EA009725B1 - Противобактериальные индолоноксазолидиноны, промежуточные соединения для их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Противобактериальные индолоноксазолидиноны, промежуточные соединения для их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA009725B1 EA009725B1 EA200501341A EA200501341A EA009725B1 EA 009725 B1 EA009725 B1 EA 009725B1 EA 200501341 A EA200501341 A EA 200501341A EA 200501341 A EA200501341 A EA 200501341A EA 009725 B1 EA009725 B1 EA 009725B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxo
- indol
- dihydro
- difluoro
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 7
- QSOIEACKWAXLAR-UHFFFAOYSA-N indol-2-one 1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCO1.C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QSOIEACKWAXLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- NZKREZAIZZAEIG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3,3-difluoro-1-methylindol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=C1 NZKREZAIZZAEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AROWSJMUCOGVDJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-1-methyl-5-nitroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=C1 AROWSJMUCOGVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUSGRNCCRWWBFS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-3,3-difluoroindol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=C1 GUSGRNCCRWWBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UAQSLJSHPUOVTP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UAQSLJSHPUOVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ARRNIHYZUQTUGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3-difluoro-5-nitroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=C1 ARRNIHYZUQTUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTSDOTAMHHORSQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-ethyl-3,3-difluoro-2-oxoindol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NTSDOTAMHHORSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- -1 2-hydroxyindolyl Chemical group 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(N)C(=O)CC2=C1 MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M lithium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RMHGCKSCDKUSLM-UHFFFAOYSA-N (5z)-5-diazo-2,3,4,4a,6,7,8,9-octahydrobenzo[7]annulene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCC2=CCCCC12 RMHGCKSCDKUSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- SWQXEEHFZPJRLQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindol-2-one;1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCO1.C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 SWQXEEHFZPJRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- NACONAPBNNDYHF-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N([N+](=O)[O-])C(=O)CC2=C1 NACONAPBNNDYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3h-oxathiazol-1-ium Chemical compound [O-][O+]1SNC=C1 QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LYOPOVPPAPVXHE-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-5-nitro-1h-indol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)C(F)(F)C2=C1 LYOPOVPPAPVXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVDSYSNISVESC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,5a,6,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound N1=CCCCC2CCCCN21 CWVDSYSNISVESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKABGGFJSTLIL-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCN1CCOC1=O BGKABGGFJSTLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound NCC1CNC(=O)O1 HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N Chlorfenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Данное изобретение представляет противобактериальные агенты формулы (I) и промежуточные соединения для их получения.
Description
Данное изобретение относится к новым 2-оксииндолил (или индол-2-он)оксазолидинонам, их производным, промежуточным соединениям и их получению.
Оксазолидиноновые противобактериальные агенты являются новым синтетическим классом противомикробных средств с сильной активностью против ряда патогенных микроорганизмов человека и животных (ветеринария), включая грам-положительные аэробные бактерии, такие как многорезистентные стафиллококки и стептококки, анаэробные организмы, такие как бактероиды и виды клостридий, и устойчивые к кислотам организмы, такие как МусоЬас1егшт 1иЬегси1о515 и МусоЬас1егшт аушт.
В одном аспекте изобретение касается соединений формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой фрагмент ί
где η равно 0 или 1;
X представляет собой О или 8;
Ζ представляет собой ΝΗ0(=Θ)Κ?, ΝΗ0(=8)Β1 или 0(=Θ)ΝΗΚ.1;
В1 представляет собой Н, ΝΗ2, NΗ-С1.4-алкил, С1-4-алкил;
В2, В3 и В4 независимо друг от друга представляют собой Н или Е;
В5 и В6 независимо друг от друга представляют собой С1-4алкил или галоген; В7 представляет собой Н или С1-4алкил.
В другом аспекте изобретение представляет соединение формулы II
где
В7 представляет собой С1-4алкил;
М выбран из группы, состоящей из ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΗί’(ϋ)ΘΒχ или остатка ί
где В8 представляет собой С1-4алкил или бензил.
В еще другом аспекте изобретение касается применения соединения формулы I для изготовления лекарственного препарата для лечения микробных инфекций у млекопитающих. Лекарственный препарат готовят для перорального, парентерального, трансдермального или местного введения. Лекарственный препарат может содержать соединение формулы I в количестве от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела/день, более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг/кг массы тела/день. Например, лекарственный препарат может содержать от примерно 0,1 до примерно 1000 мг, например от примерно 0,1 до примерно 500 мг соединения формулы I.
Еще в другом аспекте в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Преимущественно соединения данного изобретения проявляют сильную противобактериальную активность.
Подробное описание изобретения
Использованы следующие определения, если не указано иначе.
Содержание атомов углерода в различных углеводородсодержащих группах указано приставкой, определяющей минимальное и максимальное число атомов углерода в группе, то есть приставка С^ означает группу с числом атомов углерода от ί до _), включительно. Так, например, С1-7-алкил относится к алкилу, содержащему от одного до семи атомов углерода включительно.
- 1 009725
Термин галоген относится к атому галогена, выбранному из С1, Вг, I и Р.
Термин алкил относится к группам как с линейной, так и с разветвленной цепью. Если не указано специально, алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода.
Термин алкенил относится к группам как с линейной, так и с разветвленной цепью, содержащим по меньшей мере одну группу -С=С-. Если не указано специально, алкенильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода.
Термин алкинил относится к группам как с линейной, так и с разветвленной цепью, содержащим по меньшей мере одну группу -ОС-. Если не указано специально, алкинильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода.
Термин алкокси относится к -О-алкильным группам.
Термин циклоалкил относится к циклической алкильной группе. Если не указано специально, циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 7 атомов углерода.
Термин циклоалкенил относится к циклической алкенильной группе. Если не указано специально, циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере одну группу С=С- внутри кольца.
Термин аминогруппа относится к -ΝΗ2.
Термин арил относится к фенилу или нафтилу.
Термин йе! относится к моно- или бициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν. Каждое моноциклическое кольцо может быть ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным.
Бициклическая кольцевая система может содержать моноциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, сконденсированный с циклоалкильной или арильной группой. Бициклическая кольцевая система может также содержать моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, сконденсированную с другой йе!, моноциклической кольцевой системой. Термин йе! охватывает термины йе!1, йе!2 и гетероциклоалкил, определенный в данном описании.
Примерами йе! являются, но этим не ограничиваются, пиридин, тиофен, фуран, пиразолин, пиримидин, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 3-пиразинил, 4-оксо-2-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4оксазолил, 4-оксо-2-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазол, 4-изотиазол, 5-изотиазол, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изопирролил, 4-изопирролил, 5изопирролил, 1,2,3-оксатиазол-1-оксид, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 3-оксо-1,2,4тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-оксо-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил,
1.2.4- триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 5-оксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил,
1.3.4- оксадиазол, 4-оксо-2-тиазолинил, 5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил, тиазолдион, 1,2,3,4-тиатриазол,
1.2.4- дитиазолон, фталимид, хинолинил, морфолинил, бензоксазоил, диазинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, азетидинил, пирролидинил, гидантоинил, оксатиоланил, диоксоланил, имидазолинил и азабицикло [2.2.1] гептил.
Термин гетероарил относится к ароматическому йе!, примерами которых являются, но этим не ограничиваются, пиридин и тиофен.
Термин замещенный алкил относится к алкильной группе, содержащий от 1 до 4 заместителей, выбранных из галогена, йе!, циклоалкила, циклоалкенила, арила, ΌΩιο, -8Ω10, -8(О)^ю, -8(О^1о, -О8(О)^10, -€(=ΝΩ1ο)Ω1ο, -С(=NО^1ο)^1ο, -8С(О)рю, -ΝΩ^ο, -С(О)рю, -С(8)рю, -С(О)Орю, -ОС(О)рю, -С(О)^^ю, С(О)С(р!б)2ОС(О)рю, -ΟΝ, =О, =8, -ΝΟ^Ω^ο, -М>С(О)М> О- , -8(О)ЛО-О· , -ΝΟ·8(0);Ο. , ^0|08(О)0|0, -Ν01ο801ο, NО2 и -8Ν01ο01ο. Каждый йе!, циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть замещены 1-4 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена и О15.
Термин замещенный арил относится к арильной группе, содержащей от 1 до 3 заместителей, выбранных из АМТ, ^О- ^(Ο^Ω^ -8(О)Рж Ο^Ω^Ω^ -0(=^10)^ -8С(О)Рж -ΝΩ1οΩ№ -0(0)^ -€(8)Ω1ο, -С(О)О910, -ОС(О)рю, -С (О)^^ю, -ОДС^бДО^ОЖ, -ΩΝ, -ΝΩ^Ω^ -N^10С(О)N^10^10, -8(О)2N^10^10, -ΝΩ^^^Ω^ -^108(°)^ -ΝΩ108Ω^ -NО2, 8NΩ1οΩ1Ο, алкилЩ замещенного алкила, йе!, галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Не!, циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и Ωι5.
Термин замещенный йе! относится к гетероциклической группе, содержащей от 1 до 4 заместителей, выбранных из ΌΩ^, -8Ω10, -8(Ω)2Ω1ο, 8(Ω)Ω1ο, -Ω8(Ω)2Ω1ο, -Ω(=ΝΩ1ο)Ω1ο, -Ω(=ΝΩΩ1ο)Ω1ο, -8Ω(Ω)Ω1ο, -ΝΩ1οΩ1ο, -Ω(Ω)Ω1ο, -Ω(8)Ω1ο, -С(О)О91о, -ОС(О^ю, -Ω(Ω)ΝΩ1οΩ1ο, -ОДС^бДОЦО^ю, -ΟΝ, -ΝΩ1οΟ(Ω)Ω1ο, -N^1οС(О)N^1ο^1ο, -8(Ω)2ΝΩ1οΩ1ο, Ν^θ^ο, ΝΩ1ο8(Ω)Ω1ο, -ΝΩ^Ω^ -ΝΩ2, -8ΝΩ10Ω10, алкила, замещенного алкила, йе!, галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Заместитель йе! также может быть замещен одним или более заместителями =О или =8, причем О или 8 присоединены к атому цикла, способному содержать двойную связь между атомом цикла и О или 8. Не!, циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и Ωι5.
- 2 009725
Термин замещенный алкенил относится к алкенильной группе, содержащей от 1 до 3 заместителей -θΡιο, -89ιο> -8(0)29ιο> -8(0)9ιο> -Οδ(0)2Ριο, -С(=N^1ο)^1ο, -С(=N0^1ο)^1ο, -8С(О)Рю, -Ν9ιο9ιο> -€(0)910, -С(8)9ю, -С(О)О9ю, -ОС(О)9ю, -ЦО)^^ -ОДС^^ООДРю, -ίΝ, =0, =8, -^юСО^къ -Ν9ιοί(0)Ν9ιο9ιο, ^(О^^ю, -Ν»^ -Ν9ιο8(0)9ιο, -Ν9ιο89ιο, -ΝΟ2, -8Ν0ιο0ιο. алкила, замещенного алкила, 11еТ галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Нс1. циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и 015.
Термин замещенная алкоксигруппа относится к алкоксильной группе, содержащей от 1 до 3 заместителей АМА , АО^ -8(0)2^1ο, ”8(0)9ιο, -Ο8(Ο)20ΐο, -С(=N^1ο)^1ο, -8С(0)^1ο, ”Ν9ιο9ιο, С(0)91о, -С(8)9ю, -С(О)О9ю, -ОС(О)9ю, -СО^сРю, -С(О)С(916)2ОС(О)9ю, -ίΝ, =0, =8, -Ν9ιο€(Ο)9ιο, -8(Ο)2Ν0|ο0|ο, -Ν0ΐο8(Ο)20ΐο, -N^108(Ο)^10, -Ν910§910, -N02, 8N^10^10, ί'ΙΤΚίΙ.ΤΤ замещенного алкила, 11еТ галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Нет циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и 9ι5.
Термин замещенный циклоалкенил относится к циклоалкенильной группе, содержащей от 1 до 3 заместителей -091Λ -8910, -8(Ο)2^10, -О8(О)20|о, 4=^)010, -8С(О)01Ь ”Ν91θ91Ο, -С(Ο)^10,
-С(8)9ю, -С(О)О9ю, -ОС(О)9ю, -ОД^^ю, -ОДСЮ^ОСЩЮю, -ίΝ, =0, =8, -^юССО^ю, -Ν9ιο€(Ο)Ν9ιο9ιο, -8(0)2Ν9ιο9ιο, -Ν9ιο8(0)29ιο, -Ν9ιο8(0)9ιο, -Ν9ιο89ιο, -Ν02, -8Ν9ιο9ιο, алкила, замещенного алкила, Ье1, галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Нет циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и 9ι5.
Термин замещенная аминогруппа означает аминогруппу, в которой один или оба водорода аминогруппы заменены группой, выбранной из -09ю, -89ю, -8(О)2910, -8(О)9ю, -О8(О)29ю, -С(О)9ю, -С(8)Фю, -С(О)О9ю, -Ос(О)9ю, -€(0)Ν9ιο9ιο, -С(О)С(916)2ОС(О)9ю, -ίΝ, алкила, замещенного алкила, Ье1, галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Нет циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и 9ι5.
Каждый из 91о независимо друг от друга выбран из -Н, алкила, циклоалкила, Ье1, циклоалкенила и арила. НеТ циклоалкил, циклоалкенил и арил могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена и 9цз.
Каждый из 911 независимо друг от друга выбран из -Н, галогена, алкила, арила, циклоалкила и 11еТ Алкил, циклоалкил и 11е1 могут быть замещены 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, -Ν02, -ίΝ, =8, =0 и 914. Арил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, -Ν02, -ίΝ и 9ι4.
Каждый из 9ι3 независимо друг от друга выбран из 9п, -09п, -89п, -8(О)29п, -8(О)9п, -08(0)2911, -€(=Ν911)911, -8С(О)911, ЭДЮп, -€(0)911, -€(8)911, -€(0)0911, -ОС(О)9„, -ОД^ц^ц, -С(О)С(91б)2ОС(О)910, -ίΝ, =0, =8, ^цССО^ц, -^пССО^^щ ЭД^^ц, -Ν9ιι8(Ο)29ιι, -Ν9ιι8(Ο)9ιι, -Ν9118911, -Ν02 и -8Ν911911, причем 913 не означает =0 или =8, если 910 означает арил или 11е1 не содержащие атома, способного образовывать двойную связь с Ο или 8.
Каждый из 914 означает -Н или заместитель, выбранный из алкила, циклоалкила, циклоалкенила, фенила или нафтила, каждый из которых может быть замещен 1-4 заместителями, независимо друг от друга выбранными из -Е, -С1, -Вг, -I, -0916, -8916, -8(О)29ц6, -8(0)916, -О8(О)29ц6, -Ν9ιο9ιο, -С(О)9ц6, -С(8)91б, -С(О)О916, -Ν02, -ί(Ο)Ν9169ΐ6, -ίΝ, -Ν916€(Ο)9ΐ6, -Ν9ΐ6ί(Ο)Ν9ΐ69ΐ6, -8(Ο)2Ν9ΐ69ΐ6 и -Ν9168(Ο)2916. Алкил, циклоалкил и циклоалкенил могут быть дополнительно замещены =0 или =8.
Каждый из 915 означает алкил, циклоалкил, циклоалкенил, Ье1, фенил или нафтил, каждый возможно замещенный 1-4 заместителями, независимо друг от друга выбранными из -Е, -С1, Вг, -I, -0916, -8916, -8(О)2916, -8(0)916, -О8(О)2916, -С(=М91б) 916, -8С(О)916, -Ν916916, -С(О)916, -С(8)916, -С(О)О916, -ОС(О)916, -С(О)М91б91б, -С(О)С(91б)2ОС(О)91б, -ίΝ, -М91бС(О)91б, -Ν9ι6€(Ο)Ν9ι69ι6, -8(Ο)2Ν916916, -Ν9168(Ο)2916, -Ν9168(Ο)916, -Ν9168916, -Ν02 и -8Ν916916. Алкил, циклоалкил и циклоалкенил могут быть дополнительно замещены =0 или =8.
Каждый из 916 независимо друг от друга выбран из -Н, алкила и циклоалкила. Алкил и циклоалкил могут дополнительно содержать от 1 до 3 (атомов) галогена.
Термин млекопитающее относится к человеку или животным.
Соединения данного изобретения обычно называют в соответствии с системой номенклатуры ГОРАС или СА8. Могут быть использованы сокращения, хорошо известные обычному специалисту в данной области (например, РЬ для фенила, Ме для метила, Ε1 для этила, О для атома кислорода, 8 для атома серы, Ν для атома азота, ч для часа или часов и КТ для комнатной температуры).
Соединения данного изобретения могут быть превращены в их соли, где это целесообразно, обычными способами.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к кислотно-аддитивным солям, применимым для введения соединений данного изобретения, и включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, пропионаты, лактаты, мезилаты, малеаты, малаты, сукцинаты, тартраты, цитраты, 2-гидроксиэтилсульфонаты, фумараты и подобные. Указанные соли могут быть в гидратированной форме.
Соединения формулы I данного изобретения содержат хиральный центр, а именно у С-5 оксазолидинонового цикла, и как таковые они находятся как в форме двух энантиомеров, так и их рацемической
- 3 009725 смеси. Изобретение относится как к обоим энантиомерам, которые обладают описанными здесь свойствами, так и к смесям, содержащим оба изомера. Дополнительно, в зависимости от заместителей, в соединениях формулы I могут присутствовать дополнительные хиральные центры и другие изомерные формы, и данное изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические формы.
Соединения данного изобретения применимы для лечения микробных инфекций у человека и других теплокровных животных, путем как парентерального, так и орального введения.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть изготовлены путем комбинирования соединений данного изобретения с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и наполнителями с применением стандартных и общепринятых методик. Композициями в твердой форме являются порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Твердым носителем может быть по меньшей мере одно вещество, которое также может выполнять функцию разбавителя, отдушки, солюбилизатора, лубриканта, суспендирующего агента, связующего, дезинтегрирующего агента, и энкапсулирующего агента. Инертными твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, целлюлозные материалы, низкоплавкий воск, масло какао и подобные. Композициями в жидкой форме являются растворы, суспензии и эмульсии. Например, могут быть приготовлены растворы соединений данного изобретения, растворенные в воде и в системах вода-пропиленгликоль, возможно содержащие подходящие общепринятые красители, отдушки, стабилизаторы и загустители.
Предпочтительно фармацевтическую композицию готовят с использованием общепринятой методики в единичной дозированной форме, содержащей эффективные или целесообразные количества активного компонента, то есть соединения согласно данному изобретению.
Количество активного компонента, который является соединением согласно данному изобретению, в фармацевтической композиции и его единичной дозированной форме может варьироваться или приспосабливаться в зависимости от конкретного применения, силы действия конкретного соединения и желаемой концентрации. Обычно количество активного компонента находится в интервале от 0,5 до 90 мас.% композиции.
При терапевтическом применении для лечения или борьбы с бактериальными инфекциями у теплокровных животных соединения или их фармацевтические композиции могут вводиться перорально, парентерально и/или местно в дозах для получения и поддержания концентрации, то есть противобактериально эффективного количества или уровня активного компонента в крови у животного, подвергающегося лечению. Обычно такое противобактериально эффективное количество дозы активного компонента находится в интервале от примерно 0,1 до примерно 100, более предпочтительно от примерно 3,0 до примерно 50 мг/кг массы тела/в день. Следует понимать, что дозы могут сильно зависеть от потребностей пациента, тяжести излечиваемой бактериальной инфекции и конкретного используемого соединения. Кроме того, следует понимать, что начальная вводимая доза может быть увеличена за пределы вышеуказанного уровня для быстрого достижения желаемого уровня в крови или начальная доза может быть меньше оптимальной и ежедневная доза может быть прогрессивно увеличена во время курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. При желании дневная доза может также быть разбита на множество доз для введения, например, от 2 до 4 раз в день.
Соединения согласно данному изобретению могут быть введены парентерально, например, путем внутривенного вливания или другого парентерального пути введения. Фармацевтические композиции для парентерального введения обычно содержат фармацевтически приемлемое количество растворимой соли (кислотно-аддитивной соли или соли основания), растворенной в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как, например, вода для инъекций и буферный раствор, для получения подходящего буферного изотонического раствора, например, имеющего рН примерно от 3,5 до 6. Подходящими буферными агентами являются, например, тринатрийортофосфат, бикарбонат натрия, цитрат натрия, Ν-метилглюкамин, Ь(+) -лизин и Ь(+)-аргинин, представляющих собой только несколько буферных агентов. Соединения данного изобретения обычно растворяют в носителе в количестве, достаточном для обеспечения фармацевтически приемлемой для инъекций концентрации в интервале от примерно 1 до примерно 400 мг/мл раствора. Полученную жидкую фармацевтическую композицию следует вводить таким образом, чтобы получить вышеуказанное противобактериально эффективное количество дозы. Соединения согласно данному изобретению преимущественно вводят перорально в виде твердых или жидких дозированных форм.
При местном лечении эффективное количество соединения формулы I смешивают с фармацевтически приемлемым наполнителем в виде геля или крема, которые могут быть нанесены на кожу пациентов в области лечения. Приготовление указанных кремов и гелей хорошо известно из уровня техники и может предусматривать включение средств, улучшающих пенетрацию.
Оксазолидиноновые противобактериальные средства данного изобретения обладают применимой активностью против различных организмов. Активность ίη νίίτο соединений данного изобретения может быть оценена стандартными тестовыми процедурами, такими как определение минимальной ингибирующей концентрации (М1С) путем разбавления агаром, как описано в Лрргсл'сб Б1апбагб МеШобк йог
- 4 009725
Όίΐπΐίοη ЛпБш1сгоЫа1 8и8сер!1ЬШ!у Тек! £от Вае1спа Тйа! Сго\у АегоЫса11у, 3-е изд., опубликовано в 1993 Ναΐίοηαΐ Сошшй!ее Юг С11шса1 ЬаЬога1огу 8!апбатбк, УШапоуа, Реппкукаша, США.
Соединения формулы I могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. Например, соединения формулы I могут быть синтезированы по схеме I, как показано ниже.
Схема I
А В
с Формула I
Согласно схеме I, функционализированный нитрооксиндол А (X = О) алкилируют алкилгалогенидом или сложным эфиром сульфонатом в присутствии основания, такого как 1,8диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ) или карбоната калия с образованием оксиндола В. Путем восстановления нитрогруппы В, используя, например, каталитическое гидрирование над палладиевым или платиновым катализатором, получают аминооксиндол С. Превращение аминооксиндола С в соединения данного изобретения может быть достигнуто известными способами или как описано в схемах ниже. Например, как описано в схеме II, аминооксиндол С может быть обработан алкилхлорформиатом в присутствии соответствующего основания, такого как бикарбонат натрия, с образованием промежуточного карбамата Ό. Последующая обработка 2(8)-ацетиламино-1-(хлорметил)этилацетатом (Те!. Ье!!. 1996, 37 (44), 7937-7940) в присутствии основания, такого как трет-бутилат лития, в растворителе, таком как диметилфорамид, при температуре от примерно 0 до 25°С дает 5-(ацетиламинометил)оксазолидиноноксиндол Е (V = О, К.1 = метил).
Более общий синтез указанных 5-(ациламинометил)оксазолидинон-оксиндолов, исходя из карбамата Ό, показан также на схеме II. Обработка литиевым основанием, таким как н.-бутиллитий или гексаметилдисилазид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре обычно в интервале от -78 до -40°С дает литиированное производное, которое сразу обрабатывают (К)-глицидилбутиратом и нагревают до комнатной температуры, получая 5-(гидроксиметил)оксазолидинон-оксиндол Е. Гидроксигруппу затем превращают в подходящую уходящую группу (Ьд), такую как алкил- или арилсульфонат, используя реагенты алкил- или арилсульфонилхлорид, в присутствии связующего кислоту амина, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Уходящую группу затем вытесняют солью азида (например, азидом натрия) в растворителе, таком как ацетон или диметилсульфоксид, при температуре обычно в интервале примерно от 25 до 75°С и полученный алкилазид затем восстанавливают, получая промежуточный 5-(аминометил)оксазолидинон Н. Последний может быть подвергнут, например, каталитическому гидрированию или путем реакции азида с трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, превращен в иминофосфоран, который затем гидролизуют до амина при температурах примерно от 20 до 60°С при прибавлении воды. Амин затем ацилируют (V = О) или тиоацилируют (V = 8), используя способы, известные специалисту в данной области, получая целевую структуру Е.
- 5 009725
Схема II
На схеме III ниже приведены общие способы получения соединений формулы I, в которых А = оксазолидинону, η = 1 и Ζ = ΝΗΙιοΙ1. Оке!1 или 811С11. Исходными веществами для указанной процедуры являются гидроксиметилпроизводные Р (описанные в предыдущей схеме). а превращение указанных промежуточных продуктов в конечные соединения I известны в технике (см. Сгаус51оск. М.В.. киегпакопа1 РнЬксакощ \УО 99/64417 и XVО 00/21960. Сначала гидроксигруппу превращают в вытесняемую группу (Ъд). такую как алкил- или арисульфонат. бромид или иодид. Указанное активирование может быть произведено согласно способам. известным специалистам в данной области и как описано на схеме II. Затем активированное гидроксипроизводное вводят в реакцию с соединением формулы ΗΝ(Ρ§)1ιοΐ'. НО11С11. Н811С11 или с соответствующими солями алкоголятов металлов М-МРдфе!1. М-О11С11. М-811С11. где М представляет собой щелочной металл или другой металл. известный как промотор Оалкилирования (например. серебро) и Рд представляет собой подходящую защитную группу. В виде альтернативы исходное вещество может быть введено в реакцию с соединениями формулы НИ(Рд)йе11. НО11С11. НЗйе!1 при активировании типа Мицунобу в присутствии. например. свободного или связанного с полимером трифенилфосфина и диэтил- (или диизопропил)азодикарбоксилата. В качестве конечной стадии производят удаление защитной группы. используя известные способы.
Схема IV ниже описывает избранные способы получения соединений формулы I. в которых А = оксазолидинону. η = 1 и Ζ = 11С12. Получение указанных аналогов из активированных гидроксиметилоксазолидинонов С известно в технике (см. СгатеЧоск. М.В.. Вей8. М.к. и Οτίίϊίη. Ό.Α.. к11етакопа1 РиЫюакощ ^О 01/81350). Структура С может просто реагировать с Не(2-Н в форме свободного основания или в форме аниона Не!2-. образованного из свободного основания. и образовывать целевую структуру 1. Альтернативный способ для 1.2.3-триазолов (например. структуры Ь) предусматривает превращение структуры С в азид К (как описано в схеме II) с последующим циклоприсоединением норборнадиена. См. также к11етакопа1 РиЬйсакопк ^О 99/64417 и XV О 00/21960. XVО 01/81350 для дополнительных путей синтеза структуры 1.
- 6 009725
Схема IV
Схема V иллюстрирует общий способ получения соединений формулы I, где А = оксазолидинону, η = 1 и Ζ =С(=О)ЫНК1. Анилины С (см. схему I) могут быть превращены в алкиловые эфиры оксазолидинон-5карбоновой кислоты М двухстадийным способом. Сначала обработка алкил-(2К.)-эпоксипропаноатом (или глицидатом) и трифлатом лития в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, обычно в интервале от 20 до 110°С в зависимости от растворителя, дает промежуточный аминоспирт в результате присоединения азота анилина к концевому углероду эпоксидного цикла. Последующая обработка 1,1'-карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как ацетонитрил или ТГФ, при соответствующей температуре, обычно в интервале от 20 до 60°С, или фосгеном в растворителе, таком как толуол или метиленхлорид или их смеси, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при соответствующей температуре, обычно в интервале от -10 до 25°С, приводит затем к получению промежуточного оксазолидинона М (К8 = С1-4алкил). Указанная структура может быть превращена в целевую структуру Ν, используя способы, хорошо известные специалисту в данной области, например, взаимодействием с аминами или производными аминов (ΚιΝΗ2) в подходящем растворителе, таком как метанол.
Подходящие промежуточные продукты, применимые при получении соединений формулы I, и дополнительные способы синтеза для использования в получении соединений формулы I могут быть найдены, например, в следующих публикациях, каждая из которых приведена здесь в качестве ссылки.
Патент США № 5164510; заявка РСТ и публикации АО 95/07271, АО 00/21960, АО 99/40094, АО 99/64417, АО 99/64416, АО 00/21960 и АО 01/81350; Европейский патент № ЕР 738726 и патент Германии № ΌΕ 19802239.
Примерами соединений изобретения являются, но этим не ограничиваются, (5К)-(-)-3-(3,3-Дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-Ы-метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид;
(5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбо ксамид;
(5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбокса мид;
(5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-Ы-метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид;
Ы-[[(58)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; и
Ы-[[(58)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
В некоторых вариантах выполнения противобактериальные соединения являются пролекарствами соединений формулы I. Выражение пролекарство означает производное известного непосредственно действующего лекарственного средства, которое превращается в активное лекарственное средство в результате ферментативного или химического процесса. Пролекарства соединений формулы I получают модифицированием функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модификации расщеплялись либо при обычной манипуляции, или ίη νίνο до исходного соединения. Проле
- 7 009725 карствами являются, но не этим ограничиваются, соединения строения (I), в которых гидроксильная, амино- или сульфгидрильная группы связаны с любой группой таким образом, чтобы при введении животному оно расщеплялось с образованием свободного гидроксила, амино- или сульфгидрильной группы, соответственно. Представительными примерами пролекарств являются, но не этим ограничиваются, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или аминных функциональных групп. См. №1ап. К.Е., Тйеоту апб Ртасбсе оГ Ртобтид Кшебск, МеШобк ίη Еп7уто1оду, 112: 309-323 (1985); Вобог, Ν., Ыоуе1 Лрртоасйек ίη Ртобтид Оеадп, Эгидк о! РиГите, 6(3): 165-182 (1981); и Випбдаагб, Н., Оеыдп о! Ргобгидк: ВютеуегмЫе-Оепуабек Гог Уапоик Рипсйопа1 Сгоирк апб Сйетюа1 Еп(П|е8. ш Оек1дпек о! Ргобгидк (Н. Випбдаагб, изд.), Е1кеу1ет, Ν.Υ. (1985).
Примеры
Считают, что без дополнительных исследований специалист в данной области, используя предшествующие описания, может в полной степени осуществить данное изобретение. Следующие подробные примеры описывают, каким образом получают различные соединения и/или осуществляют различные способы изобретения, и являются только иллюстративными и никаким образом не ограничивают изобретение. Специалист в данной области сможет распознать соответствующие варианты как в отношении реагентов, так и в отношении условий реакций и оборудования.
Пример 1. (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-№метил-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 3,3-дифтор-1-метил-5-нитро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она ₽ _ - .. Е с
СН,
Раствор 3,3-дифтор-5-нитро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она 2 (Тебайебтоп, 1999, 55, 1881-92, 7,05 г,
32,9 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (66 мл) в атмосфере Ν2 по каплям обрабатывают 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-2-еном (6,40 мл, 42,8 ммоль) и затем иодометаном (2,46 мл, 39,5 ммоль). Реагирующую слабо экзотермически реакционную смесь перемешивают при обычной температуре в течение 18 ч, разбавляют водой со льдом (100 мл) и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение 3, т.пл. 131,5-134,5°С.
Стадия 2. Получение 5-амино-3,3-дифтор-1-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
Р.
СН»
Смесь 3,3-дифтор-1-метил-5-нитро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она 3 (стадия 1, 3,80 г, 16,6 ммоль) и оксида платины (188 мг, 0,828 ммоль, 5 мол.%) в смеси 1:1 ТГФ/МеОН (100 мл) встряхивают на аппарате Рагг под давлением водорода 20 фунт/кв. дюйм в течение 1,5 ч. Катализатор затем удаляют фильтрованием через подушку целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 4, М8 (Е81+) для С9Н^2ОР2 т/ζ 199 (М+Н)+, которое может быть использовано без дополнительной очистки. Очисткой хроматографией на силикагеле (элюент 40%-ная смесь ЕЮЛс/гептан) получают образец для анализа, т.пл. 186-189°С.
Стадия 3. Получение бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо5-оксазолидинкарбоксилата
СН,
Смесь 5-амино-3,3-дифтор-1-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она 4 (стадия 2, 4,50 г, 22,7 ммоль) и бутил(2В)-глицидата (3,60 г, 25,0 ммоль) в сухом ацетонитриле (11,4 мл) в атмосфере Ν2 нагревают до 70°С при энергичном перемешивании и сразу обрабатывают трифторметансульфонатом лития (3,89 г,
- 8 009725
25,0 ммоль). Полученную смесь нагревают до слабого кипения, кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Смесь продуктов выливают в 10%-ную смесь МеОН/СН2С12 (150 мл), промывают водой (100 мл) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой промежуточный аминоспирт |М8 (Ε8Ι+) для 0|6Η20Ν2Ο.·|Ε2 т/ζ 343 (М+Н)+], который используют без дополнительной очистки. Раствор указанного промежуточного соединения в сухом ацетонитриле (113 мл) в атмосфере Ν2 обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (5,52 г, 34,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при обычной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток вносят в СН2С12 (125 мл), промывают водной хлористоводородной кислотой (0,22М, 3 х 50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на двух патронах с силикагелем массой 90 г Вю1аде Иакй 40М, элюируя смесью ЕЮАе/СН2С12 (3/97). Объединением и концентрированием фракций с Е(=0,40 путем ТСХ (смесь ЕЮАе/гексан, 50/50) получают указанное в заголовке соединение 5 М8 (Ε8Ι+) для С17Н1^2О5Е2 т/ζ 369 (М+Н)+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,96(м, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 5,34 (дд, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,18 (м, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 1,62 (квинт, 2Н), 1,35 (секст, 2Н), 0,90 (т, 3Н).
Стадия 4. Получение (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-№метил-2оксо-5-оксаэолидинкарбоксамида
Бутил (5 К.)-3 -(3,3 -дифтор-2,3-дигидро-1 -метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат 5 (стадия 3, 5,55 г, 15,1 ммоль) обрабатывают 2М МеNН2 в МеОН (151 мл) при энергичном перемешивании. Полученную суспензию перемешивают при обычной температуре в течение 1 ч и осажденный продукт отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение 1, т.пл. 242,5245°С; М8 (Ε8Ι+) для С^Н^О^т^ 326 (М+Н)+; |п|' -39 (с 0,95, ДМСО).
Пример 2. (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид
Бутил (5 К.)-3 -(3,3 -дифтор-2,3-дигидро-1 -метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат 5 (пример 1, стадия 4, 340 мг, 0,923 ммоль) при энергичном перемешивании обрабатывают 7н. ΝΠ3 в МеОН (9,2 мл). Полученную суспензию перемешивают при обычной температуре в течение 1 ч, разбавляют простым диэтиловым эфиром (5 мл) и осажденный продукт выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение 6, т.пл. 274-277°С (разл.); М8 (Ε8Ι-) для С13Н1^3О4Е2 т/ζ 310 (МН)-; [и]25 с -22 (с 0,95, ДМСО).
Пример 3. (5К)-(-)-3 -(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1 -этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Стадия 1. Получение 3,3-дифтор-1-этил-5-нитро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
Следуя примеру 1, стадии 1, и производя несущественные изменения, только заменяя иодметан на иодэтан, получают указанное в заголовке соединение 8, т.пл. 111-112°С.
- 9 009725
Стадия 2. Получение 5-амино-3,3-дифтор-1-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
« 9
Следуя примеру 1, стадии 2 и производя несущественные изменения, только заменяя 3,3-дифтор-1метил-5-нитро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он 3 на 3,3-дифтор-1-этил-5-нитро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он 8, получают указанное в заголовке соединение 9, т.пл. 124-7°С; Μδ (ΕδΙ+) для ΟιοΗι0Ν2ΟΕ2 т/ζ 213 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксилата
Смесь 5-амино-3,3-дифтор-1-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (стадия 2, 2,715 мг, 3,37 ммоль) и бутил-(2К)-глицидата (729 мг, 5,05 ммоль) в сухом ацетонитриле (13,5 мл) в атмосфере Ν2 обрабатывают трифторметансульфонатом лития (788 мг, 5,05 ммоль). Полученную смесь нагревают до 75°С, перемешивают при указанной температуре в течение 20 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Смесь продуктов помещают в 10%-ную смесь МеОН/СН2С12 (40 мл), промывают водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой промежуточный аминоспирт [Μδ (ΕδΙ+) для С17Н22^О4Е2 т/ζ 357 (М+Н)+], который используют без дополнительной очистки. Раствор указанного промежуточного соединения в сухом ацетонитриле (34 мл) в атмосфере Ν2 обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (820 мг, 5,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при обычной температуре в течение 4 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток помещают в СН2С12 (50 мл), промывают водной хлористо-водородной кислотой (0,1М, 2 х 25 мл) и рассолом (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на патроне с силикагелем массой 90 г Вю1адс Иакй 40Μ, элюируя смесью ЕЮАс/СН2С12 (5/95). Объединением и концентрированием фракций с Р(=0.48 путем ТСХ (смесь ЕЮАс/гексан, 50/50) получают указанное в заголовке соединение 10, Μδ (ΕδΙ+) для С18Н20^О5Е2 т/ζ 383 (М+Н)+; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 8 7,96 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 5,34 (дд, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,18 (м, 3Н), 3,75 (кв, 2Н), 1,62 (квинт, 2Н), 1,35 (секст, 2Н), 1,18 (т, 3Н), 0,90 (т, 3н).
Стадия 4. Получение (5В)-(-)-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамида
7
Раствор бутил (5В)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилата 10 (стадия 3, 4 40 мг, 1,15 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывают 2М Ν^ в МеОН (11,5 мл) и смесь перемешивают при обычной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и смесь продуктов хроматографируют на патроне с силикагелем массой 40 г Вю1адс Иакй 40δ, элюируя смесью ΜеΟΗ/СΗ2С12 (2/98).
Объединением и концентрированием фракций с В(=0,35 путем ТСХ (смесь МеОН/СНС13, 10/90), растиранием в порошок и фильтрованием из смеси СН2С12/ЕГ2О выделяют указанное в заголовке соединение 7, т.пл. 201-203°С; Μδ (ΕδΙ + ) для Ο^ΝΑΤι т/ζ 326 (М+Н)+; |п|' -20 (с 0,94, ДМСО).
Пример 4. (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-П-метил-2-оксо-5оксазолидинкарбоксамид
Следуя примеру 1, стадии 4, и производя несущественные изменения, только заменяя бутил (5К)-3(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат 5 на бутил
- 10 009725 (5К.)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат 10 (пример 3, стадия 3), получают указанное в заголовке соединение 11, т.пл. 211-213°С; М8 (Ε8Ι + ) для С15Н15МзО4Е2 т/ζ 340 (М+Н)+; [п|;' -36 (с 1,02, ДМСО).
Пример 5. Ы-[[(58)-(-)-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид
Стадия 1. Получение бензил 3,3-дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамата
Смесь 5-амино-3,3-дифтор-1-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она 4 (пример 1, стадия 2, 300 мг, 1,51 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (2:1, 7,5 мл) обрабатывают бикарбонатом натрия (254 мг, 3,02 ммоль) и далее бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (22 6 мкл, 1,59 ммоль); двухфазную смесь перемешивают при обычной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют Н2О (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (20 мл); органическую фазу промывают Н2О (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение 13, т.пл. 174-175,5°С; М8 (Ε8Ι+) для С17Н14Ы2ОзЕ2 т/ζ 333 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение Ы-[[(58)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо5-оксазолидинил] метил] ацетамида
Смесь бензил 3,3-дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамата 13 (стадия 1, 300 мг, 0,903 ммоль), (18)-2-(ацетамино)-1-(хлорметил)этилацетата (350 мг, 1,81 ммоль) и МеОН (73 мкл, 1,81 ммоль) в сухом ДМФА (0,6 мл) в атмосфере Ν2 охлаждают на ледяной бане и по каплям обрабатывают Ь1О1Ви (1М в гексане, 2,71 мл, 2,71 ммоль) в течение 5 мин. Полученную двухфазную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при обычной температуре в течение 21 ч, затем гасят ледяной уксусной кислотой (104 мкл, 2 эквив.), разбавляют МеОН (5 мл) и слои разделяют. Слой смеси МеОН/ДМФА затем разбавляют Н2О (15 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3 х 25 мл) и объединенный ЕЮАс-слой промывают Н2О (2 х 20 мл) и рассолом (20 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют с силикагелем массой 40 г ИакБ 408. элюируя смесью МеОН/СН2С12 с перепадом (2/98 - 4/96), и фракции с К.(=0,20 путем ТСХ (смесь МеОН/СНС13, 5/95) объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение 12, т.пл. 125-127°С; М8 (Ε8Ι+) для СЩ^ЩОЛ т/ζ 340 (М+Н)+.
Пример 6. №[[(58)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид
- 11 009725
Стадия 1. Получение бензил 3,3-дифтор-1-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамата
Следуя примеру 5, стадии 1, и производя несущественные изменения, только заменяя 5-амино-3,3дифтор-1-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он 4 на 5-амино-3,3-дифтор-1-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он 9 (пример 3, стадия 2), получают указанное в заголовке соединение 15, т.пл. 152-154°С; М8 (Ε8Ι-) для С18Н16Х2о03?2 т/ζ 345 (М-Н)-.
Стадия 2. Получение Х-[[(58)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5оксазолидинил] метил] ацетамида
Следуя примеру 5, стадии 2, и производя несущественные изменения, только заменяя бензил 3,3дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамат 13 на бензил 3,3-дифтор-1-этил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-илкарбамат 15 (стадия 1), и перекристаллизовывая продукт из смеси СН2С12/Е12О с последующим хроматографированием, получают указанное в заголовке соединение 14, т.пл. 139-141°С; М8 (Ε8Ι + ) для С1бН17ХэО4Е2 т/ζ 354 (М+Н)+; |п|2' -22 (с 0,98, ДМСО).
Противобактериальная активность
Способ определения минимальной ингибирующей активности М1С
М1С ίη νίίτο испытуемых соединений определяли стандартным методом разбавления в агаровом геле. Готовили раствор исходного лекарственного вещества каждого аналога в предпочтительном растворителе, обычно в смеси ДМСО:Н2О (1:3). Серийные 2-кратные разбавления каждого образца производили, используя 1,0 мл аликвоты стерильной дистиллированной воды. К каждой 1,0 мл аликвоте лекарственного вещества прибавляли 9 мл жидкой агаровой среды Мие11ег НиДоп. Загруженный лекарственным веществом агар перемешивали, выливали в 15 х 100 мм чашку Петри и оставляли для отверждения и высыхания перед инокуляцией.
Пробирки каждого из испытуемых организмов выдерживали замороженными в паровой фазе морозильника с жидким азотом. Испытуемые культуры оставляли на ночь при 35°С на среде соответствующего организма. Колонии собирали стерильным тампоном и клеточную суспензию готовили в бульоне соевой триптиказы (Т8В) до мутности 0,5 стандарта МсЕаг1ап6. Разбавление каждой суспензии 1:20 производили в Т8В. Чашки Петри, содержащие загруженный лекарственным веществом агар, инокулировали 0,001 мл каплей клеточной суспензии, используя репликатор 81еег5. давая приблизительно от 104 до 105 клеток на пятно. Чашки Петри инкубировали в течение ночи при 35°С.
В процессе инкубации были зарегистрированы и отмечены следующие минимальные ингибирующие концентрации (М1С мкг/мл), наименьшие концентрации лекарственного вещества, которые ингибируют видимый рост организма. Данные приведены в таблице.
ь 8. рпеитошае
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения формулы I где η равно 0 или 1;X представляет собой О или 8;Ζ представляет собой МИС^ОА, ΝΗί’(=8)Ρι или С(=Ο)NΗВ1;В1 представляет собой Н, ΝΗ2, NΗ-С1-4-алкил, С1-4-алкил;В2, В3 и В4 независимо друг от друга представляют собой Н или Е;В5 и В6 независимо друг от друга представляют собой С!-4алкил или галоген;В7 представляет собой Н или С!-4алкил.
- 2. Соединение по п.1, где В7 представляет собой С1-4алкил.
- 3. Соединение по п.1, где В5 представляет собой фтор.
- 4. Соединение по п.3, где В6 представляет собой фтор.
- 5. Соединение по п.1, выбранное из группы:a) (5В)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-Ш-индол-5-ил)-Н-метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид;b) (5В)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-Ш-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид;c) (5В)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-Ш-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид;б) (5В)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-Ш-индол-5-ил)-Н-метил-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксамид;е) N-[[(58)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Η-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид иГ) N-[[(58)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1-этил-2-оксо-1Η-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
- 6. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного препарата, обладающего противомикробным действием.
- 7. Применение по п.6, в котором лекарственный препарат приготовлен для орального, парентерального, трансдермального или местного введения.
- 8. Применение по п.6, в котором лекарственный препарат содержит от примерно 0,1 до примерно 1000 мг соединения по п.1.
- 9. Применение по п.6, в котором лекарственный препарат содержит от примерно 0,1 до примерно 500 мг соединения по п.1.
- 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 11. Соединение формулы IIР РII гдеВ7 представляет собой С1-4алкил;М выбран из группы, состоящей из ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΗί’(Ο)ΟΡ8 или остатка ί- 13 0097251 .где В8 представляет собой С1-4алкил или бензил.
- 12. Соединение по п.11, где В7 представляет собой С1-4алкил или замещенный С1-4алкил.
- 13. Соединение по п.11, выбранное из группы:a) бутил (5В)-3-(3,3-дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат;b) бензил 1-этил-3,3-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамат;c) 5-амино-1-этил-3,3-дифтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;б) 1 -этил-3,3-дифтор-5-нитро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;е) бензил 3,3-дифтор-1 -метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илкарбамат;ί) 5-амино-3,3-дифтор-1 -метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;д) 3,3-дифтор-1-метил-5-нитро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и11) бутил (5В)-3-(3,3-дифтор-1-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксилат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44973403P | 2003-02-24 | 2003-02-24 | |
| PCT/IB2004/000466 WO2004074282A1 (en) | 2003-02-24 | 2004-02-12 | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501341A1 EA200501341A1 (ru) | 2006-02-24 |
| EA009725B1 true EA009725B1 (ru) | 2008-02-28 |
Family
ID=32908714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501341A EA009725B1 (ru) | 2003-02-24 | 2004-02-12 | Противобактериальные индолоноксазолидиноны, промежуточные соединения для их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7012088B2 (ru) |
| EP (1) | EP1599470A1 (ru) |
| JP (1) | JP3887396B2 (ru) |
| KR (1) | KR100701226B1 (ru) |
| CN (1) | CN100349892C (ru) |
| AP (1) | AP2005003375A0 (ru) |
| AU (1) | AU2004213246A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0406824A (ru) |
| CA (1) | CA2515984A1 (ru) |
| CO (1) | CO5601039A2 (ru) |
| CR (1) | CR7956A (ru) |
| EA (1) | EA009725B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP055980A (ru) |
| GE (1) | GEP20084306B (ru) |
| HK (1) | HK1082253A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050658A2 (ru) |
| IS (1) | IS7883A (ru) |
| MA (1) | MA27661A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05008960A (ru) |
| NO (1) | NO20052794L (ru) |
| OA (1) | OA13032A (ru) |
| PL (1) | PL377428A1 (ru) |
| RS (1) | RS20050649A (ru) |
| TN (1) | TNSN05202A1 (ru) |
| UA (1) | UA80326C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004074282A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200505225B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| JP2008509126A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-03-27 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてオキシインドールを含有するオキサゾリジノン類 |
| WO2006106426A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | An oxindole oxazolidinone as antibacterial agent |
| AU2006231919A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents |
| ES2600460T3 (es) | 2005-05-10 | 2017-02-09 | Intermune, Inc. | Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés |
| WO2007088478A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Indazole oxazolidinones as antibacterial agents |
| JP2009526036A (ja) * | 2006-02-08 | 2009-07-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗菌剤としてのオキシインドールを含有するオキサゾリジノン |
| CA2726588C (en) | 2008-06-03 | 2019-04-16 | Karl Kossen | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| FR2948940B1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP5685384B2 (ja) * | 2010-03-29 | 2015-03-18 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | ３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体の製造方法 |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| HUE034106T2 (en) * | 2012-10-17 | 2018-01-29 | Univ Okayama | Compound, tautomer and geometric isomer thereof, compound, tautomer or salt of geometric isomer, process for preparing the compound, tautomer, isomer or salt, antimicrobial agent and anti-infectious drug |
| CN103193794B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-06 | 中国药科大学 | 一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物及其合成方法 |
| WO2015153683A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| CN107151225B (zh) * | 2017-06-30 | 2020-05-08 | 贵州大学 | 2-羟基吲哚类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN113773306B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-11-10 | 四川农业大学 | 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990002744A1 (en) * | 1988-09-15 | 1990-03-22 | The Upjohn Company | In position 3 substituted-5-beta-amidomethyl-oxazolidin-2-ones |
| EP0738726A1 (de) * | 1995-04-21 | 1996-10-23 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazolidinone mit antibakteriellen Wirkung |
| WO1999064416A2 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-16 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2001074812A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel benzosultam oxazolidinone antibacterial agents |
| WO2002102785A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-12-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel bicyclic isoxazolinones as antibacterial agents |
| WO2003035073A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
| WO2003072253A1 (en) * | 2002-02-25 | 2003-09-04 | Cepheid | Fluid processing and control |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| DE19514313A1 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
| DE19601627A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone |
| DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| DE19805117A1 (de) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Bayer Ag | Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen |
| CN1311787A (zh) | 1998-06-05 | 2001-09-05 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 |
| GB9821938D0 (en) | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AU1045300A (en) | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
2004
- 2004-01-22 US US10/762,838 patent/US7012088B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 WO PCT/IB2004/000466 patent/WO2004074282A1/en active Application Filing
- 2004-02-12 RS YUP-2005/0649A patent/RS20050649A/sr unknown
- 2004-02-12 EP EP04710451A patent/EP1599470A1/en not_active Withdrawn
- 2004-02-12 BR BR0406824-6A patent/BRPI0406824A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-12 GE GEAP20048948A patent/GEP20084306B/en unknown
- 2004-02-12 MX MXPA05008960A patent/MXPA05008960A/es active IP Right Grant
- 2004-02-12 KR KR1020057015556A patent/KR100701226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-02-12 CN CNB2004800027371A patent/CN100349892C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 CA CA002515984A patent/CA2515984A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-12 OA OA1200500233A patent/OA13032A/en unknown
- 2004-02-12 JP JP2005518544A patent/JP3887396B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 AP AP2005003375A patent/AP2005003375A0/xx unknown
- 2004-02-12 AU AU2004213246A patent/AU2004213246A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-12 PL PL377428A patent/PL377428A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-02-12 EA EA200501341A patent/EA009725B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 UA UAA200509025A patent/UA80326C2/uk unknown
-
2005
- 2005-06-09 NO NO20052794A patent/NO20052794L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-09 IS IS7883A patent/IS7883A/is unknown
- 2005-06-28 ZA ZA200505225A patent/ZA200505225B/en unknown
- 2005-07-19 HR HR20050658A patent/HRP20050658A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-08-19 CO CO05082195A patent/CO5601039A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-22 CR CR7956A patent/CR7956A/es unknown
- 2005-08-24 EC EC2005005980A patent/ECSP055980A/es unknown
- 2005-08-24 MA MA28456A patent/MA27661A1/fr unknown
- 2005-08-24 TN TNP2005000202A patent/TNSN05202A1/fr unknown
-
2006
- 2006-04-11 HK HK06104354A patent/HK1082253A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990002744A1 (en) * | 1988-09-15 | 1990-03-22 | The Upjohn Company | In position 3 substituted-5-beta-amidomethyl-oxazolidin-2-ones |
| EP0738726A1 (de) * | 1995-04-21 | 1996-10-23 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazolidinone mit antibakteriellen Wirkung |
| WO1999064416A2 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-16 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2001074812A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel benzosultam oxazolidinone antibacterial agents |
| WO2002102785A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-12-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel bicyclic isoxazolinones as antibacterial agents |
| WO2003035073A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
| WO2003072253A1 (en) * | 2002-02-25 | 2003-09-04 | Cepheid | Fluid processing and control |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA80326C2 (en) | 2007-09-10 |
| TNSN05202A1 (fr) | 2007-06-11 |
| KR100701226B1 (ko) | 2007-03-29 |
| HK1082253A1 (en) | 2006-06-02 |
| OA13032A (en) | 2006-11-10 |
| EP1599470A1 (en) | 2005-11-30 |
| NO20052794L (no) | 2005-11-01 |
| CR7956A (es) | 2005-12-01 |
| AP2005003375A0 (en) | 2005-09-30 |
| MA27661A1 (fr) | 2005-12-01 |
| CN1742008A (zh) | 2006-03-01 |
| US7012088B2 (en) | 2006-03-14 |
| ECSP055980A (es) | 2006-01-16 |
| JP3887396B2 (ja) | 2007-02-28 |
| PL377428A1 (pl) | 2006-02-06 |
| EA200501341A1 (ru) | 2006-02-24 |
| HRP20050658A2 (en) | 2005-12-31 |
| GEP20084306B (en) | 2008-02-11 |
| CN100349892C (zh) | 2007-11-21 |
| IS7883A (is) | 2005-06-09 |
| BRPI0406824A (pt) | 2005-12-27 |
| JP2006515012A (ja) | 2006-05-18 |
| ZA200505225B (en) | 2006-11-29 |
| WO2004074282A1 (en) | 2004-09-02 |
| US20040176610A1 (en) | 2004-09-09 |
| CO5601039A2 (es) | 2006-01-31 |
| RS20050649A (en) | 2007-11-15 |
| CA2515984A1 (en) | 2004-09-02 |
| MXPA05008960A (es) | 2005-11-04 |
| NO20052794D0 (no) | 2005-06-09 |
| KR20050102135A (ko) | 2005-10-25 |
| AU2004213246A1 (en) | 2004-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ZA200505225B (en) | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1987025B1 (en) | Benzoxazinone and benzoxazepinone oxazolidinones as antibacterial agents | |
| CZ49398A3 (cs) | Fenyloxazolidinony mající C-C vazbu ve 4 až 8 členných heterocyklických kruzích | |
| EP1668005B1 (en) | Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones | |
| EA005567B1 (ru) | Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью | |
| US20080090884A1 (en) | Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl- oxazolidinone derivatives and analogues | |
| US20040014967A1 (en) | Amide-containing compound having improved solubility and method of improving the solubility of an amide-containing compound | |
| US20040127530A1 (en) | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives | |
| EP1539745B1 (en) | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives | |
| US6825225B2 (en) | Bicyclic isoxazolinones as antibacterial agents | |
| US20040204463A1 (en) | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives | |
| WO2007088478A1 (en) | Indazole oxazolidinones as antibacterial agents | |
| JP2004517929A (ja) | 抗菌剤としてのベンゼン環化６または７員複素環を有するオキサゾリジノン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |