JP2009526036A - 抗菌剤としてのオキシインドールを含有するオキサゾリジノン - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｙは、ＨもしくはＦである）をもたらす。本発明の化合物は、抗菌剤として有用である。
【化１】

Description

本発明は、新規なオキサゾリジノンのオキシインドール誘導体、その医薬組成物、それらの使用のための方法、および調製のための方法に関する。これらの化合物は、グラム陽性菌に対して強力な活性を有する。

抗菌剤耐性は、近年驚くべき速さで出現し、疑いなく近い将来に増大するであろう世界的な臨床および公衆衛生の問題である。耐性は、地域社会および細菌の伝染が著しく増幅される医療環境における問題である。多剤耐性は、拡大しつつある問題であるため、医者は現在、有効な治療がない感染症に直面している。結果として、新しい作用機序を有する構造的に新規な抗菌薬は、細菌感染症の治療にますます重要になってきている。

より新しい抗菌剤の中で、オキサゾリジノン化合物は、いくつかの病原微生物に対して活性な最新の合成クラスの抗微生物薬である。本発明は、新規なオキサゾリジノンのオキシインドール誘導体およびそれらの調製を提供する。

情報開示
ＰＣＴ公開ＷＯ ０１８１３５０は、抗菌剤としてＮ結合複素環を含有するオキサゾリジノン誘導体について開示している。

ＰＣＴ公開ＷＯ ０３０７２５７５は、窒素含有５員環を含んでいるオキサゾリジノン誘導体およびそれらの抗菌剤としての使用について開示している。

ＰＣＴ公開ＷＯ ２００４／０７４２８２は、抗菌性インドロンオキサゾリジノンについて開示している。

本発明は、式Ｉの化合物

またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルである。

別の態様では、本発明は、
薬学的に許容できる担体および有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物、
必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することによって哺乳動物のグラム陽性微生物感染症を治療するための方法、ならびに
グラム陽性微生物感染症を治療するための医薬品を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用
も提供する。

本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な新規な中間体および新規なプロセスを提供することもできる。

特に記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用している下記の用語は、以下に示す意味を有する。

種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分中の炭素原子の最小数および最大数を表す接頭辞によって示されており、すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ〜ｊは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子（ｉとｊを含む）からなる部分を示す。したがって、例えば、Ｃ_１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子（１と４を含む）からなるアルキルを意味する。

アルキルという用語は、直鎖状基と分枝状基のどちらも指すが、「プロピル」など個々の基についての言及は、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、具体的に呼ばれる。

化合物の「薬学的に許容できる塩」という用語は、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理学的活性をもつ塩を表す。かかる塩には、
（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成した酸付加塩；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプト酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸第三ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成した酸付加塩、または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換される場合に形成する塩、もしくは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成する塩
がある。

「薬学的に許容できる担体」という用語は、一般に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないことがない医薬組成物を調製するのに有用である担体を表し、獣医学での使用ならびにヒト用薬剤での使用に許容できる担体を含む。本明細書および特許請求の範囲内で使用されている「薬学的に許容できる担体」には、１種だけでなく２種以上のかかる担体が含まれる。

「哺乳動物」という用語は、ヒトまたは家畜およびコンパニオンアニマルを含む温血動物を意味する。

「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、その後に説明されている現象または状況が起こり得るが、起こる必要がなく、またその説明にはその現象または状況が起こる具体例および起こらない具体例が含まれていることを表す。

分子式が同じであるが、性質またはそれらの原子の結合順序またはそれらの空間中の原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ぶ。空間中のそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ぶ。

互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いを重ね合せられない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心をもつ場合、例えば、４つの異なる基と結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対的な配置によって特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位規則によって、または分子が偏光平面を回る方法によって右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）と名付けられて記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはその混合物として存在することができる。鏡像異性体を同じ比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心をもつことができ、したがって、かかる化合物は個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体としてまたはその混合物として生成することができる。特に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の説明または命名には、両方の個々の鏡像異性体およびその混合物、ラセミ体またはその他が含まれるものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野でよく知られている（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版 Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２の第４章中の考察を参照のこと）。

疾患を「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語には、（１）疾患を予防すること、すなわち疾患に暴露されたまたは疾患にかかりやすい可能性があるが疾患の症状をまだ経験していないもしくは示していない哺乳動物中で疾患の臨床症状が発生しないようにすること；（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を阻止するもしくは低減させること；または（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状を退行させることが含まれる。

「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために哺乳動物に投与したときに、疾患にかかる治療を行うのに十分な化合物の量を表す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などによって異なる。

「脱離基」という用語は、有機合成化学においてそれに従来から関連する意味を有しており、すなわち、求核原子によって置換できる原子または基であり、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、またはアミノ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノなどを含む。

本発明の化合物は、一般にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名方式に従って命名されている。

当業者によく知られている略語を使用することもある（例えばフェニルの場合には「Ｐｈ」、メチルの場合には「Ｍｅ」、エチルの場合には「Ｅｔ」、１時間または数時間の場合には「ｈ」および室温の場合には「ｒｔ」）。

基、置換基、および範囲に関して以下に列挙した具体的および好ましい値は、一例に過ぎず、基および置換基に関する他の定義した値または定義した範囲内の他の値を排除するものではない。

具体的には、Ｘは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびそれらの異性形態である。

具体的には、Ｙは、Ｈである。

本発明の例には、
（１）（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−イソプロピル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン、
（２）（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−エチル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン、または
（３）（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン
がある。

本発明の化合物は、以下で論じている１つまたは複数のスキームによって調製することができる。すべての出発原料は、市販されており、または有機化学における当業者によく知られていると考えられる手順によって調製することができる。スキームで使用した変数は、下記に定義した通り、または本発明の概要もしくは特許請求の範囲にある通りである。

スキームＩは、Ｃ−５位に１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル基をもつオキサゾリジノン環の構築を例示している。アニリン中間体１ａをまず、当業者によく知られている標準手順を用いて、例えばクロロギ酸ベンジルおよびピリジンのジクロロメタン溶液を用いてアリールカルバメートに転換させる。アリールカルバメート１ｂを（Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（米国特許第６，８３３，４５３号に記載されている通りに調製）と反応させる。反応は、約０℃〜２５℃の温度で極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中、有機塩基、例えばリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行う。生成物は、捕集したままで使用してよく、または従来の技術、例えば分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化などを用いてまず精製してもよい。この反応の生成物は、Ｃ−５位にｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ保護アミン）をもつ中間体１ｃである。中間体１ｃを、酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いた処理によって脱保護する。より厳しくない条件を求める場合、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートおよび２，６−ルチジンを用いた処理（Ｏｈｆｕｎｅ，Ｙ．およびＳａｋａｉｔａｎｉ，Ｍ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、８７０〜８７６によって記載されているように）も有効である。最後に、Ｉｃｈｉｋａｗａ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２０００、４８、１９４７〜１９５３）およびＳａｋａｉ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、１９８６、５９、１７９〜１８４）の方法に基づいて、アミン１ｄを、適切に置換されたアレーンスルホニルヒドラゾンと反応させて、そのＲ’が水素または他の置換基、例えばハロ、アルキルなどであるトリアゾールオキサゾリジノン１ｅをもたらす。

別法では、スキームＩＩに記載したように、２ａを、リチウムトリフレートなどのルイス酸の存在下でアセトニトリルなどの適当な溶媒中、適当な温度、通常２０℃〜１１０℃の範囲でＢｏｃ保護（Ｓ）−グリシジルアミン（国際特許公開ＷＯ ０２／３２８５７に記載されている方法に従って調製した）と反応させて、２ｂをもたらす。次いで、アミノアルコール２ｂを、当業者に既知の方法を用いて閉環させて、アリールオキサゾリジノン２ｃを得ることができる。例として、構造２ｂを、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、適切な温度、通常２０℃〜６０℃の範囲で１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて、またはトルエンもしくは塩化メチレン、もしくはその混合物などの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で適切な温度、通常−１０℃〜２５℃の範囲でホスゲンを用いて処理することによって、２ｃを生じる。オキサゾリジノン２ｃは、スキームＩに記載した方法に従って、脱保護および転換させて、トリアゾール２ｅにすることができる。

スキームＩＩＩに記載した反応プロセスの別の実施形態では、カルバメート３ａを、Ｂｒｉｃｋｎｅｒ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、６７３〜６７９）によって記載された化学的変換の手順に従ってアジドオキサゾリジノン３ｃに転換させる。ジオキサンなどの適当な溶媒中、約５０℃〜約１００℃の範囲の反応温度でノルボルナジエンを用いて中間体アジド化合物を付加環化させることによって、１，２，３−トリアゾリル誘導体３ｄ（Ｒ’＝Ｈ）を生じる。あるいは、種々の他の置換トリアゾール（Ｒ’＝Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＮＨ_２）は、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｃ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００２、４１、２５９６〜２５９９）によって記載されているようなＣｕ（Ｉ）触媒作用の存在下での付加環化および必要な場合には既知の方法によるその後の化学基修飾によって調製することができる。

スキームＩＶは、インドール前駆体の酸化によるオキサゾリジノン４ｅを調製するための別の経路を例示している。適切に置換された５−ニトロインドール４ａを、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ナトリウム水素化物などの強塩基の存在下で適切なアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル、トシレートまたは硫酸エステル（ｓｕｌｆａｔｅ）と反応させて、Ｎ−アルキルインドール４ｂをもたらす。４ｂを、貴金属触媒またはラネーニッケル触媒に対する接触水素化、水性エタノールに溶かした鉄および塩化アンモニウムまたは酢酸に溶かした鉄などの溶解金属還元を含めた種々の既知の条件下で還元して、アニリン４ｃをもたらす。４ｃを、前スキームに記載されている化学的変換の手順に従ってアリールカルバメート４ｄ、アジド化合物４ｆ、およびトリアゾールオキサゾリジノン４ｇに転換させる。Ｎ−アルキルインドール４ｇを、種々の既知の方法（例えばＤＭＳＯ／ＨＣｌ、ＮＢＳ）によってさらに酸化して、必要なオキシインドール４ｈにする。

トリアゾールオキサゾリジノン５ｅも、スキームＶに詳述した経路に従って調製することができる。オキシインドールアミン５ａを、周囲温度〜約１００℃の温度で純粋なまたはアセトニトリルもしくはイソプロパノールなど適当な不活性溶媒に溶かした市販されている（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンと反応させて５ｂを生じる。リチウムトリフレートなどのルイス酸触媒を加えてもよい。次いで、アミノアルコール５ｂを、当業者に既知の方法を用いて閉環させて、アリールオキサゾリジノン５ｃを得ることができる。例として、構造５ｂを、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、適切な温度、通常２０℃〜６０℃の範囲で１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて、またはトルエンもしくは塩化メチレン、もしくはその混合物などの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で適切な温度、通常−１０℃〜２５℃の範囲でホスゲンを用いて処理することによって、５ｃを生じる。周囲温度〜約７５℃の温度におけるジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中でのクロロオキサゾリジノン５ｃとアジ化ナトリウムなどのアジド供給源の反応により、５ｄがもたらされる。アジドオキサゾリジノン５ｄは、スキームＩＩＩに前述した方法によって、トリアゾールオキサゾリジノン５ｅに転換させることができる。

オキシインドール中間体は、スキームＶＩＩの方法によって調製することができる。商業的に得たまたはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７、４２、１３４４と米国特許第４，１８８，３２５号および第４，２５２７２３号に記載されているＧａｓｓｍａｎの方法によって都合よく調製したイサチン７ａを、０℃〜６５℃の温度で適当な有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはアセトニトリル）中、適当な塩基（例えばトリエチルアミンもしくはジ−イソ−プロピルエチルアミンなどのアミン塩基または炭酸リチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウム）の存在下でアルキル化剤、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、もしくはヨードプロパンで処理して、Ｎ−アルキル化イサチン７ｂを生じる。イサチン７ｂは、ピリジン／補助溶媒混合物に溶かした硫化水素の使用によって、またはＷｏｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ反応によって、赤リンおよびヨウ素酸を用いて１，３−ジヒドロインドール−２−オン７ｃに還元することができる。最も好都合な手順には、任意の別の塩基の不在下で還流させながら純ヒドラジン水和物中でイサチン７ｂを加熱することが含まれる。１，３−ジヒドロインドール−２−オン７ｃを、当業者に既知の方法（例えば、−２０℃〜２５℃の温度で濃硫酸もしくは酢酸に溶かした硝酸、またはトリフルオロ酢酸に溶かした硝酸ナトリウム）を用いて位置選択的にニトロ化する。次いで５−ニトロオキシインドール７ｄを、溶解金属還元（例えば、エタノール／水に溶かした鉄および塩化アンモニウム）または接触水素化によって還元して、５−アミノオキシインドール７ｅをもたらす。

別法では、既知の５−ニトロイサチン８ａを、０℃〜６５℃の温度で適当な有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはアセトニトリル）中、適当な塩基（例えばトリエチルアミンもしくはジ−イソ−プロピルエチルアミンなどのアミン塩基または炭酸リチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウム）の存在下で適切なアルキル化剤、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、またはヨードプロパンで処理して、Ｎ−アルキル化イサチン８ｂを生じる。イサチン８ｂは、還流温度で、純ヒドラジン水和物中で加熱することによってまたは接触水素化によって、１ステップで必要な５−アミノオキシインドール８ｃに還元させることができる。

スキームＩＸによって例示した別の経路では、適切に置換した２−ハロ−５−ニトロフェニル酢酸９ａ（例えば、好ましくは２−フルオロ−５−ニトロフェニル酢酸）を、３５℃〜８５℃の温度でＤＭＳＯまたはアセトニトリルなど適当な溶媒中、アンモニアまたは置換されていてもよいアミン（Ｒ^１ＮＨ_２）で処理して、９ｂ（Ｒ^１＝Ｈまたは置換されていてもよいアルキル）を生じる。アニリン９ｂを、強酸、例えばＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、またはＴＦＡで処理して、必要な５−ニトロオキシインドール９ｃへの環化を引き起こす。次いで、５−ニトロオキシインドール９ｃを、溶解金属還元（例えば、エタノール／水に溶かした鉄および塩化アンモニウム）または接触水素化によって還元して、５−アミノオキシインドール９ｄをもたらす。

医学および獣医学での使用
本発明の化合物は、長期療法（＞２８日）を必要とするものを含めて、種々の細菌性微生物を原因とする感染性のグラム陽性菌感染症の治療に使用することができる。

細菌性微生物の例には、多耐性ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）；多耐性連鎖球菌、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ならびに多耐性腸球菌、例えばＥ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）などのグラム陽性菌；ヘモフィルス、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびモラクセラ、例えばＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのグラム陰性好気性細菌；ならびにバクテロイデスおよびクロストリジウム種などの嫌気性生物、ならびにマイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；および／または鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）などの抗酸菌がある。他の例には、エシェリキア、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）．細胞間微生物、例えばクラミジアおよびリケッチアがある。

本発明の化合物を用いて治療できる感染症の例には、中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎などの中耳の感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼の感染症、歯、歯肉および粘膜の感染症などの口腔の感染症、上気道感染症、下気道感染症、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節の感染症、皮膚および皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌予防、ならびに癌化学療法を受けている患者、または臓器移植患者など免疫抑制された患者の抗菌予防がある。具体的に言えば、本発明の化合物を用いて治療できる伝染病は、骨髄炎、心内膜炎および糖尿病性足病変などのグラム陽性感染症である。

抗菌活性
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性は、（１）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００３年１月）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ、Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ（第６版）、Ｍ７〜Ａ６、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；（２）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００１年３月）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ、Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ（第５版）、Ｍ１１〜Ａ４、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；（３）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００３年１月）、ＭＩＣ ｔｅｓｔｉｎｇ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ｔａｂｌｅｓ、Ｍ１００〜Ｓ１３（ｆｏｒ ｕｓｅ ｗｉｔｈ Ｍ７〜Ａ６）、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；および（４）Ｍｕｒｒａｙ ＰＲ、Ｂａｒｏｎ ＥＪ、Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ＪＨら、Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（第８版）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｅｓｓ、２００３で推奨されている手順に従うことによって評価することができる。抗菌活性は、ＭＩＣ値の形で示すことができる。ＭＩＣ値は、試験の条件下で肉眼的に見える発育を抑制した薬物の最低濃度である。表１は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性を記載している。

薬剤塩
式Ｉの化合物は、その天然形態でまたは塩として使用することができる。安定な非毒性酸性塩または塩基性塩を形成するのが望ましい場合には、化合物を薬学的に許容できる塩として投与することが適切なことがある。本発明の薬学的に許容できる塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩などの無機塩、ならびにトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩などの有機塩がある。薬学的に許容できる塩は、当技術分野でよく知られている標準手順、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学的に許容できるアニオンをもたらすことを用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することもできる。

投与経路
哺乳動物（すなわちヒトおよび動物）の細菌感染症を治療するまたはそれらと闘うための治療的使用では、本発明の化合物またはその医薬組成物を、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、または経腸投与することができる。

非経口投与には、全身的な効果を生じさせるための間接注射または患部への直接注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、眼内、鼻腔内、脳室内注射または注入技術である。

局所投与には、局所適用によって容易に接近できる感染部または器官、例えば、眼、外耳および中耳を含めた耳の感染症、膣、開放創、表皮層およびその下の真皮構造を含めた皮膚もしくは他の下部腸管の治療が含まれる。それには、全身的な効果を生じさせるための経皮送達も含まれる。

直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。

経粘膜投与には、経鼻エアゾールまたは吸入適用が含まれる。

好ましい投与経路は、経口および非経口である。

組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当技術分野でよく知られているプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥によって製造することができる。

本発明に基づく使用のための医薬組成物は、活性化合物を製剤に加工することを容易にする、薬学的に使用できる賦形剤および佐剤を含む１種または複数の生理学的に許容できる担体を用いて従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。

経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当技術分野でよく知られている薬学的に許容できる担体と合わせることによって製剤することができる。こうした担体によって、本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液体、液剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などに製剤することが可能になる。担体は、少なくとも１種の物質であってよく、これは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、および封入剤としても機能することができる。かかる担体または賦形剤の例には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ワックス、ココアバターまたはパウダー、ポリエチレングリコールなどのポリマーおよび他の薬学的に許容できる材料があるが、それだけには限定されない。

糖衣錠コアに、適当なコーティングを施す。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖液を使用することができる。色素または顔料を、活性化合物用量の識別または種々の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。

経口的に使用できる医薬組成物には、ゼラチンから製造される押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤から製造される密封軟カプセル剤がある。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに場合により安定剤と混合した有効成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォール、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖モノ、ジまたはトリグリセリドなどの適当な液体中に溶解または懸濁されていてよい。これらの製剤に、安定剤も添加されていてよい。

液体形態の組成物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。例えば、適当な従来の着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を含有していてもよい、水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解させた本発明の化合物の溶液を提供し得る。

化合物は、例えば、注射、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤することもできる。非経口投与用の製剤は、例えば、アンプルまたは多回容量型容器で、防腐剤を添加して単位投与形態で提供してよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとってよく、また懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤材料を含有していてよい。

注射用には、本発明の化合物は、水溶液中、好ましくは生理学的に適合するバッファーまたは生理食塩水バッファー中で製剤することができる。適当な緩衝剤には、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンがある。

非経口投与には、それだけには限らないが、塩などの水溶性形態の活性化合物の水溶液も含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を親油性ビヒクル中で調製することができる。適当な親油性ビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの物質がある。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含有していてよい。場合により、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために、適当な安定剤および／または化合物の溶解度を高める薬剤を含有していてもよい。

あるいは、有効成分は、使用する前に、適当なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌水で構成させるための粉末形態であってよい。

坐剤投与の場合、化合物は、薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって製剤することもできる。こうした物質には、ココアバター、蜜蝋および他のグリセリドがある。

吸入による投与には、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末、または懸濁液の形態でエアゾールスプレーによって好都合に送達することができる。エアゾールは、加圧型パックまたはネブライザーおよび適当な噴射剤を使用することができる。加圧型エアゾールの場合には、単位用量は、定量を送達するためのバルブを備えることによって制御することができる。吸入器の中で使用するための、例えば、ゼラチンからなるカプセル剤およびカートリッジは、ラクトースまたはデンプンなどの粉末ベースを含有して調製され得る。

局所適用の場合、医薬組成物は、１種もしくは複数の担体中に懸濁または溶解されている活性成分を含有する適当な軟膏剤に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水があるが、それだけには限定されない。あるいは、医薬組成物は、１種もしくは複数の薬学的に許容できる担体中に懸濁または溶解されている活性成分を含有する懸濁剤、乳剤、またはクリーム剤などの適当なローションに製剤することができる。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリーアルコール（ｃｅｔｅａｒｙ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、それだけには限定されない。

眼および耳炎への使用の場合、医薬組成物は、等張の、ｐＨ調整された無菌の生理食塩水中の超微粉懸濁剤として、あるいは好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない、等張の、ｐＨ調整された無菌の生理食塩水中の液剤として調製することができる。あるいは、眼への使用の場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤することができる。

前述の製剤以外にも、化合物は、デポー製剤として製剤してもよい。このように長時間作用する製剤は、インプラントの形態であってよい。本発明の化合物は、この投与経路のために、適当なポリマー、疎水性材料と一緒に、またはそれだけには限らないが、難溶性塩などの難溶性誘導体として調製することができる。

さらに、化合物は、徐放システムを用いて送達することができる。種々の徐放材料が確立されており、当業者によく知られている。徐放カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、化合物を２４時間または最長数日間放出することができる。

投与量
本発明での使用に適した医薬組成物には、対象とする目的、すなわち、感染症の治療または予防を達成するのに十分な量の有効成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和または回復させる、あるいは治療対象の生存を延ばすのに有効な化合物の量を表す。

医薬組成物中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量、およびその単位投与形態は、投与の方法、特定の化合物の効力および望ましい濃度に応じて大幅に異なっていてよく、または調節することができる。治療有効量の決定は、十分当業者の能力の範囲内にある。一般に、活性成分の量は、組成物の０．５重量％〜９０重量％の範囲になる。

一般に、活性成分の投与量の治療有効量は、約０．１〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内になる。投与量は、各対象の要件および治療対象となる細菌感染症の重症度に応じて異なっていてよいことが理解されたい。平均では、活性成分の有効量は、１日当たり約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは６００ｍｇである。

望ましい投与量は、１回投与でまたは適切な間隔で投与する分割量として、例えば、１日当たり２、３、４回以上のサブ投与量として好都合に与えることができる。サブ投与量自体は、例えば、いくつかの個別の大まかに間隔を空けた投与、吹入器からの複数回吸入または眼への複数滴の滴剤の適用などでさらに分割してよい。

また、投与する初回投与量は、望ましい血漿濃度を急速に達成するために上記の上限レベルを超えて増加させてよいことが理解されたい。その反面、初回投与量は、最適量よりも少なくてよく、１日投与量は、特定の状況に応じて治療の過程中に次第に増加させてもよい。望むなら、１日量は、例えば、１日当たり２〜４回投与のための複数の投与量に投与分割してもよい。

局所投与または選択的取込みの場合には、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と関連しないことがあり、また当技術分野で既知の他の手順を使用して望ましい投与量を決定することができる。

上記考察および下記の実施例では、以下の略語は、以下の意味をもつ。略語が定義されていない場合、それはその一般に受け入れられている意味をもつ。
ｂｍ ＝ ブロードな多重線
ＢＯＣ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ ＝ ブロードな二重線
ｂｓ ＝ ブロードな一重線
ＣＤＩ ＝ １，１Ｏ−カルボジイミダゾール
ｄ ＝ 二重線
ｄｄ ＝ 二重の二重線
ｄｑ ＝ 二重の四重線
ｄｔ ＝ 二重の三重線
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ＝ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ｅｑ． ＝ 当量
ｇ ＝ グラム
ｈ ＝ 時間
ＨＰＬＣ ＝ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ ＝ Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＬＧ ＝ 脱離基
ｍ ＝ 多重線
Ｍ ＝ モル濃度
Ｍ％ ＝ モルパーセント
ｍａｘ ＝ 最大値
ｍｅｑ ＝ ミリ当量
ｍｇ ＝ ミリグラム
ｍＬ ＝ ミリリットル
ｍｍ ＝ ミリメートル
ｍｍｏｌ ＝ ミリモル
ｑ ＝ 四重線
ｓ ＝ 一重線
ｔまたはｔｒ ＝ 三重線
ＴＢＳ ＝ トリブチルシリル
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ ＝ 分取薄層クロマトグラフィー
μＬ ＝ マイクロリットル
Ｎ ＝ 規定度
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＨＣｌ ＝ 塩酸
ＡＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭＳ ＝ 質量分析
ｒｔ ＝ 室温
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯ ＝ エトキシ
Ａｃ ＝ 酢酸塩
ＮＭＰ ＝ １−メチル−２−ピロリジノン
μＬ ＝ マイクロリットル
Ｊ ＝ 結合定数
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
ＭＨｚ ＝ メガヘルツ
Ｈｚ ＝ ヘルツ
ｍ／ｚ ＝ 質量電荷比
ｍｉｎ ＝ 分
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ＝ ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ ＝ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ ＝ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート

（実施例１）
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−イソプロピル−２オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製

方法Ａ
ステップ１．１−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールの調製。
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かした５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．００ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に０℃で加える。０℃で３０ｍｉｎ後、ヨウ化イソプロピル（１．３５ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６ｈ撹拌する。この反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝５．８６２ｍｉｎ；Ｃ_１１Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２のＭＳ（ｍ／ｚ）２０３．０（Ｍ−Ｈ）^＋。

ステップ２．１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミンの調製。
鉄粉末（０．５４９ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶かした１−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、０．００２４ｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．３０９ｇ、０．００２５ｍｏｌ）に９０℃で少しずつ加える。この混合物を激しく撹拌し、１時間加熱し、冷まして置き、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈する。この混合物をセライトに通してろ過し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させて、表題化合物にする。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝３．２０８ｍｉｎ；Ｃ_１１Ｈ_１４Ｎ_２のＭＳ（ｍ／ｚ）１７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３．ベンジル １−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメートの調製。
クロロギ酸ベンジル（０．６７０ｍＬ、０．００４６ｍｏｌ）を、１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．６８ｇ、０．００３９ｍｏｌ）とピリジン（０．７６ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）混合物に０℃で１滴ずつ加える。この混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、室温まで温め、次いで水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させて、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝５．８３４ｍｉｎ；Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２のＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４．（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３５．７ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに溶かしたベンジル １−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート（５．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）に−７８℃で１滴ずつ加え、この混合物をその温度で３０分間撹拌する。酪酸Ｒ−グリシジル（２．７８ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を加え、この反応液を室温まで温め、１４ｈ撹拌する。この反応を飽和水性塩化アンモニウムで停止し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝３．１５３ｍｉｎ；Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３のＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５．メタンスルホン酸（Ｒ）−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルの調製。
塩化メタンスルホニル（０．８４ｇ、０．００７３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾリジン−２−オン（２．０ ｇ、０．００７３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）に０℃で加え、４５分間撹拌する。この反応を飽和重炭酸ナトリウムで停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させて、次のステップで直接使用するのに適した表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝５．０４ｍｉｎ。

ステップ６．（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製。
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かしたメタンスルホン酸（Ｒ）−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル（３．２ｇ、０．００９８ｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（２．３７２ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を７０℃で１６ｈ加熱する。この反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝５．４２９ｍｉｎ；Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２のＭＳ（ｍ／ｚ）３００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ７．（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製。
ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かしたノルボルナジエン（１．９４８ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）と（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾリジン−２−オン（２．７ｇ、０．００９ｍｏｌ）を７０℃で１４ｈ加熱する。この反応液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝４．５５６ｍｉｎ；Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２のＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ８．（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−イソプロピル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１８ｇ、０．００１ｍｏｌ）を、ｔ−ブタノールと水（３ｍＬ）の９５：５混合物に溶かした（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．３２ｇ、０．００１ｍｏｌ）に少しずつ加え、２４ｈ撹拌する。この反応液をろ過し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝３．７１２ｍｉｎ；Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_３のＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

方法Ｂ
ステップ１．１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの調製。
ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした１Ｈ−インドール−２、３−ジオン（５．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ヨードプロパン（６．８３ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）と炭酸カリウム（９．２８ ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させて、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ ｒ．ｔ．４．３８ｍｉｎ；Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_２のＭＳ ｍ／ｚ １９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２．１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製。
１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を純ヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と一緒に１３０℃で１．５時間加熱した。この反応液を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、および蒸発させて、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ ｒ．ｔ．４．５４ｍｉｎ；Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯのＭＳ ｍ／ｚ １７６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３．１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製。
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）に溶かした硝酸ナトリウム（１．２０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、室温で５ｈ撹拌する。この反応液を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をもたらした。ＨＰＬＣ ｒ．ｔ．４．７１ｍｉｎ；Ｃ_１１Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_３のＭＳ ｍ／ｚ ２１９．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

ステップ４．５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製。
鉄粉末（２．６３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に溶かした１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（６．２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で少しずつ加える。この反応混合物を激しく撹拌し、４５ｍｉｎ加熱し、次いで室温まで冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。この混合物をセライトに通してろ過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させて、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ ｒ．ｔ．２．５１ｍｉｎ；Ｃ_１１Ｈ_１４Ｎ_２ＯのＭＳ ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５．（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．７６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．６１７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間加熱する。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ＤＣＭ）による最終精製から、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ ｒ．ｔ．３．６１ｍｉｎ；Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４のＭＳ ｍ／ｚ ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ６．（Ｓ）−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．６０２ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした（５Ｒ）−［２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）に０℃で加える。この反応液を室温まで温め、２ｈ撹拌する。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発させる。ＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による最終精製から、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ ｒ．ｔ．４．７８ｍｉｎ；Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５のＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ７．（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製。
（５Ｒ）−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）を用いて室温で３０分間処理する。この反応液を蒸発させて、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ ｒ．ｔ．３．０６ｍｉｎ；Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３のＭＳ ｍ／ｚ ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ８．（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−イソプロピル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製。
メタノール（３ｍＬ）に溶かしたジクロロアセトアルデヒド（０．１０ｇ、０．０００９ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（０．１６ｇ、０．０００９ｍｏｌ）および酢酸（０．０２ｍＬ、０．０００４ｍｏｌ）を室温で１ｈ撹拌する。得られたＮ’−（２，２−ジクロロエチリデン）−４−メチルベンゼンスルホンヒドラジドの白色懸濁液を氷水浴中で冷却し、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（１−イソプロピル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３ｍＬ、０．００１８ｍｏｌ）の混合物を一度に加える。この混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物をもたらす。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝３．７０９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_３のＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２）
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−エチル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製

実施例１の一般的な手順に従って、かつ出発原料としてヨードエタンを使用（５．４４ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）することを除き重要でない変形形態を作製して、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；１０ｍｉｎにわたる０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮの２％〜９８％勾配溶離；２ｍＬ／ｍｉｎ速度）：保持時間＝３．６４２ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_３のＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Claims (12)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルである）。
2. （１）（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−イソプロピル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン、
   （２）（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−エチル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン、または
   （３）（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン
   である、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
4. 薬学的に有効な量の請求項１に記載の前記化合物を治療対象となる哺乳動物に投与することを含む、細菌感染症を治療するための方法。
5. 請求項１に記載の前記化合物を経口、非経口、局所、直腸、または鼻腔内投与する、請求項４に記載の方法。
6. 前記化合物を約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項４に記載の方法。
7. 前記化合物を約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項４に記載の方法。
8. 耳の感染症、眼の感染症、呼吸器感染症、皮膚および皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、骨髄炎、心内膜炎または糖尿病性足病変である、請求項４に記載の細菌感染症。
9. グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性生物、および抗酸菌が原因である、請求項４に記載の細菌感染症。
10. ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、ヘモフィルス、モラクセラ、バクテロイデス、クロストリジウム、マイコバクテリア、またはクラミジアを含む細菌が原因である、請求項４に記載の細菌感染症。
11. ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）または表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）であり、連鎖球菌が化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）または肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）であり、腸球菌がＥ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）であり、ヘモフィルスがインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）であり、モラクセラがＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）であり、ならびにマイコバクテリアが結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）または鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）である、請求項１０に記載の細菌。
12. 多剤耐性黄色ブドウ球菌が原因である、請求項４に記載の細菌感染症。