KR20230147159A - 헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체, 이의 조성물 및 의약적 용도 - Google Patents

헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체, 이의 조성물 및 의약적 용도 Download PDF

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웨이싱 주
치앙 리우
슈희 하오
용강 천
사오보 리
샹화 헤
샤오티안 황
지밍 자오
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상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드
양쯔리버 파마슈티칼 그룹 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 구조가 식（I）에 표시된 바와 같은, 헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체를 게시하였고, 상기 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 약물 조성물 및 이의 의약적 용도를 추가로 게시하였다.

Description

헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체, 이의 조성물 및 의약적 용도
본 발명은 의약 기술 분야에 관한 것으로, 특히 헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 약물 조성물 및 의약적 용도에 관한 것이다.
단백질 티로신 포스파아타제(Protein tyrosine phosphatase, PTP)가 포스포타이로신의 탈인산화를 촉진하는 것은, 포유동물의 신호 전달에서의 핵심적인 제어 요소인 바, 이의 생물학적 기능의 편차는 유기체의 조절 문란을 일으켜 암, 당뇨병, 자가면역성 질병 등 다양한 질환의 발생을 초래할 수 있다. 그 중, Src 상동성 2도메인을 함유하는 단백질 티로신 포스파아타제(SHP2)는 현재 PTP 패밀리 중 유일하게 실증된 원종양 단백질이다. Src 상동성 2포스파아타제(SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기의 유지 및 이동을 포함한 다양한 세포 기능에 유용하는 PTPN11 유전자에 의해 코딩되는 비-수용체 유형 단백질 티로신 포스파아타제이다. SHP2는 Ras-미토겐으로 활성화한 단백질 키나아제(JAK-STAT 또는 포스포이노시티드 3-키나아제- AKT 경로임)의 신호 전달에 관여된다.
SHP2는 다음 3가지 방면의 이유로 이상적인 암 관여 표적으로 인증받고 있다. 첫째, SHP2는 여러 개의 RAS 신호 경로를 활성화하는 공유 노드이고, RAS의 활성화는 암세포의 성장과 생존에 대해 매우 중요하며, 거의 모든 단백질 티로신 키나아제(Protein Tyrosine Kinase, PTK)는 SHP2의 활성화를 통해 RAS 신호 경로를 시작시키므로, 하나의 적합한 SHP2 억제제라면 다양한 PTK유전자의 돌연변이를 일망타진할 수 있어, 광범위한 약효의 항암약물이 될 잠재력이 있다. 둘째, PTK 신호 경로와 SHP2 신호 경로는 중첩되므로, SHP2 억제제는 키나아제 억제제와 병용하여 상호 연결된 신호 경로에 대해 이중 억제를 실행할 수 있으며, 이러한 조합요법은 단일요법보다 더 효과적이고, 약물 내성이 쉽게 발생되지 않을 뿐만 아니라 PTK 억제제의 획득성 약물 내성을 역전시킬 수 있다. 마지막으로, SHP2는 또한 세포예정사(programmed cell death) 체크포인트 PD-1/PD-L1의 신호 경로에도 참여하는 바, PD-1/PD-L1의 직접적 하류의 복합체 요소이고, SHP2와 PD-1와의 결합을 억제함으로써 T세포의 활성화를 회복시킬 수 있다. 따라서, 이러한 원인은 면역치료 중 해당 표적을 위하여 새로운 길을 개척하였다. 다양한 인간 질환에서 PTPN11 유전자와 뒤따른 SHP2 돌연변이가 검증되었고, 상기 질환은 누난(Noonan) 증후군, 레오파드(Leopard) 증후군, 청소년 골수 단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 결장암 등과 같은 것을 포함한다. 따라서, SHP2는 다양한 질환을 치료하는 새로운 요법 개발을 위한 관심도가 높은 표적을 대표하고 있다. 본 발명의 화합물은 SHP2 활성을 억제하는 소분자의 요구를 만족한다.
본 발명은 고활성 고선택성의 헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 제1 측면은 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체를 제공하는 바,
식 (I)에서,
R0은 식(a)로 표시되는 구조이고,
여기서, Q1은 하나의 결합이거나, CRq1Rq2, O 또는 NRq3이고; Q2는 고리 원자를 대표하되, C 또는 N이며; Q1이 N를 함유하는 경우, Q2는 N가 아니며;
Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이거나; 또는, Rq1, Rq2는 그에 연결되는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
Rq3은 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -SO2C1-8알킬(바람직하게는 -SO2C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -SO2C1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
(Ra)n은 질소를 함유하는 6원 헤테로고리의 고리 원자에서의 수소가 n개의 Ra로 치환된 것을 나타내고, n은 0, 1 또는 2이며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 듀테륨, 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임), -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임), -OC(O)C1-8알킬(바람직하게는 -OC(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -OC(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)NRa0Rb0이거나, 또는, 동일한 고리 원자 또는 인접한 고리 원자에서의 임의의 2개의 Ra에 연결되어 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
A고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
또는 R0은 식 (b)로 표시되는 구조이고,
여기서, Q3은 고리 원자를 대표하되, C 또는 N이며; Q4는 하나의 결합이거나, CRq4Rq5이고;
Rq4, Rq5는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이거나; 또는, Rq4, Rq5는 그에 연결되는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
(Rb)m은 질소를 함유하는 헤테로고리의 고리 원자에서의 수소가 m개의 Rb로 치환된 것을 나타내고, m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 듀테륨, 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임), -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임), -OC(O)C1-8알킬(바람직하게는 -OC(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -OC(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)NRa0Rb0이거나,
또는 동일한 고리 원자 또는 상이한 고리 원자에서의 임의의 2개의 Rb에 연결되어 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
또는 Rq4 및 Rq5 중의 하나가 인접한 탄소 상의 Rb에 연결되어 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며;
여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 및 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
B고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), NRa0Rb0, C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), -C(O)NRa0Rb0 또는 -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
Z는 -N ＝ CRZ1-, -N ＝ N-, -C(O)-NRZ2- 또는 -NRZ3-CHRZ4-이거나, 또는, Z는 식 (c)로 표시되는 구조이고,
여기서, Za, Zb는 고리 원자를 대표하되, 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
D고리는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
RZ1은 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
RZ2는 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -SO2C1-8알킬(바람직하게는 -SO2C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -SO2C1-3알킬임); 여기서, 상기 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
RZ3과 RZ4는 서로 연결되어 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 상기 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
Q, W, R4, R5는 아래의 (i) 또는 (ii)로부터 선택되고,
(i)Q는 CRq6Rq7, O 또는 NRq8이고; W는 C 또는 N이며; Q, W는 동시에 헤테로원자로 되지 않고; R4, R5는 그에 연결되는 고리 원자와 함께 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 상기 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5원 고리와 융합되며; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
또는 (ii)Q는 CRq6Rq7이고; W는 O이고; R5는 부재이고; R4는 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시 또는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임)이며;
여기서, , Rq6, Rq7은 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이거나, 또는, Rq6, Rq7은 그에 연결되는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
Rq8은 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -SO2C1-8알킬(바람직하게는 -SO2C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -SO2C1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
치환기군 S는 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 아세틸이거나; 또는, Ra0, Rb0은 그에 연결되는 질소 원자와 함께 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 상기 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra1, Rb1은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 아세틸이거나; 또는, Ra1, Rb1은 그에 연결되는 질소 원자와 함께 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리를 형성하며;상기 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, R1은 수소 또는 NH2이다.
일부 실시예에서, R1은 NH2이다.
일부 실시예에서, R2, R3은 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시예에서, Q는 CH2이고; W는 C이며; R4, R5는 그에 연결되는 고리 원자와 함께 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬(바람직하게는 메틸임), 히드록시로 치환된 C1-3알킬(바람직하게는 히드록시메틸임), C1-3알콕시(바람직하게는 메톡시임), C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸임), 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필임), C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 실시예에서, 식 (I)로 표시되는 화합물은 식 (IA)로 표시되는 구조이고,
식(IA)에서, Q'는 CRq6Rq7, O 또는 NRq8이며;
C고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 나머지 그룹의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, Q'는 CH2이다.
일부 실시예에서, 식 (IA)로 표시되는 화합물은 식 (IA-a) 또는 식 (IA-b)로 표시되는 구조이다.
일부 실시예에서, 식 (IA)로 표시되는 화합물은 식 (IA-a)로 표시되는 구조이다.
일부 실시예에서, 식 (I)로 표시되는 화합물은 식 (IB)로 표시되는 구조이고,
식 (IB)에서, Q"는 CRq6Rq7이고; R4는 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시 또는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임)이며; 나머지 그룹의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, 식 (IB)로 표시되는 화합물은 식 (IB-a) 또는 식 (IB-b)로 표시되는 구조이다.
일부 실시예에서, Z는 -N ＝ CRZ1-이고; RZ1은 수소, C1-3알킬(바람직하게는 메틸임), C3-6사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필임), C1-3알콕시(바람직하게는 메톡시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NH2, -C(O)C1-3알킬(바람직하게는 -C(O)CH3) 또는 -C(O)OC1-3알킬(바람직하게는 -C(O)OCH3)이고; 여기서, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-6사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
일부 실시예에서, Z는 -N ＝ CH-이다.
일부 실시예에서, 치환기군 S는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 치환기군 S는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 모노클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 트리클로로에틸, 모노브로모에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R4, R5가 그에 연결되는 고리 원자와 함께 형성한 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는, 티오펜 고리, 푸란 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 옥사졸 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 1,2,5-트리아졸 고리, 1,3,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 및 테트라진 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, RZ3이 RZ4에 연결되어 형성한 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는, 티오펜 고리, 푸란 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 옥사졸 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 1,2,5-트리아졸 고리, 1,3,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 및 테트라진 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, Ra1, Rb1이 그에 연결되는 질소 원자와 함께 형성한 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리는, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, Ra0, Rb0가 그에 연결되는 질소 원자와 함께 형성한 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리는, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, A고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, R0은 식 (b)로 표시되는 구조이다.
일부 실시예에서, 식 (b) 중의 m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), C1-3알킬(바람직하게는 메틸임)이며;
일부 실시예에서, B고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, C고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, C고리는 페닐 고리이고; 상기 페닐 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬(바람직하게는 메틸임), 히드록시로 치환된 C1-3알킬(바람직하게는 히드록시메틸임), C1-3알콕시(바람직하게는 메톡시임), 할로겐화 C1-3알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸임), 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필임), C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
일부 실시예에서, A고리, B고리, C고리가 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 각각 독립적으로 티오펜 고리, 푸란 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 옥사졸 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 1,2,5-트리아졸 고리, 1,3,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 및 테트라진 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, A고리가 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리 및 피라졸 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, A고리가 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 하기 구조의 고리로부터 선택되고,
여기서, ""는 그에 연결되는 2개의 고리 원자가 기타 고리와 융합시 근접한 원자쌍을 공유하는 것을 대표하고, 상기 고리는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서, Ra1, Rb1, 치환기군 S의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, 식 (a)로 표시되는 구조는, 하기 구조로부터 선택되고,
여기서, (Ra)n의 정의는 상술한 바와 같고; (Rs)p는 페닐 고리 또는 헤테로아릴 고리 상의 수소가 p개의 Rs로 치환된 것을 나타내고, p는 0, 1,2,3 또는 4이며; 각각의 Rs는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 여기서, 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, Ra1, Rb1, 치환기군 S의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, Rs는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 듀테륨, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 여기서, 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, 치환기군 S의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, B고리가 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리 또는 피리딘 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, B고리는 티아졸 고리이고; 상기 티아졸 고리는 비치환되거나, NH2로 치환된다.
일부 실시예에서, B고리는, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 하기 구조로부터 선택되고,
여기서, ""는 그에 연결되는 2개의 고리 원자가 기타 고리와 융합시 근접한 원자쌍을 공유하는 것을 대표하고, 상기 고리는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, Ra1, Rb1, 치환기군 S의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, B고리는 이고; 상기 는 비치환되거나, NH2로 치환된다.
일부 실시예에서, 식 (b)로 표시되는 구조는 하기 구조로부터 선택되고,
여기서, (Rb)m의 정의는 상술한 바와 같고; (Rp)t는 헤테로아릴 고리 상의 수소가 t개의 Rp로 치환되고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 각각의 Rp는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 여기서, 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, Ra1, Rb1, 치환기군 S의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, Q3은 C이고; Q4는 CRq4Rq5이며, Rq4Rq5의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, Q3은 C이고; Q4는 CRq4Rq5이며; Rq4, Rq5는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, C1-3알킬(바람직하게는 메틸임), 할로겐(바람직하게는 불소임)이다.
일부 실시예에서, Q3은 C이고; Q4는 CF2이다.
일부 실시예에서, Q3은 C이고; Q4는 CD2이다.
일부 실시예에서, 식 (b)로 표시되는 구조는, 식 (b1)로 표시되는 구조와 같다.
일부 실시예에서, Rp는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 듀테륨, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 여기서, 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, 치환기군 S의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, C고리가 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 피리딘 고리과 티아졸 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, C고리가 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 하기 구조의 고리로부터 선택되고,
여기서, ""는 그에 연결되는 2개의 고리 원자가 기타 고리와 융합시 근접한 원자쌍을 공유하는 것을 대표하고; 상기 고리는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, Ra1, Rb1, 치환기군 S의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, 식 (c)로 표시되는 구조는,하기 구조로부터 선택되고,
상기 이러한 구조는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, Ra1, Rb1, 치환기군 S의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, 상기 각 구조식 중의 각 그룹 및 각 그룹을 치환하는 치환기 중의 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은, 하기 구조로부터 선택되고,
상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, 치환기군 S, Ra1, Rb1의 정의는 상술한 바와 같다.
일부 실시예에서, 상기 각 구조식 중의 각 그룹 및 각 그룹을 치환하는 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 각각 독립적으로, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 옥사졸리디닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥산 그룹, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피라닐, 피롤리딘-2-온, 디히드로푸란-2(3H)-온, 모르폴린-3-온, 피페라진-2-온, 피페리딘-2-온로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 각 구조식 중, 각 그룹 중의 상기 형성된 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클은 각각 독립적으로, 아제티딘 고리, 옥세탄 고리, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 피롤린 고리, 옥사졸리딘 고리, 피페라진 고리, 디옥솔란 고리, 디옥산 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란 고리, 아제티딘-2-온 고리, 옥세탄-2-온 고리, 피롤리딘-2-온 고리, 피롤리딘-2,5-디온 고리, 피페리딘-2-온 고리, 디히드로푸란-2(3H)-온 고리, 디히드로푸란-2,5-디온 고리, 테트라히드로-2H-피란-2-온 고리, 피페라진-2-온 고리, 모르폴린-3-온 고리, 1,2-디히드로아제타디엔 고리, 1,2-디히드로옥세타디엔 고리, 2,5-디히드로-1H-피롤 고리, 2,5-디히드로푸란 고리, 2,3-디히드로푸란 고리, 2,3-디히드로-1H-피롤 고리, 3,4-디히드로-2H-피란 고리, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 고리, 3,6-디히드로-2H-피란 고리, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 고리, 4,5-디히드로-1H-이미다졸 고리, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 고리, 3,4,7,8-테트라히드로-2H-1,4,6-옥사디아졸라진 고리, 1, 6-디히드로피리미딘 고리, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 고리, 2,5,6,7-테트라히드로-1,3,5 -옥사디아제핀 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 각 구조식 중, 각 그룹 중의 상기 형성된 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 각각 독립적으로, 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리, 사이클로펜테닐 고리, 사이클로헥실 고리, 사이클로헥세닐 고리, 사이클로헥사디알케닐 고리, 사이클로헵틸 고리, 사이클로헵타트리에닐 고리, 사이클로펜타논 고리, 사이클로펜탄-1,3-디온 고리로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 실시예 중의 구체 화합물로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 표 A로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 이의 입체 이성질체이다.
표 A
일부 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 표 B로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물이다.
표 B
일부 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 표 C로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물이고, 표 C 중의 파도선 은 또는 을 표시한다.
표 C
일부 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 표 D로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물이다.
표 D
일부 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 표 E로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물이다.
표 E
일부 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 표 F로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물이고, 표 F 중의 파도선은 또는 을 표시한다.
표 F
본 발명의 제2 측면은 약물 조성물을 제공하는 바, 상기 약물 조성물은 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 제3 측면은 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 및 본 발명의 제2 양태에 따른 약물 조성물이 SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 병증이거나 비정상적 SHP2 활성과 관련되는 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 제4 측면은 SHP2에 의해 매개되거나 비정상적 SHP2활성에 관련되는 질환 또는 병증의 치료 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 본 발명의 제2 양태에 따른 약물 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
Src 상동성 2도메인(SHP2)은, 증식, 분화, 세포주기의 유지 및 이동을 포함하는 다양한 세포 기능에 유용한, PTPN11유전자에 의해 코딩되는 단백질 티로신 포스파아타제이다. SHP2는 Ras-미토겐으로 활성화한 단백질 키나아제를 통한 신호 전달, 즉, JAK-STAT 또는 포스포이노시티드 3-키나아제- AKT경로에 관여된다. SHP2는, ErbBl, ErbB2 및 c-Met 등과 같은 수용체 티로신 키나아제를 통해 Erkl 및 Erk2(Erkl/2, Erk) MAP키나아제의 활성화를 매개한다.
SHP2는 2개의 N말단 Src 상동성 2도메인(N-SH2 및 C-SH2)을 가져, 도메인(PTP) 및 C-말단 테일부를 촉매화한다. 이 2개의 SH2도메인은 SHP2의 세포이하(subcellular)의 위치 예측과 기능 조절을 제어한다. 상기 분자는 무활성 형태로 존재하고, N-SH2 및 PTP도메인 양자에서 유래된 잔기에 관여하는 결합망 억제로 자신의 활성을 억제한다. SHP2는 성장 인자 자극에 응답하여 자신의 SH2 도메인을 통해 도킹단백질 (dockingproteins) 예를 들면, Gab1 및 Gab2 상의 특이적 티로신-인산화 부위에 결합된다. 이는 SHP2의 활성화를 초래할 형태의 변화를 유도한다.
일부 실시형태에서, 비정상적 SHP2 활성에 관련되는 질환 또는 병증은, 고형종양과 혈액계 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 병증은 암이고, 상기 암은 청소년 골수 단핵구성 백혈병(JMML), 급성 골수성 백혈병(AML), B세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 신경모세포종, 식도암, 유방암, 폐암, 결장암, 위암, 두경부암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
이해해야 할 점은, 본 발명의 상기 각 기술적 특징 및 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술적 특징은 본 발명의 범위 내에서 서로 조합되어 새로운 기술적 해결수단 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있는 바, 문장 길이의 제한으로 여기서 더 이상 설명하지 않는다.
도 1은 화합물 3d의 3차원 분자 입체 구조의 타원체 도면이다.
본 발명자들은 광범위하고 심도 있는 연구를 거쳐 이러한 헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체가 현저한 SHP2 효소 억제 활성과 MV-4-11 세포 억제 활성을 가지고 있음을 뜻밖에 발견하였다. 따라서, 이러한 일련의 화합물은 SHP2에 의해 매개되거나 비정상적 SHP2 활성에 관련되는 질환 또는 병증의 치료 또는 예방을 위한 약물로 개발될 것으로 기대된다. 이를 기반으로 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
용어의 정의
본 발명의 기술적 내용을 보다 명확하게 이해하기 위하여, 이하에서는 본 발명의 용어를 추가로 설명한다.
"알킬"은 직쇄 및 분지쇄형의 포화지방족 탄화수소기를 의미한다. "C1-8알킬"은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬을 의미하고, 바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-3알킬이며; 알킬의 비제한적인 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄형의, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(C ＝ C)을 가진 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, "C2-4알케닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알케닐을 의미하며; 알케닐의 비제한적인 실시예로는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 직쇄 및 분지쇄형의, 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, "C2-4알키닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알키닐을 의미하며; 알키닐의 비제한적인 실시예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 이소부티닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬" 및 "사이클로알킬 고리"는 상호 교환하여 사용될 수 있고, 양자 모두 포화모노사이클릭 고리, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리형 탄화수소기를 의미하며, 상기 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 사이클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 어떤 실시형태에서, 사이클로알킬 고리는 하나 이상의 카르보닐, 예를 들면, 옥소 그룹을 함유한다. "C3-8사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 모노사이클릭 사이클로알킬을 의미하며, 사이클로알킬의 비제한적인 실시예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로부타논, 사이클로펜타논, 사이클로펜탄-1,3-디온 등을 포함한다. 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한 C3-6 사이클로알킬이 바람직하다. "헤테로사이클로알킬"과 "헤테로사이클로알킬 고리"는 상호 교환하여 사용될 수 있고, 양자 모두 질소, 산소, 및 유황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 사이클로알킬을 의미하고, 상기 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 임의로 선택되어 치환될 수 있다. 어떤 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐, 예를 들면, 옥소 및 티오를 포함하는 그룹을 함유한다. "3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬"은 3개 내지 6개의 고리 원자를 가진 것을 의미하고, 여기서, 1개 또는 2개 고리 원자는 질소, 산소, 및 유황으로부터 선택되는 헤테로 원자이다. 4개 내지 6개의 고리 원자를 가진 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이 보다 바람직하고, 여기서, 1개 또는 2개 고리 원자는 질소, 산소, 및 유황으로부터 선택되는 헤테로 원자이다. 비제한적 실시예로는 아지리딘, 옥시라닐(Oxiranyl), 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 옥사졸리디닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥산 그룹, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피라닐, 아제티딘-2-온 그룹, 옥세탄-2-온 그룹, 디히드로푸란-2(3H)-온 그룹, 피롤리딘-2-온 그룹, 피롤리딘-2,5-디온 그룹, 디히드로푸란-2,5-디온 그룹, 피페리딘-2-온 그룹, 테트라히드로-2H-피란-2-온 그룹, 피페라진-2-온 그룹, 모르폴린-3-온 그룹 등을 포함한다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 고리"는 상호 교환하여 사용될 수 있고, 양자 모두 고리에 탄소 원자 그리고 고리에 헤테로원자를 가진 모노사이클릭 고리, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 4n+2 방향족 고리체계(예를 들면, 고리 형태로 배열되어 공유하는 6개 또는 10개 π 전자를 가짐)의 그룹을 의미하고, 여기서, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 유황으로부터 선택된다. 헤테로아릴 고리는 임의로 치환될 수 있다. "5원 내지 6원 헤테로아릴"은, 5개 내지 6개의 고리 원자를 가진 것을 의미하고, 여기서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자가 헤테로 원자인 모노사이크릭헤테로아릴이고, 비제한적 실시예로는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐을 포함한다. "헤테로 원자"는 질소, 산소 또는 유황을 의미한다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴에서, 원자가가 허용하기만 하면, 연결점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템은 1개 또는 2개의 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
"융합"은 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 의미한다.
"알콕시"는 -O-알킬을 의미하고, 여기서, 알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 바람직하게는 C1-8알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-6알콕시이며, 가장 바람직하게는 C1-3알콕시이다. 알콕시의 비제한적인 실시예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
"사이클로알킬옥시"는 -O-사이클로알킬을 의미하고, 여기서, 사이클로알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 바람직하게는 C3-8사이클로알킬옥시이고, 보다 바람직하게는 C3-6사이클로알킬옥시이다. 사이클로알킬옥시의 비제한적인 실시예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
"헤테로 원자"는 질소 원자, 산소 원자, 유황 원자, 인 원자를 의미한다.
"하나의 결합"은 그에 연결되는 두 그룹이 하나의 공유 결합을 통해 연결되는 것을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"할로겐화"은 그룹 중의 하나 이상의 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개임) 수소가 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
예를 들면, "할로겐화 알킬"은, 알킬이 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개임) 할로겐으로 치환된 것을 의미하고, 여기서, 알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-8알킬이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-6알킬이며, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3알킬이다. 할로겐화 알킬의 예로는, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 모노클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 트리클로로에틸, 모노브로모에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 예를 들면, "할로겐화 알콕시"는 알콕시가 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개임) 할로겐으로 치환된 것을 의미하고, 여기서, 알콕시의 정의는 상술한 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-8알콕시이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3알콕시이다. 할로겐화 알콕시는 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 예를 들면, "할로겐화 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개임) 할로겐으로 치환된 것을 의미하고, 여기서, 사이클로알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C3-8사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C3-6사이클로알킬이다. 할로겐화 사이클로알킬은 트리플루오로사이클로프로필, 모노플루오로사이클로프로필, 모노플루오로사이클로헥실, 디플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"듀테륨화 알킬"은 알킬이 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개임) 듀테륨 원자로 치환된 것을 의미하고, 여기서, 알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 바람직하게는 듀테륨화 C1-8알킬이고, 보다 바람직하게는 듀테륨화 C1-6알킬이며, 보다 바람직하게는 듀테륨화 C1-3알킬이다. 듀테륨화 알킬의 예로는 모노듀테륨화 메틸, 모노듀테륨화 에틸, 디듀테륨화 메틸, 디듀테륨화 에틸, 트리듀테륨화 메틸, 트리듀테륨화 에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"아미노"는 NH2를 의미하고, "시아노"는 CN를 의미하며, "니트로"는 NO2를 의미하고, "벤질"은 -CH2-페닐을 의미하며, "옥소"는 ＝ O를 의미하고, "카르복시"는 -C(O)OH를 의미하며, "아세틸"은 -C(O)CH3를 의미하고, "히드록시메틸"은 -CH2OH를 의미하며, "히드록시에틸"은 -CH2CH2OH 또는 -CHOHCH3를 의미하고, "히드록시"는 -OH를 의미하며, "티올"은 SH를 의미하고, "사이클로프로필리덴"의 구조는 이다.
"포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리"는 포화 또는 부분 불포화된 전-탄소(all-carbon) 모노사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 여기서, "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 고리 부분을 의미하고, "부분 불포화"라는 것은 복수 개의 불포화 부위를 가진 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본 명세서에서 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 어떤 실시형태에서, 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 하나 이상의 카르보닐, 예를 들면 옥소 그룹을 함유한다. "3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리"는 고리에 3개 내지 7개의 탄소 원자를 가진 것을 의미하고, 바람직하게는 고리에 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭이고, 보다 바람직하게는 고리에 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 포화 모노사이클릭 고리이다. 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리의 비제한적인 실시예로는 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리, 사이클로펜테닐 고리, 사이클로헥실 고리, 사이클로헥세닐 고리, 사이클로헥사디알케닐 고리, 사이클로헵틸 고리, 사이클로헵타트리에닐 고리, 사이클로펜타논 고리, 사이클로펜탄-1,3-디온 고리 등을 포함한다.
"포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클"은 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리의 1개, 2개 또는 3개의 탄소 고리 원자가 질소, 산소 또는 S(O)t(여기서, t는 정수 0 내지 2)으로부터 선택되는 헤테로 원자로 치환되지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고, 나머지 고리 원자가 탄소인 것을 의미한다. "3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클"은 3개 내지 7개의 고리 원자를 가지고, 여기서, 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자는 상기 헤테로 원자이다. 바람직하게는 3개 내지 6개의 고리 원자를 가지고, 여기서, 1개 또는 2개 고리 원자가 상기 헤테로 원자인 3원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리이고, 더 바람직하게는 5개 내지 6개의 고리 원자를 가지고, 여기서, 1개 또는 2개 고리 원자가 상기 헤테로 원자인 5원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리이고, 가장 바람직하게는 5원 또는 6원의 포화모노헤테로사이클릭 고리이다. 포화 모노헤테로사이클의 비제한적인 실시예로는 프로필렌옥사이드 고리, 아제티딘 고리, 옥세탄 고리, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피롤 고리, 피페리딘 고리, 피롤린 고리, 옥사졸리딘 고리, 피페라진 고리, 디옥솔란 고리, 디옥산 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란 고리, 아제티딘-2-온 고리, 옥세탄-2-온 고리, 피롤리딘-2-온 고리, 피롤리딘-2,5-디온 고리, 피페리딘-2-온 고리, 디히드로푸란-2(3H)-온 고리, 디히드로푸란-2,5-디온 고리, 테트라히드로-2H-피란-2-온 고리, 피페라진-2-온 고리, 모르폴린-3-온 고리를 포함한다. 부분 불포화 모노헤테로사이클의 비제한적인 실시예로는 1,2-디히드로아제타디엔 고리, 1,2-디히드로옥세타디엔 고리, 2,5-디히드로-1H-피롤 고리, 2,5-디히드로푸란 고리, 2,3-디히드로푸란 고리, 2,3-디히드로-1H-피롤 고리, 3,4-디히드로-2H-피란 고리, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 고리, 3,6-디히드로-2H-피란 고리, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 고리, 4,5-디히드로-1H-이미다졸 고리, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 고리, 3,4,7,8-테트라히드로-2H-1,4,6-옥사디아졸라진 고리, 1, 6-디히드로피리미딘 고리, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 고리, 2,5,6,7-테트라히드로-1,3,5-옥사디아제핀고리 등을 포함한다.
"치환된"은 그룹 중의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환된 것을 의미하고, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환된 것이다. 물론, 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재하고, 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자라면 과도한 노력 없이도 가능 또는 불가능한 치환을(실험 또는 이론에 의해) 결정할 수 있다. 예를 들면, 유리 수소를 가진 아미노 또는 히드록시는 불포화(예를 들면, 올레핀성) 결합을 가진 탄소 원자와 결합될 경우 불안정할 가능성이 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 기재된 "각각 독립적으로 ??로부터 선택되는 치환기"는 그룹 상의 하나 이상의 수소가 치환기로 치환될 경우, 상기 치환기의 유형이 동일하거나 상이할 수 있고, 선택된 치환기는 각각 독립적인 유형임을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 기재된 "??는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 ??이고"인 것은 일반식에 하나 이상의 동일한 치환 그룹이 존재할 경우, 상기 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 그들의 유형이 각각 독립적인 것을 의미한다. 예를 들면, L가 (CR01R02)s이고, s가 2인 경우, L는 (CR01R02)-(CR01R02)이고, 여기서, 2개의 R01 또는 R02는 동일하거나 상이할 수 있고, 그들의 유형은 각각 독립적인 것이며, 예를 들면, L는 C(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH), C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH) 또는 C(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3)일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서의 임의의 그룹은 치환되거나 비치환된 것이다. 상기 그룹이 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 1개 내지 5개 이하의 그룹이고, 독립적으로 시아노, 할로겐(바람직하게는, 불소 또는 염소임), C1-8알킬(바람직하게는, C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는, C1-3알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는, C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는, C1-3알콕시임), 할로겐화 C1-8알킬(바람직하게는, 할로겐화 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는, 할로겐화 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는, C3-6사이클로알킬임), 할로겐화 C1-8알콕시(바람직하게는, 할로겐화 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는, 할로겐화 C1-3알콕시임), C1-8알킬로 치환된 아미노, 할로겐화 C1-8알킬로 치환된 아미노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복시, 니트로, C6-10아릴(바람직하게는, 페닐임), C3-8사이클로알킬옥시(바람직하게는 C3-6사이클로알킬옥시임), C2-8알케닐(바람직하게는, C2-6알케닐이고, 보다 바람직하게는, C2-4알케닐임), C2-8알키닐(바람직하게는, C2-6알키닐이고, 보다 바람직하게는, C2-4알키닐임), -CONRa0Rb0, -C(O)OC1-10알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임), -CHO, -OC(O)C1-10알킬(바람직하게는 -OC(O)C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -OC(O)C1-3알킬임), -SO2C1-10알킬(바람직하게는 -SO2C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -SO2C1-3알킬임), -SO2C6-10아릴(바람직하게는 -SO2C6아릴이고, 예를 들면, -SO2-페닐임), -COC6-10아릴(바람직하게는 -COC6아릴이고, 예를 들면, -CO-페닐임), 4원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클릭 고리, 4원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 스피로사이클릭 고리, 스피로헤테로사이클릭 고리, 브리지된(bridged) 고리 또는 브리지된 헤테로고리로부터 선택되며, 여기서, Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이다.
본 명세서의 상술 내용에 기재된 다양한 치환 그룹은 그 자체도 본 명세서에 설명된 그룹에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 기재된 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리가 치환된 경우, 치환기의 위치는 이들의 가능한 화학적 위치에 있을 수 있고, 예시적인 모노헤테로사이클릭 고리의 대표적인 치환 상황은 하기와 같다:
여기서, "Sub"는 본 명세서에 기재된 각 유형의 치환기를 표시하고; 는 기타 원자와의 연결을 표시한다.
약물 조성물
일반적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체는 1종 이상의 약물용 담체와 적합한 제형을 형성하여 투여될 수 있다. 이러한 제형은 경구, 직장 투여, 국소 투여, 구강 내 투여 및 기타 비경구 투여(예를 들면, 피하, 근육, 정맥 등)에 적합하다. 예를 들면, 경구 투여에 적합하는 제형으로는, 캡슐, 정제, 과립제 및 시럽 등을 포함한다. 이러한 제제에 포함되는 본 발명의 화합물은 고체 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 유중수 또는 수중유 에멀젼 등일 수 있다. 상기 제형은 활성 화합물과 1종 이상의 담체 또는 보조제를 이용해 통상적인 약제학적 방법으로 제조된 것이다. 상기 담체는 활성 화합물 또는 기타 보조제와 컴패터비리티(compatibility)가 있어야 한다. 고체 제제의 경우, 통상적으로 사용되는 비독성 담체로는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 액상 제제용 담체로는 물, 생리 식염수, 글루코스 수용액, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 활성 화합물은 상기 담체와 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 무독하고 불활성적이며, 고체 또는 반고체인 물질 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 보조 제제 또는 임의의 유형의 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 시약의 활성을 종료시키지 않으면서 활성 시약을 목적 표적에 수송하기에 적합하고, 환자와 서로 컴패터비리티가 있어야 한다. 환자로서 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다.
"본 발명의 활성 물질" 또는 "본 발명의 활성 화합물"은 본 발명의 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체를 의미하며, 상대적으로 높은 SHP2효소 억제 활성을 가진다.
본 발명의 조성물은 의료 관행 규범에 부합하는 방식으로 제제화되고, 정량화되며, 투여된다. 화합물 투여시의 "치료학적 유효량"은 치료할 구체적 병증, 치료할 개체, 병증의 병인, 약물의 표적 및 투여 방식 등 요인에 의해 결정된다.
"치료학적 유효량"은, 개체의 생물학적 또는 의학적 응답을 일으키는, 효소 또는 단백질의 활성을 저하시키거나 억제하는 것, 또는 증상을 개선하고 병증을 완화시키며 질환 진행을 둔화시키거나 지연시키는 것, 또는 질환을 예방하는 것과 같은 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명에 기재된 약물 조성물 또는 상기 약물 조성물에 함유된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체의 치료학적 유효량은 0.1 mg 내지 5 g/kg(체중)인 것이 바람직하다.
"환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다. 용어 "포유동물"은, 고양이, 개, 토끼, 곰, 여우, 늑대, 원숭이, 사슴, 래트, 돼지 및 인간을 포함한 온혈성 척추동물계의 포유동물을 의미한다.
"치료"는 기존 질환 또는 병증(예를 들면, 암)을 완화, 약화, 예방, 유지 또는 진행을 지연시키는 것을 의미한다. 치료는 또한 질환 또는 병증의 하나 이상의 증상을 치유, 그의 발전을 예방, 또는 어느 정도로 약화시키는 것을 포함한다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 산의 부가염과 약학적으로 허용 가능한 염기의 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산의 부가염은 유리 염기의 생물학적 유효성을 유지하면서 기타 부작용이 없는, 무기산 또는 유기산과 형성된 염을 의미한다. 이러한 염은 본 출원이 속하는 분야에서 알고 있는 방법을 통해 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염기의 부가염"은, 무기 염기의 염과 유기 염기의 염을 포함하고, 이러한 염은 본 출원이 속하는 분야에서 알고 있는 방법을 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물이, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 상이한 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 식 (I)의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 상기 화합물은 한쌍의 거울상 이성질체를 포함한다. 상기 화합물의 두 거울상 이성질체 그리고 상기 한쌍의 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물도 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다. 거울상 이성질체는 결정화 방법 및 키랄 크로마토그래피법 등과 같은 본 출원이 속하는 분야에서 알고 있는 방법으로 분할될 수 있다. 식 (I)의 화합물이 하나를 초과한 키랄 중심을 함유하는 경우, 상기 화합물은 거울상 이성질체 및 비거울상 이성질체를 포함한다. 상기 화합물의 모든 거울상 이성질체 및 비거울상 이성질체, 그리고 거울상 이성질체의 혼합물, 비거울상 이성질체의 혼합물, 및 거울상 이성질체와 비거울상 이성질체의 혼합물도 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다. 거울상 이성질체, 비거울상 이성질체는 결정화 방법 및 정제 크로마토그래피법 등과 같은 본 출원이 속하는 분야에서 알고 있는 방법으로 분할될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 웨지형 결합 또는 은 하나의 입체중심(stereocentre)의 절대배열(absolute configuration)을 표시하고, 파도선 은 하나의 입체중심의 절대배열 중의 하나, 예를 들면, 또는 중의 하나를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 올레핀성 이중결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하고, 달리 규정되어 있지 않는 한, 이들은 E, Z 기하학적 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태도 본 출원의 범위 내에 포함된다.
제조 방법
본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하였는 바, 상기 방법은 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자들이 알고 있는 표준화된 합성 기술 또는 본 출원이 속하는 기술분야에서 알고 있는 방법을 본 발명에서 설명한 방법을 조합하여 식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다. 본 발명에서 제공된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 본 출원이 속하는 기술분야의 기술에 의하여 변경될 수 있다. 상기 반응은 순서에 따라 사용하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있고, 또는 이들을 단편의 합성에 사용할 수 있으며, 상기 단편은 본 발명에서 설명된 방법 및/또는 본 출원이 속하는 기술분야에서 알고 있는 방법을 통해 이후에 첨가될 수 있다.
본 발명에서 설명된 화합물은 하기와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 예시적 방법, 또는 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자들이 사용한 관련 공개 문헌을 사용하여, 적합하고도 선택 가능한 시작 원료(starting material)를 사용하여 화합물을 합성할 수 있다. 본 발명에서 설명된 화합물의 합성에 사용되는 시작 원료는 합성될 수도 있고 상업 경로를 통해 획득될 수 있다. 본 발명에서 설명된 화합물 및 다양한 치환기를 가진 기타 관련 화합물은 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자들이 알고 있는 기술과 원료를 사용하여 합성될 수 있다. 본 발명에서 개시된 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 본 출원이 속하는 기술분야에서 알고 있는 반응으로부터 유래될 수 있고, 상기 반응은 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자들이 적절하다고 인정한 시약 및 조건으로 수정됨으로써 본 발명에 제공되는 분자에 각 모이어티를 도입할 수 있다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 주요 이점은 하기와 같다.
본 발명은 구조가 신규한 일련의 헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체를 제공하는 바, 이는 SHP2효소에 대해 상대적으로 높은 억제 활성을 가지며, IC50값은 100 nM미만이고, 보다 바람직하게는 50 nM 미만이며, 보다 바람직하게는 10 nM 미만이다. 본 발명의 화합물은 현저한 종양 성장 억제 효과를 나타내었고, 양호한 항종양 효능을 가지므로, SHP2에 의해 매개되거나 비정상적 SHP2 활성에 관련되는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 약물로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 hERG칼륨 채널에 대한 억제가 없으므로, 심혈관 계통에 대해 상대적으로 좋은 안전성을 가지고 있음을 보여주었다.
아래는 구체적인 실시예를 참조하여, 본 발명을 더 상세하게 설명한다. 이해해야 할 점은, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 하기 실시예에서, 구체적 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건, 예를 들면, Sambrook 등의 분자 클로닝: 실험실 매뉴얼(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 기재된 조건에 따라 수행하거나, 제조업체가 권장하는 조건에 따라 수행한다. 달리 명시되지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량에 따라 계산된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어의 의미는 본 출원이 속하는 기술분야의 통상적인 지식을 가진 자들에게 숙지된 의미와 동일하다. 또한, 본 명세서에 기재된 내용과 유사하거나 동등하는 모든 방법과 재료를 본 발명에 적용할 수 있다.
시작 원료는, 이미 알고 있는 것을 사용하거나 본 출원이 속하는 기술분야에서 알고 있는 방법에 따라 합성할 수 있고, 또는 ABCR GmbH&Co.KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc 및 Darui Chemicals 등 회사로부터 구입될 수 있다.
DCM: 디클로로메탄, ACN: 아세토니트릴, DMF: 디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸설폭사이드, THF: 테트라히드로푸란, DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민, EA: 에틸아세테이트, PE: 석유에테르, BINAP: (2R, 3S)-2,2'-비스디페닐포스피노-1,1'-비나프틸, NBS: N-브로모숙신이미드, NCS: N-클로로숙신이미드, CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸, Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스포늄)페로센]디클로로팔라듐, DPPA: 디페닐포스포릴아지드, DBU: 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드, Na Ascorbate: 아스코르브산나트륨, t-BuXPhos-Pd-G3: 메탄술폰산(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일))팔라듐(II), P(t-Bu)3PdG4: 메탄술폰산(트리-tert-부틸포스피노)(2-메틸아미노-1,1-비페닐-2-일))팔라듐(II), DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄하이드라이드, Ti(OEt)4: 티타늄 에톡사이드, LDA: 리튬 디이소프로필아미드, TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일))-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트, EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염, BPO: 벤조일 퍼옥사이드, TEA: 트리에탄올아민, MO(CO)6: 몰리브덴 헥사카르보닐, TCFH: N,N,N',N'-테트라메틸포름아미딘헥사플루오로포스페이트, NIS: N-요오드화숙신이미드, m-CPBA: m-클로로퍼옥시벤조산, NMP: N-메틸피롤리돈, Selectfluor: 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트), PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트, TFA: 트리플루오로아세트산, T3P: 프로필포스페이트 무수물, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 실온은 약 20 내지 30 ℃이다.
하기 제조예 1-3, 6 내지 9, 11, 14 내지 24에서, 화합물 중의 파도선은 배열을 나타낸다.
제조예 1: 화합물 24g의 제조
단계 1: 1-(tert-부틸)4-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(8.32 g, 34.22 mmol)를 THF(100 mL)에 용해시킨 후, 질소 가스 보호 하에서, 반응체계를 -78 ℃까지 냉각시킨 후, LDA(2 M, 16.96 mL)를 천천히 적하하여 첨가하고, 반응을 -78℃ 조건에서 1시간 교반하면서 수행한 후, THF(10mL)에 용해된 화합물 24a(5 g, 29.75 mmol)를 상기 반응체계에 점차 적하하여 첨가하고, -78 ℃ 조건에서 3시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 80밀리리터의 포화염화나트륨으로 반응을 퀀칭(quenching)하고, 에틸아세테이트를 첨가하며, 유기상을 분리하여 내고, 에틸아세테이트로 수상을 추출하고 나서, 유기상을 합병한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 회전 건조하여 농축시키고, 컬럼에 통과시켜 분리하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 100 : 1 내지 1 : 2), 24b를 얻는다(6.1 g, 52.7％ 수율). MS m/z(ESI): 333.0[M-56+H]+.
단계 2: 화합물 24b(1 g, 2.57 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시킨 후, 반응을 -78 ℃까지 냉각시키고 나서 LDA(2 M, 3.34 mL)를 천천히 적하하여 첨가하고, 반응을 -78 ℃
Figure pct00061
에서 0.5시간 반응시키면서 수행한다. 반응이 종료된 후, 포화염화나트륨으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트를 첨가한 후 유기상을 분리하여 내며, 에틸아세테이트로 수상을 추출하고 나서, 유기상을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 건조하여 농축시키고, 컬럼에 통과시켜 분리하여(0 내지 30％ 석유에테르/에틸아세테이트), 24c를 얻는다(280 mg, 31.7％ 수율). MS m/z(ESI): 287.0[M-56+H]+.
단계 3: 화합물 24c(1.2 g, 3.50 mmol)를 Ti(OEt)4(10 mL)에 용해시킨 후, 아르곤 가스로 3번 치환(Purging)하고나서, 아르곤 가스 보호 하에 반응을 120 ℃까지 가열하여 2시간 반응시키면서 수행한다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 100밀리리터의 에틸아세테이트를 첨가하여 희석시키고, 반응 용매를 300밀리리터의 교반된 물에 첨가하면, 다량의 불용성 고체가 나타나며, 규조토에 통과시켜 고체를 여과시키고, 에틸아세테이트로 여과 케이크(filter cake)를 세척하며, 에틸아세테이트로 여과액을 추출하고, 유기상을 합병한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시키고, 컬럼에 통과시켜 분리하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 100 : 1 내지 1 : 1), 24d를 얻는다(615 mg, 39.4％ 수율). MS m/z(ESI): 346.0[M-100+H]+.
단계 4: 화합물 24d(551 mg, 1.24 mmol)를 THF(15 mL)에 용해시킨 후, 반응을 -78 ℃까지 냉각시키고 나서 DIBAL-H(1 M, 2.47 mL)를 천천히 적하하여 첨가하고, 반응을 -78 ℃에서 0.5시간 반응시키면서 수행한다. 반응이 종료된 후, 저온 하에서 소듐설페이트데카수화물을 첨가하여 20분간 고반하고, 그리고 나서, 규조토에 통과시켜 여과하며, 회전 건조하여 24e을 얻는다(560 mg). MS m/z(ESI): 348.1[M-100+H]+.
단계 5: 화합물 24e(120 mg, 267.83 μmol)를 MeOH(15 mL)에 용해시킨 후, Pd/C(100 mg, 10％ 순도), 트리에틸아민(0.1mL)을 첨가하며, 수소 가스로 4번 치환한 후, 반응오일배스를 60 ℃까지 가열하여 12시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 메탄올 20밀리리터로 희석하고, 규조토에 통과시켜 여과하며, 회전 건조하여 농축시켜 24f를 얻는다(85 mg). MS m/z(ESI): 314.1[M-100+H]+.
단계 6: 화합물 24f(68 mg, 164.7 μmol)를 DCM(6 mL)에 용해시킨 후, TFA(1 mL)를 첨가하여, 실온 20 ℃에서 2시간 반응시킨다. 회전 건조를 거친 후 화합물 24g를 얻는다(75 mg). MS m/z(ESI): 314.1[M+1]+.
제조예 2: 화합물 25a의 제조
화합물 24e(70 mg, 152.1 μmol)를 DCM(6 mL)에 용해시킨 후 TFA(1 mL)를 첨가하여, 실온 20 ℃에서 2시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 직접 회전 건조하여 농축시켜 25a를 얻는다(90 mg). MS m/z(ESI): 348.1[M+1]+.
제조예 3: 화합물 26h의 제조
단계 1: 2-플루오로피리딘-3-포름알데히드 26a(10 g, 79.94 mmol)와 에탄-1,2-디티올(8.28 g, 87.93 mmol)을 DCM(150 mL)에 용해시킨 후, 여기에 BF3.Et2O(3.52 g, 24.78 mmol)을 첨가한다. 해당 반응을 실온 조건 하에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 30밀리리터의 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 1)로 정제하여 화합물 26b를 얻는다(12 g, 63.9％ 수율). MS m/z(ESI): 216.0[M+H]+.
단계 2: 26b(10 g, 51.09 mmol)를 THF(200 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시킨 후, 여기에 LDA(2 M)(10.95 g, 102.18 mmol)를 한방울씩 적하하여 첨가한다. 해당 반응을 -78 ℃ 조건 하에 1.0시간 교반시키면서 수행하며, 테트라부틸 4-옥시피페리딘-1-카르복실레이트(20.36 g, 102.18 mmol)를 첨가하고,섭씨 -78도에서 계속하여 1.0시간 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 30 ml의 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 ml로 유기상을 1번 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 4 : 1)으로 정제한 후 화합물 26c를 얻는다(10 g, 47.2％ 수율). MS m/z(ESI): 315.1[M-100+H]+.
단계 3: 26c(10 g, 24.12 mmol) 및 트리브로모피리딘(15.43 g, 48.24 mmol), 피리딘(2.86 g, 36.18 mmol, 2.91 mL), TBAB(2.33 g, 7.24 mmol)를 DCM(30 mL), H2O(5 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 실온 조건에서 2.0시간 교반하는 것으로 수행한다. 반응이 완료된 후, 30 mL수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 3 : 1)으로 정제한 후 화합물 26d를 얻는다(6.1 g, 78.0％ 수율). MS m/z(ESI): 225.0[M-100+H]+.
단계 4: 26d(6.1 g, 18.83 mmol)를 디옥산(50 mL)에 용해시킨 후, 여기에 칼륨 tert-부톡사이드(4.21 g, 37.61 mmol)를 첨가한다. 해당 반응을 25℃ 조건에서 2.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 30 mL수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 1)으로 정제한 후 화합물 26e를 얻는다(3.5 g, 61.2％ 수율). MS m/z(ESI): 249.0[M+1-56]+.
단계 5: 26e(4.8 g, 15.77 mmol)와 R-(+)-tert-부틸설핀아마이드(1.91 g, 15.77 mmol)를 Ti(EtO)4(50 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 90 ℃ 조건에서 2.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 30 ml수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 ml로 유기상을 한번 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 10 : 1)으로 정제한 후 화합물 26f를 얻는다(4.6g, 71.6％ 수율). MS m/z(ESI): 408.0[M+1]+.
단계 6: 26f(4.6 g, 11.29 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시킨 후, 섭씨 -78도에서, 여기에 DIBAL-H의 헥산 용액(11 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 -78 ℃ 조건에서 2.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 30 ml수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 1)으로 정제한 후 화합물 26g을 얻는다(3.5 g, 75.7％ 수율). MS m/z(ESI): 354.0[M+H]+.
단계 7: 화합물 26g(100 mg, 244.18 μmol)을 TFA(1.00 mL) DCM(5.00 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 용매를 직접 회전 건조시켜 화합물 26h를 얻는다(60 mg, 79.4％ 수율). MS m/z(ESI): 310.0[M+H]+.
제조예 4: 화합물 32c의 제조
단계 1: 0 ℃에서, 화합물 32a(500 mg, 5.15 mmol)와 트리에틸아민(2.60 g, 25.74 mmol, 3.59 mL)의 디옥산(10.30 mL) 용액에 1,3-디브로모프로판(1.25 g, 6.18 mmol)을 첨가하고, 반응액을 100℃로 승온시킨 후, 계속하여 4시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(DCM : MeOH ＝ 15 : 1), 화합물 32b를 얻는다(350 mg, 49％ 수율). MS m/z(ESI): 138.1[M+1]+.
단계 2: 화합물 32b(85 mg, 489.75 μmol), 3-아미노-5-클로로-피라진-2-카르복시산(873.90 mg, 538.73 μmol)에 DIPEA(190 mg, 1.47 mmol)와 HATU(221.72 mg, 587.70 μmol)의 DMF(2 mL) 용액을 첨가하고, 반응액을 실온에서 계속하여 2시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 15 : 1), 화합물 32c를 얻는다(25.96 mg, 41％ 수율). MS m/z(ESI): 293.0[M+1]+.
제조예 5: 화합물 33d의 제조
단계 1: 화합물 33a(950 mg, 7.08 mmol)의 아세토니트릴(10 mL)반응액에 NBS(1.27 g, 7.15 mmol)를 첨가하고 실온에서 계속하여 2시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(PE : EA ＝ 2 : 1), 화합물 33b를 얻는다(1.20 g, 79％ 수율). MS m/z(ESI): 215.0[M+1]+.
단계 2: 화합물 33b(214 mg, 1.00 mmol)와 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사펜타보란-2-일))-1H-피라졸(250 mg, 1.21 mmol)에 K2CO3(416.43 mg, 3.01 mmol)과 Pd(dppf)Cl2(73.5 mg, 100.43 μmol)의 디옥산(5 mL)/물(1.5 mL) 용액을 첨가하고, 100 ℃에서, 가스 보호 하에, 5시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(PE : EA ＝ 1 : 1), 화합물 33c를 얻는다(163 mg, 75％ 수율). MS m/z(ESI): 215.1[M+1]+.
단계 3: 화합물 33c(83 mg, 387.37 μmol), 3-아미노-5-클로로피라진-2-카르복시산(67 mg, 387.37 μmol)와, EDCI(148 mg, 774.74 μmol)의 피리딘(5 mL)의 반응액을 실온에서 5시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(DCM : MeOH ＝ 15 : 1), 화합물 33d를 얻는다(115 mg, 80％ 수율). MS m/z(ESI): 370.1[M+1]+.
제조예 6: 화합물 34a의 제조
단계 1: 화합물 2e(80 mg, 234.67 μmol)를 THF(1 mL)와 H2O(1 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 여기에 Zn(CN)2(41.33 mg, 352.00 μmol), t-BuXphos-Pd-G3(18.63 mg, 23.47 μmol)을 첨가한다. 해당 반응을 100 ℃에서 16시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발 건조시키고, 디클로로메탄을 첨가하며, 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 거쳐, 화합물 34a를 얻는다(33 mg, 38.6％ 수율). MS m/z(ESI): 332.2[M+1]+.
제조예 7: 화합물 35c의 제조
단계 1: 아르곤 가스의 보호 하에서, 화합물 2d(500 mg, 1.13 mmol)를 THF(10 mL)와 H2O(10 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 여기에 Zn(CN)2(266.24 mg, 2.27 mmol), t-BuXphos-Pd-G3(90.02 mg, 113.37 μmol)을 첨가한다. 해당 반응을 100 ℃ 조건에서 16시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발 건조시키고, 디클로로메탄을 첨가하며, 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제한다(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 2 : 3). 정제를 거친 후 화합물 35a를 얻는다(403 mg, 82.4％ 수율). MS m/z(ESI): 332.1[M-100+H]+.
단계 2: 화합물 35a(200 mg, 463.40 μmol)를 CH3OH(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 H2O2(30％, 1.5 mL), NH4OH(28％, 2 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서 1시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 종료된 후, 포화탄산수소나트륨, 포화티오황산나트륨 용액을 첨가하여 퀀칭하고 나서 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 액상을 분리하며, 유기상을 수집하여, 회전 건조시킨다. 디클로로메탄을 첨가하며, 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제한다(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 4 내지 에틸아세테이트(100％) 내지 디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 10 : 1). 정제를 거친 후 화합물 35b를 얻는다(95 mg, 45.6％ 수율). MS m/z(ESI): 350.2[M-100+H]+.
단계 3: 화합물 35b(90 mg, 200.18 μmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 TFA(0.7 mL)를 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발 건조시키고, 화합물 35c를 얻는다(73 mg). MS m/z(ESI): 350.1[M+1]+.
제조예 8: 화합물 38h의 제조
단계 1: 이소프로필마그네슘 크로라이드(2.8 M, 24.9 Ml, 69.65 mmol)을 2,3-디브로모피리딘(15.0 g, 63.32 mmol)의 THF(200 mL) 용액에 적하하여 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 1- tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-포름알데히드(14.85 g, 69.65 mmol)의 THF(50 mL)용액을 반응체계에 적하하여 첨가하고, 계속하여 1시간 교반한다. 반응액을 포화염화암모늄 용액(5 mL)으로 퀀칭하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 4 : 1), 화합물 38b를 얻는다(23.5 g, 99％ 수율). MS m/z(ESI): 317.1[M-56+H]+.
단계 2: 실온에서, 화합물 38b(23.5 g, 63.30 mmol)의 디클로로메탄(300 mL) 용액에 데스 마틴(Dess-Martin) 산화제(29.53 g, 69.63 mmol)를 몇번 나누어 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 3 : 1), 화합물 38c를 얻는다(22.1 g, 94％ 수율). MS m/z(ESI): 313.0[M-56+H]+.
단계 3: -30 ℃에서, 리튬헥사메틸디실아지드(Lithium Hexamethyldisilazide)(38 mL, 38.02 mmol)를 화합물 38c(11.7 g, 31.69 mmol)의 THF(120 mL)용액에 적하하여 첨가하고, -30℃에서 30분간 교반하며, 요오드화메탄(6.75 g, 47.53 mmol)을 적하하여 첨가하고, 천천히 실온으로 승온시키고, 3시간 교반한다. 염화암모늄 수용액(10 mL)으로 반응액을 퀀칭하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 30 : 1), 화합물 38d를 얻는다(10.3 g, 84％ 수율). MS m/z(ESI): 329.0[M-56+H]+.
단계 4: 화합물 38d(10.3 g, 26.87 mmol), 트리사이클로헥실포스포늄테트라플루오로보레이트(1.14 g, 2.69 mmol), 세슘카보네이트(8.76 g, 26.87 mmol), 피발산(823.37 mg, 8.06 mmol), 팔라듐 아세테이트(301.67 mg, 1.34 mmol)의 1,3,5-메시틸렌(80 mL) 반응액을 140 ℃에서 10 시간 교반한다. 에틸아세테이트로 반응액을 희석하고(50 mL), 규조토층에 의한 여과를 거치며, 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 3 : 1), 화합물 38e를 얻는다(5.8 g, 71％ 수율). MS m/z(ESI): 303.1[M+1]+.
단계 5: 화합물 38e(5.8 g, 19.18 mmol)의 Ti(OEt)4(50 mL) 용액에 (R)-(+)-tert-부틸설핀아마이드(4.88 g, 40.28 mmol)를 첨가하고, 반응액을 100℃에서 계속하여 3시간 교반한다. 에틸아세테이트로 반응액을 희석하고(50 mL), 물로 퀀칭하며, 규조토층에 의한 여과를 거치며, 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 20 : 1), 화합물 38f를 얻는다(7.6 g, 97％ 수율). MS m/z(ESI): 406.2[M+1]+.
단계 6: -78 ℃에서, 화합물 38f(7.4 g, 18.25 mmol)의 THF(70 mL) 용액에 DIBAL-H(40.14 mmol, 40.14 mL)를 적하하여 첨가하고, -78 ℃에서 4시간 교반을 계속하고, 천천히 0℃로 승온시킨다. 반응액을 물로 퀀칭하고(1 mL), 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 1), 화합물 38 g를 얻는다(5.8 g, 78％ 수율). MS m/z(ESI): 408.3[M+1]+.
단계 7: 실온에서, 화합물 38g(1.5 g, 3.68 mmol)의 용액에 디클로로메탄(15 mL)의 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 계속하여 2시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 10 : 1), 화합물 38h를 얻는다(1.05 g, 92％ 수율). MS m/z(ESI): 308.2[M+1]+.
제조예 9: 화합물 48g의 제조
단계 1: BPO(242 mg, 1 mmol)를 화합물 48a(2.51 g, 10 mmol)와 NBS(1.77 g, 10 mmol)의 디클로로에탄(35 mL) 용액에 첨가하고, N2 분위기, 80 ℃에서 12시간 교반하고, 반응액을 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(0 내지 16％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 48b를 얻는다(2.8 g, 84.8％ 수율).
단계 2: N2 분위기, -78 ℃에서, tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(1.77 g, 8.45 mmol)의 THF(40 mL)용액에 LDA(6.4 ML, 12.7 mmol)를 적하하여 첨가하고, 반응액을 1시간 교반하며, 화합물 48b(2.8 g, 8.45 mmol)의 THF(10 mL) 용액을 천천히 첨가하고, 반응액을 1시간 교반하며, 포화염화암모늄 수용액100 mL를 첨가하여, 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(40 mL, 3번)로 추출하고, 유기상을 합병한 후, 염수(50 mL, 2번)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트 ＝ 3 : 1), 화합물 48c를 얻는다(2.6 g, 68.4％ 수율). MS m/z(ESI): 361.0[M-100+H]+.
단계 3: 화합물 48c(2.6 g, 5.65 mmol)를 15 mL DMF와 1.5 mL 물에 용해시키고, P(t-Bu)3PdG4(364 mg, 0.56 mmol)와 트리에틸아민(1.2 g, 11.3 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3번 치환하고, 130 ℃까지 가열하여 12시간 교반하면서 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하고 건조시켜, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝ 1 : 2)로 정제한 후 화합물 48d를 얻는다(1.3 g, 68.8％ 수율). MS m/z(ESI): 280.2[M-56+H]+.
단계 4: R-(+)-tert-부틸설핀아마이드(1.89 g, 15.5 mmol)를 화합물 48d(1.3 g, 3.88 mmol)의 Ti(EtO)4(50 mL) 용액에 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃에서 20시간 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트(50 mL), 염수 200 mL를 첨가하여, 5분간 교반하고, 규조토로 여과시키고, 여과액을 층분리시켜, 유기층을 염수(50 mL, 2번)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(0 내지 35％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 48e를 얻는다(0.93 g, 58.6％ 수율). MS m/z(ESI): 339.1[M-100+H]+.
단계 5: -30 ℃에서, 화합물 48e(0.93 g, 2.12 mmol)의 THF(15 mL)용액에 NaBH4(121 mg, 3.18 mmol)을 몇번 나누어 첨가한 후, 실온에서 12시간 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트(30 mL), 염수 300 mL를 첨가하여, 5분간 교반하고, 여과액을 층분리시키며, 유기층을 염수(30 mL, 2번)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 농축시켜, 화합물 48f를 얻는다(0.94 g, 100％ 수율). MS m/z(ESI): 341.1[M-100+H]+.
단계 6: 화합물 48f(0.94 g, 2.13 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 TFA(2 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 2시간 교반한다. 반응액을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(DCM : MeOH ＝ 7 : 1), 화합물 48g를 얻는다(0.65 g, 87.7％ 수율). MS m/z(ESI): 341.1[M+1]+.
제조예 10: 화합물 54e의 제조
단계 1: 54a(300 mg, 1.32 mmol)를 CHCl3(5 mL)에 용해시키고, 섭씨 0도로 냉각시키며, 여기에 Br2(1.05 g, 6.60 mmol)을 한 방울씩 적하하여 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행하며 화합물 54b(50 mg)를 얻고, 다음 단계를 바로 진행한다.
단계 2: 54b(50 mg, 163.29 μmol)과 티오우레아(37.29 mg, 489.88 μmol)를 EtOH(5 mL)에 용해시킨다. 해당 반응은 섭씨 80도 조건에서 3시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 40 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 ml를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 50 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 40 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 4 : 1)으로 정제한 후 화합물 54c를 얻는다(14 mg, 30.2％ 수율). MS m/z(ESI): 284.0[M+1]+
단계 3: 54c(14 mg, 49.40 μmol)와 tert-부틸아질산에스터(25.47 mg, 247.01 μmol)를 THF(3 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 80도 조건에서 3시간 교반시키면서 수행한다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 2 : 1)으로 정제한 후 화합물 54d를 얻는다(6 mg, 95.7％ 수율). MS m/z(ESI): 269.0[M+1]+
단계 4: 54d(10 mg, 37.26 μmol)을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에, HCl을 섞은 MeOH (1 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄: 메탄올 ＝ 10 : 1)으로 정제한 후 화합물 54e를 얻는다(45 mg, 49.8％ 수율). MS m/z(ESI): 169.0[M+1]+
제조예 11: 화합물 56h의 제조
단계 1: 2N 메틸마그네슘브로마이드의 THF용액(30 ML, 60 mmol)을 화합물56a(2.76 g, 10 mmol)의 THF용액(40 mL)에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반한다. 포화염화암모늄 수용액 100 mL를 첨가하고, 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(40 mL, 3번)로 추출하며, 유기상을 합병한 후, 염수(100 mL, 2번)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트 3 : 1), 화합물 56b를 얻는다(2.6 g, 94.2％ 수율).
단계 2: 화합물 56b(2.6 g, 9.42 mmol)와 NBS(1.67 g, 9.42 mmol)의 DCE(35 mL) 용액에 BPO(230 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, N2분위기, 80 ℃에서 12시간 교반하며, 반응액을 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(0 내지 25％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 56c를 얻는다(2.8 g, 84.1％ 수율).
단계 3: N2분위기, -78 ℃에서, tertert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(1.66 g, 7.9 mmol)의 THF(40 mL)용액에 LDA(6.0 ML, 11.9 mmol)를 적하하여 첨가하고, 반응액을 1시간 교반하며, 화합물56c(2.8 g, 7.9 mmol)의 THF(10 mL)용액을 천천히 첨가하고, 반응액을 1시간 교반하며, 포화염화암모늄 수용액 100 mL를 첨가하고, 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(40 mL, 3번)로 추출하며, 유기상을 합병한 후, 염수(50mL, 2번)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트 ＝ 3 : 1), 화합물 56d를 얻는다(2.5 g, 65.7％ 수율). MS m/z(ESI): 385.0[M-100+H]+.
단계 4: 화합물 56d(2.5 g, 5.15 mmol)를 15 mL의 DMF와 1.5 mL의 물에 용해시키고, P(t-Bu)3PdG4(326 mg, 0.51 mmol)와 트리에틸아민(1.2 g, 11.3 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 3번 치환하고, 130 ℃까지 가열하여 12시간 교반하면서 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하고 건조시켜, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피법(용리제: 석유에테르/에틸아세테이트 ＝ 37％)으로 정제한 후 화합물 56e를 얻는다(1.1 g, 59.4％ 수율). MS m/z(ESI): 304.2[M-56+H]+.
단계 5: R-(+)-tert-부틸설핀아마이드(1.48 g, 12.3 mmol)를 화합물 56e(1.1 g, 3.06 mmol)의 Ti(EtO)4(50mL) 용액에 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃에서 20시간 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트(50 mL), 염수 200 mL를 첨가하여, 5분간 교반하고, 규조토로 여과시키고, 여과액을 층분리시키며, 유기층을 염수(50 mL, 2번)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(0 내지 45％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 56f를 얻는다(0.81 g, 57.4％ 수율). MS m/z(ESI): 363.1[M-100+H]+.
단계 6: -30 ℃에서, 화합물 56f(0.81 g, 1.75 mmol)의 THF(15 mL)용액에 NaBH4(100 mg, 2.62 mmol)를 몇번 나누어 첨가한 후, 실온에서 12시간 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트(30 mL), 염수 300 mL를 첨가하고, 5분간 교반하고, 여과액을 층분리시키며, 유기층을 염수(30 mL, 2번)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 화합물 56g를 얻는다(0.56 g, 69.1％ 수율). MS m/z(ESI): 365.1[M-100+H]+.
단계 7:화합물 56g(0.56 g, 1.2 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 TFA(2 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 2시간 교반한다. 반응액을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH ＝ 6: 1), 화합물 56h를 얻는다(0.11 g, 25.2％ 수율). MS m/z(ESI): 365.1[M+1]+.
제조예 12: 화합물 57f의 제조
단계 1: 화합물 57a(2.6 g, 22.01 mmol)의 THF(40 mL) 용액에 NIS(5.20 g, 23.11 mmol)를 첨가하고, 실온에서 계속하여 1시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH 10 : 1),화합물 57b를 얻는다(5.37 g, 100％ 수율). MS m/z(ESI): 244.9[M+1]+.
단계 2: 화합물57b(5.37 g, 22.01 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(2.69 g, 22.01 mmol)의 트리에틸아민(10 mL) 및 테트라히드로푸란(50 mL)에 디-tert-부틸 디카보네이트(4.8 g, 22.01 mmol)를 적하하여 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유에테르 : 에틸아세테이트4: 1), 화합물 57c를 얻는다(7.57 g, 100％ 수율). MS m/z(ESI): 344.9[M+1], 288.9[M-56+H]+.
단계 3: -78℃ 에서, 화합물 57c(7.37 g, 21.42 mmol)의 테트라히드로푸란(100 mL) 반응액에 n-BuLi(23.56 mmol, 14.73 mL)를 적하하여 첨가하고, 계속하여 1시간 교반한 후, 계속하여 요오드화메탄(3.65 g, 25.70 mmol)을 적하하여 첨가하고, 반응액을 실온으로 천천히 승온시킨다. 반응액을 포화염화암모늄(5 mL)으로 퀀칭하고, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(석유에테르 : 에틸아세테이트4 : 1), 화합물 57d를 얻는다(950mg, 19％수율). MS m/z(ESI): 233.1[M+1]+.
단계 4: 화합물 57d(900 mg, 3.87 mmol)와 Pd/C(450 mg, 10％ 순도(purity))의 에탄올 반응액을 60 ℃에서 수소 가스로 수소화시키고, 12시간 교반한다. 반응액을 여과시키고, 농축하여 화합물 57e를 얻는다(900 mg, 99％ 수율). MS m/z(ESI): 235.1[M+1]+.
단계 5: 화합물 57e(200 mg, 853.63 μmol)의 TFA(2 mL)과 DCM(3 mL) 용액을 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(DCM : MeOH 15 : 1),화합물 57f를 얻는다(90 mg, 78％ 수율). MS m/z(ESI): 135.1[M+1]+.
제조예 13: 화합물 58c의 제조
단계 1: 58a(200 mg, 661.89 μmol), TEA(200.93 mg, 1.99 mmol, 276.95 μL)을 DMF(4 mL)에 용해시킨 후, 여기에 CuCN(309.76 mg, 3.31 mmol)를 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 120도, 마이크로웨이브 조건에서 3시간 교반시키면서 수행하고, 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 80 ml를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 50ml로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 1번 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 6: 1)으로 정제한 후 화합물 58b를 얻는다(130 mg, 79.1％ 수율). MS m/z(ESI): 193.1[M-56+H]+.
단계 2: 58b(130 mg, 523.60 μmol)를 MeOH(3.0 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 MeOH(523.60 μmol, 1.0 mL) 용액을 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 20 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 30 mL를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 40 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 40 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 15 : 1)으로 정제한 후 화합물 58c를 얻는다(60 mg, 77.3％ 수율). MS m/z(ESI): 149.1[M+1]+.
제조예 14: 화합물3e의 제조
단계 1: 실온에서, 화합물 3a(13.2g, 100 mmol)와 tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트(2.42 g, 100 mmol)의 DMF(100 mL) 용액에 수산화나트륨(10 g, 250 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 60 ℃에서 4시간 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 염수 270 mL를 첨가하며, 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(80 mL, 3번)로 추출하며, 유기상을 합병한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유에테르/에틸아세테이트5 : 1), 화합물 3b를 얻는다(11.3 g, 37.6％ 수율). MS m/z(ESI): 246.0[M-56+H]+.
단계 2: 화합물 3b(11.3 g, 37.5 mmol)의 Ti(EtO)4(150 mL) 용액에 R-(+)-tert-부틸설핀아마이드(18.3 g, 150.1 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃에서 20시간 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트(100mL), 염수 400 mL를 첨가하여, 5분간 교반하고, 규조토로 여과시키고, 여과액을 층분리시키며, 유기층을 염수(100mL, 2번)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(0-35％에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 3c를 얻는다(9.8 g, 64.6％ 수율). MS m/z(ESI): 305.1[M-100+H]+.
단계 3: -30 ℃에서 화합물 3c(9.8 g, 24.3 mmol)의 THF(70 mL) 용액에 NaBH4(1.4 g, 36.4 mmol)를 몇번 나누어 첨가한 후, 실온에서 12시간 교반한다. 반응액을 에틸아세테이트(50 mL)에 첨가하고, 염수 100 mL를 첨가하여, 5분간 교반하고, 여과액을 층분리시키며, 유기층을 염수(50mL, 2번)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 화합물 3d를 얻는다(10.1 g, 100％ 수율). MS m/z(ESI): 307.1[M-100+H]+.
단계 4: TFA(10 mL)을 화합물 3d(10.1 g, 24.8 mmol)의 디클로로메탄(40 mL) 용액에 첨가한 후, 혼합물을 2시간 교반한다. 반응액을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(DCM : MeOH ＝ 7 : 1), 화합물 3e를 얻는다(6.8 g, 89.4％ 수율). MS m/z(ESI): 307.1[M+1]+.
제조예 15: 화합물 3e의 제조
단계 1: N-Boc-4-시아노피페리딘(648 mg, 3.08 mmol)을 THF(10 mL)에 용해시키고, -78℃, N2보호 하에서, LDA(373.03 mg, 3.48 mmol, 1.74 mL)를 천천히 첨가하여 45분간 교반하면서 반응시킨다. 화합물 3b-1(3.70 mmol)을 THF(3 mL)에 용해시키고 반응액에 천천히 적하하여 첨가한다. 원료의 첨가가 완료된 후, 25 ℃에서 계속하여 45분간 교반하면서 반응시킨다. LC-MS 및 TLC(PE/EA ＝ 10/1)를 통해 반응의 상황을 반응이 완료될 때까지 모니터링한다. 반응의 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(12 g, 0 내지 14％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 3b-2를 얻는다.
단계 2: 화합물 3b-2(1.34 mmol)를 DMF(5 mL) 및 물(500 μL)에 용해시키고, N2 보하 하에서 P(tBu)3PdG2(138 mg, 269.32 μmol) 및 트리에틸아민(326.48 mg, 3.23 mmol, 450 μL)을 첨가하고, 오일배스에서 130℃까지 가열하고 교반하며 12시간 반응시킨다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 물 150 mL를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 분액 깔때기에 부어 넣고, 에틸아세테이트(30 mL, 2번)로 추출하며, 유기상을 합병한 후, 염수(40 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 농축시키고, 회전 건조시킨다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여(4 g, 0 내지 16％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 3b를 얻는다.
단계 3:화합물 3b(1.20 mmol), (R)-(+)-tert-부틸설핀아마이드(219.00 mg, 1.81 mmol)와 Ti(OEt)4(882 mg, 4.82 mmol, 1.6 mL)를 반응 플라스크에 넣고, N2, 80 ℃에서 반응시키며, LC-MS및 TLC(PE/EA ＝ 5/1)를 통해 반응의 상황을 모니터링하고, 원료가 사라지면, 반응이 완료된다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(30 mL)를 첨가하여 용해시키며, 규조토층에 의한 여과를 거치고, 여과액을 분액 깔때기에 부어 넣고, EtOAc(30 mL, 2번)을 첨가하여 추출하며, 유기상을 합병한 후, 염수(40 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 농축시키고, 회전 건조시킨다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여(12 g, 0 내지 21％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 3c를 얻는다.
단계 4: 화합물 3c(929.39 μmol)를 THF(5.0 mL)에 용해시키고, DIBAL-H(199.50 mg, 1.41 mmol, 250 μL)를 적하하여 첨가하여 2시간 교반하면서 반응시킨다. LC-MS 및 TLC(PE/EA ＝ 5/1)를 통해 반응의 상황을 모니터링하고, 반응을 완료시킨다. 적당 양의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 규조토층에 의한 여과를 거쳐, EtOAc(40 mL)로 세척하며, 여과액을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 농축시키고, 회전 건조시킨다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여(4 g, 0 내지 32％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 3d를 얻는다.
단계 5: 화합물 3d(533.72 μmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(471 mg, 4.13 mmol)을 적하하여 첨가하여 2시간 교반하면서 반응시킨다. LC-MS 및 TLC(DCM/MeOH ＝ 10/1)를 통해 반응의 상황을 모니터링하고, 반응을 완료시킨다. 감압 하에 회전 건조시키고 나서, DCM(10 mL)를 첨가하고, 다시 농축시키고, 회전 건조시킨다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여(4 g, 0 내지 20％ 메탄올 / 디클로로메탄), 화합물 3e를 얻는다.
화합물 3d의 절대배열의 확인
백색의 투명한 유리병에 화합물 3d(제조예 14 및 15에서 제조된 것임) 100 mg, 에틸아세테이트 1mL, 헵탄 5 mL를 첨가하여, 흔들면서 용해시키고, 여과하고, 천천히 휘발시키면, 결정체가 석출된다. 브루커(Bruker) 회사의 D8 venture X선 단결정 회절장치를 통해 상기 결정체에 대해 단결정 X-ray분석을 수행하여, 그의 절대배열이 (S)배열인 것으로 실증되었는 바, 그의 구조도는 도 1에 도시된 바와 같다. 따라서, 중간체 3d의 절대배열은 (S)배열이고, 중간체 3e의 절대배열도 (S)배열이다.
기기 파라미터:
제조예 16 내지 24: 화합물 3f 내지 화합물 3n의 제조
화합물 3f 내지 화합물 3n은 제조예 15의 방법을 참조하여 제조된다.
제조예 25 내지 26: 화합물 3o 및 화합물 3p의 제조
tert-부틸설핀아마이드로 (R)-(+)-tert-부틸설핀아마이드를 대체하고, 제조예 15의 방법을 참조하여 제조하면 화합물 3o 및 화합물 3p를 얻을 수 있다.
하기 실시예 2 내지 126에서, 화합물 중의 파도선 은, 배열을 표시한다.
실시예1: 화합물1의 제조
단계1: 화합물 1a(173 mg, 1 mmol) 및 4,5,6,7-테트라히드로피라조로[1,5-a]피리미딘(123 mg, 1 mmol)을 초건조 DMF(10 mL)에 용해시키고, HATU(570 mg, 1.5 mmol), TEA(131 mg, 1.3 mmol)를 첨가하며, 혼합물을 실온 조건에서 1시간 교반하고, 원료가 소모 완료될 때까지 LC-MS로 모니터링한다. 물 50 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며(30 mL, 3번), 유기상을 각각 물(50 mL, 2번)과 포화식염수(50 mL)로 세척한 후, 유기상에 무수황산나트륨(5 g)을 첨가하고 5분간 교반하고, 여과하여 여과액을 얻고, 감압 하에 농축시킨 후, 화합물 1b를 얻는다(231 mg). MS m/z(ESI): 279[M+1]+.
단계 2: (3S, 4S)-tert-부틸4-((R)-1,1-디메틸에틸설피닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-폼산에스터(123 mg, 327 μmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 TFA(1 mL)를 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서, 0.5시간 교반시키면서 수행하고, 반응이 종료된 후, 감압 증발로 용매를 제거하고, 화합물 1b(70 mg, 251 μmol)를 DMF(8 mL)에 용해시키고 나서 K2CO3(87 mg, 628 μmol)을 첨가한 반응을 80 ℃까지 가열하여 15시간 반응시키고, 회전 건조하여 농축시키며, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 컬럼으로 분리하여(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 100 : 1 내지 15: 1), 화합물 1c를 얻는다(80 mg). MS m/z(ESI): 517.2[M+1]+.
단계 3: 화합물 1c(75 mg, 145 μmol)를 메탄올 (8.0 mL)에 용해시키고 나서 염산 디옥산(4 M, 0.5 mL)을 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고, 정제 액상 크로마토그래피(산성법)로 정제한 후, 동결 건조를 거쳐 화합물 1을 얻는다(47 mg, 77％ 수율). MS m/z(ESI): 413.3[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.24(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.31(d, J ＝ 2.0Hz, 1H), 6.72(s, 2H), 6.26(d, J ＝ 2.0Hz, 1H), 4.14-4.10(m, 3H), 4.03-3.85(m, 4H), 3.71(d, J ＝ 8.6Hz, 1H), 3.51(d, J ＝ 8.6Hz, 1H), 3.36-3.30(m, 2H), 2.98(d, J ＝ 5.3Hz, 1H), 2.11-2.06(m, 2H), 1.78-1.39(m, 4H), 1.10(d, J ＝ 6.4Hz, 3H).
실시예 2: 화합물 2의 제조
단계 1: 화합물 2a(10 g, 60 mmol)를 DMF(200 mL)에 용해시킨 후, 0 ℃까지 냉각시키고 나서 여기에 NaH(60％ 순도, 6 g, 150 mmol)을 몇번 나누어 첨가한다. 해당 반응을 0 ℃ 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 그리고 나서, 여기에 tert-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(16 g, 66 mmol)을 첨가한다. 60 ℃까지 가열하고 나서 16시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 반응액에 포화식염수를 첨가하고, 그 다음에 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 수집하고, 무수황산나트륨을 첨가하여 건조 처리를 수행한다. 감압 증발로 유기상을 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하여, 건법으로 시료를 혼합시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 5 : 1)으로 정제한 후 화합물 2b를 얻는다(2.5 g). MS m/z(ESI): 280.1[M-56+H]+.
단계 2: 화합물 2b(1.46 g, 4.35 mmol)를 테트라에틸 티타네이트(10 mL)에 용해시킨 후, 여기에 R-(+)-tert-부틸설핀아마이드(1.05 g, 8.70 mmol)를 첨가한다. 해당 반응을 120 ℃ 조건에서 1.5시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여기에 에틸아세테이트를 첨가하여 희석시키고, 그리고 나서 반응액을 물에 첨가하고, 여과하고, 여과액을 수집하며, 그 다음에 에틸아세테이트로 여과 케이크를 세척하고, 여과액을 전부 합병한다. 여과액에 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기상을 수집한다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 처리하고, 감압 하에 용매인 에틸아세테이트를 회전 건조한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하며(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 9 : 1 내지 4 : 1), 정제한 후 화합물 2c를 얻는다(1.8 g). MS m/z(ESI): 339.1[M-100+H]+
단계 3: 화합물 2c(800 mg, 1.82 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고, -78 ℃까지 냉각시키며, 여기에 DIBAL-H(1 M, 2 mL)를 한 방울씩 적하하여 첨가한다. 해당 반응을 -78 ℃조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 먼저 THF 5 mL를 첨가하여 희석하고 나서 소듐설페이트데카수화물을 첨가하고, 그 다음에 에틸아세테이트를 첨가하여, 액상 분리시켜. 유기상을 수집하고, 감압 증발로 용매를 제거하여, 2d를 얻는다(960 mg). MS m/z(ESI): 341.1[M-100+H]+
단계 4: 화합물 2d(225 mg, 510 μmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 TFA(1 mL)를 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서, 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 종료된 후, 감압 증발로 용매를 제거하여, 화합물 2e를 얻는다(245 mg). MS m/z(ESI): 341.1[M+H]+
단계 5: 화합물 1b(100 mg, 179 μmol)와 화합물 2e(61 mg, 179 μmol)를 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, 여기에 탄산칼륨(74 mg, 538 μmol)을 첨가한다. 해당 반응을 80 ℃ 조건에서 16시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 감압 증발로 DMF를 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하며, 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 1, 에틸아세테이트(100％) 및 디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 85％ : 15％을 순차적으로 사용함)으로 정제한 후 화합물 2f를 얻는다(110 mg). MS m/z(ESI): 583.2[M+H]+.
단계 6: 화합물 2f(110 mg, 189 μmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 여기에 HCl의 디옥산 용액(4 M, 1 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 용매를 회전 건조시켜, 정제 액상 크로마토그래피(알칼리법)로 정제하여, 화합물 2를 얻는다(26 mg, 28％ 수율). MS m/z(ESI): 479.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.60(s, 1H), 7.30(s, 2H), 7.19(s, 2H), 6.72(s, 2H), 6.25(s, 1H), 4.27(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.83(s, 1H), 3.14-3.04(m, 3H), 2.59(d, J ＝ 15.4Hz, 1H), 2.07(s, 2H), 1.74-1.49(m, 3H), 1.05(d, J ＝ 13.0Hz, 1H).
실시예 3: 화합물 3의 제조
화합물 3은, 화합물 3e를 시작 원료로 하여 실시예 2의 단계 5와 단계 6의 조건에 따라 제조된다. MS m/z(ESI): 445[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)7.58(s, 1H), 7.29(d, J ＝ 2.5Hz, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.16-7.14(m, J ＝ 5Hz, 3H), 6.69(s, 2H), 6.23(s, 1H), 4.24(d, J ＝ 5.6Hz, 2H), 4.11-4.08(t, J ＝ 6.0Hz, 2H), 3.98-3.94(m, 2H), 3.89(s, 1H), 3.19-3.03(m, 3H), 2.66d, J ＝ 16.0Hz, 1H), 2.06(m, 2H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.66-1.58(m, 1H), 1.47(d, J ＝ 13.2Hz, 1H), 1.15(d, J ＝ 13.2Hz, 1H).
실시예 4 내지 실시예 14
화합물 4 내지 화합물 14의 제조 방법은 실시예 2를 참조한다.
실시예 15: 화합물 15의 제조
단계 1: 화합물 15a(120 mg, 202.30 μmol, 실시예 2의 화합물 2f의 합성 방안에 따라 합성됨)를 THF(5 mL)와 H2O(5 mL)에 용해시킨 후, t-Bu-XPhos-Pd-G3(32.13 mg, 40.46 μmol), Zn(CN)2(71.26 mg, 606.90 μmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3번 치환한 후, 반응을 90 ℃까지 가열시키고 18시간 반응시킨다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후 디클로로메탄을 첨가하며 희석하고, 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합병한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시키며, 실리카겔크로마토그래피(PE : EA ＝ 5 : 1 내지 1 : 5)를 거쳐 15b를 얻는다(95 mg, 80.5％ 수율). MS m/z(ESI): 584.3[M+1]+.
단계 2: 화합물 15b(70 mg, 119.92 μmol)를 메탄올 (6 mL)에 용해시킨 후, 염산의 디옥산 용액(4M, 1mL)을 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 직접 회전 건조하여 농축시켜 황색 유상 물질을 얻고, 다시 메탄올에 용해시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하며, 정제 크로마토그래피에 이송하고(알칼리법), 동결 건조를 거친 후 화합물 15를 얻는다(32.4 mg, 55.9％ 수율).MS m/z(ESI): 480.3[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.50-7.39(m, 2H), 7.32-7.20(m, 2H), 7.19-7.13(m, 4H), 6.82(s, 2H), 4.23(d, J ＝ 10.0Hz, 2H), 3.88-3.73(m, 3H), 3.17-3.03(m, 3H), 2.90(t, J ＝ 6.7Hz, 2H), 2.63(d, J ＝ 15.7Hz, 1H), 1.93(p, J ＝ 6.6Hz, 2H), 1.78-1.40(m, 3H), 1.09(d, J ＝ 13.3Hz, 1H).
실시예 16 내지 실시예 22
화합물 16 내지 화합물 22의 제조 방법은 실시예 2를 참조한다.
실시예 23: 화합물 23의 제조
단계 1: 화합물 23a(173 mg, 1 mmol)와 화합물 3e(245 mg, 0.8 mmol)를 초건조 THF(15 mL)에 용해시키고, TEA(202 mg, 2 mmol)을 첨가한 혼합물을 실온 조건에서 0.5시간 교반한다. 감압 하에 농축시킨 후, 컬럼에 통과시켜 분리하고(12 g, 0 내지 50％ 에틸아세테이트/석유에테르), 정제한 후 화합물 23b를 얻는다(235 mg, 52.9％ 수율). MS m/z(ESI): 445[M+1]+.
단계 2: 화합물 23b(235 mg, 0.53 mmol), 몰리브덴헥사카르보닐(278 mg, 1.06 mmol)을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 반응에 Pd(OAc)2(25 mg, 0.2 mmol) 및 BINAP(68 mg, 0.2 mmol) TEA(1 mL)를 차례로 첨가하고, 반응체계를 아르곤 가스로 3번 치환하며, 90 ℃ 마이크로웨이브 반응으로 2시간 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 회전 건조하고, 컬럼에 통과시켜 분리하여(12 g, 0 내지 60％ 에틸아세테이트/석유에테르), 화합물 23c를 얻는다(135 mg, 46.1％ 수율). MS m/z(ESI): 468[M+1]+.
단계 3: 화합물 23c(95 mg, 0.2 mmol)를 THF(8 mL)과 물(4 mL)에 용해시키고, LiOH(21 mg, 0.5 mmol)을 첨가하여, 실온 (24 ℃에서 1시간 교반하면서 반응시킨다. 농축시켜 23d를 얻는다(123 mg, 90％ 수율). MS m/z(ESI): 454[M+1]+.
단계 4: 화합물 23d(115 mg, 0.25 mmol)와 4,5,6,7-테트라히드로피라조로[1,5-a]피리미딘(32 mg, 0.25 mmol)을 초건조 DMF(8 mL)에 용해시키고, HATU(142 mg, 0.38 mmol), TEA(33 mg, 0.32 mmol)를 첨가한 혼합물을 실온 조건에서 1시간 교반한다. 물 50 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며(30 mL, 3번), 유기상을 각각 물(50 mL, 2번)과, 포화식염수(50 mL)로 세척한 후, 유기상에 무수황산나트륨(5 g)을 첨가하여 5분간 교반하고, 여과하여 여과액을 얻어, 감압 하에 농축시킨 후, 화합물 23e를 얻는다(80 mg, 63.1％ 수율). MS m/z(ESI): 559[M+1]+.
단계 5: 화합물 23e(80 mg, 0.143 mmol)를 암모니아수(1 mL)에 용해시키고, H2O2(1 mL)를 첨가하여, 실온(24 ℃에서, 0.5시간 교반하면서 반응시킨다. 농축시켜 23f를 얻는다(73 mg, 87％ 수율). MS m/z(ESI): 577[M+1]+.
단계 6: 화합물 23f(73 mg, 0.13 mmol)를 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후, 반응액에 염산의 디옥산 용액(4 M, 0.5 mL)을 첨가하여 실온 (24 ℃에서 20분간 교반하면서 반응시킨다. 정제하여 최종생성물 23을 얻는다(8 mg, 25.3％ 수율). MS m/z(ESI): 473[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)8.51(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.29(d, J ＝ 5.9Hz, 1H), 7.16(m, 3H), 6.50(s, 1H), 4.12(d, J ＝ 6.1Hz, 2H), 4.03-3.98(m, 4H), 3.81(s, 1H), 3.29-3.20(m, 2H), 3.04(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 2.62(d, J ＝ 15.8Hz, 1H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.79-1.72(m, 1H), 1.70-1.64(m, 1H), 1.48(d, J ＝ 13.2Hz, 1H), 1.16(d, J ＝ 13.5Hz, 1H).
실시예 24 내지 실시예 26
화합물 24는 화합물 24g를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 25는 화합물 25a를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 26는 화합물 26h를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 30은 화합물 30a를 원료로 하여 실시예 29의 방법을 참조하여 제조된다.
실시예 27: 화합물 27의 제조
단계 1: 아미노말로노니트릴 p-톨루엔설포네이트(Aminomalononitrile-p-toluenesulfonate) 27a(2.02 g, 8.04 mmol)와 2-옥소프로판알-1-옥심(2-Oxopropanal-1-oxime)(700 mg, 8.04 mmol)을 이소프로판올(15 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 12시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 여과하여 화합물 27b를 얻는다(1.02 g, 84.5％ 수율). MS m/z(ESI): 151.0[M+1]+.
단계 2: 27b(700 mg, 4.66 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시킨 후, 여기에 POCl3(1 mL)를 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트60mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 3 : 1)으로 정제한 후 화합물 27c를 얻는다(786 mg, 67.4％ 수율). MS m/z(ESI): 169.0[M+1]+.
단계 3: 27c(100 mg, 593.18 μmol)와 화합물 3g(192.46 mg, 593.18 μmol)를 DMF(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 K2CO3(245.95 mg, 1.78 mmol)을 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 80도 조건에서 2시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트30 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 3 : 1)으로 정제한 후 화합물 27d를 얻는다(70 mg, 25.8％ 수율). MS m/z(ESI): 457.0[M+1]+.
단계 4: 화합물 27d(60 mg, 131.41 μmol) MeOH(2 mL)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, NaOH(105.13 mg, 2.63 mmol)을 첨가한다. 해당 반응을 마이크로웨이브 리액터에서 섭씨 100도 조건에서 30분간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 4 M의 염산 수용액을 첨가하여 PH ＝ 4 내지 6로 되도록 중화시키고, 에틸아세테이트 30 mL로 3번 추출하며, 무수황산나트륨으로 건조하며, 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄: 메탄올 ＝ 7: 1)으로 정제한 후 화합물 27e를 얻는다(50 mg, 80.0％ 수율). MS m/z(ESI): 476.0[M+1]+.
단계 5: 27e(40 mg, 84.11 μmol), 4,5,6,7-테트라히드로피라조로[1,5-a]피리미딘(15.54 mg, 126.16 μmol) DMF(4 mL)을 25 ml를 가지형 플라스크(Eggplant bottle)에 넣고, HATU(47.60 mg, 126.16 μmol)를 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 30도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 15 : 1)으로 정제한 후 화합물 27f를 얻는다(40 mg, 81.9％ 수율). MS m/z(ESI): 581.0[M+1]+
단계 6: 27f(40 mg, 68.88 μmol)를 HCl의 MeOH(1 mL)과 MeOH(5 mL) 용액에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. HCl-MeOH을 회전 건조시키고, prep-HPLC(알칼리성)에 이송하여 분취 정제하며, 정제한 후 최종생성물 27을 얻는다(4.0 mg, 12.0％ 수율). MS m/z(ESI): 477.0[M+H]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.31(s, 1H), 7.19-7.18(m, 1H), 7.09(d, J ＝ 8.5Hz, 1H), 6.95-6.94(m, 1H), 6.46(s, 2H), 6.31(s, 1H), 4.13-4.12(m, 2H), 3.94(s, 2H), 3.87(s, 1H), 3.70-3.65(m, 2H), 3.02-2.97(m, 3H), 2.57(d, J ＝ 12.8Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.08(s, 2H), 1.99-1.74(m, 3H), 1.53(d, J ＝ 12.8Hz, 1H).
실시예 28: 화합물 28의 제조
단계 1: 화합물 28a(120 mg, 540.47 μmol), 화합물 3e(198.76 mg, 648.57 μmol) 및 DIPEA(349.25 mg, 2.70 mmol, 470.69 μL)의 DMF반응액을 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(DCM : MeOH 15 : 1), 화합물 28b를 얻는다(100 mg, 37％ 수율). MS m/z(ESI): 492.1[M+1]+.
단계 2: 화합물 28b(125 mg, 254.05 μmol)와 LiOH(18.25 mg, 762.14 μmol)의 THF(5 mL)과 H2O(1 mL) 반응액을 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 농염산으로 (0.5 mL) 산성화시키고, 농축시켜 화합물 28c를 얻는다(90 mg, 94％ 수율). MS m/z(ESI): 375.1[M+1]+.
단계 3: 화합물 28c(90 mg, 1.33 mmol), DIPEA(93.34 mg, 722.24 μmol, 125.80 μL) 및 Boc2O(78.81 mg, 361.12 μmol)의 MeOH(5 mL) 반응액을 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리제 DCM : MeOH ＝ 15 : 1), 화합물 28d를 얻는다(105 mg, 92％ 수율). MS m/z(ESI): 474.1[M+1]+.
단계 4: 화합물 28d(105 mg, 221.54 μmol), 화합물 4,5,6,7-테트라히드로피라조로[1,5-a]피리미딘(30 mg, 243.70 μmol), HATU(83 mg, 221.54 μmol) DIPEA(85 mg, 664.63 μmol)의 DMF(2 mL)용액을 실온에서 4시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(DCM : MeOH ＝ 15 : 1), 화합물 28e를 얻는다(95 mg, 74％ 수율). MS m/z(ESI): 579.2[M+1]+.
단계 5: 화합물 28e(95 mg, 587.58 μmol)의 MeOH(2 mL)용액에 HCl/디옥산(4 M, 2 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 계속하여 2시간 교반하면서 수행한다. 반응액을 농축시키고, 정제 크로마토그래피로 분리 정제하여, 화합물 28을 얻는다(12.25mg, 15％수율). MS m/z(ESI): 479.1[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.34-7.30(m, 2H), 7.18-7.16(m, 3H), 6.92(brs, 2H), 6.34(s, 1H), 4.16-4.13(m, 2H), 4.00-3.98(m, 2H), 3.93(s, 2H), 3.86(s, 1H), 3.19-3.03(m, 3H), 2.62(d, J ＝ 16.0Hz, 1H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.91-1.85(m, 1H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.55(d, J ＝ 12.0Hz, 1H), 1.14(d, J ＝ 12.0Hz, 1H).
실시예 29: 화합물 29의 제조
단계 1: 1b(200 mg, 717.62 μmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시킨 후, 실온 조건에서 NBS(114.95 mg, 645.86 μmol)를 일괄 첨가하고, 반응을 실온 15 ℃에서 0.5시간 반응시키면서 수행한다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 용액과 물을 첨가하여 희석하고 나서, 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하며, 유기상을 합병한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시키며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 10 내지 1 : 5)에 통과시켜 29a(110 mg, 35.1％ 수율), MS m/z(ESI): 436.8[M+1]+와, 화합물 30a(82 mg, 26.9％ 수율), MS m/z(ESI): 358.9[M+1]+를 얻는다.
단계 2: 화합물 29a(150.00 mg, 161.52 μmol)와 화합물 3e(74.95 mg, 244.55 μmol)를 DMF(6 mL)에 용해시키고 나서 K2CO3(92.18 mg, 666.96 μmol)을 첨가하고, 반응을 90 ℃까지 가열하여 12시간 반응시키면서 수행한다. 회전 건조하여 농축시키고, 컬럼에 통과시켜 분리하여(PE: EA ＝ 10: 1 내지 1: 9), 29b를 바로 얻는다(40 mg, 25.5％ 수율). MS m/z(ESI): 707.0[M+1]+.
단계 3: 화합물 29b(40 mg, 56.62 μmol)를 메탄올 (6 mL)에 용해시키고 나서 염산 디옥산(4 M, 1 mL)를 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고 나서 다시 메탄올에 용해시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하며, 정제 크로마토그래피에 이송하고(알칼리법), 동결 건조를 거쳐 화합물 29를 얻는다(25 mg, 73.1％ 수율). MS m/z(ESI): 601.0[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.43(s, 1H), 7.30(d, J ＝ 6.7Hz, 1H), 7.18-7.13(m, 5H), 4.16(t, J ＝ 6.5Hz, 2H), 4.01-3.88(m, 4H), 3.83(s, 1H), 3.21-2.96(m, 3H), 2.60(d, J ＝ 15.7Hz, 1H), 2.17-2.04(m, 2H), 2.03-1.66(m, 2H), 1.53(d, J ＝ 13.2Hz, 1H), 1.13(d, J ＝ 13.1Hz, 1H).
실시예 31: 화합물 31의 제조
단계 1: 화합물 1b(80 mg, 287.05 μmol)와 화합물 3e(105.56 mg, 344.46 μmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고 나서 K2CO3(119.02 mg, 861.15 μmol)을 첨가하고, 반응을 90 ℃까지 가열하고 6시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 컬럼으로 분리하여(PE: EA ＝ 10 : 1 내지 1: 9), 31a를 바로 얻는다(145 mg, 41.4％ 수율). MS m/z(ESI): 549.3[M+1]+.
단계 2: 화합물 31a(130 mg, 94.77 μmol)를 ACN(8 mL)에 용해시키고 나서 TEA(47.95 mg, 473.85 μmol, 66.09 μL)를 첨가하고, 빙수조 조건에서 NCS(53.30 mg, 399.18 μmol)를 몇번 나누어 첨가하고, 반응을 실온에서 0.5시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 포화탄산수소나트륨 5밀리리터를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 합병한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 31b를 얻는다(60 mg). MS m/z(ESI): 617.2[M+1]+.
단계 3: 화합물 31b(45 mg, 72.86 μmol)를 메탄올 (6 mL)에 용해시키고 나서 염산 디옥산(4 M, 1 mL)를 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고 나서 다시 메탄올에 용해시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하며, 정제 크로마토그래피(알칼리법)에 이송하고, 동결 건조를 거쳐 화합물 31을 얻는다(20 mg, 51％ 수율). MS m/z(ESI): 513.1[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.44(s, 1H), 7.31(d, J ＝ 6.5Hz, 1H), 7.23-7.06(m, 5H), 4.15-4.02(m, 4H), 3.92-3.84(m, 3H), 3.25-2.99(m, 3H), 2.62(d, J ＝ 15.7Hz, 1H), 2.18-2.04(m, 2H), 1.87-1.71(m, 2H), 1.53(d, J ＝ 13.3Hz, 1H), 1.14(d, J ＝ 13.2Hz, 1H).
실시예 32 내지 실시예 39
화합물 32는 화합물 32c를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 33은 화합물 33d를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 34는 화합물 34a를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 35는 화합물 35c를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 36과 화합물 37은 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 38은 화합물 38h를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 39는 실시예 28의 방법을 참조하여 제조된다.
실시예 40: 화합물 40의 제조
단계 1: 6-아미노-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 40a(150 mg, 1.06 mmol)와 PyBOP(1.41 g, 3.19 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 10분간 교반한 후, 여기에 화합물 3e(325.73 mg, 1.06 mmol), DBU(1.62 g, 10.63 mmol, 1.59 mL)를 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 3시간 교반시키면서 수행한다. 수용액 30 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트 30 mL로 3번 추출하며, 포화염화나트륨 용액 30 mL로 3번 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하며, 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 2 : 1), 화합물 40b를 얻는다(350 mg, 76.7％ 수율). MS m/z(ESI): 430.0[M+1]+.
단계 2: 40b(330 mg, 768.20 μmol)를 DMF(1.90 mL)에 용해시킨 후, 여기에 TEA(77.73 mg, 768.20 μmol, 107.15 μL)와 NIS(172.83 mg, 768.20 μmol)를 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 50 mL, 3번번 추출하며, 포화식염수 20mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 3 : 1) 으로 정제한 후 화합물 40c를 얻는다(250 mg, 58.6％ 수율). MS m/z(ESI): 456.0[M+1]+.
단계 3: N2보호 하에, 40c(220 mg, 396.06 μmol)와 Pd(OAc)2(17.78 mg, 79.21 μmol), BINAP(49.32 mg, 79.21 μmol), TEA(120.23 mg, 1.19 mmol, 165.72 μL), MO(CO)6(209.12 mg, 792.12 μmol)을 디옥산(3 mL), H2O(3 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 90도, 마이크로웨이브 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 20 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 30 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 3 : 1) 정제한 후, 화합물 40d를 얻는다(130 mg, 69.3％ 수율). MS m/z(ESI): 474.0[M+1]+.
단계 4: 40d(90 mg, 190.04 μmol)와 4,5,6,7-테트라히드로피라조로[1,5-a]피리미딘(35.11 mg, 285.06 μmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 TCFH(6.85 mg, 24.41 μmol)를 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 4.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액10 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 20ml로 3번 추출하며, 포화식염수 20 ml로 유기상을 1번 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 3 : 1)으로 정제한 후 화합물 40e를 얻는다(45 mg, 40.9％ 수율). MS m/z(ESI): 579.0[M+1]+.
단계 5: 40e(56.87 mg, 98.26 μmol)를 HCl의 MeOH(1 mL) 용액과 MeOH(5 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. HCl-MeOH를 회전 건조시키고, prep-HPLC(알칼리성)에 이송하여 분취 정제하고, 정제한 후 최종생성물 40을 얻는다(1.2 mg, 2.3％ 수율). MS m/z(ESI): 475.0[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.29(d, J ＝ 1.9Hz, 2H), 7.15(d, J ＝ 5.7Hz, 3H), 6.79(s, 2H), 6.42(s, 1H), 4.09(s, 2H), 3.84(s, 1H), 3.59-3.48(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.98(s, 2H), 2.72-2.52(m, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.98(d, J ＝ 7.7Hz, 2H), 1.56-1.42(m, 2H), 0.84(s, 2H).
실시예 41: 화합물 41의 제조
단계 1: 화합물 1b(150 mg, 538.22 μmol)를 ACN(15 mL)에 용해시킨 후, 0도 조건에서 NIS(90.82 mg, 403.66 μmol)를 몇번 나누어 첨가하고, 반응을 0 ℃에서 10분간 반응시킨다. 해당 반응을 포화탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 퀀칭하고, 별도로 에틸아세테이트를 이용해 수상을 추출하며, 유기상을 합병한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 41a를 얻는다(178 mg). MS m/z(ESI): 404.9[M+1]+.
단계 2: 화합물 41a(148 mg, 365.80 μmol)를 DMF(6 mL)에 용해시킨 후, CuCN(49.14 mg, 548.70 μmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 보호 하에 130 ℃까지 가열하여 3시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 통과시켜(디클로로메탄: 메탄올 ＝ 1 : 100 내지 1: 20), 41b(100 mg, 90％ 수율)를 얻는다. MS m/z(ESI): 304.1[M+1]+.
단계 3: 화합물 41b(80 mg, 263.41 μmol)와 화합물 3e(88.80 mg, 289.75 μmol)를 ACN(10 mL)에 용해시키고 나서 K2CO3(91.02 mg, 658.53 μmol)을 첨가하고, 반응을 70 ℃까지 가열하여 2시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 컬럼으로 분리하여(PE: EA ＝ 10 : 1 내지 1: 9), 41c를 바로 얻는다(115 mg, 76.1％ 수율). MS m/z(ESI): 574.2[M+1]+.
단계 4: 화합물 41c(25 mg, 43.58 μmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해시킨 후, 염산 디옥산(4 M, 0.5 mL)을 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고 나서 다시 메탄올에 용해시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하며, 정제 크로마토그래피(알칼리법)에 이송하고, 동결 건조를 거쳐 화합물 41을 얻는다(7.53 mg, 35.6％ 수율). MS m/z(ESI): 470.2[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.85(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.35-7.22(m, 1H), 7.18-7.11(m, 4H), 7.03(s, 2H), 4.31-4.29(m, 2H), 4.16(t, J ＝ 6.3Hz, 2H), 3.94(dd, J ＝ 7.0, 4.1Hz, 2H), 3.81(s, 1H), 3.19(q, J ＝ 13.8Hz, 2H), 3.06(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 2.61(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 2.13-2.06(m, 2H), 1.81-1.42(m, 3H), 1.12-1.01(m, 1H).
실시예 42: 화합물 42의 제조
단계 1: 화합물 41c(20 mg, 34.86 μmol)를 DMSO(3 mL)에 용해시키고 나서 K2CO3(9.64 mg, 69.72 μmol), H2O2(0.2 mL, 30％ 순도)을 첨가하고, 실온 15 ℃에서 6시간 반응시킨다. 반응액에 포화티오황산나트륨 수용액을 퀀칭하고, 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하며, 유기상을 합병한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 42a를 얻는다(15 mg). MS m/z(ESI): 592.2[M+1]+.
단계 2: 화합물 42a(15 mg)를 메탄올 (5 mL)에 용해시킨 후, 염산 디옥산(4 M, 0.2 mL)을 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고 나서 다시 메탄올에 용해시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하며, 정제 크로마토그래피에 이송하고(알칼리법), 동결 건조를 거쳐 화합물 42를 얻는다(2.10 mg, 17％ 수율). MS m/z(ESI): 488.2[M+1]+.
실시예 43: 화합물 43의 제조
단계 1: 화합물 43a(200 mg, 715.52 μmol)와 화합물 3e(241.21 mg, 787.07 μmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고 나서 K2CO3(247.22 mg, 1.79 mmol)을 첨가하고, 반응을 80 ℃까지 가열하여 12시간 반응시키면서 수행한다. 회전 건조하여 농축시키고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 컬럼으로 분리하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 10 : 1 내지 1 : 9), 43b를 바로 얻는다(270 mg, 68.7％ 수율). MS m/z(ESI): 551.1[M+1]+.
단계 2: 화합물 43b(200 mg, 363.95 μmol)를 물(5 mL)과 디옥산(5 mL)에 용해시키고 나서 몰리브덴 헥사카르보닐(192.17 mg, 727.91 μmol), TEA(73.66 mg, 727.91 μmol, 101.53 μL), BINAP(45.32 mg, 72.79 μmol), Pd(OAc)2(8.17 mg, 36.40 μmol)을 첨가하고, 반응체계를 아르곤 가스로 3번 치환한 후, 반응을 마이크로웨이브로 100 ℃까지 가열하여 1시간 반응시키면서 수행한다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 회전 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 통과시켜(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 1 : 100 내지 1 : 10), 43c(145 mg, 77.41％ 수율)를 얻는다. MS m/z(ESI): 515.2[M+1]+.
단계 3: 화합물 43c(145 mg, 281.75 μmol), 4,5,6,7-테트라히드로피라조로[1,5-A]피리미딘(41.64 mg, 338.10 μmol)을 DCM(8 mL)에 용해시킨 후, TEA(85.53 mg, 845.26 μmol, 117.89 μL)을 첨가하고 나서 HATU(127.56 mg, 338.10 μmol)를 첨가하며, 실온 15 ℃에서 12시간 반응시킨다. 반응에 30밀리리터의 디클로로메탄을 첨가하여 희석하고, 그 다음에 10밀리리터의 물을 첨가하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 합병한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시키며, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 1 : 100 내지 1 : 10)에 통과시켜 43d를 얻는다(145 mg, 83％ 수율). MS m/z(ESI): 620.3[M+1]+.
단계 4: 화합물 43d(35 mg, 56.47 μmol)를 무수 에탄올(1 mL)에 용해시키고 나서 THF(2 mL)를 첨가하고, 빙수조 조건에서 NaBH4(6.41 mg, 169.42 μmol)과 CaCl2(6.27 mg, 56.47 μmol)을 첨가하고, 반응을 0도에서 15분간 반응시키면서 수행하며, 화합물 43e의 반응액을 얻는다. MS m/z(ESI): 578.2[M+1]+.
단계 5: 상기 43e의 반응액을 HCl-디옥산(4 M, 0.2 mL)에 바로 첨가하고, PH를 약 2 내지 3으로 조절하며, 반응액을 직접 회전 건조시키고 나서 다시 메탄올 5밀리리터에 용해시키고, TEA를 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하며, 정제 크로마토그래피에 통과시켜(알칼리법), 화합물 43을 얻는다(1.15 mg, 4.30％ 수율). MS m/z(ESI): 474.2[M+1]+.
실시예 44: 화합물 44의 제조
단계 1: 화합물 43d(40 mg, 64.54 μmol)를 암모니아메탄올(7 M, 6 mL)에 용해시키고, 반응을 스테인리스강 냄비 속에서 90 ℃까지 가열하여 7시간 반응시키면서 수행한다. 반응액을 직접 회전 건조하여 농축시켜 44a를 얻는다(35 mg, 22％ 수율). MS m/z(ESI): 591.3[M+1]+.
단계 2: 상기 반응 조제품 44a(25 mg, 42.32 μmol)를 메탄올(4 mL)에 용해시킨 후, 염산의 디옥산 용액(4 M, 0.2 mL)을 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고 나서 다시 메탄올에 용해시킨 후 트리에틸아민을 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하고, 정제 크로마토그래피에 이송하며(알칼리법), 동결 건조를 거쳐 화합물 44를 얻는다(3.50 mg, 17％ 수율). MS m/z(ESI): 487.2[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.89(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40-7.23(m, 2H), 7.17-7.13(m, 4H), 4.14(t, J ＝ 6.1Hz, 2H), 3.98(t, J ＝ 10.9Hz, 2H), 3.82-3.77(m, 3H), 3.20(q, J ＝ 12.1Hz, 2H), 3.04(d, J ＝ 15.7Hz, 1H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.15-2.09(m, 2H), 1.88-1.63(m, 2H), 1.49(d, J ＝ 12.8Hz, 1H), 1.10(d, J ＝ 13.1Hz, 1H).
실시예 45: 화합물 45의 제조
단계 1: 화합물 45a(500 mg, 2.14 mmol)를 디옥산(10 mL)에 용해시키고 나서 NH4OH(2 mL, 28％ 순도)을 첨가하고, 반응을 실온 15 ℃에서 15분간 반응시키면서 수행한다. 회전 건조시킨 후 45b를 바로 얻는다(480mg). MS m/z(ESI): 215.0[M+1]+.
단계 2: 화합물 45b(150 mg, 700.13 μmol)를 NMP(10 mL)에 용해시킨 후, m-CPBA(426.42 mg, 2.10 mmol, 85％ 순도)를 첨가하고, 실온 15 ℃에서 2시간 반응시키고, 반응액을 더 처리하거나 정제하지 않고, 반응 생성물 45c를 반응액 NMP에 들어있는 상태로 다음 단계의 반응에 바로 사용한다. MS m/z(ESI): 247.0[M+1]+.
단계 3: 앞 단계의 반응액에 DIPEA(393.64 mg, 3.05 mmol, 530.52 μL)를 첨가하고 나서 화합물 3e(186.68 mg, 609.15 μmol)를 첨가하고, 반응을 90℃ 까지 가열하여 2시간 반응시키면서 수행한다. 반응액체에 포화탄산수소나트륨을 첨가한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 수상를 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 합병한 후, 포화염화나트륨으로 2번 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(석유에테르에틸아세테이트 ＝ 10 : 1 내지 1 : 10), 45d를 얻는다(200 mg, 69.5％ 수율). MS m/z(ESI): 473.2[M+1]+.
단계 4: 화합물 45d(85 mg, 179.86 μmol)와 4,5,6,7-테트라히드로피라조로[1,5-A]피리미딘(26.5 mg, 215.86 μmol)을 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 후, 아르곤 가스 보호 하에 트리메틸알루미늄(1 M, 0.5 mL)을 첨가하고, 반응을 110 ℃까지 가열하여 아르곤 가스 보호 하에 3.5시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 기포 생성물이 없어질 때까지 메탄올을 조심히 적하하여 첨가하여 퀀칭한 후, 반응액체를 직접 회전 건조하여 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 1 : 100 내지 1 : 10), 45e를 얻는다(45 mg, 45.5％ 수율). MS m/z(ESI): 550.3[M+1]+.
단계 5: 화합물 45e(40 mg, 72.77 μmol)를 메탄올(6 mL)에 용해시킨 후, 염산 디옥산(4 M, 0.2 mL)을 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 회전 건조하여 농축시키고 나서 다시 메탄올에 용해시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하며, 정제 크로마토그래피에 이송하고(알칼리법), 동결 건조를 거쳐 화합물 45를 얻는다(19.73mg, 60.8％수율). MS m/z(ESI): 446.2[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.35(d, J ＝ 2.0Hz, 1H), 7.28(dd, J ＝ 6.5, 1.9Hz, 1H), 7.19-7.10(m, 3H), 6.36(s, 1H), 4.53(s, 2H), 4.14(t, J ＝ 6.1Hz, 2H), 3.99-3.89(m, 2H), 3.82(s, 1H), 3.25-3.19(m, 2H), 3.08(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 2.62(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 2.11(p, J ＝ 6.2Hz, 2H), 1.78-1.43(m, 3H), 1.07(d, J ＝ 13.4Hz, 1H).
실시예 46: 화합물 46의 제조
단계 1: 화합물 46a(30 mg, 107.35 μmol)와 화합물 3e(36.19 mg, 118.08 μmol)를 ACN(8 mL)에 용해시킨 후, DIEA(27.75 mg, 214.70 μmol, 37.40 μL)를 첨가한다. 반응을 90℃ 까지 가열하여 3시간 반응시키면서 수행한다. 반응액을 회전 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 5 : 1 내지 1 : 9), 46b를 얻는다(45 mg, 76.3％ 수율). MS m/z(ESI): 550.1[M+1]+.
단계 2: 화합물 46b(40 mg, 72.80 μmol)를 물(3 mL)과 디옥산(3 mL)에 용해시킨 후, 몰리브덴 헥사카르보닐(38.44 mg, 145.60 μmol), TEA(14.73 mg, 145.60 μmol, 20.31 μL), BINAP(9.07 mg, 14.56 μmol), Pd(OAc)2(1.63 mg, 7.28 μmol)을 첨가하고, 반응체계를 아르곤 가스로 3번 치환하고, 그리고 나서, 반응을 마이크로웨이브로 90 ℃까지 가열하여 1시간 반응시키면서 수행한다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 회전 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 통과시켜(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 1 : 100 내지 1 : 6), 46c를 얻는다(25 mg, 73.5％ 수율). MS m/z(ESI): 468.2[M+1]+.
단계 3: 화합물 46c(15 mg, 32.08 μmol), 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 염산염(5.40 mg, 38.50 μmol)을 DMF(4 mL)에 용해시키고 나서 TEA(6.49 mg, 64.16 μmol, 8.95 μL), HATU(15.73 mg, 41.70 μmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 6시간 반응시키면서 수행한다. 반응액에 에틸아세테이트와 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 수상을 추출하고, 유기상을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 46d를 얻고(18 mg), 다음 단계에 바로 사용한다. MS m/z(ESI): 590.2[M+1]+.
단계 4: 화합물 46d(15 mg, 25.43 μmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후 염산 디옥산(4 M, 0.3 mL)을 첨가하고, 실온 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 직접 회전 건조하여 농축시키고 나서 다시 메탄올에 용해시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하여 알칼리화시키고 회전 건조하며, 정제 크로마토그래피에 이송하고(알칼리법), 동결 건조를 거쳐 화합물 46을 얻는다(3 mg, 22.8％ 수율). MS m/z(ESI): 486.2[M+1]+.
실시예 48: 화합물 48의 제조
화합물 48은 화합물 48g를 원료로 하여 실시예 2의 단계 5와 단계 6의 방법 및 조건에 따라 제조된다. MS m/z(ESI): 479[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.59(s, 1H), 7.30-7.28(m, 2H), 7.23-7.19(m, 2H), 6.72(s, 2H), 6.25(d, J ＝ 2.0Hz, 1H), 4.29-4.25(m, 2H), 4.11(t, J ＝ 6.1Hz, 2H), 3.98-3.96(m, 2H), 3.79(s, 1H), 3.18-3.05(m, 3H), 2.62(d, J ＝ 15.9Hz, 1H), 2.10-2.07(m, 2H), 1.72(td, J ＝ 12.6, 4.2Hz, 1H), 1.59(td, J ＝ 12.7, 4.2Hz, 1H), 1.50(d, J ＝ 13.2Hz, 1H), 1.05(d, J ＝ 12.9Hz, 1H).
실시예 49: 화합물 49의 제조
화합물 3(40 mg, 89.98 μmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 플루오린 시약(63.75 mg, 179.96 μmol)을 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 0도 조건에서 1분간 교반시키면서 수행한다. HCl-MeOH를 회전 건조시키고, prep-HPLC(알칼리성)에 이송하여 분취 정제하고, 정제후 최종생성물 49를 얻는다(1.18 mg, 2.6％ 수율). MS m/z(ESI): 463.0[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.30(s, 2H), 7.16(d, J ＝ 5.5Hz, 3H), 6.84(s, 2H), 6.25(s, 1H), 4.24(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.74(s, 1H), 3.07(d, J ＝ 15.4Hz, 2H), 2.64(d, J ＝ 15.2Hz, 2H), 1.98(d, J ＝ 7.7Hz, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 1.56-1.48(m, 1H), 0.84(s, 1H).
실시예 50 내지 실시예 58
화합물 50 내지 화합물 52는 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 53은 화합물 48g를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 54는 화합물 54e를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 55는 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물56은 화합물 56h를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 57은 화합물 57f를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다. 화합물 58은 화합물58c를 원료로 하여 실시예 2의 방법을 참조하여 제조된다.
실시예 59: 화합물 59의 제조
화합물 59는 실시예 45의 방법을 참조하여 제조된다. LC-MS: MS m/z(ESI): 464.2[M+1]+.
실시예 60: 화합물 60의 제조
단계 1: 화합물 60a(1 g, 7.52 mmol), 트리에틸아민(1.52 g, 15.02 mmol), DMAP(275 mg, 2.25 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(233 mg, 2.3 mmol)의 DCM(15 mL) 용액을 실온에서 2시간 교반하고, 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 분리 정제하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 5 : 1), 60b를 얻는다(500 mg, 수율: 28.5％). MS m/z(ESI): 234.1[M+1]+.
단계 2: 화합물 60b(500 mg, 2.14 mmol)와 Pd/C(150 mg, 10％, wet)의 에탄올(10 mL) 용액을 60 ℃에서 수소 가스로 12시간 수소화반응을 진행시키고, 반응액을 여과하여 농축시키고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 분리 정제하여(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 5 : 1), 60c를 얻는다(350 mg, 수율: 69.4％). MS m/z(ESI): 236.1[M+1]+.
단계 3: 화합물 60c(300 mg, 1.28 mmol)의 트리플루오로아세트산(2 mL)과 디클로로메탄(4 mL) 용액을 실온에서 1시간 교반하고, 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 분리 정제하여(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 10 : 1), 60d를 얻는다(150 mg, 수율: 87.0％). MS m/z(ESI): 136.1[M+1]+.
단계 4: 3-아미노-5-클로로피라진-2-카르복시산(80 mg, 0.461 mmol), 화합물 60d(74.76 mg, 0.533 mmol), 트리에틸아민(233 mg, 2.3 mmol), T3P(880 mg, 1.38 mmol, THF에서 50％임)의 THF(3 mL) 용액을 실온에서 0.5시간 교반하고, 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 분리 정제하여(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 10 : 1), 60e를 얻는다(120 mg, 수율: 89.4％). MS m/z(ESI): 291.0[M+1]+.
단계 5: 화합물 60e(60 mg, 0.206 mmol), 화합물 3e(82.23 mg, 0.268 mmol) 및 탄산칼륨(85.58 mg, 0.619 mmol)의 DMF(3 mL) 반응액을 70 ℃에서 2시간 교반하고, 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리 정제하여(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 15 : 1), 60f를 얻는다(90 mg, 수율: 77.7％). MS m/z(ESI): 561.3[M+1]+.
단계 6: 화합물 60f(90 mg, 0.160 mmol)와 HCl/디옥산(2 mL, 4 M)의 메탄올 (2 mL)용액을 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 정제 크로마토그래피법으로 분리 정제하여, 화합물 60을 얻는다(26 mg, 수율 35.6％). MS m/z(ESI): 457.2[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.95(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.28(d, J ＝ 6.5Hz, 1H), 7.18-7.11(m, 3H), 6.96(brs, 2H), 6.21(d, J ＝ 8.0Hz, 1H), 5.68(brs, 2H), 4.34-4.21(m, 4H), 3.81(s, 1H), 3.15-3.03(m, 3H), 2.94(t, J ＝ 8.4Hz, 2H), 2.62(d, J ＝ 15.7Hz, 1H), 2.06(brs, 2H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.66-1.63(m, 1H), 1.48(d, J ＝ 12.0Hz, 1H), 1.06(d, J ＝ 12.0Hz, 1H).
실시예 61: 화합물 61의 제조
단계 1: tert-부틸 3,3-디메틸-4-옥시피페리딘-1-카르복실레이트 61a(1.8 g, 7.92 mmol)를 CHCl3(15 mL)에 용해시키고, 섭씨 0도까지 냉각시키며, 여기에 Br2(6.33 g, 39.60 mmol)을 한방울씩 적하하여 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 직접 회전 건조하여 농축시켜, 61b를 얻는다(1.8 g, 74.2％ 수율). MS m/z(ESI): 206.0[M-100+H]+.
단계 2: 61b(1.8 g, 5.88 mmol)와 티오우레아(1.34 g, 17.64 mmol)를 EtOH(15 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 80도 조건에서 3시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 40 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 ml를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 50 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 40 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 4 : 1)으로 정제한 후 화합물 61c를 얻는다(600 mg, 36.0％ 수율). MS m/z(ESI): 284.0[M+1]+.
단계 3: 61c(600 mg, 2.12 mmol)를 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 MeOH(1 mL) 용액을 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 10 : 1)으로 정제한 후 화합물 61d를 얻는다(320 mg, 82.5％ 수율). MS m/z(ESI): 184.1[M+1]+.
단계 4: 화합물 61d(105.60 mg, 576.18 μmol)와 3-아미노-5-클로로피라진-2-카르복시산(100 mg, 0.58 mmol)를 초건조 DMF(5 mL)에 용해시키고, HATU(326 mg, 0.86 mmol), TEA(174 mg, 1.72 mmol)를 첨가한 혼합물을 실온 조건에서 1시간 교반하고, 원료가 소모 완료될 때까지 LC-MS로 모니터링한다. 물 50 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며(30 mL, 3번), 유기상을 각각 물(50 mL, 2번)과 포화식염수(50 mL)로 세척한 후, 유기상에 무수황산나트륨(5 g)을 첨가하여 5분간 교반하고, 여과하여 여과액을 얻어, 감압 하에 농축시킨 후, 화합물 61e를 얻는다(123 mg). MS m/z(ESI): 339.1[M+1]+.
단계 5: 61e(123 mg, 363 μmol)와 3e(111 mg, 363 μmol)를 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, 여기에 탄산칼륨(150 mg, 1089 μmol)을 첨가한다. 해당 반응을 80 ℃ 조건에서 16시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 감압 증발로 DMF를 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하며, 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 85％ : 15％)으로 정제한 후 화합물 61f를 얻는다(61 mg, 17.4％ 수율). MS m/z(ESI): 609.3[M+1]+.
단계 6: 61f(61 mg, 100 μmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 디옥산 용액(4 M, 1 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 용매를 회전 건조시키고, 정제 액체 크로마토그래피(알칼리법)로 분리 정제하여, 최종산물 61을 얻는다(9.0 mg, 17.8％ 수율). MS m/z(ESI): 505.2[M+1]+. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.53(s, 1H), 7.28(d, J ＝ 6.0Hz, 1H), 7.18-7.11(m, 3H), 6.81(brs, 2H), 6.56(brs, 2H), 4.64(brs, 2H), 4.24-4.18(m, 2H), 3.81(s, 1H), 3.68(s, 2H)3.17-3.09(m, 2H), 3.05(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 2.60(d, J ＝ 15.7Hz, 1H), 2.05-1.76(m, 1H), 1.73(td, J ＝ 12.9, 4.3Hz, 1H), 1.60(td, J ＝ 12.9, 4.3Hz, 1H), 1.48(d, J ＝ 12.9Hz, 1H), 1.22-1.09(m, 8H).
실시예 62: 화합물 62의 제조
화합물 62의 제조 방법은 실시예 60을 참조한다. MS m/z(ESI): 487.3[M+1]+. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.95(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.06(d, J ＝ 8.2Hz, 1H), 6.95(s, 2H), 6.87(d, J ＝ 2.1Hz, 1H), 6.69(dd, J ＝ 8.1, 2.4Hz, 1H), 6.21(d, J ＝ 8.7Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.34-4.24(m, 4H), 3.78(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.16-3.06(m, 2H), 3.00-2.92(m, 3H), 2.52(d, J ＝ 12.3, 2H), 2.12(s, 1H), 1.76-1.71(m, 1H), 1.60-1.57(m, 1H), 1.48(d, J ＝ 12.7Hz, 1H), 1.07(d, J ＝ 13.5Hz, 1H).
실시예 63: 화합물 63의 제조
단계 1: 63a(2.35 g, 10 mmol)와 시안아미드(840 mg, 20 mmol), 유황분말(640 mg, 20 mmol)을 피리딘(15 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 130도 조건에서 2시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트 60 ml를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 50 mL로 3번 세척하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시켜 화합물 63b를 얻는다(3 g, 100％ 수율). MS m/z(ESI): 292.1[M+1]+.
단계 2: 63b(3 g, 10.3 mmol)를 MeOH(40 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 디옥산 용액(25 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 2.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. DIPEA로 알칼리화시키고, 컬럼에 통과시켜 분리하여(20 g, 1 내지 12％ MeOH/DCM), 분리 정제한 후, 화합물 63c를 얻는다(2.5 g, 100％ 수율). MS m/z(ESI): 192.0[M+1]+.
단계 3: 3-아미노-5-클로로피라진-2-카르복시산(173 mg, 1 mmol)와 63c(573 mg, 3 mmol)를 초건조 DMF(10 mL)에 용해시키고, HATU(570 mg, 1.5 mmol), TEA(131 mg, 1.3 mmol)를 첨가한 혼합물을 실온 조건에서 1시간 교반하며, 원료가 소모 완료될 때까지 LC-MS로 모니터링한다. 물 50 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며(30 mL, 3번), 유기상을 각각 물(50 mL, 2번)과, 포화식염수(50 mL)로 세척한 후, 유기상에 무수황산나트륨(5 g)을 첨가하여 5분간 교반하고, 여과하여 여과액을 얻어, 감압 하에 농축시킨 후, 63d를 얻는다(303 mg, 87.57％ 수율). MS m/z(ESI): 347.0[M+1]+.
단계 4: 63d(70 mg, 0.2 mmol)와 3e(73 mg, 0.24 mmol)를 초건조 DMF(5 mL)에 용해시키고, K2CO3(83 mg, 0.6 mmol)을 첨가한 혼합물을 70 ℃ 조건에서 3시간 교반시키면서 수행한다. 감압 하에 농축시킨 후, 컬럼에 통과시켜 분리하고(4 g, 1~10％ MeOH/DCM), 정제한 후, 63e를 얻는다(59 mg, 47.9％ 수율). MS m/z(ESI): 617.2[M+1]+.
단계 5: 63e(59 mg, 0.096 mmol)를 MeOH(3 mL)에 용해시키고, 반응액에 염산 디옥산 용액(4 M, 0.3 mL)을 첨가하여 실온 (24 ℃ 에서 20분간 교반하면서 반응시킨다. 정제 액체 크로마토그래피로 분리 정제하여, 최종생성물 63을 얻는다(21 mg, 42.85％ 수율). MS m/z(ESI): 513.2[M+1]+. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.58(s, 1H), 7.28(d, J ＝ 6.0Hz, 1H), 7.22-7.09(m, 5H), 6.77(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.28-4.22(m, 2H), 3.82(s, 1H), 3.15-3.03(m, 3H), 2.61(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 1.79-1.70(m, 3H), 1.66-1.57(m, 1H), 1.49(d, J ＝ 12.5Hz, 1H), 1.07(d, J ＝ 13.3Hz, 1H).
실시예 64: 화합물 64의 제조
화합물 64의 제조 방법은 실시예 60을 참조한다. MS m/z(ESI): 471.3[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.95(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.05(d, J ＝ 7.6Hz, 1H), 6.96-6.94(m, 3H), 6.21(d, J ＝ 8.7Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.35-4.22(m, 4H), 3.80(s, 1H), 3.13(q, J ＝ 13.4Hz, 2H), 3.03-2.89(m, 3H), 2.66-2.64(m, 1H), 2.56(d, J ＝ 15.5Hz, 1H), 2.32-2.30(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.72(td, J ＝ 12.5,4.1Hz, 1H), 1.60(td, J ＝ 10.6, 4.0Hz, 1H), 1.47(d, J ＝ 13.2Hz, 1H), 1.09(d, J ＝ 13.3Hz, 1H).
실시예 65: 화합물 65의 제조
화합물 65의 제조 방법은 실시예 63을 참조한다. MS m/z(ESI): 527.2[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.29(d, J ＝ 6.2Hz, 1H), 7.27-7.00(m, 3H), 6.51(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.33(s, 4H), 3.84(s, 2H), 3.68(t, J ＝ 13.3Hz, 2H), 3.07-2.94(m, 3H), 2.61-2.51(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.97-1.82(m, 1H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.51(d, J ＝ 12.6Hz, 1H), 1.12(d, J ＝ 14.8Hz, 1H).
실시예 66: 화합물 66의 제조
단계 1: N2보호 하에, tert-부틸 6-브로모-1-옥시-1,3-디히도로스피로사이클릭[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(1.35 g, 3.55 mmol)과 Pd(OAc)2(159.40 mg, 710.01 μmol), BINAP(442.10 mg, 710.01 μmol), TEA(1.08 g, 10.65 mmol, 1.49 mL), 몰리브덴 헥사카르보닐(1.87 g, 7.10 mmol)을 MeOH(10 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 90도 조건에서, 마이크로웨이브 하에 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 40 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60ml를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 50 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 40 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 4 : 1)으로 정제한 후 화합물 66a를 얻는다(850 mg, 66.62％ 수율). MS m/z(ESI): 304.0[M-56+1]+.
단계 2: 66a(850 mg, 2.36 mmol)와 R-(+)-tert-부틸설핀아마이드(572.32 mg, 4.73 mmol)를 Ti(EtO)4(10 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 90℃ 조건에서 2.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 1번 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 10 : 1) 으로 정제한 후 화합물 66b를 얻는다(530 mg, 47.02％ 수율). MS m/z(ESI): 377[M-100+H]+.
단계 3: 66b(530 mg, 1.11 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시킨 후, 여기에 섭씨 -78도에서 DIBAL-H의 헥산 용액(2.2 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 -78℃ 조건에서 2.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 1)으로 정제한 후 화합물 66c를 얻는다(420mg, 78.91％수율). MS m/z(ESI): 379[M-100+H]+.
단계 4: 66c(530 mg, 1.11 mmol)를 TFA(1.00 mL) DCM(5.00 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 바로 용매를 회전 건조시켜 화합물 66d를 얻는다(200 mg, 47.72％ 수율). MS m/z(ESI): 379[M+1]+.
단계 5: 66d(120 mg, 412.79 μmol)와 60e(203.13 mg, 536.62 μmol)를 DMF(10 mL)에 용해시킨 후, 여기에 K2CO3(596.54 mg, 4.32 mmol)을 첨가한다. 해당 반응을 80℃ 조건에서 16시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 감압 하에 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 85％ : 15％)으로 정제한 후 화합물 66e를 얻는다(85 mg, 32.54％ 수율). MS m/z(ESI): 633[M+1]+.
단계 6: 66e(85 mg, 134.33 μmol)를 THF(5 mL)에 용해시킨 후, 섭씨 0도에서 DIBAL-H의 헥산 용액(1.0 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 0 ℃ 조건에서 2.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 1 : 1)으로 정제한 후, 화합물 66f를 얻는다(62 mg, 78.13％ 수율). MS m/z(ESI): 591[M+1]+.
단계 7: 66f(62 mg, 104.95 μmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 디옥산 용액(4 M, 1 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 용매를 회전 건조시키고, 정제 액체 크로마토그래피(알칼리법)로 분리 정제하여, 최종생성물 66을 얻는다(4.20 mg, 8.22％ 수율). MS m/z(ESI): 487[M+1]+. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.95(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 6.95(s, 2H), 6.21(d, J ＝ 8.8Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.44(d, J ＝ 5.5Hz, 2H), 4.32-4.25(m, 4H), 3.79(s, 1H), 3.15-3.12(m, 2H), 3.01-2.92(m, 2H), 2.66-2.56(m, 1H), 2.02-1.95(m, 2H), 1.77-1.70(m, 1H), 1.65-1.57(m, 1H), 1.48(d, J ＝ 12.7Hz, 1H), 1.07(d, J ＝ 12.3Hz, 1H).
실시예 67: 화합물 67의 제조
화합물 67의 제조 방법은 실시예 2를 참조한다. MS m/z(ESI): 445[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.34(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.28(d, J ＝ 6.1Hz, 1H), 7.21-7.09(m, 3H), 6.55(s, 2H), 4.26-4.19(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.82(s, 1H), 3.20-3.09(m, 2H), 3.05(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 2.67(t, J ＝ 6.4Hz, 2H), 2.61(d, J ＝ 15.7Hz, 1H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.73(td, J ＝ 12.4,4.0Hz, 1H), 1.66-1.57(td, J ＝ 12.6, 4.3Hz, 1H), 1.48(d, J ＝ 13.0Hz, 1H), 1.08(d, J ＝ 12.9Hz, 1H).
실시예 68: 화합물 68의 제조
단계 1: 68a(0.9 g, 3.58 mmol), 3e(1.10 g, 3.58 mmol)를 아세토니트릴(15 mL)에 용해시킨 후, K2CO3(1.24 g, 8.95 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 오일배스에서 90 ℃까지 가열하여 12시간 반응시키면서 수행한다. 반응액을 농축시킨다. 실리카겔 컬럼에 통과시켜 분리하고(PE : EA ＝ 10 : 1 내지 3 : 1) 정제하여, 1.2 g의 화합물 68b를 얻는다(수율 64.3％). MS m/z(ESI): 521.2[M+1]+.
단계 2: 68b(1.2 g, 2.30 mmol)를 THF(40 mL)용해시킨 후, 반응을 0도까지 냉각시키고, 마지막에 LiAlH4(174.68 mg, 4.60 mmol, 1.03 mL)을 몇번 나누어 첨가하고, 0도에서 0.5시간 반응하며, 원료가 소모 완료된다. 반응액에 0.2밀리리터의 물을 첨가하고 나서 0.2밀리리터의 3 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 그리고 나서, 다시 0.3밀리리터의 물과 과량의 황산나트륨을 첨가하여 15분간 교반하고, 그리고 나서 규조토를 통해 여과시키고, 여과액을 회전 건조시키며, 실리카겔 컬럼으로 분리하고(PE : EA ＝ 10 : 1 내지 1 : 2), 정제하여, 300 mg의 화합물 68c를 얻는다(26.4％ 수율). MS m/z(ESI): 493.1[M+1]+.
단계 3: 68c(300 mg, 607.95 μmol)를 물(7 mL)과 1,4-디옥산(7 mL)에 용해시키고 나서 몰리브덴 헥사카르보닐(321.00 mg, 1.22 mmol), 트리에틸아민(123.04 mg, 1.22 mmol, 169.59 μL), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-비스디페닐포스핀(75.71 mg, 121.59 μmol), Pd(OAc)2(13.65 mg, 60.80 μmol)을 첨가하고, 아르곤 가스로 3번 치환한 후, 마이크로웨이브 반응으로 100 ℃까지 가열하여 1시간 반응시킨다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 회전 건조시키고, 실리카겔 컬럼으로 분리하여(DCM : MeOH ＝ 1 : 100 내지 1 : 5), 150 mg의 화합물 68d를 얻는다(53.5％ 수율).MS m/z(ESI): 459.2[M+1]+.
단계 4: 68d(80 mg, 174.45 μmol), 60d(32.94 mg, 191.90 μmol, HCl)를 DMF(4 mL)에 용해시킨 후, N,N-디에틸에탄아민(52.96 mg, 523.36 μmol, 73.00 μL)를 첨가하고, 마지막에 [디메틸아미노-(1-포르밀-3H-피라조로[3,4-b]피리딘-1-브로모-3-일))메틸렌]-디메틸암모늄헥사플루오로포스페이트(85.56 mg, 226.79 μmol)를 첨가하여, 실온에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시키고, 실리카겔 컬럼으로 분리하여(DCM : MeOH ＝ 10 : 1), 40 mg의 화합물 68e를 얻는다(39.8％ 수율). MS m/z(ESI): 576.3[M+1]+.
단계 5: 68e(35.00 mg, 60.79 μmol)를 메탄올(8 mL)에 용해시키고 나서 염산의 디옥산 용액(4 M, 0.2 mL)을 첨가하고, 15℃에서 1시간 반응시키고, 정제하여 8.6 mg의 화합물 68을 얻는다(29.8％ 수율). MS m/z(ESI): 472.2[M+1]+.
실시예 69: 화합물 69의 제조
단계 1: tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥시피페리딘-1-카르복시산 69a(800 mg, 3.52 mmol), 유황분말(239.90 mg, 7.04 mmol) 및 시안아미드(295.93 mg, 7.04 mmol)를 피리딘(15 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 130도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 40 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60ml를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 50 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 40 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 4 : 1)으로 정제한 후 화합물 69b를 얻는다(432 mg, 43.31％ 수율). MS m/z(ESI): 284.1[M+1]+.
단계 2: 69b(200 mg, 705.74 mmol)를 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 메탄올 용액(1 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 10 : 1)으로 정제한 후 화합물 69c를 얻는다(85 mg, 65.7％ 수율). MS m/z(ESI): 184.1[M+1]+.
단계 3: 화합물 69c(85 mg, 463 μmol)와 3-아미노-5-클로로피라진-2-카르복시산(80.49 mg, 463.79 μmol)를 초건조 DMF(5 mL)에 용해시키고, HATU(209.97 mg, 556.55 μmol), TEA(56.32 mg, 0.56 mmol)을 첨가한 혼합물을 실온 조건에서 1시간 교반하며, 원료가 소모 완료될 때까지 LC-MS로 모니터링한다. 물 50 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며(30 mL, 3번), 유기상을 각각 물(50 mL, 2번)과, 포화식염수(50 mL)로 세척한 후, 유기상에 무수황산나트륨(5 g)을 첨가하여 5분간 교반하고, 여과하여 여과액을 얻고, 감압 하에 농축시킨 후, 화합물 69d를 얻는다(123 mg). MS m/z(ESI): 339.0[M+1]+.
단계 4: 69d(80.50 mg, 262.68 μmol)와 3e(80.50 mg, 262.68 μmol)를 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, 여기에 탄산칼륨(108.92 mg, 788.04 μmol)을 첨가한다. 해당 반응을 80 ℃ 조건에서 16시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 감압 증발로 DMF를 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하며, 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 85％ : 15％)으로 정제한 후 화합물 69e를 얻는다(62 mg). MS m/z(ESI): 609.3[M+1]+.
단계 5: 69e(89 mg, 262.68 μmol)와 화합물 3e(80.50 mg, 262.68 μmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 디옥산 용액(4 M, 1 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 용매를 회전 건조시키고, 정제 액체 크로마토그래피(알칼리법)로 분리 정제하여, 최종생성물 69를 얻는다(5.99 mg, 11.49％ 수율). MS m/z(ESI): 505.2[M+1]+. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.56(s, 1H), 7.27(d, J ＝ 6.8Hz, 1H), 7.17-7.13(m, 3H), 6.72-6.70(m, 4H), 4.40(s, 2H), 4.25-4.18(m, 2H), 3.81(s, 1H), 3.19-3.03(m, 3H), 2.65-2.59(m, 3H), 2.01-1.96(m, 3H), 1.76-1.68(m, 1H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.44(s, 6H), 1.08(d, J ＝ 13.8Hz, 1H).
실시예 70: 화합물 70의 제조
단계 1: tert-부틸 4-옥시피페리딘-1-카르복실레이트 70a(5 g, 25.09 mmol)를 CDCl3(50 mL)에 용해시킨 후, 여기에 TBU(444.18 mg, 1.76 mmol)를 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 20시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 40 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60ml를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 50 mL로 3번 추출하며, 포화식염수40 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 4 : 1)으로 정제한 후 화합물 70b를 얻는다(4.8 g, 94.10％ 수율). MS m/z(ESI): 148[M-56+H]+.
단계 2: 70b(4.6 g, 22.63 mmol)를 CHCl3(30 mL)에 용해시키고, 섭씨 0도까지 냉각시키며, 여기에 Br2(3.62 g, 22.63 mmol)을 한방울씩 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 직접 회전 건조하여 농축시켜 70c를 얻는다(5.1 g, 80.16％ 수율). MS m/z(ESI): 225[M-56+H]+.
단계 3: 70c(5.1 g, 18.14 mmol)와 티오우레아(4.14 g, 54.42 mmol)를 EtOH(5 mL)에 용해시킨다. 해당 반응을 섭씨 80도 조건에서 3시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 40 mL로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60ml를 첨가하며, 규조토로 여과시키고, 에틸아세테이트 50 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 40 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(석유에테르 : 에틸아세테이트 ＝ 4 : 1) 으로 정제한 후 화합물 70d를 얻는다(1.2 g, 25.71％ 수율). MS m/z(ESI): 258[M+1]+.
단계 4: 70d(1.2 g, 4.66 mmol)를 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 MeOH(1 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 섭씨 25도 조건에서 1.0시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 수용액 30 ml로 퀀칭하고, 에틸아세테이트 60 mL로 3번 추출하며, 포화식염수 30 mL로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 감압 하에 용매를 회전 건조시킨다. 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 10 : 1)으로 정제한 후 화합물 70e를 얻는다(610 mg, 83.2％ 수율). MS m/z(ESI): 158[M+1]+.
단계 5: 70e(510 mg, 3.24 mmol)와 3-아미노-5-클로로피라진-2-카르복시산(562.95 mg, 3.24 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시킨 후, 여기에 T3P(2.06 g, 6.49 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온 조건에서 1시간 교반하고, 원료가 소모 완료될 때까지 LC-MS로 모니터링한다. 물 50 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며(30 mL, 3번), 유기상을 각각 물(50mL, 2번)과 포화식염수(50 mL)로 세척한 후, 유기상에 무수황산나트륨(5 g)을 첨가하여 5분간 교반하며, 여과하고 여과액을 얻어, 감압 하에 농축시킨 후 화합물 70f를 얻는다(520 mg, 51.26％ 수율). MS m/z(ESI): 313[M+H]+.
단계 6: 70f(450 mg, 1.44 mmol)와 3l(484.12 mg, 1.44 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시킨 후, 여기에 K2CO3(596.54 mg, 4.32 mmol)을 첨가한다. 해당 반응을 80 ℃ 조건에서, 16시간 교반시키면서 수행한다. 반응이 완료된 후, 감압 증발로 DMF를 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하며, 실리카겔에 시료를 섞어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(디클로로메탄 : 메탄올 ＝ 85％ : 15％)으로 정제한 후 화합물 70g를 얻는다(78 mg). MS m/z(ESI): 613.0[M+1]+.
단계 7: 70g(77 mg, 125.65 μmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 여기에 HCl의 디옥산 용액(4 M, 1 mL)을 첨가한다. 해당 반응을 20 ℃ 조건에서 0.5시간 교반시키면서 수행한다. 용매를 회전 건조시키고, 정제 액체 크로마토그래피(알칼리법)로 분리 정제하여, 최종생성물 70을 얻는다(21.34 mg, 30.22％ 수율). MS m/z(ESI): 507.3[M-1]-. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.54(s, 1H), 7.06(d, J ＝ 8.2Hz, 1H), 6.87(d, J ＝ 2.1Hz, 1H), 6.76(s, 2H), 6.68(dd, J ＝ 8.2,2.4Hz, 1H), 6.63(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.25-4.18(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.77(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.14-3.04(m, 2H), 2.97(d, J ＝ 15.2Hz, 1H), 2.54(s, 1H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.73(td, J ＝ 13.0, 4.3Hz, 1H), 1.59(td, J ＝ 13.4,4.9Hz, 1H), 1.47(d, J ＝ 13.5Hz, 1H), 1.06(d, J ＝ 13.7Hz, 1H).
실시예 71: 화합물 71의 제조
화합물 71의 제조 방법은 실시예 70을 참조한다. MS m/z(ESI): 491.2[M-1]-. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.54(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.04(d, J ＝ 7.5Hz, 1H), 6.93(d, J ＝ 7.6Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 6.63(s, 2H), 4.56(s, 2H), 4.25-4.18(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.76(s, 1H), 3.15-3.06(m, 2H), 2.99(d, J ＝ 15.5Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.52(s, 1H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.84(s, 1H), 1.73(td, J ＝ 12.9, 4.1Hz, 1H), 1.59(td, J ＝ 12.8, 3.6Hz, 1H), 1.46(d, J ＝ 12.8Hz, 1H), 1.06(d, J ＝ 13.7Hz, 1H).
실시예 72: 화합물 72의 제조
화합물 72의 제조 방법은 실시예 63을 참조한다. MS m/z(ESI): 527[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.58(s, 1H), 7.18(s, 2H), 7.08(s, 1H), 7.04(d, J ＝ 7.6Hz, 1H), 6.93(d, J ＝ 7.6Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.43(s, 2H), 4.25-4.22(m, 2H), 3.77(s, 1H), 3.15(q, J ＝ 13.3Hz, 2H), 2.99(d, J ＝ 15.5Hz, 1H), 2.53(d, J ＝ 15.5Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 1.72(td, J ＝ 12.5,4.1Hz, 1H), 1.59(td, J ＝ 12.7, 4.1Hz, 1H), 1.46(d, J ＝ 13.3Hz, 1H), 1.06(d, J ＝ 13.4Hz, 1H).
실시예 73: 화합물 73의 제조
화합물 73의 제조 방법은 실시예 63을 참조한다. MS m/z(ESI): 543[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ7.58(s, 1H), 7.18(s, 2H), 7.07(d, J ＝ 8.1Hz, 1H), 6.88(d, J ＝ 2.5Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 6.68(dd, J ＝ 8.1, 2.5Hz, 1H), 4.81(m, 2H), 4.40(s, 2H), 4.26-4.22(m, 2H), 3.77(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.21-3.07(m, 2H), 2.99(d, J ＝ 15.3Hz, 1H), 2.64(s, 1H), 1.77-1.70(m, 3H), 1.49(td, J ＝ 12.7, 4.2Hz, 1H), 1.49(d, J ＝ 13.0Hz, 1H), 1.06(d, J ＝ 13.3Hz, 1H).
실시예 74: 화합물 74의 제조
화합물 74의 제조 방법은 실시예 68을 참조한다. MS m/z(ESI): 528[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.40(s, 1H), 7.29(d, J ＝ 6.6Hz, 1H), 7.21(s, 2H), 7.18-7.11(m, 3H), 5.39(s, 1H), 4.90-4.78(m, 3H), 4.54(d, J ＝ 5.3Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 3.94-3.83(m, 3H), 3.19(q, J ＝ 13.5Hz, 2H), 3.06(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 2.62(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 1.87(td, J ＝ 13.4,4.3Hz, 1H), 1.80-1.73(m, 1H), 1.52(d, J ＝ 13.0Hz, 1H), 1.12(d, J ＝ 13.2Hz, 1H).
실시예 75: 화합물 75의 제조
화합물 75의 제조 방법은 실시예 2를 참조한다. MS m/z(ESI): 477.2[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.56(d, J ＝ 4.3Hz, 1H), 7.36-7.06(m, 4H), 6.80(brs, 2H), 6.66(brs, 2H), 4.57(brs, 2H), 4.27-4.10(m, 3H), 3.83-3.77(m, 3H), 3.33-3.05(m, 4H), 2.82-2.49(m, 3H), 1.77-1.71(m, 1H), 1.66-1.58(m, 1H), 1.49(d, J ＝ 13.3Hz, 1H), 1.08(d, J ＝ 13.3Hz, 1H).
실시예 114: 화합물 114
화합물 114의 제조 방법은 실시예 63을 참조하며, 차이점은 화합물 3h로 화합물 3e를 대체하는 것이다. MS m/z(ESI): 531.2[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.58(s, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.18(s, 2H), 7.00-6.93(m, 2H), 6.77(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.27-4.22(m, 2H), 3.78(s, 1H), 3.21-3.12(m, 2H), 3.05(d, J ＝ 16.0Hz, 1H), 2.62(d, J ＝ 15.9Hz, 1H), 1.80(s, 2H), 1.75-1.59(m, 2H), 1.48(d, J ＝ 12.7Hz, 1H), 1.09(d, J ＝ 12.7Hz, 1H).
상기 방법을 참조하여 하기 실시예 중의 화합물을 합성한다.
실시예 127 내지 128: 화합물 127과 화합물 128의 제조
화합물 127의 제조 방법은 실시예 63을 참조하며, 차이점은 화합물 3o로 화합물 3e를 대체하는 것이다. 1HNMR(400MHz, dmso)δ7.58(s, 1H), 7.29(d, J ＝ 5.7Hz, 1H), 7.24-7.08(m, 3H), 6.76(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.84(s, 1H), 3.45(s, 1H), 3.26-3.11(m, 1H), 3.11-2.98(m, 1H), 2.62(d, J ＝ 15.6Hz, 1H), 1.80-1.67(m, 1H), 1.68-1.54(m, 1H), 1.49(d, J ＝ 12.9Hz, 1H), 1.17-1.03(m, 1H).
화합물 127을 키랄 HPLC 컬럼(시스템: Waters SFC-200; 컬럼: AD-3 4.6*100 mm, 3 μm 용매: MeOH[0.2％ NH3(MeOH에서 7M임)])에 통과시켜 분리하여, 거울상 이성질체 P1 화합물 63(머무름 시간은 3.672 min임)과 거울상 이성질체 P2 화합물 128(머무름 시간은 5.235 min임)을 각각 얻는다.
실시예 63에서 합성된 화합물 63과 상기 반응 중의 거울상 이성질체 P1, 거울상 이성질체 P2를 키랄 HPLC컬럼(시스템: WatersSFC-200; 컬럼: AD-3 4.6*100 mm, 3 um 용매: MeOH[0.2％ NH3(MeOH에서 7M임)])에 통과시켜 비교하여 볼 때, 화합물 63과 거울상 이성질체 P1의 머무름 시간이 일치하므로, 거울상 이성질체 P1의 절대배열이 (S)배열인 것으로 추정된다. 따라서, 거울상 이성질체 P2(화합물 128)의 절대배열은 (R)배열이다.
실시예 129 내지 130: 화합물 129와 화합물 130의 제조
화합물 129의 제조 방법은 실시예 63을 참조하며, 차이점은 화합물 3p로 화합물 3e를 대체하는 것이다. MS m/z(ESI): 531.2[M+1]+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.58(s, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.18(s, 2H), 7.00-6.93(m, 2H), 6.77(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.27-4.22(m, 2H), 3.78(s, 1H), 3.21-3.12(m, 2H), 3.05(d, J ＝ 16.0Hz, 1H), 2.62(d, J ＝ 15.9Hz, 1H), 1.80(s, 2H), 1.75-1.59(m, 2H), 1.48(d, J ＝ 12.7Hz, 1H), 1.09(d, J ＝ 12.7Hz, 1H).
얻어진 화합물 129을 키랄 HPLC 컬럼(시스템: Waters SFC-200; 컬럼: AD-34.6*100 mm, 3 um 용매: MeOH[0.2％ NH3(MeOH에서 7M임)])에 통과시켜 분리하여, 거울상 이성질체 P1(머무름 시간은 3.274 min임)과 거울상 이성질체 P2(머무름 시간은 4.272 min임)를 각각 얻는다.
실시예 114에서 합성된 화합물 114와 상기 반응 중의 거울상 이성질체 P1, 거울상 이성질체 P2를 키랄 HPLC 컬럼(시스템: Waters SFC-200; 컬럼: AD-34.6*100 mm, 3 um 용매: MeOH[0.2％ NH3(MeOH에서 7M임)])에 통과시켜 비교하여 볼 때, 화합물 114와 거울상 이성질체 P1의 머무름 시간이 일치하므로, 거울상 이성질체 P1의 절대배열이 (S)배열인 것으로 추정된다. 따라서, 거울상 이성질체 P2(화합물 130)의 절대배열은 (R)배열이다.
테스트예 1: 포스포타아제 활성 검출
IC50값의 검출은, 동질 전장 SHP-2 분석 키트(Homogeneous Full Length SHP-2 Assay Kit, BPS Bioscience #79330)를 이용하여 검출하고, 테스트 키트는 6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴포스페이트(DiFMUP)를 반응 기질으로 한다. SHP2효소 용액(1*buffer로 0.04 ng/μl로 희석함)과 0.5μM SHP-2 활성 펩타이드를 2.5mM DTT를 함유하는 1*완충액(1*buffer) 용액에 균일하게 혼합시켜 PTP를 활성화시키고, 더불어 DMSO(0.1％(V/V)임) 또는 화합물(농도: 0.5 nM 내지 1μM임)을 첨가하여 균일하게 혼합시켜 1시간 동안 함께 인큐베이트한다. DiFMUP(50 μM, 반응액의 전체 체적은 20 μL임)을 첨가하고, 반응을 시작하며, 30분간 인큐베이트한 후, Tecan Infinite M1000로 반응액의 형광 광도를 검출한다(여기광: 350 nm, 방사광: 460 nm임). 테스 결과는 표1에 표시된 바와 같다.
표 1: 화합물이 SHP-2효소의 활성에 대해 억제하는 IC50값
화합물 D1의 구조는 아래에 표시한 바와 같고, CAS번호는 2377352-41-3이다.
테스트예 2: 세포 증식의 검출
MV411세포(20000개/웰)를 96웰 플레이트(Corning #3916임)에 접종하여 배양하고, 배지는 80μL/웰(10％ 소태아혈청(FBS)을 함유하는 IMDM, Gibco #10099-141C)이다. 24시간 배양한 후, 본 발명의 다양한 농도로 조제된 화합물(DMSO의 최종 농도는 0.1％(V/V)임) 20 μL를 첨가한다. 4 일째 되는 날에, 각 웰에 60μL Cell Titer-Glo(Promega #G7558임)를 첨가하여, 80 rpm로, 25 ℃에서, 15 min 수행하여, Victor X5(PE)로 형광 값을 검출한다. 테스트 결과는 표 2에 표시된 바와 같다.
표 2: 화합물이 MV-4-11 세포 증식에 대해 활성을 억제하는 IC50값
테스트예 3: hERG칼륨 이온채널에 대한 억제 작용
전기생리학 수동 패치 클램프 기법을 이용하여 hERG 칼륨 채널(human Ether-a-go-go Related Gene potassium channel) 전류에 대한 화합물의 영향을 테스트한다.
1.세포 배양과 처리
hERG를 안정하게 발현하는 CHO세포를 직경 35 mm의 세포 배양접시에서 배양하고, 37℃ 5％ CO2의 인큐베이터에 넣어 배양하되, 48시간마다 1 : 5의 비율로 계대 배양한다. 배지의 조성: 90％ F12(Invitrogen), 10％ 소태아혈청(Gibco), 100 μg/mL의 G418(Invitrogen) 및 100μg/mL의 Hygromycin B(Invitrogen)이다. 실험 당일, 세포 배양액을 흡입하여 제거하고, 세포외액으로 1번 세척한 후 0.25％ Trypsin-EDTA(Invitrogen) 용액을 첨가하여, 실온에서 3 내지 5분간 소화시킨다. 소화액을 흡입하여 제거하고, 세포외액을 재현탁한 후 세포를 전기생리학 기록용 실험 접시에 옮겨 사용을 위해 대기시킨다.
2. 화합물의 준비
테스트 당일, DMSO를 이용하여 화합물을 20 mM의 원액 농도로 조제한 후, DMSO를 이용하여 3배 연속 희석하는 바, 즉, 10μL를 피펫팅하여 20 μL의 DMSO에 첨가한 후, 연속 희석한 화합물의 DMSO용액 10 μL를 각각 피펫팅하여 4990 μL의 세포외액에 첨가하고, 500배 희석하여 테스트할 최종 농도를 얻는다.
3.전기생리학 기록 과정
hERG 칼륨 채널이 안정하게 발현된 CHO(중국 햄스터 난소)세포를 실온에서 전세포(whole-cell) 패치 클램프 기술을 이용해 hERG 칼륨 채널의 전류를 기록한다. 유리 마이크로전극은 유리 전극 블랭크(BF150-86-10, Sutter)를 인장 제작기로 인장 제작된 것이고, 전극 내부 액체가 충전된 후 전단(tip) 저항은 2 내지 5 MΩ정도이며, 유리 마이크로전극을 증폭기 프로브에 삽입하면 패치 클램프 증폭기에 바로 연결된다. 클램프 전압 및 데이터 기록은 pClamp 10소프트웨어로 컴퓨터를 통해 제어하고 기록하며, 샘플링 주파수는 10 kHz이고, 필터 주파수는 2 kHz이다. 전세포 기록을 획득한 후, 세포는 -80 mV에 클램프되고, hERG 칼륨 전류(I hERG)를 유도하는 스텝 전압을 -80 mV에서 하나의 2s의 탈분극화 전압을 부여하여 +20 mV에 이른 후, 다시 재분극화하여 -50 mV에 이르며, 1s 간 지속된 후 -80 mV에 되돌아간다. 10s마다 이러한 전압을 부여하는 것으로 자극하여, hERG 칼륨 채널이 안정(1분간)된 것을 확인한 후 약물 투여 과정을 시작한다. 화합물의 각 테스트 농도마다 적어도 1분간 부여하고, 각 농도마다 적어도 2개의 세포(n≥2)를 테스트한다.
4.데이터 처리
데이터 분석 처리는 pClamp 10, GraphPad Prism 5 및 Excel소프트웨어를 사용한다. 상이한 화합물 농도에 따른 hERG 칼륨 전류(-50 mV의 경우 유발된 hERG테일 전류값)에 대한 억제 정도는 하기 공식으로 계산한다.
. 여기서, Inhibition％은 hERG 칼륨 채널에 대한 화합물의 억제 백분율을 의미하고, I와 Io는 각각 약물 첨가 후와 약물 첨가 전의 hERG 칼륨 전류의 폭을 의미한다.
화합물의 IC50는 GraphPad Prism 5소프트웨어를 사용하여 하기 방정식으로 피팅하여 산출된다.
. 여기서, X는 테스트 샘플 검출 농도의 Log값이고, Y는 대응 농도 하의 억제 백분율이며, Bottom 및 Top는 각각 최소 및 최대 억제 백분율이다.
표 3: 본 발명의 일부 화합물이 hERG 칼륨 채널 전류에 대해 억제하는
IC50값
위 표의 데이터로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 hERG의 전류에 대한 억제 작용이 상대적으로 약하고, 안정성이 좋다.
테스트예 4: 생체 내 효능 실험
1. KYSE-520 피하 이식 종양 모델
인간 식도 편평상피암 세포계 KYSE-520의 배양 조건은 10％ 소태아혈청을 함유한 RPMI 1640 37℃, 5％ CO2 무균 인큐베이터이다. 주간마다 2 내지 3번씩 계대 배양하고, 0.25％ 트립신-EDTA로 소화시키며, 상기 완전 배지로 소화를 종료시킨 후, 1000 rpm로 5분간 원심분리한 후 상등액을 버리고, 세포를 재현탁한 후, 1 : 3 내지 1 : 5의 비율로 계대 배양한다. 대수성장기의 세포를 수집하여, 무혈청 RPMI 1640으로 세포를 재현탁하고, 카운팅하고 적당한 밀도로 조절한다.
KYSE-520세포(3Х106 개/마우스)를 약 6 내지 8 주령의 암컷 Balb/Cnude마우스의 오른쪽 복등부에 접종하고, 종양이 성장하여 평균 부피가 약 200 mm3정도로 되면, 종양 부피와 체중에 따라 무작위로 조를 나눈다(n ＝ 8 내지 10임). 조를 나눈 당일부터 하루에 한번씩 약물 투여를 시작하고, 조를 나눈 당일을 0일째로 정의한다. 주간마다 2번씩 버니어 캘리퍼스로 종양의 직경을 측정한다. 종양 부피의 계산 공식은 이며, a와 b는 각각 종양의 장축 직경과 단축 직경(단위는 mm임)을 의미한다. 대비조의 평균 종양 부피가 약 800 mm3로 된 경우, 실험을 종료하고, 종양 조직을 분리해 내어 칭량하고, 종양 중량 증식률 을 산출하며, TWT와 TWC는 각각 약물 투여조와 용매 대비조의 종양 중량을 의미한다.
표 4: 본 발명의 일부 화합물에 따른 종양 중량 증식률
2. MC38 피하 종양 모델
마우스 결장 암세포계 MC38 배양 조건은 10％ 소태아혈청을 함유하는 RPMI 1640, 37℃ 5％ CO2 무균 인큐베이터이다. 주간마다 2 내지 3번씩 계대 배양하고, 0.25％ 트립신-EDTA로 소화시키며, 상술한 완전한 배지로 소화를 종료시킨 후, 1000 rpm로 5분간 원심분리한 후, 상등액을 버리고, 세포를 재현탁한 후 1 : 4 내지 1 : 8의 비율로 계대 배양한다. 대수성장기의 세포를 수집하여, 무혈청 RPMI 1640로 세포를 재현탁하고, 카운팅하고 적당한 밀도로 조절한다.
MC38 세포 (5Х106 개/마우스)를 약 6 내지 8주령의 암컷 C57BL/6 마우스의 오른쪽 복등부에 접종하고, 종양이 성장하여 평균 부피가 약 50 내지 100 mm3 정도로 되면, 종양 부피와 체중에 따라 무작위로 조를 나눈다(n ＝ 8 내지 10임). 조를 나눈 당일부터 하루에 한번씩 10 mg/kg 경구 투여를 시작하고, 조를 나눈 당일을 0일째로 정의한다. 주간마다 2번씩 버니어 캘리퍼스로 종양의 직경을 측정한다. 종양 부피의 계산 공식은이며, a와 b는 각각 종양의 장축 직경과 단축 직경(단위는 mm임)을 의미한다. 대비조의 평균 종양 부피가 약 1800 mm3로 된 경우, 실험을 종료하고, 종양 조직을 분리해 내어 칭량하고, 종양 중량 증식률을 산출하는 바, TWT와 TWC는 각각 약물 투여조와 용매 대비조의 종양 중량을 의미한다.
MC38피하 종양 모델에서, 화합물 60, 화합물 63 및 화합물 114의 경우, 종양 중량 증식률 은 모두30％ 미만이고, 종양 성장에 대한 현저한 억제 작용을 나타내어, 양호한 항종양 효능을 가진다.
본 발명에 언급된 모든 문헌은 마치 각각의 개별 문헌이 참조로 인용된 것과 같이 참조로서 인용된다. 또한, 본 발명의 상술한 교수 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명을 다양하게 변경 또는 수정할 수 있으며, 이러한 등가형태들도 본 발명에 첨부된 청구범위에서 한정된 범주에 속한다.

Claims (20)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체에 있어서,

    상기 식(I) 중,
    R0은 식(a)로 표시되는 구조이고,

    여기서, Q1은 하나의 결합이거나 CRq1Rq2, O 또는 NRq3이고; Q2는 고리 원자를 대표하되 C 또는 N이며; Q1이 N를 함유하는 경우, Q2는 N가 아니며;
    Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 더 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이거나, 또는 Rq1, Rq2는 그에 연결되는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    Rq3은 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -SO2C1-8알킬(바람직하게는 -SO2C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -SO2C1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    (Ra)n은 질소를 함유하는 6원 헤테로고리의 고리 원자에서의 수소가 n개의 Ra로 치환된 것을 나타내고, n은 0, 1 또는 2이며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 듀테륨, 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 더 바람직하게는 C1-3알콕시임), -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임), -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임), -OC(O)C1-8알킬(바람직하게는 -OC(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -OC(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)NRa0Rb0이거나, 또는, 동일한 고리 원자 또는 인접한 고리 원자에서의 임의의 2개의 Ra에 연결되어 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    A고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    또는 R0은 식 (b)로 표시되는 구조이고,

    여기서, Q3은 고리 원자를 대표하되, C 또는 N이며; Q4는 하나의 결합이거나 CRq4Rq5이고;
    Rq4, Rq5는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 더 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이거나, 또는 Rq4, Rq5는 연결되는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    (Rb)m은 질소를 함유하는 헤테로고리의 고리 원자에서의 수소가 m개의 Rb로 치환된 것을 나타내고, m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 Rb는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 듀테륨, 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 더 바람직하게는 C1-3알콕시임), -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임), -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임), -OC(O)C1-8알킬(바람직하게는 -OC(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -OC(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)NRa0Rb0이거나,
    또는 동일한 고리 원자 또는 상이한 고리 원자에서의 임의의 2개의 Rb에 연결되어 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    또는 Rq4 및 Rq5 중의 하나가 인접한 탄소 상의 Rb에 연결되어 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며;
    여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클 및 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    B고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R1은 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), NRa0Rb0, C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 더 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R2, R3은 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), -C(O)NRa0Rb0또는 -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    Z는 -N=CRZ1-, -N=N-, -C(O)-NRZ2- 또는 -NRZ3-CHRZ4-이거나,
    또는 Z는 식 (c)로 표시되는 구조이고,

    여기서, Za, Zb는 고리 원자를 대표하되, 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
    D고리는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    RZ1은 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 더 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    RZ2는 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -SO2C1-8알킬(바람직하게는 -SO2C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -SO2C1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되며; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    RZ3과 RZ4는 서로 연결되어 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 상기 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되며; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    Q, W, R4, R5는 아래의 (i) 또는 (ii)로부터 선택되고,
    (i) Q는 CRq6Rq7, O 또는 NRq8이고; W는 C 또는 N이고; Q, W가 동시에 헤테로원자로 되지 않으며; R4, R5는 연결되는 고리 원자와 함께 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 상기 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5원 고리와 융합되며; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    (ii) Q는 CRq6Rq7이고; W는 O이며; R5는 부재이고; R4는 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 더 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시 또는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임)이며;
    여기서, Rq6, Rq7은 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), C1-8알콕시(바람직하게는 C1-6알콕시이고, 더 바람직하게는 C1-3알콕시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -C(O)OC1-8알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)OC1-3알킬임)이거나; 또는 Rq6, Rq7은 연결되는 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리를 형성하며; 여기서, 상기 C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노헤테로사이클릭 고리, 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    Rq8은 수소, C1-8알킬(바람직하게는 C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 C1-3알킬임), C3-8사이클로알킬(바람직하게는 C3-6사이클로알킬임), -C(O)NRa0Rb0, -C(O)C1-8알킬(바람직하게는 -C(O)C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -C(O)C1-3알킬임) 또는 -SO2C1-8알킬(바람직하게는 -SO2C1-6알킬이고, 더 바람직하게는 -SO2C1-3알킬임)이고; 여기서, 상기 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
    치환기군 S는 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 아세틸이거나, 또는 Ra0, Rb0은 연결되는 질소 원자와 함께 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 상기 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra1, Rb1은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 아세틸이거나, 또는 Ra1, Rb1은 그에 연결되는 질소 원자와 함께 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리를 형성하며;상기 4원 내지 6원 포화 모노헤테로사이클릭 고리는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I)로 표시되는 화합물은 식 (IA)로 표시되는 구조이고,

    식 중, Q'는 CRq6Rq7, O 또는 NRq8이며;
    C고리는 페닐 고리 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 페닐 고리, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, 히드록시로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; R0, R1, R2, R3, Z, Rq6, Rq7, Rq8, Ra1, Rb1은 제 1 항에서 정의한 바와 같은,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  3. 제 2항에 있어서,
    식 (IA)로 표시되는 화합물은 식 (IA-a) 또는 식 (IA-b)로 표시되는 구조인,

    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  4. 제 2 항에 있어서,
    식 (IA)로 표시되는 화합물은 식 (IA-a)로 표시되는 구조인,

    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 NH2인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Z는 -N＝CRZ1-이고; RZ1은 수소, C1-3알킬(바람직하게는 메틸임), C3-6사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필임), C1-3알콕시(바람직하게는 메톡시임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), -C(O)NH2, 또는 -C(O)C1-3알킬(바람직하게는 -C(O)CH3임) 또는 -C(O)OC1-3알킬(바람직하게는 -C(O)OCH3임)이고; 여기서, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-6사이클로알킬은 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Z는 -N＝CH-인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    B고리가 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리 또는 피리딘 고리로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    B고리가 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리의 경우, 하기 구조의 고리로부터 선택되고,

    여기서, ""는 그에 연결되는 2개의 고리 원자가 기타 고리와 융합시 근접한 원자쌍을 공유하는 것을 대표하고, 상기 고리는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, 치환기 중의 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환기군 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, Ra1, Rb1, 치환기군 S는 제 1 항에서 정의한 바와 같은,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  10. 제 1 항에 있어서,
    식 (b)로 표시되는 구조는 하기 구조로부터 선택되고,
    여기서, (Rb)m는 제 1 항에서 정의한 바와 같고; (Rp)t는 헤테로아릴 고리 상의 수소가 t개의 Rp로 치환된 것을 나타내고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 각각의 Rp는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐화 C1-3알킬, 할로겐화 C1-3알콕시, NRa1Rb1, -SO2C1-3알킬, -S(O)C1-3알킬, -C(O)NRa1Rb1, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 여기서, 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환기군 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, Ra1, Rb1, 치환기군 S는 제 1 항에서 정의한 바와 같은,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  11. 제 2 항에 있어서,
    R2,R3은 각각 독립적으로 수소인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  12. 제 2 항에 있어서,
    C고리는 페닐 고리이고; 상기 페닐 고리는 비치환되거나, 듀테륨, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소임), 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-3알킬(바람직하게는 메틸임), 히드록시로 치환된 C1-3알킬(바람직하게는 히드록시메틸임), C1-3알콕시(바람직하게는 메톡시임), 할로겐화 C1-3알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸임), 할로겐화 C1-3알콕시, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2, -SO2C1-3알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3알킬), -C(O)N(C1-3알킬)2, -C(O)C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, -OC(O)C1-3알킬, C3-6사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필임), C3-6사이클로알킬옥시, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  13. 제 2 항에 있어서,
    Q'는 CH2인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  14. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 화합물은 표 A 및/또는 표 D로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 이의 입체 이성질체인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  15. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 화합물은 표 B 및/또는 표 E로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  16. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 화합물은 표 C 및/또는 표 F로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체.
  17. 약물 조성물에 있어서,
    제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체; 및, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는,
    약물 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 제 17 항에 따른 약물 조성물이 SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 병증이거나 비정상적 SHP2 활성과 관련되는 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에서의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 비정상적 SHP2 활성과 관련된 질환 또는 병증은 고형종양 및 혈액계 종양으로부터 선택되는,
    용도.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 병증은 암이고, 상기 암은 청소년 골수 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, B세포 급성 림프구성 백혈병, 신경모세포종, 식도암, 유방암, 폐암, 결장암, 위암 또는 두경부암으로부터 선택되는,
    용도.
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