３−Ｃ１２−複素環などがある（アゼチジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが、そのようなＣ３−Ｃ１２−複素環のさらなる例である。）。同じことが、置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルでの置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールにも当てはまる。
１実施形態によれば、Ｗは−ＮＲ８−であり、Ｙは結合である。別の実施形態によれば、Ｗは結合であり、Ｙは−ＮＲ９−である。さらに別の実施形態によれば、特にＲ１が窒素結合基、例えばピペラジニルまたはモルホリニルなどの窒素結合複素環である場合に、Ｗは結合であり、Ｙは結合である。
１実施形態によれば、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。別の実施形態によれば、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）または結合である。Ａ１に関連して、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。好ましくは、Ａ１は結合である。Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、Ｗは好ましくは−ＮＲ８−である。
Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン−Ｎ（プロピルスルホニル）−エチレン）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン（例：１，４−フェニレンまたは１，２−フェニレン）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン（２，５−ピリジレンまたは２，３−ピリジレン）または結合である。好ましくは、Ａ２は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたは−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン−Ｎ（プロピルスルホニル）−エチレン）である。より好ましくは、Ａ２はＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）である。あるいは、Ａ２が置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、特にはＣ６−Ｃ１２−アリーレンからなる群から選択されるフェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンまたは置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン、特にはピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンであることが好ましい。Ａ２が結合である場合、Ｘは好ましくは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
Ａ２に関連して、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特にはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
Ａ２に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリーレンには特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環（例：モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンなどがある。
Ａ２に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンには特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環（例：モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンなどがある。
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：−ＣＨ２−）である。Ｘに関連して、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ１１または−Ｓ−である。より好ましくは、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ１１である。
特定の実施形態によれば、Ａ２は結合であり、Ｘは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
さらに別の特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−（例：−（ＣＨ２）３−Ｏ−）、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−（例：−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−）、−ＮＲ９−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−（例：−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−）、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例：−ＮＨ−ＣＨ２−）、−ＮＲ９−１，４−フェニレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−１，４−フェニレン−Ｏ−）、−ＮＲ９−１，２−フェニレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−１，２−フェニレン−Ｏ−）、−ＮＲ９−２，５−ピリジレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−２，５−ピリジレン−Ｏ−）、−ＮＲ９−２，３−ピリジレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−２，３−ピリジレン−Ｏ−）または−Ｏ−であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は好ましくは２から６個、３から５個、特別には４個の原子を主鎖に有する。
特定の実施形態によれば、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ−、Ｒ１−Ｃ（０）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ−である。
さらに別の特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−または−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は好ましくは２から６個、３から５個、特別には４個の原子を主鎖に有する。−Ｙ−Ａ２−Ｘ−の特定の例には、−（ＣＨ２）３−Ｏ−および−ＮＲ９−（ＣＨ２）２−Ｏ−などがある。
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−（または基−ＣＮ）は基本的に、テトラヒドロイソキノリン骨格の５位、６位、７位または８位に結合していることができる。
Figure 2011517453
 前記式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
５位、６位、７位に基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−（または基−ＣＮ）を有するテトラヒドロイソキノリン類が好ましい。
特に好ましいものは、７位に基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−（または基−ＣＮ）を有するテトラヒドロイソキノリン類である。
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−（または基−ＣＮ）に加えて、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、テトラヒドロイソキノリン骨格の５位、６位、７位または８位に結合した１個または複数個のさらに別の置換基を有していても良い。従って、５位、６位、７位および／または８位において、テトラヒドロイソキノリン骨格は１個または複数個の基Ｒ２で置換されていても良い。複数個の基Ｒ２がある場合、これらは同一の基であっても異なる基であっても良い。特に、５位、６位、７位および／または８位において、テトラヒドロイソキノリン骨格は、１個または複数個の基Ｒ２によって置換されていても良い。従って、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、下記式のうちの一つまたは基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式によって表すことができる。
Figure 2011517453
 式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは独立にＲ２の意味を有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例：フルオロ、クロロまたはブロモ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：トリフルオロメチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｍｅ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニルまたは４−イソプロピル−フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（例：ベンジルオキシ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ（例：メチルカルボニルオキシ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環である。
Ｒ２に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
Ｒ２に関連して、置換されたＣ３−Ｃ１２−複素環には特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているモルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルなどのＣ３−Ｃ１２−複素環などがある。
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン（例：フルオロまたはブロモ）またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）である。
特定の実施形態によれば、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、下記式のうちの一つまたは基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式のうちの一つを有する。
Figure 2011517453
 式中、
Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
１位、３位および／または４位において、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、１個もしくは複数個の基Ｒ３で置換されていても良い。複数個の基Ｒ３がある場合、それらは同一の基であっても異なる基であっても良い。従って、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、下記式によって表すことができるか、基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式によって表すことができる。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅは独立にＲ３の意味を有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
特定の実施形態によれば、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、下記式のうちの一つまたは基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式のうちの一つを有する。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｅは独立にＲ３の意味を有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：４−メチルまたは４，４−ジメチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるか、２個の基Ｒ３がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成している。
好ましくは、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例：４，４−ジメチル）である。
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、エチルまたはイソプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２，２，２−トリフルオロエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例：メチルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例：トリフルオロメチルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例：メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例：１，２−プロペニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：プロピルスルホニルまたはメチルスルホニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル（例：フェニルスルホニル）、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環（例：１，３−ジアゾール−２−イル）である。
好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例：メチルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例：トリフルオロメチルカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：プロピルスルホニル）、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環（例：１，３−ジアゾール−２−イル）である。
Ｒ５は、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチルまたはイソプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：イソプロピルアミノメチル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノメチルまたはジエチルアミノメチル）、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：Ｎ−ピロリジニルメチルまたはＮ−モルホリニルメチル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：４−Ｃｌ−フェニル）またはヒドロキシである。
Ｒ６は、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）またはヒドロキシである。
Ｒ５に関連して、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルには特には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルなどがある。
Ｒ５に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
好ましくは、Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル（例：イソプロピル、別の例にはメチルがある。）である。
好ましくは、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）である。
特定の実施形態によれば、Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）である。
特定の実施形態によれば、Ｒ６は水素である。
あるいは、Ｒ５とＲ６が一体となってカルボニルであるか、好ましくは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、２，２−ジフルオロプロピレンまたは２，２−ジメチルプロピレン）であり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ１２−によって置き換わっていても良い。
Ｒ５およびＲ６に関連して、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
Ｒ７は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２，６−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、２−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、３−ＯＨ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−４−Ｃｌ−フェニルまたは２−Ｍｅ−フェニル、別の例には２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニルまたは２−ＮＨ２−３−Ｃｌ−フェニルがある。）、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：２−ピリジルまたは３−Ｃｌ−ピリジル）である。
Ｒ７に関連して、置換されたＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルには特には、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているシクロプロピルまたはシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルなどがある。
Ｒ７に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
Ｒ７に関連して、置換されたＣ３−Ｃ１２−複素環には特には、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているピリジル、特には２−ピリジルなどのＣ３−Ｃ１２−複素環などがある。
Ｒ７に関連して、Ｃ３−Ｃ１２−複素環は特には、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリール、例えばピリジル、特には２−ピリジルである。
好ましくは、Ｒ７は、特には下記式または基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式のテトラヒドロイソキノリン類でのように置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールである。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書で定義の通りであり、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは独立に水素、ハロゲン（例：Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である。
Ｒ７が、特には下記式または基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式のテトラヒドロイソキノリン類でのように置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリールである場合も好ましい。
Figure 2011517453
 式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書で定義の通りであり、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは独立に水素、ハロゲン（例：Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である。
Ｒ７またはＲ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅに関連して、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルには特には、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環（例：モルホリニルまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、特別にはＣ１−Ｃ４−アルキルなどがある。
特定の実施形態によれば、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは水素であり、Ｒ１３ｃは水素とは異なる（パラ−モノ置換）。
さらに別の特定の実施形態によれば、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは水素であり、Ｒ１３ｂは水素とな異なる（メタ−モノ置換）。
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅに関連して、Ｃ３−Ｃ１２−複素環には特には、モルホリニル、イミダゾリルおよびピラゾリルなどがある。
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ８は水素である。
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：アミノ−ｎ−プロピル、別の例には２−アミノエチルがある。）である。好ましくは、Ｒ９は水素である。
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：ｎ−プロピルスルホニル）である。好ましくは、Ｒ１０は水素である。
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１１は水素である。
あるいは、Ｒ９、Ｒ１１が一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）である。
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１２は水素である。
特定の実施形態によれば、Ａ２はＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）であり、Ｙは−ＮＲ９−であり、Ｘは−ＮＲ１１−であり、Ｒ９、Ｒ１１が一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）である。
さらに別の特定の実施形態によれば、Ａ２はＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、−ＮＲ１０−はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：エチレン−Ｎ（プロピルスルホニル）−エチレン）である。
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル、３−フルオロプロピルまたは３，３，３−トリフルオロプロピル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル、３−アミノ−ｎ−プロピルまたは４−アミノ−ｎ−ブチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピル、イソプロピルアミノ−ｎ−プロピル、イソプロピルアミノエチルまたはメチルアミノ−ｎ−プロピル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジ−メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジエチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジメチルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−（１−ピペリジニル）エチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（例：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例：エチルアミノカルボニル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例：プロプ−１−エン−１−イル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、４−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニルまたは４−アミノカルボニルアミノ−フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチルアミノまたはジ−メチルアミノ）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、３−アゼチジニル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、３−ピロリジニル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、３−フェノキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−モルホリン−４−イル−３−ピリジル、２−アミノ−１，３−ピリミジン−５−イル、４−ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）であり；
Ｗが−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）または結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが−ＮＲ９−、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレン）または結合であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）、Ｃ６−Ｃ１２−アリーレン（例：１，４−フェニレンまたは１，２−フェニレン）またはＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン（２，５−ピリジレンまたは２，３−ピリジレン）であり；
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ１１−またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン（例：フルオロまたはブロモ）またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）であり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例：４，４−ジメチル）であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例：メチルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例：トリフルオロメチルカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：プロピルスルホニル、アミノ）、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環（例：１，３−ジアゾール−２−イル）であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチルまたはイソプロピル）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−アリール（例：４−Ｃｌ−フェニル）であり；
Ｒ６が水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、Ｒ５、Ｒ６が一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン、プロピレンまたは２，２−ジフルオロプロピレン）であり；
Ｒ７が置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２，６−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、２−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、３−ＯＨ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｍｅ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニルまたは２−ＮＨ２−３−Ｃｌ−フェニル）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリール（例：２−ピリジルまたは３−Ｃｌ−ピリジル）であり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：２−アミノエチル）であり；
Ｒ１０が水素であり；
Ｒ１１が水素であるか、Ｒ９、Ｒ１１が一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）である場合に、本発明のテトラヒドロイソキノリン類の特定の実施形態が得られる。
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピルまたはイソプロピルアミノ−ｎ−プロピル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジエチル−アミノ−ｎ−プロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノ）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチル−アミノまたはｔ−ブチルアミノ）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）であり；
Ｗが−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）であり；
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１１−であり；
Ｒ２が水素、ハロゲン（例：フルオロまたはブロモ）またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）であり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例：４，４−ジメチル）であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例：メチルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例：トリフルオロメチルカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：プロピルスルホニル、アミノ）、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環（例：１，３−ジアゾール−２−イル）であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル（例：イソプロピル）であり；
Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ５、Ｒ６が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン、プロピレンまたは２，２−ジフルオロプロピレン）であり；
Ｒ７が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２，６−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、２−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、３−ＯＨ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−４−Ｃｌ−フェニルまたは２−Ｍｅ−フェニル）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が水素であり；
Ｒ１１が水素であり、または
Ｒ９、Ｒ１１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）である場合に、本発明のテトラヒドロイソキノリン類の別の特定の実施形態が得られる。
本発明の特定の化合物は、製造例に開示のテトラヒドロイソキノリン類およびそれの生理的に耐容される酸付加塩である。
式（Ｉ）の化合物は、当業界で公知の方法と同様の方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合物の好適な製造方法を下記の図式に描いている。
図式１に描いた方法は、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式１において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りであり、Ｌは好適な保護基である（例：Ｌ＝Ｍｅ）。
図式１でのアミド形成は、他のペプチドカップリング法で行うこともできる（「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，１９９４を参照する。）。ビシュラー・ナピエラルスキー環化反応段階では、ＰＯＣｌ３に代えて、ＰＣｌ５、他のルイス酸またはそれらの組み合わせを用いることができる。
図式１に描いた方法は、Ｘが置換されていても良いアルキレンであるテトラヒドロイソキノリン類を得る上でも有用である。この場合、Ｌは、所望の側鎖Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−を表すかそれに変換することができる基である。
図式２に描いた方法は特には、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ５とＲ６が一体となって−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式２において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
同様に、中間体ａおよびｂは、相当する式（ＩＩ）のジヒドロイソキノリン類および式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン類に変換することができる。
図式３に描いた方法は特には、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ６が水素であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式３において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
図式４に描いた方法は、Ｘが−ＮＨ−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式４において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りであり、Ｒは−Ｒ１−Ｗ−Ａ１−であるか、それに変換できる。
ビシュラー・ナピエラルスキー環化反応段階では、ＰＯＣｌ３に代えて、ＰＣｌ５、他のルイス酸またはそれらの組み合わせを用いることができる。
図式５に描いた方法は、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１１−であり、Ｒ３が１−アルキルであるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式５において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
図式６に描いた方法は、Ｒ４がハロゲン化アルキルであるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式６において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
Ｒ４が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮであるテトラヒドロイソキノリン類は、中間体テトラヒドロイソキノリンｃ（Ｒ１−Ｗ−Ａ１−は例えばｎ−プロピルである。）をナトリウムジシアナミドと反応させることで得ることができる。Ｒ４が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であるテトラヒドロイソキノリン類は、中間体テトラヒドロイソキノリンｃを（ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ３）２ＳＯ４と反応させることで得ることができる。
図式７に描いた方法は、Ｘが−Ｏ−であり、Ａ２が置換されていても良いアルキレンであり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式７において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
図式８に描いた方法は、Ｘが−ＮＲ１１−であり、Ａ２が置換されていても良いアルキレンであり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｒ９とＲ１１が一体となってアルキレンであり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式８において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
図式９に描いた方法は、Ｒ７が置換されていても良いピリジルなどの置換されていても良い複素環であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式９において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書で定義の通りである。
図式１０に描いた方法は、Ｒが−ＣＮであるか、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式１０において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９は本明細書で定義の通りであり、ｎは１、２、３または４である。
より具体的には、図式１１に描いた方法は、Ｒが−ＣＮであるか、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が−ＮＲ９−ＣＨ２−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式１１において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
さらに、図式１２に描いた方法は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式１２において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りであり、ｎは１、２、３または４である。
さらに、図式１３に描いた方法は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｘ−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
Figure 2011517453
 図式１３において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９は本明細書で定義の通りであり、Ａ２が隣接するメチレン基と一体となってＡ２である。
図式１から１３に記載の保護基変換は、好適な代替法に代えることができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４を参照する。）。
別法として、テトラヒドロイソキノリン類を、イソキノリン類（Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩ，Ｔｅｉｌ １，Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，Ｂａｎｄ Ｅ７ａ，Ｈｒｓｇ．Ｒ．Ｐ．Ｋｒｅｈｅｒ，ｐ．５８３−７２６，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９１を参照する。）から、還元によって製造することができる（例：Ａｒｔｏ；Ｋａｎｅｒｖａ，Ｌｉｉｓａ Ｔ．；Ｆｕｅｌｏｅｐ，Ｆｅｒｅｎｃ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００７），１８（１２），１４２８−１４３３；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｅｂｅｒｈａｒｄ；Ｅｔｔｍａｙｒ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ，Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（２００４），１３５（１０），１２８９−１２９５；Ｐｉｔｔｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｊｕｓｔｉｎ Ｒ．；Ｍｏｏｄｙ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １（２００１），（９），９５５−９７７；Ｇｕｉｌｌｏｎｎｅａｕ，Ｃｌａｕｄｅ；Ｐｉｅｒｒｅ，Ａｌａｉｎ；Ｃｈａｒｔｏｎ，Ｙｖｅｓ；Ｇｕｉｌｂａｕｄ，Ｎｉｃｏｌａｓ；Ｋｒａｕｓ−Ｂｅｒｔｈｉｅｒ，Ｌａｕｒｅｎｃｅ；Ｌｅｏｎｃｅ，Ｓｔｅｐｈａｎｅ；Ｍｉｃｈｅｌ，Ａｎｄｒｅ；Ｂｉｓａｇｎｉ，Ｅｍｉｌｅ；Ａｔａｓｓｉ，Ｇｈａｎｅｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９），４２（１２），２１９１−２２０３；Ｃｌｅｚｙ，Ｐｅｔｅｒ Ｓ．；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍａｒｋ Ｗ．；Ｓｍｙｔｈｅ，Ｇｅｏｒｇｅ Ａ．，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８），４１（４），４８３−９１；Ｋａｉｓｅｒ，Ｃａｒｌ；Ｏｈ，Ｈｙｅ Ｊａ；Ｇａｒｃｉａ−Ｓｌａｎｇａ，Ｂｌａｎｃｈｅ Ｊ．；Ｓｕｌｐｉｚｉｏ，Ａｎｔｈｏｎｙ Ｃ；Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐａｕｌ；Ｗａｗｒｏ，Ｊｏｙｃｅ Ｅ．；Ｋｒｕｓｅ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｉ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６），２９（１１），２３８１−４；Ｆｅｒｌｅｓ，Ｍｉｌｏｓｌａｖ；Ｓｐｕｔｏｖａ，Ｍｉｃｈａｅｌａ；Ｔｅｇｚａ，Ｍａｒｉａｎ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８１），４６（１），２６２−５）。
テトラヒドロイソキノリン類は、不斉的に製造することもできる（Ｃｈｒｚａｎｏｗｓｋａ，Ｍａｒｉａ；Ｒｏｚｗａｄｏｗｓｋａ，Ｍａｒｉａ Ｄ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）（２００４），１０４（７），３３４１−３３７０およびそこに引用されている参考文献を参照する。）。
式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン類の酸付加塩は、適宜に例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどの低級アルコール類、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン類または酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することにより、一般的な方法で製造される。
式（Ｉ）の化合物は、グリシン輸送体、特にはグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）の活性を阻害する能力を有する。
グリシン輸送体活性、特にはＧｌｙＴ１活性の阻害としての本発明による化合物の有用性は、当業界で公知の方法によって示すことができる。例えば、組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を発現するヒトＧｌｙＴ１ｃを、グリシン取り込みおよび式（Ｉ）の化合物によるそれの阻害（ＩＣ５０）を測定するのに用いることができる。
式（Ｉ）の化合物の中でも、低濃度で効果的な阻害を達成するものが好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μＭｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μＭｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μＭｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μＭｏｌのレベルでグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）を阻害する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
そこで本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
従って、本発明は、不活性担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。
本発明はさらに、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用および相当するグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法に関するものでもある。
ＮＭＤＡ受容体は、非常に広範囲のＣＮＳプロセスにおける中心であり、ヒトその他の種での多様な疾患におけるそれの役割については報告がある。ＧｌｙＴ１阻害薬は、シナプスからのグリシンの脱離を遅延させて、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。次に、これによってＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が上がり、それがシナプス前終末からのグルタミン酸放出後のＮＭＤＡ受容体活性化を増加させる。従って、グリシン輸送阻害薬、特にはグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害薬は、各種の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。
従って本発明はさらに、神経障害または精神障害を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに相当するその障害の治療方法に関するものである。
特定の実施形態によれば、前記障害は、グリシン作働性またはグルタミン酸作働性の神経伝達機能障害に関連するものである。
さらに別の特定の実施形態によれば、前記障害は、下記の状態または疾患、すなわち統合失調症および他の精神病の陽性および陰性の両方の症状を含む統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期的精神障害、共有性精神障害、一般的医学的状態による精神障害および薬物誘発性精神障害などの統合失調症または精神障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、心的外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身性の医学的状態または薬物乱用に関連するもの）などの認識力障害；譫妄、健忘障害または加齢性認識衰退などの認知障害；急性ストレス障害、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス症、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、薬物誘発性不安障害および全身性医学的状態による不安などの不安障害；物質関連障害および常習行為（物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン類、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬などの物質の耐容性、依存性または物質からの離脱など）；肥満、多食症および過食症；躁鬱病、抑鬱障害などの気分障害；単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱症、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身性医学的状態による気分障害および物質誘発性気分障害などの抑鬱；学習障害、自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの注意力欠如障害および行動障害；無動症および無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソン病、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症群および基底核石灰化など）、薬剤誘発パーキンソニズム（神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性静座不能、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発姿勢振戦など）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣および振戦などの筋肉の痙直もしくは衰弱関連の障害などの運動障害；ジスキネジア［振戦（静止時振戦、姿勢振戦および意図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスなど）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックなど）およびジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全身性ジストニアおよび眼瞼痙攣、側頭下顎（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ）ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアなどの限局性ジストニアなど）など］；尿失禁；眼損傷、網膜症または眼球の黄斑変性症、耳鳴、聴覚の障害および喪失および脳浮腫などの神経損傷；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーなどの睡眠障害のうちの１以上である。
式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、躁鬱病、単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱症、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）などの抑鬱、学習障害、自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥／過活動性障害などの注意力欠如障害、トゥレット障害などのチック障害、恐怖症および心的外傷後ストレス障害などの不安障害、認知症関連の認識力障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、痙直、ミオクロヌス、筋痙攣、耳鳴および聴覚の障害および喪失の治療において特に有用であり、それらが特に重要である。
特定の認識力障害は、認知症、譫妄、健忘障害および加齢性認識衰退などの認知障害である。
特定の不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作である。
特定の統合失調症または精神病は、偏執症、解体型、緊張型もしくは未分化型の統合失調症および物質誘発精神障害である。
式（Ｉ）の化合物で治療可能な特定の神経障害には特には、認知症、認知障害、注意欠陥過活動性障害などの認識力障害などがある。
式（Ｉ）の化合物で治療可能な特定の精神障害には特には、不安障害、抑鬱もしくは双極性障害などの気分障害、統合失調症、精神病性障害などがある。
治療の文脈の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、基本的に製薬上および動物薬上の実務に従って製剤された有効な量の１以上の化合物または式（Ｉ）の化合物を、治療を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特には人間に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびどの形態でそれを行うかは、個々の症例によって決まるものであり、それについては徴候、存在する症状および／または機能障害、特定の徴候、症状および／または機能異常を生じるリスクならびに他の要素を考慮する医学的評価（診断）を行う。
基本的に、治療は、適宜に他の薬剤または薬剤含有製剤とともにまたはそれと交互に１日１回投与または１日繰り返し投与によって行う。
本発明は、個体、好ましくは哺乳動物、特には人間を治療するための医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、式（Ｉ）の化合物は、不活性担体（例：製薬上許容される賦形剤）を少なくとも１種類の本発明による化合物および適宜に他薬剤とともに含む医薬組成物の形態で常法にて投与される。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または鼻腔内投与することができる。
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコーティング錠、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣医薬製剤などの固体医薬製剤、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストもしくは硬膏剤などの半固体医薬製剤ならびに液剤、乳濁液、特には水中油乳濁液、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み型投与機器も、本発明による阻害薬を投与する上で用いることができる。さらに、リポソームまたはミクロスフィアも使用可能である。
組成物を製造する際に、本発明による化合物は、１以上の担体（賦形剤）と混合するか、それで希釈しても良い。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体として働く固体、半固体または液体の材料であることができる。
好適な担体（賦形剤）は専門家の医学研究書に挙げられている。さらに、前記製剤は、湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；リファッティング剤および過脂肪剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤用基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティングなどの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤および白色鉱油などの製薬上許容される補助物質を含むことができる。この点に関して製剤は、Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｌｄｓ］，第４版，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載のように、専門家の知識に基づいたものである。
以下の実施例は、本発明を説明する上で役立つものであるが、本発明を限定するものではない。
化合物の特性決定は、Ｃ１８−材料上の急速勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳを介して記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって行った。
製造実施例
実施例１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
１．１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチルカーバメート
水素化ナトリウム（パラフィン中６０％品、１．４０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、３０ｍＬ）を加えた。ＤＭＡ（７０ｍＬ）に溶かした１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（実施例８２）（５．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。さらに１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカーバメート（１０．７８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を半濃縮塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して残留物（１１．１ｇ）を得て、それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチルカーバメート６．２０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
１．２：２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチルカーバメート（６．２０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液にイソプロパノールに溶かしたＨＣｌ（１５ｍＬ、６Ｍ溶液）を加えた後、混合物を１４時間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって取り出し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥後、濾液を水に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性とした。ジクロロメタンによる抽出を行い、合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４による脱水および溶媒除去によって、２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン（３．７７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
１．３：２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン（８０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゾイルクロライド（４４．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、室温で１４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレン／ＭｅＯＨ９８：２→９５：５を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミドを無色油状物として得た（８５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８４％）。
１．４：２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
Figure 2011517453
 ２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド（８０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かし、室温で１４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留物を、イソプロパノールに溶かしたＨＣｌ（６Ｍ溶液）を用いて塩酸塩とした。結晶化によって、２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１。Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌの計算値＝５２８。
実施例２
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
２．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン（実施例１、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アミノピリジン（３４．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３１．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、室温で１４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレン／ＭｅＯＨ９８：２→９５：５を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
２．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６２％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＝４３４の計算値。
実施例３
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
３．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用い、実施例１（手順３）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７４％で得た。
３．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６２％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１。Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝４６０。
実施例４
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
４．１：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてプロパンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７４％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６０。
４．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率１６％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．１。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６２。
実施例５
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−イソブチルアミド
５．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−イソブチルアミド
２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロライドに代えてイソブチリルクロライドを用いて実施例１（手順３）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７６％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝４２４。
５．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−イソブチルアミド
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６７％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝４２６。
実施例６
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アセトアミド
６．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アセトアミド
２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロライドに代えてアセチルクロライドを用い、実施例１（手順３）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８６％で得た。
６．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アセトアミド
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率４０％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝３９８。
実施例７
エタンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
７．１：エタンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８４％で得た。
７．２：エタンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４４８。
実施例８
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
８．１：２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７９％で得た。
８．２：２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６７％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７６。
実施例９
ナフタレン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
９．１：ナフタレン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてナフタレン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６９％で得た。
９．２：ナフタレン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６６％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２。Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５４６。
実施例１０
ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１０．１：ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてピリジン−３−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７６％で得た。
１０．２：ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例２手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２４％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４９７。
実施例１１
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
１１．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてトリフルオロメタンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率４７％で得た。
１１．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７８％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．１。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４８８。
実施例１２
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド塩酸塩
１２．１：２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
Figure 2011517453
 例えば「Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，２００７」およびそこに引用の文献に記載の従来の還元方法に従って、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから合成した。生成物を３３％の収率で無色油状物として得た。
１２．２：１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
Figure 2011517453
 ２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを原料とし、実施例８２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率１００％で白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ２の計算値＝３６１。
１２．３：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
Figure 2011517453
 １−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドを原料とし、実施例８２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２３％で無色油状物として得た。
１２．４：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−オール
Figure 2011517453
 １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンを原料とし、実施例８２手順３と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２５％で白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮＯの計算値＝３２９。
１２．５：（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2011517453
 １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−オールを原料とし、実施例１手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９２％で得た。
１２．６：２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミン
Figure 2011517453
 （２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料とし、実施例１手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９０％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値＝３７２。
１２．７：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
Figure 2011517453
 ２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、実施例２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４５０。
１２．８：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミドを原料とし、実施例２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３２％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４５２。
実施例１３
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１３．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、実施例２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８６％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５１２。
１３．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを原料とし、実施例２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３５％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５１４。
実施例１４
ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１４．１：ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、実施例２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１３。
１４．２：ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを原料とし、実施例２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３５％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１５。
実施例１５
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１５．１：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、実施例２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７８。
１５．２：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
Figure 2011517453
 Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを原料とし、実施例２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率４１％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４８０。
実施例１６
ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１６．１：ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてブタンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７４。
１６．２：ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７６。
実施例１７
チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１７．１：チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてチエニルスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９７％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．０。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２の計算値＝５００。
１７．２：チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８１％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２の計算値＝５０２。
実施例１８
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１８．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１。Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２４。
１８．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７８％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２６。
実施例１９
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１９．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１。Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２４。
１９．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、収率７７％で最終生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２６。
実施例２２
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
２２．１：５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えて５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
２２．２：５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２８％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．１。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２の計算値＝５６９。
実施例２３
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２３．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
２３．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２７％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５２１。
実施例２４
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２４．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
２４．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３２％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５２１。
実施例２５
２−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２５．１：２−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
２５．２：２−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２８％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝５３０。
実施例２６
３−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２６．１：３−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
２６．２：３−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率１３％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝５３０。
実施例２７
４−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２７．１：４−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
２７．２：４−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５０％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝５３０。
実施例２８
シクロプロパンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
２８．１：シクロプロパンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてシクロプロパン−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
２８．２：シクロプロパンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３６％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６０。
実施例２９
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
２９．１：６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えて６−クロロ−ピリジンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
２９．２：６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３４％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．１。Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝５３１。
実施例３０
キノリン−８−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
３０．１：キノリン−８−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてキノリン−８−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
３０．２：キノリン−８−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率４２％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５４７。
実施例３１
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
３１．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
３１．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５０％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２６。
実施例３２
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド塩酸塩
３２．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてフェニル−メタンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
３２．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３４％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５１０。
実施例３３
１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−プロピル−尿素塩酸塩
３３．１：１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−プロピル−尿素
２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン（実施例１、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、１−プロピルイソシアネート（３３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を減量した。酢酸エチルおよびイソプロパノールを加えた後、生成物が無色固体として沈澱した（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４３９。
３３．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７０％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４４１。
実施例３４
１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−プロピル−尿素塩酸塩
Figure 2011517453
 中間体１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−フェニル−尿素のさらなる精製を行わずに、実施例３３に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（４８．０ｍｇ、９０．０ｍｍｏｌ、４８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２。Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４７５。
実施例３５
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 中間体１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（３６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１４。
実施例３６
１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−イソプロピル−尿素塩酸塩
Figure 2011517453
 中間体１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−イソプロピル−尿素のさらなる精製を行わずに、実施例３３に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（５４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４４１。
実施例３７
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 中間体１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（２１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１４％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５００。
実施例３８
プロパン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 中間体プロパン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（１４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６２。
実施例３９
７−［２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−エトキシ］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩（実施例１６）を原料とし、１−プロピルイソシアネートに代えてエチルイソシアネートを用いて、実施例３３（手順１）に従って合成を行った。生成物を白色固体として得た。（１６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２。Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値＝５４７。
実施例４０
ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
Figure 2011517453
 ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩（実施例１６、５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２９．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減量し、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸カリウムで脱水した。残留物を、．．．．を用いるＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１。Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４９０。
実施例４１
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４１．１：１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−アミド
Figure 2011517453
 ４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミンを原料とし、実施例８２手順ａと同様に合成を実施して、最終生成物を収率８６％で白色固体として得た。
４１．２：［４−（２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル
Figure 2011517453
 原料として１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−アミドを用い、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３１（２），１９９０，３４１−３４５に記載の手順に従って合成を行って、最終生成物を白色固体として得た（８．６０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、８６％）。
４１．３：｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−カルバミン酸エチルエステル
Figure 2011517453
 ［４−（２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステルを原料とし、実施例８２手順ｂと同様に合成を実施して、最終生成物を収率２１％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝３８２。
４１．４：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
Figure 2011517453
 水酸化カリウムのエタノール中溶液（２０ｍＬ、１０％）中の｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−カルバミン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を還流下に５時間撹拌する。溶媒を減量し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、橙赤色固体として最終生成物を得て（０．３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、９９％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
４１．５：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
Figure 2011517453
 水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（４８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をマイクロ波オーブン中にて１３０℃で３時間撹拌した。溶媒を減量し、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→１：１を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を褐色油状物として得て（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、４８％）、それは次の段階には十分な純度のものであった。
４１．６：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
Figure 2011517453
 １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／酢酸（１０ｍＬ、３３％）に溶かし、７０℃で３時間撹拌した。追加のＨＢｒ／酢酸溶液１０ｍＬを加え、混合物を７０℃でさらに８時間撹拌した。溶媒を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール９８：２→９５：５を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を褐色油状物として得て（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３５％）、それは次の段階には十分な純度のものであった。
４１．７：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩
Figure 2011517453
 中間体１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリンのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を褐色固体として単離した（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．１。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値＝４７３。
実施例４２
１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−ピリジン−３−イル−尿素塩酸塩
Figure 2011517453
 中間体１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−ピリジン−３−イル−尿素のさらなる精製を行わずに、実施例３３に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２５％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２の計算値＝４７６。
実施例４３
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
４３．１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−シクロブト−２−エンカルボニトリル
Figure 2011517453
 パラフィン中の水素化ナトリウム（６．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、５５％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍＬ）中の（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（１０．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を、発熱条件および発泡下で滴下した。３０分撹拌後、溶液は暗褐色となり、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシ−プロパンを少量ずつ加え、混合物を室温で終夜撹拌し、６５℃でさらに３０分間撹拌した。黒色反応混合物をＨＣｌ（１６％）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を褐色油状物として得て（８．８０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、６１％）、それを次の段階に直接用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．１。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯの計算値＝２１９。
４３．２：１−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル
Figure 2011517453
 １−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−シクロブト−２−エンカルボニトリル（８．８０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、４−トルエンスルホン酸（２．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌをアセトン／水１００：１０（１１０ｍＬ）に溶かし、還流下に１０時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。生成物を橙赤色油状物として得て（７．４０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、それは次の段階には十分な純度のものであった。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．１。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮＯの計算値＝２０５。
４３．３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル
Figure 2011517453
 １−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル（７．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１１．０ｇ、６８．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を昇温させて室温とし、さらに１４時間撹拌した。水を加え、混合物をＮａＯＨ水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２→６：４を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を橙赤色油状物として得て（４．３０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、５５％）、それを次の段階に直接用いた。
４３．４：１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸
Figure 2011517453
 １−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル（４．３０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（１０Ｍ、８０．０ｍＬ）に溶かし、還流下に６時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＮａＯＨで抽出した。アルカリ層をＨＣｌで酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去して黄色固体を得た（２．７０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、５８％）。
４３．５：１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
Figure 2011517453
 １−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸を原料とし、実施例８２手順ａと同様に合成を実施して、最終生成物を白色固体として収率８２％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２ＮＯ２の計算値＝３７９。
４３．６：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
Figure 2011517453
 １−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドを原料とし、実施例８２手順ｂと同様に合成を実施して、最終生成物を無色油状物として収率２６％で得た。
４３．７：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−オール
Figure 2011517453
 １−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンを原料とし、実施例８２手順ｃと同様に合成を実施して、最終生成物を白色固体として収率８９％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．１。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯの計算値＝３４７。
４３．８：（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2011517453
 １−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−オールを原料とし、実施例１手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３７％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．０。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の計算値＝３４７。
４３．９：２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミン
Figure 2011517453
 （２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料とし、実施例１手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７５％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの計算値＝３９０。
４３．１０：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
Figure 2011517453
 ２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、中間体１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（１３０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、６１％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．１。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝５３６。
実施例４４
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
Figure 2011517453
 １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドを原料とし、中間体プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（５５．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、６７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．１。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４９８。
実施例４５
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−［２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−アミド
４５．１：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−［２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−アミド
Figure 2011517453
 プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド（実施例４）を原料とし、メタンスルホニルクロライドに代えてプロパンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順３）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５１％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。Ｃ２９Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値＝６０９。
４５．２：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−［２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−アミド
Figure 2011517453
 実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５６％で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．２。Ｃ２９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値＝６１１。
実施例４６
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−シアノ−７−（２−（プロピルスルホンアミド）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド
Figure 2011517453
 プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩（実施例４、９５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムジシアナミド（４２．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に撹拌した。４時間後、溶媒を除去し、ジクロロメタンを加えた。得られた沈澱を濾過によって取り出し、ジクロロメタン／メタノール１０：０→９４：６を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、固体として得た（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３０．０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値＝５２９。
実施例４７
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−［２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシアミジン
Figure 2011517453
 プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩（実施例４、１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および２−メチルイソチオウロニウムサルフェート（１８０ｍｇ、６４８ｍｍｏｌ）を水／２−プロパノール５：１（２．４ｍＬ）に溶かし、マイクロ波オーブン中にて１５０℃および１ＭＰａ（１０バール）で４５分間にわたり撹拌した。追加の９０ｍｇ（３２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。追加の９０ｍｇ（３２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減量し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、水／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を固体として得た（９８．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、９０．０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０４。
実施例４８
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
４８．１：４−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2011517453
 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（実施例８２）（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を還流下に２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物（６９０ｍｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
４８．２：２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
Figure 2011517453
 ４−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした。５ＭのＨＣｌ／２−プロパノール溶液（５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物（２３０ｍｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
４８．３：２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
Figure 2011517453
 ２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノンを原料として、実施例１（手順４）に従って反応を実施し、生成物を白色固体として得た（１７．０ｍｇ、１６％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４３９。
実施例４９
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
Figure 2011517453
 実施例４と同様に合成を実施し、生成物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値＝４６２。
実施例５０
１−（１−フェニルシクロブチル）−７−（２−（プロピルスルホンアミド）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
Figure 2011517453
 １−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−（２−（プロピルスルホンアミド）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド（１８７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、実施例４）、トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１１．９５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、大気圧の水素ガスで１４時間処理した。溶媒を除去し、残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９７：３→９５：５）を用いるシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、イソプロピルエーテルおよびイソプロパノールに溶かしたＨＣｌ（６％）で塩酸塩に変換した。生成物を白色粉末として得た（６８．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、３９％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４２８。
実施例５１
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
Figure 2011517453
 中間体２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を無色油状物として単離した（１０６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０１。
実施例５２
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
Figure 2011517453
 中間体１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（３５．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３２％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１４。
実施例５４
４−（Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
５４．１：４−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルスルファモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2011517453
 実施例２（手順１）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（７２９ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、７０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．２。Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値＝５７４。
５４．２：４−（Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例２（手順２）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（２０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２。Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値＝５７６。
実施例５５
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
５５．１：Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ４−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルスルファモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、実施例５４手順１）および１０％水酸化カリウムのエタノール中溶液（２０ｍＬ）を還流下に１５時間加熱した。溶媒を減量し、残留物に水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸カリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール３％→５％を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３９４ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、６１％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０２。
５５．２：Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例２（手順２）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（３５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、７３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０４。
実施例５６
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）−４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド（実施例５５手順１）を原料とし、実施例２（手順２）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（３５．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３９％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．２。Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値＝６１０。
実施例５７
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 中間体Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（２２１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、５２％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８６。
実施例５８
６−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
５８．１：６−クロロ−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2011517453
 実施例２（手順１）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（５９８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９２％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１。Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝５２９。
５８．２：６−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ６−クロロ−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（７０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１４．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を脱水エタノール（３ｍＬ）に溶かし、マイクロ波オーブン中にて１５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に減量し、残留物をシリカゲルおよび溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル（３：７→７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を白色固体として得た（７９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、２０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．２。Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝６００。
５８．３：６−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例２（手順２）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（１７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、８８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．３。Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝６０２。
実施例５９
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）−６−（プロピルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩を原料とし、実施例２９に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、６４％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．３。Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５５４。
実施例６０
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例１２に従って合成を行って、最終生成物を黄色粉末として得た（５３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２。Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６４。
実施例６１
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１１０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、実施例１０）および６Ｍ ＨＣｌの２−プロパノール中溶液をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、３ＭＰａ（３０バール）および３０℃で流量０．５ｍＬ／分にて循環条件下に１４時間にわたり、水素化フローリアクター（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）、酸化白金（ＩＶ）カートリッジＴＨＳ０２１１９、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）で処理した。最終生成物を、．．．を用いるＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を白色粉末として得た（２５．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、２０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５０３。
実施例６２
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 実施例２に従って合成を行って、最終生成物を白色粉末として得た（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、９１％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４９６。
実施例６３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−２−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 プロパン−１−スルホニルクロライドに代えてプロパン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例６８と同様にしてＮ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−２−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６３。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６２。
実施例６４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 プロパン−１−スルホニルクロライドに代えてピリジン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例６８と同様にしてＮ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４９７。
実施例６５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
６５．１：１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
Figure 2011517453
 １−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸を原料とし、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（参照：実施例８２）と同様にして、標題化合物を製造した。
６５．２：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート
Figure 2011517453
 水素化ナトリウム（０．６２６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁品）を窒素雰囲気下の乾燥条件下にｎ−ヘキサンで洗浄した。撹拌下に、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と次に１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（２．１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応が止んだ後、撹拌を室温で１時間続けてから、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバメート（４．７８ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液として滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。氷水を加え（６０ｍＬ）、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製した。収量：２．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ、３６％）。
６５．３：２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン
Figure 2011517453
 ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、５Ｎ塩酸／イソプロパノール（２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。水（３０ｍＬ）を加え、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（１．７６ｇ）を、精製せずに次の段階に用いた。
６５．４：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（２９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。プロパン−１−スルホニルクロライド（１３８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を滴下した後、撹拌を終夜続けた。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１０）によって精製した。収量：２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、５１％）。
６５．５：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶かし、撹拌下に室温で水素化ホウ素ナトリウム（３０．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。撹拌を終夜続けた。溶媒を減圧下に留去した。残留物をジクロロメタンで処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬで２回）および水（１０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）および減圧下での溶媒留去後に、生成物を２Ｎ塩酸／ジエチルエーテルで処理した。ジエチルエーテルを蒸留（ｄｅｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって除去し、生成物を真空乾燥した。収量：１５３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、８５％、無色固体）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４７。Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４４６。
実施例６６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 プロパン−１−スルホニルクロライドに代えてピリジン−３−スルホニルクロライドを用い、実施例６５と同様にしてＮ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４８１。
実施例６７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
６７．１：２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
Figure 2011517453
 ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート（２１．５４ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中懸濁液に、（４−メトキシフェニル）アセトニトリル（８．００ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。同じ温度で、ヨウ化メチル（１３．５４ｍＬ）を滴下したところ、明褐色固体が生成した。反応混合物をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈した。撹拌を１０℃で１．５時間続けた。反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ｎ−ヘプタン：ジ−クロロメタン＝１：１）によって精製した。収量：７．６ｇ（４３．４ｍｍｏｌ、７９．８％）。
６７．２：２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン
Figure 2011517453
 反応容器に水素化リチウムアルミニウム（０．４３３ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）および脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れた。冷却して５℃とした後、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２．００ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌後、追加の水（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物（１．９４ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
６７．３：２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン
Figure 2011517453
 ２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンおよび１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸に代えてそれぞれ、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミンおよび１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸を用い、２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（参照：実施例６５）と同様にして、２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミンを製造した。
６７．４：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミンに代えて２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミンを用い、Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（参照：実施例６５）と同様にして、Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９１。Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４９０。
実施例６８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
６８．１：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オール
Figure 2011517453
 ２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンに代えて２−（３−メトキシフェニル）エタンアミンを用い、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（参照：実施例８２）と同様にして１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オールを製造した。
６８．２：２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エタンアミン
Figure 2011517453
 １−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（参照：実施例６５）に代えて１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オールを用い、２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミンと同様にして、２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エタンアミンを製造した。
６８．３：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エタンアミン（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、プロパン−１−スルホニルクロライド（０．１６９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１５２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）。収量：０．３５ｇ（０．６８ｍｍｏｌ、７６％、無色油状物）。
６８．４：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を４℃で少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンおよび水で処理した。水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、アセトニトリル、水）によって精製した。次に、５Ｍイソプロパノール性塩酸を加え、次に減圧下に濃縮することで、精製したアミンを相当する塩酸塩に変換した。収量：３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、１１％、無色固体）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６３。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６２。
実施例６９
Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド塩酸塩
６９．１：Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド
Figure 2011517453
 ２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照：実施例６７）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）。溶液を冷却して０から５℃とし、ジエチルスルファモイルクロライド（７１．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水および飽和塩化アンモニウム溶液の１：１混合物（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンと次にジクロロメタン：酢酸エチル＝１８０：５）によって精製した。収量：９６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、４８．９％）。
６９．２：Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例６５と同様にしてＮ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド塩酸塩を製造した。収量：６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、８２％、無色泡状物）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０。Ｃ２７Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１９。
実施例７０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、参照：実施例６５）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣで原料が完全に変換されていることが示されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、層を分離し、水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製した。収量：８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、４９％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４３。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝５４２。
実施例７１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に脱水テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、１Ｍボランのテトラヒドロフラン中溶液（０．１８１ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、還流下に２時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、５Ｎイソプロパノール性塩酸（２７μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を留去し、生成物を真空乾燥した。収量：４５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、８８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２９。Ｃ２６Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝５２８。
実施例７２
１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド・アセテート
７２．１：ジベンジル［（Ｅ）−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝メチリデン］ビスカーバメート
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、参照：実施例６５）およびジベンジル［（メチルスルファニル）メチリデン］ビスカーバメート（１０４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を脱水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）と次にトリフルオロメタンスルホン酸銀（８１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色沈澱が生成し、反応混合物は暗褐色となった。撹拌を室温で３時間続けた。溶媒を減圧下に留去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、固体を濾過によって取り出し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせたジクロロメタン相を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製した。収量：１００ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ、５９％）。
７２．２：１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド・アセテート
Figure 2011517453
 ジベンジル［（Ｅ）−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝メチリデン］ビスカーバメート（９５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にメタノール（８ｍＬ）に溶かした。酢酸（０．４ｍＬ）と次に１０％パラジウム／活性炭（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素に代えて１気圧の水素とし、反応混合物を室温で３時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、生成物の溶液を減圧下に濃縮した。生成物をエタノール（０．５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥した。収量：６１ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ、９９％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８９。Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８８。
実施例７３
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンに代えて２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタンアミンを用い、Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（参照：実施例６５）と同様にして、Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２６。Ｃ２４Ｈ３０ＢｒＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５２５。
実施例７４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−ニトロソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 窒素雰囲気下に、Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（９２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、参照：実施例６５）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に３時間撹拌した。その後、追加の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、還流下に撹拌を２時間続けた。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製した。収量：５６ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ、５７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６。Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値＝４７５。
実施例７５
Ｎ−［２−（｛２−アミノ−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 反応溶液に水素化リチウムアルミニウム（２３．５ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を入れた。Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−ニトロソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（４９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、参照：実施例７５）を、脱水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液として０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間、次に４０から５０℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に投入し、水相を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、アセトニトリル、水）によって精製した。収量：１ｍｇ（２．２μｍｏｌ、２％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２。Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４６１。
実施例７６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
７６．１：１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル
Figure 2011517453
 （４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルを原料とし、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），８（１７），３７４５ｆｆ）に記載の手順と同様にして、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリルを製造することができる。別形態として、塩基として水素化ナトリウムを用い、溶媒としてジメチルスルホキシドを用いることができる。
７６．２：１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸
Figure 2011517453
 エチレングリコール中水酸化カリウムの存在下に１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリルを加熱することで、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸を得ることができる（参照：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，７８，５４１３ｆｆまたはＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，Ｖｏｌ．４，１９６３，９３ｆｆ）。
７６．３：Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2011517453
 １−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸（３．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタンアミン（４．２ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）から、実施例６５と同様にしてＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキサミドを製造した。収量：４．７ｇ（１０．４５ｍｍｏｌ、６６％）。
７６．４：７−（ベンジルオキシ）−１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン
Figure 2011517453
 Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキサミド（１．１ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）および三塩化リン（３．７５ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６５と同様にして７−（ベンジルオキシ）−１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリンを製造した。収量：６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、６％）。
７６．５：１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
Figure 2011517453
 ７−（ベンジルオキシ）−１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン（４６０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を３３％臭化水素酸／酢酸に溶かした。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。トルエンを加え、減圧下に留去した（３回繰り返す）。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝４：１）によって精製した。収量：３２２ｍｇ（０．９４２ｍｍｏｌ、８８％）。
７６．５：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 １−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オールを原料とし、実施例６５と同様にしてＮ−［２−（｛１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９３。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝４９２。
実施例７７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、参照：実施例４９）を脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３５．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモアセトニトリル（２０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で撹拌を終夜続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝２００：１）によって精製した。収量：３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、５０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５０１。
実施例７８
Ｎ−［２−（｛２−（２−アミノエチル）−１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・ビス（トリフルオロアセテート）
Figure 2011517453
 反応容器に、水素化リチウムアルミニウム（３．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および脱水ジエチルエーテル（３．５ｍＬ）を入れた。−５℃で、Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。−５℃で１時間撹拌後、追加の水素化リチウムアルミニウム（３．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌を５時間続けた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。１０分間撹拌後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、アセトニトリル、水）によって精製した。収量：１２ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ、２８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６。Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５０５。
実施例７９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
７９．１：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド
Figure 2011517453
 １−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド・アセテート（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、参照：実施例７２）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁させた。ナトリウムメチレート（１３８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（６５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波装置（８０Ｗ）にて１２０℃で８０分間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
７９．２：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 粗Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド（上記参照）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。反応混合物がｐＨ１に留まるまで濃塩酸水溶液を加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝８０：１）によって精製した。収量：２．８ｍｇ（５．５μｍｏｌ、２％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１３。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１２。
実施例８０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−ｃクロロフェニル）シクロブチル］−２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、参照：実施例４）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波装置にて１２０℃で２０分間（１００Ｗ）加熱した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。精製した生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、６Ｍ塩酸／イソプロパノールで処理した。溶媒を減圧下に留去した。収量：１３ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ、１４％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５０１。
実施例８１
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
Figure 2011517453
 １−プロピルアミンに代えてモルホリンを用い、３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホニルクロライドから実施例８２と同様にして標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５。Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５０４。
実施例８２
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
８２．１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミド
Figure 2011517453
 １−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸（６．６３ｇ、３１．４９２ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（５．００ｇ、３３．０６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４７０ｍＬ）で処理した。懸濁液を冷却して３℃とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．０４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．３５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を、２Ｎ塩酸（２回）および水（２回）の順で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製して、淡黄色固体を得た。収量：１０．５８ｇ（３０．８ｍｍｏｌ、９８％）。
８２．２：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
Figure 2011517453
 １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミド（１０．５８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）で処理した。三塩化リン（４．７２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、氷水にゆっくり投入した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。収量：１０．２５ｇ。
８２．３：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
Figure 2011517453
 粗１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１０．２５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を４７％臭化水素酸水溶液（１０９ｍＬ）で処理し、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。水層を傾斜法によって除去した。粗生成物をジクロロメタン、メタノールおよび水で処理し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節した。生成物が沈澱し、固体を濾過によって回収した。生成物を水で洗浄し、３０℃で真空乾燥した。収量：３．５６ｇ（３０．３、１２．３８ｍｍｏｌ）。
８２．４：３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホン酸
Figure 2011517453
 水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、４７１ｍｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中懸濁液に、粗１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（３．５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、１，３−プロパンスルトン（１．４４ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下に除去した。粗生成物（８．４ｇ）を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
８２．５：３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホニルクロライド
Figure 2011517453
 ３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホン酸（８．４ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かした。ペンタクロロ−λ５−ホスファン（６．０５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を還流下に３時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した（１１ｇ）。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。試験を目的として、粗生成物のサンプル（３．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メタノール：アセトニトリル＝１：１）によって精製して、淡黄色泡状物（１．５ｇ）を得た。
８２．６：３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルプロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 １−プロピルアミン（３１４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホニルクロライド（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（２回）および水（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（２６５ｍｇ）を、精製せずに次の段階に用いた。
８２．７：３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルプロパン−１−スルホンアミド（２６０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（４１．４ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物が酸性となるまで５Ｎ塩酸／イソプロパノールを加えた。撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶かした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、最初にジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝８０：１）によって精製した。精製した生成物を２Ｎ塩酸／ジエチルエーテルで処理した。ジエチルエーテルを蒸留（ｄｅｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって除去した。収量：１２０ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ、４２．７％、無色泡状物）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７７。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７６。
実施例８３
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−［４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Figure 2011517453
 ８３．１：Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキサミド
実施例８５段階１に記載の手順に従って、１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸および２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタンアミンから製造した。
８３．２：６−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
実施例８５段階２に記載の手順に従い、Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−カルボキサミドから製造した。
８３．３：６−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例８５段階７に記載の手順に従い、６−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから製造した。
８３．４：４−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下に６−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチレート（４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン８１５．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波装置にて加熱して１２０℃として１０分間経過させた。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で抽出した。塩化メチレンを留去し、残った固体をクロマトグラフィーによって精製した。収量：５６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、２０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１１。
８３．５：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例８５段階５に記載の手順に従い、４−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から製造した。収量：４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、９３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１２。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４１１。
８３．６：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−［４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例８５段階６に記載の手順に従い、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から製造した。収量：８．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、２３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１７。
実施例８４
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−２−（プロピルスルホニル）−６−［４−（プロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Figure 2011517453
 実施例８５段階６に記載の手順に従い、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から製造した。収量：９．２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、２０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６２４。Ｃ３０Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値＝６２３。
実施例８５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ８５．１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（４．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．３ｇ；２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中溶液を冷却して−１０℃とした。Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、水、２Ｎ ＮａＯＨおよび１Ｎ ＨＣｌの順で抽出した。脱水（ＮａＳＯ４）した抽出液の溶媒留去によって油状残留物を得て、ｎ−ヘプタンを加えることでそれを結晶化させ、それをそれ以上精製せずに用いた。収量：７．０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ、８３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３０。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮＯ２の計算値＝３２９。
８５．２：４１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロプロパン−カルボキサミド（７．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リン（ＰＯＣｌ３、５０ｍＬ）中溶液を、還流下に３日間加熱した。ＰＯＣｌ３の留去によって油状残留物を得て、それを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を氷に投入し、ＮａＯＨ（５０％）で塩基性とし、水で抽出し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去によって残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。収量：２．５ｇ（８．１ｍｍｏｌ、３８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１２。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮＯの計算値＝３１１。
８５．３：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液を窒素下に冷却して−７８℃とした。三臭化ホウ素（ＢＢｒ３、１Ｍ塩化メチレン中溶液４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。メタノールを加え（５ｍＬ）、得られた混合物を水に投入し、１Ｍ重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンおよび水の順で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、黒色残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：３２０ｍｇ、（１．１ｍｍｏｌ、４８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９７。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮＯの計算値＝２９８。
８５．４：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート
水素化ナトリウム（ＮａＨ、１．３ｍｍｏｌ、オイル除去によって活性化）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中懸濁液に、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１時間後に２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミドを加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した抽出液からの溶媒除去によって油状物を得て、それをクロマトグラフィーによってさらに精製した。収量：１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、５６％）。
８５．５：２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液を５Ｎ ＨＣｌ／ジメチルエーテル（０．５ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕し、不溶物を回収した。収量：３７０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ、９８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４１。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏの計算値＝３４０。
８５．６：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（遊離塩基、６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−（クロロスルホニル）ピリジニウムクロライドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）中溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で抽出した。酢酸エチルを留去し、油状残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：４６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、５２％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４８１。
８５．７：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の水（０．２５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液を、室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で抽出した。塩化メチレンを留去し、残った固体をクロマトグラフィーによって精製した。収量：２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、４３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８４。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４８３。
実施例８６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Figure 2011517453
 段階６で３−（クロロスルホニル）−ピリジニウムクロライドに代えて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを用い、実施例８５に記載の手順に従って製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８６。
実施例８７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 段階６で３−（クロロスルホニル）ピリジニウムクロライドに代えてプロパン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例８５に記載の手順に従って製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４９。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４４８。
同様にして、下記の本発明の化合物を製造した。
実施例８８
（１Ｅ）−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロプ−１−エン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６１。
実施例８９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝アミノ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２。
実施例９０
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３３。
実施例９１
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド・トリフルオロアセテート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７１。
実施例９２
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２３。
実施例９３
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７１。
実施例９４
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１。
実施例９５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７７。
実施例９６
Ｎ−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２１。
実施例９７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６５．２。
実施例９８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ９８．１：１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
Figure 2011517453
 ２−（６−クロロピリジン−２−イル）アセトニトリル（５．７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした。５０％水酸化ナトリウム水溶液（２６．５ｍＬ）を滴下した。ベンジル−トリエチル塩化アンモニウム（０．１７ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。１，３−ジブロモプロパン（７．５４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：２．４ｇ（１０．９ｍｍｏｌ、２９％）。
９８．２：１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸塩酸塩
Figure 2011517453
 １−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル（２．４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を濃塩酸水溶液（１５．１ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物をマイクロ波装置で加熱して１００℃として３０分間経過させた。溶媒を減圧下に留去した。トルオールを加え、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：２．６８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、８７％）。
９８．３：Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2011517453
 １−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸塩酸塩（２．６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁させた。２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（１．７４３ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．５６ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を冷却して０℃とし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．２１ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。反応混合物を水に投入した。水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を５％クエン酸水溶液で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン、酢酸エチル）によって精製した。収量：７０９ｍｇ（２．０５６ｍｍｏｌ、１９．６％）。
９８．４：１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
Figure 2011517453
 マイクロ波装置にて１４０℃で６０分間にわたり、Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（６７９ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２．７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を氷水に投入した。１０分後、ｐＨ８に達するまで１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：５６０ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ、８７％）。
９８．５：１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
Figure 2011517453
 ４８％臭化水素酸水溶液（３．８ｍＬ）中の１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（５５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を還流下に４時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水に投入した。ｐＨ８に達するまで、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：２２０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ、４２％）。
９８．６：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート
Figure 2011517453
 水素化ナトリウムのオイル中９０％懸濁品（３７ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）をｎ−ペンタンで洗浄し、脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させた。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした（１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（２１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカーバメート（４６６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を加熱して４０℃として４時間経過させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで２回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
９８．７：２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン
Figure 2011517453
 ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート（３００ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）に溶かした。５Ｎイソプロパノール性塩酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。ｐＨ１０に達するまで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。相を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１５０ｍｇ（０．４２２ｍｍｏｌ、６４％）。
９８．８：Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、プロパン−１−スルホニルクロライド（２９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。トルエンを残留物に加え、溶媒を減圧下に留去した（２回繰り返す）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：３６ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ、３５％）。
９８．９：Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（３６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：９ｍｇ。
９８．１０：Ｎ−［２−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（９ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。１０％パラジウム／活性炭（５ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下に室温で３６時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に留去した。５Ｎイソプロパノール性塩酸（０．５ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に留去した。収量：９ｍｇ。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３０。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４２９。
実施例９９
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２ ！ ３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−Ｎ〜２〜−（プロピルスルホニル）グリシンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６。
実施例１００
Ｎ−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９。
実施例１０１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２。
実施例１０２
Ｎ−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９。
実施例１０３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９３．２。
実施例１０４
３−フルオロ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８．２。
実施例１０５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
実施例１０６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７。
実施例１０７
１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１１。
実施例１０８
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６８。
実施例１０９
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。
実施例１１０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−４−（２−フルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４３。
実施例１１１
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−Ｎ〜２〜−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］グリシンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４．２。
実施例１１２
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１１。
実施例１１３
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−Ｎ〜２〜−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］グリシンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４．２。
実施例１１４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−４−（３−フルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５７。
実施例１１５
Ｎ−［４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５１。
実施例１１６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５１。
実施例１１７
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７７。
実施例１１８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９１。
実施例１１９
Ｎ−［６−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。
実施例１２０
プロパン−１−スルホン酸１−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０４。
実施例１２１
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４１。
実施例１２２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４６。
実施例１２３
４−｛［３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロピル］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６０４。
実施例１２４
Ｎ−［６−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５２。
実施例１２５
Ｎ−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）プロパン−１−スルホンアミド・トリフルオロアセテート
Figure 2011517453
 １２５．１：１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール
Figure 2011517453
 窒素雰囲気下に、１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（１．９３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ）を加え、水素雰囲気下に反応混合物を室温で４８時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１．７５ｇ（５．５２ｍｍｏｌ、９０％）。
１２５．２：７−ヒドロキシ−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2011517453
 １−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（１．７５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍＬ、１６．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。反応混合物を、塩化アンモニウム溶液水溶液（３回）および炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：２．１ｇ。
１２５．３：１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2011517453
 ７−ヒドロキシ−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．０７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ５℃で加え、次にジクロロメタン（４６ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液（３回）および炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：１．７３５ｇ（６１％）。
１２５．４：７−シアノ−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2011517453
 ジパラジウム・トリスジベンジリデンアセトン（０．１４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノフェロセン（０．３３８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させた。１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８２ｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して９０℃とした。シアン化亜鉛（０．２１５ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。９０℃で１５分間撹拌を続けた。冷却して室温とした後、触媒を濾過によって除去し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。ジメチルホルムアミド濾液を水（２００ｍＬ）に投入した。水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：１９７ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ、３３％）。
１２５．５：７−（アミノメチル）−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2011517453
 ７−シアノ−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。ラネーニッケル（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で水素雰囲気下に９時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：１０３ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ、６０％）。
１２５．６：７−｛［（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2011517453
 ７−（アミノメチル）−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした。４−ジメチルアミノピリジン（３０．７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、プロパン−１−スルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：３７ｍｇ。
１２５．７：Ｎ−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）プロパン−１−スルホンアミド・２トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011517453
 ７−｛［（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を５Ｎイソプロパノール性塩酸塩溶液（１ｍＬ）に溶かした。脱保護が完了（ＴＬＣ）した後、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。収量：１．５ｍｇ（３．７５μｍｏｌ、６．３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４００。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値＝３９９。
実施例１２６
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロピル］スルホニル｝アミノ）エチル］カーバメート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７８。
実施例１２７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５２。
実施例１２８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。
実施例１２９
１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９０．２。
実施例１３０
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８。
実施例１３１
Ｎ−［６−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・３塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４７。
実施例１３２
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６。
実施例１３３
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−［３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４。
実施例１３４
１−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１２．２。
実施例１３５
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９３。
実施例１３６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・３塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４７。
実施例１３７
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２。
実施例１３８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（異性体１）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３７．１。
実施例１３９
Ｎ−［２−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１．２。
実施例１４０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８１．２。
実施例１４１
Ｎ−［２−（｛（１Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８．２。
実施例１４２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８．２。
実施例１４３
Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
実施例１４４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１７．１。
実施例１４５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７．１。
実施例１４６
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛（１Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］エタンスルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
実施例１４７
４−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２．２。
実施例１４８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体１）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
実施例１４９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−（ジメチルアミノ）エタンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．２。
実施例１５０
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリミジン−５−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４．２。
実施例１５１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体２）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
実施例１５２
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］エタンスルホンアミド・２塩酸塩（異性体１）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
実施例１５３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７．２。
実施例１５４
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］エタンスルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
実施例１５５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９１．２。
実施例１５６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２８．２。
実施例１５７
３−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２．２。
実施例１５８
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］エタンスルホンアミド・２塩酸塩（異性体２）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．４。
実施例１５９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
実施例１６０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体１）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．２。
実施例１６１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−（ピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３２．３。
実施例１６２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．２。
実施例１６３
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１９．１。
実施例１６４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体２）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．２。
実施例１６５
６−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１３．２。
実施例１６６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］アゼチジン−３−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６．２。
実施例１６７
６−クロロ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７７．１。
実施例１６８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（異性体２）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３７．１。
実施例１６９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）エタンスルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２。
実施例１７０
３−｛［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］スルファモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６２４．３。
実施例１７１
Ｎ−［２−（｛２−アセチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５．２。
実施例１７２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体３）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
実施例１７３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９０．２。
実施例１７４
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２。
実施例１７５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体４）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
実施例１７６
Ｎ−［２−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４９．１。
実施例１７７
１−ベンジル−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９４．３。
実施例１７８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．２。
実施例１７９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９４．２。
実施例１８０
１−アセチル−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］アゼチジン−３−スルホンアミド・ジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８．２。
実施例１８１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２。
実施例１８２
Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８．１。
実施例１８３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−４−プロピルピペラジン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４７．２。
実施例１８４
４−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ブタン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．２。
実施例１８５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６９．３。
実施例１８６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（プロピルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．２。
実施例１８７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（エチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２。
実施例１８８
Ｎ−（５−｛［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］スルファモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６１．２。
実施例１８９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５８３．３。
実施例１９０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−４−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．２。
実施例１９１
４−（カルバモイルアミノ）−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５５．２。
実施例１９２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体３）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．２。
実施例１９３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体４）
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．３。
実施例１９４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．２。
実施例１９５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．３。
実施例１９６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（エチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．３。
実施例１９７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（プロパン−２−イルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．２。
実施例１９８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２．２。
実施例１９９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．１。
実施例２００
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４６．２。
実施例２０１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４８．２。
実施例２０２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エタンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３５．３。
実施例２０３
３−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド・２塩酸塩
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３．２。
実施例２０４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2011517453
 ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．１。
生物試験
１．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞への［ ３ Ｈ］−グリシン取り込み
組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を発現するヒトＧｌｙＴ１ｃを、９６ウェルのサイトスター（Ｃｙｔｏｓｔａｒ）−Ｔシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で細胞２００００個／ウェルにて平板培養し、２４時間にわたって培養して半密集状態とした。グリシン取り込みアッセイのために、培地を吸引によって取り、５ｍＭ Ｌ−アラニン（Ｍｅｒｃｋ＃１００７）を含むＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、＃１４０２５−０５０）１００μＬで細胞を１回洗浄した。ＨＢＳＳ緩衝液８０μＬを加え、次に阻害薬もしくは媒体（１０％ＤＭＳＯ）１０μＬおよび［３Ｈ］−グリシン（ＴＲＫ７１、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１０μＬを加えて最終濃度２００ｎＭとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に入れ、３時間以内に期間にわたり固相シンチレーションスペクトル測定によって連続的にカウンティングを行った。１０μＭのＯｒｇ２４５９８存在下に、非特異的取り込みを測定した。６０から１２０分の間の［３Ｈ］−グリシン組み込みの直線的増加の範囲内での測定を用いる４パラメータのロジスティック非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）によって、ＩＣ５０の計算を行った。
２．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞膜を用いる放射性リガンド結合アッセイ
文献（Ｍｅｚｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７４：１７０５−１７１５，２００８）に記載の方法に従って、ヒトＧｌｙＴ１ｃ輸送体を発現する膜への放射性リガンド結合を行った。
より具体的には、９６ウェルのプレートで総量２００μＬで二連にて、ヒトＧｌｙＴ１ｃ輸送体発現膜への［３Ｈ］−（Ｒ）−ＮＰＴＳ放射性リガンド結合を測定した。アッセイ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７．５）中の膜懸濁液（最終膜タンパク質濃度５０μｇ／ｍＬを生じる）１００μＬに、［３Ｈ］−（Ｒ）−ＮＰＴＳ（最終濃度０．５ｎＭ）８０μＬをアッセイ緩衝液中で加えた。競争実験のため、緩衝液またはＤＭＳＯでの試験化合物の一連の希釈から得られた標識されていない化合物の溶液１０μＬを次に加えた。アッセイ緩衝液での中間１：１０希釈により、最終ＤＭＳＯ濃度１％が得られた。［３Ｈ］−（Ｒ）−ＮＰＴＳについての１０μＭ Ｏｒｇ２４５９８（またはそれのラセミ体Ｏｒｇ２４４６１）の存在下に、非特異的結合を求めた。室温で１時間温置後、温置混合物を、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）によって回収し（Ｔｏｍｔｅｃ Ｍａｃｈ ＩＩＩ Ｕ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）、４０μＬ／ウェルの０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に１時間予浸した。氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液による２回の洗浄後、脱水およびシンチレータ（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）３５μＬ／ウェルの添加を行った。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレートカウンターで、液体シンチレーションスペクトル測定により、放射能を求めた。
データ解析
［３Ｈ］−（Ｒ）−ＮＰＴＳの細胞膜への結合に関して、飽和結合アッセイからのＫｄ値およびＢｍａｘ値ならびにおよび置換結合からのＩＣ５０値の計算を、「リガンド」プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ，１９８０）から適応させた反復非線形回帰分析によって行った。濃度上昇する被験化合物の非存在下または存在下での放射性リガンド置換曲線をワン−サイト（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ）適合を用いて適合させ、チェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ １９７３）を用いてＩＣ５０値から見かけのＫｉ値を計算した。
実施例に開示の化合物で、下記の結果が得られた。
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453
Figure 2011517453

Claims (48)

  1. 下記式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン
    Figure 2011517453
     ［式中、
    Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−または−ＣＮであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
    Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
    Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
    Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
    Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合であり；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであるか、２個の基Ｒ３がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
    Ｒ５は、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシであり；
    Ｒ６は、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはヒドロキシであり、または
    Ｒ５、Ｒ６は
    一体となってカルボニルであるか、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子もしくは−ＮＲ１２−によって置き換わっていても良く；
    Ｒ７は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
    Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
    Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；または
    Ｒ９、Ｒ１１は
    一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
    Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。］
    または該テトラヒドロイソキノリンの生理的に耐容される塩。
  2. ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｗが−ＮＲ８−であってＹが結合であるか、Ｗが結合であってＹが−ＮＲ９−であるか、Ｗが結合であってＹが結合である請求項１から３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａ１が結合である請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、ならびにＷが−ＮＲ８−である請求項１から５のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  7. −Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−が、−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａ２が、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンである請求項１から７のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンである請求項１から７のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａ２が、フェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−アリーレンまたはピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンである請求項１から７のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１１である請求項１から１０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ａ２が結合であり、Ｘが置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである請求項１１に記載の化合物。
  13. −Ｙ−Ａ２−Ｘ−が、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−、−ＮＲ９−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−、−ＮＲ９−１，４−フェニレン−Ｏ−、−ＮＲ９−１，２−フェニレン−Ｏ−、−ＮＲ９−２，５−ピリジレン−Ｏ−、−ＮＲ９−２，３−ピリジレン−Ｏ−または−Ｏ−である請求項１から７のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  14. −Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、主鎖に２から６個の原子を有する請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ−である請求項１から１４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式
    Figure 2011517453
     ［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は請求項１から１０のうちのいずれか一項で定義の通りである。］
    のうちの１つを有する請求項１から１５のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシである請求項１から１６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  18. 式
    Figure 2011517453
     ［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は請求項１から１７のうちのいずれか一項で定義の通りである。］
    のうちの１つを有する請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである請求項１から１８のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式
    Figure 2011517453
     ［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅは独立にＲ３の意味を有し、ならびにＲ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は請求項１から１９のうちのいずれか一項で定義の通りである。］
    を有する請求項１から１９のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である請求項１から２０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである請求項１から２１のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ならびにＲ６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである請求項１から２２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ５、Ｒ６が一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである請求項１から２２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ７が置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールである請求項１から２４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  26. 式
    Figure 2011517453
     ［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１から２５のうちのいずれか一項で定義の通りであり；ならびに
    Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは
    独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である。］
    を有する請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ７が置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環である請求項１から２４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  28. 式
    Figure 2011517453
     ［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１から２５のうちのいずれか一項で定義の通りであり；ならびに
    Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは
    独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である。］
    を有する請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ８が水素である請求項１から２８のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ９が水素である請求項１から２９のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１０が水素である請求項１から３０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１１が水素である請求項１から３１のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｘが−ＮＲ１１−であり、ならびにＲ９、Ｒ１１が一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンである請求項１から２９および３１のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、ならびにＲ１０−がＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである請求項１から３０、３２および３３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
    Ｗが−ＮＲ８−または結合であり；
    Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
    Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｙが−ＮＲ９−、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
    Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ６−Ｃ１２−アリーレンまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンであり；
    Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ１１−またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
    Ｒ２が水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
    Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
    Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−アリールであり；
    Ｒ６が水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
    Ｒ５、Ｒ６が
    一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
    Ｒ７が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールであり；
    Ｒ８が水素であり；
    Ｒ９が水素またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ１０が水素であり；ならびに
    Ｒ１１が水素であり、または
    Ｒ９、Ｒ１１が
    一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンである
    請求項１に記載の化合物。
  36. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
    Ｗが−ＮＲ８−または結合であり；
    Ａ１が結合であり；
    Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｙが−ＮＲ９−または結合であり；
    Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
    Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１１−であり；
    Ｒ２が水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
    Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
    Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
    Ｒ５、Ｒ６が
    一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
    Ｒ７が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールであり；ならびに
    Ｒ８が水素であり；
    Ｒ９が水素であり；
    Ｒ１０が水素であり；
    Ｒ１１が水素であり、または
    Ｒ９、Ｒ１１が
    一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンである
    請求項１に記載の化合物。
  37. 治療に使用される請求項１から３６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
  38. 担体および請求項１から３６のうちのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  39. 有効量の請求項１から３６のうちのいずれか一項の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物でのグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法。
  40. グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する医薬の製造における請求項１から３６のうちのいずれか一項の化合物の使用。
  41. 治療上有効量の請求項１から３６のうちのいずれか一項の化合物または該化合物の生理的に耐容される塩を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物患者での神経障害または精神障害の治療方法。
  42. 神経障害または精神障害を治療する医薬の製造における請求項１から３６のうちのいずれか一項の化合物の使用。
  43. 神経障害または精神障害の治療方法で使用される請求項１から３６のうちのいずれか一項の化合物。
  44. 障害がグリシン作働性もしくはグルタミン酸作働性の神経伝達機能障害に関連するものである請求項３９から４３のうちのいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
  45. 神経障害が、認知症、認知障害、注意力欠如障害などの認識力障害である請求項３９から４３のうちのいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
  46. 注意力欠如障害が多動性を伴う注意力欠如障害である請求項３９から４３のうちのいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
  47. 精神障害が、不安障害、抑鬱などの気分障害、双極性障害、統合失調症または精神病性障害である請求項３９から４３のうちのいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
  48. 式（ＩＩ）
    Figure 2011517453
     ［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は請求項１から３６のうちのいずれか一項で定義の通りである。］
    のジヒドロイソキノリン類。
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