HRP20050658A2 - Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050658A2 HRP20050658A2 HR20050658A HRP20050658A HRP20050658A2 HR P20050658 A2 HRP20050658 A2 HR P20050658A2 HR 20050658 A HR20050658 A HR 20050658A HR P20050658 A HRP20050658 A HR P20050658A HR P20050658 A2 HRP20050658 A2 HR P20050658A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- oxo
- indol
- difluoro
- dihydro
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 6
- QSOIEACKWAXLAR-UHFFFAOYSA-N indol-2-one 1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCO1.C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QSOIEACKWAXLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 C(=O)N(H)OH Proteins 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NZKREZAIZZAEIG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3,3-difluoro-1-methylindol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=C1 NZKREZAIZZAEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZFGNSEPCIYIKCL-CYBMUJFWSA-N butyl (5r)-3-(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1O[C@@H](C(=O)OCCCC)CN1C1=CC=C(N(C)C(=O)C2(F)F)C2=C1 ZFGNSEPCIYIKCL-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IBPFGRAVEHEICP-SNVBAGLBSA-N (5r)-3-(1-ethyl-3,3-difluoro-2-oxoindol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1N1C[C@H](C(N)=O)OC1=O IBPFGRAVEHEICP-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- JLVDPBJXTAQMQJ-SNVBAGLBSA-N (5r)-3-(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindol-5-yl)-n-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@@H](C(=O)NC)CN1C1=CC=C(N(C)C(=O)C2(F)F)C2=C1 JLVDPBJXTAQMQJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- AROWSJMUCOGVDJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-1-methyl-5-nitroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=C1 AROWSJMUCOGVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUSGRNCCRWWBFS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-3,3-difluoroindol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=C1 GUSGRNCCRWWBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UAQSLJSHPUOVTP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UAQSLJSHPUOVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNFIOOHFXPNAQX-CQSZACIVSA-N butyl (5r)-3-(1-ethyl-3,3-difluoro-2-oxoindol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1O[C@@H](C(=O)OCCCC)CN1C1=CC=C(N(CC)C(=O)C2(F)F)C2=C1 HNFIOOHFXPNAQX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- ALQAPOXOTXAZHC-NSHDSACASA-N n-[[(5s)-3-(1-ethyl-3,3-difluoro-2-oxoindol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O ALQAPOXOTXAZHC-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- AYBWRAOVCPMJDG-JTQLQIEISA-N n-[[(5s)-3-(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O AYBWRAOVCPMJDG-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- XTEAGIYUAUQYSW-LLVKDONJSA-N (5r)-3-(1-ethyl-3,3-difluoro-2-oxoindol-5-yl)-n-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1N1C[C@H](C(=O)NC)OC1=O XTEAGIYUAUQYSW-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- JXEUPGNOPULURR-SECBINFHSA-N (5r)-3-(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidine-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1N1C[C@H](C(N)=O)OC1=O JXEUPGNOPULURR-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- ARRNIHYZUQTUGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3-difluoro-5-nitroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=C1 ARRNIHYZUQTUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- NTSDOTAMHHORSQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-ethyl-3,3-difluoro-2-oxoindol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NTSDOTAMHHORSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(N)C(=O)CC2=C1 MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M lithium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 3
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 3
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- RNJIQYVMKXWZBO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1CNC(=O)O1 RNJIQYVMKXWZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical class N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- AXTPKYQMUDUCFW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CN=C1 AXTPKYQMUDUCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JIMHSLIFZXATNC-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-yl acetate Chemical compound ClCC(C)OC(C)=O JIMHSLIFZXATNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACONAPBNNDYHF-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N([N+](=O)[O-])C(=O)CC2=C1 NACONAPBNNDYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3h-oxathiazol-1-ium Chemical compound [O-][O+]1SNC=C1 QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LYOPOVPPAPVXHE-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-5-nitro-1h-indol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)C(F)(F)C2=C1 LYOPOVPPAPVXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKABGGFJSTLIL-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCN1CCOC1=O BGKABGGFJSTLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWSQNLKNOPXCKY-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,4-dithiazole 1-oxide Chemical compound O=S1SCN=C1 QWSQNLKNOPXCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound NCC1CNC(=O)O1 HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OCC1CNC(=O)O1 LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLWWYKPNQBCOKF-INIZCTEOSA-N 6-[[(3s)-4-amino-3-[(6-amino-4-methylpyridin-2-yl)methoxy]butoxy]methyl]-4-methylpyridin-2-amine Chemical group CC1=CC(N)=NC(COCC[C@@H](CN)OCC=2N=C(N)C=C(C)C=2)=C1 ZLWWYKPNQBCOKF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000748245 Villanova Species 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GOJJPJCUSDMTAT-SSDOTTSWSA-N [(2s)-1-acetamido-3-chloropropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)NC[C@@H](CCl)OC(C)=O GOJJPJCUSDMTAT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na nove 2-oksindolil (ili indol-2-on) oksazolidinone, njihove derivate, međuprodukte i na njihovu pripremu.
Pozadina izuma
Oksazolidinonske antibakterijske tvari su nova sintetska klasa antimikrobiotika koja se odlikuje snažnom aktivnošću spram brojnih humanih i veterinarskih patogena, uključujući gram-pozitivne aerobne bakterije, kao što su to višestruko otporni stafilokoki i streptokoki, zatim anaerobne organizme, kao što su to vrste Bacteroides i klostridije, te acid fast organizme, kao što su to Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium.
Bit izuma
U jednoj svojoj izvedbi izum omogućuje spojeve formule I
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
A jest struktura i, ii, iii ili iv
[image]
gdje crtkana linija u formuli iii predstavlja opcijsku dvostruku vezu;
n jest 0 ili 1;
X jest O, S, NH, Nalkil, NOH i NOalkil;
Z jest NHC(=O)R1, NHC(=S)R1, C(=O)NHR1, C(=O)N(H)OH, NHC(=NCN)R1, NH-het1, O-het1, S-het1 ili het2;
R1 jest H, NH2, NHC1-4alkil, C1-4alkil, C2-4alkenil, -(CH2)mC(=O)C1-4alkil, OC1-4alkil, SC1-4alkil, (CH2)mC3-6cikloalkil, CH=CH-aril, CH=CH-het1, CH2C(=O)-aril ili CH2C(=O)-het1, alkil, aril ili het opcijski supstituiran alkil, supstituiran aril ili supstituiran het;
R2 i R3 neovisno jesu H ili F;
R4 jest H, Cl, F, CH3, CF3, NH2, NO2 ili CN;
R5 i R6 neovisno jesu H, alkil, supstituirani alkil, -Salkil, -Oalkil, alkenil, supstituirani alkenil, hidroksilna skupina, aril ili halogen;
R7 jest H, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, C(=O)alkil, C(=O)supstituirani alkil, aril, alkenil, supstituirani alkenil, het, supstituirani het ili supstituirani aril;
het1 jest C-povezan petero- (5) ili šestero- (6) člani heterociklički prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma odabrana između kisika, sumpora i dušika;
het2 jest N- ili C-povezan petero- (5) ili šestero- (6) člani heterociklički prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma odabrana između kisika, sumpora i dušika;
svaki m jest neovisno 0, 1 ili 2;
U drugoj izvedbi ovaj izum omogućuje spoj formule II
[image]
gdje:
R7 jest alkil s 1 do 4 atoma ugljika;
M jest odabran iz grupe koju tvore NO2, NH2, NHC(O)OR8 ili struktura i
[image]
gdje R8 jest alkil koji sadrži 1 do 4 atoma ugljika ili benzil.
U narednoj izvedbi ovaj izum omogućuje korištenje spoja formule I u pripremi medikamenata namijenjenih tretmanu infekcija izazvanih mikroorganizmima u sisavaca. Takav medikament se priređuje u obliku pogodnom za oralno, parenteralno, transdermalno ili topikalno davanje. Medikament može sadržavati spoj formule I u količini od oko 0,1 do oko 100 mg/kg tjelesne mase dnevno, dok su poželjnije količine od oko 1 do oko 50 mg/kg tjelesne mase dnevno. Na primjer, medikament može sadržavati od oko 0,1 do oko 1000 mg, npr. od oko 0,1 do oko 500 mg spoja formule I.
U narednoj svojoj izvedbi izum omogućuje farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I i farmaceutski prihvatljivog nositelja.
Prednost se daje onim spojevima prema ovom izumu koji iskazuju snažnu antibakterijsku aktivnost.
Detaljan opis izuma
Osim ukoliko nije drugačije navedeno, u tekstu se koriste slijedeće definicije.
Broj atoma ugljika prisutnih u različitim ugljikovodičnim dijelovima molekula označen je prefiksom koji označuje minimalni i maksimalni broj ugljikovih atoma prisutnih u određenom dijelu molekule, dakle predmetak Ci-j označuje dio molekule koji sadrži od ʺiʺ do ʺjʺ atoma ugljika. Prema tome C1-7 alkil označuje alkil koji sadrži od 1 do 7 (uključivo) atoma ugljika.
Pojam ʺhalogenʺ označuje atom halogenog elementa odabranog između Cl, Br, I i F.
Pojam ʺalkilʺ označuje ravnolančani i razgranati dio molekule. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, alkilni dio molekule sadrži od 1 do 6 atoma ugljika.
Pojam ʺalkenilʺ označuje ravnolančani i razgranati dio molekule koji sadrži barem jednu –C=C– vezu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, alkenilni dio molekule sadrži od 1 do 6 atoma ugljika.
Pojam ʺalkinilʺ označuje ravnolančani i razgranati dio molekule koji sadrži barem jednu –C≡C– vezu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, alkinilni dio molekule sadrži od 1 do 6 atoma ugljika.
Pojam ʺalkoksiʺ označuje –O–alkilnu skupinu.
Pojam ʺcikloalkilʺ označuje ciklički alkil. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, cikloalkilni dio molekule će sadržavati od 3 do 7 atoma ugljika.
Pojam ʺcikloalkenilʺ označuje ciklički alkenil. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, cikloalkenilni dio molekule će sadržavati od 3 do 7 atoma ugljika i barem jednu –C=C– vezu unutar prstena.
Pojam ʺaminoʺ označuje –NH2.
Pojam ʺarilʺ označuje fenil i naftil.
Pojam ʺhetʺ označuje mono- ili biciklički prstenasti sustav koji sadrži barem jedan heteroatom odabran između O, S i N. Svaki monociklički prsten može biti aromatičan, zasićen ili djelomično nezasićen. Biciklički prstenasti sustav može sadržavati monociklički prsten koji sadrži barem jedan heteroatom povezan s cikloalkilnom ili arilnom skupinom. Biciklički prstenasti sustav može također sadržavati monociklički prsten koji sadrži barem jedan heteroatom povezan s drugom het monocikličkom prstenastom skupinom. Pojam het obuhvaća ovdje opisane pojmove het1, het2 i heterocikloalkil.
U primjere ʺhetʺ skupine uključuju se, ne ograničivši se pritom samo na navedene, piridin, tiofen, furan, pirazolin, pirimidin, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 3-pirazinil, 4-okso-2-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 4-okso-2-oksazolil, 5-oksazolil, 1,2,3-oksatiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-izotiazol, 4-izotiazol, 5-izotiazol, 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 2-pirolil, 3-pirolil, 3-izopirolil, 4-izopirolil, 5-izopirolil, 1,2,3-oksatiazol-1-oksid, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,2,5-tiadiazol-3-il, 3-okso-1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazol-5-il, 2-okso-1,3,4-tiadiazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1,2,3,4-tetrazol-5-il, 5-oksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 1,3,4-oksadiazol, 4-okso-2-tiazolinil, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il, tiazoledion, 1,2,3,4,-tiatriazol, 1,2,4-ditiazolon, ftalimid, kinolinil, morfolinil, benzoksazoil, diazinil, triazinil, kinolinil, kinoksalinil, naftiridinil, azetidinil, pirolidinil, hidantoinil, oksatiolanil, dioksolanil, imidazolidinil i azabiciklo[2.2.1]heptil.
Pojam ʺheteroarilʺ označuje aromatski het kao što je to, ne ograničivši se samo na navedene, piridin i tiofen.
Pojam ʺsupstituirani alkilʺ označuje alkilni dio koji sadrži 1-4 supstituenta odabrana između halogena, het skupine, cikloalkila, cikloalkenila, arila, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2 i –SNQ10Q10. Svaka od navedenih het skupina, cikloalkila, cikloalkenila i arila može opcijski biti supstituirana s 1-4 supstituenta neovisno odabranih između halogena i Q15 skupine.
Pojam ʺsupstituirani arilʺ označuje arilni dio koji sadrži 1-3 supstituenta odabrana između -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, –SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, het skupine, halogena, cikloalkila, cikloalkenila i arila. Het skupina, cikloalkil, cikloalkenil i aril mogu opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena i Q15 skupine.
Pojam ʺsupstituirana het skupinaʺ označuje het skupinu koja sadrži 1-4 supstituenta odabrana između -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOQ10)Q10, -C(=NOQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, –SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, het skupine, halogena, cikloalkila, cikloalkenila i arila. Supstituirana het skupina također može biti supstituirana i s jednom ili više =O ili =S skupina uz uvjet da su O ili S atomi vezani na atome prstena sposobni tvoriti dvostruku vezu s atomima prstena. Het skupina, cikloalkil, cikloalkenil i aril mogu opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena i Q15 skupine.
Pojam ʺsupstituirani alkenilʺ označuje alkenilni dio koji sadrži 1-3 supstituenta odabrana između -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -C(=NOQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, –SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, het skupine, halogena, cikloalkila, cikloalkenila i arila. Het skupina, cikloalkil, cikloalkenil i aril mogu opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena i Q15 skupine.
Pojam ʺsupstituirana alkoksi skupinaʺ označuje alkoksi skupinu koja sadrži 1-3 supstituenta odabrana između -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, –SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, het skupine, halogena, cikloalkila, cikloalkenila i arila. Het skupina, cikloalkil, cikloalkenil i aril mogu opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena i Q15 skupine.
Pojam ʺsupstituirani cikloalkenilʺ označuje cikloalkenilni dio koji sadrži 1-3 supstituenta odabrana između -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, –SNQ10Q10, alkila, supstituiranog alkila, het skupine, halogena, cikloalkila, cikloalkenila i arila. Het skupina, cikloalkil, cikloalkenil i aril mogu opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena i Q15 skupine.
Pojam ʺsupstituirana amino skupinaʺ označuje amino skupinu u kojoj su jedan ili oba amino vodika zamijenjena sa skupinom odabranom između -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, alkila, supstituiranog alkila, het skupine, halogena, cikloalkila, cikloalkenila i arila. Het skupina, cikloalkil, cikloalkenil i aril mogu opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena i Q15 skupine.
Svaka Q10 skupina neovisno se odabire između –H, alkila, cikloalkila, het skupine, cikloalkenila i arila. Het skupina, cikloalkil, cikloalkenil i aril mogu opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena i Q13 skupine.
Svaka Q11 skupina neovisno se odabire između –H, halogena, alkila, arila, cikloalkila i het skupine. Alkil, cikloalkil i het skupina mogu opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena, -NO2, -CN, =S, =O i Q14 skupine. Aril može opcijski biti supstituirani s 1-3 supstituenta neovisno odabrana između halogena, -NO2, -CN i Q14 skupine.
Svaka Q13 skupina neovisno se odabire između Q11, -OQ11, -SQ11, -S(O)2Q11, -S(O)Q11, -OS(O)2Q11, -C(=NQ11)Q11, -SC(O)Q11, -NQ11Q11, -C(O)Q11, -C(S)Q11, -C(O)OQ11, -OC(O)Q11, -C(O)NQ11Q11, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ11C(O)Q11, -NQ11C(O)NQ11Q11, -S(O)2NQ11Q11, -NQ11S(O)2Q11, -NQ11S(O)Q11, -NQ11SQ11, -NO2 i –SNQ11Q11, uz uvjet da Q13 nije =O ili =S u slučaju kada je Q10 aril ili het skupina kojoj nedostaje atom sposoban tvoriti dvostruku vezu s O ili S.
Svaka Q14 skupina jest –H ili supstituent odabran između alkila, cikloalkila, cikloalkenila, fenila ili naftila, gdje svaki od rečenih opcijski može biti supstituiran s 1-4 supstituenta neovisno odabranih između –F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -NO2, -C(O)NQ16Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16 i -NQ16S(O)2Q16. Alkil, cikloalkil i cikloalkenil mogu dalje biti supstituirani s =O ili =S.
Svaka Q15 skupina jest alkil, cikloalkil, cikloalkenil, het skupina, fenil ili naftil, gdje svaki od rečenih opcijski može biti supstituiran s 1-4 supstituenta neovisno odabranih između –F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -C(=NQ16)Q16, -SC(O)Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -OC(O)Q16, -C(O)NQ16Q16, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, -NQ16S(O)2Q16, -NQ16S(O)Q16, -NQ16SQ16, -NO2 i –SNQ16Q16. Alkil, cikloalkil i cikloalkenil mogu dalje biti supstituirani s =O ili =S.
Svaka Q16 skupina neovisno se odabire između –H, alkila i cikloalkila. Alkil i cikloalkil opcijski mogu sadržavati 1-3 halogena.
U sisavce se uključuju ljudi ili životinje.
Spojevi prema ovom izumu u općenitom su slučaju imenovani u skladu s IUPAC ili CAS nomenklaturom. Koriste se i uobičajene, stručnjaku na području dobro poznate kratice (npr. ʺPhʺ označuje fenil, ʺMeʺ metil, ʺEtʺ etil, ʺOʺ atom kisika, ʺSʺ atom sumpora, ʺNʺ atom dušika, ʺhʺ označuje sat ili sate i ʺrtʺ sobnu temperaturu).
Spojevi prema ovom izumu mogu se prevesti u odgovarajuće soli, ukoliko je to potrebno, s pomoću uobičajenih postupaka.
Pojam ʺfarmaceutski prihvatljive soliʺ uključuje one soli nastale dodatkom kiseline koje su korisne kao oblik u kojem se uzima spoj prema ovom izumu, te uključuju klorovodične, bromovodične, jodovodične, sulfatne, fosfatne, acetatne, propionatne, laktatne, mesilatne, maleatne, malatne, sukcinatne, vinske, limunske, 2-hidroksietil sulfonatne, fumaratne i slične soli. Ove soli mogu biti i u obliku hidrata.
Spojevi formule I prema ovom izumu sadrže kiralni centar, kao što je to C-5 na oksazolidinonskom prstenu, te prema tome postoje u obliku dvaju enantiomera ili pak u obliku njihova racemata. Ovaj se izum odnosi kako na enantiomere koji posjeduju ovdje već opisana korisna svojstva, tako i na smjese koje sadrže oba izomera. Dodatno, ovisno o prisutnim supstituentima, spojevi formule I mogu sadržavati i druge kiralne centre i postojati u drugim izomernim oblicima, te ovaj izum obuhvaća sve moguće stereoizomerne i geometrijske oblike tih spojeva.
Spojevi prema ovom izumu korisni su u slučaju mikrobiološke infekcije ljudi i drugih toplokrvnih životinja, te se mogu uzimati parenteralno ili oralno.
Farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu se prirediti uobičajenim postupcima dovođenja u kontakt spojeva prema ovom izumu s krutim ili tekućim farmaceutski prihvatljivim nositeljem uz opcijsko prisustvo farmaceutski prihvatljivih adjuvanti i dodatnih tvari. U krute pripravke uključuju se prašci, tablete, granule namijenjene dispergiranju, kapsule i supozitoriji. Kruti nositelj može biti barem jedna tvar koja istovremeno može biti i sredstvo za razrjeđivanje, tvar za poboljšanje okusa, otapalo, lubrikant, tvar namijenjena suspendiranju, vezivna tvar, tvar namijenjena raspadu tablete i tvar namijenjena kapsuliranju. U inertne krute nositelje uključuju se magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, brašno, želatina, celulozni materijali, vosak niskog tališta, kakao maslac i sl. U tekuće pripravke ubrajaju se otopine, suspenzije i emulzije. Tako se, na primjer, mogu prirediti otopine spojeva prema ovom izumu u vodi i smjesi voda-propilen glikol, koje opcijski sadrže pogodna uobičajena bojila, tvari za poboljšanje okusa, stabilizatore i ugušćivače.
Poželjno je da se farmaceutski pripravci prirede uobičajenim postupcima u obliku pojedinačne doze koja sadrži učinkovitu ili odgovarajuću količinu aktivne tvari odnosno spoja prema ovom izumu.
Količina aktivne tvari, dakle spoja prema ovom izumu, u farmaceutskim pripravcima i pojedinačnim doznim oblicima može varirati ili se podesiti ovisno o specifičnoj uporabi, učinkovitosti korištenog spoja i željenoj koncentraciji. Općenito, količina aktivne tvari će varirati od 0,5 % do 90 % mase pripravka.
Prilikom terapijskog tretmana bakterijskih infekcija toplokrvnih životinja spojevi ili njihovi farmaceutski pripravci uzimati će se oralno, parenteralno i/ili topikalno u dozi dostatnoj za postizanje i održavanje antibakterijski učinkovite koncentracije aktivne tvari, odnosno antibakterijski učinkovite količine ili nivoa u krvi toplokrvne životinje pod tretmanom. U općenitom slučaju antibakterijski učinkovita količina aktivne tvari iznosit će od oko 0,1 do oko 100 mg/kg tjelesne mase dnevno, dok je poželjnije da to bude od oko 3,0 do oko 50 mg/kg tjelesne mase dnevno. Podrazumijeva se da potrebna doza može varirati ovisni o specifičnim potrebama pacijenta, težini bakterijske infekcije i vrsti korištenog spoja. Ovisno o situaciji početnu dozu je također moguće povećati i iznad gornje granice ukoliko se želi ubrzano postizanje željenog nivoa aktivne tvari u krvi ili je pak moguće započeti s količinom manjom od optimalne, te potom dnevne doze progresivno povećavati tijekom tretmana. Ukoliko je to potrebno dnevnu dozu se može raspodijeliti u više doza koje se uzimaju npr. 2-4 puta dnevno.
Spojevi prema ovom izumu mogu se davati parenteralno, na primjer, s pomoću intravenozne injekcije ili pak drugim parenteralnim načinima davanja. Farmaceutski pripravci namijenjeni parenteralnom davanju općenito će sadržavati farmaceutski prihvatljivu količinu spoja ili njegove topive soli (soli priređene dodatkom kiseline ili baze) otopljenih u farmaceutski prihvatljivom tekućem nositelju, kao što je to na primjer voda namijenjena injekcijama, te pufer kojim se postiže prikladno puferirana izotonična otopina koja se odlikuje s, na primjer, pH vrijednošću 3,5-6. U pogodne pufere ubrajaju se, na primjer trinatrijev ortofosfat, natrijev bikarbonat, natrijev citrat, N-metil-glukamin, L(+)-lizin i L(+)-arginin. Spojevi prema ovom izumu u općenitom će slučaju biti otopljeni u količini dostatnoj za postizanje farmaceutski prihvatljive koncentracije aktivne tvari u otopini namijenjenoj injekcijama, dakle u rasponu od oko 1 mg/ml do oko 400 mg/ml. Dobiveni tekući farmaceutski pripravak pacijentu će se davati u količini dostatnoj za postizanje već prije navedene antibakterijski učinkovite količine aktivnog spoja. Poželjno je da se spojevi prema ovom izumu uzimaju oralnim putem u obliku krutih ili tekućih doznih pripravaka.
Pripravci namijenjeni topikalnom davanju priređuju se miješanjem učinkovite količine spoja formule I s farmaceutski prihvatljivim gelom ili kremom, a koji se mogu nanositi na kožu pacijenta tijekom tretmana. Priprema takvih krema i gelova je dobro poznata i uključuje prisustvo tvari namijenjenih pojačanju penetracijskih svojstava tvari.
Oksazolidinonske antibakterijske tvari prema ovom izumu odlikuju se korisnom aktivnošću prema brojnim mikroorganizmima. In vitro aktivnost spojeva prema ovom izumu može se odrediti uobičajenim testovima, kao što je to određivanje minimalne inhibicijske koncentracije (MIC) uz razrjeđivanje agarom kao što je to opisano u ʺApproved Standard Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobicallyʺ, 3rd ed., objavljeno 1993. od strane National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA.
Spojevi formule I mogu se prirediti postupcima dobro poznatima stručnjaku na području. Na primjer, spojevi formule I mogu se sintetizirati na način prikazan dolje danom shemom 1.
[image]
U skladu sa shemom I funkcionalizirani nitro-oksindol A (X=O) alkilira se s alkil halidom ili sulfonat esterom uz prisustvo baze kao što je to 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) ili kalijev karbonat, čime se dobiva oksindol B. Redukcijom nitro skupine na spoju B s pomoću, na primjer katalitičke hidrogenacije na paladijevom ili platinskom katalizatoru, dobiva se amino-oksindol C. Konverzija dobivenog amino-oksindola C u spojeve prema ovom izumu može se provesti poznatim postupcima ili pak na način prikazan na dolje danoj shemi. Tako se, na primjer, u skladu sa shemom II amino-oksindol C podvrgne reakciji s alkilkloroformatom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je to natrijev bikarbonat, čime se dobiva karbamatni međuprodukt D. Potom se provodi reakcija s 2(S)-acetilamino-1-(klormetil)etil acetatom (Tet. Lett. 1996, 37(44), 7937-7940) uz prisustvo baze, kao što je to litijev t-butoksid u otapalu, kao što je to dimetilformamid pri temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C, čime se dobiva 5-(acetilaminometil)oksazolidinon oksindol E (W = O, R1 = metil).
Na shemi II prikazan je također i opći postupak sinteze 5-(acetilaminometil)oksazolidinon oksindola iz karbamata D. Reakcijom litijeve baze, kao što je to n-butillitij ili litijev heksametildisilazid u otapalu kao što je to tetrahidrofuran pri temperaturi od –78 °C do –40 °C, dobiva se litijev međuprodukt koji se odmah podvrgne reakciji s (R)-glicidil butiratom uz zagrijavanje na sobnu temperaturu, čime se dobiva 5-(hidroksimetil)oksazolidinon oksindol F. Potom se hidroksilna skupina prevodi u odgovarajuću izlaznu skupinu (Lg) kao što je to alkil ili aril sulfonat s pomoću alkil- ili arilsulfonil klorida uz prisustvo amina pogodnog pri neutralizaciji kiselih specija, kao što je to trietilamin, u otapalu kao što je to diklormetan ili tetrahidrofuran. Izlazna skupina se zatim ukloni s pomoću azidne soli (npr. s natrijevim azidom) u otapalu kao što je to aceton ili dimetil sulfoksid pri temperaturi od oko 25 °C do oko 75 °C. Dobiveni alkil azid se potom reducira u 5-(aminometil)oksazolidinonski međuprodukt H. Ova se redukcija može provesti npr. katalitičkom hidrogenacijom ili pak reakcijom azida s trifenilfosfinom u otapalu kao što je to tetrahidrofuran, čime se dobiva iminofosforan koji se dodatkom vode hidrolizira u amin pri temperaturi od oko 20 °C do oko 60 °C. Dobiveni amin se zatim acilira (W = O) ili tioacilira (W = S) postupcima poznatima stručnjaku na području, čime se dobiva ciljana struktura E.
[image]
U dolje danoj shemi III prikazan je opći postupak dobivanja spojeva formule I u kojima je A = oksazolidinon, n = 1 i Z = NHhet1, Ohet1 ili Shet1. Polazni spojevi u ovom postupku su hidroksimetilni spojevi F (opisani na prethodnoj shemi), a njihovo prevođenje u konačne spojeve I je dobro poznato stručnjaku na području (vidjeti M. B. Gravestock, International Publications WO 99/64417 i WO 00/21960). U prvom se koraku hidroksilna skupina prevodi u izlaznu skupinu (Lg) kao što je to alkil ili aril sulfonat, brom ili jod. Ova se aktivacija može provesti postupcima dobro poznatima stručnjaku na području, a koji su prikazani na shemi II. Potom se aktivirani hidroksilni spoj podvrgne reakciji sa spojem formule HN(Pg)het1, HOhet1, HShet1 ili pak s njihovim odgovarajućim metal alkoksidnim solima M-N(Pg)het1, M-Ohet1, M-Shet1, gdje M jest alkalijski metal ili pak drugi metal za kojeg je poznato da sudjeluje u O-alkilaciji (npr. srebro) i ʺPgʺ jest pogodna zaštitna skupina. Dodatno, hidroksimetilni polazni materijal može se podvrći neposrednoj reakciji sa spojevima formule HN(Pg)het1, HOhet1, HShet1 pri uvjetima Mitsunobu aktivacije uz prisustvo, na primjer slobodnog ili polimerno vezanog trifenilfosfina i dietil (ili diizopropil) azodikarboksilata. Završni korak sinteze, uklanjanje zaštitne skupine provodi se dobro poznatim postupcima.
[image]
U dolje danoj shemi IV prikazan je opći postupak dobivanja spojeva formule I u kojima je A = oksazolidinon, n = 1 i Z = het2. Priprema ovih analoga iz aktiviranih hidroksimetil oksazolidinona G dobro je poznata stručnjaku na području (vidjeti M. B. Gravestock, M. J. Betts, D. A. Griffin, International Publications WO 01/81350). Spoj G se podvrgne reakciji s het2-H u obliku slobodne baze ili pak u obliku aniona het2- dobivenog iz slobodne baze, čime se dobiva spoj J. Dodatni postupak za 1,2,3-triazole (tj. spojeve L) uključuje prevođenje spoja G u azid K (na način opisan u shemi II) iza čega slijedi cikloadicija s norbornadienom. Vidjeti također i International Publications WO 99/64417 i WO 00/21960, a također i WO 01/81350 radi dodatnih mogućih puteva sinteze spoja J.
[image]
Shema V prikazuje opći postupak pripreme spojeva formule I u kojima je A = oksazolidinon, n = 0 i Z = C(=O)NHR1. Anilini C (vidjeti shemu I) mogu se prevesti u alkil oksazolidinon-5-karboksilate M u dva koraka. Prvo se provodi reakcija s alkil (2R)-epoksipropanoatom (ili glicidatom) i litijevim triflatom u pogodnom otapalu kao što je to acetonitril pri temperaturi uobičajeno (ovisno o otapalu) od 20 °C do 110 °C, čime se kao međuprodukt, uslijed adicije anilinskog dušika na terminalni C atom epoksidnog prstena, dobiva amino alkohol. U drugom koraku se provodi reakcija s 1,1ʹ-karbonildiimidazolom u otapalu kao što je to acetonitril ili THF pri temperaturi od 20 °C do 60 °C ili pak s fosgenom u otapalu kao što je to toluen ili metilen klorid ili pak njihova smjesa uz prisustvo baze kao što je to trietilamin pri temperaturi od –10 °C do 25 °C, čime se dobiva međuprodukt oksazolidinon M (R8 = C1-4alkil). Dobiveni međuprodukt se prevodi u željeni spoj N postupcima dobro poznatima stručnjaku na području, kao što je to npr. reakcijom s aminima ili njihovim derivatima (R1NH2) u pogodnom otapalu kao što je to metanol.
[image]
Pogodni međuprodukti u sintezi spojeva formule I i dodatni sintetski postupci za pripremu spojeva formule I mogu se pronaći, na primjer u dolje danim literaturnim navodima.
U.S. Patent No. 5,164,510, PCT Application and publications WO95/07271, WO 00/21960, WO 9940094, WO 99/64417, WO 99/64416, WO 00/21960 i WO 01/81350, European Patent No. EP 738726 i German Patent No. DE 19802239.
U primjere spojeva prema ovom izumu uključuju se, ne ograničivši se pri tome samo na navedene, slijedeći spojevi:
(5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
(5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
N-[[(5S)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamid i
N-[[(5S)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamid.
U pojedinim izvedbama ovog izuma antibakterijski spojevi su prolijekovi spojeva formule I. Pojam ʺprolijekʺ označuje onaj derivat poznatog neposredno aktivnog lijeka koji se u aktivni lijek prevodi nekim enzimskim ili kemijskim postupkom. Prolijekovi spojeva formule I priređuju se zamjenom funkcionalnih skupina prisutnih na spoju formule I na takav način da se novo dobiveni spojevi (prolijekovi) mogu lako prevesti u početne spojeve bilo uobičajenim postupcima ili pak in vivo. U prolijekove se uključuju, ne ograničivši se pri tome samo na navedene, spojevi formule I u kojima je hidroksilna, amino ili sulfhidrilna skupina vezana na bilo koju skupinu koja se po davanju životinji može lako pocijepati i tvoriti slobodnu hidroksilnu, amino ili sulfhidrilnu skupinu.
U primjere prolijekova uključuju se, ne ograničivši se pri tome samo na navedene, acetatni, formatni i benzoatni derivati alkoholnih i amino funkcionalnih skupina. Vidjeti R. E. Notari, ʺTheory and Practice of Prodrug Kineticsʺ, Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); N. Bodor, ʺNovel Approaches in Prodrug Designʺ, Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981) i H. Bundgaard, ʺDesign of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entitiesʺ u Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed.), Elsevier, N. Y. (1985).
PRIMJERI
Bez potrebe za daljnjim objašnjenjima, a s pomoću dosada rečenog, vjeruje se da je stručnjak na području sposoban koristiti ovaj izum u potpunosti. U nastavku dani primjeri opisuju pripremu različitih spojeva i/ili načine provedbe različitih postupaka prema ovom izumu. Podrazumijeva se da su ovi primjeri samo pokazne naravi i da ne ograničavaju ovaj izum niti na koji način. Stručnjak na području lako će prepoznati različite mogućnosti varijacije opisanih postupaka kako s obzirom na korištene reaktante, tako i s obzirom na reakcijske uvjete i tehnike.
Primjer 1
(5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1: priprema 3,3-difluor-1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
[image]
U otopinu 3,3-difluor-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 2 (Tetrahedron, 1999, 55, 1881-92, 7,05 g, 32,9 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (66 ml) doda se kap po kap i u atmosferi dušika 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (6,40 ml, 42,8 mmol), a zatim i jodmetan (2,46 ml, 39,5 mmol). Reakcija je blago egzotermna, te se po završetku razvijanja topline reakcijska smjesa miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Zatim se reakcijska smjesa razrijedi sa smjesom led-voda (100 ml) i filtrira, čime se dobiva naslovni spoj 3, t.t. 131,5-134,5 °C.
Korak 2: priprema 5-amino-3,3-difluor-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
[image]
Smjesa 3,3-difluor-1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 3 (korak 1, 3,80 g, 16,6 mmol) i platinskog oksida (188 mg, 0,828 mmol, 5 mol %) u 1:1 THF/MeOH (100 ml) protresa se na Parrovoj aparaturi u atmosferi vodika (20 psi) tijekom 1,5 sati. Katalizator se odfiltrira na Celite, a filtrat se koncentrira pri sniženom tlaku, čime se dobiva naslovni spoj 4, MS (ESI+) C9H8N2OF2 m/z 199 (M+H)+, koji se može koristiti bez dodatnog pročišćavanja. Pročišćavanjem s pomoću kromatografije na silikagelu (40 % EtOAc/heptan kao eluens) dobiva se analitički čist uzorak, t.t. 186-9 °C.
Korak 3: priprema butil (5R)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
[image]
Smjesa 5-amino-3,3-difluor-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 4 (korak 2, 4,50 g, 22,7 mmol) i butil (2R)-glicidata (3,60 g, 25,0 mmol) u suhom acetonitrilu (11,4 ml) i atmosferi N2 žestoko se miješa i grije pri 70 °C, te se u nju u jednom obroku doda litijev trifluormetansulfonat (3,89 g, 25,0 mmol). Dobivena smjesa se grije uz lagani refluks tijekom 1,5 sati, te se potom koncentrira pri sniženom tlaku. Dobivena smjesa se prenese u 10 % MeOH/CH2Cl2 (150 ml), ispere se s vodom (100 ml) i sa zasićenom vodenom otopinom soli (50 ml), te suši na bezvodnom natrijevom sulfatu i koncentrira pod sniženim tlakom, čime se dobiva sirovi međuprodukt amino alkohola [MS (ESI+) za C16H20N2O4F2 m/z 343 (M+H)+] koji se dalje koristi bez dodatnog pročišćavanja. U otopinu dobivenog međuprodukta u suhom acetonitrilu (113 ml) i u atmosferi N2 doda se 1,1ʹ-karbonildiimidazol (5,52 g, 34,1 mmol), te se reakcijska smjesa miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a zaostatak se prenese u CH2Cl2 (125 ml), ispere s vodenom otopinom klorovodične kiseline (0,2 M, 3 x 50 ml) i sa zasićenom vodenom otopinom soli (50 ml), te se suši na bezvodnom natrijevom sulfatu, koncentrira pod sniženim tlakom i podvrgne kromatografiji na dvije Biotage Flash 40M 90 g silikagel kolone uz eluaciju s EtOAc/CH2Cl2 (3/97). Koncentriranjem dobivenih dviju frakcija [Rf=0,40 određeno s pomoću TLC (EtOAc/heksan, 50/50)] dobiven je naslovni spoj 5, MS (ESI+) za C17H18N2O5F2 m/z 369 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,34 (dd, 1H), 4,41 (t, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,62 (kvint, 2H), 1,35 (sekst, 2H), 0,90 (t, 3H).
Korak 4: priprema (5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
[image]
Smjesa butil (5R)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata 5 (korak 3, 5,55 g, 15,1 mmol) i 2 M otopine MeNH2 u MeOH (151 ml) žestoko se miješa. Dobivena želatinozna smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom jednog sata, a precipitirani produkt se izolira filtracijom, čime se dobiva naslovni spoj 1, t.t. 242,5-245 °C; MS (ESI+) za C14H13N3O4F2 m/z 326 (M+H)+; []25D –39 (c 0,95, DMSO).
Primjer 2
(5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Smjesa butil (5R)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata 5 (primjer 1, korak 4, 340 mg, 0,923 mmol) i 7 N otopine NH3 u MeOH (9,2 ml) žestoko se miješa. Dobivena želatinozna smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom jednog sata, te se razrijedi s dietil eterom (5 ml), a precipitirani produkt se izolira filtracijom, čime se dobiva naslovni spoj 6, t.t. 274-7 °C (raspad); MS (ESI-) za C13H11N3O4F2 m/z 310 (M-H)-; []25D –22 (c 0,95, DMSO).
Primjer 3
(5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Korak 1: priprema 3,3-difluor-1-etil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
[image]
Koristeći se postupkom primjera 1, korak 1, zamijenivši pri tome jodmetan s jodetanom priređen je naslovni spoj 8, t.t. 111-2 °C.
Korak 2: priprema 5-amino-3,3-difluor-1-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
[image]
Koristeći se postupkom primjera 1, korak 2, zamijenivši pri tome 3,3-difluor-1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on 3 s 3,3-difluor-1-etil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on 8 priređen je naslovni spoj 9, t.t. 124-7 °C; MS (ESI+) za C10H10N2OF2 m/z 213 (M+H)+.
Korak 3: priprema butil (5R)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata
[image]
U smjesu 5-amino-3,3-difluor-1-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 9 (korak 2, 715 mg, 3,37 mmol) i butil (2R)-glicidata (729 mg, 5,05 mmol) u suhom acetonitrilu (13,5 ml) i atmosferi N2 doda se litijev trifluormetansulfonat (788 mg, 5,05 mmol). Dobivena smjesa se miješa i grije pri 75 °C tijekom 20 sati, te se koncentrira pod sniženim tlakom. Potom se reakcijska smjesa prenese u 10 % MeOH/CH2Cl2 (40 ml), ispere se s vodom (20 ml) i sa zasićenom vodenom otopinom soli (20 ml), te suši na bezvodnom natrijevom sulfatu i koncentrira pod sniženim tlakom, čime se dobiva sirovi međuprodukt amino alkohola [MS (ESI+) za C17H22N2O4F2 m/z 357 (M+H)+] koji se dalje koristi bez dodatnog pročišćavanja. U otopinu dobivenog međuprodukta u suhom acetonitrilu (34 ml) i u atmosferi N2 doda se 1,1ʹ-karbonildiimidazol (820 mg, 5,05 mmol), te se reakcijska smjesa miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 4 dana. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a zaostatak se prenese u CH2Cl2 (50 ml), ispere s vodenom otopinom klorovodične kiseline (0,1 M, 2 x 25 ml) i sa zasićenom vodenom otopinom soli (25 ml), te se suši na bezvodnom natrijevom sulfatu, koncentrira pod sniženim tlakom i podvrgne kromatografiji na Biotage Flash 40M 90 g silikagel koloni uz eluaciju s EtOAc/CH2Cl2 (5/95). Koncentriranjem dobivenih frakcija [Rf=0,48 određeno s pomoću TLC (EtOAc/heksan, 50/50)] dobiven je naslovni spoj 10, MS (ESI+) za C18H20N2O5F2 m/z 383 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,34 (dd, 1H), 4,41 (t, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,75 (q, 2H), 1,62 (kvint, 2H), 1,35 (sekst, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,90 (t, 3H).
Korak 4: priprema (5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamida
[image]
U otopinu butil (5R)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilata 10 (korak 3, 440 mg, 1,15 mmol) u MeOH (5 ml) doda se 2 M otopina NH3 u MeOH (11,5 ml), te se otopina miješa pri sobnoj temperaturi tijekom jednog sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a smjesa produkata se podvrgne kromatografiji na Biotage Flash 40S 40 g silikagel koloni uz eluaciju s MeOH/CH2Cl2 (2/98). Koncentriranjem dobivenih frakcija [Rf=0,35 određeno s pomoću TLC (MeOH/CHCl3, 10/90)], te usitnjavanjem i filtracijom iz CH2Cl2/Et2O dobiven je naslovni spoj 7, t.t. 201-3 °C; MS (ESI+) za C14H13N3O4F2 m/z 326 (M+H)+; [�]25D –20 (c 0,94, DMSO).
Primjer 4
(5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid
[image]
Koristeći se postupkom primjera 1, korak 4, zamijenivši pri tome butil (5R)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat 5 s butil (5R)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilatom 10 (primjer 3, korak 3) priređen je naslovni spoj 11, t.t. 211-213 °C; MS (ESI+) za C15H15N3O4F2 m/z 340 (M+H)+; [�]25D –36 (c 1,02, DMSO).
Primjer 5
N-[[(5S)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamid
[image]
Korak 1: priprema benzil 3,3-difluor-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilkarbamata
[image]
U smjesu 5-amino-3,3-difluor-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 4 (primjer 1, korak 2, 300 mg, 1,51 mmol) u THF/H2O) (2:1, 7,5 ml) doda se natrijev bikarbonat (254 mg, 3,02 mmol), a potom i benzil kloroformat (226 μl, 1,59 mmol), te se dobivena dvofazna smjesa miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi s H2O (10 ml) i ekstrahira s EtOAc (20 ml), a organska faza se ispere s H2O (10 ml) i sa zasićenom vodenom otopinom soli (10 ml), te se suši na bezvodnom magnezijevom sulfatu i koncentrira pod sniženim tlakom. Zaostatak se prekristalizira iz EtOAc/heksan, čime se dobiva naslovni spoj 13, t.t. 174-175,5 °C; MS (ESI+) za C17H14N2O3F2 m/z 333 (M+H)+.
Korak 2: priprema N-[[(5S)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamida
[image]
Smjesa benzil 3,3-difluor-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilkarbamata 13 (korak 1, 300 mg, 0,903 mmol), (1S)-2-(acetilamino)-1-(klormetil)etil acetata (350 mg, 1,81 mmol) i MeOH (73 μl, 1,81 mmol) u suhom DMF (0,6 ml) ohladi se na ledenoj kupelji i u atmosferi N2, te se u nju kap po kap tijekom 5 minuta doda LiOtBu (1 M u heksanu, 2,71 ml, 2,71 mmol). Dobivena dvofazna smjesa miješa se pri 0 °C tijekom 30 minuta i pri sobnoj temperaturi tijekom 21 sata. Potom se reakcija zaustavi dodatkom glacijalne octene kiseline (104 μl, 2 ekvivalenta), a reakcijska smjesa se razrijedi s MeOH (5 ml), te se odvoje slojevi. MeOH/DMF sloj se zatim razrijedi s H2O (15 ml) i ekstrahira s EtOAc (3 x 25 ml), a spojeni EtOAc slojevi se isperu s H2O (2 x 20 ml) i sa zasićenom vodenom otopinom soli (20 ml), te se suše na bezvodnom magnezijevom sulfatu i koncentriraju pod sniženim tlakom. Zaostatak se podvrgne kromatografiji na Flash 40S 40 g silikagel koloni uz eluaciju s MeOH/CH2Cl2 (gradijent 2/98-4/96), te se frakcije s Rf = 0,20 (TLC, MeOH/CHCl3 5/95) spoje i koncentriraju, čime se dobiva naslovni spoj 12, t.t. 125-127 °C, MS (ESI+) za C15H15N3O4F2 m/z 340 (M+H)+.
Primjer 6
N-[[(5S)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamid
[image]
Korak 1: priprema benzil 3,3-difluor-1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilkarbamata
[image]
Koristeći se postupkom primjera 5, korak 1, zamijenivši pri tome 5-amino-3,3-difluor-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on 4 s 5-amino-3,3-difluor-1-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onom 9 (primjer 3, korak 2) priređen je naslovni spoj 15, t.t. 152-154 °C; MS (ESI-) za C18H16N2O3F2 m/z 345 (M-H)-.
Korak 2: priprema N-[[(5S)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamida
[image]
Koristeći se postupkom primjera 5, korak 1, zamijenivši pri tome benzil 3,3-difluor-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilkarbamat 13 s benzil 3,3-difluor-1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilkarbamatom 15 (korak 1) i uz prekristalizaciju produkta iz CH2Cl2/Et2O i kromatografsko pročišćavanje priređen je naslovni spoj 14, t.t. 139-141 °C; MS (ESI+) za C16H17N3O4F2 m/z 354 (M+H)+, [�]25D –22 (c 0,98, DMSO).
Antibakterijska učinkovitost:
Postupak MIC opita:
In vitro MIC vrijednosti ispitivanih spojeva određene su uobičajenim postupkom razrjeđivanja s agarom. Izvorna otopina svakog ispitivanog analoga priređena je s poželjnim otapalom, uobičajeno s DMSO:H2O (1:3). Niz dvostruko razrijeđenih otopina svakog uzorka priređen je s pomoću 1,0 ml alikvota sterilne destilirane vode. U svakih 1,0 ml alikvota lijeka dodano je 9 ml rastaljenog Mueller Hintonovog agar medija. Potom su lijekom napunjene agarne smjese prenesene u petrijeve posudice (15 x 100 mm). Prije inokulacije smjese su ostavljene da se skrutnu i osuše.
Vijale koje su sadržavale ispitivane mikroorganizme čuvane su smrznute u plinskoj fazi hladnjaka s tekućim dušikom. Rast ispitivanih kultura proveden je pri 35 °C tijekom noći u mediju koji je odgovarao pojedinom mikroorganizmu. Kolonije su prikupljene s pomoću sterilnog štapića, a stanične suspenzije su priređene u Trypticase Soy bujonu (TSB) do turbidnosti suspenzije od 0,5 vrijednosti McFarlandovog standarda. Potom su od svake suspenzije priređene 1:20 razrijeđene otopine u TSB. Podloge koje su sadržavale lijekom napunjen agar inokulirane su s 0,001 ml stanične suspenzije uz pomoć Steersovog replikatora, čime je dobiveno oko 104 do 105 stanica po udubini. Podloge su inkubirane tijekom noći pri 35 °C.
Po završetku inkubacije određene su minimalne inhibicijske koncentracije (MIC u μg/ml) lijekova dostatne za inhibiciju vidljiva rasta organizama. Podatci su prikazani u Tablici 1.
Tablica 1.
[image] aS. aureus
bS. Pneumoniae
Claims (14)
1. Spoj formule I
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da:
A jest struktura i, ii, iii ili iv
[image]
gdje crtkana linija u formuli iii predstavlja opcijsku dvostruku vezu;
n jest 0 ili 1;
X jest O, S, NH, Nalkil, NOH i NOalkil;
Z jest NHC(=O)R1, NHC(=S)R1, C(=O)NHR1, C(=O)N(H)OH, NHC(=NCN)R1, NH-het1, O-het1, S-het1 ili het2;
R1 jest H, NH2, NHC1-4alkil, C1-4alkil, C2-4alkenil, -(CH2)mC(=O)C1-4alkil, OC1-4alkil, SC1-4alkil, (CH2)mC3-6cikloalkil, CH=CH-aril, CH=CH-het1, CH2C(=O)-aril ili CH2C(=O)-het1, alkil, aril ili het opcijski supstituiran alkil, supstituiran aril ili supstituiran het;
R2 i R3 neovisno jesu H ili F;
R4 jest H, Cl, F, CH3, CF3, NH2, NO2 ili CN;
R5 i R6 neovisno jesu H, alkil, supstituirani alkil, -Salkil, -Oalkil, alkenil, supstituirani alkenil, hidroksilna skupina, aril ili halogen;
R7 jest H, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, C(=O)alkil, C(=O)supstituirani alkil, aril, alkenil, supstituirani alkenil, het, supstituirani het ili supstituirani aril;
het1 jest C-povezan petero- (5) ili šestero- (6) člani heterociklički prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma odabrana između kisika, sumpora i dušika;
het2 jest N- ili C-povezan petero- (5) ili šestero- (6) člani heterociklički prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma odabrana između kisika, sumpora i dušika;
svaki m jest neovisno 0, 1 ili 2.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da A jest
[image]
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R7 jest alkil ili supstituirani alkil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R5 jest halogen.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da R6 jest halogen.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je isti odabran iz grupa koju tvore:
a) (5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
b) (5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
c) (5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
d) (5R)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-N-metil-2-okso-5-oksazolidinkarboksamid;
e) N-[[(5S)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamid i
f) N-[[(5S)-(-)-3-(3,3-difluor-2,3-dihidro-1-etil-2-okso-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamid.
7. Spoj, naznačen time, da je isti formule II
[image]
gdje:
R7 jest alkil koji sadrži od 1 do 4 ugljika;
M jest odabran iz grupa koju tvore NO2, NH2, NHC(O)OR8 ili struktura i
[image]
gdje R8 jest alkil koji sadrži od 1 do 4 ugljika ili benzil.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R7 jest alkil ili supstituirani alkil.
9. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da je isti odabran iz grupa koju tvore:
a) butil (5R)-3-(3,3-difluor-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat;
b) benzil 1-etil-3,3-difluor-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilkarbamat;
c) 5-amino-1-etil-3,3-difluor-1,3-dihidro-2H-indol-2-on;
d) 1-etil-3,3-difluor-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on;
e) benzil 3,3-difluor-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilkarbamat;
f) 5-amino-3,3-difluor-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on;
g) 3,3-difluor-1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i
h) butil (5R)-3-(3,3-difluor-1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-okso-5-oksazolidinkarboksilat.
10. Upotreba spoja prema zahtjevu 1 ili 7, naznačena time, da se ista odnosi na pripremu medikamenata namijenjenih tretmanu mikrobioloških infekcija u sisavaca.
11. Upotreba prema zahtjevu 10, naznačena time, da je medikament priređen za oralno, parenteralno, transdermalno ili topikalno davanje.
12. Upotreba prema zahtjevu 10, naznačena time, da medikament sadrži od oko 0,1 do oko 1000 mg spoja prema zahtjevu 1 ili 7.
13. Upotreba prema zahtjevu 10, naznačena time, da medikament sadrži od oko 0,1 do oko 500 mg spoja prema zahtjevu 1 ili 7.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da isti sadrži spoj prema zahtjevu 1 ili 7 i farmaceutski prihvatljivog nositelja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44973403P | 2003-02-24 | 2003-02-24 | |
| PCT/IB2004/000466 WO2004074282A1 (en) | 2003-02-24 | 2004-02-12 | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050658A2 true HRP20050658A2 (en) | 2005-12-31 |
Family
ID=32908714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050658A HRP20050658A2 (en) | 2003-02-24 | 2005-07-19 | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7012088B2 (hr) |
| EP (1) | EP1599470A1 (hr) |
| JP (1) | JP3887396B2 (hr) |
| KR (1) | KR100701226B1 (hr) |
| CN (1) | CN100349892C (hr) |
| AP (1) | AP2005003375A0 (hr) |
| AU (1) | AU2004213246A1 (hr) |
| BR (1) | BRPI0406824A (hr) |
| CA (1) | CA2515984A1 (hr) |
| CO (1) | CO5601039A2 (hr) |
| CR (1) | CR7956A (hr) |
| EA (1) | EA009725B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP055980A (hr) |
| GE (1) | GEP20084306B (hr) |
| HK (1) | HK1082253A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20050658A2 (hr) |
| IS (1) | IS7883A (hr) |
| MA (1) | MA27661A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA05008960A (hr) |
| NO (1) | NO20052794L (hr) |
| OA (1) | OA13032A (hr) |
| PL (1) | PL377428A1 (hr) |
| RS (1) | RS20050649A (hr) |
| TN (1) | TNSN05202A1 (hr) |
| UA (1) | UA80326C2 (hr) |
| WO (1) | WO2004074282A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200505225B (hr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| US20080262056A1 (en) * | 2004-08-06 | 2008-10-23 | Pfizer Inc | Oxindole Oxazolidinones as Antibacterial Agents |
| MX2007011873A (es) * | 2005-04-06 | 2007-11-07 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Una oxindoloxazolidinona como agente antibacteriano. |
| AU2006231919A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents |
| AU2006244072B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-09-20 | Intermune, Inc. | Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system |
| WO2007088478A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Indazole oxazolidinones as antibacterial agents |
| JP2009526036A (ja) * | 2006-02-08 | 2009-07-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗菌剤としてのオキシインドールを含有するオキサゾリジノン |
| US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| FR2948940B1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP5685384B2 (ja) * | 2010-03-29 | 2015-03-18 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | ３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体の製造方法 |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| JP6263124B2 (ja) * | 2012-10-17 | 2018-01-17 | 国立大学法人 岡山大学 | 化合物、その互変異性体、幾何異性体、乃至それらの塩、及びそれらの製造方法、抗菌剤、並びに感染症治療薬 |
| CN103193794B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-06 | 中国药科大学 | 一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物及其合成方法 |
| EP3126362B1 (en) | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| CN107151225B (zh) * | 2017-06-30 | 2020-05-08 | 贵州大学 | 2-羟基吲哚类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN113773306B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-11-10 | 四川农业大学 | 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| EP0609905B1 (en) | 1988-09-15 | 2001-06-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| DE19514313A1 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
| HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
| DE19601627A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone |
| DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| DE19805117A1 (de) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Bayer Ag | Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen |
| IL140084A0 (en) | 1998-06-05 | 2002-02-10 | Astra Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9812019D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9821938D0 (en) | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AU1045300A (en) | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| PE20011124A1 (es) | 2000-03-31 | 2001-10-28 | Upjohn Co | Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US8048386B2 (en) | 2002-02-25 | 2011-11-01 | Cepheid | Fluid processing and control |
| PE20030044A1 (es) | 2000-11-17 | 2003-02-09 | Upjohn Co | Isoxazolinonas biciclicas de formula i |
| US7022705B2 (en) | 2001-10-25 | 2006-04-04 | Astrazeneca Ab | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
-
2004
- 2004-01-22 US US10/762,838 patent/US7012088B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 KR KR1020057015556A patent/KR100701226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-02-12 EA EA200501341A patent/EA009725B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-12 JP JP2005518544A patent/JP3887396B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 EP EP04710451A patent/EP1599470A1/en not_active Withdrawn
- 2004-02-12 CA CA002515984A patent/CA2515984A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-12 OA OA1200500233A patent/OA13032A/en unknown
- 2004-02-12 MX MXPA05008960A patent/MXPA05008960A/es active IP Right Grant
- 2004-02-12 BR BR0406824-6A patent/BRPI0406824A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-12 PL PL377428A patent/PL377428A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-02-12 GE GEAP20048948A patent/GEP20084306B/en unknown
- 2004-02-12 RS YUP-2005/0649A patent/RS20050649A/sr unknown
- 2004-02-12 CN CNB2004800027371A patent/CN100349892C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 AP AP2005003375A patent/AP2005003375A0/xx unknown
- 2004-02-12 WO PCT/IB2004/000466 patent/WO2004074282A1/en active Application Filing
- 2004-02-12 AU AU2004213246A patent/AU2004213246A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-02 UA UAA200509025A patent/UA80326C2/uk unknown
-
2005
- 2005-06-09 NO NO20052794A patent/NO20052794L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-09 IS IS7883A patent/IS7883A/is unknown
- 2005-06-28 ZA ZA200505225A patent/ZA200505225B/en unknown
- 2005-07-19 HR HR20050658A patent/HRP20050658A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-08-19 CO CO05082195A patent/CO5601039A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-22 CR CR7956A patent/CR7956A/es unknown
- 2005-08-24 TN TNP2005000202A patent/TNSN05202A1/fr unknown
- 2005-08-24 MA MA28456A patent/MA27661A1/fr unknown
- 2005-08-24 EC EC2005005980A patent/ECSP055980A/es unknown
-
2006
- 2006-04-11 HK HK06104354A patent/HK1082253A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200501341A1 (ru) | 2006-02-24 |
| CA2515984A1 (en) | 2004-09-02 |
| WO2004074282A1 (en) | 2004-09-02 |
| CN100349892C (zh) | 2007-11-21 |
| CR7956A (es) | 2005-12-01 |
| US7012088B2 (en) | 2006-03-14 |
| AP2005003375A0 (en) | 2005-09-30 |
| RS20050649A (en) | 2007-11-15 |
| PL377428A1 (pl) | 2006-02-06 |
| MA27661A1 (fr) | 2005-12-01 |
| TNSN05202A1 (fr) | 2007-06-11 |
| HK1082253A1 (en) | 2006-06-02 |
| KR20050102135A (ko) | 2005-10-25 |
| UA80326C2 (en) | 2007-09-10 |
| OA13032A (en) | 2006-11-10 |
| NO20052794L (no) | 2005-11-01 |
| EA009725B1 (ru) | 2008-02-28 |
| KR100701226B1 (ko) | 2007-03-29 |
| NO20052794D0 (no) | 2005-06-09 |
| ECSP055980A (es) | 2006-01-16 |
| JP2006515012A (ja) | 2006-05-18 |
| AU2004213246A1 (en) | 2004-09-02 |
| CN1742008A (zh) | 2006-03-01 |
| MXPA05008960A (es) | 2005-11-04 |
| CO5601039A2 (es) | 2006-01-31 |
| IS7883A (is) | 2005-06-09 |
| EP1599470A1 (en) | 2005-11-30 |
| ZA200505225B (en) | 2006-11-29 |
| BRPI0406824A (pt) | 2005-12-27 |
| US20040176610A1 (en) | 2004-09-09 |
| GEP20084306B (en) | 2008-02-11 |
| JP3887396B2 (ja) | 2007-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050658A2 (en) | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002503655A (ja) | 抗菌剤として有用な置換アミノフェニルイソオキサゾリン誘導体 | |
| CA2761658C (fr) | Derives de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EA005567B1 (ru) | Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью | |
| CA2751481A1 (fr) | Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2002501065A (ja) | 新規二環置換オキサゾリジノン | |
| US6875784B2 (en) | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives | |
| JP2006522791A (ja) | 抗微生物性［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体 | |
| US6410728B1 (en) | Oxazolidinone chemotherapeutic agents | |
| EP1539745B1 (en) | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives | |
| WO2005082900A2 (en) | Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents | |
| US20040204463A1 (en) | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives | |
| US6825225B2 (en) | Bicyclic isoxazolinones as antibacterial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080125 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |