BR112020000772A2

BR112020000772A2 - inibidores de cinase 2 de repetição rica em leucina

Info

Publication number: BR112020000772A2
Application number: BR112020000772-2A
Authority: BR
Inventors: Xiao DING; Ming-Hsun Ho; Feng Ren; Haihua YU; Yang Zhan
Original assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited
Priority date: 2017-07-14
Filing date: 2018-07-12
Publication date: 2020-07-21
Also published as: JP2020526543A; CA3069554A1; WO2019012093A1; AR112392A1; US20200392158A1; TW201920197A; UY37808A; EP3652179A1; CN110891954A

Abstract

A presente invenção refere-se a novos compostos que inibem a atividade de cinase LRRK2, a processos para sua preparação, a composições que os contenham e ao seu uso no tratamento ou prevenção de doenças associadas com ou caracterizadas por atividade de cinase LRRK2, por exemplo doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (ALS).

Description

“INIBIDORES DE CINASE 2 DE REPETIÇÃO RICA EM LEUCINA”

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]A presente invenção refere-se a novos compostos que inibem a atividade de cinase LRRK2, processos para sua preparação, composições que os contenham e seu uso no tratamento de doenças associadas com ou caracterizadas por atividade de cinase LRRK2, por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (ALS).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]Doença de Parkinson (PD) é um transtorno neurodegenerativo caracterizado por degeneração seletiva e morte celular de neurônios dopaminérgicos na região da substância negra do cérebro. Doença de Parkinson foi geralmente considerada como sendo esporádica e de etiologia desconhecida, mas, nos últimos 15 anos, houve um desenvolvimento importante do entendimento da base genética desta doença e mecanismos patogênicos associados. Uma área do desenvolvimento é o entendimento de proteína cinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2). Várias mutações de sentido trocado no gene de LRRK2 foram fortemente ligadas com doença de Parkinson dominante autossômica em estudos familiares (Ver WO2006068492 e WO2006045392; Trinh e Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445 - 454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85 - 103). A mutação G2019S em LRRK2 é a mutação de sentido trocado mais frequente e é associada com um fenótipo clínico que assemelha-se intimamente à doença de Parkinson esporádica. A mutação G2019S de LRRK2 também está presente em aproximadamente 1,5 % de casos de doença de Parkinson esporádica (Ver Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415 - 416). Além das mutações de codificação patogênica conhecidas em LRRK2, variantes de codificação de aminoácido adicionais de LRRK2 foram identificadas que também são associadas com o risco de desenvolver doença de Parkinson (Ver Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898 - 908). Além disso,

estudos de associação de genoma completo (GWAS) identificaram LRRK2 como um loco de suscetibilidade à doença de Parkinson, que indica que LRRK2 também pode ser relevante para casos de doença de Parkinson esporádica sem mutações que causam substituições de aminoácido na proteína LRRK2. (Ver Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303 - 1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41:1308 - 1312)

[003]LRRK2 é um membro da família de proteina ROCO e todos os membros desta família compartilham cinco domínios conservados. A mutação patogênica mais comum G2019S ocorre no domínio de cinase altamente conservado de LRRK2. Esta mutação confere um aumento na atividade de cinase LRRK2 em ensaios enzimáticos in vitro de proteínas LRRK2 recombinantes (Ver Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307 - 317) e em proteínas LRRK2 purificadas a partir de células de G2019S deirvadas de paciente com PD (Ver Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405 - 413). Uma mutação patogênica LRRK2 menos frequente que confere substituição de aminoácido em um resíduo diferente, R1441, também mostrou elevar a atividade de cinase LRRK2 diminuindo-se a taxa de hidrólise de GTP pelo domínio de GTPase de LRRK2 (Ver Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658 - 3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223 - 232). Além disso, a fosforilação de substratos fisiológicos de proteína Rab de LRRK2 mostrou ser aumentada por uma faixa de mutações patogênicas de doença de Parkinson de LRRK2 (Ver Steger et al., 2016 eLife 5 e12813). Portanto, a evidência indica que as atividades de cinase e GTPase de LRRK2 são importantes para a patogênese e que o domínio de cinase LRRK2 pode regular a função de LRRK2 global (Ver Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791 - 797).

[004]Existe evidência para mostrar que a atividade de cinase LRRK2 aumentada é associada com a toxicidade neuronal em modelos de cultura celular (Ver Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9:1231 - 1233) e compostos inibidores de cinase protegem contra a morte celular mediada por LRRK2 (Ver Lee et al., 2010 Nat.

Med. 16: 998 - 1000). LRRK2 também foi relatada agir como um regulador negativo de depuração mediada por micróglia de alpha-sinucleína (Ver Maekawa et al., 2016 BMC Neuroscience 17:77), sugerindo uma possível utilidade de inibidores de LRRK2 em promover a depuração de formas neurotóxicas de alfa-sinucleína no tratamento de doença de Parkinson.

[005]Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) derivadas de pacientes com doença de Parkinson com G2019S de LRRK2 foram descobertas exibir defeitos em crescimento de neurites e suscetibilidade aumentada à rotenona, o que pode ser melhorado por qualquer correção genética da mutação G2019S ou tratamento de células com inibidores de molécula pequena de atividade de cinase LRRK2 (Ver Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354 - 367). Dano ao DNA mitocondrial foi relatado como um marcador molecular de neurônios de dopamina vulneráveis na substância negra de espécimes com doença de Parkinson pós-morte (Ver Sanders et al 2014 Neurobiol. Dis. 70: 214 - 223). Níveis aumentados de tal dano ao DNA mitocondrial associado com a mutação G2019S de LRRK2 em iSPCs são bloqueados por correção genética da mutação G2019S (Ver Sanders et al., 2014 Neurobiol. Dis.

62: 381 - 386).

[006]Evidência adicional liga a função e disfunção de LRRK2 com vias autofágicas-lisossômicas (Ver Manzoni e Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234 - 3429).

Proteínas LRRK2 conferem defeitos em autofagia mediada por acompanhante que negativamente impactam a capacidade de células de degradar alfa-sinucleína (Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394 - 406). Em outros modelos de células, inibidores seletivos de LRRK2 mostraram estimular a macroautofagia (Ver Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900 - 2910). Estes dados sugerem que inibidores de molécula pequena de atividade de cinase LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de doenças caracterizadas por defeitos em proteostase celular que resultam das vias de degradação autofágicas/lisossômicas aberrantes incluindo formas de doença de

Parkinson associadas com mutações de GBA (Ver Swan e Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368), outras alfa-sinucleinopatias, tauopatias, doença de Alzheimer (Ver Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265 - 271) e outras doenças neurodegenerativas (Ver Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983 - 997) e doença de Gaucher (Ver Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485 - 493). Como promotores de autofágica, inibidores de molécula pequena de cinase LRRK2 também podem ter utilidade no tratamento de outras doenças incluindo diabetes, obesidade, doença neuronal motora, epilepsia e alguns canceres (Ver Rubinsztein et al., 2012 Nat. Rev.

Drug Discovery 11: 709 - 730), doenças pulmonares tais como doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose pulmonar idiopática (Ver Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295 - 2303) e doenças autoimunes tais como lúpus eritematoso sistêmico (Ver Martinez et al., 2016 Nature 533:115 - 119). Como promotores de processos autofágicos e fagocíticos, inibidores de molécula pequena de cinase LRRK2 também podem ter utilidade em aumentar as respostas do hospedeiro no tratamento de uma faixa de infecções bacterianas, infecções parasíticas e infecções virais intracelulares, incluindo doenças tais como tuberculose (Ver Rubinsztein et al., 2012 Nat. Rev. Drug Discovery 11: 709 - 730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295 - 2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, UK 12 de julho de 2016), HIV, Vírus do nilo ocidental e vírus chikungunya (ver Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201 - 206). inibidores de LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de tais doenças sozinhos, ou em combinação com fármacos que alvejam diretamente o agente infeccioso. Além disso, níveis significativamente elevados de mRNA de LRRK2 também foram observados em fibroblastos de pacientes com doena de Niemann-Pick Tipo C (NPC) comparados com fibroblastos de sujeitos normais, o que indica que a função de LRRK2 aberrante pode desempenhar um papel em transtornos lisossômicos (Ver Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi:10,1371/journal.pone,0000019 - supporting information Dataset S1). Esta observação sugere que inibidores de LRRK2 podem ter utilidade para o tratamento de NPC.

[007]A forma mutante de G2019S associada a PD de LRRK2 também foi relatada realçar a fosforilação de Tau associada à tubulina (Ver Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10,1371) e modelos de doença foram propostos em que LRRK2 age a montante dos efeitos patogênicos de Tau e alfa-sinucleína (Ver Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227 - 235). Em suporte disto, a expressão de LRRK2 foi associada com a agregação aumentada de Tau insolúvel e fosforilação de Tau aumentada, em um modelo de camundongo transgênico (Ver Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809 - 827). A super-expressão da proteína mutante patogênica PD LRRK2 R1441 g é relatada causar sintomas de doença de Parkinson e hiperfosforilação de Tau em modelos de camundongo transgênico (Ver Li, Y. et al.

2009, Nature Neuroscience 12: 826 - 828). Portanto, estes dados sugerem que inibidores de LRRK2 de atividade catalítica de cinase podem ser úteis para o tratamento de doenças com tauopatia caracterizadas por hiperfosforilação de Tau tais como doença de grãos argirofílicos, doença de Pick, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva e demência frontotemporal hereditária e parkinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17) (Ver Goedert, M e Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240 - 250). Além disso, inibidores de LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de outras doenças caracterizadas por níveis de dopamina diminuídos tais como sintomas de abstinência/recidiva associados com toxicomania (Ver Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385).

[008]Outros estudos também mostraram que a superexpressão da forma mutante G2019S de LRRK2 confere defeitos na proliferação de célula neuroprogenitora de zona subventricular (SVZ) e migração em modelos de camundongo transgênico (Ver Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706 - 716) e reduz o comprimento do neurito e modelos de cultura celular de ramificação (Ver Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650 - 655). Além disso, foi relatado que agentes que promovem a proliferação e migração de célula neuroprogenitora de SVZ também melhoram os efeitos neurológicos a seguir da lesão isquêmica em modelos de roedor de acidente vascular cerebral (Ver Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275 - 3281). Estas descobertas sugerem que compostos que inibem a atividade aberrante de LRRK2 podem ter utilidade para os tratamentos designados para estimular a restauração das funções do SNC a seguir de lesão neuronal, tal como acidente vascular cerebral isquêmico, lesão cerebral traumática, lesão da medula espinhal.

[009]Mutações em LRRK2 também foram identificadas que são clinicamente associadas com a transição de perda cognitiva leve (MCI) à doença de Alzheimer (Ver WO2007149798). Estes dados sugerem que inibidores da atividade de cinase LRRK2 podem ser úteis para o tratamento de doenças tais como doença de Alzheimer, outras demências e transtornos neurodegenerativos relacionados.

[010]A regulação aberrante de proteínas LRRK2 normais também é observada em alguns tecidos doentes e modelos de doença. Mecanismos normais de controle traducional de LRRK2 por miR-205 são perturbados em alguns casos de PD esporádicos, onde diminuições significativas em níveis de miR-205 em amostras cerebrais com PD coincidem com níveis de proteína LRRK2 elevados nestas amostras (Ver Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608 - 620). Portanto, inibidores de LRRK2 podem ser usados no tratamento de pacientes com PD esporádica que têm níveis elevados de proteínas LRRK2 normais.

[011]Em um modelo experimental de doença de Parkinson em saguis, uma elevação de mRNA de LRRK2 é observada em uma maneira que correlaciona-se com o nível de discinesia induzida por L-Dopa (Ver Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci.

26:171 - 177). Isto sugere que inibidores de LRRK2 podem ter uma utilidade na melhora de tais discinesias.

[012]Níveis significativamente elevados de mRNA de LRRK2 foram relatados em amostas de biópsia muscular de paciente com ALS (Ver Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250 - 256). É sugerido que níveis elevados de atividade de cinase LRRK2 podem ser um aspecto característico de ALS. Portanto, esta observação indicou que o inibidor de LRRK2 pode ter utilidade para o tratamento de ALS.

[013]Existe também evidência indicando que a atividade de cinase LRRK2 pode desempenhar um papel em mediar respostas pró-inflamatórias microgliais (Ver Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32:1602 - 1611). Esta observação sugere uma utilidade possível de inibidores de LRRK2 para o tratamento de mecanismos neuroinflamatórios aberrantes que contribuem para uma faixa de doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, demência induzida por HIV, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral isquêmico, lesal cerebral traumática e lesão da medula espinhal. Alguma evidência também indica que LRRK2 desempenha um papel em regular a diferenciação de progenitor neuronal in vitro (Ver Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25). Esta evidência sugere que inibidores de LRRK2 podem ter uma utilidade na produção de células progenitoras neuronais in vitro para aplicação terapêutica consequente no tratamento à base de células de transtornos do SNC.

[014]Foi relatado que pacientes com doença de Parkinson portando mutação G2019S de LRRK2 exibem frequência aumentada de canceres que não de pele, incluindo canceres renais, de mama, pulmão e próstata, bem como leucemia mielógena aguda (AML). Visto que existe evidência para mostrar que a mutação G2019S em LRRK2 aumenta a atividade catalítica do domínio de cinase LRRK2, inibidores de molécula pequena de LRRK2 podem ter uma utilidade no tratamento de canceres, por exemplo câncer renal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata (por exemplo, tumores sólidos) e câncer do sangue (Ver. AML; Saunders- Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536 - 2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781 - 786). Amplificação e super-expressão de LRRK2 também foi relatada em carcinomas papilares renais e tireoidais, onde a co-operatividade entre LRRK2 e o oncogene de MET pode promover o crescimento e sobrevivência de célula tumoral (Ver Looyenga et al., 2011 PNAS 108:1439 - 1444.)

[015]Alguns estudos sugeriram que existe uma associação genética de variantes de LRRK2 comuns com suscetibilidade à espondilite anquilosante (Ver Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195; e infecção por hanseníase (Ver Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609 - 18.). Estas descobertas sugerem que inibidores de LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de espondilite anquilosante e infecção por hanseníase.

[016]A meta-análise de três varreduras amplamente associadas a genoma para doença de Crohn identificou vários locos associados com a doença, incluindo o loco contendo o gene de LRRK2 (Ver Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955 - 962). Evidência também surgiu de que LRRK2 é um gene alvo de IFN-γ que pode estar envolvido nas vias de sinalização relevantes à patogênese da doença de Crohn (Ver Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577 - 5585). Estas descobertas sugerem que inibidores de LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de doença de Crohn.

[017]Como um gene alvo de IFN-γ, LRRK2 também pode desempenhar um papel em mecanismos de célula T que estão subordinados com outras doenças do sistema imune tais como esclerose múltipla e artrite reumatoide. Outra utilidade potencial dos inibidores de LRRK2 vem da descoberta relatada de que linfócitos B constituem uma maior população de células que expressam LRRK2 (Ver Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431 - 435). Isto sugere que inibidores de LRRK2 podem ser eficazes no tratamento de doenças do sistema imune para as quais a supressão de célula B é, ou pode ser, eficaz em doenças tais como linfomas, leucemias, esclerose múltipla (Ver Raio et al., 2011 J. Immunol. 230:109), artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, autoanemia hemolítica imune, aplasia pura de glóbulos vermelhos, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), síndrome de Evans, vasculite, transtornos cutâneos bolhosos, diabetes melito tipo 1, síndrome de Sjögren, doença de Devic e miopatias inflamatórias (Ver Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63:127 - 156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91 - 102).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[018]A presente invenção fornece, em um primeiro aspecto, um composto da Fórmula (I) Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é CH ou N; n é 2, 3, 4 ou 5; A é O ou NRa, em que Ra é H; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3, em que o alcoxila C1-3 é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3; ou anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alquila C1-3, alquila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

R1 é

1) H, halo, CN;

2) alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3, alcoxila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

3) alquenila C2-6 opcionalmente substituído com um a três halo ou alquila C1-

3, alquila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

4) alquinila C2-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes de alquila C1-3, alquila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; 5) alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

6) cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3, em que o alcoxila C1-3 e alquila C1-3 são opcionalmente substituídos com um a três substituintes de halo;

7) -O-cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3;

8) anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3;

9) anel de -O-heterociclila tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é um anel de quatro a sete membros opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3; ou

10) -S-alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

R2 é

H, halo, CN;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3, alcoxila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; ou cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3;

R3 é

1) H;

2) -CO-Z, em que Z é selecionado do grupo consistindo em anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N;

cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-

3 e alcoxila C1-3; e alquila C1-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alcoxila C1-3;

3) anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo;

ciano; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-3 e alcoxila C1-3;

4) alquila C1-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em

CN, hidroxila, halo;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

-CO-Q, em que Q é alcoxila C1-4, hidroxila ou NRcRd, em que Rc e Rd são todos independentemente H ou alquila C1-4;

;e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

5) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila;

;

alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3; e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-

3 e alcoxila C1-3;

6) anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; 7) anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; ou

8) anel de ciclila fundido de 6 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N,

opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, hidroxila; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alcoxila C1-4, O- haloalquila C1-4 e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcóxi C1- 4; anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1- 3 e alcoxila C1-3; e alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-4.

[019]Em um outro aspecto da invenção, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[020]Um outro aspecto da invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso no tratamento ou prevenção de doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (ALS).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[021]Os aspectos precedentes e outros da presente invenção serão agora descritos em mais detalhe com respeito à descrição e metodologias fornecidas aqui.

Deve ser avaliado que a invenção pode ser incorporada em diferentes formas e não deve ser interpretada como limitada às modalidades apresentadas aqui.

Preferivelmente, estas modalidades são fornecidas de modo que esta divulgação seja inteira e completa e transmitirá totalmente o escopo da invenção àqueles habilitados na técnica.

[022]A terminologia usada na descrição da invenção aqui é para o propósito de descrever as modalidades particulares apenas e não é intencionado a ser limitante da invenção. Como usado na descrição das modalidades da invenção e das reivindicações anexas, as formas no singular “um”, “uma” e “o”, “a” são intencionadas a incluir as formas no plural igualmente, a menos que o contexto claramente indique de outro modo. Também, como usado aqui, “e/ou” refere-se a e abrange quaisquer e todas as combinações possíveis de um ou mais dos itens listados associados. Será entendido ainda que os termos “compreende” e/ou “compreendendo”, quando usados neste relatório descritivo, especificam a presença de características, números inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes estabelecidos, mas não excluem a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos destes.

[023]Geralmente, a nomenclatura usada aqui e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química medicinal, biologia descritos aqui são aqueles bem conhecidos e comumente utilizados na técnica. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui geralmente têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica à qual esta divulgação pertence. No evento de que existe uma pluralidade de definições para um termo usado aqui, aqueles nesta seção prevalecem a menos que estabelecido de outro modo.

A. Definições

[024]Como usado aqui, “alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada, monovalente tendo um número específico de átomos de carbono. Por exemplo, alquila C1-4 refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono.

Grupos alquila podem ser retos ou ramificados. Em algumas modalidades, grupos alquila ramificados podem ter uma a três ramificações. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila (n-propila e isopropila), butila, pentila e hexila. Como usado aqui, “-S-alquila C1-4” refere-se a um grupo alquila C1-4 que é ligado ao núcleo através de um átomo de enxofre (S).

[025]Como usado aqui, “alcoxila” refere-se ao grupo -O-alquila. Por exemplo, grupos alcoxila C1-6 contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alcoxila C1-4 contêm de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alcoxila C1-3 contêm de 1 a 3 átomos de carbono.

Exemplos de grupos alcoxila incluem, mas não são limitados a, metoxila, etoxila, propoxila, butoxila, pentiloxila e hexiloxila.

[026]Como usado aqui, “cicloalquila” refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado tendo um número específico de átomos de carbono. Por exemplo, cicloalquila C3-6 contém 3 a 6 átomos de carbono como átomos de membro no anel. -O-cicloalquila C3-6 refere-se a um grupo cicloalquila C3-6 que é ligado ao núcleo através de um átomo de oxigênio. Exemplos de cicloalquila C3-6 incluem, mas não são limitados a, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.

[027]Como usado aqui, “alquenila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada tendo um número específico de átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, alquenila C2-6 refere-se a um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenila exemplares incluem, mas não são limitados a, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1- enila e hexenila.

[028]Como usado aqui, “alquinila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada tendo um número específico de átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, alquinila C2-6 refere-se a um grupo alquinila tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não são limitados a, etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.

[029]Como usado aqui, “halogênio” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I). “Halo” refere-se aos radicais halogênio: fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), ou iodo (-I).

[030]Como usado aqui, “haloalquila” refere-se a um grupo alquila, como definido acima, substituído com um ou mais átomos de halogênio independentemente selecionados de F, Cl, Br, ou I, em qualquer um ou todos os átomos de carbono do grupo alquila. Por exemplo, haloalquila C1-4 refere-se a um grupo alquila C1-4 substituído com um ou mais átomos de halogênio. –O-haloalquila C1-4 refere-se a um grupo haloalquila C1-4 que é ligado através de um átomo de oxigênio. Grupos haloalquila exemplares incluem, mas não são limitados a, fluorometila, clorometila, bromoetila, difluorometila, trifluorometila e diclorometila.

[031]Como usado aqui, “substituído” em referência a um grupo indica que um ou mais átomos de hidrogênio ligados a um átomo de membro (por exemplo, átomo de carbono) dentro do grupo é substituído com um substituinte selecionado do grupo de substituintes definidos. Deve ser entendido que o termo “substituído” inclui a provisão implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e de que a substituição resulta em um composto estável (isto é, um que não passa espontaneamente por transformação tal como por reagrupamento, ciclização, ou eliminação e que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação). Quando for estabelecido que um grupo pode conter um ou mais substituintes, um ou mais átomos de membro (conforme apropriado) dentro do grupo podem ser substituídos. Além disso, um único átomo de membro dentro do grupo pode ser substituído com mais do que um substituinte contanto que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo.

[032]Como usado aqui, “opcionalmente substituído” indica que um grupo particular, tal como alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, heterociclila, cicloalquila, ou , pode ser não substituído, ou pode ser substituído como ainda definido.

[033]Como usado aqui, “heterociclila” ou “anel de heterociclila” é um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um anel monocíclico saturado, anel este que consiste em átomos de carbono no anel e 1 ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio. O número de átomos no anel pode ser especificado. Por exemplo, um “heterociclila de quatro a sete membros”, ou “anel de heterociclila de quatro a sete membros”, é um heterociclila ou anel de heterociclila como definido acima consistindo em quatro a sete átomos no anel. Outros heteroátomos no anel (nitrogênio ou oxigênio) adicionalmente podem estar presentes. Um anel de heterociclila pode ser ligado ao núcleo através de um átomo que não é parte do anel. Por exemplo, um “O-heterociclila” ou “anel de O- heterociclila” é um heterociclila ou anel de herterociclila como definido acima que é ligado ao núcleo através de um átomo de oxigênio. Em uma modalidade, o anel de heterociclila é ligado diretamente ao núcleo. Exemplos de anéis de herterociclila incluem, mas não são limitados a, oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila (incluindo, por exemplo, tetraidrofurano-2-ila e tetraidrofurano-3-ila), pirrolidinila (incluindo, por exemplo, pirrolidin-1-ila e pirrolidin-3-ila), tetraidro-2H-piranila ou oxanila (incluindo, por exemplo, tetraidro-2H-piran-3-ila ou oxain-3-ila e tetraidro-2H-piran-4-ila ou oxan- 4-ila), piperidinila (incluindo, por exemplo, piperidin-3-ila e piperidin-4-ila) e morfolinila (incluindo, por exemplo, morfolin-2-ila e morfolin-4-ila).

[034]Como usado aqui, o termo “heterociclila contendo oxigênio” ou “anel de heterociclila contendo oxigênio” é um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um anel monocíclico saturado, anel este que consiste em átomos de carbono no anel e 1 átomo de oxigênio. O número de átomos no anel pode ser especificado. Por exemplo, um “heterociclila contendo oxigênio de quatro a sete membros”, ou “anel de heterociclila contendo oxigênio de quatro a sete membros”, é um heterociclila contendo oxigênio ou anel de heterociclila contendo oxigênio como definido acima consistindo em quatro a sete átomos no anel. Exemplos de anéis de herterociclila contendo oxigênio incluem, mas não são limitados a, oxetanila, tetraidrofuranila (incluindo, por exemplo, tetraidrofurano-2-ila e tetraidrofurano-3-ila), tetraidro-2H-piranila ou oxanila (incluindo, por exemplo, tetraidro-2H-piran-3-ila ou oxain-3-ila e tetraidro-2H-piran-4-ila ou oxan-4-ila).

[035]Como usado aqui, o termo “heterociclila contendo nitrogênio” ou “anel de heterociclila contendo nitrogênio” é um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um anel monocíclico saturado, anel este que consiste em átomos de carbono no anel e 1 átomo de nitrogênio. O número de átomos no anel pode ser especificado. Por exemplo, um “heterociclila contendo nitrogênio de quatro a sete membros”, ou “anel de heterociclila contendo nitrogênio de quatro a sete membros”, é um heterociclila contendo nitrogênio ou anel de heterociclila contendo nitrogênio como definido acima consistindo em quatro a sete átomos no anel. Exemplos de anéis de herterociclila contendo nitrogênio incluem, mas não são limitados a azetidinila, pirrolidinila (incluindo, por exemplo, pirrolidin-1-ila e pirrolidin- 3-ila) e piperidinila (incluindo, por exemplo, piperidin-3-ila e piperidin-4-ila).

[036]Como usado aqui, o termo “anel de ciclila ligado em ponte” refere-se a um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um anel ligado em ponte (um anel em que dois átomos no anel não adjacentes são ligados por uma ponte contendo pelo menos um átomo), que consiste em átomos de carbono e 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio. Em uma modalidade, o anel de ciclila ligado em ponte é saturado. O número de átomos no anel e ponte pode ser especificado. Por exemplo, o termo anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros refere-se a um anel de ciclila ligado em ponte que tem um total de 7 a 9 átomos no anel mais ponte. O termo “anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros C-ligado” refere-se a um anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros como definido acima que contém um átomo no anel de carbono através do qual ele é ligado ao núcleo. Exemplos de anéis cíclicos ligados em ponte incluem, mas não são limitados a, , , , , , , , , e .

[037]Como usado aqui, o termo “anel de espirano ciclila” refere-se a um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de dois anéis conectados através de apenas um átomo. O anel de espirano ciclila consiste em átomos de carbono e 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio mas o átomo de espiro deve ser carbono. Em uma modalidade, o anel de espirano ciclila é saturado. O número de átomos no anel de espirano ciclila pode ser especificado. Por exemplo, um anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros refere-se a um anel de espirano ciclila que tem um total de 7 a 10 átomos nos dois anéis (incluindo o átomo de espiro). O termo “anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros C-ligado” refere-se a um anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros como definido acima que contém um átomo no anel de carbono através do quale le é ligado ao núcleo. Exemplos de anéis de espirano ciclila e anéis de espirano ciclila C-ligados incluem, mas não são limitados a, , , , , , e .

[038]Como usado aqui, o termo “anel de ciclila fundido” refere-se a um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um anel bicíclico (dois anéis compartilhando uma ligação), que consiste em átomos de carbono e 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio. O número de átomos em um anel de ciclila fundido pode ser especificado. Em uma modalidade, o anel de ciclila fundido é saturado. Por exemplo, o termo anel de ciclila fundido de 6 a 9 membros refere-se a um anel bicíclico fundido que tem um total de 6 a 9 átomos nos dois anéis. O termo “anel de ciclila fundido de 6 a 9 membros C-ligado” refere-se a um anel bicíclico fundido de 6 a 9 membros como definido acima que contém pelo menos um átomo no anel de carbono através do qual ele é ligado ao núcleo. Um ou dois outro heteroátomos no anel (nitrogênio ou oxigênio) podem adicionalmente estar presentes. Exemplos de anéis de ciclila fundidos incluem, mas não são limitados a , , , , , e .

[039]Como usado aqui, a estrutura ou (CR4R5)n refere-se a , como seria entendido por um técnico habilitado.

[040]Como usado aqui, o termo “grupo de partida” significa o grupo com o significado convencionalmente associado com o mesmo na química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição.

Exemplos de grupos de partida incluem, mas não são limitados a, metanossulfonato e 4-metilbenzenossulfonato.

[041]Como usado aqui, o termo “grupo de proteção” ou “grupo protetivo” significa o grupo com o significado convencionalmente associado com o mesmo na química sintética, isto é, um grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto que tem sítios reativos múltiplos tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em um outro sítio reativo desprotegido. Alguns processos desta invenção contam com os grupos protetivos para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Exemplos de grupos protetivos incluem, mas não são limitados a tetraidro-2H-pirano, Boc(terc-butiloxicarbonila) ou ((trimetilsilil)etóxi)metila).

[042]Como usado aqui, o termo “doença” refere-se a qualquer alteração no estado do corpo ou de alguns dos órgãos, interrompendo ou perturbando o desempenho das funções e/ou causando sintomas tais como desconforto, disfunção, angústia, ou ainda morte à pessoa afligida. Uma doença também pode incluir um indisposição, aflição, incômodo, mal, transtorno, moléstia, enfermidade, queixa, interdisposição e/ou afetação.

[043]Como usado aqui, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” em referência a uma doença significa: (1) melhorar a doença ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva a ou é responsável pela doença ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da doença, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com a doença, (4) para reduzir a progressão da doença ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença e/ou (5) diminuir a probabilidade de severidade de uma doença ou manifestações biológicas da doença. Tratamento sintomático refere-se ao tratamento como referido no ponto (1), (3) e (5). Tratamento modificador de doença refere-se ao tratamento como definido no ponto (2) e (4).

[044]Como usado aqui, “prevenir”, “prevenindo” ou “prevenção” significa a administração profilática de um fármaco para diminuir a probabilidade do início ou para retardar o início de uma doença ou manifestação biológica desta.

[045]Como usado aqui, “sujeito” significa um sujeito mamífero (por exemplo, cão, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, macaco, etc.) e sujeitos humanos incluindo tanto sujeitos masculinos quanto femininos e incluindo sujeitos neonatais, infantis, juvenis, adolescentes, adultos e geriátricos e incluindo ainda várias raças e etnias incluindo, mas não são limitados a, caucasiano, negro, asiático, índio americano e hispânico.

[046]Como usado aqui, “sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)” refere-se a sal(is) que mantêm a atividade biológica desejada do composto objeto e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do composto, ou reagindo-se separadamente o composto purificado em sua forma de ácido livre ou base livre com uma base ou ácido adequados, respectivamente.

[047]Como usado aqui, “quantidade terapeuticamente eficaz” em referência a um composto da invenção significa uma quantidade do composto suficiente para tratar ou prevenir a doença do paciente mas baixa o bastante para evitar efeitos colaterais sérios (em uma razão risco/benefício razoável) dentro do escopo do discernimento médico. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto variará com o composto particular escolhido (por exemplo, considerará a potência, eficácia e meia- vida do composto); a via de administração escolhida; a doença sendo tratada; a severidade da doença sendo tratada; a idade, tamanho, peso e doença física do paciente sendo tratado; o histórico médico do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia simultânea; o efeito terapêutico desejado; e fatores semelhantes, mas pode, não obstante, ser rotineiramente determinada pelos técnicos habilitados.

B. Compostos

[048]Esta invenção fornece, em um primeiro aspecto, um composto da Fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é CH ou N; n é 2, 3, 4 ou 5; A é O ou NRa, em que Ra é H; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3, em que o alcoxila C1-3 é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3; ou anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alquila C1-3, alquila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

R1 é

1) H, halo, CN;

2) alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3, alcoxila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

3) alquenila C2-6 opcionalmente substituído com um a três halo ou alquila C1-

4) alquinila C2-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes de alquila C1-3, alquila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

5) alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

3 e alquila C1-3;

3 e alquila C1-3; ou

R2 é

H, halo, CN; alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

C1-3;

R3 é

1) H;

ciano;

alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-3 e alcoxila

C1-3;

CN, hidroxila, halo;

;

alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-

3 e alcoxila C1-3; 6) anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; 7) anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; ou 8) anel de ciclila fundido de 6 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, hidroxila; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alcóxi C1-4, O- haloalquila C1-4 e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-4; anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1- 3 e alcoxila C1-3; e alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-4.

[049]Em certa modalidade, X é CH ou N; n é 2, 3, 4 ou 5; e A é O ou NRa, em que Ra é H ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcoxila C1-3.

[050]Em uma modalidade, A é NRa e Ra é H, ou alquila C1-4, grupo alquila C1- 4 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3, em que o alcoxila C1-3 é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo.

[051]Em uma modalidade, A é NRa e Ra é H, ou alquila C1-4, grupo alquila C1- 4 este que é opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3.

[052]Em uma modalidade, A é NRa e Ra é H, metila ou etila.

[053]Em uma modalidade, A é NRa e Ra é H.

[054]Em uma modalidade, X é N.

[055]Em uma modalidade, A é NRa, Ra é H e X é N.

[056]Em uma modalidade, R1 é:: H, halo, CN; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três grupos halo; alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três grupos halo; alquenila C2-6; alquinila C2-6; ou cicloalquila C3-6.

[057]Em uma modalidade, R1 é H, halo, CN, alcoxila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6 ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3.

[058]Em certa modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, isopropila, terc-butila, metoxila, trifluorometila, trifluorometoxila, etenila, prop-1-en-2-ila, etinila e ciclopropila.

[059]Em certa modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo em H, halo,

CN, metila, metóxi, trifluorometila, etenila e etinila.

[060]Em uma modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo em Br, Cl e CN.

[061]Em uma modalidade, R1 é Cl.

[062]Em uma modalidade, R2 é: H, halo, CN; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3, alcoxila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; ou cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3.

[063]Em uma modalidade, R2 é: H, halo, CN; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3; ou cicloalquila C3-6.

[064]Em certa modalidade, R2 é H, halo, CN, haloalquila C1-4, alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcoxila C1-3 e cicloalquila C3-6.

[065]Em uma modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, etila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, metoximetila e metoxietila (por exemplo, 1-metoxietila).

[066]Em uma modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila e metoxietila (por exemplo, 1- metoxietila).

[067]Em uma modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo em Cl, CN e metila.

[068]Em uma modalidade, R3 é 1) H; 2) -CO-Z, em que Z é selecionado do grupo consistindo em anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1- 3 e alcoxila C1-3; e alquila C1-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alcoxila C1-3; 3) anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; 4) alquila C1-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em

CN, hidroxila, halo;

-CO-Q, em que Q é alcoxila C1-4, hidroxila, NH2 ou NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H ou alquila C1-4;

;

3 e alcoxila C1-3;

6) anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; 7) anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; ou 8) anel de ciclila fundido de 6 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3;

[069]Em certa modalidade, R3 é 1) H; 2) -CO-Z, em que Z é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila C3-6 e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo O como membro no anel de heteroátomo; 3) anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; 4) alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em CN, hidroxila, halo; alcoxila C1-2; -CO-Q, em que Q é alcoxila C1-2, hidroxila, ou NH2; ;e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; 5) cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila; ; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; 6) anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; ou 7) anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N.

[070]Em uma modalidade, R3 é 1) H;

2) -CO-Z, em que Z é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila,

oxetanila e tetraidro-2H-piranila;

3) anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, tetraidro-2H-piranila,

piperidinila e morfolinila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halo;

alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N;

4) alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em

CN, hidroxila, halo; alcoxila C1-2;

-CO-Q, em que Q é alcoxila C1-2, hidroxila, ou NH2;

;e anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidro-2H-piranila, pirrolidinila,

piperidinila e morfolinila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

5) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila;

; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; 6) ; ou 7) .

[071]Em uma modalidade, R3 é H.

[072]Em uma modalidade, R3 é -CO-Z, em que Z é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila C3-6 e anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio.

[073]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: halo; ciano; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N.

[074]Em uma modalidade particular, o anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N é ligado ao anel de pirazol por intermédio de um átomo de carbono.

[075]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo O como o membro no anel de heteroátomo.

[076]Em uma modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo em oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidro-2H-piranila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halo; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N.

[077]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio, anel de heterociclila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; ciano e alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3. Em uma modalidade mais particular, R3 é selecionado do grupo consistindo em oxetanila, tetraidrofuranila e tetraidro-2H-piranila, em que o anel de oxetanila, tetraidrofuranila ou tetraidro-2H-piranila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; ciano e alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-

3. Ainda mais particularmente, R3 é selecionado do grupo consistindo em oxetan-3-ila, tetraidrofurano-3-ila, tetraidro-2H-piran-3-ila e tetraidro-2H-piran-4-ila, em que o anel de oxetan-3-ila, tetraidrofurano-3-ila, tetraidro-2H-piran-3-ila ou tetraidro-2H-piran-4- ila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo e alquila C1-3. Ainda mais particularmente, R3 é selecionado do grupo consistindo em oxetan-3-ila, tetraidrofurano-3-ila, tetraidro- 2H-piran-3-ila e tetraidro-2H-piran-4-ila, em que o anel de oxetan-3-ila, tetraidrofurano- 3-ila, tetraidro-2H-piran-3-ila ou tetraidro-2H-piran-4-ila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em fluoro e metila.

[078]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um membro no anel de heteroátomo independentemente selecionado de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um membro no anel de heteroátomo independentemente selecionado de O e N.

[079]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo N como o membro no anel de heteroátomo.

[080]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em azetidinila, pirrolidinila e piperidinila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidroxila, halo; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N.

[081]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio que é ligado ao anel de pirazol por um átomo de carbono, anel de heterociclila contendo nitrogênio este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: halo; alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3, e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N.

[082]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel por um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3 e um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3.

[083]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel por um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3.

[084]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel com uma anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio; e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3.

[085]Em uma modalidade, R3 é um anel de azetidinila ou piperidinila, anel de azetidinila ou piperidinila este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel com um anel de tetraidro-2H- piranila, tetraidrofuranila ou oxetanila; e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3 .

[086]Em uma modalidade, R3 é um anel de azetidin-3-ila, piperidin-3-ila ou piperidin-4-ila, anel este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel com um anel de tetraidro-2H-piran- 4-ila, tetraidro-2H-piran-3-ila, tetraidrofurano-3-ila ou oxetan-3-ila; e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3 .

[087]Em uma modalidade, R3 é um anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidro-2H-piranila, pirrolidinila, piperidinila e morfolinila e o heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, metila, metoxietila e oxetanila.

[088]Em uma modalidade, R3 é um heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetan-3-ila, tetraidrofurano-2-ila, tetraidrofurano-3-ila, tetraidro-2H-piran-3-ila, tetraidro-2H-piran-4-ila, azetidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, morfolin-2-ila e morfolin-4- ila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-3, metoxietila e oxetanila, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

[089]Em uma modalidade, R3 é alquila C1-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em CN, hidroxila, halo, alcoxila C1-4; -CO-Q, em que Q é alcoxila C1-4, hidroxila ou NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H ou alquila C1-4; ;e um anel de heterociclila de 4 a 7 membros selecionado do grupo consistindo em morfolinila, pirrolidinila, tetraidropiranila ou oxetanila, anel de heterociclila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo.

[090]Em uma modalidade, R3 é alquila C1-6 opcionalmente substituído com um grupo CN.

[091]Em uma modalidade, R3 é 2-ciano-2-propila.

[092]Em uma modalidade, R3 é cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila; ; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

[093]Em uma modalidade, R3 é cicloalquila C4-6 substituído com um grupo hidroxila. Em uma modalidade particular, o grupo hidroxila é localizado em uma posição que é distal (“para”) ao ponto de ligação do grupo cicloalquila ao anel de pirazol. Em uma modalidade mais particular, R3 é 4-hidroxilcicloexila.

[094]Em uma modalidade, R3 é cicloalquila C4-6 substituído com um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo. Em uma modalidade, o grupo heterociclila é ligado ao grupo cicloalquila por um nitrogênio no anel.

[095]Em uma modalidade, R3 é cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolinila ou . Em uma modalidade, R3 é cicloalquila C4-6 substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, morfolinila ou . Em certas modalidades em que o substituinte é morfolinila, a ligação ao grupo cicloalquila é por intermédio do átomo de nitrogênio.

[096]Em uma modalidade, R3 é cicloexila substituído na posição 4 por hidroxila, morfolin-4-ila ou .

[097]Em uma outra modalidade, R3 é ciclobutila substituído na posição 3 por hidroxila, morfolin-4-ila ou .

[098]Em uma modalidade, R3 é um anel cíclico ligado em ponte ou de espiro selecionado do grupo consistindo em e .

[099]Em uma modalidade, R3 é 1) H; 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, tetraidro-2H-piranila, piperidinila e morfolinila e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; oxetanila; e alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; 3) 2-ciano-2-propila; 4) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolinila e ; 5) ; ou 6) .

[0100]Em uma modalidade, R3 é 1) H; 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio, anel de heterociclila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, ciano e alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; 3) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel por um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3 e um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3 .

4) alquila C1-6 opcionalmente substituído com um grupo CN; ou 5) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolin-4-ila ou .

[0101]Em uma modalidade, n é 3.

[0102]Em certas modalidades, R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, hidroxila; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alcoxila C1-4; cicloalquila C3-6; e alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alcoxila C1-4.

[0103]Em uma modalidade, R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-3, metoxila, etoxila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometoxila, metoximetila e ciclopropila.

[0104]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) e qualquer uma das modalidades aplicáveis acima, (CR4R5)n é CHR4CHR5CH2, CR4R5CHR5CH2, ou CHR4C R4R5CH2, em que R4 e R5 são definidos acima.

[0105]Em certas modalidades, R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F, metila, etila, metoxila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila e metoximetila.

[0106]Em uma modalidade, A-(CR4R5)n-O é A-CHR4CHR5CH2-O em que: R4 e R5 são ambos H; ou R4 é H e R5 é fluoro, alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro; ou R4 é ciclopropila, alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro ou alcoxila C1-4 e R5 é H; ou R4 é alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito grupo alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

[0107]Em uma modalidade, A-(CR4R5)n-O é A-CHR4CHR5CH2-O em que: R4 e R5 são ambos H; ou R4 é H e R5 é metila, metoxila, etoxila, difluorometoxila ou fluoro; ou R4 é metila, etila, isopropila, fluorometila, diflurometila, trifluorometila, metóxi, metoximetila ou ciclopropila e R5 é H; ou R4 é metila ou fluorometila e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

[0108]Em uma modalidade, A-(CR4R5)n-O é A-CHR4CHR5CH2-O em que: R4 e R5 são ambos H; ou R4 é H e R5 é metoxila ou fluoro; ou R4 é metila, etila, fluorometila, diflurometila, ou metoximetila e R5 é H; ou R4 é metila e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

[0109]Em certas modalidades, A é NH, X é N e n é 3.

[0110]Em certa modalidade, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IA) Fórmula (IA) em que

R1, R2, R3, R4, R5 são como definidos acima em relação à Fórmula (I).

[0111]Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IA) em que R1, R2 e R3 são como definidos acima em relação à Fórmula (I) e em que: R4 e R5 são ambos H; ou R4 é H e R5 é fluoro, alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro; ou R4 é ciclopropila, alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro ou alcoxila C1-4 e R5 é H; ou R4 é alquila C1-4 ou alcóxi C1-4 em que o dito grupo alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

[0112]Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IA) em que R1, R2 e R3 são como definidos acima em relação à Fórmula (I) e em que: R4 e R5 são ambos H; ou R4 é H e R5 é metila, metoxila, etoxila, difluorometoxila ou fluoro; ou R4 é metila, etila, isopropila, fluorometila, diflurometila, trifluorometila, metóxi, metoximetila ou ciclopropila e R5 é H; ou R4 é metila ou fluorometila e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

[0113]Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IA) em que R1, R2 e R3 são como definidos acima em relação à Fórmula (I) e em que: R4 e R5 são ambos H; ou R4 é H e R5 é metoxila ou fluoro; ou

R4 é metila, etila, fluorometila, diflurometila, ou metoximetila e R5 é H; ou R4 é metila e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

[0114]Em modalidades particulares referindo-se à Fórmula (IA): R1 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, isopropila, terc- butila, metóxi, trifluorometila, trifluorometoxila, etenila, prop-1-en-2-ila, etinila e ciclopropila; R2 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, etila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, metoximetila e metoxietila; e R3 é 1) H; 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio, anel de heterociclila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; ciano e alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; 3) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel por um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3 e um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3 .

4) alquila C1-6 opcionalmente substituído com um grupo CN; ou

5) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolin-4-ila ou .

[0115]Em mais modalidades particulares referindo-se à Fórmula (IA): R1 é selecionado do grupo consistindo em Br, Cl e CN; R2 é selecionado do grupo consistindo em H Cl, CN e metila; e R3 é 1) H; 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio, anel de heterociclila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; ciano e alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; 3) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel por um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3 e um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3 . 4) alquila C1-6 opcionalmente substituído com um grupo CN; ou 5) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolin-4-ila ou .

[0116]Em uma modalidade ainda mais particular referindo-se à Fórmula (IA): R1 é selecionado do grupo consistindo em Br, Cl e CN;

R2 é selecionado do grupo consistindo em H Cl, CN e metila; e R3 é 1) H; 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio, anel de heterociclila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; ciano e alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; 3) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é substituído no átomo de nitrogênio no anel com um anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1- 3; ou 4) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolin-4-ila ou .

[0117]Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IA) em que: R1 é Br, Cl ou CN; R2 é Cl, CN ou metila; R3 é 1) H 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, tetraidro-2H-piranila, piperidinila e morfolinila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, metila e oxetanila; 3) 2-ciano-2-propila;

4) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolinila e ; 5) ; ou 6) ; R4 é H, metila, etila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, ou metoximetila; e R5 é H, F, metila, ou metoxila.

[0118]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (IA) e qualquer uma das modalidades aplicáveis acima, em que R1 é Br, Cl ou CN, R2 é Cl, CN ou metila e R3 é 1) anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, tetraidro-2H-piranila, piperidinila e morfolinila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, metila, metoxietila e oxetanila; 2) 2-ciano-2-propila; 3) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolinila e ; 4) ; ou 5) ; R4 é H, metila, etila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, ou metoximetila; e R5 é H, F, metila, ou metoxila.

[0119]Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto Fórmula (IA)

Fórmula (IA)

em que

R1 é selecionado do grupo consistindo em Br, Cl e CN;

R2 é selecionado do grupo consistindo em H Cl, CN e metila; R3 é

1) H;

2) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio, anel de heterociclila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; ciano e alquila C1-3,

grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

3) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é substituído no átomo de nitrogênio no anel com um anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-

3; ou

4) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolin-4-ila ou ;e

R4 e R5 são ambos H; ou

R4 é H e R5 é metoxila ou fluoro; ou

R4 é metila, etila, fluorometila, diflurometila, ou metoximetila e R5 é H; ou

R4 é metila e R5 é fluoro; ou

R4 e R5 são ambos metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0120]Em uma certa modalidade, esta invenção refere-se a um composto selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0121]Em uma outra modalidade, esta invenção refere-se a um composto selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0122]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um composto selecionado de , , , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0123]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um composto selecionado de , , , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0124]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um composto selecionado de , , ,

, e ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0125]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0126]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0127]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0128]Em uma modalidade, a invenção refere-se a uma forma cristalina de (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno que exibe picos de XRPD característicos em 8,7, 10,1, 10,5, 13,9, 15,9, 17,4, 18,2, 18,7, 19,6, 25,3 e 27,0 (± 0,2°) quando medidos usando um ânodo de cobre que gera radiação de Kα com um comprimento de onda de 1,5406 Å. Em uma modalidade particular, os picos são identificados em um difratômetro de pó PANalytical X’Pert Pro, modelo PW3040/60 usando um detector X’Celerator com radiação: Cu Kα, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA, ângulo inicial: 2,0° 2θ, ângulo final: 40,0° 2θ, tamanho da etapa: 0,0167° 2θ, tempo por etapa: 31,75 segundos.

[0129]Em uma certa modalidade, a invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) em que R3 é H.

[0130]Em uma certa modalidade, esta invenção refere-se a um composto selecionado de , , e ; ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0131]Em uma modalidade, esta invenção refere-se a: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0132]Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal deste que é o composto de qualquer um dos Exemplos E1 a E452, ou um sal deste.

[0133]Deve ser entendido que as referências aqui a um composto da Fórmula (I) ou um sal deste inclui um composto da Fórmula (I) como uma base ou ácido livres, ou como um sal deste, por exemplo como um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Assim, em uma modalidade, a invenção é dirigida a um composto da Fórmula (I). Em uma outra modalidade, a invenção é dirigida a um sal de um composto da Fórmula (I).

Em uma outra modalidade, a invenção é dirigida a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I). Em uma outra modalidade, a invenção é dirigida a um composto da Fórmula (I) ou um sal deste. Em uma outra modalidade, a invenção é dirigida a um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0134]Por causa de seu uso potencial na medicina, será avaliado que um sal de um composto da Fórmula (I) é preferivelmente farmaceuticamente aceitável.

[0135]Como usado aqui, o termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos (incluindo sais), materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo do discernimento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão risco/benefício razoável.

[0136]Sais farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, aqueles descritos em Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1 - 19, 1977, aqueles em P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201 - 217; Bighley et al, Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, página 453 - 497, ou aqueles em P H Stahl e C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Segunda Edição Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (ver http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-

3906390519.html).

[0137]Sais não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo para o uso como intermediários na preparação de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0138]Sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados, por exemplo como intermediários na preparação de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0139]Os compostos da Fórmula (I) contêm um grupo básico e são, portanto, capazes de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem, mas não são limitados a, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bissulfato, bitartarato, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforsulfonato (cansilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digliconato, 2,5- diidroxibenzoato, dissuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato

(etilenodiaminatetraacetato), estolato (sulfato de laurila), etano-1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-diidroxibenzoato), glicoeptonato (gluceptato), gliconato, glicuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (N,N’-di(desidroabietil)-etilenodiamino), bromidreto, cloridreto, iodidreto, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5- dissulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobenzenossulfonato, p-aminossaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato e valerato. Em certas modalidades, alguns destes sais podem formar solvatos. Em certas modalidades, alguns destes sais podem ser cristalinos.

[0140]Tais sais de adição de ácido podem ser formados por reação de um composto da Fórmula (I) (que, por exemplo, contém uma amina básica ou outro grupo funcional básico) com o ácido apropriado, opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal que pode ser isolado por uma variedade de métodos, incluindo cristalização e filtração.

[0141]Será entendido que se um composto da Fórmula (I) contém duas ou mais porções básicas, a estequiometria de formação de sal pode incluir 1, 2 ou mais equivalentes de ácido. Tais sais conteriam 1, 2 ou mais contra-íons ácidos, por exemplo, um sal de dicloridreto.

[0142]Formas estequiométricas e não estequiométricas de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) são incluídas dentro do escopo da invenção, incluindo sais sub-estequiométricos, por exemplo onde um contra-íon contém mais do que um próton ácido.

[0143]Certos compostos da Fórmula (I) contêm um grupo ácido e são, portanto, capazes de formar sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com uma base adequada. Bases adequadas incluem bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis e bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem, mas não são limitados a, alumínio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (N-benzilfenetilamina), benzatina (N,N’-dibenziletilenodiamina), bis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, cálcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p clorobenzil-2-pirrolildina-1’-ilmetilbenzimidazol), cicloexilamina, dibenziletilenodiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetilethanolamina, dopamina, etanolamina, etilenodiamino, L-histidina, ferro, isoquinolina, lepidina, lítio, lisina, magnésio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, potássio, procaína, quinina, quinolina, sódio, estrôncio, t-butilamina e zinco.

[0144]Tais sais de adição de base podem ser formados por reação de um composto da Fórmula (I) (que, por exemplo, contém um grupo funcional ácido) com a base apropriada, opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal que pode ser isolado por uma variedade de métodos, incluindo cristalização e filtração.

[0145]Sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto da Fórmula (I). Se um composto básico da Fórmula (I) for isolado como um sal, a base livre correspondente deste composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido à técnica, incluindo o tratamento do sal com uma base inorgânica ou orgânica. Similarmente, se um composto da Fórmula (I) contendo um grupo funcional ácido for isolado como um sal, o ácido livre correspondente deste composto pode ser preparado por qualquer método adequado conhecido à técnica, incluindo o tratamento do sal com um ácido inorgânico ou orgânico.

[0146]Certos compostos da Fórmula (I) ou sais destes podem existir em formas estereoisoméricas (por exemplo, eles podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos). Os estereoisômeros individuais (enantiômeros e diastereômeros) e misturas destes são incluídos dentro do escopo da presente invenção. As diferentes formas isoméricas podem ser separadas ou resolvidas uma da outra por métodos convencionais, ou qualquer isômero dado pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por synestess estereoespecífica ou assimétrica.

[0147]Certos compostos da Fórmula (I) são capazes de existir em formas tautoméricas. Por exemplo, certos compostos exibem tautomerismo de amina-imina (tal como e ) e podem existir em uma ou mais das formas tautoméricas.

Em alguns casos, apenas um de um par de formas tautoméricas (por exemplo, ) cai dentro da Fórmula (I) como esboçado. O outro tautômero alternativo (por exemplo, ) também forma parte da invenção.

[0148]A invenção também inclui compostos e sais isotopicamente rotulados, que são idênticos aos compostos da Fórmula (I) ou sais destes, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa o mais comumente encontrado em natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da Fórmula (I) ou sais destes isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, flúor, tais como 3H, 11C, 14C e 18F. Tal composto isotopicamente rotulado da Fórmula (I) ou sais deste são úteis em ensaios de disbribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Por exemplo, os isótopos 11C e 18F são úteis em TEP (tomografia de emissão positrônica). TEP é útil em imagiologia cerebral. Compostos isotopicamente rotulados da Fórmula (I) e sais destes podem ser geralmente preparados realizando-se os procedimentos divulgados abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado prontamente disponível no lugar de um reagente não isotopicamente rotulado. Em uma modalidade, compostos da Fórmula (I) ou sais destes não são isotopicamente rotulados.

[0149]Certos compostos da Fórmula (I) ou sais destes podem existir na forma sólida ou líquida. No estado sólido, certos compostos da Fórmula (I) ou sais destes podem existir em forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura destas. Para compostos da Fórmula (I) ou sais destes que estão em forma cristalina, o técnico habilitado avaliará que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados em que moléculas de solvente são incorporadas na treliça cristalina durante a cristalização. Solvatos podem envolver solventes não aquosos tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e acetato de etila, ou eles podem envolver água como o solvente que é incorporado na treliça cristalina. Solvatos em que água é o solvente que é incorporado na treliça cristalina são tipicamente referidos como “hidratos.” Hidratos incluem hidratos estequiométricos bem como composições contendo quantidades variáveis de água.

[0150]O técnico habilitado avaliará ainda que quaisquer compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos destes, podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como “polimorfos.” Polimorfos têm a mesma composição química mas diferem em empacotamento, arranjo geométrico e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas tais como propriedades de forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e dissolução. Polimorfos tipicamente exibem diferentes pontos de fusão, espectros de IV e padrões de difração de pó de raio X, que podem ser usados para identificação. O técnico habilitado avaliará que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, mudando-se ou ajustando-se as condições de reação ou reagentes, usados na fabricação do composto. Por exemplo, mudanças na temperatura, pressão, ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode converter espontaneamente a um outro polimorfo sob certas condições.

[0151]O técnico habilitado também avalia que esta invenção pode conter várias formas deuteradas de compostos da Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Cada átomo de hidrogênio disponível ligado a um átomo de carbono pode ser independentemente substituído com um átomo de deutério. Uma pessoa de habilidade comum na técnica conhecerá como sintetizar as formas deuteradas de compostos da Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Materiais de partida deuterados comercialmente disponíveis podem ser utilizados na preparação de formas deuteradas de compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ou eles podem ser sintetizados usando técnicas convencionais utilizando reagentes deuterados (por exemplo, deuterido de lítio e alumínio).

C. Métodos de uso

[0152]Compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são inibidores da atividade de cinase LRRK2 e acredita-se que sejam de uso potencial no tratamento ou prevenção das seguintes doenças neurológicas associadas com ou caracterizadas por atividade de cinase LRRK2: doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência (incluindo demência por corpos de Lewy e demência vascular, demência induzida por HIV), disfunção de memória relacionada à idade, perda cognitiva leve, doença por grãos argirofílicos, doença de Pick, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência frontotemporal hereditária e parkinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17), sintomas de abstinência/recidiva associados com toxicodependência, discinesia induzida por L-Dopa, acidente vascular cerebral isquêmico, lesão cerebral traumática, lesão da medula espinhal e esclerose múltipla. Outras doenças potencialmente tratáveis por inibição de LRRK2 incluem, mas não são limitadas a, transtornos lisossômicos (por exemplo, doença de Niemann-Pick Tipo C, doença de Gaucher), doença de Crohn, doença inflamatória intestinal (IBD), canceres (incluindo canceres de tireoide, renais (incluindo papilar renal), mama, pulmão e próstata, leucemias (incluindo leucemia mielógena aguda (AML)) e linfomas), artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, autoanemia hemolítica imune, aplasia pura de glóbulos vermelhos, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), síndrome de Evans, vasculite, transtornos cutâneos bolhosos, tipo 1 diabetes melito, obesidade, epilepsia, doenças pulmonares tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, síndrome de Sjogren, doença de Devic, miopatias inflamatórias, espondilite anquilosante, infecções bacterianas (incluindo hanseníase), infecções virais (incluindo tuberculose, HIV, vírus do Nilo Ocidental e vírus chikungunya) e infecções parasíticas.

[0153]Um aspecto da invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso em terapia. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso no tratamento ou prevenção dos transtornos acima (isto é, as doenças neurológicas e outras doenças listadas acima). Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso no tratamento ou prevenção de doença de Parkinson. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso no tratamento de doença de Parkinson.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso no tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso no tratamento de doença de Alzheimer. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula

(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o uso no tratamento de tuberculose.

[0154]Um outro aspecto da invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção dos transtornos acima (isto é, as doenças neurológicas e outras doenças listadas acima). Um outro aspecto da invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Parkinson. Um outro aspecto da invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Parkinson. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na fabricação de um medicamento para o tratamento de tratamento of ou prevenção de doença de Alzheimer. Em uma modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na fabricação de um medicamento para o tratamento de tuberculose.

[0155]Um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de um transtorno listado acima (isto é, selecionado das doenças neurológicas e outras doenças listadas acima), que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de doença de Parkinson, que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, o sujeito é o ser humano.

[0156]No contexto da presente invenção, tratamento de doença de Parkinson refere-se ao tratamento de doença de Parkinson esporádica e/ou doença de Parkinson familiar. Em uma modalidade, tratamento de doença de Parkinson refere- se ao tratamento de doença de Parkinson familiar.

[0157]Em uma modalidade, pacientes com doença de Parkinson familiar são aqueles que expressam pelo menos uma das mutações de cinase LRRK2 seguintes: mutação G2019S, mutação N1437H, mutação R1441 g, mutação R1441C, mutação R1441H, mutação Y1699C, mutação S1761R, ou mutação I2020T. Em uma outra modalidade, pacientes com doença de Parkinson familiar expressam outras mutações de codificação (tal como G2385R) ou polimorfismos de nucleotídeo único que não de codificação no loco de LRRK2 que são associados com doença de Parkinson. Em uma modalidade mais particular, doença de Parkinson familiar inclui pacientes que expressam pelo menos a mutação G2019S ou a mutação R1441 g em cinase LRRK2.

Em uma modalidade, tratamento de doença de Parkinson refere-se ao tratamento de doença de Parkinson familiar que inclui pacientes que expressam cinase LRRK2 portando pelo menos a mutação G2019S. Em uma outra modalidade, pacientes com doença de Parkinson familiar expressam níveis aberrantemente algos de cinase LRRK2 do tipo selvagem.

[0158]Em uma outra modalidade, pacientes com doença de Parkinson familiar são aqueles que expressam uma ou mais das mutações de cinase LRRK2 seguintes: mutação G2019S, mutação N1437H, mutação R1441 g, mutação R1441C, mutação R1441H, mutação Y1699C, mutação S1761R, ou mutação I2020T. Em uma outra modalidade, pacientes com doença de Parkinson familiar expressam outras mutações de codificação (tal como G2385R) ou polimorfismos de nucleotídeo único que não de codificação no loco de LRRK2 que são associados com doença de Parkinson. Em uma modalidade mais particular, doença de Parkinson familiar inclui pacientes que expressam a mutação G2019S ou a mutação R1441 g em cinase LRRK2. Em uma modalidade, tratamento de doença de Parkinson refere-se ao tratamento de doença de Parkinson familiar inclui pacientes que expressam cinase LRRK2 portando mutação G2019S. Em uma outra modalidade, pacientes com doença de Parkinson familiar expressam níveis aberrantemente altos de cinase LRRK2 normal.

[0159]O tratamento de doença de Parkinson pode ser sintomático ou pode ser modificador de doença. Em uma modalidade, o tratamento de doença de Parkinson refere-se ao tratamento sintomático. Em uma modalidade, o tratamento de doença de Parkinson refere-se ao tratamento modificador de doença. Em uma modalidade, o tratamento de doença de Parkinson refere-se tanto ao tratamento sintomático quanto ao tratamento modificador de doença.

[0160]Compostos da presente invenção também podem ser úteis em tratar pacientes identificados como suscetíveis à progressão ao parkinsonismo severo por meio de uma ou mais características sutis associadas com progressão da doença, tais como histórico familiar, déficits olfativos, constipação, déficits cognitivos, indicadores de passo ou biológicos de progressão da doença adquiridos de tecnologias moleculares, bioquímicas, imunológicas ou de imagiologia. Neste contexto, o tratamento pode ser sintomático ou modificador de doença. Em uma outra modalidade, o tratamento pode ser sintomático e modificador de doença.

[0161]Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer, que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de doença de Alzheimer, que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de tuberculose, que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, o sujeito é o ser humano.

[0162]No contexto da presente invenção, o tratamento de doença de Alzheimer refere-se ao tratamento de doença de Alzheimer esporádica e/ou doença de Alzheimer familiar. O tratamento de doença de Alzheimer pode ser sintomático e/ou modificador de doença. Em uma modalidade, o tratamento of doença de Alzheimer pode ser sintomático ou pode ser modificador de doença. Em uma modalidade, o tratamento de doença de Alzheimer refere-se ao tratamento sintomático.

[0163]Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de esclerose lateral amiotrófica (ALS), que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ALS), que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, o sujeito é o ser humano.

[0164]No contexto da presente invenção, o tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência (incluindo demência por corpos de Lewy e demência vascular, demência induzida por HIV), disfunção de memória relacionada à idade, perda cognitiva leve, doença por grãos argirofílicos, doença de Pick, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência frontotemporal hereditária e parkinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17), esclerose múltipla, transtornos lisossômicos (por exemplo, doença de Niemann-Pick Tipo C, doença de Gaucher), doença de Crohn, doença inflamatória intestinal (IBD), canceres (incluindo canceres de tireoide, renais (incluindo papilar renal), mama, pulmão e próstata, leucemias (incluindo leucemia mielógena aguda (AML)) e linfomas), artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, autoanemia hemolítica imune, aplasia pura de glóbulos vermelhos, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), síndrome de Evans, vasculite, transtornos cutâneos bolhosos, diabetes melito tipo 1, obesidade, epilepsia, doenças pulmonares tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, síndrome de Sjögren, doença de Devic, miopatias inflamatórias, espondilite anquilosante, pode ser sintomático e/ou modificador de doença. Em uma modalidade, o tratamento destes transtornos pode ser sintomático ou modificador de doença. Em certas modalidades, o tratamento destes transtornos refere-se ao tratamento sintomático.

[0165]A invenção também fornece o uso de inibidores de LRRK2 na produção de células progenitoras neuronais in vitro para aplicação terapêutica consequente em tratamento com base em célula de transtornos do SNC.

[0166]Quando um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é intencionado para o uso no tratamento de doença de Parkinson, ele pode ser usado em combinação com medicamentos supostos como sendo úteis como tratamentos sintomáticos de doença de Parkinson. Exemplos adequados de tais outros agentes terapêuticos incluem L-dopa e agonistas de dopamina (por exemplo, pramipexol, ropinirol). Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com um ingrediente farmacêutico ativo selecionado da lista consistindo em L-dopa e um agonista de dopamina (por exemplo, pramipexol, ropinirol).

[0167]Quando um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é intencionado para o uso no tratamento de doença de Alzheimer, ele pode ser usado em combinação com medicamentos reivindicados como sendo úteis como tratamentos modificadores de doença ou sintomáticos de doença de Alzheimer.

Exemplos adequados de tais outros agentes terapêuticos podem ser agentes sintomáticos, por exemplo aqueles conhecidos modificar a transmissão colinérgica tais como agonistas ou moduladores alostéricos do receptor muscarínico M1, antagonistas muscarínicos M2, inibidores de acetilcolinesterase (tais como tetraidroaminoacridina, cloridreto de donepezila rivastigmina e galantamina), agonistas ou moduladores alostéricos do receptor nicotínico (tais como agonistas ou moduladores alostéricos de α7 ou agonistas ou moduladores alostéricos de α4β2), agonistas de PPAR (tais como agonistas de PPARγ), agonistas parciais do receptor de 5-HT4, antagonistas do receptor de 5-HT6 por exemplo, antagonistas do receptor de SB-742457 ou 5HT1A e antagonistas ou moduladores do receptor de NMDA, ou agentes modificadores de doença tais como inibidores de β ou γ-secretase por exemplo, semagacestat, estabilizadores mitocondriais, estabilizadores de microtúbulos ou modulatores de patologia de Tau tais como inibidores de agregação de Tau (por exemplo, azul de metileno e REMBERTM), NSAIDS, por exemplo, tarenflurbil, tramiprosil; ou anticorpos por exemplo bapineuzumabe ou solanezumabe; proteoglicanos, por exemplo tramiprosato. Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com um ingrediente farmacêutico ativo selecionado da lista consistindo em: um agonista de receptor muscarínico M1, um antagonista muscarínico M2, um inibidor de acetilcolinesterase (por exemplo, tetraidroaminoacridina, cloridreto de donepezila rivastigmine e galantamina), um agonista de receptor nicotínico (por exemplo, um agonista de α7 ou um agonista de α4β2), um agonista de PPAR (por exemplo, um agonista de PPARγ), um agonista parcial de receptor de 5-HT4, um antagonista de receptor de 5-HT6 (por exemplo, SB- 742457), um antagonista de receptor de 5HT1A, um antagonista de receptor de

NMDA, um inibidor de β ou γ-secretase (por exemplo, semagacestat), um estabilizador mitocondrial, um estabilizador de microtúbulo ou um inibidor de agregação de Tau (por exemplo, azul de metileno e REMBERTM), um NSAID, (por exemplo, tarenflurbil, tramiprosil), um anticorpo (por exemplo bapineuzumabe ou solanezumabe) e um proteoglicano (por exemplo, tramiprosato).

[0168]Quando um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é intencionado para o uso no tratamento de infecções bacterianas, infecções parasíticas ou infecções virais, ele pode ser usado em combinação com medicamentos supostos como sendo úteis como tratamentos sintomáticos que diretamente alvejam o agente infeccioso.

[0169]Quando um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é usado em combinação com outros agentes terapêuticos, o composto pode ser administrado sequencialmente ou simultaneamente por qualquer via conveniente.

[0170]A invenção também fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste junto com um ou mais agente ou agentes terapêuticos adicionais.

[0171]As combinações referidas acima podem ser convenientemente apresentadas para o uso na forma de uma formulação farmacêutica e assim formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação como definido acima junto com um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável compreendem um outro aspecto da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.

[0172]Quando um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é usado em combinação com um segundo agente ativo terapêutico contra o mesmo estado de doença a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão prontamente avaliadas por aqueles habilitados na técnica.

D. Composição

[0173]Compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um sujeito. De acordo com um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0174]Composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Uma tal unidade pode conter, por exemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, ou 1 mg a 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de um composto da presente invenção, dependendo da doença sendo tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do sujeito, ou composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Em outras modalidades, as composições de dosagem unitária são aqueles contendo uma dose ou subdose diária como descrito aqui, ou uma fração apropriada desta, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica.

[0175]Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) dependerá de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e peso do receptor intencionado, da condição precisa que requer tratamento e sua severidade, a natureza da formulação e a via de administração e finalmente estará na discrição do atendente que prescreve a medicação. Entretanto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) para o tratamento de doenças descritas na presente invenção geralmente estará na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corpóreo de receptor por dia e mais usualmente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corpóreo por dia. Assim, para um mamífero adulto de 70 kg, a quantidade real por dia usualmente seria de 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser fornecida em uma única dose por dia ou em várias subdoses por dia tal como duas, três, quatro, cinco ou seis doses por dia. Ou a dosagem pode ser feito intermitentemente, tal como uma vez a cada dois dias, uma vez por semana ou uma vez por mês. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, etc., pode ser determinada como uma proporção da quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (I) por si.

É considerado que dosagens similares seriam apropriadas para o tratamento das outras doenças referidas acima.

[0176]As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais compostos da Fórmula (I). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem conter mais do que um composto da invenção. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem conter dois ou mais compostos da Fórmula (I). Além disso, as composições farmacêuticas podem opcionalmente compreender ainda um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.

[0177]Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem conter um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0178]Em certas modalidades, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo 0,01 a 1000 mg de um ou mais de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e 0,01 a 5 g de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0179]Como usado aqui, “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente pode ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados tal que interações que substancialmente reduziriam a eficácia do composto da invenção quando administrado a um sujeito e interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis são evitadas.

[0180]Os compostos da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração ao sujeito pela via de administração desejada. Por exemplo, formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral (incluindo bucal ou sublingual) tais como tabletes, cápsulas, comprimidos, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixers, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; (2) administração parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica) tal como soluções, suspensões e pós para reconstituição estéreis; (3) administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos; (4) administração retal tal como supositórios; (5) inalação nasal tal como pós secos, aerossóis, suspensões e soluções; e (6) administração tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica) tal como cremes, unguentos, loções, soluções, pastas, pulverizações, espumas e géis. Tais composições podem ser preparadas por quaisquer métodos conhecidos na técnica de farmácia, por exemplo levando-se em associação um composto da Fórmula (I) com o(s) portador(es) ou excipiente(s).

[0181]Composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades separadas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes batidos comestíveis; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.

[0182]Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que eles podem servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar o carregamento ou transporte do composto ou compostos da invenção uma vez administrados ao sujeito de um órgão, ou uma porção do corpo, a um outro órgão, ou uma porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de realçar a complacência do paciente.

[0183]Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchedores, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes granuladores, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes mascaradores de sabor, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, hemectantes, agentes quelantes, plasticizadores, agentes aumentadores de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes tamponantes. O técnico habilitado avaliará que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais do que uma função e podem servir funções alternativas dependendo de quanto o excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.

[0184]Técnicos habilitados possuem o conhecimento e habilidade na técnica para permitir que eles selecionem excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para o uso na invenção. Além disso, existem vários recursos que estão disponíveis ao técnico habilitado que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis em selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association e the Pharmaceutical Press).

[0185]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos àqueles habilitados na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

[0186]Em um aspecto, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem oral sólida tal como um tablete ou cápsula compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um diluente ou enchedor.

Diluentes e enchedores adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré- gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um aglutinante. Aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, amidoglicolato de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetil celulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.

[0187]Em uma outra modalidade, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica para o tratamento de doença com neurodegeneração compreendendo um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, a presente invenção é dirigida uma composição farmacêutica para o tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS), compreendendo um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

E. Processo de preparar os compostos

[0188]O processo a ser utilizado na preparação de compostos da Fórmula (I) descrita aqui depende dos compostos desejados. Tais fatores como a seleção do substituinte específico e vários locais possíveis do substituinte específico, todos desempenham um papel no caminho a ser seguido na preparação dos compostos específicos desta invenção. Estes fatores são prontamente reconhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[0189]Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas padrão conhecidas na técnica e por processos conhecidos análogos a estes. Métodos gerais para preparar os compostos da Fórmula (I) são apresentados abaixo. Todo o material de partida e reagentes descritos nos esquemas experimentais gerais abaixo estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica.

[0190]O técnico habilitado avaliará que se um substituinte descrito aqui não for compatível com os métodos sintéticos descritos aqui, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção adequado que é estável às condições de reação.

O grupo de proteção pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um intermediário ou composto alvo desejado. Grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes usando tais grupos de proteção adequados são bem conhecidos àqueles habilitados na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Em alguns exemplos, um substituinte pode ser especificamente selecionado como sendo reativo sob as condições de reação usadas. Sob estas circunstâncias, as condições de reação convertem o substituinte selecionado em um outro substituinte que é útil como um composto intermediário ou é um substituinte desejado em um composto alvo.

[0191]Os Esquemas Gerais 1 e 2 fornecem processos exemplares de síntese para preparar os compostos da presente invenção.

Esquema Geral 1

[0192]O Esquema Geral 1 fornece um processo exemplar de síntese para preparar o composto 11, que representa os compostos da Fórmula (I). No Esquema 1, R1, R2, R3, R4, R5, A, X e n são definidos na Fórmula I. Hal1, Hal2 e Hal3 são grupos halo tais como Cl, Br, I. LG1 e LG2 são grupos de partida tais como OMs

(metanossulfonato) ou OTs (4-metilbenzenossulfonato).

[0193]A Etapa (i) pode ser uma reação de substituição reagindo-se o composto 1 com o composto 2 em condições básicas (por exemplo, na presença de uma base adequada tal como trimetilamina) em um solvente adequado (tal como tetraidrofurano ou solução de Tween 20/água) em uma temperatura adequada tal como 0 °C a 100 °C para fornecer o intermediário 3.

[0194]O Intermediário 4 pode ser obtido na etapa (ii) reagindo-se o intermediário 3 com um reagente adequado tal como MsCl (cloreto de metanossulfonila) na presença de uma base adequada tal como trietilamina em um solvente adequado tal como diclorometano sob uma temperatura adequada tal como -20 °C a 40 °C.

[0195]A Etapa (iii) pode ser uma reação de substituição reagindo-se o composto 5 com o composto 6 usando uma base adequada tal como K2CO3 em um solvente adequado tal como N, N-dimetilformamida em uma temperatura adequada tal como 0 °C a 100 °C para fornecer o intermediário 7.

[0196]O intermediário 8 pode ser obtido na etapa (iv) por uma reação de hidrólise do intermediário 7 na presença de uma base adequada tal como KOH em um solvente adequado tal como água sob uma temperatura adequada tal como 20 °C a 100 °C.

[0197]O intermediário 9 pode ser obtido na etapa (v) reagindo-se o intermediário 4 com o intermediário 8 usando uma base adequada tal como K2CO3 em um solvente adequado tal como DMF (N,N-dimetilformamida) em uma temperatura adequada tal como 20 °C a 100 °C.

[0198]A Etapa (vi) pode ser uma reação de redução do intermediário 9 na presença de um metal adequado tal como Fe e um reagente adequado tal como NH4Cl em um solvente adequado tal como EtOH sob uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente até 100 °C para fornecer o intermediário 10.

[0199]A Etapa (vii) pode ser uma reação de ligação intramolecular do intermediário 10 usando um catalisador adequado tal como Pd2(dba)3 na presença de uma base adequada tal como K3PO4 e um ligante adequado tal como 2- dicicloexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenila em um solvente adequado tal como dioxano sob uma temperatura adequada tal como 90 °C a 120 °C para fornecer o composto 11.

[0200]O composto 11 também pode ser obtido na etapa (viii) diretamente por ciclização redutiva do intermediário 9 na presença de um metal adequado tal como Fe e um reagente adequado tal como NH4Cl em um solvente adequado (tal como EtOH ou EtOH/água) sob uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente até 100 °C Esquema Geral 2

[0201]O Esquema Geral 2 fornece um processo exemplar de síntese para preparar o composto 11, que representa os compostos da Fórmula (I). No Esquema 2, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, X e n são definidos na Fórmula I. Hal1, Hal2 e Hal3 são grupos halo tais como Cl, Br, I, PG1 e PG2 são grupos de proteção adequados tais como THP (tetraidro-2H-pirano), Boc (terc-butiloxicarbonila) ou SEM ((trimetilsilil)etóxi)metila).

[0202]A Etapa (ix) é uma reação de proteção, que envolve reagir o composto 4 com um reagente adequado tal como DHP na presença de um ácido adequado tal como TsOH em um solvente adequado tal como diclorometano em uma temperatura adequada tal como 20 °C a 60 °C para fornecer o intermediário 12.

[0203]O intermediário 14 pode ser obtido na etapa (x) reagindo-se o intermediário 12 com o composto 13 na presença de uma base adequada tal como NaH em um solvente adequado tal como DMF (N,N-dimetilformamida) em uma temperatura adequada tal como 20 °C a 100 °C. A etapa (x) pode ser alternativamente uma reação de Ulmann reagindo-se o intermediário 12 com o composto 13 na presença de um catalisador adequado tal como CuI, uma base adequada tal como K2CO3 e um ligante adequado em um solvente adequado tal como tolueno sob uma temperatura adequada tal como 90 °C a 120 °C para fornecer o intermediário 14.

[0204]A etapa (xi) é uma reação de desproteção, que envolve tratar o intermediário 14 com um ácido adequado tal como HCl em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano em uma temperatura adequada tal como 25 °C a 40 °C para fornecer o intermediário 15.

[0205]A etapa (xii) pode ser uma reação de substituição reagindo-se o composto 1 com o intermediário 15 usando uma base adequada tal como DIPEA em um solvente adequado tal como i-PrOH em uma temperatura adequada tal como 20 °C a 100 °C para fornecer o intermediário 16.

[0206]O intermediário 9 pode ser obtido na etapa (xiii) reagindo-se o intermediário 16 com o composto 6 usando uma base adequada tal como Cs2CO3 em um solvente adequado tal como DMF em uma temperatura adequada tal como 20 °C a 100 °C, seguido por ciclização redutiva para fornecer o composto 11 na etapa (viii).

[0207]A etapa (xiv) pode ser uma reação de ciclização redutiva do intermediário 16 na presença de um metal adequado tal como Fe e um reagente adequado tal como NH4Cl em um solvente adequado tal como EtOH sob uma temperatura adequada tal como 20 °C a 100 °C para fornecer o composto 17 (que é composto 11 quando R3=H).

[0208]O composto 11 também pode ser obtido na etapa (xv) reagindo-se o intermediário 17 com um reagente acilante adequado tal como cloreto de ciclopropanocarbonila na presença de uma base adequada tal como Et3N em um solvente adequado tal como diclorometano sob uma temperatura adequada tal como 0 °C a 40 °C.

[0209]O material de partida e reagentes descritos nos esquemas acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser prontamente preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis usando procedimentos conhecidos a uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[0210]Em uma modalidade, a invenção pode ser descrita pelos seguintes parágrafos numerados: Parágrafo 1. Um composto da Fórmula (I) Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é CH ou N; n é 2, 3, 4 ou 5; A é O ou NRa, em que Ra é H;

R1 é

1) H, halo, CN;

3) alquenila C2-6 opcionalmente substituído com um a três halo ou alquila C1-

7) O-cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3;

9) anel de O-heterociclila tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é um anel de quatro a sete membros opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3; ou

10) S-alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; R2 é

H, halo, CN;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

C1-3;

R3 é

1) H;

alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-3 e alcoxila

C1-3;

CN, hidroxila, halo;

;e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; 5) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila;

;

C1-3;

3 e alcoxila C1-3;

6) anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3;

7) anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; ou 8) anel de ciclila fundido de 6 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, hidroxila; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alcóxi C1-4, O- haloalquila C1-4 e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcóxi C1- 4; anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1- 3 e alcoxila C1-3; e alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcóxi C1-

4.

Parágrafo 2. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com o parágrafo 1, em que

X é CH ou N;

n é 2, 3, 4 ou 5;

A é O ou NRa, em que Ra é H ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcoxila C1-3;

R1 é H, halo, CN, alcoxila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6 ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

R2 é H, halo, CN, haloalquila C1-4, alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcoxila C1-3 e cicloalquila C3-6;

R3 é

1) H;

2) -CO-Z, em que Z é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila C3-6 e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo O como membro no anel de heteroátomo;

3) anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo;

CN, hidroxila, halo;

alcoxila C1-2;

-CO-Q, em que Q é alcoxila C1-2, hidroxila, ou NH2;

;e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; 5) cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila;

;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

6) anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; ou

7) anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N;

R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em

H, halo, hidroxila; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alcóxi C1-4; cicloalquila C3-6; e alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alcóxi C1-4.

Parágrafo 3. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 2, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, metóxi, trifluorometila, etenila e etinila. Parágrafo 4. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 3, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila e metoxietila.

Parágrafo 5. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 4, em que R3 é 1) H; 2) -CO-Z, em que Z é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila, oxetanila e tetraidro-2H-piranila; 3) anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, tetraidro-2H-piranila, piperidinila e morfolinila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halo; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N;

CN, hidroxila, halo;

alcoxila C1-2;

-CO-Q, em que Q é alcoxila C1-2, hidroxila, ou NH2;

haloalquila C1-3;

; alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

6) ; ou

7) .

Parágrafo 6. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 5, em que R3 é 1) H; 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, tetraidro-2H-piranila, piperidinila e morfolinila e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; oxetanila; e alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; 3) 2-ciano-2-propila; 4) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolinila e ; 5) ; ou 6) .

Parágrafo 7. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 6, em que R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-3, metóxi, etóxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, metoximetila e ciclopropila.

Parágrafo 8. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 7, em que R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F, metila, etila, metóxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila e metoximetila.

Parágrafo 9. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 8, em que A é NH, X é N e n é 3.

Parágrafo 10. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 9, tendo a estrutura da Fórmula (IA) Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é Br, Cl ou CN; R2 é Cl, CN ou metila; R3 é 1) H 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros selecionado do grupo consistindo em oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, tetraidro-2H-piranila, piperidinila e morfolinila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, metila, metoxietila e oxitanila; 3) 2-ciano-2-propila; 4) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolinila e ; 5) ; ou 6) ; R4 é H, metila, etila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, ou metoximetila; e R5 é H, F, metila, ou metóxi.

Parágrafo 11. Um composto selecionado de

, , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Parágrafo 12. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 10, em que R3 é H.

Parágrafo 13. Um composto selecionado de , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Parágrafo 14. Um composto da Fórmula (I), Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 13 para o uso em terapia.

Parágrafo 15. Um composto da Fórmula (I), Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 13 para o uso no tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).

Parágrafo 16. Um método de tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS), que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 13.

Parágrafo 17. O método do parágrafo 16, em que o sujeito é um ser humano.

Parágrafo 18. Uso de um composto da Fórmula (I), Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 13 na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).

Parágrafo 19. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) , Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 13 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Parágrafo 20. Uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS), em que a composição compreende um composto da Fórmula (I), Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 13 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

EXEMPLOS Procedimentos experimentais gerais

[0211]As descrições e exemplos seguintes ilustram a invenção. Estes exemplos não são intencionados a limitar o escopo da presente invenção, mas sim para fornecer orientação aos técnicos habilitados para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora as modalidades particulares da presente invenção sejam descritas, os químicos habilitados avaliarão que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção.

[0212]Os nomes químicos dos compostos descritos no presente pedido seguem o princípio da nomenclatura IUPAC.

[0213]O aquecimento das misturas de reação com radiações de micro-ondas foi realizado em um Smith Creator (adquirido da Personal Chemistry, Forboro/MA, agora de propriedade da Biotage), um Emrys Optimizer (adquirido da Personal Chemistry) ou um micro-ondas Explorer (fornecido pela CEM Discover, Matthews/NC).

[0214]Técnicas convencionais podem ser usadas aqui para o processamento de reações e a purificação dos produtos dos Exemplos.

[0215]Referências nos Exemplos abaixo referindo-se à secagem de camadas ou fases orgânicas podem referir-se à secagem da solução em sulfato de magnésio ou sulfato de sódio e filtração do agente de secagem de acordo com técnicas convencionais. Produtos podem ser geralmente obtidos removendo-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida.

[0216]A purificação dos compostos nos exemplos pode ser realizada por métodos convencionais tais como cromatografia e/ou recristalização usando solventes adequados. Métodos cromatográficos são conhecidos às pessoas habilitadas e incluem por exemplo, cromatografia em coluna, cromatografia flash, HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho) e MDAP (auto-preparação dirigida por massa, também referida como purificação por LCMS dirigida por massa). MDAP é descrita em por exemplo, W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom. 2004, 238, 153 - 162.

[0217]Placas de camada fina de Analtech Silica Gel GF e E. Merck Silica Gel 60 F-254 foram usadas para cromatografia de camada fina (TLC). Tanto cromatografia flash quanto de gravidade foram realizadas em gel de sílica E. Merck Kieselgel 60 (malha 230 a 400 malha). HPLC preparativa foram realizadas usando um Gilson Preparative System usando uma coluna de fase reversa Luna 5u C18(2) 100A eluindo com um gradiente de 10 a 80 (TFA/acetonitrila aquosa a 0,1 %) ou um gradiente de 10 a 80 (água/acetonitrila). O sistema CombiFlash usado para a purificação neste pedido foi adquirido da Isco, Inc. A purificação por CombiFlash foi realizada usando uma coluna de SiO2 pré-empacotada, um detector com comprimento de onda UV em 254 nm e solventes mistos.

[0218]Os termos “CombiFlash”, “Biotage®”, “Biotage 75” e “Biotage SP4®” quando usados aqui referem a sistemas de purificação automáticos comercialmente disponíveis usando cartuchos de gel de sílica pré-empacotados.

[0219]Os compostos do título foram geralmente/tipicamente caracterizados com LCMS ou/e RMN. Espectros de RMN de 1H ou RMN de 19F foram registrados usando um espectrômetro Bruker Avance de 400 MHz. CDCl3 é deuterioclorofórmio, DMSO-d6 é hexadeuteriodimetilsulfóxido e CD3OD é tetradeuteriometanol.

Substituições químicas são relatadas em partes por milhão (ppm) abaixo do campo do padrão interno tetrametilsilano (TMS) ou do solvente de RMN. Abreviações para dados de RMN são como segue: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = dubleto de dubletos, dt = dubleto de tripletos, td = tripletos de dubletos, dq= dubleto de quartetos, br = amplo. J indica a constante de ligação de RMN medida em Hertz (Hz).

[0220]Todas as temperaturas são relatadas em graus Celsius (oC). Todas as outras abreviações são como descritas no ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986).

[0221]A estereoquímica absoluta pode ser determinada por métodos conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica, por exemplo raio X ou Dicroísmo Circular Vibracional (VCD).

[0222]Quando um enantiômero ou um diasteroisômero é descrito e a estereoquímica absoluta de um centro quiral não é conhecida, o uso de “*” no centro quiral denota que a estereoquímica absoluta do centro quiral não é conhecido, isto é, o composto como esboçado pode ser um único enantiômero R ou um único enantiômero S. Onde a estereoquímica absoluta em um centro quiral de um enantiômero ou um diasteroisômero é conhecida, um símbolo de forma de cunha em negrito ( ) ou um símbolo de forma de cunha criptografado ( ) é usado conforme apropriado, sem o uso de “*” no centro quiral.

Condições de LCMS: Instrumentos: HPLC: Agilent 1200 e MS: Agilent 6120 1) Condições ácidas: Coluna: Agilent SB-C18 4,6 x 30 mm-1,8 mícrons Fase móvel: água contendo 0,05 % de FA/0,05 % de CH3CN

Detecção: MS e detector de arranjo de fotodiodo (PDA) 2) Condições básicas: (A) Coluna: XPonteTM C18 4,6 x 50 mm-3,5 mícrons Fase móvel: água contendo 10 mmol de NH4HCO3/CH3CN Detecção: MS e detector de arranjo de fotodiodo (PDA) (B) Coluna: Welch Ultimate XB-C18 5 μm 4,6*33 mm Fase móvel: água contendo 0,02 % de NH4OAc/CH3CN Detecção: MS e detector de arranjo de fotodiodo (PDA) Condições de MDAP: 1) Condições ácidas: Instrumento: instrumento Waters Coluna: Sunfire Prep C18 column (5 um, 19 x 50 mm) Fase móvel: água contendo 0,05 % de TFA/acetonitrila.

2) Condições básicas: Instrumento: instrumento Waters Coluna: Xponte Prep C18 column (5 um, 19 x 50 mm) Fase móvel: água contendo 0,04 % de amônia/acetonitrila.

Condições de HPLC prep Instrumento: instrumento Waters Coluna: Xponte Prep C18 column OBD (10 um, 19 x 250 mm) Fase móvel: água contendo 0,08 % de amônia/acetonitrila.

Instrumentos de isolamento de HPLC quiral:

1. Gilson Gx-281 Prep LC (Gilson 806 Manometric Module, Gilson 811D Dynamic Mixer, Gilson Gx-281 prep liquid handler, Gilson 306 Pump *2, Gilson 156 Detector),

2. Agilent 1200 series Prep LC (Agilent G1361A Prep pump *2, Agilent G2260A Prep ALS, Agilent G1315D DAD Detector, Agilent G1364B Prep FC),

3. Thar SFC Prep 80 (TharSFC ABPR1, TharSFC SFC Prep 80 CO2 Pump, TharSFC Co-Solvent Pump, TharSFC Cooling Heat Exchanger and Circulating Bath, TharSFC Mass Flow Meter, TharSFC Static Mixer, TharSFC Injection Module, Gilson UV Detector, TharSFC Fraction Collection Module).

Condições de Separação de HPLC quiral:

1. Método quiral A: AD-H, 0,46 cm I.D. ×15 cm L; fase móvel: heptano: etanol (0,1 % de dietilamina) = 60: 40; taxa de fluxo: 0,5 mL/min; comprimento de onda: 254 nm; temperatura: 25 °C.

2. Método quiral B: AS-H, 0,46 cm I.D. ×15 cm L; fase móvel: heptano: etanol (0,1 % de dietilamina) = 80: 20; taxa de fluxo: 0,5 mL/min; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 25 °C.

3. Método quiral C: OJ-H, 0,46 cm I.D. ×15 cm L; fase móvel: heptano: etanol (0,1 % de dietilamina) = 80: 20; taxa de fluxo: 0,5 mL/min; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 25 °C.

4. Método quiral D: ID-H, 0,46 cm I.D. x15 cm L; fase móvel: heptano: i-PrOH (0,1 % de dietilamina) = 80: 20; taxa de fluxo: 0,5 mL/min; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 25 °C.

5. Método quiral E: IC-H, 0,46 cm I.D. x15 cm L; fase móvel: heptano: etanol (0,1 % de dietilamina) = 60: 40; taxa de fluxo: 0,5 mL/min; comprimento de onda: 254 nm; temperatura: 25 °C.

6. Método quiral F: OD-H, 0,46 cm I.D. ×15 cm L; fase móvel: heptano: etanol (0,1 % de dietilamina) = 60: 40; taxa de fluxo: 0,5 mL/min; comprimento de onda: 254 nm; temperatura: 25 °C.

7. Método quiral G: OZ-H, 0,46 cm I.D. ×15 cm L; fase móvel: heptano: etanol (0,1 % de dietilamina) = 60: 40; taxa de fluxo: 0,5 mL/min; comprimento de onda: 254 nm; temperatura: 25 °C.

Abreviações e Fontes de Recursos

[0223]As abreviações e recursos seguintes são usados aqui abaixo: atm - atmosferas Ac - acetila Aq. - aquoso Boc - terc-butiloxicarbonila Boc2O - dicarbonato de di-terc-butila Bn - benzila CAN - nitrato de amônio cérico conc. - concentrado CyNMe2 - (CN)N(CH3)2 DAST - trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre DCM - diclorometano DEAD - azodicarboxilato de dietila DHP - 3,4-diidro-2H-pirano DIPEA - N,N-diisopropiletilamina DIAD - azodicarboxilato de diisopropila DMAP - 4-Dimetilaminopiridina DMF - N,N-dimetilformamida DMSO - sulfóxido de dimetila EA - acetato de etila Et - etila EtOAc - acetato de etila EtOH - etanol Et3N - trietilamina FCC - cromatografia flash em coluna

HCl - cloreto de hidrogênio

HOAc/AcOH - ácido acético h - horas

HATU - 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-

oxidhexafluoro fosfato

IBX - ácido 2-iodoxibenzoico i-PrOH - álcool isopropílico

LDA - diisopropilamida de lítio

LiHMDS - bis(trimetilsilil)amida de lítio LiAlH4 - hidreto de lítio e alumínio mCBPA - ácido meta-cloroperoxibenzoico

Me - metila

MeOH - metanol

CH3OH - metanol

Ms - metanossulfonato

MsCl - cloreto de metanossulfonila

NMM - 4-metilmorfolina NMP - 1-metil-2-pirrolidona n-Bu - n-butila n-BuLi - n-Butillítio t-Bu - t-butila

Pd2(dba)3 - tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)

Pd(dppf)Cl2 - dicloreto de [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)

PE - éter de petróleo

Ph3P/PPh3 - trifenilfosfino

PMB - para metóxi benzila

POCl3 - cloreto de fosforila p-TsOH - ácido p-toluenossulfônico rt - temperatura ambiente RT - tempo de retenção Ru-fos - 2-dicicloexilfosfino-2′,6′-diisopropoxibifenila sat. - saturado SEM - 2-(trimetilsilil)etoximetila SEMCl - cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila SFC - Cromatografia fluida supercrítica TBAI - iodeto de tetrabutilamônio TBME - éter terc-butil metílico TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoroacético TFAA - anidrido trifluoroacético THF - tetraidrofurano THP - tetraidropiranila TLC - cromatografia de camada fina TMSCF3- trifluorometiltrimetilsilano Tween 20 - polisorbato 20 Descrição D1 1-(Tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D1)

[0224]Uma mistura de 1H-pirazol (10,5 g, 154,23 mmol), metanossulfonato de tetraidro-2H-piran-4-ila (41,7 g, 231,35 mmol) e Cs2CO3 (75,4 g, 231,35 mmol) em DMF (600 mL) foi agitada a 100 °C por 24 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc (1000 mL). A mistura foi lavada com salmoura (6×200 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna C18 (CH3CN: H2O= 30: 70) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (12,6 g, rendimento de 53,7 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 7,52 (br, 1H), 7,44 (br, 1H), 6,27 (br, 1H), 4,41 ~ 4,33 (m, 1H), 4,12 ~ 4,10 (m, 2H), 3,58 ~ 3,52 (m, 2H), 2,11 ~ 2,03 (m, 4H).

Descrição D2 5-Metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D2)

[0225]A uma solução de D1 (8,5 g, 55,85 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M em THF, 53 mL, 83,76 mmol) a -78 °C sob argônio por 30 min. Depois CH3I (15,8 g, 111,70 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada a -78 °C por 30 min. A mistura foi vertida em água gelada (150 mL) e extraída com EtOAc (2×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna C18 (CH3CN: H2O= 40: 60) para fornecer o composto do título como um sólido branco- amarelado (5,7 g, rendimento de 61,4 %). LC-MS:167,2 [M+H] +.

Descrição D3 3, 4-Dibromo-5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D3)

[0226]A uma solução de D2 (5,7 g, 34,29 mmol) e acetato de sódio (5,7 g, 68,58 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionado Br2 (17,6 mL, 342,92 mmol). A reação foi agitada a 85 °C por 16 h. Na2SO3 sat. (200 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois a mistura foi extraída com EtOAc (2×150 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2×100 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. Depois o resíduo foi lavado com hexano para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (5,407 g, rendimento de 48,7 %). LC-MS: 324,9 [M+H] +. Descrição D4

3-Bromo-5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D4)

[0227]A uma solução de D3 (5,407 g, 16,69 mmol) em H2SO4 a 95 % (50 mL) a 0 °C foi adicionado HNO3 a 97 % (50 mL) às gotas. A reação foi agitada a 0 °C por 0,5 hora, depois lentamente aquecida até a temperatura ambiente e mantida por 1 hora. A mistura foi vertida em água gelada (300 mL) e extraída com EtOAc (200 mL).

A camada orgânica foi lavada com H2O (2×50 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (1,127 g, rendimento de 23,3 %).

Descrição D5 5-Metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-ol (D5)

[0228]A uma mistura de D4 (560 mg, 1,93 mmol) em H2O (20 mL) foi adicionado KOH (2,24 g). A reação foi agitada a 100 °C por 18 h. A mistura foi lavada com EtOAc (2×10 mL). A fase aquosa foi neutralizada com HCl 2N ao pH = 3 e extraída com DCM (2×20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (380 mg, rendimento de 86,6 %).

Descrição D6 terc-Butil-(3-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)propil)carbamato (D6)

[0229]Uma mistura de D5 (120 mg, 0,53 mmol), (3-bromopropil)carbamato de terc-butila (187 mg, 0,79 mmol) e Cs2CO3 (346 mg, 1,06 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 80 °C por 16 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com

EtOAc (2×30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5×30 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: 285 [M+H-100] +.

Descrição D7 3-((5-Metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propan-1- amina, sal de HCl (D7)

[0230]Uma solução de D6 (204 mg, 0,53 mmol) em HCl/MeOH 4M (15 mL) foi aquecida até 35 °C e agitou-se por 2 h. A reação foi concentrada para fornecer o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC- MS: 285,3 [M+H] +.

Descrição D8 2,5-Dicloro-N-(3-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D8)

[0231]A uma solução de D7 (151 mg, 0,53 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado Et3N (0,4 mL, 2,65 mmol) na temperatura ambiente e 2,4,5- tricloropirimidina (138 mg, 0,75 mmol) depois foi adicionado às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 min. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2×30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5×20 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (154 mg, rendimento de 67,6 %). LC-MS: 431,3 [M+H] +. Descrição D9

N-(3-((4-Amino-5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil)- 2,5-dicloropirimidin-4-amina (D9)

[0232]A uma solução de D8 (154 mg, 0,36 mmol) em EtOH/H2O (20 mL/5 mL) foram adicionados NH4Cl (96 mg, 1,79 mmol) e Fe (102 mg, 1,79 mmol). A reação foi agitada a 80 °C por 2 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL) e lavado com H2O (2×20 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (121 mg, rendimento de 84,4 %). LC-MS: 401,3 [M+H] +.

Descrição D10 benzil(3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (D10) OH Bn BnO N Boc

[0233]A uma solução de BnNH2 (69,4 g, 0,65 mol) em Tween 20/água a 2 % (1 L) foi adicionado 2-((benzilóxi)metil)oxirano (90 g, 0,54 mol) a 5 ~ 10 °C às gotas. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado Boc2O (164,8 g, 0,756 mol) a 0 a 5 °C às gotas. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. CH2Cl2 foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com salmoura (500 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (90 g, rendimento de 45 %).

LC-MS: 394,3 [M+Na] +.

Descrição D11 benzil (3-(benzilóxi)-2-metoxipropil) carbamato de terc-butila (D11)

[0234]A uma solução de D10 (5,9 g, 15,9 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados CH3I (6,78 g, 47,8 mmol) e NaH (0,69 g, 17,4 mmol, 60 %) a 0 ~ 5 °C. A reação foi agitada a 0 ~ 5 °C por 3 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (3,6 g, rendimento de 59 %). LC-MS: 386,3 [M+H] +.

Descrição D12 (3-hidróxi-2-metoxipropil)carbamato de terc-butila (D12)

[0235]Uma solução de D11 (3,6 g) e Pd/C (1 g) em MeOH (40 mL) foi agitada a 50 °C sob hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada, a torta do filtro foi lavada com MeOH (2×20 mL) e o filtrado combinado foi concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como óleo (318 mg, rendimento de 16,6 %).

Descrição D13 Metanossulfonato de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metoxipropila (D13)

[0236]A uma solução de D12 (318 mg, 1,55 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados Et3N (470 mg, 4,65 mmol) e depois de agitar por 30 min, MsCl (266,5 mg, 2,32 mmol) foi adicionado a 0 ~ 5 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 3 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2×50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título como óleo amarelo (400 mg, rendimento de 91 %). LC- MS: 306,2 [M+Na] +.

Descrição D14 (2-metóxi-3-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-

il)óxi)propil)carbamato de terc-butila (D14)

[0237]A uma solução de D13 (350 mg, 1,23 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados K2CO3 (256 mg, 1,85 mmol) e D5 (141 mg, 0,61 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (2×80 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (130 mg, rendimento de 50 %). LC-MS: 437,3 [M+Na] +.

Descrição D15 2-Metóxi-3-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi) propan-1-amina, sal de TFA (D15)

[0238]A uma solução de D14 (130 mg) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado TFA (4 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como óleo amarelo (150 mg, bruto).

LC-MS: 316,3 [M+H] +. Descrição D16 2,5-Dicloro-N-(2-metóxi-3-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-3-il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D16)

[0239]A uma solução de D15 (97 mg, 0,31 mmol) em 2 % Tween/água (2 %, 10 mL) foram adicionados Et3N (1 mL) e 2,4,5-tricloropirimidina (57,4 mg, 0,31 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão foi filtrada e o sólido amarelo foi obtido (120 mg, rendimento de 93,7 %). LC-MS: 461,1 [M+H] +.

Descrição D17 3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (D17)

[0240]A uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (1,83 g, 10 mmol) em Tween 20/água a 2 % (50 mL) foi adicionado 3-aminobutan-1-ol (880 mg, 10 mmol) a 0 °C e agitou-se por 4 h. A reação foi concentrada e filtrada. O sólido foi lavado com CAN para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,5 g, rendimento de 64 %). LC-MS: 236,1 [M+H] +. Descrição D18 Metanossulfonato de 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butila (D18)

[0241]A uma solução de D17 (1,5 g, 6,4 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados Et3N (3 mL) e MsCl (2,6 g, 12,7 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,8 g, rendimento de 90 %). LC-MS: 314,1 [M+H] +.

Descrição D19 2,5-Dicloro-N-(4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D19)

[0242]A uma solução de D18 (1,0 g, 2,46 mmol) em DMF (40 mL) foram adicionados K2CO3 (340 mg, 2,46 mmoL) e D5 (190 mg, 0,82 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc

(3×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (250 mg, rendimento de 68 %). LC-MS: 445,1 [M+H] +.

Descrição D20 3,4,5-Tribromo-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol (D20)

[0243]A uma solução de 3,4,5-tribromo-1H-pirazol (21 g, 69 mmol) em THF (200 mL) foram adicionados tetraidro-2H-piran-3-ol (8,5 g, 83 mmol), PPh3 (36 g, 138 mmol), DIAD (27 g, 138 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 3 h.

A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (3×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como óleo (10 g, rendimento de 50 %).

Descrição D21 e D22 3,4-Dibromo-5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol (D21) 3,4-Dibromo-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol (D22)

[0244]A uma solução de D20 (1,0 g, 2,6 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M em THF, 1,6 mL, 2,6 mmol) a -70 °C sob argônio por 30 min e depois CH3I (0,8 g, 5,2 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada a -70 °C por 2 h.

A mistura foi vertida em gelo e solução de NH4Cl sat. e extraída com EtOAc (2×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer a mistura dos compostos do título como sólidos amarelos (900 mg, rendimento de 60 %). D21: LC-MS: 324,9 [M+H] +. D22: LC-MS: 310,9 [M+H] +.

Descrição D23 e D24 3-Bromo-5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol (D23) 3-Bromo-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol (D24)

[0245]A uma solução agitada de D21 e D22 (900 mg, 2,8 mmol) em H2SO4 a 95 % (10 mL) a 0 °C foi adicionado HNO3 a 97 % (9 mL) às gotas. A mistura foi agitada a 0 °C por 3 h. A mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com EtOAc (3×50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer a mistura dos compostos do título como sólidos amarelos (800 mg, rendimento de 90 %). D23: LC-MS: 290,1 [M+H] +. D24: LC-MS: 276,0 [M+H] +.

Descrição D25 e D26 5-Metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-3-ol (D25) 4-Nitro-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-3-ol (D26)

[0246]Uma mistura de D23, D24 (400 mg, 1,4 mmol) e KOH (1,2 g) em H2O (10 mL) foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura foi lavada com EtOAc (2×20 mL). A aquosa neutralizada com HCl 6N ao pH = 3 e extraída com EtOAc (2×20 mL).

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para fornecer a mistura dos compostos do título como sólidos amarelos (200 mg, rendimento de 56 %).

Descrição D27 N-(3-Bromopropil)-2,5-dicloropirimidin-4-amina (D27)

[0247]A uma solução de bromidreto de 3-bromopropan-1-amina (5,6 g, 25 mmol) em i-PrOH (40 mL) foram adicionados Et3N (7,74 g, 76 mmol) e 2,4,5- tricloropirimidina (4,69 g, 25 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como sólido branco (4 g, 55 % de rendimento). LC-MS: 286,1 [M+H] +.

Descrição D28 e D29 2,5-Dicloro-N-(3-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-3-il) óxi)propil)pirimidin-4-amina (D28) 2,5-Dicloro-N-(3-((4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil) pirimidin-4-amina (D29)

[0248]Uma solução de D25 e D26 (500 mg, 2,2 mmol), D27 (753 mg, 2,6 mmol) e K2CO3 (607 mg, 4,4 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura foi vertida em H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3×10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer a mistura de compostos do título como sólido amarelo (500 mg, rendimento de 58 %).

Descrição D30 5-Cloro-3-metil-4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (D30)

[0249]A uma solução de 5-cloro-3-metil-4-nitro-1H-pirazol (12,5 g, 77,4 mmol) e Cy2NMe (21,2 g/23,2 mL, 108,5 mmol) em THF (230 mL) sob argônio a 0 °C foi adicionado SEMCl (15,5 g/16,5 mL, 93,0 mmol) por intermédio de seringa durante 5 minutos. A reação foi agitada sob argônio a 0 °C por 15 min e depois na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com água (200 mL), seguido por adição de salmoura (100 mL). O resultante foi extraído com EtOAc (2×150 mL). Os orgânicos combinados foram lavadas com salmoura (200 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo claro (11,5 g, rendimento de 50 %).

Descrição D31 (3-((3-metil-4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5- il)óxi)propil)carbamato de terc-butila (D31)

[0250]Uma mistura de D30 (22,9 g, 77,4 mmol) e N-Boc-propanolamina (27,1 g, 154,7 mmol) foi seca sob vácuo por 15 minutos. Tolueno seco (390 mL) foi adicionado sob argônio, seguido por adição sequencial de CuI (2,21 g, 11,6 mmol), 1,10-fenantrolina (4,18 g, 23,2 mmol) e Cs2CO3 (40,4 g, 124 mmol). A reação foi agitada durante a noite sob argônio a 90 °C. A mistura resfriada foi filtrada através de uma almofada de Celite e a torta do filtro foi lavada por EtOAc (1 L). O filtrado combinado foi concentrado à secura e o óleo residual escuro foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE:EtOAc = 15:1 a 5:1) para fornecer o composto do título como óleo laranja (11,8 g, rendimento de 35 %). LC-MS: 453,3 [M+Na] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 5,29 (s, 2H), 5,10 (br, 1H), 4,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,66 (t,

J = 8,4 Hz, 2H), 3,39 ~ 3,37 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,06 ~ 2,02 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,94 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).

Descrição D32 3-((5-Metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il)óxi)propan-1-amina, sal de HCl (D32)

[0251]A uma solução de D31 (11,8 g, 27,4 mmol) em MeOH (20 mL) sob argônio na temperatura ambiente foi adicionado HCl/MeOH (5 M, 240 mL). A reação foi agitada durante a noite sob argônio a 40 °C. A suspensão amarela clara foi concentrada à secura. O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (30 mL), agitado por 15 minutos, filtrado. A torta do filtro foi coletada e seca sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (5,43 g, rendimento de 83 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,22 (s, 1H), 8,02 (br, 3H), 4,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (br, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,09 ~ 2,03 (m, 2H).

Descrição D33 2,5-Dicloro-N-(3-((5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D33)

[0252]A uma suspensão de D32 (4,87 g, 20,6 mmol) em i-PrOH (150 mL) foi adicionado DIPEA (13,6 mL, 82,3 mmol). A reação foi agitada sob argônio a 0 °C por 10 minutos e 2,4,5-tricloropirimidina (4,15 g, 22,6 mmol) foi adicionado por intermédio de seringa. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite sob argônio. A mistura foi concentrada à secura. O resíduo foi colocado em suspensão em água (100 mL), filtrado. A torta do filtro foi lavada por água (100 mL), seca sob lâmpada infravermelha a 50 °C por 2 h e coletada para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (7,08 g, rendimento de 99 %).

LC-MS: 347,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (br, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (br, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 ~ 3,51 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H).

Descrição D34 2,5-Dicloro-N-(3-((5-metil-4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil) pirimidin-4-amina (D34)

[0253]A uma solução de D33 (200 mg, 0,576 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de oxetan-3-ila (263 mg, 1,15 mmol) em DMF (3,0 mL) sob argônio na temperatura ambiente foi adicionado Cs2CO3 (563 mg, 1,73 mmol). A reação foi agitada sob argônio a 90 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (25 mL), extraída com EtOAc (3×25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por TLC prep (CH2Cl2:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (50 mg, rendimento de 21 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,40 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 11,8, 5,4 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,26 ~ 2,20 (m, 2H). Descrição D35 3-Cloro-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D35)

[0254]Uma mistura de 5-cloro-4-nitro-1H-pirazol (12,0 g, 81,34 mmol), metanossulfonato de tetraidro-2H-piran-4-ila (14,660 g, 81,34 mmol) e Cs2CO3 (53,004 g, 162,68 mmol) em DMF (300 mL) foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc (300 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (4,5 g, rendimento de 24 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,07 (s, 1H), 4,54 ~ 4,46 (m, 1H), 3,98 ~ 3,94 (m, 2H), 3,47 ~ 3,40 (m, 2H), 2,03 ~ 1,89 (m, 4H).

Descrição D36 4-Nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-ol (D36)

[0255]Uma mistura de D35 (1,0 g, 4,32 mmol) e KOH (2,0 g) em H2O (30 mL) foi agitada a 100 °C por 2 dias. A mistura foi lavada com EtOAc (2×15 mL). A fase aquosa neutralizada com HCl 6N ao pH = 3 e extraída com EtOAc (2×50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como sólido amarelo (730 mg, rendimento de 79 %). LC-MS: 214,3 [M+H] +. Descrição D37 (3-((4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil) carbamato de terc-butila (D37)

[0256]Uma mistura de D36 (426 mg, 2,00 mmol), (3-bromopropil)carbamato de terc-butila (476 mg, 2,00 mmol) e K2CO3 (553 mg, 4,00 mmol) em DMF (20 mL) doi agitada a 60 °C por 3 h. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2×60 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (623 mg, rendimento de 84 %).

Descrição D38 (3-((4-amino-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil) carbamato de terc-butila (D38)

[0257]Uma mistura de D37 (623 mg, 1,68 mmol), Fe (300 mg) e NH4Cl (300 mg) em EtOH/H2O (20 mL/5 mL) foi agitada a 100 °C por 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (60 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca em e concentrada para fornecer o composto do título como óleo preto (256 mg, rendimento de 45 %).

Descrição D39 N-{3-[(4-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi] propil}carbamato de terc-butila (D39)

[0258]A uma solução de D38 (256 mg, 0,75 mmol) em THF (18 mL) foi adicionado LiHMDS (0,9 mL, 0,90 mmol) a 0 °C sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0 °C por 0,5 hora. Depois uma solução de Boc2O (197 mg, 0,90 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada às gotas. A reação foi agitada a 0 °C por 0,5 hora e depois na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi vertida em NH4Cl aq. (60 mL) e extraída com EtOAc (2×50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (204 mg, rendimento de 62 %). LC-MS: 463,3 [M+Na] +.

Descrição D40 N-{3-[(4-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-5-cloro-1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-3- il)óxi]propil}carbamato de terc-butila (D40) O N H Boc

N

O N NHBoc Cl

[0259]A uma solução de D39 (164 mg, 0,37 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LDA (2 M em THF, 1,85 mL, 3,70 mmol) a -50 °C sob nitrogênio. A reação foi agitada a -20 °C por 0,5 h. Depois uma solução de C2Cl6 (438 mg, 1,85 mmol) em

THF (4 mL) foi adicionada às gotas. A reação foi agitada a -20 °C por 0,5 hora. A mistura foi vertida em NH4Cl aq. (60 mL) e extraída com EtOAc (2×50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca e concentrada a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (83 mg, rendimento de 62 %).

Descrição D41 N-(3-((4-Amino-5-cloro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil)- 2,5-dicloropirimidin-4-amina (D41) Cl Cl H2 N

N

N O Cl N N O N

H

[0260]Uma solução de D40 (83 mg, 0,17 mmol) em HCl/dioxano 4M (15 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com i-PrOH (19 mL). Et3N (0,5 mL) e 2,4,5-tricloropirimidina (32 mg, 0,17 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi vertida em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2×30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas.

O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (60 mg, rendimento de 81 %). LC-MS: 421,0 [M+H] +.

Descrição D42 3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)-2-fluoropropan-1-ol (D42)

[0261]A uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (887 mg, 4,83 mmol) e 3- amino-2-fluoropropan-1-ol (450 mg, 4,83 mmol) em i-PrOH (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,013 mL, 5,80 mmol) a 0 °C. Depois de agitada a 0 °C por 10 min, a mistura foi extinta com água (10 mL), extraída com DCM(3×20 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título to (570 mg, rendimento de 49,1 %).

LC-MS: 240,0 [M+H] +.

Descrição D43 Metanossulfonato de 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-2-fluoropropila (D43)

[0262]A uma solução de D42 (270 mg, 1,125 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado MsCl (0,105 mL, 1,350 mmol) e DIPEA (0,295 mL, 1,687 mmol) a 25 °C.

A reação foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura foi extinta com água (4 mL), extraída com DCM (2×5 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título (358 mg, rendimento de 100 %). LC-MS: 318,0 [M+H] +. Descrição D44 2,5-Dicloro-N-(2-fluoro-3-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-3-il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D44)

[0263]A uma solução de D5 (275 mg, 1,210 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (152 mg, 1,100 mmol) e D43 (350 mg, 1,100 mmol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 60 °C por 2 h. A mistura foi extinta com água (10 mL), extraída com DCM (3×20 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc =5:1 a 1:1) para fornecer o composto do título (50 mg, 0,111 mmol, rendimento de 10,1 %). LC-MS: 449,1 [M+H] +.

Descrição D45 3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (D45)

[0264]A uma solução de 3-aminopentan-1-ol (500 mg, 4,85 mmol) em i-PrOH (6 mL) a 0 °C foram adicionados Et3N (1,23 g, 12,1 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina

(930 mg, 5,07 mmol) às gotas. A reação foi agitada a 0 °C por 2 h. A mistura foi filtrada e lavada com Et2O (10 mL). O filtrado foi lavado com H2O (2×8 mL) seco em Na2SO4 anidro e concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1 a 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (900 mg, rendimento de 74 %). LC-MS: 250,0 [M+H] +.

Descrição D46 Metanossulfonato de 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)pentila (D46)

[0265]A uma solução de D45 (0,40 g, 1,60 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados Et3N (486 mg, 4,8 mmol) e MsCl (366 mg, 3,2 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura foi vertida em solução aquosa de NH4Cl saturada (10 mL) e extraída com CH2Cl2 (2×10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. Depois purificadas por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1 a 4:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (0,5 g, rendimento de 95 %). LC-MS: 328,2 [M+H] +.

Descrição D47 2,5-Dicloro-N-(1-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)pentan-3-il)pirimidin-4-amina (D47)

[0266]A uma solução de D46 (433 mg, 1,32 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol) e D5 (200 mg, 0,880 mmol). A reação foi agitada a 80 °C por 30 min. A mistura resfriada foi vertida em solução aquosa de NH4Cl saturada (15 mL) e extraída com Et2O (2×10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 8:1 a 3:1)

para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (230 mg, rendimento de 56 %). LC-MS: 459,3 [M+H] +.

Descrição D48 4-(3-Bromo-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)tetraidro-2H-piran-3-ol (D48)

[0267]A uma solução de 3-bromo-5-metil-4-nitro-1H-pirazol (4 g, 19,42 mmol) em DMF (100 mL) foram adicionados K2CO3 (8,05 g, 58,25 mmol) e 3,7- dioxabiciclo[4.1.0]heptano (5,83 g, 58,26 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada a 80 °C por 10 h. A mistura foi vertida em água (200 mL) e extraída com EtOAc (3×200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (2 g, rendimento de 33 %).

Descrição D49 3-Bromo-1-(3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol (D49)

[0268]A uma solução de D48 (2 g, 6,53 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado DAST (2,11 g). A reação foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura foi vertida em NaHCO3 (sat., 100 mL) e extraída com CH2Cl2 (3×200 mL). A camada orgânica foi concentrada e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (1 g, rendimento de 50 %).

Descrição D50 1-(3-Fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-ol (D50)

[0269]A uma solução de D49 (1 g, 3,25 mmol) em H2O (30 mL) foram adicionados KOH (910,5 mg, 16,23 mmol). A reação foi agitada a 120 °C por 10 h. A mistura foi lavada com EtOAc (50 mL) e a fase aquosa foi neutralizada com HCl 2N ao pH = 3 ~ 4. A mistura foi extraída com EtOAc (2×200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (400 mg, rendimento de 50 %). LC-MS: 246,3 [M+H] +.

Descrição D51 (4-((1-(3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il) óxi)butan-2-il)carbamato de terc-butila (D51)

[0270]A uma solução de D50 (400 mg, 1,63 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados K2CO3 (689 mg, 4,9 mmol) e metanossulfonato de 3-((terc- butoxicarbonil)amino)butila (654 mg, 2,45 mmol). A reação foi agitada a 80 °C por 2 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (3×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como sólido amarelo (400 mg, rendimento de 65 %). LC-MS: 439,2 [M+Na] +.

Descrição D52 4-((1-(3-Fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il)óxi) butan-2-amina, sal de TFA (D52)

[0271]A uma solução de D51 (400 mg) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado TFA

(3 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como óleo amarelo (250 mg, rendimento de 83 %). LC-MS: 317,3 [M+H] +.

Descrição D53 2,5-Dicloro-N-(4-((1-(3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H- pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D53)

[0272]A uma solução de D52 (250 mg, 0,79 mmol) em i-PrOH (10 mL) foram adicionados Et3N (240 mg, 2,4 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (145 mg, 0,79 mmol). A reação foi agitada a 30 °C por 1 hora. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (330 mg, rendimento de 89 %). LC-MS: 463,2 [M+H] +.

Descrição D54 (4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan-2- il)carbamato de terc-butila (D54)

[0273]Uma solução de D5 (600 mg, 2,64 mmol), metanossulfonato de 3-((terc- butoxicarbonil)amino)butila (847,5 mg, 3,17 mmol) e K2CO3 (729,7 mg, 5,28 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 100 °C por 2 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (820 mg, rendimento de 78 %). LC-MS: 421,3 [M+Na] +. Descrição D55

4-((5-Metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan-2- amina, sal de TFA (D55)

[0274]Uma solução de D54 (820 mg, 2,1 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (800 mg, rendimento de 98 %). LC-MS: 299,4 [M+H] +.

Descrição D56 5-Bromo-2-cloro-N-(4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D56)

[0275]A uma solução de D55 (300 mg, 0,76 mmol), Et3N (153,8 mg, 1,52 mmol) em i-PrOH (30 mL) foi adicionado 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (346,4 mg, 1,52 mmol). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi seca para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (280 mg, rendimento de 75 %). LC-MS: 491,1 [M+H] +.

Descrição D57 3-(benzilamino)-2-metilbutanoato de etila (D57)

[0276]A uma solução de 2-metil-3-oxobutanoato de etila (15,0 g, 104,04 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado BnNH2 (16,7 g, 156,07 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. Depois cianoboroidreto de sódio (13,1 g, 208,08 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o bruto purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (16,5 g,

rendimento de 67 %).

Descrição D58 3-(Benzilamino)-2-metilbutan-1-ol (D58)

[0277]A uma solução de D57 (16,5 g, 70,12 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado LiAlH4 (5,3 g, 140,23 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e H2O (11 mL) foi adicionada às gotas a 0 °C. A mistura foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como óleo claro (10,5 g, rendimento de 77 %).

Descrição D59 (4-hidróxi-3-metilbutan-2-il)carbamato de terc-butila (D59)

[0278]A uma solução de D58 (2,0 g, 10,35 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Pd(OH)2. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 16 h sob hidrogênio. A reação foi resfriada até 0 °C, depois Et3N (3,0 mL, 20,70 mmol) e uma solução de Boc2O (2,2 g, 10,35 mmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,5 g, rendimento de 71 %).

Descrição D60 Metanossulfonato de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilbutila (D60)

[0279]A uma solução de D59 (1,5 g, 7,38 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado Et3N (2,3 g, 22,14 mmol) e MsCl (1,3 g, 11,07 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 0,5 hora. A mistura foi vertida em água gelada (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (2×20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. (2×30 mL), seca, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,3 g, bruto).

Descrição D61 (3-metil-4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan- 2-il)carbamato de terc-butila (D61)

[0280]Uma mistura de D60 (1,486 g, 5,28 mmol), D5 (400 mg, 1,76 mmol) e K2CO3 (730 mg, 5,28 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 80 °C por 4 h. A mistura foi vertida em água gelada (60 mL) e extraída com EtOAc (2×30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3×20 mL), secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (240 mg, rendimento de 33 %).

Descrição D62 3-Metil-4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi) butan- 2-amina, sal de HCl (D62)

[0281]Uma mistura de D61 (240 mg, 0,58 mmol) em HCl/MeOH (3M em MeOH, 6 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (182 mg, bruto).

Descrição D63 2,5-Dicloro-N-(3-metil-4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-

3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D63)

[0282]A uma solução de D62 (182 mg, 0,58 mmol) em i-PrOH (15 mL) foram adicionados Et3N (294 mg, 2,90 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (213 mg, 1,16 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi vertida em água gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (2×30 mL). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (220 mg, rendimento de 82 %).

Descrição D64 3-(Benzilamino)-4-metoxibutan-1-ol (D64)

[0283]A uma solução de 3-(benzilamino)-4-metoxibutanoato de metila (que pode ser preparado a partir de WO2016014463A) (4,0 g, 16,9 mmol) em THF seco (60 mL) sob argônio a 0 °C foi adicionado LiAlH4 (3,23 g, 85 mmol) às porções. A reação foi agitada a 25 °C por 2 h. A reação foi extinta por adição de água (12 mL, diluída com 80 mL de THF). O resultante foi seco, filtrado e concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2: CH3OH = 50:1 a 10:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (2,0 g, rendimento de 51 %). LC-MS: 210,1 [M+H] +.

Descrição D65 3-Amino-4-metoxibutan-1-ol, sal de TFA (D65)

[0284]Uma mistura de D64 (2,0 g, 9,56 mmol), Pd(OH)2 (1 g) e TFA (2 mL) em CH3OH (200 mL) foi agitada sob hidrogênio a 50 °C por 16 h. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer o composto como óleo amarelo (1,3 g, bruto). LC-MS:120,1 [M+H] +.

Descrição D66 3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)-4-metoxibutan-1-ol (D66)

[0285]A uma solução de D65 (977 mg, 8,19 mmol) em i-PrOH (20 mL) a 0 °C foram adicionados DIPEA (3,17 g, 24,6 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (1,66 g, 9,03 mmol) às gotas. A reação foi agitada a 25 °C por 15 h. A mistura foi concentrada e o bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (880 mg, rendimento de 40 %). LC-MS: 266,0 [M+H] +.

Descrição D67 Metanossulfonato de 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-4-metoxibutila (D67)

[0286]A uma solução de D66 (0,88 g, 3,31 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) a 0 °C foram adicionados Et3N (1000 mg, 9,93 mmol) e MsCl (455 mg, 3,97 mmol). A reação foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura foi vertida em água e extraída com CH2Cl2.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas para fornecer o composto do título como óleo amarelo (0,74 g, rendimento de 65 %). LC-MS: 344,0 [M+H] +.

Descrição D68 2,5-Dicloro-N-(1-metóxi-4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D68)

[0287]Uma mistura de D67 (742 mg, 2,15 mmol), K2CO3 (894 mg, 6,48 mmol) e D5 (440 mg, 1,95 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 75 °C por 30 min. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 4:1 a 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (247 mg, rendimento de 24 %). LC-MS: 475,1 [M+H] +.

Descrição D69 3-Metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (D69)

[0288]A uma solução de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (50 g, 393 mmol) em EtOAc (500 mL) foi adicionado DHP (49,6 g, 590 mmol) e pTsOH.H2O (3,66 g, 20 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente.

Et3N (6 mL) foi adicionado e o orgânico foi lavado com salmoura (2×300 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (65 g, 78 %). LC-MS: 233,9 [M+Na] +. Descrição D70 5-Cloro-3-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (D70)

THP Cl N

N O2 N

[0289]A uma solução de D69 (65 g, 308 mmol) em THF seco (500 mL) foi adicionado LiHMDS (370 mL, 1 M em THF) a -70 °C sob nitrogênio. A reação foi agitada a -70 °C por 45 min e depois uma solução de C2Cl6 (218 g, 924 mmol) em THF (400 mL) foi adicionada às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. solução de NH4Cl (sat.) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc

(3×400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 8:1 a 6:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (69 g, rendimento de 91 %). LC-MS: 267,8 [M+Na] +.

Descrição D71 (4-((3-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)óxi) butan-2- il)carbamato de terc-butila (D71)

[0290]A uma solução de (4-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butila (1 g, 5,3 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (0,53, 13,25 mmol) a 0 °C. Depois de agitar por 1 hora, D70 (1,04g, 4,2 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C por 6 horas e depois diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 20:1 a 10:1) para fornecer o composto do título (1,2 g, rendimento de 70 %).

Descrição D72 (4-((3-Metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)óxi)butan-2-amina, sal de HCl (D72)

[0291]A uma solução de D71 (1,19 g) em CH3OH (20 mL) foi adicionado HCl conc. (1,2 mL) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. O solvente orgânico foi removido a vácuo para fornecer o bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (920 mg, bruto).

Descrição D73

2,5-Dicloro-N-(4-((3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4- amina (D73) Cl

N N HN N N O

H Cl NO 2

[0292]A uma solução de D72 (1,92 g, bruto) em i-PrOH (50 mL) foi adicionado 2,4,5-tricloropirimidina (1,97 g, 10,7 mmol) e Et3N (2,7 mL, 27 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente orgânico foi removido a vácuo. O bruto foi foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título (1,1 g).

Descrição D74 2-(3-(3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)- 2-metilpropanoato de etila (D74)

[0293]A uma solução de 2-bromo-2-metilpropanoato de etila (975 mg, 5 mmol) em DMF (60 mL) foram adicionados D73 (361 mg, 1 mmol) e K2CO3 (690 mg, 5 mmol). Depois a reação foi aquecida até 80 °C e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc (2×100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 2:1) para fornecer o composto do título como óleo claro (980 mg, rendimento de 68 %). LC-MS: 475,2 [M+H] +.

Descrição D75 3-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)propóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)ciclobutanona (D75)

[0294]A uma solução de D33 (1,5 g, 4,32 mmol) em DMF anidro (20 mL) foi adicionado NaH (207 mg, 5,17 mmol) a 0 °C sob argônio. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. 3-bromociclobutanona (1,3 g, 8,73 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h. Água foi adicionada e o resultante foi extraído com EtOAc (3×20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (4×30 mL) e salmoura (20 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2:MeOH = 100:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (690 mg, rendimento de 38 %). LC-MS: 415,3 [M+H] +.

Descrição D76 2,5-Dicloro-N-(3-((5-metil-1-(3-morfolinociclobutil)-4-nitro-1H-pirazol-3- il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D76)

[0295]A uma mistura de D75 (100 mg, 0,241 mmol), morfolina (60 mg, 0,689 mmol), AcOH (20 mg, 0,33 mmol) e peneiras moleculares de 4Å (100 mg) em CH2Cl2 anidro (4 mL) foi adicionado NaBH3CN (32 mg, 0,509 mmol) a 0 °C sob argônio. A reação foi agitada durante a noite sob argônio na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi tratado com NaHCO3 aquoso. Depois do procedimento aquoso e concentração, o resíduo foi purificado por TLC prep para fornecer o composto do título como um sólido branco (100 mg, rendimento de 85 %). LC-MS: 486,2 [M+H] +.

Descrição D77 ((2R)-4-((3-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-óxi) butan- 2-il)carbamato de terc-butila (D77)

THP

N N BocHN ( R) O NO2

[0296]A uma solução de NaH (96,8 g, 2,42 mol em DMF (500 mL) foi adicionado (4-hidroxibutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (249,8 g, 1,32 mol)) a 0

°C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora e D70 (260 g, 1,1 mol) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3×1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi empastado em PE:EtOAc = 3:1 para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (350 g, bruto).

Descrição D78 (R)-4-((3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)óxi)butan-2-amina, sal de HCl (D78)

[0297]Uma solução de D77 (350 g bruto, 0,88 mol) em HCl 4N (1 L) foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi empastado em EtOAc para fornecer o produto alvo como um sólido amarelo (250 g, rendimento de 80 %, duas etapas). LC-MS: 215,4 [M+H] +.

Descrição D79 (R)-2,5-Dicloro-N-(4-((3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4- amina (D79) Cl

N HN N Cl N N O

H NO 2

[0298]A uma solução de D78 (250 g, 0,88 mol) e Et3N (178,1 g, 1,76 mol) em MeOH (1 L) foi adicionado 2,4,5-tricloro pirimidina (194,4 g, 1,06 mol). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo, vertida no NaCl sat. (aq) e extraída com EtOAc (3×1 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi empastado em CH2Cl2/hexano = 1:1 (1 L) e filtrado para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (180 g, rendimento de 55 %).

Descrição D80 2,5-Dicloro-N-((R)-4-((5-metil-4-nitro-1-((S)-tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3-

il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D80) Cl

H N O N O N

N N O2 N Cl

[0299]Uma solução de D79 (200 mg, 0,56 mmol), metanossulfonato de (R)- tetraidrofurano-3-ila (458 mg, 2,78 mmol) e Cs2CO3 (543 mg, 1,7 mmol) em DMA (15 mL) foi aquecida até 80 °C e agitada por 16 h. A mistura resfriada foi vertida em água (60 mL) e extraída com EtOAc (3×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 5:1 a 2:1) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (150 mg, rendimento de 62,2 %). LC-MS: 431,2 [M+H] +.

Descrição D81 2,5-Dicloro-N-((R)-4-((5-metil-4-nitro-1-((R)-tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D81) Cl

H N O N O N

N N O 2N Cl

[0300]Uma solução de D79 (200 mg, 0,56 mmol), metanossulfonato de (S)- tetraidrofurano-3-ila (276 mg, 1,67 mmol) e Cs2CO3 (543 mg, 1,7 mmol) em DMA (10 mL) foi aquecida até 80 °C e agitada por 16 h. A mistura resfriada foi vertida em água (60 mL) e extraída com EtOAc (3×50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 5:1 a 2:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (130 mg, rendimento de 54 %). LC-MS: 431,2 [M+H] +.

Descrição D82 Metanossulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ila (D82)

O OMs

O

[0301]A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (12 g, 76 mmol), TEA (11,5 g, 114 mmol) em DCM (110 mL) a 0 ~ 5 °C foi adicionado MsCl (11,3 g, 98,7 mmol) às gotas. Depois a solução foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente.

Água (50 mL) foi adicionada, a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 sat., salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido pouco amarelo (18,5 g, rendimento de 100 %).

Descrição D83 2,5-Dicloro-N-(3-((5-metil-4-nitro-1-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1H- pirazol-3-il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D83)

[0302]Uma mistura de D33 (1,5 g, 4,32 mmol), D82 (2,05 g, 8,68 mmol) e K2CO3 (1,79 g, 12,95 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 100 °C por 16 h. Água (30 mL) foi adicionada e o resultante foi extraído com EtOAc (3×20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1 a 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,4 g, rendimento de 67 %). LC-MS: 487,1 [M+H] +.

Descrição D84 14-Cloro-5-{1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il}-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (D84)

[0303]Uma mistura de D83 (1,4 g, 2,87 mmol), Fe (805 mg, 14,4 mmol) e NH4Cl (1,53 g, 28,6 mmol) em EtOH (50 mL) e H2O (10 mL) foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi redissolvido em CH2Cl2 (100 mL) e depois seco em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (500 mg,

rendimento de 42 %). LC-MS: 421,3 [M+H] +.

Descrição D85 4-{14-Cloro-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}cicloexan-1- ona (D85)

[0304]A uma solução de D84 (750 mg, 1,78 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado TFA (678 mg, 5,95 mmol). A reação foi agitada a 80 °C por 5 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em CH2Cl2 (100 mL). NaHCO3 aq. foi adicionado até o pH = 8 e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3×50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados para fornecer o composto do título como um sólido branco (600 mg, rendimento de 90 %). LC-MS: 377,3 [M+H] +.

Descrição D86 4-fluoro-3-oxobutanoato de etila (D86)

O O F O

[0305]A uma solução de EtOAc (2,74 g, 31,1 mmol) em THF seco (30 mL) sob argônio a -78 °C foi adicionado LDA (17 mL, 34 mmol) às gotas. A reação foi agitada a -78 °C por 1 hora. 2-fluoroacetato de etila (3,0 g, 28,3 mmol) foi adicionado às gotas a -78 °C e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite sob argônio. A mistura foi extinta com HCl aq. (1 M) e extraída com Et2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1 ~ 5:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (4,2 g, quant.). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,91 (d, J = 47,6 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Descrição D87 4-fluoro-3-((4-metoxibenzil)amino)butanoato de etila (D87)

H N O PMB O F

[0306]A uma solução de D86 (1,0 g, 6,76 mmol) e HOAc (609 mg, 10,14 mmol) em EtOH (10 mL) a 0 °C foi adicionado (4-metoxifenil)metanamina (1,39 g, 10,1 mmol) às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h. Depois de resfriada até 0 °C, à mistura foi adicionado HOAc (1,42 g, 23,65 mmol) e NaBH3CN (1,34 g, 20,3 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h adicionais. A reação foi extinta com Na2CO3 e extraída com EtOAc (2×20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2: CH3OH = 200:1 a 80:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (1,4 g, rendimento de 77 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,53 ~ 4,48 (m, 1H), 4,42 ~ 4,35 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,33 ~ 3,24 (m, 1H), 2,54 ~ 2,52 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Descrição D88 4-Fluoro-3-((4-metoxibenzil)amino)butan-1-ol (D88)

[0307]A uma suspensão de LiAlH4 (118 mg, 3,11 mmol) em THF seco (5 mL) sob argônio a -60 °C foi adicionada uma solução de D87 (0,70 g, 2,60 mmol) em THF seco (5 mL) às gotas. A reação foi agitada a -60 °C por 3 h. A mistura foi extinta com água/THF (0,5 mL/5 mL) lentamente a -60 °C. Depois de agitar por 30 mins, a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como óleo amarelo (410 mg, rendimento de 69 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,63 ~ 4,49 (m, 1H), 4,46 ~ 4,32 (m, 1H), 3,88 ~ 3,73 (m, 7H), 3,13 ~ 3,01 (m, 1H), 1,76 ~ 1,69 (m, 2H).

Descrição D89 3-Amino-4-fluorobutan-1-ol (D89) H 2N OH

F

[0308]A uma solução de D88 (2,0 g, 8,80 mmol) e HOAc (1 mL) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (300 mg). A reação foi agitada sob hidrogênio a 35 °C por 48 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como óleo amarelo (1,0 g, bruto).

Descrição D90 3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)-4-fluorobutan-1-ol (D90) F Cl

N HO N N Cl

H

[0309]A uma solução de D89 (650 mg, cerca de 6,07 mmol) em i-PrOH (10 mL) foi adicionado Et3N (1,84 g, 18,2 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (1,23 g, 6,68 mmol) a 0 °C. 0 °C. A reação foi extinta com NH4Cl aq. (18 mL) e extraída com EtOAc (2×18 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE:EtOAc =10:1 ~ 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (650 mg, rendimento de 42 %). LC-MS: 254,0 [M+H] +.

Descrição D91 2,5-Dicloro-N-(1-fluoro-4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D91) Cl

H N O N N O

N N F O 2N Cl

[0310]A uma solução de D90 (300 mg, 1,18 mmol), D5 (282 mg, 1,24 mmol) e PPh3 (619 mg, 2,36 mmol) em THF seco (12 mL) sob argônio a 0 °C foi adicionado DEAD (411 mg, 2,36 mmol) às gotas. A reação foi agitada durante a noite sob argônio a 26 °C. A reação foi diluída com HCl aq. (0,5 M, 30 mL) e extraída com EtOAc (2×20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi colocado em suspensão em metanol (12 mL), agitado na temperatura ambiente por 30 min, filtrado e a torta do filtro foi coletada, seca para fornecer o composto do título como um sólido branco (480 mg, rendimento de 87,8 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (s, 1H), 5,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 ~ 4,69 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 15,6, 3,6 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,21 ~ 4,17 (m, 1H), 4,13 ~ 4,09 (m, 2H), 3,50 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,32 ~ 2,18 (m, 4H), 1,75 ~ 1,70 (m, 2H).

Descrição D92 2,5-Dicloro-N-(4-((5-metil-4-nitro-1-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1H- pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D92) Cl

H O N O N N

N N O O2N Cl

[0311]Uma solução de D73 (4,5 g, 12,5 mmol), D82 (14,7 g, 62,5 mmol) , NaI (1,8 g, 12,0 mmol) e K2CO3 (5,2 g, 37,5 mmol) em DMA (50 mL) foi aquecida até 80 °C e agitada por 16 h. A mistura foi vertida em água (200 mL) e extraída com EtOAc (3×150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 5:1 a 2:1) para fornecer o composto do título como um óleo pouco amarelo (2,5 g, rendimento de 40 %). LC-MS: 501,1 [M+H] +.

Descrição D93 14-Cloro-5-{1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il}-4,11-dimetil-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (D93)

[0312]Uma solução de D92 (2,6 g, 5,2 mmol), Fe (2,6 g, 46,4 mmol) e NH4Cl (5,2 g, 97,2 mmol) em EtOH e H2O (50 mL, 3:1) foi aquecida até 90 °C por 16 h.

NaHCO3 sat. (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 min, filtrada, lavada com DCM e concentrada. DCM (25 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (2,0 g, rendimento de 89 %). LC-MS: 435,3 [M+H] +.

Descrição D94 4 -{14-Cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}cicloexan-1- ona (D94)

[0313]A uma solução de D93 (2,5 g, 5,76 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado TFA (10 mL) e a reação foi agitada por 5 h a 60 °C. A mistura depois foi resfriada até a temperatura ambiente e água (100 mL) foi adicionada. NaHCO3 sat.

foi adicionado até o pH>7 e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA =5:1 ~ 1:1) para fornecer o composto do título (1,3 g, rendimento de 58 %). LC-MS: 391,2 [M+H] +.

Descrição D95 4-(3-(3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)propóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-terc-butila (D95)

[0314]A uma solução de 3-fluoro-4-((metilsulfonil)óxi)piperidina-1-carboxilato de cis-terc-butila (858 mg, 2,88 mmol) em DMSO (6,0 mL) foi adicionado D33 (500 mg, 1,44 mmol) e K2CO3 (598 mg, 4,33 mmol). A reação foi agitada a 85 °C por 5 dias.

A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc =1:1, seguido por CH2Cl2:MeOH = 20:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (385 mg, rendimento de 48 %). LC-MS: 548,3 [M+H] +.

Descrição D96 4-{14-cloro-4‐metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen‐5‐il}-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-terc-butila (D96)

F O

N HN N N B oc

N

N H t r an s Cl N

[0315]A uma mistura de D95 (385 mg, 0,702 mmol) e Fe (391 mg, 7,00 mmol) em EtOH/H2O (10,0 mL/2,0 mL) foi adicionado NH4Cl (374 mg, 7,00 mmol). A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi diluída com NaHCO3 aq. e filtrada.

O filtrado foi extraído com EtOAc 3 vezes. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2:MeOH = 10:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (125 mg, rendimento de 36 %). LC-MS: 482,4 [M+H] +. Descrição D97 Trans-14-cloro-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno, sal de TFA (D97)

[0316]A uma solução de D96 (730 mg, cerca de 1,51 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como óleo marrom (1,197 g, bruto). LC-MS: 382,3 [M+H] +.

Descrição D98 4-(3-(3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (D98)

[0317]Uma solução de D79 (1,0 g, 2,78 mmol), 4-bromopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,2 g, 62,5mmol) e Cs2CO3 (2,7 g, 8,33 mmol) em DMA (50 mL) foi aquecida até 80 °C e agitada por 8 h. A mistura de reação foi vertida em água (250 mL) e extraída com EtOAc (3×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE:EtOAc = 5:1 a 3:1) para fornecer produto como um sólido branco. (700 mg, rendimento de 46 %). LC-MS: 544,3 [M+H] +.

Descrição D99 4-[(11R)-14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (D99)

[0318]Uma solução de D98 (700 mg, 1,29 mmol), Fe (700 mg, 12,5 mmol) e NH4Cl (1,4 g, 26,1 mmol) em EtOH e H2O (30 mL, 3:1) foi aquecida até 90 °C por 16 h. Água (5 mL) e NaHCO3 (200 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada por 10 min, filtrada, lavada com DCM e concentrada. O resíduo foi redissolvido em DCM (50 mL) e a mistura foi agitada por 10 min, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (600 mg, rendimento de 97 %). LC-MS: 478,3 [M+H] +.

Descrição D100 (11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-(piperidin-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-

hexaazatri-ciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno, sal de HCl (D100)

[0319]Uma solução de D99 (600 mg, 1,1mmol) em EtOH/HCl (25 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (500 mg, rendimento de 94 %). LC-MS: 378,3. [M+H] +. Descrição D102 3-(dibenzilamino)-2-fluorobutanoato de metila (D102)

[0320]A uma solução de 3-(dibenzilamino)-2-hidroxibutanoato de metila (16,7 g, 53,29 mmol) em THF (220 mL) na temperatura ambiente foi adicionada às gotas a solução de DAST (12,0 g, 74,60 mmol) em THF (20 mL). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi vertida em NaHCO3 sat. (200 mL) e extraída com EtOAc (3×80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 mL), salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 80:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (9,9 g, rendimento de 59 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 ~ 7,05 (m, 10H), 4,77 (dd, J = 49,1, 3,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,31 ~ 3,23 (m, 2H), 3,18 (ddd, J = 14,0, 7,0, 3,9 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Descrição D103 3-(Dibenzilamino)-2-fluorobutan-1-ol (D103)

[0321]A uma suspensão de LiBH4 (2,1 g, 94,2 mmol) em THF (110 mL) a -10 °C foi adicionada às gotas a solução de D102 (9,9 g, 31,4 mmol) em THF (20 mL). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em NH4Cl sat. (200 mL) e extraída com EA (3×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (8,0 g, rendimento de 89 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,41 ~ 7,07 (m, 10H), 4,41 ~ 4,20 (m, 1H), 3,91 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,82 ~ 3,51 (m, 3H), 3,29 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,93 (dqd, J = 30,3, 7,0, 3,8 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 8,9 Hz, 3H).

Descrição D104 3-Amino-2-fluorobutan-1-ol (D104)

[0322]A uma solução de D103 (1,5 g, 5,22 mmol) em MeOH (180 mL) foi adicionado Pd/C (10 %, 0,3 g). A mistura foi agitada a 45 °C sob 1 atm de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como óleo incolor (0,425 g, rendimento de 76 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,44 ~ 4,19 (m, 1H), 4,02 ~ 3,65 (m, 2H), 3,35 ~ 3,12 (m, 1H), 2,21 (m, 3H), 1,28 ~ 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Descrição D105 3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)-2-fluorobutan-1-ol (D105)

[0323]A uma solução de D104 (425 mg, 3,96 mmol) em i-PrOH (10 mL) foi adicionado 2,4,5-tricloropirimidina (728 mg, 3,96 mmol). A mistura foi resfriada até 0

°C e DIPEA (2,3 mL, 14,28 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C por 5 min, depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (30 mL) e lavada com água (30 mL). A camada aquosa foi extraída ainda com DCM (2×30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4, concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 4:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (800 mg, rendimento de 80 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,66 ~ 4,26 (m, 2H), 3,76 ~ 3,62 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,06 ~ 3,02 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Descrição D106 2,5-Dicloro-N-(3-fluoro-4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D106)

[0324]A uma solução de D105 (290 mg, 1,14 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados D5 (259 mg, 1,14 mmol) e Ph3P (598 mg, 2,28 mol). Depois de resfriada até 0 °C, DEAD (397 mg, 2,28 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora, depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi diluída com EA (30 mL) e lavada com água (30 mL). A camada aquosa foi extraída ainda com EA (2×20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secas em Na2SO4 e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM:MeOH = 4:1) e depois TLC prep (PE:EtOAc = 1: 2) para fornecer o composto do título como um sólido branco (170 mg, rendimento de 32 %). LC-MS: 463,1 [M+H] +.

Descrição D107 5-Bromo-2-cloro-N-(3-((5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il)óxi)propil)pirimidin-4-

amina (D107)

[0325]A uma solução de D32 (500 mg, 2,11 mmol) em i-PrOH (15 ml) foi adicionado DIPEA (1,4 mL, 8,451 mmol). Depois de agitada sob argônio a 0 °C por 10 min e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,27 mL, 2,324 mmol) foi adicionado por intermédio de seringa. A reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente e agitada sob argônio por durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi colocado em suspensão em i-PrOH (1 ml) e água (5 mL) e agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora, filtrada, seca e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (780 g, rendimento de 94 %).

LC-MS: 393,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,93 (br, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,07 ~ 2,01 (m, 2H).

Descrição D108 5-Bromo-2-cloro-N-(3-((5-metil-4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D108)

[0326]A uma solução de 3-bromooxetano (1,245 g, 9,09 mmol) em DMSO (15,0 mL) foi adicionado D107 (890 mg, 2,27 mmol) e K2CO3 (942 mg, 6,82 mmol). A reação foi agitada durante a noite a 100 °C. A mistura resfriada foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3X80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 4:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (537 mg, rendimento de

52 %). LC-MS: 449,1 [M+H] +.

Descrição D109 (R)-2,5-dicloro-N-(4-((5-metil-4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan- 2-il)pirimidin-4-amina (D109) Cl

H N O N N O

N N O2N Cl

[0327]Uma solução de D79 (10,0 g, 27,66 mmol), 3-bromooxetano (13,7 g, 99,67 mmol) e K2CO3 (11,5 g, 82,98 mmol) em DMSO (100 mL) foi aquecida até 80 °C e agitada por 16 h. A mistura foi vertida em água gelada (300 mL) e extraída com EtOAc (5×200 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE:EtOAc = 1:3) para fornecer o composto do título (6,5 g, bruto). LC-MS: 417,2 [M+H] +.

Descrição D110 3-(3-((R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (D110) Boc NO2 Cl

N N

N N O N N Cl

H

[0328]Uma solução de D79 (1,0 g, 2,78 mmol), 3-((metilsulfonil)óxi)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 8,33 mmol) e Cs2CO3 (2,7 g, 8,33 mmol) em DMA (25 mL) foi aquecida até 80 °C e agitada por 48 h. A mistura foi vertida em água (150 mL) e extraída com EtOAc (3×150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 5:1 a 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,6 g, rendimento de 100 %). LC-MS: 544,2 [M+H] +.

Descrição D111

3-[(11R)-14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo- [11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (D111)

[0329]Uma solução de D110 (1,6 g, 2,95 mmol), Fe (1,6 mg, 28,5 mmol) e NH4Cl (3,2 g, 59,8 mmol) em EtOH e H2O (50 mL, 3:1) foi aquecida até 90 °C por 16 h. água (5 mL) e NaHCO3 sat. (500 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada por 10 min, filtrada, lavada com DCM e concentrada. O resíduo foi redissolvido em DCM (50 mL) e a mistura foi agitada por 30 min, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido pouco amarelo (1,3 g, rendimento de 92 %). LC- MS: 478,3 [M+H] +.

Descrição D112 (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-(piperidin-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno, sal de HCl (D112)

[0330]Uma solução de D111 (1,3 g, 3,45 mmol) em EtOH/HCl (100 mL) foi agitada por 5 h na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (800 mg, rendimento de 80 %). LC-MS: 378,3 [M+H] +. Descrição D113 2-Cloro-4-((3-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (D113)

[0331]A uma solução de D7 (100 mg, 0,35 mmol) em i-PrOH (10 mL) foram adicionados Et3N (106,77 mg) e 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrila (61,2 mg, 0,35 mmol). A reação foi agitada a 30 °C por 1 hora. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (3×50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título como óleo incolor (100 mg, rendimento de 66 %). LC-MS: 422,2 [M+H] +.

Descrição D114 (3-((1-(3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il) óxi)-2- metoxipropil)carbamato de terc-butila (D114)

[0332]A uma solução de D50 (350 mg, 1,43 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados K2CO3 (591 mg, 4,28 mmol) e D13 (606 mg, 2,14 mmol). A reação foi agitada a 80 °C por 5 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (3×50 mL). As camadas orgânicas foram concentrado e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (300 mg, rendimento de 50 %). LC-MS: 465,3 [M+Na] +.

Descrição D115 3-((1-(3-Fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il)óxi)-2- metoxipropan-1-amina, sal de TFA (D115)

[0333]A uma solução de D114 (300 mg) em CH2Cl2 (15 mL) foram adicionados

TFA (5 mL). A reação foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como óleo amarelo (200 mg, rendimento de 87 %). LC- MS: 333,3 [M+H] +.

Descrição D116 2,5-Dicloro-N-(3-((1-(3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H- pirazol-3-il)óxi)-2-metoxipropil)pirimidin-4-amina (D116)

[0334]A uma solução de D115 (200 mg, 0,6 mmol) em i-PrOH (10 mL) foram adicionados Et3N (182,69 mg) e 2,4,5- tricloropirimidina (111 mg, 0,6 mmol). A reação foi agitada a 30 °C por 1 hora. A reação foi concentrada e o bruto foi purificado por TLC prep para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (250 mg, rendimento de 86 %) LC-MS: 479,2 [M+H] +.

Descrição D117 2,5-Dicloro-N-(4-((5-metil-1-(2-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-1H-pirazol- 3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D117)

[0335]A uma solução de metanossulfonato de 2-metiltetraidro-2H-piran-4-ila (582 mg, 3 mmol) em DMSO (20 mL) foram adicionados K2CO3 (414 mg, 3 mmol) e D73 (361 mg, 1 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (2×80 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 4:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (160 mg, rendimento de 34 %). LC-MS: 459,2 [M+H] +.

Descrição D118 3-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)propóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-

il)diidro-2H-piran-4(3H)-ona (D118) Cl

H O N O N N

N N O2N O Cl

[0336]A uma solução de D33 (1,0 g, 2,88 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados K2CO3 (636 mg, 4,60 mmol) e 3-bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona (825 mg, 4,61 mmol). A reação foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura foi vertida em NH4Cl aq. (40 mL) e extraída com EtOAc (2×40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentrados a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1 a 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,0 g, rendimento de 78 %). LC-MS: 445,2 [M+H] +.

Descrição D119 3-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)propóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)tetraidro-2H-piran-4-ol (D119) Cl

H O N O N N

N N O 2N HO Cl

[0337]A uma solução de D118 (1,0 g, 2,25 mmol) em MeOH (15 mL) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (170 mg, 4,49 mmol) lentamente a 0 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura foi vertida em HCl aq. (0,5M, 20 mL) e extraída com EtOAc (3×15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1 a 2:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (700 mg, rendimento de 69,9 %). LC-MS: 447,1 [M+H] +.

Descrição D120 2,5-Dicloro-N-(3-((1-(4-fluorotetraidro-2H-piran-3-il)-5-metil-4-nitro-1H- pirazol-3-il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D120)

Cl

H O N O N N

N N O2N F Cl

[0338]A uma solução de D119 (700 mg, 1,565 mmol) em CH2Cl2 (14 mL) a 0 °C foi adicionado DAST (1,0 g, 6,26 mmol) lentamente. A reação foi agitada a 25 °C durante a noite. A mistura foi vertida em Na2CO3 aq. (15 mL) e extraída com CH2Cl2 (2×20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1 a 4:1) para fornecer o produto alvo como óleo amarelo (230 mg, rendimento de 32,7 %). LC-MS: 449,1 [M+H] +. Descrição D121 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila (D121)

[0339]A uma pasta fluida de hidreto de sódio (60 %, 1440 mg, 36,0 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado acetato de etila (2,94 mL, 30,0 mmol) seguido pela adição de 2,2-difluoroacetato de etila (3,60 mL, 36,0 mmol). A reação foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura depois foi resfriada até 0 °C e extinta com solução de HCl (2 N) até o pH = 6 ~ 7. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 min, diluída com EtOAc (40 mL), lavada com NaHCO3 aq. (2×40 mL) e salmoura (2×40 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o bruto como óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Descrição D122 3-(benzilimino)-4,4-difluorobutanoato de etila (D122)

[0340]A uma solução de fenilmetanamina (3,45 mL, 31,6 mmol) em EtOH (40 mL) foram adicionados D121 (3,500 g, 21,07 mmol) e ácido acético (1,809 mL, 31,6 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura depois foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com NaHCO3 aq. (2×80 mL) e salmoura (2×80 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:0 a 5:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (2860 mg, rendimento de 53,2 %).

RMN de 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,32 ~ 7,18 (m, 5H), 5,94 (t, J = 53,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7,2, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Descrição D123 3-(Benzilamino)-4,4-difluorobutan-1-ol (D123)

[0341]A uma pasta fluida de LiAlH4 (5,88 mL, 11,75 mmol, 2 M em THF), D122 (1,0 g, 3,92 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado às gotas a 0 °C. A reação foi mantida agitada na temperatura ambiente por 3 h e depois extinta com salmoura (2 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc (50 mL), lavado com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em C18 (5 a 95 % de CH3CN em água) para fornecer o composto do título como óleo incolor (370 mg, rendimento de 43,9 %). RMN de 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,38 ~ 7,29 (m, 5H), 5,84 (td, J = 56,1, 3,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 84,7, 12,8 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,00 (br, 1H), 1,76 (m, 2H).

Descrição D124 3-Amino-4,4-difluorobutan-1-ol (D124)

[0342]A uma solução de D123 (508 mg, 2,360 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C (126 mg, 0,118 mmol). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente sob hidrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

Descrição D125 3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)-4,4-difluorobutan-1-ol (D125)

[0343]A uma solução de D124 (296 mg, 2,366 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados 2,4,5-tricloropirimidina (0,325 mL, 2,84 mmol) e DIPEA (0,618 mL, 3,55 mmol). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (3×30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc =1:0 a 0:1) para fornecer o composto do título como um como sólido branco (500 mg, rendimento de 73,6 %).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,27 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,09 (td, J = 55,7, 3,7 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,63 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).

Descrição D126 Metanossulfonato de 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-4,4-difluorobutila (D126)

[0344]A uma solução de D125 (500 mg, 1,838 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado DIPEA (0,480 mL, 2,76 mmol) seguido pela adição de cloreto de metanossulfonila (0,171 mL, 2,205 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura depois foi extinta com água (0,2 mL), diluída com EtOAc (40 mL), lavada com água (2×30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o bruto como óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Descrição D127 2,5-Dicloro-N-(1,1-difluoro-4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D127)

[0345]A uma solução de D126 (280 mg, 0,800 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados D5 (182 mg, 0,800 mmol) e Cs2CO3 (287 mg, 0,880 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C em um sistema selado e agitada por 1 hora. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (3×20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:0 a 0:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (112 mg, rendimento de 18,76 %). LC-MS: 481,1 [M+H] +.

Descrição D128 4-(3-(3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)- 3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (D128)

[0346]Uma solução de D73 (723 mg, 2,0 mmol), 3-fluoro-4-((metilsulfonil)óxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,97 g, 10,0 mmol) e Cs2CO3 (1,96 g, 6,0 mmol) em DMSO (30 mL) foi agitada a 85 °C durante a noite. A mistura foi vertida no NaCl sat. (aq.) e extraída com EtOAc (3×30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (280 mg, rendimento de 25 %).

Descrição D129 4-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (D129)

F O

N HN N N Boc

N N

H Cl N

[0347]Uma solução de D129 (571 mg, 1,1 mmol), Fe (285 mg, 5,1 mmol) e NH4Cl (273 mg, 5,1 mmol) em EtOH/H2O (24 mL, 5:1) foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (175 mg, rendimento de 34,6 %).

Descrição D130 14-Cloro-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno, sal de TFA (D130)

[0348]Uma solução de D129 (175 mg, 0,35 mmol) e TFA (2,5 mL) em DCM (15 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi concentrada para fornecer o bruto (135 mg), que foi usado para a etapa seguinte diretamente. Descrição D131 4-(3-((R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (D131)

[0349]Uma solução de D79 (1,08 mg, 3,0 mmol), 3-fluoro-4-((metilsulfonil)óxi)

piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,57 g, 12,0 mmol) e K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmol) em DMSO (30 mL) foi agitada a 85 °C por 3 dias. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (3×50 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,2 g, rendimento de 71,0 %).

Descrição D132 4-[(11R)-14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il]-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (D132)

F O

N HN N N Boc

N N

H Cl N

[0350]Uma solução de D131 (5,3 g, 9,5 mmol), Fe (2,6 g, 47,5 mmol) e NH4Cl (2,6 g, 47,5 mmol) em EtOH/H2O (60 mL, 5:1) foi submetida ao refluxo durante a noite.

A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (4,0 g, rendimento de 85,1 %).

Descrição D133 (11R)-14-Cloro-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno, sal de TFA (D133)

[0351]Uma solução de D132 (4,0 g, 8,1 mmol) e TFA (25 mL) em DCM (50 mL) foi agitada na ambiente temperatura por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e o produto desejado bruto (3,1 g, bruto) foi usado para a etapa seguinte diretamente.

Descrição D134 (R)-3-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)ciclobutan-1-ona (D134)

[0352]A uma solução de D79 (1 g, 2,8 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado NaH (124 mg, 3,1 mmol) a 0 °C. Depois de agitar por 30 min, 3-bromociclobutan-1- ona (834,3 mg, 5,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. Depois a mistura foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (850 mg, rendimento de 71 %). LC-MS: 429,2 [M+H] +. Descrição D135 3-[(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il]ciclobutan-1- ona (D135)

[0353]A uma solução de D134 (850 mg, 1,98 mmol) em i-PrOH (50 mL) foram adicionados Fe (554,4 mg, 9,9 mmol) e uma solução de NH4Cl (529,3 mg, 9,9 mmol) em H2O (5 mL). A reação foi agitada durante a noite a 95 °C. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com CH2Cl2/MeOH (10:1, 3×100 mL). O filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi vertido em NaHCO3 sat. (aq.) e extraído com CH2Cl2 (3×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (320 mg, rendimento de 45 %). LC-MS: 363,3 [M+H] +.

Descrição D136 3-(3-Bromo-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclopentanona (D136)

[0354]A uma suspensão agitada de 3-bromo-5-metil-4-nitro-1H-pirazol (6,0 g, 29,1 mmol) e ScCl3 (441 mg, 2,91 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) na temperatura ambiente foi adicionado ciclopent-2-enona (5,74 g, 69,9 mmol). A reação foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura foi vertida em salmoura (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2×50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc = 10:1 a 4:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (6,8 g, rendimento de 81 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 5,26 ~ 5,21 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 18,4, 5,6 Hz, 1H), 2,73 ~ 2,62 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,52 ~ 2,33 (m, 3H).

Descrição D137 4-(3-(3-Bromo-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclopentil)morfolina (D137)

[0355]A uma solução agitada de D136 (500 mg, 1,736 mmol) e AcOH (36 mg, 0,607 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) a 0 °C poram adicionados morfolina (163 mg, 1,909 mmol) e NaBH3CN (218 mg, 3,471 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. (10 mL) e salmoura (10 mL).

A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc = 10:1 a 1:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (318 mg, rendimento de 51 %). LC-MS: 361,2 [M+H] +.

Descrição D138 5-Metil-1-(3-morfolinociclopentil)-4-nitro-1H-pirazol-3-ol (D138)

[0356]Uma solução de D137 (2,0 g, 5,57 mmol) e KOH (3,1 g, 55,6 mmol) em DME/água (20 mL/30 mL) em um vaso selado foi agitada a 120 °C por 16 h. Solventes foram removidos por concentração seguido por liofilização. O sólido foi colocado em suspensão em metanol (20 mL), agitado na temperatura ambiente por 30 min. A suspensão resultante foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna (CH2Cl2: CH3OH = 40:1 a 10:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,2 g, rendimento de 72 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,15 (br, 1H), 4,60 ~ 4,57 (m, 1H), 4,76 ~ 3,53 (m, 5H), 3,32 ~ 2,50 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,17 ~ 1,98 (m, 2H), 1,99 ~ 1,60 (m, 4H).

Descrição D139 (3-((5-metil-1-(3-morfolinociclopentil)-4-nitro-1H-pirazol-3-il)óxi) propil)carbamato de terc-butila (D139):

[0357]Uma mistura de D138 (300 mg, 1,01 mmol), (3-bromopropil)carbamato de terc-butila (482 mg, 2,02 mmol) e Cs2CO3 (823 mg, 2,52 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada a 100 °C por 2 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com éter (2×10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2: CH3OH = 300:1 a 30:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (220 mg, rendimento de 48 %). LC-MS: 454,3 [M+H] +. Descrição D140 3-((5-Metil-1-(3-morfolinociclopentil)-4-nitro-1H-pirazol-3-il)óxi)propan-1- amina, sal de TFA (D140)

[0358]A uma solução de D139 (220 mg, 0,485 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) a 0 °C foi adicionado TFA (0,5 mL) às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Descrição D141 2,5-Dicloro-N-(3-((5-metil-1-(3-morfolinociclopentil)-4-nitro-1H-pirazol-3-il) óxi)propil)pirimidin-4-amina (D141)

[0359]A uma solução de D140 (170 mg, 0,481 mmol) em i-PrOH (2 mL) a 0 °C poram adicionados Et3N (487 mg, 4,81 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (93 mg, 0,505 mmol) às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi vertida em água (6 mL) e extraída com EtOAc (2×8 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE:EtOAc = 10:1 a 0:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (170 mg, rendimento de 70 %). LC-MS: 500,2 [M+H] +.

Descrição D142 8-Cloro-3-metil-2,4,10,11,12,13-hexaidro-5,9-(azeno)pirazolo[3,4- b][1,4,6,10]oxatriazaciclotridecino (D142)

[0360]A uma solução de D33 (150 mg, 0,432 mmol) em EtOH/H2O (50 mL/5,0 mL) na temperatura ambiente foram adicionados Fe (125 mg, 2,24 mmol) e NH4Cl (140 mg, 2,62 mmol). A reação foi agitada sob argônio a 100 °C durante a noite. A suspensão de reação quente foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2:MeOH = 10:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (142 mg). LC-MS: 281,3 [M+H] +.

Descrição D143 3,4,5-Tribromo-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D143)

[0361]A uma solução de 3,4,5-tribromo-1H-pirazol (10,500 g, 34,45 mmol), PPh3 (18,072 g, 68,90 mmol) e tetraidro-2H-piran-4-ol (4,222 g, 41,34 mmol) em THF (250 mL) foi adicionado DIAD (13,6 mL, 68,90 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 0,5 hora e na temperatura ambiente por 5 h. Depois a reação foi vertida em água gelada (200 mL) e extraída com EtOAc (2×200 mL). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título composto como um sólido branco (9,8 g, rendimento de 73 %).

Descrição D144 3,4-Dibromo-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-carbaldeído (D144)

[0362]A uma solução de D143 (10,0 g, 25,71 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M em THF, 24,1 mL, 38,57 mmol) a -78 °C sob argônio por 30 min. Depois N-formilmorfolina (5,9 g, 51,42 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada a -78 °C por 1 hora. A reação foi vertida em NH4Cl aq. (200 mL) e extraída com EtOAc (2×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco-

amarelado (5,2 g, rendimento de 60 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,83 (s, 1H), 5,27 ~ 5,21 (m, 1H), 4,13 ~ 4,07 (m, 2H), 3,57 ~ 3,51 (m, 2H), 2,87 ~ 2,18 (m, 2H), 1,91 ~ 1,87 (m, 2H).

Descrição D145 3,4-Dibromo-5-(difluorometil)-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D145)

[0363]A uma solução agitada de D144 (5,2 g, 15,38 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado DAST (4,1 mL, 30,77 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A reação foi vertida em gelo. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (2×50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. (2×100 mL), secas, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido cinza (5,3 g, rendimento de 96 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,87 ~ 6,61 (s, 1H), 4,61 ~ 4,53 (m, 1H), 4,13 ~ 4,09 (m, 2H), 3,54 ~ 3,45 (m, 2H), 2,37 ~ 2,37 (m, 2H), 1,88 ~ 1,92 (m, 2H).

Descrição D146 1-(4,4-Difluorocicloexil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-ol (D146)

[0364]O composto do título D146 foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar D25, partindo de 4,4-difluorocicloexanol. LC- MS: 262,3 [M+H] +.

Descrição D147 4-Nitro-1-(tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3-ol (D147)

N OH O

N NO2

[0365]O composto do título D147 foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar D36, partindo de metanossulfonato de tetraidrofurano-3-ila.

Descrição D148 4-Nitro-3-(3-((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)propóxi)-1-(tetraidrofurano-3-il)-1H- pirazol (D148) O2N

N THPO O N O

[0366]Uma mistura de D147 (1,00 g, 5,02 mmol), 2-(3-bromopropóxi)tetraidro- 2H-pirano (1,12 g, 5,02 mmol) e K2CO3 (1,39 g, 10,04 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (60 mL) e extraída com EtOAc (2×30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3×40 mL), seca, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,526 g, rendimento de 89 %).

Descrição D149 5-Cloro-4-nitro-3-(3-((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)propóxi)-1-(tetraidrofurano-3- il)-1H-pirazol (D149) Cl O2 N

N O THPO O N

[0367]A uma solução de D148 (1,526 g, 4,47 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados LiHMDS (1,0 M em THF, 5,36 mL, 5,36 mmol) a -60 °C sob Nitrogênio. A reação foi agitada a -60 °C por 0,5 h. Depois, uma solução de C2Cl6 (2,116 g, 8,94 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada às gotas. A reação foi agitada a -60 °C por 0,5 hora. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl aq. (50 mL) e extraída com EtOAc (2×30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2×30 mL), seca e concentrada a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco

(1,149 g, rendimento de 68 %).

Descrição D150 3-((5-Cloro-4-nitro-1-(tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propan-1-ol (D150) Cl O2N

N O HO O N

[0368]Uma solução de D149 (1,149 g, 3,06 mmol) em HCl/MeOH (3 M em MeOH, 15 mL) foi aquecida a 50 °C por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em gelo e NaHCO3 aq. (50 mL) e depois extraída com EtOAc (2×50 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como óleo amarelo (734 mg, rendimento de 82 %).

Descrição D151 Metanossulfonato de 3-((5-cloro-4-nitro-1-(tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3- il)óxi)propila (D151) Cl O2N

N O MsO O N

[0369]A uma solução de D150 (734 mg, 2,52 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) e Et3N (510 mg, 5,04 mmol) foi adicionado MsCl (432 mg, 3,77 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 0,5 h. A reação foi vertida em água gelada e extraída com CH2Cl2 (2×20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. (30 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (870 mg, bruto).

Descrição D152 2-(3-((4-Nitro-5-cloro-1-(tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil) isoindolina-1,3-diona (D152)

[0370]Uma mistura de D151 (870 mg, 2,35 mmol), 1,3-dioxoisoindolin-2-eto de potássio (872 mg, 4,71 mmol), K2CO3 (325 mg, 2,35 mmol) e TBAI (89 mg, 0,24 mmol) em CH3CN/DMF (20 mL/10 mL) foi agitada a 100 °C por 4 h. A reação foi vertida em água gelada (40 mL) e extraída com EtOAc (2×30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3×30 mL), seca, filtrada e concentrada para fornecer o composto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (756 mg, rendimento de 72 %).

Descrição D153 2-(3-((4-Amino-5-cloro-1-(tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil) isoindolina-1,3-diona (D153)

O N H 2N Cl

O O N N O

[0371]A uma solução de D152 (756 mg, 1,80 mmol) em HCl conc. (15 mL) foi adicionado SnCl2 (681 mg, 3,59 mmol). A reação foi agitada a 60 °C por 20 min. A reação foi vertida em gelo e NaHCO3 aq. (40 mL). A mistura extraída com EtOAc (2×50 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como óleo amarelo (423 mg, rendimento de 60 %). Descrição D154 3-(3-Aminopropóxi)-5-cloro-1-(tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-amina (D154) Cl H2N

N O H2N O N

[0372]A uma solução de D153 (430 mg, 1,10 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,5 mL). A reação foi agitada a 50 °C por 2 h. A mistura foi vertida em água gelada (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (2×20 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como óleo amarelo (314 mg, bruto).

Descrição D155 N-(3-((4-Amino-5-cloro-1-(tetraidrofurano-3-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)propil)-2,5- dicloropirimidin-4-amina (D155) Cl Cl H2N

N

N O Cl N N O N

H

[0373]A uma solução de D154 (283 mg, 1,09 mmol) em i-PrOH (15 mL) e Et3N (221 mg, 2,18 mmol) foi adicionada uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (189 mg, 1,03 mmol) em i-PrOH (1 mL) . A reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A reação foi vertida em água gelada (20 mL) e extraída com EtOAc (2×20 mL).

A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 1: 2) para fornecer o composto do título como um óleo claro (280 mg, rendimento de 63 %).

Descrição D156 5-Cloro-4-nitro-3-(3-((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)propóxi)-1-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol (D156) Cl O2N

N O THPO O N

[0374]O composto do título D156 foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar D149, partindo de D36.

Descrição D157 5-Ciclopropil-4-nitro-3-(3-((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)propóxi)-1-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol (D157)

[0375]Uma mistura de D156 (832 mg, 2,13 mmol), tricicloexil fosfina (59 mg, 0,21 mmol), ácido ciclopropilborônico (367 mg, 4,27 mmol), Pd(dppf)Cl2 (154 mg, 0,21 mmol) e K3PO4 (907 mg, 4,27 mmol) em dioxano (20 mL) foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (431 mg, rendimento de 51 %).

Descrição para D158 3-(3-(3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)azetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (D158)

[0376]A uma solução de D79 (540 mg, 1,50 mmol) e K2CO3 (622 mg, 4,5 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (637 mg, 2,25 mmol). A reação foi agitada a 75 °C por 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, foi extraída com EtOAc e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por TLC prep (PE:EA = 1:1) para fornecer o composto do título como óleo incolor (490 mg, rendimento de 63,4 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (s, 1H), 5,67 (d, J = 8,0 Hz,1H), 4,97 ~ 4,93 (m, 1H), 4,59 ~ 4,55 (m, 1H), 4,49 (t, 2H), 4,42 ~ 4,38 (m, 1H), 4,33 ~ 4,25 (m, 3H), 4,17 ~ 4,09 (m, 2H), 3,82 ~ 3,78 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,24 ~ 2,19 (m, 1H), 2,15 ~ 2,07 (m, 1H), 1,62 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H).

Descrição D159 3-[(11R)-14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (D159)

[0377]A uma solução de D158 (380 mg, 0,74 mmol) em AcOH/MeOH (11,4 mL/114 mL) foi adicionado Zn (482 mg, 7,38 mmol). A mistura foi agitada sob argônio a 75 °C por 3 h. A mistura foi evaporada à secura e o bruto foi diluído com PE:EtOAc

= 10:1 e o sólido foi filtrado para fornecer o composto do título como um sólido avermelhado (1,4 g, rendimento de 100 %, continha algum ZnOAc).

Descrição D160 (11R)-5-(Azetidin-3-il)-14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno, sal de HCl (D160)

[0378]D159 (1,35 g, 0,7 mmol) foi dissolvido em HCl/MeOH (3 M, 20 mL) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi concentrada e o bruto foi usado para a etapa seguinte diretamente sem purificação.

Descrição D161 2,5-Dicloro-N-(4-((1-(2,2-dietoxietil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il)óxi)butan- 2-il)pirimidin-4-amina (D161)

[0379]A uma solução de D73 (1,0 g, 2,7 mmol) em DMSO (50 mL) foram adicionados K2CO3 (1,2 g, 8,3 mmol) e 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,7 g, 13,8 mmol).

A reação foi agitada a 90 °C por 4 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (960 mg).

Descrição D162 14-Cloro-5-(2,2-dietoxietil)-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (D162)

[0380]A uma solução de D161 (960 mg, 2,0 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado Fe (560 mg, 10 mmol) e uma solução de NH4Cl (535 mg, 10 mmol) em H2O (5 mL). A reação foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, a torta do filtro foi lavada com CH2Cl2:MeOH (10:1) (3×100 mL) e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi vertido no NaHCO3 sat. (aq) e extraído com CH2Cl2 (3×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi empastado em MeCN para fornecer o composto do título, que foi diretamente usado na etapa seguinte (770 mg).

Descrição D163 2-{14-Cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.0³,⁷]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}acetaldeído, sal de TFA (D163)

[0381]A uma solução de D162 (770 mg) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (15 mL) na temperatura ambiente. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título, que foi diretamente usado na etapa seguinte (810 mg).

Descrição D164 4-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)propóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)tetraidro-2H-piran-3-ol (D164)

[0382]A uma solução de D33 (800 mg, 2,30 mmol) em DMSO (12 mL) em um vaso selável foram adicionados K2CO3 (1,27 g, 9,19 mmol) e 3,7- dioxabiciclo[4.1.0]heptano(1,84 g, 18,4 mmol). O vaso foi selado e a reação foi agitada a 95 °C durante a noite. A mistura resfriada de reação foi vertida em água (120 mL) e o resultante foi extraído com EtOAc (3× 80 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2:EtOAc = 5:1 ~ 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco- amarelado (266 mg, rendimento de 25 %). LC-MS: 447,2 [M+H] +. Descrição D165 4-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)propóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il)diidro-2H-piran-3(4H)-ona (D165)

[0383]A uma solução agitada de D164 (266 mg, 0,595 mmol) em DMSO (4,0 mL) sob argônio na temperatura ambiente foi adicionado IBX (250 mg, 0,893 mmol).

A reação foi agitada a 55 °C durante a noite. A mistura de reação vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (3×60 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2:EtOAc = 5:1 ~ 3:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (115 mg, rendimento de 43 %). LC-MS: 445,2 [M+H] +.

Descrição D166 2,5-Dicloro-N-(3-((1-(3,3-difluorotetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H- pirazol-3-il)óxi)propil)pirimidin-4-amina (D166)

[0384]A uma suspensão de D165 (115 mg, 0,258 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) sob argônio a 0 °C foi adicionado DAST (208 mg, 1,29 mmol) por intermédio de seringa. A reação foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente e agitada durante 2 dias. A mistura foi vertida em NaHCO3 sat. (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (3×30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por cromatografia on slica gel (CH2Cl2:EtOAc = 5:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (103 mg, rendimento de 85 %). LC-MS: 467,2 [M+H] +. Descrição D167 5-(3-Bromo-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)diidro-2H-piran-3(4H)-ona (D167)

[0385]A uma suspensão agitada de 5-bromo-3-metil-4-nitro-1H-pirazol (1,85 g, 8,98 mmol) em CH2Cl2 seco (20 mL) sob argônio na temperatura ambiente foram adicionados 2H-piran-3(6H)-ona (1,77 g, 18,0 mmol) e ScCl3 (123 mg, 0,813 mmol). A reação depois foi agitada sob argônio a 25 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a um volume de cerca de 10 mL e a suspensão amarela resultante foi diretamente carregada sobre uma coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 5:1 ~ 1:1) para fornecer o composto do título como sólido branco-amarelado (1,98 g, rendimento de 72 %). LC-MS: 306,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,88 ~ 4,81 (m, 1H), 4,21 ~ 4,10 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 11,6, 8,0 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 16,4, 8,6 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,4, 6,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).

Descrição D168 5-(3-Bromo-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)tetraidro-2H-piran-3- ol (D168)

[0386]A uma suspensão agitada de D167 (1,98 g, 6,51 mmol) em MeOH/THF

(30 mL/30 mL) sob argônio a 0 °C foi adicionado NaBH4 (124 mg, 3,28 mmol) em uma porção. A reação foi agitada sob argônio a 0 °C por 1 hora. A reação foi extinta por adição de NH4Cl aquoso saturado (50 mL) a 0 °C. O resultante foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (3 X 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi seco sob vácuo, forneceu o produto desejado bruto como sólido amarelo claro (2,07 g, bruto). LC-MS: 308,2 [M+H] +.

Descrição D169 1-(5-Hidroxitetraidro-2H-piran-3-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-ol (D169)

[0387]A uma suspensão de D168 (2,07 g, 6,51 mmol) em água (50 mL) foi adicionado KOH (5,0 g, 89,1 mmol). A reação foi agitada sob argônio a 105 °C por 3 h. A mistura resfriada foi extraída com Et2O (2×50 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl conc. até o pH = 2. A mistura foi extraída com EtOAc (3×50 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O bruto foi colocado em suspensão em CH2Cl2 (10 mL), agitado por 15 minutos, filtrado. A torta do filtro foi seca sob lâmpada infravermelha e coletada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,01 g, rendimento em 2 etapas de 63 %). LC-MS: 244,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,41 (s, 1H), 5,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,42 ~ 4,36 (m, 1H), 3,89 ~ 3,81 (m, 2H), 3,72 ~ 3,66 (m, 1H), 2,93 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,22 ~ 2,19 (m, 1H), 1,85 (q, J = 11,6 Hz, 1H).

Descrição D170 (3-((1-(5-hidroxitetraidro-2H-piran-3-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3- il)óxi)propil)carbamato de terc-butila (D170)

[0388]A uma solução de D169 (400 mg, 1,64 mmol) em DMF (5,0 mL) sob argônio na temperatura ambiente foram adicionados K2CO3 (680 mg, 4,92 mmol) e (3- bromopropil) carbamato de terc-butila (587 mg, 2,47 mmol). A reação foi agitada sob argônio a 85 °C por 3 h. A mistura resfriada de reação foi vertida em água (60 mL) e o resultante foi extraído com EtOAc (3×40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados.

O bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE:EtOAc = 5:1 ~ 1:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo claro (331 mg, rendimento de 50 %).

LC-MS: 401,3 [M+H] +.

Descrição D171 (3-((1-(5-fluorotetraidro-2H-piran-3-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3- il)óxi)propil)carbamato de terc-butila (D171)

[0389]A uma solução de D170 (331 mg, 0,827 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob argônio a 0 °C foi adicionado DAST (660 mg, 4,09 mmol) por intermédio de seringa. A reação foi agitada sob argônio na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (20 mL) e NaHCO3 sat. (30 mL). O resultante foi agitado na temperatura ambiente por 1 hora e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2×30 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE:EtOAc = 5:1 ~ 2:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo claro (338 mg). LC-MS: 425,3 [M+H] +.

Descrição D172 (R)-2,5-Dicloro-N-(4-((5-metil-4-nitro-1-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-

pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D172)

[0390]Uma solução de D79 (2,5 g, 6,9 mmol), D82 (8,1 g, 34,3 mmol) e K2CO3 (2,8 g, 37,5 mmol) em DMA (50 mL) foi aquecida até 80 °C e agitada por 16 h. A mistura foi vertida em água (300 mL) e extraída com EtOAc (3×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada.

O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 5:1 ~ 1:1) para fornecer o composto do título como óleo pouco amarelo (1,3 g, rendimento de 37 %). LC-MS: 501,1 [M+H] +.

Descrição D173 (R)-4-(3-(3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)cicloexanona (200 mg, 0,44 mmol) (D173) Cl

H N O N O N

N N O2N Cl

[0391]A uma solução de D172 (1,3 g, 2,85 mmol) em DCM (25 mL) foi TFA (5 mL) e a reação foi agitada a 60 °C por 5 h. À mistura resfriada foi adicionado água (100 mL) e NaHCO3 sat. até o pH>7. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat., salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 5:1 ~ 1:1) para fornecer o composto do título (800 mg, rendimento de 67 %).

Descrição D174 (R)-2,5-dicloro-N-(4-((1-(4,4-difluorocicloexil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3- il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D174)

[0392]A uma solução de D173 (200 mg, 0,44 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado DAST (211 mg, 1,32 mmol) às gotas a -60 °C sob nitrogênio. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com MeOH (5 mL), agitada por 10 min e depois concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 10:1 ~ 1:1) para fornecer o composto do título (60 mg, rendimento de 28 %). LC-MS: 479,2 [M+H] +.

Descrição D175 (R)-4-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)cicloexanol (D175)

[0393]A uma solução de D173 (760 mg, 1,66 mmol) em MeOH (20 mL) foram adicionados NaBH4 (75 mg, 1,97 mmol) a 5 ~ 10 °C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (2×100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 5:1) para fornecer o composto do título (410 mg, rendimento de 53 %). LC-MS: 459,2 [M+H] +.

Descrição D176 (R)-2,5-Dicloro-N-(4-((1-(4-(difluorometóxi)cicloexil)-5-metil-4-nitro-1H- pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (D176)

[0394]A uma solução de D175 (250 mg, 0,54 mmol) em CH3CN (20 mL) foi adicionado CuI (20,5 mg, 0,108 mmol). Depois de agitada a 50 °C por 10 min, ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (146 mg, 0,82 mmol) em MeCN (0,5 mL) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada a 50 °C por 2 h. A mistura foi concentrada e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título (110 mg, bruto). LC-MS: 509,2 [M+H] +.

Descrição D177 (R)-3-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)ciclobutanol (D177)

[0395]A uma solução de D134 (770 mg, 1,8 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaBH4 (102 mg, 2,6 mmol) a 5 ~ 10 °C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (700 mg, rendimento de 95 %). LC-MS: 431,1 [M+H] +. Descrição D178 3-(3-(3-((2,5-Dicloropirimidin-4-il)(metil)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H- pirazol-1-il)ciclobutanol (D178)

[0396]A uma solução de D177 (215 mg, 0,5 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados CH3I (85,2 mg, 0,6 mmol) e NaH (0,39 g, 9,9 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc =1:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (100 mg). LC-MS: 445,2 [M+H] +.

Descrição D179 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de terc-butila (D179)

[0397]Uma solução de 3,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (18,3 g, 1,0 mol) e m-CPBA (34,5 g, 2,0 mol) em CH2Cl2 (200 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e extraída com CH2Cl2 (300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer o produto alvo (17,7 g, rendimento de 89 %). O produto bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte.

Descrição D180 4-(3-((R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (D180) Boc

N

HO HN (R) N N Cl

N O NO2 N Cl

[0398]A uma solução de D79 (4,8 g, 13,1 mmol), D179 (13 g, 65,5 mmol) e K2CO3 (5,5 g, 39,3 mmol) em DMSO (50 mL) foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3×50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc =1:1) para fornecer o produto alvo como um sólido amarelo claro (1,42 g, rendimento de 19 %).

Descrição D181 4-(3-((R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)-3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (D181)

[0399]A uma solução de D180 (1,42 g, 2,53 mmol) e periodinano de Dess-

Martin (2,15 g, 5,06 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foram agitados na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi extraída com CH2Cl2 (3×50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em com Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer o produto alvo (1,33 g, bruto). O produto bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte.

Descrição D182 4-(3-((R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)butóxi)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol- 1-il)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (D182):

[0400]A uma solução de D181 (1,42 g, 2,53 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado DAST (816 mg, 5,06 mmol) às gotas a -78 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com CH2Cl2 (3×50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em com Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer o produto alvo (1,5 g bruto). O produto bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte.

Descrição D183 3-Metiltetraidro-2H-piran-4-ol (D183)

[0401]A uma solução de 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,0 g, 8,9 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado lentamente NaBH4 (410 mg, 10,7 mmol) a 0 ~ 5 °C.

A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Água (3 mL) foi adicionada com às gotas por 10 min. A solução de reação foi concentrada a vácuo para fornecer resíduo. CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado e filtrado, o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (780 mg, 76 % de rendimento) como um óleo incolor.

Descrição D184 3,4,5-Tribromo-1-(3-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D184)

[0402]A uma solução de D183 (0,95 g, 8,3 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado 3,4,5-tribromo-1H-pirazol (2,8 g, 9,1 mmol), PPh3 (4,3 g, 16,6 mmol) e DEAD (3,6 g, 20,7 mmol) a 0 ~ 5 °C sob N2. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A solução de reação foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL×2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc de 50:1 a 10:1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo (2,4g, rendimento de 71,6 %).

LC-MS 403,0 (M+H)+.

Descrição D185 3,4-Dibromo-5-metil-1-(3-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (D185)

[0403]A uma solução de D184 (2,4 g, 6,0 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado n-BuLi (4,1mL, 6,6 mmol) com adição às gotas a -50 °C sob N2. A solução de mistura foi agitada a -60 °C por 1 h. CH3I (1,8 g, 12,66 mmol) foi adicionado às gotas. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h adicionais. Água (10 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (100 mL×2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo.

O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc de 20:1 a 10:1) para fornecer composto do título como óleo incolor (1,5 g, rendimento de 89 %). LC-MS 339,0 (M+H)+.

Descrição D186 3-Bromo-5-metil-1-(3-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-1H-pirazol (D186)

[0404]A uma solução de H2SO4 (10 mL) e HNO3 (5 mL) foi adicionado D185 (2,6 g, 7,7 mmol) a 0 ~ 10 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 1 h. A solução de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de NaHCO3, salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc de 10:1 a 5:1) para fornecer composto do título como um óleo pouco amarelo (1,0 g, rendimento de 42 %). LC-MS 304,1 (M+H)+.

Descrição D187 5-Metil-1-(3-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-1H-pirazol-3-ol (D187)

[0405]A uma solução de D186 (1,0 g, 3,2 mmol) em H2O (25 mL) foi adicionado KOH (3,7 g, 65,5 mmol)). A reação foi aquecida até 120 °C por 12 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e extraída com EtOAc (15 mL). A fase aquosa foi neutralizada com HCl 2N ao pH = 4 ~ 5 e extraída com EtOAc (25×4 mL).

As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer composto do título como óleo amarelo (450 mg,

rendimento de 57 %). LC-MS 242,3(M+H)+.

Descrição D188 (R)-(4-((4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan-2- il)carbamato de terc-butila (D188)

[0406]A uma solução de D36, metanossulfonato de (R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)butila (2,7 g, 10,1 mmol) e K2CO3 (2,3 g, 16,8 mmol) em DMF (100 mL) foram agitados a 100 °C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3×200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc = 3:1) para fornecer o produto alvo como um sólido branco-amarelado. (1,4 g, rendimento de 45 %).

Descrição D189 (R)-(4-((5-iodo-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan-2- il)carbamato de terc-butila (D189)

[0407]A uma solução de D188 (1,4 g, 3,6 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado LiHMDS (10,8 mL, 1 M, 10,8 mmol) a -60 °C sob N2. Depois que ela foi agitada a -60 °C sob N2 por 1 h, I2 (1,1 g, 4,32 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a -60 °C. A mistura foi agitada a -60 °C por 2 h. A mistura de reação foi vertida no NH4Cl sat. (aq) e extraída com EtOAc (3×200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc =5:1) para fornecer o produto alvo como um sólido branco-amarelado (1,7 g, rendimento de 85 %).

Descrição D190 (R)-(4-((4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-

il)óxi)butan-2-il)carbamato de terc-butila (D190)

[0408]A uma mistura de D189 (1,7 g, 3,33 mmol), 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acetato de metila (2,56 g, 13,32 mmol) e CuI (1,3 g, 6,66 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 80 °C por 6 h sob N2. A mistura de reação foi vertida no NaCl sat. (aq) e extraída com EtOAc (3×200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para fornecer o produto alvo como um sólido branco-amarelado. (1 g, rendimento de 62,5 %).

Descrição D191 2-(2-Metil-1,3-dioxolan-2il)aceto-hidrazida (D191)

[0409]A uma solução de 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2il)acetato de etila (20,0 g, 114,8 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado hidrazina (11,5 g, 229,6 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer óleo amarelo (20,5 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,68(s, 1H), 4,00 - 3,97 (m, 4H), 3,48 (s, 1H), 2,61 (s, 2H), 1,41 (s, 3H).

Descrição D192 N’-(3,3-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)aceto- hidrazida (D192)

[0410]A uma solução de 3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,0 g, 7,81 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado D191 (1,25 g, 7,81 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. NaBH3CN (1,48 g,

23,4 mmol) foi adicionado na mistura e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada e lavada com solução de NH4Cl, seca em Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer óleo amarelo (960 mg, rendimento de 45 %).

Descrição D193 1-(3,3-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-3-ol (D193)

[0411]A uma solução de D192 (1,80 g, 6,61 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado TFA (1,51 g, 13,2 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc de 10:1 a 2:1) para fornecer o produto alvo como um óleo amarelo (1,18 g, rendimento de 85 %).

Descrição D194 1-(3,3-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-ol (D194)

[0412]A uma solução de D193 (500 mg, 2,38 mmol) em H2SO4 (5 mL) foi adicionado KNO3 (720 mg, 7,14 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água gelada lentamente e extraída com EtOAc (2×30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4, concentrada a vácuo para fornecer sólido amarelo (450 mg, rendimento de 74 %).

Descrição D195 2-(3-Hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona (D195)

[0413]A uma solução de isobenzofuran-1,3-diona (50 g, 0,337 mol) em tolueno (300 mL) foi adicionado 3-aminopropan-1-ol (25,3 g, 0,377 mol). A mistura foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura foi concentrada e EA foi adicionado ao resíduo. A mistura foi vertida em NaOH (1M, 200 mL), agitada por 10 min, extraída com EA, lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 e evaporada para fornecer 2-(3- hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona como um sólido branco. (41 g, rendimento de: 55 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (dt, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 7,74 ~ 7,61 (m, 2H), 3,86 ~ 3,73 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 1H), 1,82 (dt, J = 12,1, 6,0 Hz, 2H).

Descrição D196 2-formil-3,3-dimetilbutanoato de etila (D196)

[0414]A uma solução de 3,3-dimetilbutanoato de etila (1,3 g, 1,0 mol) em THF seco (50 mL) foi adicionado LDA (7,5 mL) at -70 °C. A solução de mistura foi agitada a -70 °C por 30 min. Uma solução de composto formiato de etila (2,2 g, 30 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada lentamente. A solução de mistura foi agitada a -70 °C por 2 h e elevada até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em NH4Cl(sat.) e extraída com CH2Cl2 (50 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação.

Descrição D197 5-(terc-Butil)-2-mercaptopirimidin-4-ol (D197)

[0415]A uma solução de D196 (1,7 g, bruto) em H2O seca (50 mL) foi adicionado tioureia (2,2 g, 30 mmol) na temperatura ambiente. A solução de mistura foi submetida ao refluxo por 2 h. A solução de reação foi resfriada até temperatura ambiente e ajustado o pH = 2 com HCl (6 M). O sólido foi coletado e usado na etapa seguinte sem purificação. LC-MS:185,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,29 (s, 1H), 12,15 (s, 1H), 6,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,19 (s, 9H).

Descrição D198 5-(terc-Butil)pirimidina-2,4-diol (D198)

[0416]A uma solução de D197 (1,7 g, 9,24 mmol) em HCl (50 mL, 6M) foi adicionado ácido cloroacético (2,62 g, 27,7 mmol) na temperatura ambiente. A solução de mistura foi submetida ao refluxo por 48 h. A solução de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e lavada com água para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC-MS:169,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,88 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,18 (s, 9H).

Descrição D199 5-(terc-Butil)-2,4-dicloropirimidina (D199)

[0417]A uma solução de D198 (1,1 g, 6,57 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado POCl3 (3,0 g, 19,6 mmol) e DIEA (2,08 g, 16,35 mmol) na temperatura ambiente. A solução de mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A solução de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (50 ml×3). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 (sat.), salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por FCC (PE) para fornecer o produto como óleo incolor. LC-MS: 205,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,58 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).

Descrição D200 3-(Trifluorometil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona (D200)

[0418]A uma solução de diidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,0 g, 10,0 mmol) e pirrolidina (0,71 g, 10,0 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado DMAP (1,46 g, 12,0 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Depois 5-(trifluorometil) trifluorometanossulfonato de dibenzotiofênio (4,97 g, 12,0 mmol) foi adicionado na mistura. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer óleo amarelo. (500 mg, rendimento de 29 %) Descrição D201 2-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)-N’-(3-(trifluorometil)tetraidro-2H-piran-4-il)aceto- hidrazida (D201)

[0419]A uma solução de D200 (500 mg, 2,98 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado D191 (550 mg,3,27 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. NaBH3CN (938,7 mg, 14,9 mmol) e AcOH (18,0 mg, 0,30 mmol) foram adicionados na mistura e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada e lavada com solução de NH4Cl e salmoura, extraída com EA (3×20 mL) e seca em Na2SO4. O solvente foi concentrado a vácuo para fornecer óleo amarelo. (220 mg, rendimento de 23 %) Descrição D202 5-Metil-1-(3-(trifluorometil)tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-ol (D202)

[0420]A uma solução de D201 (220 mg, 0,70 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado TFA (159,6 mg, 1,40 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EtOAc de 5:1 a 2:1) para fornecer o produto alvo como um óleo amarelo. (130 g, rendimento de 74 %).

Descrição D203 5-Metil-4-nitro-1-(3-(trifluorometil)tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-ol (D203) CF3

N OH

O N NO2

[0421]A uma solução de D202 (130 mg, 0,52 mmol) em H2SO4 (5 mL) foi adicionado KNO3 (63 mg, 0,62 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água gelada lentamente e extraída com EtOAc (2×20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4, concentrada a vácuo para fornecer sólido amarelo. (140 mg, rendimento de 90 %) Exemplo E1 14-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca -1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E1)

[0422]A uma solução de D9 (121 mg, 0,30 mmol) em i-PrOH (5 mL) foi adicionado HCl (0,03 mL, 0,3 mmol). A reação foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL). Depois a camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC prep para fornecer o composto do título como um sólido branco (29 mg, rendimento de 26,4 %). LC-MS: 367,5 [M+H] +.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,40 (br, 2H), 4,12 ~ 4,10 (m, 3H), 3,48 ~ 3,36 (m, 4H), 2,29 ~ 2,21 (m, 5H), 1,92 (br, 2H), 1,80 ~ 1,74 (m, 2H). Exemplo E2 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E2)

[0423]A uma solução de D16 (120 mg, 0,26 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado Fe (72 mg). Depois uma solução de NH4Cl (68,9 mg) em H2O (2 mL) foi adicionada. A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOH (2×50 mL). O filtrado combinado foi concentrado para fornecer o composto do título como sólido branco (40 mg, rendimento de 38,9 %). LC-MS: 395,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 ~ 4,29 (m, 1H), 4,12 ~ 4,06 (m, 3H), 3,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,36 ~ 3,27 (m, 2H), 2,32 ~ 2,20 (m, 5H), 1,81 ~ 1,75 (m, 2H).

Exemplos E3 e E4 Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-10-metóxi-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E3 a E4)

[0424]Os compostos do título E3 (11 mg) e E4 (6 mg) foram obtidos como sólidos brancos a partir da separação quiral de E2 (27 mg) (método quiral A).

[0425]E3: LC-MS: 395,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,73 (br, 1H), 4,44 ~ 4,21 (m, 2H), 4,05 ~ 3,98 (m, 3H), 3,87 ~ 3,81 (m, 1H), 3,47 ~ 3,41 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,29 ~ 3,21 (m, 2H), 2,25 ~ 2,14 (m, 5H), 1,75 ~ 1,68 (m, 2H). RT Quiral = 4,48 min; % de ee = 100 %.

[0426]E4: LC-MS: 395,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,79 (br, 1H), 4,51 ~ 4,28 (m, 2H), 4,12 ~ 3,06 (m, 3H), 3,94 ~ 3,88 (m, 1H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,36 ~ 3,28 (m, 2H), 2,31 ~ 2,19 (m, 5H), 1,82 ~ 1,75 (m, 2H). RT Quiral = 5,41 min; % de ee = 100 %.

Exemplo E5 14-Cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E5)

[0427]A uma solução de D19 (250 mg, 0,56 mmol) em EtOH (20 mL) e H2O (4 mL) foram adicionados Fe (157 mg, 2,8 mmol) e NH4Cl (150 mg, 3,8 mmol). A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (3×50 mL). A camada orgânica foi concentrada. O bruto foi lavado com CH3CN para fornecer o composto do título como um sólido branco (97 mg, rendimento de 46,0 %). LC-MS: 379,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,25 ~ 5,23 (m, 1H), 4,50 ~ 4,47 (m, 1H), 4,37 ~ 4,30 (m, 1H), 4,12 ~ 4,04 (m, 4H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,32 ~ 2,18 (m, 5H), 1,99 ~ 1,75 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Exemplos E6 e E7 (11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E6) (11S)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03, 7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E7)

[0428]Os compostos do título E6 (141 mg) e E7 (148 mg) foram obtidos como sólido branco a partir da separação quiral de E5 (410 mg, método quiral A).

[0429]E6: LC-MS: 379,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,14 ~ 5,12 (m, 1H), 4,50 ~ 4,47 (m, 1H), 4,37 ~ 4,31 (m, 1H), 4,12 ~ 4,01 (m, 4H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,33 ~ 2,21 (m, 5H), 1,89 ~ 1,66 (m, 4H), 1,31 ~ 1,25 (m, 3H). RT Quiral = 4,84 min; ee = 100 %.

[0430]E7: LC-MS: 379,5 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,13 ~ 5,11 (m, 1H), 4,50 ~ 4,37 (m, 2H), 4,12 ~ 4,00 (m, 4H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,33 ~ 2,20 (m, 5H), 1,89 ~ 1,66 (m, 4H), 1,33 ~ 1,25 (m, 3H). RT Quiral = 6,02 min; ee = 98,5 %.

Exemplos E8 e E9 14-Cloro-4-metil-5-(oxan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E8) 14-Cloro-5-(oxan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E9)

O O N N HN N HN N N N O O N N

H H Cl N Cl N E8 E9

[0431]A uma solução de D28 e D29 (500 mg, 1,1 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado Fe (325 mg, 5,5 mmol) e uma solução de NH4Cl (58 mg, 1,1 mmol) em

H2O (1 mL). A reação foi agitada durante a noite a 100 °C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com H2O (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada.

O bruto foi lavado com CH3CN e hexano para fornecer os compostos do título E8 (50 mg, rendimento de 13,0 %) e E9 (41 mg, rendimento de 10,6 %) como sólido branco.

[0432]E8: LC-MS: 365,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,29(br, 1H), 4,18 (br, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,48 ~ 3,30 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02 ~ 1,93 (m, 3H), 1,70 (m, 5H).

[0433]E9: LC-MS: 351,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,30 (br, 1H), 5,55 (br, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 ~ 4,04 (m, 2H), 3,88 ~ 3,85 (m, 1H), 3,68 ~ 3,63 (m, 1H), 3,54 ~ 3,49 (m, 3H), 2,18 ~ 2,03 (m, 2H), 1,95 ~ 1,93 (m, 2H),1,82 ~ 1,71 (m, 2H) Exemplos E10 e E11 Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-(oxan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo-[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E10 e 11)

O N HN N * N O N

H Cl N E10-E11

[0434]Os compostos do título E10 (7,8 mg) e E11 (9,6 mg) foram obtidos como sólidos branco-amarelados a partir da separação quiral de E8 (método quiral A).

[0435]E10: LC-MS: 365,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,58 ~ 5,55 (m, 1H), 4,39 ~ 4,37 (m, 2H), 4,07 ~ 4,00 (m, 1H), 3,96 ~ 3,93 (m, 2H), 3,71 ~ 3,66 (m, 1H), 3,54 ~ 3,46 (m, 2H), 3,45 ~ 3,40 (m 1H), 2,25 ~ 2,17 (m, 3H), 2,06 ~ 2,03 (m, 1H), 1,94 ~ 1,90 (m, 2H), 1,89 ~ 1,80 (m, 3H). RT Quiral = 2,885 min; ee = 100 %.

[0436]E11: LC-MS: 365,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,58 ~ 5,55 (m, 1H), 4,39 ~ 4,37 (m, 2H), 4,07 ~ 4,01 (m, 1H), 3,96 ~ 3,93 (m, 2H), 3,71 ~ 3,66 (m, 1H), 3,53 ~ 3,49 (m, 2H), 3,46 ~ 3,40 (m 1H), 2,25 ~

2,17 (m, 3H), 2,06 ~ 2,03 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,83 ~ 1,80 (m, 3H). RT Quiral = 5,694 min; ee = 100 %.

Exemplo E12 14-Cloro-4-metil-5-(oxetan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E12)

[0437]A uma solução de D34 (49 mg, 0,122 mmol) em EtOH/H2O (20 mL/2 mL) foram adicionados Fe (35 mg, 0,627 mmol) e NH4Cl (52 mg, 0,972 mmol). A reação foi agitada durante a noite sob argônio a 100 °C. A mistura quente foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL), lavado com salmoura (10 mL), seco em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O bruto foi purificado por TLC prep (CH2Cl2:MeOH =15:1) para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi colocado em suspensão em PE (5 mL) e Et2O (algumas gotas). O resultante foi sonicado, filtrado e a torta do filtro foi seca sob lâmpada infravermelha, coletada para fornecer o composto do título como sólido amarelo claro (16 mg, rendimento de 39 %). LC-MS: 337,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,31 (br, 1H), 5,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,32 ~ 5,25 (m, 1H), 5,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,94 (t, J = 4,4 Hz, 2H).

Exemplo E13 4,14-Dicloro-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E13)

[0438]A uma solução de D41 (60 mg, 0,14 mmol) em i-PrOH (5 mL) foi adicionado HCl conc. (0,012 mL, 0,14 mmol). A reação foi agitada a 80 °C por 6 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL). A mistura foi lavada com água (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O bruto foi lavado com CH3CN e hexano para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado (23 mg, rendimento de 42 %).

LC-MS: 385,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,39 ~ 4,30 (m, 3H), 4,12 ~ 4,08 (m, 2H), 3,55 ~ 3,49 (m, 4H), 2,29 ~ 2,19 (m, 2H), 1,96 ~ 1,94 (m, 2H), 1,85 ~ 1,82 (m, 2H).

Exemplos E14 e E15 14-Cloro-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno-4-carbonitrila (E14) 4-Cloro-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno-14-carbonitrila (E15)

[0439]Uma mistura de E13 (110 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol), Ru-fos (14 mg, 0,03 mmol) e Zn(CN)2 (103 mg, 0,87 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C por 2 h sob micro-ondas. A reação foi vertida em água gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (2×20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para fornecer os compostos do título E14 como um sólido branco-amarelado (2 mg, rendimento de 2 %) e E15 como sólido branco (4 mg, rendimento de 3 %).

[0440]E14: LC-MS: 376,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 6,71 (br, 1H), 5,64 (br, 1H), 4,38 ~ 4,34 (m, 3H), 4,14 ~ 4,10 (m, 2H), 3,56 ~ 3,50 (m, 4H), 2,28 ~ 2,23 (m, 2H), 1,96 ~ 1,92 (m, 4H).

[0441]E15: LC-MS: 376,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (s,

1H), 6,69 (br, 1H), 5,77 (br, 1H), 4,38 ~ 4,34 (m, 3H), 4,13 ~ 4,10 (m, 2H), 3,59 ~ 3,50 (m, 4H), 2,26 ~ 2,23 (m, 2H), 1,98 ~ 1,97 (m, 2H), 1,86 ~ 1,82 (m, 2H).

Exemplo E16 14-Cloro-10-fluoro-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E16)

[0442]A uma solução de D44 (50 mg, 0,119 mmol) em i-PrOH (3 mL) foi adicionado p-TsOH (22,68 mg, 0,119 mmol) a 25 °C. A reação foi agitada a 125 °C por 1,5 h sob micro-ondas. A mistura foi filtrada e a solução foi concentrada. O bruto foi purificado por MDAP (condição básica) para fornecer o composto do título como sólido branco (40 mg, 88 % de rendimento). LC-MS: 383,1 [M+H] +. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,54 ~ 4,14 (m, 4H), 4,03 ~ 3,87 (m, 2H), 3,82 ~ 3,63 (m, 1H), 3,51 ~ 3,39 (m, 2H), 3,30 ~ 3,23 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,06 ~ 1,85 (m, 2H), 1,79 ~ 1,64 (m, 2H).

Exemplos E17 e E18 Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-fluoro-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E17 a E18)

[0443]Os compostos do título E17 (11 mg, rendimento de 27,5 %) e E18 (11 mg, rendimento de 27,5 %) foram preparados a partir de separação por HPLC quiral de E16 (método quiral B).

[0444]E17: LC-MS: 383,2 [M+H] +. RMN de 1H (600MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,51 ~ 4,30 (m, 3H), 4,26 ~ 4,16 (m, 1H),

4,02 ~ 3,86 (m, 2H), 3,81 ~ 3,68 (m, 1H), 3,45 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,37 (dd, J =6,0, 15,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,05 ~ 1,88 (m, 2H), 1,80 ~ 1,62 (m, 2H). RT Quiral = 2,499 min; ee = 100 %.

[0445]E18: LC-MS: 383,2 [M+H] +. RMN de 1H (600MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,31 (m, 3H), 4,28 ~ 4,16 (m, 1H), 4,00 ~ 3,90 (m, 2H), 3,80 ~ 3,65 (m, 1H), 3,45 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,40 ~ 3,35 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,06 ~ 1,88 (m, 2H), 1,80 ~ 1,64 (m, 2H). RT Quiral = 2,865 min; ee = 99,3 %.

Exemplos E19 e E20 Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-11-etil-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.0³,⁷]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E19 a E20)

[0446]A uma solução de D47 (230 mg, 0,501 mmol) em EtOH (28 mL) foram adicionados Fe (224 mg, 4,0 mmol) e uma solução de NH4Cl (267 mg, 5,0 mmol) em H2O (3 mL). A reação foi agitada a 110 °C por 16 h. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com CH3CN. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (CH2Cl2 :MeOH = 60:1 a 30:1) para fornecer a mistura racêmica. O sólido foi separado ainda por HPLC quiral (método quiral B) para fornecer os compostos do título E19 (34 mg) como sólido branco-amarelado e E20 (33 mg) como sólido amarelo claro.

[0447]E19: LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 ~ 4,11 (m, 3H), 3,96 ~ 3,91 (m, 2H), 3,60 ~ 3,56 (m, 1H), 3,43 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,02 ~ 1,88 (m, 2H), 1,76 ~ 1,65 (m, 4H), 1,58 ~ 1,51 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 2,179 min;

ee = 100 %.

[0448]E20: LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 ~ 4,11 (m, 3H), 3,96 ~ 3,91 (m, 2H), 3,60 ~ 3,56 (m, 1H), 3,43 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,02 ~ 1,88 (m, 2H), 1,76 ~ 1,65 (m, 4H), 1,58 ~ 1,51 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 2,925 min; ee = 100 %.

Exemplos E21 a E28 Enantiômeros 1 a 8: 14-cloro-5-(3-fluorooxan-4-il)-4,11-dimetil-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(17),3,6,13,15-pentaeno (E21 a E28)

[0449]A uma solução de D53 (330 mg, 0,71 mmol) em EtOH (10 mL) foram adicionados Fe (300 mg, 5,35 mmol) e uma solução de NH4Cl (1,2 g, 19 mmol) em H2O (2 mL). A reação foi agitada a 100 °C por 10 h. O bruto foi extraído com DCM (100 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi concentrada para fornecer sólido branco (260 mg, 92 % de rendimento) que foi separado ainda por HPLC quiral (método quiral A e C) para fornecer os compostos do título E21 a E28 como sólidos brancos.

[0450]E21:12 mg. LC-MS: 397,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,73 (s, 1H), 4,79 ~ 4,71 (m, 1H), 4,63 ~ 4,27 (m, 5H), 4,17 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,09 ~ 4,01 (m, 1H), 3,95 ~ 3,91 (m, 1H), 2,40 ~ 2,26 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,87 ~ 1,67 (m, 2H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD): δ -195,56 (s, 1F). RT Quiral = 2,92 min (método quiral A); ee = 100 %.

[0451]E22:12 mg. LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,73 (s, 1H), 4,82 ~ 4,61 (m, 1H), 4,45 ~ 4,25 (m, 3H), 4,17 (dd, J = 5,2, 10,8 Hz, 1H), 4,06 ~ 3,90 (m, 2H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,39 (dt, J = 3,6, 10,8 Hz, 1H), 2,37 (dq, J = 4,8, 12,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,99 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,87 ~ 1,65 (m, 2H), 1,29

(d, J =7,2 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD): δ -195,56 (s, 1F). RT Quiral = 3,252 min (método quiral A); ee = 99,5 %;

[0452]E23:13 mg. LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,73 (s, 1H), 4,79 ~ 4,68 (m, 1H), 4,61 ~ 4,28 (m, 4H), 4,27 ~ 4,13 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 ~ 3,89 (m, 1H), 2,53 ~ 2,30 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,87 ~ 1,66 (m, 2H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -232,35 (s, 1F). RT Quiral = 3,720 min (método quiral A); ee = 100 %;

[0453]E24:12 mg. LC-MS: 397,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,73 (s, 1H), 4,81 ~ 4,74 (m, 1H), 4,47 ~ 4,28 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 5,2, 10,8 Hz, 1H), 4,05 ~ 3,87 (m, 2H), 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,41 (dt, J = 3,6, 10,8 Hz, 1H), 2,33 ~ 2,17 (m, 4H), 1,99 ~ 1,65 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (377MHz, CD3OD): δ -195,18 (s, 1F). RT Quiral = 3,887 min (método UM), 2,195 min (método C); ee = 99,1 %;

[0454]E25:11 mg. LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,73 (s, 1H), 4,79 ~ 4,70 (m, 1H), 4,64 ~ 4,27 (m, 5H), 4,21 ~ 4,12 (m, 1H), 4,09 ~ 4,00 (m, 1H), 3,98 ~ 3,85 (m, 1H), 2,40 ~ 2,27 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,86 ~ 1,70 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -232,14 (s, 1F). RT Quiral = 3,887 min (método UM), 2,606 min (método C); ee = 99,1 %;

[0455]E26:16 mg. LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,82 ~ 4,72 (m, 1H), 4,48 ~ 4,25 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 5,2, 10,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 3,2, 7,6 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,41 (dt, J = 3,6, 10,8 Hz, 1H), 2,36 ~ 2,17 (m, 4H), 1,99 ~ 1,70 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -195,18 (s, 1F). RT Quiral = 4,794 min (método quiral A); % de ee = 100 %.

[0456]E27:13 mg. LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,79 ~ 4,71 (m, 1H), 4,62 ~ 4,28 (m, 4H), 4,27 ~ 4,12 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00 ~ 3,84 (m, 1H), 2,52 ~ 2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,87 ~ 1,67 (m,

2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD): δ -232,35 (s, 1F). RT Quiral = 5,616 min (método quiral A); % de ee = 97,5 %.

[0457]E28:11 mg. LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,73 (s, 1H), 4,81 ~ 4,61 (m, 1H), 4,45 ~ 4,26 (m, 3H), 4,17 (dd, J = 5,2, 10,8 Hz, 1H), 4,05 ~ 3,87 (m, 2H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,39 (dt, J = 3,6, 10,8 Hz, 1H), 2,37 (dq, J = 4,8, 12,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,05 ~ 1,94 (m, 1H), 1,86 ~ 1,69 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD): δ -195,56 (s, 1F). RT Quiral = 6,330 min (método quiral A); % de ee = 100 %.

Exemplos E29 e E30 Enantiômeros 1 a 2: 14-bromo-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E29 a E30)

[0458]A uma solução de D56 (280 mg, 0,6 mmol) em EtOH (50 mL) foram adicionados Fe (168 mg, 3 mmol) e uma solução de NH4Cl (160,4 mg, 3 mmol) em H2O (5 mL). A reação foi agitada durante a noite a 100 °C. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com MeOH (3×100 mL). O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi vertido no NaHCO3 sat..A mistura depois foi extraída com EtOAc (3×100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas para fornecer o produto racêmico (230 mg, rendimento de 95 %). O sólido foi separado ainda por HPLC quiral (método quiral B) para fornecer os compostos do título E29 (70 mg) e E30 (69 mg) como sólidos branco- amarelados.

[0459]E29: LC-MS: 423,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,82 (s, 1H), 4,41 ~ 4,33 (m, 1H), 4,30 ~ 4,23 (m, 2H), 4,06 ~ 4,02 (m, 2H), 3,94 ~ 3,93 (m, 1H), 3,59 ~ 3,53 (m, 2H), 2,22 ~ 2,10 (m, 5H), 1,83 ~ 1,72 (m, 4H), 1,30 ~ 1,28 (d, J =

7,6Hz, 3H). RT Quiral = 2,336 min; ee = 100 %;

[0460]E30: LC-MS: 423,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,82 (s, 1H), 4,41 ~ 4,38 (m, 1H), 4,32 ~ 4,23 (m, 2H), 4,06 ~ 4,03 (m, 2H), 3,95 ~ 3,93 (m, 1H), 3,59 ~ 3,53 (m, 2H), 2,25 ~ 2,10 (m, 5H), 1,83 ~ 1,74 (m, 4H), 1,30 ~ 1,28 (m, 3H). RT Quiral = 3,056 min; ee = 100 %; Exemplos E31, E32, E33 e E34 Enantiômeros 1 a 4: 14-cloro-4,10,11-trimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E31 a E34)

[0461]Uma mistura de D63 (220 mg, 0,48 mmol), NH4Cl (220 mg) e Fe (220 mg) em EtOH/H2O (20 mL/5 mL) foi agitada a 100 °C por 16 h. Depois NaHCO3 aq.

(5 mL) foi adicionado às gotas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (30 mL), seco em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O bruto foi lavado com CH3CN para fornecer o produto racêmico (180 mg, rendimento de 96 %) como um sólido branco-amarelado, que foi quiralmente separado (método quiral A) para fornecer os compostos do título E31 a E34.

[0462]E31: sólido rosa, 34 mg. LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,07 (br, 1H), 4,84 (br, 1H), 4,32 ~ 4,26 (m, 3H), 4,12 ~ 4,04 (m, 3H), 3,53 ~ 3,47 (m, 2H), 2,33 ~ 2,19 (m, 5H), 1,91 (br, 1H), 1,81 ~ 1,73 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 1,596 min; ee = 100 %.

[0463]E32: sólido rosa, 28 mg. LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,09 (br, 1H), 5,15 (br, 1H), 4,31 ~ 4,25 (m, 2H), 4,23 ~ 4,03 (m, 4H), 3,53 ~ 3,47 (m, 2H), 2,34 ~ 2,20 (m, 5H), 2,08 ~ 2,02 (m, 1H), 1,83 ~ 1,74 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7,6 Hz, 3H). RT Quiral = 2,159 min; ee = 100

%.

[0464]E33: sólido branco, 32 mg. LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,07 (br, 1H), 4,84 (br, 1H), 4,32 ~ 4,26 (m, 3H), 4,12 ~ 4,04 (m, 3H), 3,53 ~ 3,47 (m, 2H), 2,33 ~ 2,19 (m, 5H), 1,91 (s, 1H), 1,81 ~ 1,73 (m, 2H), 1,30 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,82 (d, 3H, J = 7,2 Hz). RT Quiral = 3,877 min; ee = 100 %.

[0465]E34: sólido branco, 30 mg. LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,00 (br, 1H), 5,15 (br, 1H), 4,29 ~ 4,29 (m, 2H), 4,13 ~ 4,07 (m, 4H), 3,54 ~ 3,47 (m, 2H), 2,28 ~ 2,01 (m, 5H), 2,04 (br, 1H), 1,78 ~ 1,77 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 8,911 min; ee = 100 %.

Exemplos E35 e E36 Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-11-(metoximetil)-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo-[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E35 a E36)

O * O N HN N O N N

H Cl N E35-E36

[0466]A uma solução de D68 (247 mg, 0,520 mmol) em EtOH/H2O (80 mL/20 mL) foram adicionados Fe (146 mg, 2,61 mmol) e NH4Cl (139 mg, 2,60 mmol). A reação foi agitada a 105 °C por 16 h. Na2CO3 aq. foi adicionado e a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com CH2Cl2/MeOH = 20:1 e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto racêmico (180 mg, rendimento de 61 %). Os compostos do título E35 (62 mg) e E36 (77 mg) foram preparados a partir de separação quiral (método quiral A) como sólidos brancos.

[0467]E35: LC-MS: 409,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s,

1H), 6,17 (s, 1H), 5,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,47 (m, 1H), 4,33 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,04 (m, 4H), 3,54 ~ 3,45 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,31 ~ 2,20 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 ~ 2,01 (m, 1H), 1,82 ~ 1,75 (m, 3H). RT Quiral = 3,129 min; ee = 100 %;

[0468]E36: LC-MS: 409,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,04 (m, 4H), 3,54 ~ 3,45 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,31 ~ 2,20 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 ~ 2,01 (m, 1H), 1,83 ~ 1,74 (m, 3H). RT Quiral = 12,099 min; ee = 100 %; Exemplos E37 e E38 Enantiômeros 1 a 2: 2-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-2- metilpropanoato de etila (E37 a E38)

[0469]A uma solução de D74 (750 mg) e Fe (750 mg) em 95 % de EtOH (60 mL) foi adicionado NH4Cl (1,6 g). A reação foi aquecida até 90 °C e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto racêmico (700 mg, bruto). Os compostos do título E37 (8 mg) e E38 (4 mg) foram preparados a partir de separação quiral de composto racêmico (52 mg) (Método quiral D) como sólidos brancos.

[0470]E37: LC-MS: 409,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (s, 1H), 7,17 (br, 1H), 5,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 2,4, 11,6 Hz, 1H), 4,37 ~ 4,28 (m, 1H), 4,23 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,14 ~ 3,92 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,92 ~ 1,91 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,41 min; ee = 100 %.

[0471]E38: LC-MS: 409,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (s, 1H), 7,31 (br, 1H), 5,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 ~ 4,41 (m, 1H), 4,38 ~ 4,28 (m, 1H),

4,23 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,92 ~ 1,91 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 10,99 min; ee = 100 %.

Exemplos E39 e E40 Enantiômeros 1 a 2: ácido 2-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-2- metilpropanoico (E39 a E40)

[0472]A uma solução de 2-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-2- metilpropanoato de etila (600 mg) em 95 % de EtOH (50 mL) foi adicionado LiOH.H2O (200 mg). A reação foi aquecida até 50 °C e agitada por 5 h. Solução de HCl 1 M (5 mL) foi adicionada e o sólido formado foi filtrado, seco para fornecer o produto racêmico (600 mg, bruto), (120 mg) que foi quiralmente separado (Método quiral E) para fornecer os compostos do título E39 (8 mg) e E40 (8 mg) como sólidos brancos.

[0473]E39: LC-MS: 381,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,27 ~ 4,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,00 ~ 1,92 (m, 2H), 1,80 (s, 3H) , 1,79 (s, 3H) 1,41(d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 5,59 min; ee = 100 %.

[0474]E40: LC-MS: 381,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 ~ 4,09 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,02 ~ 1,92 (m, 2H), 1,80 (s, 3H) , 1,79 (s, 3H), 1,41(d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 6,65 min; ee = 100 %.

Exemplos E41 e E42 Enantiômeros 1 a 2: 2-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-2-

metilpropanamida (E41 a E42)

[0475]A uma solução de ácido 2-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-2- metilpropanoico (200 mg, 0,52 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado TBTU (202 mg, 0,62 mmol) e Et3N (127 mg, 1,25 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 20 min, solução de NH3/THF 7 M (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h adicionais. A mistura depois foi diluída em água (100 mL), extraída com EtOAc (2x100 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto racêmico (120 mg, bruto). O composto do título E41 (3,1 mg e E42 (3,1 mg) foram obtidos como sólidos brancos por separação quiral do produto racêmico (40 mg) (método quiral D).

[0476]E41: LC-MS: 380,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 7,55 ~ 7,37 (m, 1H), 5,46 (br, 2H), 5,36 (br, 1H), 4,63 ~ 4,26 (m, 2H), 4,15 ~ 3,91 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,99 ~ 1,86 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H). RT Quiral = 5,79 min; ee = 100 %.

[0477]E42: LC-MS: 380,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (s, 1H), 7,75 (br, 1H), 5,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,48 (br, 1H), 5,34 (br, 1H), 4,59 ~ 4,21 (m, 2H), 4,16 ~ 3,89 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,97 ~ 1,85 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 8,06 min; ee = 100 %.

Exemplos E43 e E44 Enantiômeros 1 a 2: 2-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-2- metilpropanonitrila (E43 a E44)

[0478]A uma solução de 2-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-2- metilpropanamida (80 mg, 0,22 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado Et3N (106 mg, 1,05 mmol). Depois de agitar a 0 °C por 10 min, TFAA (110 mg, 0,57 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi diluída com solução de NaHCO3 (80 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada para obter o produto racêmico (70 mg, bruto). O composto do título E43 (18 mg) e E44 (14 mg) foram obtidos como sólidos brancos por separação quiral do produto racêmico (método quiral A).

[0479]E43: LC-MS: 362,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,03 (br, 1H), 5,35 (br, 1H), 4,52 ~ 4,22 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,88 ~ 1,70 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,73 min; ee = 100 %.

[0480]E44: LC-MS: 362,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,67 (br, 1H), 5,27 (br, 1H), 4,52 ~ 4,23 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,88 ~ 1,76 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 6,41min; ee = 100 %.

Exemplo E45 14-Cloro-4-metil-5-[3-(morfolin-4-il)ciclobutil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E45)

[0481]A uma solução de D76 (195 mg, 0,401 mmol) e Fe (112 mg, 2,01 mmol) em EtOH/H2O (20 mL/4 mL) foi adicionado NH4Cl (107 mg, 2,00 mmol). A reação foi aquecida até 100 °C e agitada durante a noite. Solução de NaHCO3 foi adicionada, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi colocado em suspensão em CH2Cl2, seco em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (69,3 mg, rendimento de 41 %). LC-MS: 420,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,43 ~ 4,32 (m, 1H), 4,23 (br, 2H), 3,58 (br, 4H), 3,28 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,45 ~ 2,40 (m, 3H), 2,28 ~ 2,21 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 1,72 (br, 2H).

Exemplo E46 (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-[(3S)-oxolan-3-il]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.0³,⁷]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno(E46)

[0482]Uma solução de D80 (150 mg, 0,35 mmol), Fe (150 mg, 2,68 mmol) e NH4Cl (300 mg, 5,61 mmol) em EtOH/H2O (25 mL, 3:1) foi aquecida até 90 °C por 16 h. Depois NaHCO3 sat. (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 min. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi redissolvido em DCM (50 mL). Depois de agitar por 30 min, a mistura foi filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 3:1 ~ 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco- amarelado (47 mg, rendimento de 37 %). LC-MS: 365,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 7,24 ~ 7,20 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,36 ~ 5,34 (m, 1H), 4,74 ~ 4,71 (m, 1H), 4,48 ~ 4,44 (m, 1H), 4,35 ~ 4,30 (m, 1H), 4,08 ~ 4,03 (m, 3H), 3,96 ~ 3,91 (m, 1H), 2,35 ~ 2,26 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,89 ~ 1,81 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplo E47 (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-[(3R)-oxolan-3-il]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.0³,⁷]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E47)

[0483]Uma solução de D81 (130 mg, 0,30 mmol), Fe (130 mg, 2,32 mmol) e NH4Cl (260 mg, 4,86 mmol) em EtOH/H2O (25 mL, 3:1) foi aquecida até 90 °C por 16 h. Depois NaHCO3 sat. (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 min. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi redissolvido em DCM (50 mL). Depois de agitar por 10 min, a mistura foi filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE:EA = 5:1 ~ 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco- amarelado (41 mg, rendimento de 37 %). LC-MS: 365,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 ~ 8,25 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,59 (d, J = 6,4 Hz 1H), 4,73 ~ 4,71 (m, 1H), 4,48 ~ 4,44 (m, 1H), 4,35 ~ 4,30 (m, 1H), 4,08 ~ 4,03 (m, 3H), 3,96 ~ 3,91 (m, 2H), 2,35 ~ 2,26 (m, 2H), 2,23 (s, 3H),1,89 ~ 1,81 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplos E48 e E49 Isômeros 1 a 2: 14-cloro-4-metil-5-{4-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]cicloexil}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E48 a E49)

[0484]A uma mistura de D85 (100 mg, 0,265 mmol), cloridreto de (1R, 4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (43 mg, 0,317 mmol), peneiras moleculares de 4Å (100 mg), AcOH (10 mg) em CH2Cl2 (5 mL) sob argônio a 0 °C foi adicionado NaBH3CN (35 mg, 0,557 mmol). A reação foi agitada por 15 h na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e NaHCO3 aq. (20 mL) foi adicionado. O resultante foi extraído com CH2Cl2 (2×15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por TLC prep (CH2Cl2:MeOH = 8:1) para fornecer a mistura como sólidos amarelos (71 mg, rendimento de 58 %). Os compostos do título E48 (8 mg) e E49 (34 mg) foram obtidos como sólidos brancos a partir da separação quiral da mistura (método quiral A).

[0485]E48: LCMS: 460,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,54 ~ 4,27 (m, 3H), 4,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,98 ~ 3,84 (m, 1H), 3,71 ~ 3,61 (m, 2H), 3,54 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,73 (br, 1H), 2,46 ~ 2,25 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,94 (m, 5H), 1,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,70 ~ 1,48 (m, 4H). RT Quiral = 4,532 min.

[0486]E49: LCMS: 460,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,53 ~ 4,22 (m, 3H), 4,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,75 (br, 1H), 3,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,54 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,14 ~ 1,86 (m, 9H), 1,84 ~ 1,75 (m, 1H), 1,43 ~ 1,17 (m, 2H). RT Quiral = 6,286 min.

Exemplos E50 e E51 Isômeros 1 a 2: 14-cloro-4-metil-5-{4-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]cicloexil}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E50 a E51)

[0487]A uma solução de D85 (100 mg, 0,265 mmol), cloridreto de (1S, 4S)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (43 mg, 0,319 mmol), peneiras moleculares de 4Å (100 mg), AcOH (10 mg) em CH2Cl2 (5 mL) sob argônio a 0 °C foi adicionado NaBH3CN (35 mg, 0,557 mmol). A reação foi agitada por 15 h na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e NaHCO3 aq. (20 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi concentrada e o bruto foi purificado por TLC prep (CH2Cl2:MeOH = 8:1) para fornecer a mistura como um sólido amarelo (88 mg, rendimento de 72 %). Os compostos do título E50 (10 mg) e E51 (21 mg) foram obtidos como sólidos brancos a partir da separação quiral da mistura (método quiral F).

[0488]E50: LC-MS: 460,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,07 (br, 1H), 5,53 (br, 1H), 4,40 (br, 3H), 4,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85 (br, 1H), 3,74 (br, 1H), 3,68 ~ 3,46 (m, 3H), 3,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 ~ 1,82 (m, 9H), 1,83 ~ 1,72 (m, 1H), 1,40 ~ 1,18 (m, 2H). RT Quiral = 4,549 min.

[0489]E51: LC-MS: 460,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (br, 1H), 6,07 (br, 1H), 5,53 (br, 1H), 4,40 (br, 3H), 4,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,91 (br, 1H), 3,70 ~ 3,58 (m, 2H), 3,52 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,72 (br, 1H), 2,44 ~ 2,23 (m, 3H), 2,23 ~ 2,14 (m, 4H), 1,93 (br, 5H), 1,68 ~ 1,43 (m, 4H). RT Quiral = 5,341 min.

Exemplo E52 (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-(oxetan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E52)

[0490]A uma solução de D109 (6,5 g, 15,58 mmol) em HOAc/MeOH (6 mL/60 mL) foi adicionado Zn (3,1 g, 46,73 mmol). A reação foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (150 mL) e lavado com NaHCO3 sat. (2×60 mL). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2:MeOH =50:1) para fornecer um sólido amarelo (2,7 g). O sólido foi lavado com CH3CN e EtOH, recristalizado (CH3CN/MeOH depois CH2Cl2/hexano) para fornecer o composto do título como um sólido branco (580 mg, rendimento de 11 %). LC-MS: 351,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,61 (br, 1H), 5,32 ~ 5,16 (m, 4H), 4,93 ~ 4,88 (m, 2H), 4,54 ~ 4,43 (m, 2H), 4,05 ~ 4,01 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,95 ~ 1,82 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplos E53 e E54 Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-11-(fluorometil)-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E53 a E54)

F ∗ O

N HN N O N N

H Cl N E53-E54

[0491]A uma solução de D91 (480 mg, 1,04 mmol) em EtOH/H2O (58 mL/6 mL) foram adicionados Fe (463 mg, 8,29 mmol) e NH4Cl (554 mg, 10,4 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada sob argônio a 110 °C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois extinta com Na2CO3 aq..

A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, depois filtrada. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2:MeOH = 100:1 ~ 40:1) para fornecer produto racêmico (300 mg, rendimento de 72 %). Depois o sólido foi separado por HPLC quiral (método quiral B) para fornecer o composto do título E53 (84 mg) e E54 (81 mg) como sólidos brancos.

[0492]E53: LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 ~ 4,40 (m, 2H), 4,28 ~ 4,17 (m, 3H), 4,10 ~ 4,03 (m, 1H), 3,95 ~ 3,90 (m, 2H), 3,44 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,07 ~ 1,87 (m, 2H), 1,77 ~ 1,69 (m, 3H), 1,47 ~ 1,41 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ -217,12. RT Quiral = 2,305 min; ee = 100 %.

[0493]E54: LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 ~ 4,40 (m, 2H), 4,28 ~ 4,19 (m, 3H), 4,10 ~ 4,05 (m, 1H), 3,95 ~ 3,90 (m, 2H), 3,44 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,07 ~ 1,85 (m, 2H), 1,77 ~ 1,69 (m, 3H), 1,47 ~ 1,40 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ -217,12. RT Quiral = 2,938 min; ee = 100 %. Exemplos E55, E56, E57 e E58

Enantiômeros 1 a 4: 14-cloro-4,11-dimetil-5-{4-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]cicloexil}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E55 a E58)

[0494]A uma solução de D94 (200 mg, 0,51 mmol) e cloridreto de (1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano em MeOH (25 mL) foi lentamente adicionado NaBH3CN (97 mg,1,55 mmol) e a reação foi agitada por 16 h. Depois NaHCO3 sat. (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. MeOH foi evaporado e a mistura foi filtrada, extraída com DCM (3×25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 sat., salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto racêmico (200 mg, rendimento de 89,3 %). O sólido amarelo depois foi ainda quiralmente separado (método quiral A) para fornecer os compostos do título como sólidos brancos.

[0495]E55: LC-MS: 474,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,11(d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,48 ~ 4,46 (m, 2H), 4,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08 ~ 4,00 (m, 2H), 3,92 ~ 3,89 (m, 1H), 3,73 ~ 3,71 (m, 1H), 2,68 ~ 2,65 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,09 ~ 1,73 (m, 11H), 1,75 ~ 1,46 (m, 4H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 2,790; ee = 100 %.

[0496]E56: LC-MS: 474,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 ~ 4,38 (m, 3H), 4,07 ~ 3,95 (m, 3H), 3,71 ~ 3,69 (m, 2H), 3,20 ~ 3,10 (m, 1H), 2,78 (br, 1H), 2,46 ~ 2,23 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,92 ~ 1,72 (m, 9H), 1,50 ~ 1,47 (m, 2H), 1,32(d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,021; ee = 99,1 %.

[0497]E57: LC-MS: 474,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,11(d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,43 (m, 2H), 4,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H),

4,07 ~ 3,99 (m, 2H), 3,87 ~ 3,3,84 (m, 2H), 3,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,19 (br, 1H), 2,56 (br, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,14 ~ 2,06 (m, 2H), 2,01 ~ 1,73 (m, 9H), 1,46 ~ 1,37 (m, 2H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 3,293; ee = 100 %.

[0498]E58: LC-MS: 474,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,14(d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 ~ 4,50 (m, 2H), 4,43 (br, 1H), 4,11 ~ 3,93 (m, 3H), 3,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,14 (br, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,36 ~ 2,24 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,92 ~ 1,75 (m, 9H), 1,68 ~ 1,60 (m, 2H), 1,33 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 3,509; ee = 99,7 %.

Exemplos E59 e E60 Enantiômeros 1 a 2: trans-14-cloro-5-[3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-4- metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca 1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E59 a E60)

F

O N ∗ O HN N ∗ N

N

NH Cl N E61-E62

[0499]A uma solução de D97 (bruto, 0,259 mmol) em MeCN (10,0 mL) foram adicionados 1-bromo-2-metoxietano (72 mg, 0,518 mmol) e K2CO3 (359 mg, 2,60 mmol). A reação foi aquecida até 100 °C e agitada durante a noite. A mistura resfriada foi diluída com água e extraída com EtOAc 3 vezes. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2:MeOH = 10:1) (80 mg, rendimento de 70 %) e depois separado por HPLC quiral (Método quiral A) para fornecer o composto do título E59 (16 mg) e E60 (16 mg) como sólidos brancos.

[0500]E59: LCMS: 440,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,54 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,08 ~ 4,80 (m, 1H), 4,36 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,91 ~ 3,83 (m, 1H), 3,52 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,40 ~ 3,37 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,04 ~ 3,01 (m, 1H), 2,70 ~ 2,64 (m, 2H), 2,47 ~ 2,39 (m, 1H), 2,23 ~ 2,15 (m, 2H), 2,20 (s,

3H), 1,99 ~ 1,74 (m, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -187,33. RT Quiral = 2,129; ee = 100 %.

[0501]E60: LCMS: 440,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,53 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,12 ~ 4,77 (m, 1H), 4,36 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,52 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,40 ~ 3,37 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,72 ~ 2,63 (m, 2H), 2,45 ~ 2,38 (m, 1H), 2,23 ~ 2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 ~ 1,80 (m, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -187,34. RT Quiral = 3,508; ee = 100 %.

Exemplos E61 e E62 Enantiômeros 1 a 2: trans-14-cloro-5-[3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-4- metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E61 a E62)

F

O N ∗ HN N ∗ N O

N

NH Cl N E61-E62

[0502]A uma solução de D97 (500 mg, 1,3 mmol) em CH3OH (10,0 mL) a 0 °C foi adicionado NaBH3CN (572 g, 9,1 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 hora, oxetan-3-ona (468 mg, 6,5 mmol) foi adicionado a 0 °C e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com NaHCO3 sat. e o resultante foi extraído com EtOAc 3 vezes. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2:MeOH = 10:1) (40 mg, 7 %) e depois foi separado por HPLC quiral (método quiral A) para fornecer os compostos do título E61 (17 mg) e E62 (17 mg) como sólidos brancos.

[0503]E61: LC-MS: 438,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,94 (d, J = 54,2 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,61 (br, 2H), 4,39 (br, 2H), 3,95 ~ 3,90 (m, 1H), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,18

~ 3,15 (m, 1H), 2,82 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,44 ~ 2,39 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,04 ~ 1,91 (m, 5H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -187,32. RT Quiral = 4,072; ee = 100 %.

[0504]E62: LCMS: 438,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,03 ~ 4,80 (m, 1H), 4,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,95 ~ 3,89 (m, 1H), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,52 (br, 2H), 3,18 ~ 3,15 (m, 1H), 2,82 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,44 ~ 2,39 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 ~ 1,86 (m, 5H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -187,32. RT Quiral = 6,271 min; ee = 100 %.

Exemplos E63 e E64 Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-fluoro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E63 a E64)

[0505]A uma solução de D106 (180 mg, 0,39 mmol) em MeOH (54 mL) foram adicionados HOAc (5,4 mL) e Zn (254 mg, 3,89 mmol). A mistura foi agitada a 75 °C sob nitrogênio por 3 h. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL) a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com NaHCO3 sat. (50 mL), água (50 mL) e salmoura (20 mL), seco em Na2SO4, concentrado. O bruto foi purificado por TLC prep (CH2Cl2:MeOH = 20:1) (120 mg, rendimento de 78 %) e separado ainda por HPLC quiral (Método quiral E) para fornecer os compostos do título E63 (15 mg) e E64 (17 mg) como sólidos brancos.

[0506]E63: LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,67 ~ 4,25 (m, 4H), 4,12 ~ 4,05 (m, 3H), 3,51 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,30 ~ 2,13 (m, 5H), 1,78 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

RT Quiral = 2,397 min; ee = 100 %.

[0507]E64: LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,68 ~ 4,32 (m, 4H), 4,12 ~ 4,05 (m, 3H), 3,51 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,32 ~ 2,16 (m, 5H), 1,78 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

RT Quiral = 3,507 min; ee = 100 %.

Exemplo E65 (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E65)

[0508]A uma solução de D100 (200 mg, 0,53 mmol) e oxetan-3-ona (190 mg, 2,65 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaBH3CN (67 mg, 1,55 mmol) e a reação foi agitada por 16 h na temperatura ambiente. NaHCO3 sat. (5 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por 10 min. A mistura foi concentrada, filtrada e extraída com DCM (50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 sat., salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para fornecer o composto do título como um sólido branco (120 mg, rendimento de 52 %). LC-MS: 434,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,77 ~ 4,57 (m, 4H), 4,51 ~ 4,27 (m, 2H), 4,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,93 ~ 3,77 (m, 1H), 3,52 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,27 (q, J = 12,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,04 ~ 1,73 (m, 6H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplo E66 14-Bromo-4-metil-5-(oxetan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E66)

[0509]A uma solução de D108 (133 mg, 0,297 mmol) e Fe (133 mg, 2,38 mmol) em EtOH/H2O (13 mL/2 mL) foi adicionado NH4Cl (266 mg, 4,97 mmol). A reação foi aquecida até 100 °C e agitada durante a noite. NaHCO3 sat. (5 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada, concentrada. O resíduo foi colocado em suspensão em CH2Cl2 (200 mL) e Na2SO4 anidro foi adicionado. O resultante foi agitado na temperatura ambiente por 20 min, filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi empastado em MeCN (10 mL) e a torta do filtro foi seca para fornecer o composto do título como um sólido branco (8 mg, rendimento de 7 %). LC-MS: 381,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,38 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,18 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,44 ~ 5,37 (m, 1H), 4,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,29 ~ 3,28 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,73 (br, 2H).

Exemplos E67 e E68 Enantiômeros 1 a 2: (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-[1-(oxetan-3-il)piperidin-3- il]-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E67 a E68)

O O

N N HN N ∗

N

N Cl H

N E67-E68

[0510]A uma solução de D112 (300 mg, 0,80 mmol) e oxetan-3-ona (268 mg, 4,0 mmol) em MeOH (30 mL) foi lentamente adicionado NaBH3CN (150 mg, 2,4 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. NaHCO3 sat. (50 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por 20 min. Metanol foi evaporado e a mistura foi filtrada, extraída com DCM (3×25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat., salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um óleo amarelo (240 mg, rendimento de 69 %). O racêmico foi ainda quiralmente separado (método quiral A) para fornecer os compostos do título como sólidos brancos.

[0511]E67: LC-MS: 434,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 6,97 (br, 1H), 5,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,75 ~ 4,55 (m, 4H), 4,48 (dd, J = 2,8, 11,2 Hz, 1H), 4,34 ~ 4,22 (m, 1H), 4,17 ~ 3,95 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,84 ~ 2,69 (m, 2H), 2,34 ~ 2,24 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,04 ~ 1,95 (m, 2H), 1,94 ~ 1,81 (m, 4H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 3,566 min; ee = 100 %.

[0512]E68: LC-MS: 434,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 ~ 4,57 (m, 4H), 4,48 (dd, J = 2,8, 11,2 Hz, 1H), 4,35 ~ 4,23 (m, 1H), 4,17 ~ 3,92 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,96 ~ 2,68 (m, 2H), 2,37 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,97 ~ 1,68 (m, 7H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 6,693 min; ee = 100 %.

Exemplo E69 4-Metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno-14-carbonitrila (E69)

[0513]A uma solução de D113 (100 mg, 0,33 mmol) em EtOH (40 mL) foram adicionados Fe (100 mg) e uma solução de NH4Cl (400 mg) em H2O (2 mL). A reação foi agitada a 100 °C por 10 h. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com CH3CN e purificada com HPLC prep para fornecer o composto do título (6 mg, rendimento de 7,5 %) como um sólido branco. LC-MS: 356,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (s, 1H), 4,25 ~ 4,18 (m, 3H), 3,95 ~ 3,91 (m, 2H), 3,47 ~ 3,42 (m, 2H), 3,29 ~ 3,27 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 ~ 1,91 (m, 2H), 1,73 ~ 1,70 (m, 4H).

Exemplos E70 a E77 14-Cloro-5-(3-fluorooxan-4-il)-10-metóxi-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E70 a E77)

[0514]A uma solução de D116 (250 mg, 0,52 mmol) em EtOH (10 mL) foram adicionados Fe (250 mg) e uma solução de NH4Cl (1 g) em H2O (2 mL). A reação foi agitada a 100 °C por 10 h. A mistura foi filtrada e o filtro foi concentrado. O bruto foi purificado por TLC prep para fornecer um sólido amarelo (180 mg, rendimento de 83 %), que foi separado ainda por HPLC quiral (método quiral A e C) para fornecer os compostos do título como sólidos branco-amarelados.

[0515]E70: 20 mg . LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,78 ~ 4,70 (m, 1H), 4,63 ~ 4,12 (m, 5H), 4,10 ~ 4,00 (m, 1H), 3,83 ~ 3,73 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 ~ 3,14 (m, 3H), 2,51 ~ 2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD): δ -232,35 (s, 1F). RT Quiral = 3,844 min (método quiral A); ee = 100 %.

[0516]E71:14 mg . LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,79 ~ 4,72 (m, 1H), 4,63 ~ 4,24 (m, 5H), 4,17 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,83 ~ 3,72 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 ~ 3,18 (m, 2H), 2,40 ~ 2,28 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CD3OD): δ -232,26 (s, 1F). RT Quiral = 4,09 min (método quiral A), 3,30 min (método quiral C); ee = 100 %.

[0517]E72:12 mg . LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,76 (td, J = 4,8, 9,6 Hz, 1H), 4,43 ~ 4,24 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 5,2, 10,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,85 ~ 3,74 (m, 1H), 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,45 ~ 3,36 (m, 4H), 3,27 ~ 3,23 (m, 2H), 2,36 ~ 2,25 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,94 ~ 1,91 (m, 1H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -195,24 (s, 1F). RT Quiral = 4,12 min (método quiral A), 2,63 min (método quiral C); ee = 100 %.

[0518]E73:12 mg. LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,79 ~ 4,61 (m, 1H), 4,43 ~ 4,23 (m, 3H), 4,17 (dd, J =5,2, 10,8 Hz, 1H),

4,01 ~ 3,98 (m, 1H), 3,83 ~ 3,72 (m, 1H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,46 ~ 3,36 (m, 4H), 3,24 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,36 (dq, J = 4,8, 12,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,00 ~ 1,97 (d, 1H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -195,57 (s, 1F). Quiral pureza: RT= 4,238 min (método quiral A); ee = 100 %.

[0519]E74:12 mg. LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,79 ~ 4,70 (m, 1H), 4,62 ~ 4,14 (m, 5H), 4,08 ~ 4,05 (m, 1H), 3,80 ~ 3,77 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,26 ~ 3,19 (m, 2H), 2,52 ~ 2,28 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -232,35 (s, 1F). RT Quiral = 4,637min (método quiral A); ee = 99,4 %.

[0520]E75:12 mg. LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,79 ~ 4,71 (m, 1H), 4,63 ~ 4,23 (m, 5H), 4,21 ~ 4,12 (m, 1H), 4,09 ~ 3,99 (m, 1H), 3,84 ~ 3,73 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,26 ~ 3,18 (m, 2H), 2,41 ~ 2,27 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -232,26 (s, 1F). RT Quiral = 4,805 min (método quiral A); ee = 96,7 %.

[0521]E76:14 mg. LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,77 (dt, J = 5,6, 9,6 Hz, 1H), 4,42 ~ 4,25 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 5,2, 10,8 Hz, 1H), 4,04 ~ 3,93 (m, 1H), 3,86 ~ 3,75 (m, 1H), 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,46 ~ 3,37 (m, 4H), 3,25 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,35 ~ 2,20 (m, 4H), 1,95 ~ 1,91 (m, 1H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -195,24 (s, 1F). RT Quiral = 5,314 min (método quiral A); ee = 96,7 %.

[0522]E77:14 mg. LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 4,81 ~ 4,60 (m, 1H), 4,42 ~ 4,10 (m, 4H), 4,04 ~ 3,92 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 2,8, 14,4 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,47 ~ 3,34 (m, 4H), 3,26 ~ 3,14 (m, 2H), 2,36 (dq, J = 5,2 , 12,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,04 ~ 1,89 (m, 1H). RMN de 19F (376MHz, CD3OD): δ -195,57 (s, 1F). RT Quiral = 5,658 min (método quiral A); ee = 99,2 %.

Exemplos E78 a E85

Enantiômeros 1 a 8: 14-cloro-4,11-dimetil-5-(2-metiloxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E78 a E85)

[0523]A uma solução de D117 (160 mg) em 95 % de EtOH (20 mL) foram adicionados Fe (160 mg) e NH4Cl (0,32 g). A reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O bruto foi quiralmente separado (métodos quirais A e B) para fornecer os compostos do título como sólidos branco- amarelados.

[0524]E78: 3,2 mg, rendimento de 2,3 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 7,00 (br, 1H), 5,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 4,42 ~ 4,36 (m, 1H), 4,31 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 4,24 ~ 4,15 (m, 1H), 4,05 (br, 1H), 3,89 ~ 3,74 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,10 ~ 1,97 (m, 3H), 1,94 ~ 1,80 (m, 2H), 1,72 (ddd, J = 4,8, 9,2, 13,8 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H). RT Quiral = 3,094 min (método quiral A); ee = 100 %.

[0525]E79: 2,6 mg, rendimento de 1,8 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,69 (br, 1H), 5,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 ~ 4,44 (m, 1H), 4,43 ~ 4,27 (m, 3H), 4,26 ~ 4,15 (m, 1H), 4,08 ~ 3,98 (m, 1H), 3,88 ~ 3,79 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 ~ 1,79 (m, 5H), 1,71 (ddd, J = 4,8, 9,2, 13,8 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H). RT Quiral = 3,780 min (método quiral A), 2,157 min (método quiral B); ee = 97,5 %.

[0526]E80: 1 mg, rendimento de 0,7 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,67 (s, 1H), 5,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,32 ~ 4,22 (m, 1H), 4,12 ~ 4,09 (m, 3H), 3,59 ~ 3,46 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,21 ~ 2,07 (m, 1H), 2,01 ~ 1,82 (m, 4H), 1,73 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27

(d, J = 6,0 Hz, 3H). RT Quiral = 3,780 min (método quiral A), 2,731 min (método quiral B); ee = 97,5 %.

[0527]E81: 3 mg, rendimento de 2,2 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,11 (br, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,55 ~ 4,37 (m, 2H), 4,32 ~ 4,08 (m, 4H), 3,88 ~ 3,76 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,09 ~ 1,84 (m, 5H), 1,78 ~ 1,68 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 3H). RT Quiral = 3,780 min (método quiral A), 3,306 min (método quiral B); ee = 97,5 %.

[0528]E82: 2,8 mg, rendimento de 2 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 6,98 (br, 1H), 5,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 4,43 ~ 4,37 (m, 1H), 4,36 ~ 4,28 (m, 2H), 4,25 ~ 4,16 (m, 1H), 4,09 ~ 3,99 (m, 1H), 3,89 ~ 3,80 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 1,80 (m, 5H), 1,71 (ddd, J = 5,2, 9,2, 13,8 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 4,414 min (método quiral A); ee = 100 %.

[0529]E83: 1,1 mg, rendimento de 0,8 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (br, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,54 ~ 4,44 (m, 1H), 4,35 ~ 4,24 (m, 1H), 4,16 ~ 4,00 (m, 3H), 3,61 ~ 3,48 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,20 ~ 2,09 (m, 1H), 2,01 ~ 1,82 (m, 4H), 1,73 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H). RT Quiral = 4,840 min (método quiral A); ee = 100 %.

[0530]E84: 1,2 mg, rendimento de 0,8 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (br, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,56 ~ 4,44 (m, 1H), 4,35 ~ 4,23 (m, 1H), 4,09 (t, J = 11,6 Hz, 3H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,31 ~ 2,18 (m, 4H), 1,98 ~ 1,71 (m, 5H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

RT Quiral = 5,789 min (método quiral A); ee = 100 %.

[0531]E85: 2,5 mg, rendimento de 1,8 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,33 ~ 4,24 (m, 1H), 4,16 ~ 4,03 (m, 3H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 2,03 ~ 1,74 (m, 5H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H),

1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H). RT Quiral = 6,285 min (método quiral A); ee = 100 %.

Exemplos E86 e E87 Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-5-[4-fluorooxan-3-il]-4-metil-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E86 a E87)

[0532]A uma solução de D120 (230 mg, 0,512 mmol) em EtOH (27 mL) foram adicionados Fe (229 mg, 4,10 mmol) e uma solução de NH4Cl (274 mg, 5,12 mmol) em H2O (3,0 mL). A reação foi agitada a 110 °C por 16 h. A reação foi extinta com Na2CO3 aq. e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (CH2Cl2:MeOH =50:1 a 25:1) (70 mg, 35,7 %) e separado ainda por HPLC quiral (Método quiral A) para fornecer os compostos do título E86 (7 mg) e E87 (9 mg) como sólidos brancos.

[0533]E86: LC-MS: 383,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,11 ~ 4,97 (m, 1H), 4,20 ~ 4,18 (m, 3H), 3,96 ~ 3,94 (m, 2H), 3,56 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,51 ~ 3,42 (m, 1H), 3,33 ~ 3,28 (m, 2H), 2,16 ~ 2,14 (m, 4H), 1,84 ~ 1,72 (m, 3H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ -177,03. RT Quiral = 3,972; ee = 100 %.

[0534]E87: LC-MS: 383,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,11 ~ 4,97 (m, 1H), 4,20 ~ 4,18 (m, 3H), 3,96 ~ 3,94 (m, 2H), 3,56 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,30 ~ 3,27 (m, 2H), 2,18 ~ 2,08 (m, 4H), 1,84 ~ 1,72 (m, 3H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ -177,03. RT Quiral = 5,717; ee = 100 %.

Exemplos E88 e E89 Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-11-(difluorometil)-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-

2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E88 a E89)

[0535]A uma suspensão de D127 (190 mg, 0,395 mmol) em etanol (18 mL) foi adicionado Fe (110 mg, 1,974 mmol) seguido pela adição de cloridreto de amônia (106 mg, 1,974 mmol) em água (9 mL). A reação foi selada e aquecida até 90 °C durante a noite. Depois de resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia em C18 (5 ~ 95 % de CH3CN em água) (99 mg, rendimento de 60,5 %) e depois separado por HPLC quiral (método quiral A) para fornecer o composto do título E88 (13 mg) e E89 (15 mg) como sólidos brancos.

[0536]E88: LC-MS: 415,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (dt, J = 56,8, 6,0 Hz, 1H), 4,40 ~ 4,16 (m, 4H), 4,02 ~ 3,97 (m, 2H), 3,50 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,16 ~ 1,92 (m, 3H), 1,85 ~ 1,73 (m, 2H), 1,58 ~ 1,52 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ -120,56 (d, J = 280,5 Hz, 1F), -127,79 (d, J = 280,1 Hz, 1F). RT Quiral = 3,472 min; ee = 100 %.

[0537]E89: LC-MS: 415,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24 (dt, J = 56,8, 6,0 Hz, 1H), 4,34 ~ 4,10 (m, 4H), 3,95 ~ 3,91 (m, 2H), 3,43 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 ~ 1,85 (m, 3H), 1,77 ~ 1,66 (m, 2H), 1,52 ~ 1,46 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ -120,55 (d, J = 280,1 Hz, 1F), -127,79 (d, J = 280,1 Hz, 1F). RT Quiral = 10,500 min; ee = 100 %. Exemplos E90 e E91 Isômeros 1 a 2: 4-{14-cloro-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17-

hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}cicloexan-1-ol (E90 a E91)

[0538]A uma solução de D85 (200 mg, 0,531 mmol) em MeOH (5 mL) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (6 mg, 0,159 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3×15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por TLC prep (CH2Cl2:MeOH =10:1) (120 mg, rendimento de 60 %) e depois separado por HPLC quiral (método quiral E) para fornecer o composto do título E90 (58 mg) e E91 (12 mg) como sólidos brancos.

[0539]E90: LC-MS: 379,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,42 ~ 4,35 (m, 2H), 3,93 ~ 3,83 (m, 1H), 3,80 ~ 3,69 (m, 1H), 3,56 ~ 3,47 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,14 ~ 2,11 (m, 2H), 2,09 ~ 1,98 (m, 2H), 1,94 ~ 1,91 (m, 4H), 1,49 ~ 1,33 (m, 2H). RT Quiral = 4,155.

[0540]E91: LCMS: 379,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 ~ 4,38 (m, 2H), 4,08 (br, 1H), 3,92 ~ 3,86 (m, 1H), 3,54 ~ 3,49 (m, 2H), 2,36 ~ 2,24 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,03 ~ 1,89 (m, 4H), 1,73 ~ 1,65 (m, 4H). RT Quiral = 5,923.

Exemplos E92 a E95 Enantiômeros 1 a 4: 4-{14-cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}cicloexan-1-ol (E92 a E95)

[0541]A uma solução de D94 (250 mg, 0,64 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado NaBH4 (48,4mg, 1,3 mmol) a 0 ~ 5 °C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi vertida em NaHCO3 aq. (30 mL) e extraída com EtOAc (2×80 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer o produto racêmico. O sólido branco foi ainda quiralmente separado por HPLC quiral (método quiral B) para fornecer os compostos do título como sólidos brancos.

[0542]E92: 1,1 mg, rendimento de 0,4 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,6 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,47 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,29 (m, 5H), 1,92 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,656 min; ee = 100 %.

[0543]E93: 6 mg, rendimento de 2,4 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,98 (br, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,53 ~ 4,43 (m, 1H), 4,30 ~ 4,17 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 3,6, 6,4 Hz, 1H), 3,95 ~ 3,67 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,15 ~ 1,81 (m, 8H), 1,51 ~ 1,41 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,824 min; ee = 97,3 %.

[0544]E94: 1,1 mg, rendimento de 0,4 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 7,67 (s, 1H), 5,85 ~ 5,61 (m, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09 (br, 2H), 2,36 ~ 2,22 (m, 5H), 2,04 ~ 1,82 (m, 4H), 1,68 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,180 min; ee = 97,5 %.

[0545]E95: 6mg, rendimento de 2,4 %. LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (br, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,55 ~ 4,41 (m, 1H), 4,35 ~ 4,19 (m, 1H), 4,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,95 ~ 3,67 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 ~ 1,84 (m, 8H), 1,51 ~ 1,39 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,37 min; ee = 100 %.

Exemplos E96 a E99 Enantiômeros 1 a 4: 14-cloro-5-[3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-4,11-

dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E96 a E99)

[0546]Uma solução de D130 (151 mg, 0,38 mmol) e oxetan-3-ona (124 mg, 1,717 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois NaBH3(CN) (108 mg, 1,717 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o bruto foi purificado por HPLC prep seguido por separação quiral (método quiral C) para fornecer os compostos do título como sólidos brancos.

[0547]E96: LC-MS: 452,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (br, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,61 (br, 1H), 5,11 ~ 4,85 (m, 1H), 4,74 ~ 4,64 (m, 2H), 4,60 (br, 2H), 4,47(d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,35 ~ 4,25 (m, 1H), 4,09 (br, 1H), 3,92 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,25 ~ 3,09 (m, 1H), 2,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,50 ~ 2,32 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,11 ~ 1,89 (m, 5H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -187,108 (s, 1F). RT Quiral = 2,748 min; ee = 98,8 %.

[0548]E97: LC-MS: 452,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (s, 1H), 7,59 (br, 1H), 5,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,12 ~ 4,83 (m, 1H), 4,72 ~ 4,66 (m, 2H), 4,64 ~ 4,57 (m, 2H), 4,51 ~ 4,43 (m, 1H), 4,36 ~ 4,26 (m, 1H), 4,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,97 ~ 3,85 (m, 1H), 3,62 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,23 ~ 3,12 (m, 1H), 2,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,46 ~ 2,32 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,09 ~ 1,86 (m, 5H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -187,043 (s, 1F). RT Quiral = 2,812 min; ee = 98,1 %.

[0549]E98: LC-MS: 452,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,47 (br, 1H), 5,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,01 ~ 4,79 (m, 1H), 4,71 ~ 4,65 (m, 2H), 4,63 ~ 4,57 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 4,39 ~ 4,28 (m, 1H), 4,12 ~ 3,83 (m, 2H), 3,62 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 3,19 ~ 3,12 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,53 ~ 2,38 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,08 ~ 1,77 (m, 5H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1F RMN

(376 MHz, CDCl3): δ -187,647 (s, 1F). RT Quiral = 2,955 min; ee = 100 %.

[0550]E99: LC-MS: 452,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (br, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,61 (br, 1H), 5,10 ~ 4,86 (m, 1H), 4,74 ~ 4,66 (m, 2H), 4,60 (br, 2H), 4,47 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,35 ~ 4,24 (m, 1H), 4,09 (br, 1H), 3,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,22 ~ 3,14 (m, 1H), 2,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,46 ~ 2,32 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 ~ 1,85 (m, 5H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -187,578 (s, 1F). RT Quiral = 3,255 min; ee = 98,1 %.

Exemplos E100 e E101 Enantiômeros 1 a 2: (11R)-14-cloro-5-[3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]- 4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E100 a E101)

[0551]Uma solução de D133 (396 mg, 1,0 mmol), K2CO3 (692 mg, 5,0 mmol) e 1-bromo-2-metoxietano (209 mg, 1,5 mmol) em CH3CN (15 mL) foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura foi extraída com EtOAc (3×30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o produto racêmico (110 mg, rendimento de 25 %). O bruto foi purificado por HPLC prep e separado ainda por SFC (método quiral A) para fornecer os compostos do título como sólidos brancos.

[0552]E100: LC-MS: 454,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (s, 1H), 6,95 (br, 1H), 5,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,11 ~ 4,83 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 4,35 ~ 4,22 (m, 1H), 4,05 (br, 1H), 3,95 ~ 3,82 (m, 1H), 3,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,45 ~ 3,37 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,77 ~ 2,57 (m, 2H), 2,50 ~ 2,33 (m, 1H), 2,27 ~ 2,12 (m, 4H), 1,98 ~ 1,68 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 1F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -186,91 (s, 1F). RT Quiral

= 3,734 min; ee = 100 %.

[0553]E101: LC-MS: 454,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (s, 1H), 5,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 - 4,69 (m, 1H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,35 ~ 4,23 (m, 1H), 4,05 (br, 1H), 3,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,70 ~ 3,48 (m, 4H), 3,45 ~ 3,37 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,07 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,53 ~ 2,37 (m, 1H), 2,24 (m, 4H), 1,97 ~ 1,84 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -187,553 (s, 1F). RT Quiral = 5,943 min; ee = 100 %.

Exemplos E102 a E105 Enantiômeros 1 a 4: 14-cloro-4,11-dimetil-5-{4-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]cicloexil}-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo- [11.3.1.03,7]-hepta deca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E102 - 105)

H ∗ O

N HN N N O N

N Cl H H

N E102-E105

[0554]A uma solução de D94 (200 mg, 0,51 mmol) e cloridreto de (1S,4S)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (346 mg, 2,56 mmol) em MeOH (25 mL) foi lentamente adicionado NaBH3CN (97 mg, 1,55 mmol) e a reação foi agitada por 16 h. NaHCO3 sat. (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. MeOH foi evaporado e a mistura foi filtrada e extraída com DCM (3×25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi ainda quiralmente separado (método quiral A) para fornecer os compostos do título como sólidos amarelos.

[0555]E102: LC-MS: 474,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,05 (br, 1H), 5,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,56 ~ 4,25 (m, 3H), 4,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,91 ~ 3,53 (m, 3H), 3,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 ~ 1,72 (m, 11H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,841 min; ee = 100 %.

[0556]E103: LC-MS: 474,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s,

1H), 6,06 (br, 1H), 5,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,58 ~ 4,22 (m, 3H), 4,13 ~ 3,81 (m, 3H), 3,72 ~ 3,52 (m, 2H), 3,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,72 (br, 1H), 2,47 ~ 2,20 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 ~ 1,47 (m, 10H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H) RT Quiral = 3,031 min; ee = 99,7 %.

[0557]E104: LC-MS: 474,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,05 (br, 1H), 5,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,58 ~ 4,25 (m, 3H), 4,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,90 ~ 3,53 (m, 3H), 3,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,11 ~ 1,74 (m, 11H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,296 min; ee = 97,5 %

[0558]E105: LC-MS: 474,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,08 (br, 1H), 5,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,61 ~ 4,20 (m, 3H), 4,11 ~ 3,80 (m, 3H), 3,70 ~ 3,56 (m, 2H), 3,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,73 (br, 1H), 2,44 ~ 2,21 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 ~ 1,71 (m, 6H), 1,68 ~ 1,48 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,539 min; ee = 99,3 % Exemplo E106 (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-[3-(morfolin-4-il)ciclobutil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E106)

[0559]A uma solução de D135 (100 mg, 0,3 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado morfolina (130,7 mg, 1,5 mmol) e AcOH (2 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 30 min, NaBH3CN (94,26 mg, 1,5 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi vertida no NaCl sat. (aq) e extraída com EtOAc (3×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O bruto foi purificado por SFC para fornecer o produto alvo como um sólido branco-amarelado (25 mg, rendimento de 19 %). LC-MS: 434,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD):

δ 7,72 (s, 1H), 4,50 ~ 4,37 (m, 3H), 3,97 ~ 3,94 (m, 1H), 3,75 ~ 3,73 (m, 4H), 2,73 (br, 1H), 2,60 ~ 2,47 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,80 ~ 1,76 (m, 2H), 1,30 ~ 1,23 (m, 3H).

Exemplo E107 (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E107)

[0560]A uma solução de D160 (bruto em MeOH (5 mL)) na temperatura ambiente foram adicionados oxetan-3-ona (130 mg, 1,8 mmol), NaBH3CN (189 mg, 3 mmol) e HOAc (1 mL). A reação foi agitada sob argônio a 70 °C por 1 hora. A mistura resfriada foi diluída com água e depois concentrada. O bruto foi purificado por HPLC prep para fornecer o composto do título como um sólido branco (53 mg, rendimento de 22 %). LC-MS: 406,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,95 (s, 1H), 5,41 ~ 5,35 (m, 1H), 5,01 ~ 4,93 (m, 2H), 4,78 ~ 4,68 (m, 4H), 4,65 ~ 4,61 (m, 2H), 4,55 ~ 4,52 (m, 1H), 4,49 ~ 4,43 (m, 2H), 4,08 (br, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,97 ~ 1,83 (m, 2H), 1,39 (s, 3H).

Os Exemplos (E108 a E378) mostrados na tabela 1 foram preparados geralmente seguindo os Exemplos descritos acima.

Tabela 1 14-Cloro-4,5-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E108) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 1,5-dimetil-1H- pirazol. LC-MS: 295,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82

(s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,39 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,52 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,93 (s, 2H).

15-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,13,17,18- hexaazatriciclo[12.3.1.03,7]octadeca-1(17),3,6,14(18),15- pentaeno (E109) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de metanossulfonato de 4-((terc-butoxicarbonil)amino)butila.

LC-MS: 379,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 6,54 ~ 6,48 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,12 ~ 4,09 (m, 3H), 3,50 ~ 3,44 (m, 4H), 2,30 ~ 2,20 (m, 5H), 1,79 ~ 1,75 (m, 6H).

14-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-il)-8,12-dioxa-2,5,6,16,17- pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E110) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de propano-1,3- diol.

LC-MS: 366,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,59 ~ 4,56 (m, 2H), 4,44 ~ 4,41 (m, 2H), 4,13 ~ 4,05 (m, 3H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,32 ~ 2,22 (m, 5H) 2,06 ~ 2,04 (m, 2H), 1,80 ~ 1,77 (m, 2H).

4-Metil-5-(oxan-4-il)-14-(trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16, 17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E111)

Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)pirimidina.

LC-MS: 399,8 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,41 ~ 4,39 (m, 2H), 4,11 ~ 4,09 (m, 3H), 3,54 ~ 3,48 (m, 4H), 2,29 ~ 2,22 (m, 5H), 1,93 (s, 2H), 1,80 ~ 1,77 (m, 2H).

4-Cloro-4-(difluorometil)-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E112) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de D145.

LC-MS: 401,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,87 ~ 6,61 (m, 1H), 5,61 ~ 5,58 (m, 1H), 4,41 ~ 4,31 (m, 3H), 4,12 ~ 4,08 (m, 2H), 3,54 ~ 3,49 (m, 4H), 2,32 ~ 2,28 (m, 2H), 1,94 ~ 1,87 (m, 4H). 19FNMR (400 MHz, CDCl3): δ 112,03 (s, 2F).

14-Cloro-4,9-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E113) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D5 e 4-((terc- butoxicarbonil)amino)butan-2-ilmetano-sulfonato.

LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,51(s, 1H), 4,59 ~ 4,56 (m, 1H), 4,11 ~ 4,02 (m, 3H), 3,74 ~ 3,69 (m, 1H), 3,53 ~ 3,48 (m, 2H), 3,40 ~ 3,33 (m, 1H), 2,35 ~ 2,20 (m, 6H), 2,06 ~ 2,00 (m, 1H), 1,81 ~

1,69 (m, 2H), 1,51 ~ 1,47 (m, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-4,9-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E114 a E115) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E113.

E114: LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,16 (br, 1H), 5,50 (br, 1H), 4,60 ~ 4,56 (m, 1H), 4,12 ~ 4,03 (m, 3H), 3,75 ~ 3,69 (m, 1H), 3,53 ~ 3,50 (m, 2H), 3,40 ~ 3,33 (m, 1H), 2,29 ~ 2,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,06 ~ 2,02 (m, 1H), 1,90 ~ 1,86 (m, 2H), 1,43 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,26 ~ 1,23 (m, 1H). RT Quiral = 2,049 min (método quiral A); ee = 100 %.

E115: LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,08 (brs, 1H), 5,50 (brs, 1H), 4,60 ~ 4,56 (m, 1H), 4,12 ~ 4,03 (m, 3H), 3,75 ~ 3,70 (m, 1H), 3,53 ~ 3,50 (m, 2H), 3,38 ~ 3,37 (m, 1H), 2,34 ~ 2,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,06 ~ 2,02 (m, 1H), 1,79 ~ 1,75 (m, 2H), 1,43 (d, J = 8,0, 3H), 1,28 ~ 1,22 (m, 1H). RT Quiral = 6,673 min (método quiral A); ee = 100 %.

14-Cloro-5-(2-metoxietil)-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E116) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E8, partindo de 1-bromo-2- metoxietano. LC-MS: 339,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81

(s, 1H), 6,22 (br, 1H), 5,55 (br, 1H), 4,39 (br, 2H), 4,06 ~ 4,06 (m, 2H), 3,70 ~ 3,67 (m, 2H), 3,53 ~ 3,52 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (br, 2H).

4-Metil-5-(oxan-4-il)-14-(trifluorometil)-8,12-dioxa-2,5,6, 16,17- pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E117) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 3-bromopropan- 1-ol e 2,4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina.

LC-MS: 400,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,62 ~ 4,59 (m, 2H), 4,44 ~ 4,42 (m, 2H), 4,13 ~ 4,06 (m, 3H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,33 ~ 2,24 (m, 5H), 2,09 ~ 2,01 (m, 2H), 1,80 ~ 1,78 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -61,557 (s, 3F).

4-(Difluorometil)-5-(oxan-4-il)-14-(trifluorometil)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E118) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de D145 e 2,4- dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina.

LC-MS: 435,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,72 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,00 ~ 6,82 (m, 1H), 6,53 (br, 1H), 4,44 ~ 4,36 (m, 3H), 4,12 ~ 4,08 (m, 2H), 3,67 (br, 2H), 3,55 ~ 3,49 (m, 2H), 2,31 ~ 2,23 (m, 2H), 1,90 ~ 1,83 (m, 4H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -62,03(s, 3F), -112,19 (s, 2F).

10-Metóxi-4-metil-5-(oxan-4-il)-14-(trifluorometil)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E119) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E2, partindo de D15 e 2,4- dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina.

LC-MS: 429,5 [M+H]+,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 6,54 ~ 6,48 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,34 (br, 2H), 4,12 ~ 4,09(m, 3H), 3,50 ~ 3,44 (m, 4H), 2,30 ~ 2,20 (m, 5H), 1,79 ~ 1,75 (m, 6H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -61,03 (s, 3F).

Enantiômeros 1 a 2: 10-metóxi-4-metil-5-(oxan-4-il)-14- (trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E120 a E121) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E119.

E120: LC-MS: 429,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,47 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,30 ~ 4,07 (m, 3H), 4,01 ~ 3,96 (m, 1H), 3,53 ~ 3,50 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,35 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,34 ~ 3,30 (m, 2H), 2,32 ~ 2,26 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,94 ~ 1,88 (m, 1H), 1,80 ~ 1,76 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ 61,03 (s, 3F). RT Quiral = 2,030 min (método quiral A); ee = 100 %.

E121: LC-MS: 429,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,28 ~ 4,09 (m, 3H), 4,06 ~ 3,97 (m, 1H), 3,53 ~ 3,49 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,36 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,35 ~ 3,31

(m, 2H), 2,32 ~ 2,26 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,94 ~ 1,88 (m, 1H), 1,79 ~ 1,75 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ 61,03 (s, 3F). RT Quiral = 2,557 min (método quiral A); ee = 100 %.

14-Cloro-4-metil-5-(oxolan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexa azatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E122) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E8, partindo de tetraidrofurano- 3-ol.

LCMS: 351,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,9 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,51(s, 1H), 4,75 ~ 4,66 (m, 1H), 4,40 ~ 4,37 (m, 2H), 4,10 ~ 4,00 (m, 2H), 3,99 ~ 3,93 (m, 2H), 3,51 ~ 3,49 (m, 2H), 2,22 ~ 2,20 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,91 ~ 1,89 (m, 2H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-4-metil-5-(oxolan-3-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17), 14-pentaeno (E123 a E124) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E122.

E123: LCMS: 351,4 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,74 ~ 4,70 (m, 1H), 4,39 ~ 4,37 (m, 3H), 4,17 ~ 4,07 (m, 2H), 3,99 ~ 3,91 (m, 2H), 3,54 ~ 3,50 (m, 2H), 2,43 ~ 2,40 (m, 1H), 2,31 ~ 2,22 (m, 4H), 1,93 ~ 1,90 (m, 2H). RT Quiral = 4,355 min (método quiral F); ee = 100 %.

E124: LCMS: 351,5 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,74 ~ 4,70 (m, 1H), 4,39 ~ 4,37 (m, 3H), 4,17 ~ 4,11 (m, 2H), 3,99 ~ 3,91 (m, 2H),

3,54 ~ 3,50 (m, 2H), 2,43 ~ 2,40(m, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 4H), 1,93 ~ 1,90 (m, 2H). RT Quiral = 4,731 min (método quiral A); ee = 98,9 %.

4-Metil-5-(oxan-4-il)-14-(trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16- pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E125) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)piridina e D7.

LCMS: 398,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,86 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,66 ~ 4,62 (m, 1H), 4,32 ~ 4,27 (m, 2H), 4,07 ~ 4,03 (m, 2H), 3,61 ~ 3,55 (m, 1H), 3,48 ~ 3,45 (m, 1H), 2,21 ~ 2,13 (m, 3H), 2,04 ~ 1,90(m, 2H), 1,81 ~ 1,79 (m, 2H).

RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -62,4 (s, 3F).

4-Metil-5-(oxolan-3-il)-14-(trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16, 17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E126) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)piridina e tetraidrofurano-3-ol.

LCMS: 385,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,75 ~ 4,71 (m, 1H), 4,40 ~ 4,38 (m, 2H), 4,18 ~ 4,06 (m, 2H), 3,99 ~ 3,92 (m, 2H), 3,54 ~ 3,50 (m, 2H), 2,43 ~ 2,37 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06 ~ 1,91 (m, 2H).

Enantiômeros 1 a 2: 4-metil-5-(oxolan-3-il)-14-(trifluorometil)-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E127 a E128)

Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E126. E127: LCMS: 385,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,73 ~ 4,71 (m, 1H), 4,39 ~ 4,38 (m, 2H), 4,18 ~ 4,06 (m, 2H), 3,99 ~ 3,92 (m, 2H), 3,54 ~ 3,49 (m, 2H), 2,43 ~ 2,37 (m, 2H), 2,3(s, 3H), 1,96 ~ 1,82 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -60,9 (s, 3F). RT Quiral = 2,353 min (método quiral A); ee = 100 %.

E128: LCMS: 385,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,75 ~ 4,71(m, 1H), 4,40 ~ 4,38(m, 2H), 4,18 ~ 4,06 (m, 2H), 3,99 ~ 3,92 (m, 2H), 3,54 ~ 3,50 (m, 2H), 2,43 ~ 2,37 (m, 2H), 2,3(s, 3H), 1,97 ~ 1,91 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -60,9 (s, 3F). RT Quiral = 3,581min (método quiral A); ee = 100 %.

14-Cloro-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E129) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E9, partindo de D36. LCMS: 351,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,42 (br, 1H), 5,57 (br, 1H), 4,41 ~ 4,38 (m, 2H), 4,15 ~ 4,08 (m, 3H), 3,56 ~ 3,48 (m, 4H), 2,09 ~ 1,93 (m, 6H).

5-(Oxan-3-il)-14-(trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E130) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E9, partindo de D24 e 2,4- dicloro-5-(trifluorometil)piridina. LCMS: 385,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,66 (br, 1H), 4,40 ~ 4,38 (m, 2H), 4,10 ~ 4,05 (m, 2H), 3,89 ~ 3,84 (m, 1H), 3,71 ~ 3,66 (m, 1H), 3,59 ~ 3,51 (m, 3H), 2,16 ~ 2,10 (m, 3H), 2,08 ~ 1,96 (m, 2H), 1,83 ~ 1,71 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -61,032 (s, 3F).

4-Metil-5-(oxan-3-il)-14-(trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16, 17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E131) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E8, partindo de 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)piridina.

LCMS: 399,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,54 (br, 1H), 4,31 ~ 4,30 (m, 2H), 3,99 ~ 3,95 (m, 1H), 3,90 ~ 3,86 (m, 2H), 3,64 ~ 3,59 (m, 1H), 3,49 ~ 3,44 (m, 2H), 3,40 ~ 3,35 (m, 1H), 2,18 ~ 2,15 (m, 4H), 1,99 ~ 1,96 (m, 2H), 1,86 ~ 1,72 (m, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -60,945 (s, 3F).

Enantiômeros 1 a 2: 4-metil-5-(oxan-3-il)-14-(trifluorometil)-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E132 a E133) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E131.

E132: LC-MS: 399,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,57 (br, 1H), 4,40 ~ 4,38 (m, 2H), 4,07 ~ 4,01 (m, 1H), 3,96 ~ 3,93 (m, 2H), 3,71 ~ 3,66 (m, 1H),

3,55 ~ 3,47 (m, 2H), 3,45 ~ 3,40 (m, 1H), 2,25 ~ 2,18 (m, 3H), 2,06 ~ 1,92 (m, 4H), 1,83 ~ 1,79 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -60,862 (s, 3F). RT Quiral = 2,030 min (método quiral A); ee = 100 %.

E133: LC-MS: 399,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,58 (br, 1H), 4,39 ~ 4,38 (m, 2H), 4,09 ~ 4,01 (m, 1H), 3,97 ~ 3,93 (m, 2H), 3,71 ~ 3,66 (m, 1H), 3,55 ~ 3,51 (m, 2H), 3,47 ~ 3,40 (m, 1H), 2,30 ~ 2,03 (m, 3H), 2,02 ~ 1,94 (m, 4H), 1,93 ~ 1,81 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -60,887 (s, 3F). RT Quiral = 2,577 min (método quiral A); ee = 100 %.

14-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16- pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E134) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E8, partindo de 2,5-dicloro-4- iodopiridina e D5. LC-MS: 364,5 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,27 ~ 4,25 (m, 2H), 4,13 ~ 4,09 (m, 3H), 3,54 ~ 3,48 (m, 4H), 3,29 ~ 3,20 (m, 5H), 1,92 (m, 2H), 1,80 ~ 1,77 (m, 2H).

14-Cloro-4,10-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E135) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 3-amino-2- metilpropan-1-ol.

LC-MS: 379,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 6,54 ~ 6,48 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,34 (br, 2H), 4,12 ~ 4,09 (m, 3H), 3,50 ~ 3,44 (m, 4H), 2,30 ~ 2,20 (m, 5H), 1,79 ~ 1,75 (m, 6H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-4,10-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E136 a E137) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E135.

E136: LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,29 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20 ~ 3,92 (m, 5H), 3,55 ~ 3,40 (m, 3H), 2,90 ~ 2,86 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,00 ~ 1,91 (m, 2H), 1,73 ~ 1,62 (m, 3H), 0,91 (d, J = 7,6 Hz, 3H). RT Quiral = 4,822 min (método quiral A); ee = 100 %.

E137: LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,29 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 ~ 3,92 (m, 5H), 3,55 ~ 3,40 (m, 3H), 2,90 ~ 2,84 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,00 ~ 1,91 (m, 2H), 1,73 ~ 1,62 (m, 3H), 0,91 (d, J = 7,6 Hz, 3H). RT Quiral = 6,583 min (método quiral A); ee = 100 %.

13-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,11,15,16- hexaazatriciclo[10.3.1.03,7]hexadeca-1(15),3,6,12(16),13- pentaeno (E138) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E8, partindo de bromidreto de 2- bromoetanamina e D5.

LC-MS: 351,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,47 ~ 4,46 (m, 2H), 4,12 (br,

1H), 4,09 ~ 4,06 (m, 2H), 3,67 ~ 3,66 (m, 2H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 ~ 2,17 (m, 2H), 1,80 ~ 1,77 (m, 2H).

14-Cloro-4-metil-5-(3-metiloxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E139) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E8, partindo de 3-metiltetraidro- 2H-piran-4-ol.

LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,8 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,39 ~ 4,37 (m, 2H), 4,26 ~ 4,21 (m, 2H), 3,92 ~ 3,89 (m, 1H), 3,64 ~ 3,49 (m, 4H), 2,49 ~ 2,46 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 2,05 (m, 1H), 1,84 ~ 1,81 (m, 1H),1,30 ~ 1,21 (m, 2H), 0,89 ~ 0,84 (m, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-cloro-4-metil-5-(3-metiloxan-4-il)-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E140 a E141) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E139.

E140: LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,46 ~ 4,41 (m, 1H), 4,35 ~ 4,33 (m, 2H), 4,20 ~ 4,17 (m, 1H), 3,86 ~ 3,83 (m, 1H), 3,69 ~ 3,58 (m, 2H), 3,42 ~ 3,39 (m, 2H), 2,49 ~ 2,44 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,09 ~ 2,07 (m, 1H), 1,88 ~ 1,76 (m, 3H), 0,84 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 4,006 min (método quiral A); ee = 98,7 %.

E141: LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,71 (s, 1H), 4,46 ~ 4,41 (m, 1H), 4,35 ~ 4,32 (m, 2H), 4,21 ~ 4,16 (m, 1H), 3,86 ~ 3,82 (m, 1H), 3,69 ~ 3,58 (m, 2H), 3,42 ~

3,40 (m, 2H), 2,48 ~ 2,44 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,09 ~ 2,07 (m, 1H), 1,88 ~ 1,76 (m, 3H), 0,84 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 4,569 min (método quiral A); ee = 100 %.

14-Cloro-5-(4,4-difluorocicloexil)-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E142) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D146.

LC-MS: 399,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,43 ~ 4,33 (m, 2H), 4,02 ~ 3,95 (m, 1H), 3,61 ~ 3,55 (m, 2H), 2,39 ~ 2,31 (m, 7H), 1,99 ~ 1,85 (m, 6H).

14-Cloro-4-metil-5-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-8-oxa-2,5, 6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17), 14-pentaeno (E143) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de (3-metiloxetan-3-il)metila.

LC-MS: 365,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,17 (br, 1H), 5,55 (br, 1H), 4,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,51 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (br, 2H), 1,26 (s, 3H).

4,14-Dicloro-5-(oxolan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E144) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D155.

LC-MS: 371,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,53 (br, 1H), 5,60 (br, 1H), 4,97 ~ 4,94 (m, 1H), 4,39 ~ 4,37 (m, 2H), 4,16 ~ 4,08 (m, 2H), 4,00 ~ 3,92 (m, 2H), 3,55 ~ 3,51 (m, 2H), 2,43 ~ 2,28 (m, 2H), 1,95 ~ 1,93 (m, 2H).

Enantiômeros 1 a 2: 4,14-Dicloro-5-(oxolan-3-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17), 14-pentaeno (E145 a E146) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E144.

E145: LC-MS: 371,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,34 (br, 1H), 5,59 ~ 5,56 (m, 1H), 4,97 ~ 4,94 (m, 1H), 4,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,15 ~ 4,08 (m, 2H), 4,00 ~ 3,94 (m, 2H), 3,56 ~ 3,51 (m, 2H), 2,43 ~ 2,28 (m, 2H), 1,94 (d, J = 4,0 Hz, 2H). RT Quiral = 3,619 min (método quiral A); ee = 100 %.

E146: LC-MS: 371,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,51 (br, 1H), 5,57 (br, 1H), 4,97 ~ 4,92 (m, 1H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,16 ~ 4,08 (m, 2H), 4,00 ~ 3,92 (m, 2H), 3,55 ~ 3,50 (m, 2H), 2,45 ~ 2,28 (m, 2H), 1,94 (d, J = 4,0 Hz, 2H). RT Quiral = 4,426 min (método quiral A); ee = 98,5 %.

14-Cloro-4-ciclopropil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.0³,⁷]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E147) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E144, partindo de D157. LC-MS: 391,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80

(s, 1H), 6,55 (br, 1H), 5,59 (br, 1H), 4,46 (br, 1H), 4,35 (br, 2H), 4,13 ~ 4,10 (m, 4H), 3,55 ~ 3,50 (m, 4H), 2,30 ~ 2,27 (m, 2H), 1,93 (br, 2H), 1,78 ~ 1,70 (m, 3H), 1,04 ~ 1,02 (m, 2H), 0,74 ~ 0,73 (m, 2H).

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-4,11dimetil-5-[4-(morfolin-4- ylcicloexil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca1 (16),3,6,13(17),14- pentaeno (E148 a E151) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E55, partindo de D94 e morfolina.

E148: LC-MS: 462,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,11 (br, 1H), 5,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,48 ~ 4,31 (m, 2H), 4,08 ~ 3,95 (m, 1H), 3,87 ~ 3,65 (m, 5H), 2,61 (br, 4H), 2,39 (br, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,13 ~ 1,76 (m, 8H), 1,42 (br, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,792 min (método quiral B); ee = 100 %. E149: LC-MS: 462,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,12 (br, 1H), 5,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,28 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 2H), 3,79 (br, 4H), 2,54 (br, 4H), 2,35 ~ 2,09 (m, 8H), 1,94 ~ 1,79 (m, 2H), 1,72 ~ 1,42 (m, 4H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,808 min (método quiral B); ee = 100 %. E150: LC-MS: 462,3 [M+H] +. RMN de 1H (400MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,57 ~ 4,27 (m, 2H), 4,08 ~ 3,91 (m, 2H), 3,78 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,51 (br, 4H), 2,36 ~ 2,07 (m, 8H), 1,92 ~ 1,81 (m, 2H), 1,70 ~ 1,41 (m,

4H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,737min (método quiral B), 4,479(método quiral F); ee = 100 %.

E151: LC-MS: 462,2 [M+H] +,RMN de 1H (400MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,53 ~ 4,24 (m, 2H), 4,02 (br, 1H), 3,88 ~ 3,64 (m, 5H), 2,58 (br, 4H), 2,43 ~ 2,29 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 ~ 1,72 (m, 8H), 1,46 ~ 1,35 (m, J = 8,4 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,737 min (método quiral B), 5,175 (método quiral F); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-5-[4-(3-fluoropirrolidin-1- il)cicloexil]-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E152 a E155) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E48, partindo de D85 e 3- fluoropirrolidina.

E152: LC-MS: 450,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,53 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,19 (dt, J = 56,4, 4,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,89 ~ 3,81 (m, 1H), 3,54 ~ 3,49 (m, 2H), 3,05 ~ 2,91 (m, 2H), 2,85 ~ 2,74 (m, 1H), 2,55 ~ 2,48 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,13 ~ 1,99 (m, 6H), 1,96 ~ 1,89 (m, 5H), 1,44 ~ 1,38 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -167,23. RT Quiral = 4,88 7min (método quiral F), 5,466 min (método quiral A); ee = 100 %.

E153: LC-MS: 450,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s., 1H), 6,07 (s, 1H), 5,53 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,25 ~ 5,12 (m, 1H), 4,38 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 ~ 3,79 (m, 1H), 3,50 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 3,06 ~ 2,86 (m, 2H), 2,84 ~ 2,70 (m, 1H), 2,46

(br, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,14 ~ 1,96 (m, 6H), 1,91 ~ 1,90 (m, 5H), 1,46 ~ 1,42 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -167,23.

RT Quiral = 4,887 min (método quiral F), 7,536 min (método quiral A); ee = 100 %.

E154: LC-MS: 450,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,52 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,26 ~ 5,14 (m, 1H), 4,39 (t, J =4,6 Hz, 2H), 3,96 ~ 3,87 (m, 1H), 3,51 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03 ~ 2,88 (m, 1H), 2,82 ~ 2,70 (m, 2H), 2,62 ~ 2,57 (m, 1H), 2,33 ~ 2,23 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 ~ 1,99 (m, 4H), 1,93 ~ 1,90 (m, 2H), 1,64 ~ 1,61 (m, 2H), 1,56 ~ 1,49 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -167,46. RT Quiral = 5,305 min (método quiral F); ee = 100 %.

E155: LC-MS: 450,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,54 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,27 ~ 5,13 (m, 1H), 4,40 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,98 ~ 3,88 (m, 1H), 3,53 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,03 ~ 2,89 (m, 1H), 2,86 ~ 2,70 (m, 2H), 2,63 ~ 2,58 (m, 1H), 2,34 ~ 2,21 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,18 ~ 2,00 (m, 4H), 1,93 ~ 1,90 (m, 2H), 1,64 ~ 1,61 (m, 2H), 1,57 ~ 1,50 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -167,45. RT Quiral = 5,461 min (método quiral F); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 8: 14-Cloro-5-[4-(3-fluoropirrolidin-1-il) cicloexil]-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E156 a E163) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E55, partindo de D94 e 3- fluoropirrolidina.

E156: LC-MS: 464,3 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,30 ~ 5,05 (m, 2H), 4,54 ~ 4,23 (m, 2H), 4,07 ~ 3,74 (m, 2H), 3,10 ~ 2,67 (m, 3H), 2,57 ~ 2,43 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 ~ 1,75 (m, 11H), 1,48 ~ 1,36 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,744 min (método quiral A); ee = 100 %.

E157: LC-MS: 464,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,07 (br, 1H), 5,32 ~ 5,02 (m, 2H), 4,54 ~ 4,24 (m, 2H), 4,08 ~ 3,79 (m, 2H), 3,06 ~ 2,88 (m, 2H), 2,87 ~ 2,69 (m, 1H), 2,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,26 ~ 1,77 (m, 14H), 1,49 ~ 1,36 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,849 min (método quiral A); ee = 100 %.

E158: LC-MS: 464,3 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,32 ~ 5,06 (m, 2H), 4,54 ~ 4,27 (m, 2H), 4,08 ~ 3,83 (m, 2H), 3,00 ~ 2,55 (m, 4H), 2,45 ~ 2,22 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 ~ 1,98 (m, 3H), 1,93 ~ 1,78 (m, 2H), 1,64 ~ 1,48 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,4Hz, 3H). RT Quiral = 6,065 min (método quiral A); ee = 100 %.

E159: LC-MS: 464,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,06 (br, 1H), 5,32 ~ 5,01 (m, 2H), 4,57 ~ 4,27 (m, 2H), 4,11 ~ 3,86 (m, 2H), 3,07 ~ 2,53 (m, 4H), 2,43 ~ 2,24 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,11 ~ 1,98 (m, 3H), 1,94 ~ 1,85 (m, 2H), 1,70 ~ 1,50 (m, 4H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H). RT Quiral = 6,985 min (método quiral A), 2,568 min (método quiral A); ee = 100 %.

E160: LC-MS: 464,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,35 ~ 5,04 (m, 2H), 4,53 ~ 4,27 (m, 2H), 4,07 ~ 3,85 (m, 2H), 3,07 ~ 2,56 (m, 4H), 2,43 ~ 2,23 (m,

3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 ~ 1,98 (m, 3H), 1,94 ~ 1,85 (m, 2H), 1,70 ~ 1,50 (m, 4H), 1,31 (d, J = 7,8 Hz, 3H). RT Quiral = 6,985 min (método quiral A), 3,107 min (método quiral A); ee = 100 %.

E161: LC-MS: 464,3 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,32 ~ 5,06 (m, 2H), 4,56 ~ 4,27 (m, 2H), 4,07 ~ 3,85 (m, 2H), 3,02 ~ 2,52 (m, 4H), 2,43 ~ 2,21 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 ~ 1,96 (m, 3H), 1,93 ~ 1,84 (m, 2H), 1,70 ~ 1,47 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 8,389 min (método quiral A); ee = 100 %. E162: LC-MS: 464,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,31 ~ 5,04 (m, 2H), 4,54 ~ 4,23 (m, 2H), 4,08 ~ 3,76 (m, 2H), 3,11 ~ 2,69 (m, 3H), 2,59 ~ 2,38 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,15 ~ 1,72 (m, 11H), 1,48 ~ 1,37 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 8,759 min (método quiral A); ee = 100 %.

E163: LC-MS: 464,3 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,25 ~ 5,11 (m, 2H), 4,54 ~ 4,21 (m, 2H), 4,10 ~ 3,67 (m, 2H), 3,11 ~ 2,69 (m, 3H), 2,57 ~ 2,41(m, 1H), 2,24 ~ 1,79 (m, 14H), 1,48 ~ 1,36 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 9,940 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 2-{14-Cloro-4,10,11-trimetil-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaen-5-il}-2-metilpropanonitrila (E164 a E167) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E43. E164: LC-MS: 376,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ

7,82 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36 ~ 4,11 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,90 ~ 1,84 (m, 1H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,942 min (método quiral A); ee = 100 %.

E165: LC-MS: 376,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 ~ 4,18 (m, 2H), 4,14 ~ 4,01 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,05 ~ 1,99 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7,6 Hz, 3H). RT Quiral = 4,144 min (método quiral A); ee = 99,5 %.

E126: LC-MS: 376,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32 ~ 4,19 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,90 ~ 1,84 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 4,732 min (método quiral A); ee = 100 %.

E167: LC-MS: 376,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 ~ 4,20 (m, 2H), 4,14 ~ 4,04 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,06 ~ 1,99 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7,6 Hz, 3H). RT Quiral = 5,656 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Bromo-11-(metoximetil)-4-metil-5- (oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E168 a E169) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E35, partindo de 5-bromo-2,4-

dicloropirimidina.

E168: LC-MS: 453,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,46 (m, 1H), 4,36 ~ 4,31 (m, 1H), 4,12 ~ 4,05 (m, 4H), 3,54 ~ 3,45 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,31 ~ 2,20 (m, 5H), 2,05 ~ 2,01 (m, 1H), 1,82 ~ 1,73 (m, 3H). RT Quiral = 2,382 min (método quiral B); ee = 99,7 %.

E169: LC-MS: 453,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 5,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,34 ~ 4,28 (m, 1H), 4,12 ~ 4,05 (m, 4H), 3,54 ~ 3,46 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,31 ~ 2,21 (m, 5H), 2,07 ~ 2,03 (m, 1H), 1,81 ~ 1,74 (m, 3H). RT Quiral = 3,057 min (método quiral B); ee = 99,8 %.

Enantiômeros 1 a 8: 14-Cloro-5-(3-metoxicicloexil)-4,11- dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E170 a E177) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E79, partindo de D73 e metanossulfonato de 3-metoxicicloexila.

E170: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,41 (d, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,95 ~ 3,93 (m, 1H), 3,74 (br, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,09 ~ 1,95 (m, 3H), 1,82 ~ 1,72 (m, 5H), 1,66 ~ 1,41 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 2,920 min (método quiral F); ee = 100 %. E171: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD):

δ 7,72 (s, 1H), 4,42 ~ 4,38 (m, 1H), 4,27 (td, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 2H), 3,95 ~ 3,93 (m, 1H), 3,74 (br, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,09 ~ 1,95 (m, 3H), 1,82 ~ 1,72 (m, 5H), 1,66 ~ 1,41 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,071 min (método quiral F); ee = 100 %.

E172: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 (s, 1H), 4,32 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,85 ~ 3,80 (m, 1H), 3,64 (br, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,93 ~ 1,78 (m, 5H), 1,71 ~ 1,57 (m, 4H), 1,34 ~ 1,32 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 MHz, 3H). RT Quiral = 3,10 min (método quiral F), 4,10 min (método quiral A); ee = 100 %.

E173: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,42 ~ 4,39 (m, 1H), 4,29 ~ 4,24 (m, 2H), 3,95 ~ 3,91 (m, 1H), 3,73 (br, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 ~ 1,65 (m, 10H), 1,45 ~ 1,37 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,135 min (método quiral F); ee = 100 %.

E174: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,41 ~ 4,38 (m, 1H), 4,29 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,08 ~ 4,03 (m, 1H), 3,95 ~ 3,92 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,33 ~ 3,30 (m, 1H), 2,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,90 ~ 1,72 (m, 6H), 1,43 ~ 1,40 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 ~ 1,14 (m, 1H). RT Quiral = 3,272 min (método quiral F); ee = 100 %.

E175: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,62 (s, 1H), 4,30 (dq, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 4,18 (td, J = 8,8, 2,4 Hz , 1H), 4,00 ~ 3,92 (m, 1H), 3,85 ~ 3,82 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,24 ~ 3,21 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,12 ~ 2,08 (m, 1H), 2,01

(d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,83 ~ 1,61 (m, 6H), 1,34 ~ 1,31 (m, 1H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 ~ 1,05(m, 1H). RT Quiral = 3,484 min (método quiral F); ee = 100 %.

E176: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,41 ~ 4,38 (m, 1H), 4,28 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,06 ~ 4,04 (m, 1H), 3,98 ~ 3,90 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 ~ 3,30 (m, 1H), 2,27 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (d, J = 12,0 H, 1H), 1,91 ~ 1,69 (m, 6H), 1,43 ~ 1,40 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 ~ 1,14 (m, 1H). RT Quiral = 3,571 min (método quiral F); ee = 99,1 %.

E177: LC-MS: 407,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,42 ~ 4,38 (m, 1H), 4,30 ~ 4,25 (m, 1H), 4,07 ~ 4,02 (m, 1H), 3,95 ~ 3,91 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,33 ~ 3,30 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20 ~ 2,14 (m, 1H), 2,12 ~ 2,10 (m, 1H), 1,93 ~ 1,69 (m, 6H), 1,44 ~ 1,41 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 ~ 1,14 (m, 1H). RT Quiral = 3,830 min (método quiral F); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-5-(3-metoxicicloexil)-4-metil-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E178 a E181) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 3-metoxicicloexila. E178: LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,25 ~ 4,18 (m, 1H), 3,71 (br, 1H), 3,54 ~ 3,45 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 ~ 1,99 (m, 2H), 1,94 ~ 1,84

(m, 6H), 1,75 ~ 1,61 (m, 1H), 1,44 ~ 1,38 (m, 1H). RT Quiral = 2,363 min (método quiral G); ee = 100 %. E179: LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,39 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,25 ~ 4,19 (m, 1H), 3,71 (br, 1H), 3,52 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 ~ 2,00 (m, 2H), 1,91 ~ 1,86 (m, 6H), 1,78 ~ 1,66 (m, 1H), 1,43 ~ 1,36 (m, 1H). RT Quiral = 3,676 min (método quiral G); ee = 100 %.

E180: LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,69 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,89 ~ 3,85 (m, 1H), 3,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,28 ~ 3,20 (m, 1H), 2,29 ~ 2,25 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,11 ~ 2,07 (m, 1H), 1,98 ~ 1,80 (m, 6H), 1,36 ~ 1,20 (m, 2H).

RT Quiral = 3,770 min (método quiral G); ee = 100 %.

E181: LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,39 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,89 ~ 3,85 (m, 1H), 3,52 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,28 ~ 3,20 (m, 1H), 2,29 ~ 2,26 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,11 ~ 2,08 (m, 1H), 1,94 ~ 1,80 (m, 6H), 1,36 ~ 1,20 (m, 2H). RT Quiral = 7,785 min (método quiral G); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-[1-(oxan-4-il)etil]- 8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E182 a E185) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E78, partindo de D73 e metanossulfonato de 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etila. E182: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ

7,82 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,51 ~ 4,34 (m, 1H), 4,30 ~ 4,25 (m, 1H), 4,09 ~ 3,93 (m, 3H), 3,78 ~ 3,73 (m, 1H), 3,43 ~ 3,33 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,16 ~ 1,99 (m, 1H), 1,93 ~ 1,83 (m, 2H), 1,76 ~ 1,73 (m, 2H), 1,59 ~ 1,51 (m, 3H), 1,50 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,47 ~ 1,39 (m, 2H). RT Quiral = 2,471 min (método quiral A); ee = 100 %.

E183: LC-MS: 407,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 3,2, 3,6 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 20,8 Hz, 1H), 4,09 ~ 4,01 (m, 2H), 3,98 ~ 3,93 (m, 1H), 3,78 ~ 3,73 (m, 1H), 3,40 (t, J = 22,0 Hz, 1H), 3,35 ~ 3,29 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (br, 1H), 1,93 ~ 1,83 (m, 2H), 1,76 ~ 1,73 (m, 2H), 1,59 ~ 1,51 (m, 3H), 1,49 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,46 ~ 1,38 (m, 2H). RT Quiral = 2,967 min (método quiral A); ee = 98,5 %.

E184: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 3,2, 2,8 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 21,2 Hz, 1H), 4,02 ~ 3,99 (m, 2H), 3,89 ~ 3,86 (m, 1H), 3,74 ~ 3,70 (m, 1H), 3,41 ~ 3,27 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,06 ~ 2,01 (m, 1H), 1,93 ~ 1,83 (m, 2H), 1,76 ~ 1,73 (m, 2H), 1,59 ~ 1,51 (m, 3H), 1,50 (d, J = 4,0Hz, 3H), 1,40 ~ 1,38 (m, 2H). RT Quiral = 4,335 min (método quiral A); ee = 100 %.

E185: LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 15,2 Hz, 1H), 4,32 ~ 4,01 (m, 2H), 4,00 ~ 3,89 (m, 1H), 3,86 ~ 3,68 (m, 1H), 3,41 ~ 3,27 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 ~ 2,01 (m, 1H), 1,92 ~ 1,86 (m, 2H), 1,83

~ 1,60 (m, 2H), 1,59 ~ 1,51 (m, 3H), 1,48 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,40 ~ 1,38 (m, 2H). RT Quiral = 6,023 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-[1-(oxan-4-il)etil]-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16), 3,6,13(17),14-pentaeno (E186 a E187) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etila.

E186: LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,78 ~ 3,68 (m, 1H), 3,57 ~ 3,47 (m, 2H), 3,45 ~ 3,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 ~ 2,04 (m, 1H), 1,99 ~ 1,84 (m, 2H), 1,78 ~ 1,74 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,42 ~ 1,35 (m, 1H), 1,19 ~ 1,10 (m, 2H). RT Quiral = 4,333 min (método quiral E); ee = 100 %. E187: LC-MS: 393,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,79 ~ 3,69 (m, 1H), 3,57 ~ 3,46 (m, 2H), 3,44 ~ 3,28 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 ~ 2,04 (m, 1H), 1,98 ~ 1,86 (m, 2H), 1,78 ~ 1,74 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,38 ~ 1,32 (m, 1H), 1,22 ~ 1,14 (m, 2H). RT Quiral = 5,538 min (método quiral E); ee = 100 %.

2-{14-Cloro-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaen-5-il}-2-metilpropanoato (E188) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E37, partindo de D33.

LC-MS: 395,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,54 (br, 1H), 4,39 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 ~ 3,51 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,91 (br, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

2-{14-Cloro-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaen-5-il}-2-metilpropanoico ácido (E189) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E39, partindo de E188.

LC-MS: 367,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (br, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,20 (br, 2H), 2,07(s, 3H), 1,71 (br, 2H), 1,62 (s, 6H). (2H overlapped).

2-{14-Cloro-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaen-5-il}-2-metilpropanamida (E190) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E41, partindo de E189.

LC-MS: 366,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,23 (br, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,73 (br, 2H), 1,56 (s, 6H). (2H overlapped).

2-{14-Cloro-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaen-5-il}-2-metilpropanonitrila (E191) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E43, partindo de E190.

LC-MS: 348,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,23 (br, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,76 (br, 2H). (2H overlapped).

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-il)-11- (trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E192 a E193) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E88, partindo de 3-amino-4,4,4- trifluorobutan-1-ol.

E192: LC-MS: 433,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 ~ 4,66 (m, 1H), 4,51 ~ 4,39 (m, 2H), 4,11 ~ 4,06 (m, 3H), 3,51 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,36 ~ 2,23 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 ~ 1,76 (m, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -75,66. RT Quiral = 2,935 min (método quiral A); ee = 100 %.

E193: LC-MS: 433,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,72 ~ 4,66 (m, 1H), 4,51 ~ 4,39 (m, 2H), 4,11 ~ 4,06 (m, 3H), 3,54 ~ 3,49 (m, 2H), 2,36 ~ 2,22 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,85 ~ 1,76 (m, 3H). 19 F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -75,68. RT Quiral = 4,593 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-5-(2,6-dimetiloxan-4-il)-4,11- dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E194 a E197) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E79, partindo de D73 e metanossulfonato de 2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-ila.

E194: LC-MS: 407,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 7,03 (br, 1H), 5,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,43 (m, 2H), 4,34 ~ 4,26 (m, 3H), 4,05 ~ 4,03 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,92 ~ 1,82 (m, 3H), 1,68 ~ 1,60 (m, 3H), 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,18 (dd, J = 4,0 Hz, 6H). RT Quiral = 3,054 min (método quiral F); ee = 100 %.

E195: LC-MS: 407,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,22 (br, 1H), 5,15(d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 ~ 4,02 (m, 2H), 3,60 ~ 3,58 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,88 ~ 1,79 (m, 6H), 1,32 (d, J = 8,0 Hz, 3H) ,1,27 (dd, J = 8,0 Hz, 6H). RT Quiral = 3,425 min (método quiral F); ee = 99,7 %. E196: LC-MS: 407,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (s, 1H), 7,15 (br, 1H), 5,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,42 (m, 2H), 4,44 ~ 4,26 (m, 3H), 4,04 (br, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,96 ~ 1,82 (m, 4H), 1,72 ~ 1,60 (br, 2H), 1,35 (d, J = 8,0 Hz, 3H) ,1,18 (dd, J = 6,0 Hz, 6H). RT Quiral = 4,066 min (método quiral F); ee = 100 %.

E197: LC-MS: 407,2 [M+H] +. H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 6,66 (br, 1H), 5,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 8,0

Hz, 1H), 4,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 ~ 4,02 (m, 2H), 3,61 ~ 3,57 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,93 ~ 1,79 (m, 6H), 1,33 (d, J = 8,0 Hz, 3H) ,1,27 (t, J = 6,0 Hz, 6H). RT Quiral = 4,646 min (método quiral F); ee = 100 %.

Isômeros 1 a 2: 14-Cloro-5-(2,6-dimetiloxan-4-il)-10-metóxi-4- metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E198 a E199) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E79, usando D13 e metanossulfonato de 2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-ila como materiais de partida.

E198: LC-MS: 423,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,71 ~ 5,68 (m, 1H), 4,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 ~ 4,07 (m, 1H), 3,93 ~ 3,88 (m, 1H), 3,61 ~ 3,57 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,34 ~ 3,27 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90 ~ 1,76 (m, 4H), 1,27(t, J = 6,0 Hz, 6H). RT Quiral = 1,166 min (método quiral A); ee = 100 %.

E199: LC-MS: 423,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,75 ~ 5,73 (m, 1H), 4,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,09 (m, 1H), 3,94 ~ 3,88 (m, 1H), 3,61 ~ 3,58 (m, 2H)，3,42 (s, 3H), 3,35 ~ 3,28 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90 ~ 1,76 (m, 4H), 1,20 (t, J = 6,0 Hz, 6H). RT Quiral = 2,495 min (método quiral A); ee = 99,8 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-5-(2,6-dimetiloxan-4-il)-4-metil- 8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E200 a E201) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 2,6-dimetiltetraidro-2H-piran-4-ila.

E200: LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 ~ 4,34 (m, 5H), 3,52 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,93 (br, 2H), 1,89 ~ 1,86 (m, 2H), 1,68 ~ 1,60 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H). RT Quiral = 5,313 min (método quiral A); ee = 100 %.

E201: LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,13 ~ 4,07 (m, 1H), 3,61 ~ 3,58 (m, 2H), 3,54 ~ 3,49 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,91 ~ 1,79 (m, 6H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6H). RT Quiral = 6,132 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-(2-metiloxan-4-il)-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E202 a E203) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 2-metiltetraidro-2H-piran-4-ila.

E202: LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,33 ~ 4,30 (m, 1H), 4,24 ~ 4,19 (m, 1H), 3,86 ~ 3,82 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,03 ~ 1,94 (m, 5H), 1,75 ~ 1,70 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

RT Quiral = 2,788 min (método quiral C); ee = 100 %.

E203: LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,33 ~ 4,30 (m, 1H), 4,23 ~ 4,19 (m, 1H), 3,85 ~ 3,82 (m, 1H), 3,53 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,03 ~ 1,93 (m, 5H), 1,74 ~ 1,69 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RT Quiral = 2,963 min (método quiral C); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(2- metiloxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E204 a E207) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e metanossulfonato de 2-metiltetraidro-2H-piran-4-ila como materiais de partida.

E204: LC-MS: 409,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,20 ~ 4,08 (m, 1H), 3,95 ~ 3,90 (m,1H), 3,86 ~ 3,81 (m, 1H), 3,55 ~ 3,51 (m,1H), 3,44 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 3,36 ~ 3,27 (m, 2H), 2,18 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 2,04 ~ 2,01 (m,1H), 1,90 ~ 1,86 (m,1H), 1,75 ~ 1,68 (m,1H), 1,26 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H). RT Quiral = 2,282 min (método quiral C); ee = 100 %.

E205: LC-MS: 409,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,69 (br, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 ~ 3,88 (m, 1H), 3,85 ~ 3,82 (m,1H), 3,43

(s, 3H), 3,36 ~ 3,26 (m, 2H), 2,18 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,03 ~ 1,91 (m, 3H), 1,74 ~ 1,67 (m, 1H), 1,19 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 2,390 min (método quiral C); ee = 95 %.

E206: LC-MS: 409,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,69 (br, 1H), 4,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20 ~ 4,08 (m, 1H), 3,93 ~ 3,829 (m, 1H), 3,85 ~ 3,82 (m, 1H), 3,54 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,36 ~ 3,27 (m, 2H), 2,18 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,04 ~ 1,98 (m, 1H), 1,90 ~ 1,81 (m, 1H), 1,75 ~ 1,68 (m, 1H), 1,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 13,2 Hz, 2H). RT Quiral = 2,618 min (método quiral C); ee = 99,3 %.

E207: LC-MS: 409,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,71 (br, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 ~ 3,89 (m, 1H), 3,86 ~ 3,82 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,36 ~ 3,27 (m, 2H), 2,18 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,04 ~ 1,90 (m, 3H), 1,74 ~ 1,67 (m, 1H), 1,19 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 2,798 min (método quiral C); ee = 98,6 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-{2-[(1S,4S)-2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]etila}-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexa azatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E208 a E209) A uma solução de D163 (270 mg, 0,8 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado cloridreto de (1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano (240 mg, 2,4 mmol). Depois de agitar por 30 min, NaBH3CN (151 mg, 2,4 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi vertida no NaCl sat. (aq) e extraída com EtOAc (3×100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto foi vertido em MeCN (2 mL) e filtrado. A torta do filtro foi seca para fornecer o racêmico, que foi separado ainda por HPLC quiral para fornecer os compostos do título como sólidos branco- amarelados.

E208: LC-MS: 420,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,22 (br, 1H), 5,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 7,2 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,32 (t, J = 10Hz, 1H), 4,03 ~ 4,01 (m, 4H), 3,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,46 (br, 1H), 3,04 ~ 3,02 (m, 2H), 2,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,89 ~ 1,75 (m, 4H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 6,260 min (método quiral G); ee = 100 %.

E209: LC-MS: 420,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,20 (br, 1H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48 ~ 4,45 (m, 1H), 4,39 (br, 1H), 4,33 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,03 ~ 4,01 (m, 4H), 3,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,41 (br, 1H), 3,06 ~ 3,01 (m, 2H), 2,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,93 ~ 1,73 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 9,738 min (método quiral G); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-{2-[(1R,4R)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]etila}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E210 a E211) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E37, partindo de (1R,4R)-5-(2- cloroetil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano e D73. E210: LC-MS: 420,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,31 (br, 1H), 5,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,46 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,32 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 3,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,42 (br, 1H), 3,00 ~ 2,97 (m, 2H), 2,91 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,87 ~ 1,75 (m, 4H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 6,640 min (método quiral G); ee = 100 %. E211: LC-MS: 420,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,20 (br, 1H), 5,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,48 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,36 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 3,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,40 (br, 1H), 3,03 ~ 3,00 (m, 2H), 2,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,89 ~ 1,73 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 9,399 min (método quiral G); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-[2-(morfolin-4- il)etil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E212 a E213) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E37, partindo de 4-(2- cloroetil)morfolina e D73. E212: LC-MS: 408,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,11 (dd, J = 4,0 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,04 ~ 3,97 (m, 3H), 3,68 (t, J = 4,0 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,53 ~ 2,44 (m,

4H), 2,20 (s, 3H), 1,88 ~ 1,78 (br, 2H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

RT Quiral = 3,364 min (método quiral A); ee = 100 %. E213: LC-MS: 408,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 12,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,04 ~ 3,97 (m, 3H), 3,68 (t, J = 4,0 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,53 ~ 2,44 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,88 ~ 1,78 (s, 2H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

RT Quiral = 5,119 min (método quiral A); ee = 99,1 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-5-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)etil]-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E214 a E215) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E208, partindo de D163 e 3,3- difluoropirrolidina.

E214: LC-MS: 428,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,70 (br, 1H), 5,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,45 (m, 1H), 4,32 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,03 ~ 3,97 (m, 3H), 2,91 ~ 2,84 (m, 4H), 2,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,28 ~ 2,21 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90 ~ 1,84 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -92,77 (s, 2F). RT Quiral = 2,370 min (método quiral A); ee = 100 %.

E215: LC-MS: 428,1 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,53 (br, 1H), 5,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,45 (m, 1H), 4,33 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,03 ~ 3,97 (m, 3H), 2,94 ~ 2,84 (m, 4H), 2,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 ~ 2,23 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,89 ~ 1,79 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN de

19F (400 MHz, CDCl3): δ -92,77 (s, 2F). RT Quiral = 4,356 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-5-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil]- 4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E216 a E219) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E208, partindo de D163 e 3- fluoropirrolidina.

E216: LC-MS: 410,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,33 (br, 1H), 5,23 ~ 5,08 (m, 2H), 4,48 ~ 4,45 (m, 1H), 4,33 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,11 ~ 4,00 (m, 3H), 3,01 ~ 2,84 (m, 5H), 2,64 (br, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18 ~ 2,07 (m, 2H), 1,89 ~ 1,83 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -168,59 (m, 1F). RT Quiral = 3,145 min (método quiral A); ee = 100 %.

E217: LC-MS: 410,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,46 (br, 1H), 5,25 ~ 5,12 (m, 2H), 4,48 ~ 4,45 (m, 1H), 4,32 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,16 ~ 4,02 (m, 3H), 3,06 ~ 2,89 (m, 5H), 2,74 (br, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20 ~ 2,09 (m, 2H), 1,93 ~ 1,79 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -168,59 (m, 1F). RT Quiral = 3,495 min (método quiral A); ee = 100 %.

E218: LC-MS: 410,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,32 (br, 1H), 5,23 ~ 5,10 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,10 ~ 4,02 (m, 3H), 3,00 ~ 2,80 (m, 5H), 2,59 (br, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,20 ~ 2,03 (m,

2H), 1,93 ~ 1,79 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -168,59 (m, 1F). RT Quiral = 6,121 min (método quiral A), 6,084 min (método quiral E); ee = 100 %.

E219: LC-MS: 410,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,34 (br, 1H), 5,23 ~ 5,09 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,00 (m, 3H), 3,01 ~ 2,84 (m, 5H), 2,65 (br, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20 ~ 2,05 (m, 2H), 1,89 ~ 1,79 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -168,59 (m, 1F). RT Quiral = 6,121 min (método quiral A), 7,151 min (método quiral E); ee = 99,6 %.

14-Cloro-4-metil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E220) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e cloridreto de 4-(2-cloroetil)morfolina.

LC-MS: 394,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,38 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,51 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (br, 2H).

14-Cloro-4-metil-5-{2-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]etila}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E221) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e (1S,4S)-

5-(2-cloroetil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano.

LC-MS: 406,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,55 ~ 5,53 (m, 1H), 4,40 ~ 4,37 (m, 3H), 3,97 ~ 3,94 (m, 3H), 3,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 (br, 1H), 2,98 ~ 2,90 (m, 2H), 2,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,93 ~ 1,91 (m, 2H), 1,80 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-[2-(morfolin- 4-il)etil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E223 a E224) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12 usando D13 e cloridreto de 4-(2-cloroetil)morfolina como materiais de partida.

E223: LC-MS: 424,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,85 (br, 1H), 4,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 ~ 4,04 (m, 3H), 3,92 ~ 3,88 (m, 1H), 3,74 ~ 3,72 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,84 ~ 2,83 (m, 2H), 2,78 ~ 2,70 (m, 3H), 2,24 (s, 3H). RT Quiral = 1,171 min (método quiral A); ee = 100 %.

E224: LC-MS: 410,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,85 (br, 1H), 4,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,11 ~ 4,05 (m, 3H), 3,93 ~ 3,88 (m, 1H), 3,74 ~ 3,72 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,84 ~ 2,81 (m, 2H), 2,56 ~ 2,55 (m, 3H), 2,24 (s, 3H). RT Quiral = 1,520 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 10-Metóxi-4-metil-5-(oxan-3-il)-14- (trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(17),3,6,13,15- pentaeno (E225 a E228) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E2, usando D25, D13 e 2,4- dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina como materiais de partida.

E225: LC-MS: 429,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (s, 1H), 6,92 (br, 1H), 5,80 (br, 1H), 4,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,08 ~ 3,88 (m, 4H), 3,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,64 ~ 3,63 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,31 ~ 2,2,30 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,07 ~ 2,04 (m, 1H), 1,83 ~ 1,78 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -61,03 (s, 3F). RT Quiral = 2,730 min (método quiral A); ee = 100 %.

E226: LC-MS: 429,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (s, 1H), 7,25 (br, 1H), 5,80 (br, 1H), 4,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,04 ~ 3,95 (m, 4H), 3,72 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,44 ~ 3,43 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,35 ~ 3,26 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 ~ 2,00 (m, 2H), 1,83 ~ 1,78 (m, 2H).

RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -61,03 (s, 3F). RT Quiral = 2,730 min (método quiral A); ee = 98,9 %.

E227: LC-MS: 429,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (s, 1H), 7,27 (br, 1H), 5,89 (br, 1H), 4,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,04 ~ 3,95 (m, 4H), 3,72 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,44 ~ 3,43 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,35 ~ 3,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 ~ 2,12 (m, 1H), 2,04 ~ 2,00 (m, 1H), 1,80

~ 1,78 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -61,03 (s, 3F).

RT Quiral = 3,254 min (método quiral A); ee = 97,6 %.

E228: LC-MS: 429,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (s, 1H), 7,21 (br, 1H), 6,39 (br, 1H), 4,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,05 ~ 3,87 (m, 4H), 3,61 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39 ~ 3,31 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 ~ 2,21 (m, 1H), 2,07 ~ 2,00 (m, 1H), 1,81 ~ 1,77 (m, 2H).

RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -61,03 (s, 3 F). RT Quiral = 3,644 min (método quiral A); ee = 98,9 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(oxan-3-il)- 8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(17),3,6,13,15-pentaeno (E229 a E232) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E2, usando D25 e D13 como materiais de partida.

E229: LC-MS: 395,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 7,24 (br, 1H), 5,85 (br, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 ~ 3,87 (m, 4H), 3,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 ~ 3,43 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,38 ~ 3,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 ~ 2,10 (m, 1H), 1,92 ~ 1,92 (m,1 H), 1,82 ~ 1,80 (m, 2H). RT Quiral = 4,202 min (método quiral A); ee = 100 %.

E230: LC-MS: 395,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,95 (br, 1H), 5,90 (br, 1H), 4,47 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 ~ 3,88 (m, 4H), 3,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 ~ 3,45 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,36 ~ 3,33 (m, 2H), 2,28 ~ 2,25 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,07 ~ 2,04 (m, 1 H),

1,83 ~ 1,78 (m, 2H). RT Quiral = 4,381 min (método quiral A); ee = 99,1 %. E231: LC-MS: 395,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 11,41 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,60 (br, 1H), 4,47 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 ~ 4,04 (m, 1H), 3,96 ~ 3,88 (m, 3H), 3,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,48 ~ 3,47 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,32 ~ 3,30 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 ~ 2,21 (m, 1H), 2,06 ~ 2,03 (m,1 H), 1,83 ~ 1,78 (m, 2H). RT Quiral = 4,958 min (método quiral A); ee = 99,7 %. E232: LC-MS: 395,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 7,02 (br, 1H), 5,90 (br, 1H), 4,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 ~ 3,88 (m, 4H), 3,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 ~ 3,44 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,16 ~ 2,08 (m, 1H), 2,07 ~ 2,00 (m,1 H), 1,93 ~ 1,80 (m, 2H). RT Quiral = 5,157 min (método quiral A); ee = 99,6 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-5-(3-fluorooxan-4-il)-4-metil-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E233 a E236) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E21, partindo de D50 e (3- bromopropil)carbamato de terc-butila.

E233: LC-MS: 383,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,85 ~ 4,71 (m, 1H), 4,37 ~ 4,32 (m, 3H), 4,19 ~ 4,15 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 4,00 ~ 3,97 (m, 1H), 3,54 (t, J = 24 Hz, 1H), 3,43 ~ 3,34 (m, 3H), 2,34 ~ 2,30 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,97 ~ 1,78 (m, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -195,37 (s,

F). RT Quiral = 3,299 min (método quiral A); ee = 100 %.

E234: LC-MS: 383,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,75 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,60 ~ 4,51 (m, 1H), 4,49 ~ 4,39 (m, 2H), 4,38 ~ 4,24 (m, 3H), 4,17 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08 ~ 4,03 (m, 1H), 3,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,40 ~ 2,35 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,85 ~ 1,82 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -232,21 (s, F). RT Quiral = 3,597 min (método quiral A); ee = 98,3 %.

E235: LC-MS: 383,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,75 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,60 ~ 4,45 (m, 2H), 4,40 ~ 4,23 (m, 3H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,40 ~ 2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,85 ~ 1,82 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ - 232,21 (s, F). RT Quiral = 4,460 min (método quiral A); ee = 98,1 %.

E236: LC-MS: 383,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,86 ~ 4,68 (m, 1H), 4,38 ~ 4,29 (m, 3H), 4,17 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 24 Hz, 1H), 3,43 ~ 3,37 (m, 3H), 2,36 ~ 2,27 (m, 1H), 2,23 (s,3H), 1,97 ~ 1,78 (m, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -195,35 (s, F). RT Quiral = 5,352 min (método quiral A); ee = 99,5 %.

Isômeros 1 a 2: 14-Cloro-5-(4-metoxicicloexil)-4-metil-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16), 3,6,13(17),14-pentaeno (E237 a E238) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 4-metoxicicloexila.

E237: LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,89 ~ 3,83 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,27 ~ 3,22 (m, 1H), 2,22 ~ 2,20 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 ~ 1,90 (m, 6H), 1,39 ~ 1,32 (m, 2H). RT Quiral = 3,411 min (método quiral A).

E238: LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,96 ~ 3,81 (m, 1H), 3,53 ~ 3,47 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,29 ~ 2,17 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,92 ~ 1,88 (m, 2H), 1,68 ~ 1,64 (m, 2H), 1,49 (t, J = 13,4 Hz, 2H). RT Quiral = 7,270 min (método quiral A).

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-10-metóxi-5-(4-metoxicicloexil)- 4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E239 a E242) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e metanossulfonato de 4-metoxicicloexila como materiais de partida.

E239: LC-MS: 423,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 7,27 (br, 1H), 5,98 (br, 1H), 4,50 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 ~ 3,88 (m, 2H), 3,47 ~ 3,45 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,37 ~ 3,36 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,25 ~ 2,18 (m, 5H), 2,15 ~ 2,10 (m, 2H), 1,67 ~ 1,63 (m, 2H), 1,52 ~ 1,45 (m, 2H). RT Quiral = 4,558 min (método quiral A); ee = 100 %.

E240: LC-MS: 423,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 7,31 (br, 1H), 5,99 (br, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 ~ 3,86 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,34 ~ 3,23 (m, 5H), 3,26 ~ 3,23 (m, 1H), 2,22 ~ 2,19 (m, 2H), 2,15 ~ 2,10 (m, 5H), 1,91 ~ 1,90 (m, 2H), 1,38 ~ 1,29 (m, 2H).

RT Quiral = 4,867 min (método quiral A); ee = 99,1 %.

E241: LC-MS: 423,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 7,02 (br, 1H), 5,90 (br, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,94 ~ 3,83 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,36 ~ 3,31 (m, 5H), 3,28 ~ 3,22 (m, 1H), 2,21 (br, 6H), 2,14 ~ 1,90 (m, 3H), 1,38 ~ 1,29 (m, 2H). RT Quiral = 5,268 min (método quiral A); ee = 100 %.

E242: LC-MS: 423,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,80 (br, 1H), 5,75 (br, 1H), 4,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 ~ 3,86 (m, 2H), 3,47 ~ 3,42 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,34 ~ 3,23 (m, 5H), 2,26 ~ 2,22 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,16 ~ 2,10 (m, 2H), 1,68 ~ 1,65 (m, 2H), 1,52 ~ 1,45 (m, 2H). RT Quiral = 5,481 min (método quiral A); ee = 95,5 %.

Isômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1] octan- 3-il}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E243 a E244) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ila. E243: LC-MS: 391,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ

7,81 (s, 1H), 6,30 (br, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,53 (br, 2H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,33 ~ 4,27 (m, 1H), 3,53 ~ 3,49 (m, 2H), 2,37 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (br, 2H), 1,91 (br, 2H), 1,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,72 ~ 1,63 (m, 2H).

E244: LC-MS: 391,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,30 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,35 (br, 2H), 4,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,20 (br, 2H), 3,28 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,32 ~ 2,25 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87 ~ 1,72 (m, 6H).

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-{8-oxabi ciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E245 a E248) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e metanossulfonato de 8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ila como materiais de partida. E245: LC-MS: 421,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,52 ~ 4,46 (m, 3H), 4,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,34 ~ 3,26 (m, 2H), 2,41 ~ 2,35 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,04 ~ 1,86 (m, 6H). RT Quiral = 1,355 min (método quiral A); ee = 100 %. E246: LC-MS: 421,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,52 ~ 4,46 (m, 3H), 4,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,34 ~ 3,26 (m, 2H), 2,37 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H),

2,06 ~ 2,04 (m, 2H), 1,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,71 ~ 1,68 (m, 2H). RT Quiral = 1,496 min (método quiral A); ee = 92,0 %. E247: LC-MS: 421,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,50 ~ 4,47 (m, 3H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,36 ~ 3,28 (m, 2H), 2,41 ~ 2,36 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,04 ~ 1,86 (m, 6H).

RT Quiral = 1,853 min (método quiral A); ee = 100 %.

E248: LC-MS: 421,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,52 ~ 4,46 (m, 3H), 4,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,34 ~ 3,26 (m, 2H), 2,38 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 ~ 2,04 (m, 2H), 1,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,71 ~ 1,66 (m, 2H). RT Quiral = 2,528 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-{8- oxabiciclo[3.2.1] octan-3-il}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E249 a E252) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D73 e metanossulfonato de 8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

E249: LC-MS: 405,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (s, 1H), 7,37 ~ 7,36 (m,1H), 5,43 ~ 5,41 (m, 1H), 4,49 ~ 4,46 (m, 3H), 4,31 ~ 4,25 (m, 2H), 4,06 ~ 4,03 (m, 1H), 2,42 ~ 2,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 ~ 1,95 (m, 5H), 1,92 ~ 1,80 (m, 3H), 1,35 ~ 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,794 min (método quiral A); ee = 100 %. E250: LC-MS: 405,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ

7,74 (s, 1H), 6,97 (br, 1H), 5,33 ~ 5,32 (m, 1H), 4,48 ~ 4,46 (m, 3H), 4,32 ~ 4,26 (m, 2H), 4,05 ~ 4,02 (m, 1H), 2,44 ~ 2,33 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,00 ~ 1,90 (m, 5H), 1,88 ~ 1,80 (m, 3H), 1,34 ~ 1,28(d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 6,114 min (método quiral A); ee = 100 %.

E251: LC-MS: 405,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 6,81(br, 1H), 5,29 ~ 5,27 (m, 1H), 4,52 ~ 4,44 (m, 3H), 4,34 ~ 4,28 (m, 2H), 4,03 ~ 4,01 (m, 1H), 2,40 ~ 2,32 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 2,04 (m, 2H), 1,89 ~ 1,80 (m, 4H), 1,72 ~ 1,66 (m, 2H), 1,33 ~ 1,32 (d, J =6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 7,136 min (método quiral A); ee = 100 %.

E252: LC-MS: 405,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 6,68(br, 1H), 5,24 ~ 5,22 (m, 1H), 4,52 ~ 4,44 (m, 3H), 4,34 ~ 4,28(m, 2H), 4,02 ~ 4,01(m, 1H), 2,41 ~ 2,33 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 ~ 2,04 (m, 2H), 1,88 ~ 1,78 (m, 4H), 1,73 ~ 1,68 (m, 2H),1,33 ~ 1,32(d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 8,025 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(4-metila cicloexil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E253 a E256) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e metanossulfonato de 4-metilcicloexila como materiais de partida.

E253: LC-MS: 407,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J =

1,6 Hz, 1H), 4,44 ~ 4,40 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 3,87 (br, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,42 ~ 3,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 ~ 1,84 (m, 2H), 1,64 ~ 1,51 (m, 4H), 1,50 ~ 1,48 (m, 1H), 1,48 ~ 1,43 (m, 2H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 4,239 min (método quiral A); ee = 100 %.

E254: LC-MS: 407,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,70 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,45 ~ 4,41 (m, 1H), 4,34 ~ 3,85 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 ~ 3,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16 ~ 2,04 (m, 2H), 1,94 ~ 1,92 (m, 2H), 1,71 ~ 1,64(m, 5H), 1,58 (br, 1H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 4,639 min (método quiral A); ee = 100 %.

E255: LC-MS: 407,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,70 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,45 ~ 4,40 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 2,4, 14,0 Hz, 1H), 3,94 ~ 3,79 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,39 ~ 3,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,04 ~ 2,00 (m, 2H), 1,97 ~ 1,84 (m, 4H), 1,51 (br, 1H), 1,49 ~ 1,43 (m, 2H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 4,730 min (método quiral A); ee = 100 %. E256: LC-MS: 407,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,70 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,45 ~ 4,41 (m, 1H), 4,32 ~ 3,86 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,40 ~ 3,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 ~ 2,03 (m, 2H), 1,94 ~ 1,92 (m, 1H), 1,90 ~ 1,58 (m, 6H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

RT Quiral = 4,967 min (método quiral A); ee = 94,9 %.

Isômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-(4-metilcicloexil)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E257 a E258) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 4-metilcicloexila.

E257: LCMS: 377,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,39 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,84 ~ 3,78 (m, 1H), 3,54 ~ 3,49 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,99 ~ 1,82 (m, 8H), 1,12 ~ 1,02 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RT Quiral = 2,408 min (método quiral C); ee = 100 %.

E258: LCMS: 377,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,12 - 5,10 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,52 ~ 4,48 (m, 1H), 4,34 ~ 4,29 (m, 1H), 4,03 ~ 4,02 (m, 1H), 3,84 ~ 3,78 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,02 ~ 1,95 (m, 4H), 1,90 ~ 1,77 (m, 4H), 1,53 ~ 1,47 (m, 2H), 1,32 ~ 1,25 (m, 3H), 1,22 ~ 1,03 (m, 1H), 1,02 ~ 1,00 (m, 3H). RT Quiral = 2,625 min (método quiral C); ee = 99,9 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-(4-metilcicloexil)- 8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E259 a E262) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E37, partindo de D73 e metanossulfonato de 4-metilcicloexila.

E259: LC-MS: 391,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 ~ 4,48 (m, 1H), 4,32 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 3,84

~ 3,78 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,02 ~ 1,95 (m, 4H), 1,90 ~ 1,77 (m, 4H), 1,53 ~ 1,47 (m, 2H), 1,31 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,25 ~ 1,06 (m, 1H), 1,01 (d, J = 8,0 Hz , 3H). RT Quiral = 5,939 min (método quiral C); ee = 100 %.

E260: LC-MS: 391,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,11 (d, J = 6,8Hz, 1H), 4,52 ~ 4,48 (m, 1H), 4,34 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,05 ~ 4,02 (m, 1H), 3,85 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,16 ~ 2,00 (m, 4H), 1,93 ~ 1,78 (m, 4H), 1,69 ~ 1,62 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 ~ 1,07 (m, 1H), 1,04 (d, J = 8,0 Hz , 3H). RT Quiral = 6,203 min (método quiral C); ee = 98,5 %.

E261: LC-MS: 391,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 ~ 4,48 (m, 1H), 4,34 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,06 ~ 4,01 (m, 1H), 3,87 ~ 3,82 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,16 ~ 2,00 (m, 4H), 1,93 ~ 1,80 (m, 4H), 1,69 ~ 1,63 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 ~ 1,07 (m, 1H), 1,03 (d, J = 8,0 Hz , 3H). RT Quiral = 6,748 min (método quiral C); ee = 100 %.

E262: LC-MS: 391,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 ~ 4,48 (m, 1H), 4,32 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 4,04 ~ 4,00 (m, 1H), 3,84 ~ 3,78 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,05 ~ 1,95 (m, 4H), 1,90 ~ 1,78 (m, 4H), 1,63 ~ 1,59 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 ~ 1,07 (m, 1H), 1,05 (d, J = 8,0 Hz , 3H). RT Quiral = 9,431 min (método quiral C); ee = 100 %.

1-{14-Cloro-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaen-5-il}-2-metilpropan-2-ol (E263) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E37, partindo de D33 e 2,2- dimetiloxirano.

LC-MS: 353,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,37 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,51 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,95 ~ 1,91 (m, 2H), 1,16 (s, 6H).

Enantiômeros 1 a 2: 1-{14-Cloro-4,11-dimetil-8-oxa- 2,5,6,12,16, 17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(17),3,6,13,15-pentaen-5-il}-2-metilpropan-2-ol (E264 a E265) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E37, partindo de D73 e 2,2- dimetiloxirano. E264: LC-MS: 367,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (br, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,58 (br, 1H), 4,47 ~ 4,43 (m, 1H), 4,32 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,91 ~ 1,81 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). RT Quiral = 1,620 min (método quiral C); ee = 100 %. E265: LC-MS: 367,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,61 (br, 1H), 4,46 ~ 4,43 (m, 1H), 4,33 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,94 ~ 1,79 (m, 2H), 1,33

(d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). RT Quiral = 1,832 min (método quiral C); ee = 100 %.

14-Cloro-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E266) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e 1,1,1- trifluoro-2-iodoetano.

LC-MS: 363,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,57 (br, 1H), 4,46 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 10,8, 6,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,92 (t, J = 4,4 Hz, 2H).

14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E267) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e 4- metilbenzenossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila como materiais de partida. LC-MS: 393,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,50 ~ 4,44 (m, 2H), 4,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 ~ 3,89 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 ~ 2,00 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, CDCl3): δ -70,90 (s, 1F).

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(2,2,2- trifluoroetil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13 (17),14-

pentaeno (E268 a E269) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E267.

E268: LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,71 (br, 1H), 4,50 ~ 4,44 (m, 3H), 4,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 ~ 3,89 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31 ~ 3,26 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -70,90 (s, 3F). RT Quiral = 2,999 min (método quiral A); ee = 100 %. E269: LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,71 (br, 1H), 4,50 ~ 4,44 (m, 2H), 4,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 ~ 3,89 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,32 ~ 3,27 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -70,90 (s, 3F). RT Quiral = 3,314 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(oxetan-3- il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E270 a E271) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e 3- bromooxetano como materiais de partida. E270: LC-MS: 367,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,73 ~ 5,71 (m, 1H), 5,30 ~ 5,26 (m, 1H), 5,25 ~ 5,20 (m, 1H), 5,17 ~ 5,14 (m, 1H), 4,92 ~ 4,90 (m, 2H), 4,55 ~ 4,51 (m, 1H), 4,44 ~ 4,41 (m, 1H), 3,95 ~ 3,89 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,34 ~ 3,28 (m, 3H), 2,15 (s, 3H). RT Quiral = 1,120 min (método quiral A); ee = 100 %.

E271: LC-MS: 367,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,72 ~ 5,70 (m, 1H), 5,30 ~ 5,26 (m, 1H), 5,25 ~ 5,20 (m, 1H), 5,17 ~ 5,14 (m, 1H), 4,92 ~ 4,89 (m, 2H), 4,55 ~ 4,52 (m, 1H), 4,43 ~ 4,38 (m, 1H), 3,95 ~ 3,89 (m, 1H), 3,43(s, 3H), 3,35 ~ 3,27(m, 3H), 2,15(s, 3H). RT Quiral = 1,515 min (método quiral A); ee = 99,6 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-[(3- metiloxetan-3-il)metil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E272 a E273) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e metanossulfonato de (3-metiloxetan-3-il)metila como materiais de partida.

E272: LC-MS: 395,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,83 ~ 5,82 (m, 1H), 4,79 ~ 4,77 (m, 1H), 4,75 ~ 4,73 (m, 1H), 4,44 ~ 4,41 (m, 1H), 4,39 ~ 4,37 (m, 2H), 4,28 ~ 4,23 (m, 1H), 4,06 ~ 4,05 (m, 2H), 3,92 ~ 3,86 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,33 ~ 3,28 (m, 2H), 2,18 (s, 3H),1,24 (s, 3H). RT Quiral = 3,986 min (método quiral A); ee = 100 %.

E273: LC-MS: 395,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,83 ~ 5,81 (m, 1H), 4,79 ~ 4,78 (m, 1H), 4,75 ~ 4,73 (m, 1H), 4,44 ~ 4,42 (m, 1H), 4,39 ~ 4,37 (m, 2H), 4,28 ~ 4,23 (m, 1H), 4,06 ~ 4,05 (m, 2H), 3,92 ~ 3,86 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,33 ~ 3,28 (m, 2H), 2,18(s, 3H), 1,24(s, 3H).

RT Quiral = 4,704 min (método quiral A); ee = 96,3 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(oxan-4- ylmetil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E274 a E275) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e (bromometil)cicloexano como materiais de partida.

E274: LC-MS: 409,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,72 ~ 5,69 (m, 1H), 4,50 ~ 4,47 (m, 1H), 4,31 ~ 4,26 (m, 1H), 3,98 ~ 3,87 (m, 3H), 3,79 ~ 3,73 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,36 ~ 3,27 (m, 5H), 2,18 ~ 2,14 (m, 3H), 1,56 ~ 1,47 (m, 2H), 1,38 ~ 1,31 (m, 2H). RT Quiral = 1,104 min (método quiral A); ee = 100 %.

E275: LC-MS: 409,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,72 ~ 5,69 (m, 1H), 4,50 ~ 4,47 (m, 1H), 4,31 ~ 4,26 (m, 1H), 3,98 ~ 3,87 (m, 3H), 3,79 ~ 3,73 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,36 ~ 3,27 (m, 5H), 2,18 ~ 2,14(m, 3H),1,56 ~ 1,47 (m, 2H), 1,38 ~ 1,31(m, 2H). RT Quiral = 2,116 min (método quiral A); ee = 100 %.

Isômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-[4-(trifluorometil)cicloexil]-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E276 a E277) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 4-(trifluorometil)cicloexila.

E276: LC-MS: 431,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,38 (t, J = 4,6 Hz, 2H),

3,94 ~ 3,78 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 ~ 2,09 (m, 3H), 2,01 ~ 1,97 (m, 4H), 1,93 ~ 1,90 (m, 2H), 1,55 ~ 1,43 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ - 73,57.

E277: LC-MS: 431,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,37 (br, 2H), 4,13 (br, 1H), 3,53 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,24 ~ 2,13 (m, 5H), 1,93 ~ 1,90 (br, 2H), 1,77 ~ 1,74 (m, 4H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -71,11.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-[4- (trifluorometil)cicloexil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E278 a E279) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, usando D13 e metanossulfonato de 4-(trifluorometil)cicloexila como materiais de partida. E278: LC-MS: 461,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,70 ~ 5,69 (m, 1H), 4,49 ~ 4,44 (m, 1H), 4,31 ~ 4,26 (m, 1H), 3,92 ~ 3,84 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,35 ~ 3,26 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,11 ~ 1,91(m,7H), 1,53 ~ 1,46 (m, 2H). RT Quiral = 4,417 min (método quiral G); ee = 100 %.

E279: LC-MS: 461,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,88 ~ 5,69(m, 1H), 4,49 ~ 4,46 (m, 1H), 4,30 ~ 4,25 (m, 1H), 3,93 ~ 3,84 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,34 ~ 3,26 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,11 ~ 1,91(m, 7H), 1,53 ~ 1,46(m, 2H). RT Quiral = 5,518 min (método quiral G); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 4-Cloro-4,11-dimetil-5-[4- (trifluorometil)cicloexil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E280 a E283) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D73 e metanossulfonato de 4-(trifluorometil)cicloexila.

E280: LC-MS: 445,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,46 (m, 1H), 4,31 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 3,87 ~ 3,84 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,13 ~ 2,04 (m, 4H), 1,96 ~ 1,93 (m, 2H), 1,90 ~ 1,83 (m, 2H), 1,80 ~ 1,78 (m, 1H), 1,50 ~ 1,31 (m, 2H), 1,29 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -73,566 (s, 3F). RT Quiral = 1,859 min (método quiral A); ee = 100 %.

E281: LC-MS: 445,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,46 (m, 1H), 4,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,04 ~ 3,99 (m, 1H), 3,89 ~ 3,82 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 ~ 2,04 (m, 4H), 1,96 ~ 1,93 (m, 2H), 1,91 ~ 1,83 (m, 2H), 1,81 ~ 1,78 (m, 1H), 1,51 ~ 1,33 (m, 2H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -73,566 (s, 3F). RT Quiral = 2,792 min (método quiral A); ee = 100 %.

E282: LC-MS: 445,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 ~ 4,44 (m, 1H), 4,33 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 2,34 ~ 2,25 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15 ~

2,04 (m, 2H), 1,94 ~ 1,87 (m, 2H), 1,83 ~ 1,72 (m, 5H), 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -71,069 (s, 3F). RT Quiral = 3,590 min (método quiral A); ee = 100 %.

E283: LC-MS: 445,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 ~ 4,44 (m, 1H), 4,34 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,03 ~ 3,98 (m, 2H), 2,34 ~ 2,25 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15 ~ 2,04 (m, 2H), 1,94 ~ 1,93 (m, 1H), 1,90 ~ 1,62 (m, 5H), 1,29 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -71,065 (s, 3F). RT Quiral = 4,124 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-(difluorometóxi)-4-metil-5- (oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E284 a E285) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 3-amino-2- (difluorometóxi)propan-1-ol. E284: LC-MS: 431,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (s, 1H), 6,28 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,54 ~ 4,43 (m, 2H), 4,28 ~ 4,25 (m, 1H), 4,12 ~ 4,00 (m, 3H), 3,54 ~ 3,39 (m, 3H), 2,34 ~ 2,21 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,78 (t, J = 13,2 Hz, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -80,83 (d, J = 159,4Hz, 1F), -82,38 (d, J = 160,6Hz, 1F). RT Quiral = 3,957 min (método quiral A); ee = 100 %.

E285: LC-MS: 431,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 6,28 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52 ~ 4,43 (m, 2H), 4,27 ~ 4,25 (m, 1H), 4,12 ~

4,00 (m, 4H), 3,54 ~ 3,40 (m, 3H), 2,31 ~ 2,21 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,78 (t, J = 13,8 Hz, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -80,82 (d, J = 159,4 Hz, 1F), -82,39 (d, J = 160,6 Hz, 1F). RT Quiral = 4,974 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-etóxi-4-metil-5-(oxan-4-il)-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E286 a E287) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E2, partindo de D10 e iodoetano.

E286: LC-MS: 409,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,47 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,06 (m, 3H), 3,94 ~ 3,89 (m, 1H), 3,64 ~ 3,42 (m, 6H), 3,33 ~ 2,28 (m, 1H), 2,32 ~ 2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,78 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 1,740 min (método quiral E); ee = 100 %.

E287: LC-MS: 409,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,47 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,07 (m, 3H), 3,94 ~ 3,90 (m, 1H), 3,62 ~ 3,43 (m, 6H), 3,41 ~ 2,28 (m, 1H), 2,32 ~ 2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,78 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 2,250 min (método quiral E); ee = 98,9 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Bromo-4-metil-5-(oxan-3-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17), 14-pentaeno (E288 a E289) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E29, usando D25 e (3-

bromopropil)carbamato de terc-butila como materiais de partida. E288: LC-MS: 411,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,79 (s, 1H), 4,32 ~ 4,30 (m, 2H), 4,15 ~ 4,13 (m, 1H), 3,93 ~ 3,89 (m, 2H), 3,67 ~ 3,62 (m, 1H), 3,45 ~ 3,30 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 ~ 2,13 (m, 1H), 2,05 ~ 2,03 (m, 1H), 1,83 ~ 1,81 (m, 4H). RT Quiral = 3,780 min (método quiral A); ee = 100 %.

E289: LC-MS: 411,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,79 (s, 1H), 4,32 ~ 4,30 (m, 2H), 4,16 ~ 4,11 (m, 1H), 3,93 ~ 3,89 (m, 2H), 3,67 ~ 3,62 (m, 1H), 3,45 ~ 3,31 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,19 ~ 2,12 (m, 1H), 2,05 ~ 2,02 (m, 1H), 1,83 ~ 1,81 (m, 4H). RT Quiral = 7,244 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 4,11-Dimetil-5-(oxan-4-il)-14- (trifluorometil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E290 a E291) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E31, usando metanossulfonato de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)butila e 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)pirimidina como materiais de partida.

E290: LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,01 (s, 1H), 4,37 ~ 4,27 (m, 3H), 4,08 ~ 4,04 (m, 3H), 3,60 ~ 3,53 (m, 2H), 2,24 ~ 2,11 (m, 5H), 1,83 ~ 1,75 (m, 4H), 1,28 ~ 1,22 (m, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -62,61 (s, 3F).

RT Quiral = 1,533 min (método quiral B); ee = 100 %.

E291: LC-MS: 413,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,01 (s, 1H), 4,38 ~ 4,27 (m, 3H), 4,08 ~ 4,03 (m, 3H), 3,60 ~

3,54 (m, 2H), 2,24 ~ 2,20 (m, 5H), 1,83 ~ 1,74 (m, 4H), 1,30 ~ 1,26 (m, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -62,57 (s, 3F).

RT Quiral = 2,260 min (método quiral B); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-11-ciclopropil-4-metil-5-(oxan-4- il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E292 a E293) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 3-amino-3- ciclopropilpropan-1-ol.

E292: LC-MS: 405,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,22 ~ 4,03 (m, 3H), 3,50 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,16 ~ 3,12 (m, 1H), 2,30 ~ 2,22 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 ~ 2,09 (m, 1H), 1,95 ~ 1,91 (m, 1H), 1,78 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,09 ~ 0,97 (m, 1H), 0,65 ~ 0,52 (m, 2H), 0,37 ~ 0,19 (m, 2H). RT Quiral = 2,404 min (método quiral B); ee = 100 %. E293: LC-MS: 405,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,22 ~ 4,03 (m, 3H), 3,50 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,16 ~ 3,12 (m, 1H), 2,30 ~ 2,22 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 ~ 2,09 (m, 1H), 1,95 ~ 1,91 (m, 1H), 1,78 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 1,09 ~ 0,97 (m, 1H), 0,65 ~ 0,56 (m, 2H), 0,37 ~ 0,28 (m, 2H). RT Quiral = 3,172 min (método quiral B); ee = 99,9 %.

(11R)-14-Metóxi-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16, 17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-

pentaeno (E294) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E31, usando metanossulfonato de (R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butil e 2,4-dicloro-5- metoxipirimidina como materiais de partida.

LC-MS: 375,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1H), 5,64 ~ 5,62 (m, 1H), 4,51 ~ 4,30 (m, 1H), 4,28 ~ 4,25 (m, 1H), 4,11 ~ 3,96 (m, 4H), 3,78 (br, 3H), 3,67 ~ 3,60 (m, 1H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,89 ~ 1,43 (m, 4H), 1,35 ~ 1,31 (m, 3H), 1,30 ~ 1,28 (m, 2H).

(11R)-14-Fluoro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E295) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E31, usando metanossulfonato de (R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butila e 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina como materiais de partida. LC-MS: 363,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,03 ~ 5,02 (m, 1H), 4,51 ~ 4,89 (m, 1H), 4,35 ~ 4,30 (m, 1H), 4,09 ~ 4,04 (m, 4H), 3,53 ~ 3,48 (m, 2H), 2,31 ~ 2,28 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,96 ~ 1,75 (m, 2H), 1,34 ~ 1,32 (m, 3H).

(11R)-14-Metil-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E296) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E31, usando metanossulfonato de (R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butila e 2,4-dicloro-5- metilpirimidina como materiais de partida. LC-MS: 359,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,65 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,51 ~ 4,43 (m, 2H), 4,38 ~ 4,33 (m, 1H), 4,12 ~ 4,03 (m, 4H), 3,54 ~ 3,47 (m, 2H), 3,35 ~ 2,23 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,88 ~ 1,79 (m, 2H), 1,75 ~ 1,71 (m, 2H), 1,30 ~ 1,28 (m, 3H).

(11R)-14-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-il)-11-(propan-2-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E297) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de (R)-3-amino-4- metilpentan-1-ol.

LC-MS: 407,3 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,07 (m, 3H), 3,72 ~ 3,70 (m, 1H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,31 ~ 2,21 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,98 (dt, J = 16,1, 4,6 Hz, 1H), 1,88 ~ 1,77 (m, 3H), 1,72 ~ 1,66 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

(11S)-14-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-il)-11-(propan-2-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E298) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de (S)-3-amino-4- metilpentan-1-ol. LC-MS: 407,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82

(s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,13 ~ 4,09 (m, 3H), 3,72 ~ 3,70 (m, 1H), 3,56 ~ 3,50 (m, 2H), 2,30 ~ 2,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 ~ 1,98 (m, 1H), 1,87 ~ 1,81 (m, 3H), 1,72 ~ 1,70 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

14-Cloro-4,11,11-trimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E299) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de (4-hidróxi-2- metilbutan-2-il)carbamato de terc-butila.

LC-MS: 393,4 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz,CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,68 ~ 4,38 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 16,8, 11,3 Hz, 3H), 3,51 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,25 (dd, J = 12,2, 3,8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 ~ 2,14 (m, 2H), 1,77 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H).

14-Cloro-4-metil-5-{2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il}-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E300) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de D33 e metanossulfonato de 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ila.

LC-MS: 377,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz,CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,27 (br, 1H), 5,58 (br, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,48 ~ 4,27 (m, 3H), 3,63 ~ 3,39 (m, 2H), 2,90 ~ 2,76 (m, 2H), 2,72 ~ 2,57 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (br, 2H).

(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-{2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il}-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(17),3,6,13,15-pentaeno (E301) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E46, partindo de usando D79 e metanossulfonato de 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ila.

LC-MS: 391,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,52 ~ 4,26 (m, 3H), 4,15 ~ 4,00 (m, 1H), 2,92 ~ 2,82 (m, 1H), 2,79 ~ 2,57 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,94 ~ 1,87 (m, 2H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-5-(4,4-difluorooxan-3-il)-4-metil- 8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E302 a E303) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E86, (reagindo diretamente D118 com DAST antes da ciclização).

E302: LC-MS: 401,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,44 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,70 ~ 4,63 (m, 1H), 4,24 ~ 4,04 (m, 5H), 3,68 ~ 3,62 (m, 1H), 3,35 ~ 3,33 (m, 2H), 2,30 ~ 2,25 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),1,85 ~ 1,71 (m, 2H). RT Quiral = 3,353 min (método quiral C); ee = 100 %. E303: LC-MS: 401,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,44 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,70 ~ 4,63 (m, 1H), 4,28 ~ 4,04 (m, 5H), 3,68 ~ 3,62 (m, 1H), 3,35 ~ 3,28 (m, 2H), 2,30 ~ 2,25 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),1,85 ~ 1,71 (m, 2H). RT Quiral = 4,089 min (método quiral C); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: (11R)-14-Cloro-5-(4,4-difluorooxan-3-il)- 4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E304 a E305) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E302.

E304: LC-MS: 415,3 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,53 ~ 4,45 (m, 1H), 4,40 ~ 4,36 (m, 2H), 4,31 (t, J = 24 Hz, 1H), 4,23 ~ 4,18 (m, 3H), 4,04 ~ 3,96 (m, 1H), 2,31 ~ 2,17 (m, 5H), 1,80 ~ 1,76 (m, 2H), 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 5,137 min (método quiral A); ee = 100 %.

E305: LC-MS: 415,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72(s, 1H), 4,92 ~ 4,82 (m, 1H), 4,57 ~ 4,22 (m, 3H), 4,14 ~ 4,09 (m, 1H), 4,04 ~ 4,00 (m, 1H), 3,93 ~ 3,89 (m, 1H), 3,74 ~ 3,71 (m, 1H), 2,25 ~ 2,17(m, 5H), 1,77 ~ 1,74 (m, 2H), 1,28 (d, J = 8,0 Hz,3H). RT Quiral = 6,255 min (método quiral A); ee = 98,7 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-4,10-dimetil-5-(oxan-3-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E306 a E309) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E2, partindo de D25 e metanossulfonato de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- metilpropila.

E306: LC-MS: 379,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,20 ~ 4,10 (m, 3H), 3,93 ~ 3,91 (m, 2H), 3,70 ~ 3,59 (m, 2H), 3,45 ~ ,38 (m, 1H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,22

(s, 3H), 2,16 ~ 2,11 (m, 1H), 2,04 ~ 1,99 (m, 1H), 1,81 (br, 3H), 0,99 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 1,856 min (método quiral A); ee = 99,1 %.

E307: LC-MS: 379,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,22 ~ 4,08 (m, 3H), 3,93 ~ 3,86 (m, 2H), 3,66 ~ 3,59 (m, 2H), 3,45 ~ 3,38 (m, 1H), 3,03 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,18 ~ 2,12 (m, 1H), 2,06 ~ 2,03 (m, 1H), 1,81 (br, 3H), 0,99 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 1,999 min (método quiral A); ee = 99,1 %. E308: LC-MS: 379,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,22 ~ 4,09 (m, 3H), 3,93 ~ 3,86 (m, 2H), 3,66 ~ 3,60 (m, 2H), 3,45 ~ 3,38 (m, 1H), 3,04 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,18 ~ 2,13 (m, 1H), 2,06 ~ 2,01 (m, 1H), 1,81 (br, 3H), 0,99 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 2,359 min (método quiral A); ee = 100 %.

E309: LC-MS: 379,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (s, 1H), 4,20 ~ 4,10 (m, 3H), 3,93 ~ 3,91 (m, 2H), 3,70 ~ 3,60 (m, 2H), 3,45 ~ 3,39 (m, 1H), 3,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,16 ~ 2,08 (m, 1H), 2,03 ~ 2,01 (m, 1H), 1,81 (br, 3H), 0,99 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 3,418min (método quiral A); ee = 100 %.

14-Cloro-4-metil-5-{3-[(1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-ciclobutil}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E310) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E45, partindo de D75 e (1R,4R)-

2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano.

LC-MS: 432,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,34 (br, 2H), 4,23 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,43 (br, 1H), 3,30 ~ 3,27 (m, 2H), 3,00 ~ 2,97 (m, 1H), 2,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,45 ~ 2,25 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 1,73 ~ 1,70 (m, 3H), 1,58 ~ 1,55 (m, 1H).

14-Cloro-4-metil-5-{3-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]-ciclobutil}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E311) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E45, partindo de D75 e(1S,4S)- 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanos.

LC-MS: 432,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,35 (br, 2H), 4,23 (br, 2H), 3,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,43 (br, 1H), 3,30 ~ 3,27 (m, 2H), 3,01 ~ 2,97 (m, 1H), 2,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,45 ~ 2,25 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 1,73 ~ 1,68 (m, 3H), 1,57 ~ 1,55 (m, 1H).

14-Cloro-5-[3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclobutil]-4-metil-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E312) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E45, partindo de D75 com 3,3- difluoropirrolidina. LC-MS: 440,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

8,31 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,37 (br, 1H), 4,23 (br, 2H), 3,28 (br, 2H), 2,85 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,76 (br, 1H), 2,65 (br, 2H), 2,33 ~ 2,39 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 1,72 (br, 2H). 19FNMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -90,75.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-5-[3-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)ciclobutil]-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]-heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E313 a E316) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E106, usando D135 e 3,3- difluoropirrolidina como materiais de partida.

E313: LC-MS: 454,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,44 ~ 4,33 (m, 2H), 3,97 ~ 3,92 (m, 1H), 2,95 ~ 2,90 (m, 3H), 2,77 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,73 ~ 2,57 (m, 3H), 2,44 ~ 2,35 (m, 2H), 2,34 ~ 2,26 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,84 ~ 1,74 (m, 2H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -93,72 (s, 2F). RT Quiral = 2,061 min (método quiral E); ee = 100 %.

E314: LC-MS: 454,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,44 ~ 4,33 (m, 2H), 3,97 ~ 3,95 (m, 1H), 2,95 ~ 2,90 (m, 3H), 2,77 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,73 ~ 2,57 (m, 3H), 2,44 ~ 2,37 (m, 2H), 2,35 ~ 2,26 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,84 ~ 1,74 (m, 2H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -93,72 (s, 2F). RT Quiral = 2,737 min (método quiral E); ee = 100 %.

E315: LC-MS: 454,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,47 ~ 4,35 (m, 3H), 3,96 (br, 1H), 2,97 ~ 2,85

(m, 3H), 2,76 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,54 ~ 2,49 (m, 4H), 2,33 ~ 2,23 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,84 ~ 1,73 (m, 2H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -93,90 (s, 2F). RT Quiral = 3,712 min (método quiral E); ee = 100 %.

E316: LC-MS: 454,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,47 ~ 4,34 (m, 3H), 3,96 ~ 3,94 (m, 1H), 2,97 ~ 2,85 (m, 3H), 2,76 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,54 ~ 2,50 (m, 4H), 2,34 ~ 2,23 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,85 ~ 1,74 (m, 2H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): δ -93,90 (s, 2F). RT Quiral = 4,949 min (método quiral E); ee = 100 %.

(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-{3-[(1R,4R)-2-oxa-5-aza biciclo[2.2.1]heptan-5-il]ciclobutil}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E317) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E106, reagindo-se D135 com (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. LC-MS: 446,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,44 ~ 4,37 (m, 4H), 3,99 ~ 3,94 (m, 2H), 3,63 ~ 3,59 (m, 2H), 3,17 ~ 3,13 (m, 1H), 2,83 ~ 2,80 (m, 1H), 2,69 ~ 2,67 (m, 1H), 2,57 ~ 2,46 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,90 ~ 1,87 (m, 1H), 1,81 ~ 1,72 (m, 3H), 1,30 ~ 1,28 (m, 3H).

(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-{3-[(1R,4R)-2-oxa-5-aza biciclo[2.2.1]heptan-5-il]ciclobutil}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E318) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E106, reagindo-se D135 com (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. LC-MS: 446,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,45 ~ 4,37 (m, 4H), 3,99 ~ 3,94 (m, 2H), 3,62 ~ 3,61 (m, 2H), 3,18 ~ 3,12 (m, 1H), 2,84 ~ 2,82 (m, 1H), 2,70 ~ 2,67 (m, 1H), 2,60 ~ 2,47 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,90 ~ 1,88 (m, 1H), 1,80 ~ 1,73 (m, 3H), 1,30 ~ 1,28 (m, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-11-etil-4-metil-5-(oxetan-3-il)-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16), 3,6,13(17),14-pentaeno (E319 a E320) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E52, partindo de 3- aminopentan-1-ol.

E319: LC-MS: 365,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,42 ~ 5,38 (m, 1H), 4,94 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 ~ 4,79 (m, 3H), 4,36 ~ 4,25 (m, 2H), 3,62 ~ 3,59 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80 ~ 1,67 (m, 2H), 1,59 ~ 1,53 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 3,140 min (método quiral E); ee = 100 %. E320: LC-MS: 365,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,42 ~ 5,38 (m, 1H), 4,94 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 ~ 4,79 (m, 3H), 4,36 ~ 4,25 (m, 2H), 3,62 - 3,59 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80 ~ 1,67 (m, 2H), 1,59 ~ 1,53 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 6,195 min (método quiral E); ee = 99,8 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-fluoro-4-metil-5-(oxetan-3-il)- 8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-

1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E321 a E322) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E52, partindo de 3-amino-2- fluorobutan-1-ol.

E321: LC-MS: 355,1 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,33 ~ 5,25 (m, 1H), 5,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,68 ~ 4,59 (m, 2H), 4,57 ~ 4,48 (m, 1H), 4,11 ~ 3,97 (m, 1H), 3,58 ~ 3,45 (m, 1H), 2,16 (s, 3H). RT Quiral = 1,712 min (método quiral E); ee = 100 %.

E322: LC-MS: 355,1 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,35 ~ 5,25 (m, 1H), 5,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,68 ~ 4,48 (m, 3H), 4,11 ~ 3,99 (m, 1H), 3,58 ~ 3,46 (m, 1H), 2,14 (s, 3H). RT Quiral = 2,095 min (método quiral E); ee = 99,5 %.

2-[(11S)-14-Cloro-4-metil-11-(propan-2-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17), 14-pentaen-5-il]-2-metilpropanonitrila (E323) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E43, partindo de (S)-3-amino-4- metilpentan-1-ol.

LC-MS: 390,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,67 (br, 1H), 5,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 ~ 3,67 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,02 ~ 1,95 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,87 ~ 1,82 (m, 2H), 1,01 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 6H).

(11S)-14-Cloro-4-metil-5-(oxetan-3-il)-11-(propan-2-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E324) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E52, partindo de (S)-3-amino-4- metilpentan-1-ol.

LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,30 ~ 5,17 (m, 4H), 4,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,56 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,03 ~ 1,97 (m, 1H), 1,87 ~ 1,80 (m, 1H), 1,73 ~ 1,67 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

Enantiômeros 1 a 2: (11R)-14-Cloro-5-(4-fluorooxan-3-il)-4,11- dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E325 a E326) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E86, partindo de D79. E325: LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 5,18 ~ 4,91 (m, 1H), 4,40 ~ 4,30 (m, 2H), 4,23 ~ 4,14 (m, 1H), 4,04 ~ 3,90 (m, 3H), 3,79 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,95 ~ 1,73 (m, 4H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -180,06 (s, 1F). RT Quiral = 2,350 min (método quiral C); ee = 100 %.

E326: LC-MS: 397,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 5,04 ~ 4,89 (m, 1H), 4,40 ~ 4,26 (m, 2H), 4,23 ~ 4,14 (m, 1H), 4,06 ~ 3,90 (m, 3H), 3,79 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,08 ~ 1,72 (m, 4H), 1,28

(d, J = 8,0 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -180,45 (s, 1F). RT Quiral = 2,908 min (método quiral C); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(oxan-4-il)- 8,12-dioxa-2,5,6,16,17-pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E327 a E328) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 2- metoxipropano-1,3-diol.

E327: LC-MS: 396,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,96 (dd, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H), 4,50 (dd, J =11,2, 1,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J =11,4, 9,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H), 4,16 ~ 4,08 (m, 3H), 3,56 ~ 3,51 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 2,44 ~ 2,25 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,85 ~ 1,77(m, 2H). RT Quiral = 4,763 min (método quiral A); ee = 100 %.

E328: LC-MS: 396,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,96 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 4,41 (dd, J =11,2, 9,6 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H), 4,16 ~ 4,07 (m, 3H), 3,56 ~ 3,50 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (dd, J =9,2, 2,0 Hz, 1H), 2,44 ~ 2,24 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,85 ~ 1,77 (m, 2H). RT Quiral = 5,518 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8,12- dioxa-2,5,6,16,17-pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(17), 3,6,13,15-pentaeno (E329 a E330) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 4-((tetraidro-2H-

piran-2-il)óxi)butan-2-ol seguido por desproteção de THP.

E329: LC-MS: 380,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 5,05 ~ 5,01 (m, 1H), 4,45 ~ 4,40 (m, 1H), 4,37 ~ 4,23 (m, 2H), 4,07 ~ 4,01 (m, 2H), 3,55 (t, J = 16,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,20 ~ 2,03 (m, 2H), 1,90 ~ 1,88 (m, 2H), 1,84 ~ 1,73 (m, 2H), 1,39 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 2,221 min (método quiral B); ee = 100 %.

E330: LC-MS: 380,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 5,05 ~ 5,01 (m, 1H), 4,45 ~ 4,40 (m, 1H), 4,37 ~ 4,23 (m, 2H), 4,07 ~ 4,01 (m, 2H), 3,55 (t, J = 16,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,20 ~ 2,06 (m, 2H), 1,90 ~ 1,88 (m, 2H), 1,83 ~ 1,73 (m, 2H), 1,38 (d, J = 8,0 Hz, 3H). RT Quiral = 3,219 min (método quiral B); ee = 100 %.

{4-[(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexa azatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaen- 5-il]oxan-2-il}metanol (E331) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E46, partindo de 4- ((metilsulfonil)óxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxilato de etila e reduzindo o grupo éster por LiAlH4 depois da ciclização.

LC-MS: 409,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,13 ~ 5,11 (m, 1H), 4,49 ~ 4,20 (m, 5H), 4,02 ~ 3,99 (m, 1H), 3,88 ~ 3,86 (m, 1H), 3,66 ~ 3,63 (m, 1H), 3,58 ~ 3,54 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,05 ~ 1,79 (m, 7H), 1,34 ~ 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-10-fluoro-4,11-dimetil-5-(oxetan- 3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-

hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E332 a E333) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E52, partindo de D104.

E332: 369,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,27 ~ 5,14 (m, 1H), 5,17 ~ 5,09 (m, 2H), 5,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,62 ~ 4,39 (m, 3H), 4,39 ~ 4,29 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 2,625 min (método quiral E); ee = 100 %. E333: 369,2 [M+H] +,RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,29 ~ 5,14 (m, 1H), 5,10 (dt, J = 9,6, 6,4 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,70 ~ 4,40 (m, 3H), 4,40 ~ 4,20 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 4,992 min (método quiral B); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-10-fluoro-5-(3-fluorooxan-4-il)-4- metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E334 - 337) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E46, usando 3-amino-2- fluoropropan-1-ol e metanossulfonato de 3-fluorotetraidro-2H- piran-4-ila como materiais de partida.

E334: LC-MS: 401,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,91 (dtd, J = 49,2, 9,6, 5,6 Hz, 1H), 4,69 ~ 4,45 (m, 3H), 4,26 (dd, J = 10,8, 5,2 Hz, 1H), 4,16 ~ 3,98 (m, 3H), 3,64 ~ 3,29 (m, 3H), 2,47 ~ 2,36 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,97 ~ 1,82 (m, 1H). RT Quiral = 2,688 min

(método quiral A); ee = 100 %.

E335: LC-MS: 401,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,92 ~ 4,71 (m, 1H), 4,66 ~ 4,42 (m, 3H), 4,24 (dd, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 4,20 ~ 3,91 (m, 3H), 3,58 ~ 3,32 (m, 3H), 2,52 (ddd, J = 25,2, 12,4, 4,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,04 ~ 1,91 (m, 1H). RT Quiral = 3,478 min (método quiral A); ee = 100 %.

E336: LC-MS: 401,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,89 ~ 4,61 (m, 1H), 4,61 ~ 4,37 (m, 3H), 4,17 (dd, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H), 4,12 - 3,88 (m, 3H), 3,52 ~ 3,21 (m, 3H), 2,45 (ddd, J =17,2, 12,8, 4,8 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,99 ~ 1,86 (m, 1H). RT Quiral = 3,692 min (método quiral A); ee = 100 %.

E337: LC-MS: 401,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 ~ 4,71 (m, 1H), 4,62 ~ 4,40 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 4,14 ~ 3,88 (m, 3H), 3,53 ~ 3,22 (m, 3H), 2,36 (ddd, J = 25,2, 12,4, 4,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,95 ~ 1,77 (m, 1H). RT Quiral = 6,041 min (método quiral A); ee = 100 %.

14-Cloro-4-metil-5-(oxan-4-ylmetil)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E338) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de metanossulfonato de (tetraidro-2H-piran-4-il)metila.

LC-MS: 379,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (br, 1H), 4,18 (br, 2H), 3,82 (d,

J = 9,6 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 ~ 3,17 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,99 (br, 1H), 1,70 (br, 2H), 1,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,27 ~ 1,16 (m, 2H).

4,14-Dicloro-10-metóxi-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E339) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E2 usando D13 e D36 como materiais de partida.

LC-MS: 415,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,90 (br, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,81 (br, 1H), 4,42 ~ 4,38 (m, 1H), 4,33 ~ 4,27 (m, 1H), 4,21 ~ 4,16 (m, 1H), 4,05 ~ 4,02 (m, 2H), 3,90 ~ 3,86 (m, 2H), 3,45 (t, J = 12,0 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,31 ~ 3,29 (m, 1H), 2,19 ~ 2,08 (m, 2H), 1,78 ~ 1,75 (m, 2H).

Enantiômeros 1 a 2: 4,14-Dicloro-10-metóxi-5-(oxan-4-il)-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E340 a E341) Compostos foram preparados a partir da separação quiral de E339. E340: LC-MS: 415,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 6,18 (br, 1H), 5,58 (br, 1H), 4,51 ~ 4,48 (m, 1H), 4,27 ~ 4,26 (m, 2H), 4,24 ~ 4,09 (m, 2H), 3,55 ~ 3,34 (m, 7H), 2,27 ~ 2,20 (m, 2H), 1,87 ~ 1,81 (m, 2H), 1,95 ~ 1,93 (m, 2H), 1,87 ~ 1,80 (m, 2H). RT Quiral = 5,087 min (método quiral A); ee = 100 %.

E341: LC-MS: 415,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 6,19 (br, 1H), 5,69 (br, 1H), 4,51 ~ 4,48 (m, 1H),

4,35 ~ 4,26 (m, 2H), 4,12 ~ 4,09 (s, 2H), 3,87 ~ 3,85 (m, 1H), 3,55 ~ 3,49 (m, 2H), 3,43 ~ 3,34 (m, 5H), 2,27 ~ 2,19 (m, 2H), 1,86 ~ 1,81 (m, 2H). RT Quiral = 5,623 min (método quiral A); ee = 100 %.

14-Cloro-10-metóxi-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16- pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17), 14- pentaeno (E342) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 2,5-dicloro-4- iodopiridina e 3-amino-2-metoxipropan-1-ol.

LC-MS: 394,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,44 ~ 4,41 (m, 1H), 4,29 ~ 4,28 (m, 1H), 4,16 ~ 4,11 (m, 1H), 4,07 ~ 4,02 (m, 2H), 3,62 ~ 3,53 (m, 4H), 3,41(s, 3H), 3,13 ~ 3,10 (m,1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 ~ 2,10 (m, 2H), 1,83 ~ 1,75 (m, 2H).

4,14-Dicloro-11-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E343) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E13.

LC-MS: 399,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 6,29 (br, 1H), 5,16 (br, 1H), 4,64 ~ 4,50 (m, 1H), 4,36 ~ 4,29 (m, 2H), 4,12 ~ 4,02 (m, 3H), 3,55 ~ 3,49 (m, 2H), 2,28 ~ 2,19 (m, 2H), 1,92 ~ 1,81 (m, 4H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16-pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E344 a E345)

Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 2,5-dicloro-4- iodopiridina.

E344: LC-MS: 378,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,56 ~ 4,51 (m, 1H), 4,31 ~ 4,25 (m, 1H), 4,08 ~ 4,01 (m, 3H), 3,61 ~ 3,53 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 ~ 2,10 (m, 2H), 1,95 ~ 1,93 (m, 1H), 1,83 ~ 1,74 (m, 2H), 1,68 ~ 1,64 (m, 1H), 1,39 (d, J = 7,2Hz, 3H). RT Quiral = 4,047 min (método quiral A); ee = 100 %. E345: LC-MS: 378,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,50 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,46 ~ 4,42 (m, 1H), 4,22 ~ 4,16 (m, 1H), 3,98 ~ 3,92 (m, 3H), 3,51 ~ 3,44 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,14 ~ 2,00 (m, 2H), 1,90 ~ 1,85 (m, 1H), 1,74 ~ 1,65 (m, 2H), 1,58 ~ 1,54 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,2Hz, 3H). RT Quiral = 7,342 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 4: 14-Cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-3-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16-pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E346 a E349) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 2,5-dicloro-4- iodopiridina D18 e D25. E346: LC-MS: 378,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,53 ~ 4,49 (m, 1H), 4,17 ~ 4,13 (m, 1H), 4,04 ~ 3,97 (m, 4H), 3,73 ~ 3,68 (m, 1H), 3,60 ~ 3,58 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,16 ~ 1,93 (m, 4H), 1,83 ~ 1,81 (m, 2H), 1,40 ~ 1,38 (m, 3H). RT Quiral = 2,942 min (método quiral E); ee = 100 %.

E347: LC-MS: 378,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,56 ~ 4,49 (m, 1H), 4,19 ~ 4,07 (m, 1H), 4,04 ~ 3,84 (m, 5H), 3,62- ~ 3,56 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 ~ 2,09 (m, 4H), 2,05 ~ 1,80 (m, 2H), 1,40 ~ 1,38 (m, 3H).

RT Quiral = 3,522 min (método quiral E); ee = 98,3 %.

E348: LC-MS: 378,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,54 ~ 4,49 (m, 1H), 4,18 ~ 4,13 (m, 1H), 4,04- ~ 3,91 (m, 4H), 3,73 ~ 3,68 (m, 1H), 3,61 ~ 3,58 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,16 ~ 1,93 (m, 4H), 1,83 ~ 1,79 (m, 2H), 1,40 ~ 1,38 (m, 3H). RT Quiral = 4,201 min (método quiral E); ee = 100 %.

E349: LC-MS: 378,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,53 ~ 4,49 (m, 1H), 4,19 ~ 4,14 (m, 1H), 4,07 ~ 4,02 (m, 1H), 3,93 ~ 3,84 (m, 2H), 3,62 ~ 3,56 (m, 2H), 3,44 ~ 3,40 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 ~ 1,93 (m, 4H), 1,85 ~ 1,80 (m, 2H), 1,40 ~ 1,38 (m, 3H). RT Quiral = 7,115 min (método quiral E); ee = 100 %.

(11R)-4,11-Dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno-14-carbonitrila (E350) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E69, partindo de (R)-3- (metilamino)butan-1-ol. LC-MS: 370,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 ~ 4,44 (m, 1H), 4,34 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,13 ~ 4,07 (m, 4H), 3,91 ~ 3,87 (m, 1H), 3,55 ~ 3,48 (m, 2H), 2,34 ~ 2,21 (m, 1H), 2,20 (s, 3H),

1,94 ~ 1,76 (m, 4H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

Enantiômeros 1 a 8: 14-Cloro-5-(3-fluorooxan-4-il)-11- (metoximetil)-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E351 a E358) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E35, partindo de D50 e D67.

E351: LC-MS: 427,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 ~ 4,83 (m, 1H), 4,51 ~ 4,33 (m, 3H), 4,10 ~ 4,07 (m, 3H), 3,52 ~ 3,46 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,40 ~ 3,37 (m, 1H), 2,48 ~ 2,36 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 2,02 (m, 1H), 1,95 ~ 1,81 (m, 1H), 1,74 ~ 1,61 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -192,85 (s, 1F). RT Quiral = 2,439 min (método quiral A); ee = 100 %.

E352: LC-MS: 427,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67 ~ 4,43 (m, 5H), 4,34 ~ 4,22 (m, 2H), 4,10 ~ 4,01 (m, 2H), 3,51 ~ 3,47 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,36 ~ 2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,06 ~ 2,01 (m, 1H), 1,79 ~ 1,71 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -231,78 (s, 1F). RT Quiral = 2,831 min (método quiral A); ee = 100 %.

E353: LC-MS: 427,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,68 ~ 4,21 (m, 7H), 4,11 ~ 4,02 (m, 2H), 3,52 ~ 3,48 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,59 ~ 2,49 (m, 1H), 2,38 ~ 2,28 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 2,01 (m, 1H), 1,73 ~ 1,59 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -232,72 (s, 1F). RT Quiral = 4,006 min (método quiral

A); ee = 100 %.

E354: LC-MS: 427,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,91 ~ 4,72 (m, 1H), 4,49 ~ 4,21 (m, 3H), 4,08 ~ 4,04 (m, 3H), 3,53 ~ 3,46 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,36 ~ 3,31 (m, 1H), 2,56 ~ 2,46 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 1,95 (m, 2H), 1,80 ~ 1,59 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -193,39 (s, 1F). RT Quiral = 4,418min (método quiral A); ee = 100 %.

E355: LC-MS: 427,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90 ~ 4,72 (m, 1H), 4,49 ~ 4,21 (m, 3H), 4,08 ~ 4,05 (m, 3H), 3,53 ~ 3,45 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,36 ~ 3,32 (m, 1H), 2,56 ~ 2,45 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 2,01 (m, 2H), 1,70 ~ 1,59 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -193,36 (s, 1F). RT Quiral = 4,447 min (método quiral A); ee = 100 %.

E356: LC-MS: 427,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 ~ 4,21 (m, 7H), 4,12 ~ 4,03 (m, 2H), 3,54 ~ 3,46 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,59 ~ 2,51 (m, 1H), 2,39 ~ 2,29 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 2,01 (m, 1H), 1,73 ~ 1,61 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -232,72 (s, 1F). RT Quiral = 6,029 min (método quiral A); ee = 98,5 %.

E357: LC-MS: 427,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 ~ 4,83 (m, 1H), 4,50 ~ 4,46 (m, 1H), 4,36 ~ 4,24 (m, 2H), 4,14- ~ 4,03 (m, 3H), 3,55 ~ 3,45 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,40 ~ 3,35 (m, 1H), 2,46 ~ 2,36 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 ~ 2,01 (m, 1H), 1,95 ~

1,89 (m, 1H), 1,81 ~ 1,74 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -192,84 (s, 1F). RT Quiral = 7,493 min (método quiral A); ee = 97,7 %.

E358: LC-MS: 427,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,68 ~ 4,44 (m, 5H), 4,38 ~ 4,22 (m, 2H), 4,13 ~ 4,03 (m, 2H), 3,53 ~ 3,46 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,39 ~ 2,28 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,09 ~ 2,04 (m, 1H), 1,79 ~ 1,73 (m, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -231,76 (s, 1F). RT Quiral = 7,508min (método quiral A); ee = 100 %.

(11R)-14-Cloro-4,11,12-trimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E359) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de (R)-3- (metilamino)butan-1-ol.

LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,57 ~ 4,46 (m, 1H), 4,32 ~ 4,17 (m, 3H), 3,97 ~ 3,91 (m, 2H), 3,44 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 ~ 1,89 (m, 2H), 1,76 ~ 1,63 (m, 4H), 1,17 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

14-Cloro-12-etil-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E360) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de 3- (etilamino)propan-1-ol.

LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,41 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,12 ~ 4,03 (m, 3H), 3,73 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 ~ 3,47 (m, 4H), 2,30 ~ 2,21 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,95 ~ 1,89 (m, 2H), 1,79 ~ 1,75 (m, 2H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

14-Cloro-4-metil-5-(oxetano-3-carbonila)-8-oxa-2,5,6,12,16, 17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E361) A uma solução agitada de D142 (90 mg, cerca de 0,321 mmol), NMM (81 mg, 0,802 mmol) e ácido oxetano-3-carboxílico (40 mg, 0,392 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado HATU (146 mg, 0,385 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi extinta com água e o resultante foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca e filtrada. O filtrado foi concentrado e o bruto foi purificado por TLC prep (PE:EtOAc = 1:2) para fornecer o composto do título como um sólido branco-amarelado. LC-MS: 365,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,79 ~ 4,68 (m, 5H), 4,29 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,36 ~ 3,27 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,74 (br, 2H).

14-Cloro-5-ciclopropanocarbonil-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16, 17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E362) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E361, partindo de D142 e ácido ciclopropanocarboxílico.

LC-MS: 349,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,32 (br, 2H), 3,01 ~ 2,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,76 (br, 2H), 1,05 ~ 0,97 (m, 4H).

14-Cloro-4-metil-5-(oxano-4-carbonila)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E363) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E361, partindo de D142 e ácido tetraidro-2H-piran-4-carboxílico.

LC-MS: 393,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,58 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,07 ~ 4,04 (m, 2H), 3,83 ~ 3,75 (m, 1H), 3,58- ~ 3,51 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,96 ~ 1,88 (m, 6H).

14-Cloro-5-(4,4-difluorooxan-3-il)-4-metil-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E364) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E86 (reagindo diretamente D118 com DAST antes da ciclização) (composto racêmico para E302 e E303). LC-MS: 401,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,39 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,65 ~ 4,57 (m, 1H), 4,18 ~ 4,17 (m, 2H), 4,11 ~ 3,98 (m, 3H), 3,61 ~ 3,56 (m, 1H), 4,00 ~ 3,97 (m, 1H), 3,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,24 ~ 2,18 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,79 ~ 1,63 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ -97,52 (d, J = 232,7 Hz, 1F), -114,29

(d, J = 232,7 Hz, 1F).

(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-[1-(oxan-4-il)azetidin-3-il]-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16), 3,6,13(17),14-pentaeno (E365) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E107, partindo de D160 e diidro- 2H-piran-4(3H)-ona.

LC-MS: 434,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,93 (s, 1H), 5,32 (br, 1H), 4,71 (br, 1H), 4,65 ~ 4,49 (m, 4H), 4,43 ~ 4,41 (m, 1H), 4,09 ~ 4,06 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 ~ 2,03 (m, 2H), 1,96 ~ 1,83 (m, 2H), 1,59 ~ 1,54 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,2Hz, 3H).

14-Cloro-4-metil-5-[1-(oxan-4-il)azetidin-3-il]-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E366) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E107, partindo de D33 e diidro- 2H-piran-4(3H)-ona.

LC-MS: 420,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz,CDCl3): δ 11,47 (s, 1H), 7,65 (s, 1H) 6,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,35 ~ 4,25 (m, 4H), 4,06 (dd, J =11,6, 3,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 11,2 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97 ~ 1,70 (m, 6H).

14-Bromo-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E367) 4-Metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E368) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E21, partindo de D6 e 5-bromo- 2,4-dicloropirimidina (Br foi reduzido na última etapa para fornecer o composto E368) E367: LC-MS: 409,1 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 6,68 (br, 1H), 5,64 (br, 1H), 4,52 ~ 4,27 (m, 2H), 4,20 ~ 3,94 (m, 3H), 3,31 ~ 3,63 (m, 4H), 2,35 ~ 2,17 (m, 5H), 1,92 (br, 3H), 1,79 (d, J = 12,8 Hz, 2H) E368: LC-MS: 331,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,71 (br, 1H), 4,46 ~ 4,28 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,0, 11,6 Hz, 3H), 3,62 ~ 3,35 (m, 4H), 2,39 ~ 2,14 (m, 5H), 1,95 (br, 2H), 1,78 (d, J = 12,8 Hz, 2H) Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-[3-(morfolin-4- il)ciclopentil]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E369 a E370) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E2, partindo de D141.

E369: LC-MS: 434,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,92 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,41 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,63 ~

4,58 (m, 1H), 4,15 (br, 2H), 3,57 (br, 4H), 3,43 ~ 3,42 (m, 2H), 2,57 ~ 2,55 (m, 1H), 2,39 (br, 4H), 2,17 ~ 2,13 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,94 ~ 1,80 (m, 6H), 1,68 ~ 1,60 (m, 1H). RT Quiral = 2,329 min (método quiral A); ee = 100 %.

E370: LC-MS: 434,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,92 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,41 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,63 ~ 4,58 (m, 1H), 4,15 (br, 2H), 3,57 (br, 4H), 3,43 ~ 3,42 (m, 2H), 2,57 ~ 2,55 (m, 1H), 2,39 (br, 4H), 2,17 ~ 2,13 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,94 ~ 1,80 (m, 6H), 1,68 ~ 1,60 (m, 1H). RT Quiral = 4,420 min (método quiral A); ee = 100 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-5-[5-fluorooxan-3-il]-4-metil-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E371 a E372) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E31, partindo de D171.

E371: LC-MS: 383,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 46,8 Hz, 1H), 4,49 ~ 4,42 (m, 1H), 4,36 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 4,00 ~ 3,97 (m, 1H), 3,70 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,63 ~ 3,49 (m, 3H), 2,56 ~ 2,38 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,92 ~ 1,90 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -185,98. RT Quiral = 5,373 min (método quiral A); ee = 100 %.

E372: LC-MS: 383,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 46,4 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,42 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 5,6, 3,6 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 4,00 ~ 3,97 (m, 1H), 3,70 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,64- ~ 3,49 (m, 3H), 2,59 ~ 2,35 (m, 2H), 2,22

(s, 3H), 1,94 ~ 1,89 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3): δ -185,99. RT Quiral = 7,239 min (método quiral A); ee = 100 %.

(11R)-14-Cloro-5-(4,4-difluorocicloexil)-4,11-dimetil-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13 (17),14-pentaeno (E373) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de D174.

LC-MS: 413,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,12 ~ 5,11 (m, 1H), 4,48 ~ 4,44 (m, 1H), 4,35 ~ 4,29 (m, 1H), 4,02 ~ 3,99 (m, 2H), 2,31 ~ 2,21 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,97 ~ 1,81 (m, 6H), 1,32 ~ 1,30(d, J = 6,8 Hz, 3H).

(11R)-14-Cloro-5-[4-(difluorometóxi)cicloexil]-4,11-di metil-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]hepta deca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E374) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de D176. LC-MS: 443,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,54 (br, 1H), 6,45 ~ 6,03 (m, 1H), 5,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 3,2, 11,6 Hz, 1H), 4,36 ~ 4,25 (m, 1H), 4,23 ~ 4,11 (m, 1H), 4,07 ~ 3,97 (m, 1H), 3,92 ~ 3,76 (m, 1H), 2,27 ~ 2,04 (m, 6H), 2,02 ~ 1,76 (m, 5H), 1,68 ~ 1,48 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

3-[(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaen-5-il]ciclobutan-1-ol (E375) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de D177.

LC-MS: 365,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,85 (br, 1H), 5,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 ~ 4,49 (m, 1H), 4,38 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,05 ~ 4,03 (m, 1H), 2,92 ~ 2,85 (m, 2H), 2,57 ~ 2,46 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,11 ~ 1,86 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

3-[(11R)-14-Cloro-4,11,12-trimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaen-5-il]ciclobutan-1-ol (E376) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de D178.

LC-MS: 379,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,75 ~ 4,72 (m, 1H), 4,51 ~ 4,48 (m, 1H), 4,42 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,91 ~ 2,84 (m, 2H), 2,58 ~ 2,43 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,93 ~ 1,87 (m, 1H), 1,73 ~ 1,68 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

14-Cloro-10,10-difluoro-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E377) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E12, partindo de (2,2-difluoro-3- hidroxipropil)carbamato de terc-butila.

LC-MS: 401,2 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,52 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 4,13 ~ 4,05 (m, 3H), 4,00 ~ 3,92 (m, 2H), 3,51 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,31 ~ 2,19 (m, 5H), 1,80 ~ 1,77 (m, 2H).

(11R)-14-Cloro-5-[3-(difluorometóxi)ciclobutil]-4,11-dimetil-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E378) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E374, partindo de D177.

LC-MS: 415,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 ~ 7,77 (m, 1H), 6,70 (br, 1H), 6,21 (t, J = 74 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,51 ~ 4,46 (m, 2H), 4,40 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,22 ~ 4,16 (m, 1H), 4,06 ~ 4,03 (m, 1H), 2,95 ~ 2,88 (m, 2H), 2,88 ~ 2,74 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94 ~ 1,82 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

14-Cloro-4-metil-5-(oxan-3-il)-8-oxa-2,5,6,12,16- pentaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E379) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 2,5-dicloro-4- iodopiridina e 3-aminopropan-1-ol. LC-MS: 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,59 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,25 (t, J = 4Hz, 2H), 4,21 ~ 4,12 (m, 1H), 3,95 ~ 3,88 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,48 ~ 3,40 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 ~ 2,11 (m, 1H), 2,07 ~ 2,01 (m, 1H), 1,88 ~ 1,78 (m, 4H).

Isômeros 1 a 2: 14-Cloro-4-metil-5-[4-(morfolin-4-il)cicloexil]-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E380 a E381) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E148, partindo de D85.

E380: LC-MS: 448,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,54 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,41 ~ 4,36 (m, 2H), 3,87 ~ 3,79 (m, 1H), 3,76 ~ 3,71 (m, 4H), 3,55 ~ 3,49 (m, 2H), 2,62 ~ 2,56 (m, 4H), 2,41 ~ 2,32 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11 ~ 2,01 (m, 1H), 2,00 ~ 1,88 (m, 6H), 1,45 ~ 1,34 (m, 3H).

RT Quiral = 5,805 min (método quiral F).

E381: LC-MS: 448,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,58 ~ 5,51 (m, 1H), 4,43 ~ 4,38 (m, 2H), 4,04 ~ 3,95 (m, 1H), 3,79 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,55 ~ 3,50 (m, 2H), 2,52 (br, 4H), 2,27 ~ 2,22 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 ~ 2,09 (m, 2H), 1,96 ~ 1,90 (m, 3H), 1,57 ~ 1,42 (m, 3H). RT Quiral = 5,881 min (método quiral F).

(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-[1-(oxolan-3-il)piperidin-4-il]-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E382) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E65, partindo de D100 e furan- 3-ona.

LC-MS: 448,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,46 ~ 4,42 (m, 1H), 4,31 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,01 ~ 3,94 (m, 2H), 3,90 (dt, J = 7,6 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (br, 1H), 3,14 ~ 3,09 (m,3H), 2,24 (br, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 ~ 2,06 (m, 1H), 1,92 ~ 1,76 (m, 6 H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: (11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-{1-(oxolan- 3-il)piperidin-4-il}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-

pentaeno (E383 a E384) Os compostos do título E383 e E384 foram obtidos a partir da separação quiral de E382 (método quiral A).

E383: LC-MS: 448,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,43 ~ 4,42 (m, 1H), 4,33 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,96 ~ 3,79 (m, 5H), 3,63 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,11 ~ 3,08 (m, 1H), 3,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,90 ~ 2,87 (m, 1H), 2,28 ~ 2,23 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 ~ 2,03 (m, 2H), 1,89 ~ 1,76 (m, 5H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 13,463 min; ee > 99 %.

E384: LC-MS: 448,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,43 ~ 4,42 (m, 1H), 4,32 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,01 ~ 3,79 (m, 5H), 3,63 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,11 ~ 3,08 (m, 1H), 2,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,89 ~ 2,86 (m, 1H), 2,28 ~ 2,23 (m,3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 ~ 2,03 (m, 2H), 1,89 ~ 1,76 (m, 5H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RT Quiral = 9,500 min; ee > 99 %.

(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-[1-(oxan-3-il)azetidin-3-il]-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E385) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E65, partindo de D160 e diidro- 2H-piran-3(4H)-ona. LC-MS: 434,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,84 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,32 ~ 4,22 (m, 2H), 3,91 ~ 3,64 (m, 6H), 3,20 ~ 3,12 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,91 ~ 1,86 (m, 1H), 1,75 ~ 1,58 (m, 3H), 1,47 ~ 1,44

(m, 1H), 1,35 ~ 1,22 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

14-Cloro-11-(difluorometil)-4-metil-5-(2-metiloxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E386) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E88.

LC-MS: 429,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,96 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,51 ~ 4,18 (m, 5H), 3,86 ~ 3,82 (m, 0,5H), 3,54 (m, 0,5H), 2,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,09 ~ 1,87 (m, 3H), 1,75 ~ 1,66 (m,2H), 1,28 ~ 1,19 (m, 3H).

(10S,11R)-14-Cloro-10-fluoro-5-(3-fluorooxan-4-il)-4,11- dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E387) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E63, partindo de cloridreto de 3- amino-2-hidroxibutanoato de (2R,3S)-metila e D50.

LC-MS: 415,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,89 ~ 4,61 (m, 1H), 4,58 ~ 4,36 (m, 3H), 4,33 ~ 4,22 (m, 1H), 4,17 ~ 4,15 (m, 1H), 4,05 ~ 3,98 (m, 2H), 3,42 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,35 ~ 3,24 (m, 1H), 2,48 ~ 2,30 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,87 (t, J = 14,5 Hz, 1H), 1,34 (dd, J = 7,1, 2,8 Hz, 3H).

(10S,11R)-14-Cloro-10-fluoro-4,11-dimetil-5-[1-(oxan-4- il)azetidin-3-il]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-

pentaeno (E388) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E390.

LC-MS: 452,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,64 ~ 4,31 (m, 6H), 4,22 (br, 1H), 4,13 ~ 4,10 (m, 3H), 3,44 ~ 3,38 (m, 2H), 3,19 (br, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,88 ~ 1,82 (m, 4H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

(11R)-14-Etenil-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E389) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E401, partindo de éster pinacólico do ácido vinilborônico.

LC-MS: 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,47 (m, 1H), 4,39 ~ 4,33 (m, 1H), 4,15 ~ 4,03 (m, 4H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 2,33 ~ 2,23 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,93 ~ 1,83 (m, 2H), 1,79 ~ 1,72 (m, 2H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

(10S,11R)-14-Cloro-10-fluoro-4,11-dimetil-5-[1-(oxan-3- il)azetidin-3-il]-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E390) Composto E390 foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E63, partindo de cloridreto de 3- amino-2-hidroxibutanoato de (2R,3S)-metila.

LC-MS: 452,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,13 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,88 ~ 4,78 (m, 1H), 4,62 ~ 4,51 (m, 3H), 4,41 ~ 4,37 (m, 1H), 3,83 ~ 3,77 (m, 4H), 3,67 ~ 3,55 (m, 2H), 3,50 ~ 3,45 (m, 1H), 3,29 ~ 3,24 (m, 1H), 2,52 ~ 2,51 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,89 ~ 1,88 (m, 1H), 1,78 ~ 1,74 (m, 1H), 1,59 ~ 1,55 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 ~ 1,35 (m, 1H).

14-Cloro-10-fluoro-11-(fluorometil)-4-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E391) Composto E391 foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E63.

LC-MS: 415,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,60 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 5,00 ~ 4,38 (m, 6H), 4,16 ~ 4,00 (m, 3H), 3,51 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,44 ~ 2,09 (m, 5H), 1,78 (t, J = 14,0 Hz, 2H).

Enantiômeros 1 a 2: (11R)-14-Cloro-5-(3,3-difluorooxan-4-il)- 4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E392 a E393) Composto E392 e E393 foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E414 a E415.

E392: RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,73 (s, 1 H), 4,57 ~ 4,73 (m, 1 H), 4,25 ~ 4,46 (m, 2 H), 4,16 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,87 ~ 4,05 (m, 2 H), 3,56 ~ 3,76 (m, 2 H), 2,58 ~ 2,81 (m, 1 H), 2,16 ~ 2,35 (m, 3 H), 2,03 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,68 ~ 1,87 (m,

2 H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3 H).

E393: RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,73 (s, 1 H) 4,58 ~ 4,73 (m, 1 H), 4,26 ~ 4,46 (m, 2 H), 4,16 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,92 ~ 4,04 (m, 2 H), 3,58 ~ 3,75 (m, 2 H), 2,62 ~ 2,81 (m, 1 H), 2,19 ~ 2,31 (m, 3 H), 2,03 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,71 ~ 1,85 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3 H).

(11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E394) Composto E394 foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de D79.

E394: LC-MS: 295 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,38 (br, 1H), 8,24 (br, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,79 ~ 6,81 (br, 1H), 4,20 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,58 ~ 1,73 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

14-Cloro-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno(E395) Composto E395 foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E5, partindo de D33.

E394: LC-MS: 281 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,38 (brs, 1H), 8,23 (brs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,31 ~ 7,28 (brs, 1H), 4,18 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (s, 2H).

4,14-Dicloro-8-oxa-2,5,6,12,16,17 hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E396)

Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E13, partindo de 5-cloro-4-nitro- 1H-pirazol.

LC-MS: 301,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,73 ~ 12,45 (m, 1H), 8,44 ~ 8,11 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,47 ~ 7,42 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,50 ~ 2,28 (m, 2H), 1,80 ~ 1,67 (m, 2H).

(11R)-4,14-Dicloro-11-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E397) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E396.

LC-MS: 315,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,73 ~ 12,44 (m, 1H), 8,44 ~ 8,17 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,44 ~ 3,86 (m, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,25 (d, J = 5,2 Hz, 3H).

(11R)-14-Cloro-4-fluoro-11-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E398) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E13, partindo de 4-nitro-1H- pirazol.

LC-MS: 383,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,46 ~ 4,18 (m, 2H), 4,15 ~ 4,05 (m, 1H), 4,03 ~ 3,95 (m, 4H), 3,49 ~ 3,21 (m, 2H), 2,20 ~ 1,95(m, 2H), 1,93 ~ 1,65 (m, 4H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

(11R)-14-Cloro-4-etil-11-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E399) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E409, partindo de D189 e 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano.

LC-MS: 393,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,49 (br, 1H), 5,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,11 ~ 4,05 (m, 4H), 3,50 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,66 ~ 2,59 (m, 2H), 2,34 ~ 2,29 (m, 2 H), 1,89 ~ 1,62 (m,4 H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

(11R)-14-Cloro-12-(2-metoxietil)-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8- oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E400) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E359, partindo de (R)-3- aminobutan-1-ol.

LC-MS: 437,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,76 ~ 4,72 (m, 1H), 4,43 ~ 4,39 (m, 2H), 4,12 ~ 4,06 (m, 3H), 4,00 ~ 3,94 (m, 1H), 3,78 ~ 3,71 (m, 1H), 3,59 ~ 3,47 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,30 ~ 2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,88 ~ 1,69 (m, 4H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

(11R)-14-Etinil-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E401) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 5-bromo-2,4- dicloropirimidina e etiniltrimetilsilano. LC-MS: 369,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 8,02 (s, 1H), 6,44 (br, 1H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 ~ 4,47 (m, 1H), 4,33 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 4H), 3,54 ~ 3,48 (m, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,94 ~ 1,75 (m, 4H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

O

O N (11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]-8-

N

HN N oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-

N O

NH Cl N E402 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno (E402) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de cloridreto de morfolin-2-ol.

LC-MS: 295,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 6,62 (br, 1H), 5,29 ~ 5,26 (m, 2H), 4,72 ~ 4,67 (m, 2H), 4,65 ~ 4,60 (m, 2H), 4,48 ~ 4,36 (m, 2H), 4,07 ~ 4,03 (dd, J = 11,6 Hz, 3,2 Hz, 2H), 3,92 ~ 3,86 (m, 1H), 3,67 ~ 3,62 (m, 1H), 2,88 ~ 2,80 (m, 2H), 2,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 ~ 2,21 (m, 1H), 1,93 ~ 1,65 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: (11R)-14-Cloro-5-[4-fluoro-1-(oxetan-3- il)piperidin-3-il]-4,11-dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E403 a E404) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E325, partindo de 3-bromo-4-

oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila.

E403: LC-MS: 452,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,43 (br, 1H), 5,15 (br, 1H), 4,88 ~ 4,58 (m, 5H), 4,46 ~ 4,44 (m, 1H), 4,32 - 4,17 (m,2H), 4,02 - 3,98 (m,1H), 4,62 - 3,59 (m,1H), 2,93 (t, J = 16 Hz, 1H), 2,82 (d J = 16 Hz, 1H), 2,63 ~ 2,57 (m,1H), 2,26 ~ 2,23 (m,1H), 2,23 (s, 3H), 2,08 ~ 1,83 (m, 4H), 1,30 (d, J = 8 Hz, 3H). RT Quiral = 3,995 min (método quiral B); ee > 99 %.

E403: LC-MS: 452,3 [M+H]+,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 4,98 - 4,83 (m, 1H), 4,71 - 4,57(m, 4H), 4,39 - 4,23(m, 3H), 3,99 - 3,95 (m, 1H), 3,61 - 3,58 (m, 1H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,43 (t, J = 24 Hz, 1H), 2,27 - 2,24 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,09 - 1,02 (m,1H), 1,93 - 1,77 (m,3H), 1,28 (d, J = 8 Hz,3H). RT Quiral = 5,028 min (método quiral B); ee > 99 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-5-[3,3-difluoro-1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il]-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E405 a E406) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E446. E405: LC-MS: 456,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,54 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,71 ~ 4,63 (m, 4H), 4,39 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,23 ~ 4,14 (m, 1H), 3,78 ~ 3,71 (m, 1H), 3,52 ~ 3,50 (m, 2H), 3,11 ~ 3,03 (m, 2H), 2,74 ~ 2,66 (m, 1H), 2,50 ~ 2,40 (m, 1H), 2,33 ~ 2,28 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13 ~ 2,08 (m, 1H), 1,98 ~ 1,85 (m, 2H). RT Quiral = 5,961 min (método quiral A); ee > 99 %.

E406: LC-MS: 456,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,69 ~ 4,64 (m, 4H), 4,45 ~ 4,39 (m, 2H), 4,25 ~ 4,14 (m, 1H), 3,78 ~ 3,69 (m, 1H), 3,52 ~ 3,44 (m, 2H), 3,08 ~ 3,06 (m, 2H), 2,74 ~ 2,66 (m, 1H), 2,49 ~ 2,40 (m, 1H), 2,31 ~ 2,28 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,12 ~ 2,08 (m, 1H), 1,92 ~ 1,78 (m, 2H). RT Quiral = 9,815 min (método quiral A); ee > 99 %.

Enantiômeros 1 a 2: 14-Cloro-5-[4,4-difluoro-1-(oxetan-3- il)piperidin-3-il]-4-metil-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E407 a E408) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E442 a E443.

E407: LC-MS: 456,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,69 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,61 ~ 4,58 (m, 2H), 4,40 ~ 4,31 (m, 3H), 3,73 ~ 3,65 (m, 1H), 3,53 ~ 3,45 (m, 2H), 3,04 - 2,75 (m, 3H), 2,28 ~ 2,06 (m, 6H), 1,97 ~ 1,83 (m, 2H). RT Quiral = 5,296 min (método quiral A); ee > 99 %.

E408: LC-MS: 456,3 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,69 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,61 ~ 4,58 (m, 2H), 4,40 ~ 4,31 (m, 3H), 3,73 ~ 3,64 (m, 1H), 3,53 ~ 3,47 (m, 2H), 3,07 ~ 2,75 (m, 3H), 2,28 ~ 2,09 (m, 6H), 2,00 - 1,82 (m, 2H). RT Quiral = 7,803 min (método quiral A); ee > 99 %.

(11R)-14-Cloro-4-(1-metoxietil)-11-metil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(17),3,6,13,15-pentaeno (E409) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E416, partindo de D189.

LC-MS: 423,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,70 (br, 1H), 5,14 (br, 1H), 4,55 ~ 4,45 (m, 2H)，4,32 ~ 4,21 (m, 2H), 4,12 ~ 4,07 (m, 3H), 3,50 (t, J = 24,0 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,37 ~ 2,27 (m, 2H), 2,00 ~ 1,72 (m, 4H), 1,51 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

(11R)-14-Cloro-5-[5-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-3-il]-4,11- dimetil-8-oxa-2,5,6,12,16,17 hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14- pentaeno (E410) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E86, partindo de 5-hidróxi-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. LC-MS: 452,3 [M+H]+.

(11R)‐14‐Cloro‐5‐[3,3‐difluoro‐1‐(oxetan‐3‐il)piperidin‐4‐il]‐ 4,11‐dimetil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E411) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E96, partindo de D182.

LC-MS: 470 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,73 (s, 1H), 4,73 ~ 4,67 (m, 2H), 4,65 ~ 4,58 (m, 2H), 4,53 ~ 4,47 (m, 1H), 4,41 ~ 4,29 (m, 2H), 3,94 ~ 3,91 (m, 1H), 3,76 ~ 3,69 (m,

1H), 3,12 ~ 3,97 (m, 2H), 2,73 ~ 2,64 (m, 1H), 2,50 ~ 2,41 (m, 1H), 2,33 ~ 2,30 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,07 ~ 2,03 (m, 1H), 1,83 ~ 1,76 (m, 2H), 1,29 ~ 1,27 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

Isômeros 1 a 2: 14‐Cloro‐4‐metil‐5‐[(3R,4S)‐3‐metiloxan‐4‐il]‐ 8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E412 a E413) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D187.

E412: LC-MS: 379,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,71 (s, 1H), 4,30 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,05 ~ 4,02 (m, 1H), 3,96 - 3,93 (m, 1H), 3,92 ~ 3,82 (m, 1H), 3,56 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,42 ~ 3,38 (m, 2H), 3,19 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,30 ~ 2,24 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 ~ 2,20 (m, 1H), 2,17 ~ 1,78 (m, 3H), 0,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

E413: LC-MS: 379,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,70 (s, 1H), 4,45 ~ 4,41 (m, 1H), 4,33 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,20 ~ 4,15 (m, 1H), 3,84 ~ 3,82 (m, 1H), 3,56 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,48 ~ 2,44 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,09 ~ 2,07 (m, 1H), 1,87 ~ 1,76 (m, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: 14‐Cloro‐5‐[(4R)‐3,3‐difluorooxan‐4‐il]‐4‐ metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E414 a E415) Compostos foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D166.

E414: LC-MS: 401,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,17 (br, 1H), 5,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J =

4,8 Hz, 2H), 4,38 ~ 4,30 (m, 2H), 4,14 ~ 4,06 (m, 1H), 3,71 ~ 3,57 (m, 2H), 3,54 ~ 3,50 (m, 2H), 2,75 ~ 2,65 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20 ~ 2,12 (m, 1H), 1,99 ~ 1,84 (m, 2H). RT Quiral = 0,942 min (método quiral E); ee > 99 %.

E415: LC-MS: 401,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,38 ~ 4,30 (m, 2H), 4,14 ~ 4,06 (m, 1H), 3,71 ~ 3,57 (m, 2H), 3,54 ~ 3,48(m, 2H), 2,75 ~ 2,66 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20 ~ 2,13 (m, 1H), 1,98 ~ 1,84 (m, 2H). RT Quiral = 1,182 min (método quiral E); ee > 95 %.

(11R)‐14‐Cloro‐11‐metil‐5‐(oxan‐4‐il)‐4‐(trifluorometil)‐8‐oxa‐ 2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E416) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D190.

LC-MS: 433,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,78 (s, 1H), 4,42 ~ 4,39 (m, 2H), 4,37 ~ 4,29 (m, 1H), 4,09 ~ 4,02 (m, 2H), 3,98 ~ 3,89 (m, 1H), 3,58 ~ 3,50 (m, 2H), 2,37 ~ 2,29 (m, 1H), 2,22 ~ 2,12 (m, 1H), 1,92 ~ 1,76 (m, 4H), 1,31 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

(11R)‐5‐terc‐Butil‐14‐cloro‐4,11‐dimetil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E417) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E420, partindo de 2-(2-metil-1,3- dioxolan-2-il)acetato de etila e cloridreto de terc-butilhidrazina. LC-MS: 351,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80

(s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,12 (d, J = 7,2 Hz,1H), 4,49 ~ 4,44 (m, 1H), 4,33 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 ~ 4,02 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,92 ~ 1,57 (m, 2H), 1,57 (m, 9H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

14‐Cloro‐4‐metil‐5‐[4‐(trifluorometil)oxan‐4‐il]‐8‐oxa‐ 2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E418) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E420, partindo de TMSCF3.

LC-MS: 433,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (br, 1H), 6,59 (br, 1H), 5,66 (br, 1H), 4,28 ~ 4,47 (m, 2 H), 3,97 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,42 ~ 3,63 (m, 4 H), 2,86 (d, J = 13,6 Hz, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,06 ~ 2,21 (m, 2 H) 1,93 (d, J = 4,0 Hz, 2 H).

(11R)‐14‐Cloro‐4,11‐dimetil‐5‐[4‐(trifluorometil)oxan‐4‐il]‐8‐ oxa‐2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E419) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E418.

LC-MS: 447,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,00 (br, 1H), 5,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,38 ~ 4,55 (m, 1H), 4,15 ~ 4,32 (m, 1H), 3,87 ~ 4,07 (m, 3H), 3,37 ~ 3,63 (m, 2H), 2,86 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,06 ~ 2,22 (m, 2H), 1,76 ~ 1,95 (m, 2H), 1,20 ~ 1,55 (m, 3H).

14‐Cloro‐5‐(3,3‐dimetiloxan‐4‐il)‐4‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E420) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D194.

LC-MS: 393,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 5,63 (br, 1H)., 4,41 - 4,32 (m, 2H), 4,20 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,64 ~ 3,61 (m, 3H), 3,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,63 ~ 2,53 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,01 (br, 1H), 1,89 (br, 2H), 1,25 (br, 1H), 1,10 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).

(11R)‐14‐Cloro‐5‐(3,3‐dimetiloxan‐4‐il)‐4,11‐dimetil‐8‐oxa‐ 2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E421) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E420.

LC-MS: 407,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 5,20 (br, 1H)., 4,51 ~ 4,47 (m, 1H), 4,29 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (br, 1H), 3,63 (br, 1H), 3,61 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,62 ~ 2,52 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,00 ~ 1,79 (m, 3H), 1,34 ~ 1,26 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 0,83 (s ,3H).

(11R)‐14‐Cloro‐5‐(3,3‐dimetiloxan‐4‐il)‐4,11‐dimetil‐8‐oxa‐ 2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E422 a E423) Os compostos do título E422 e E423 foram obtidos a partir da separação quiral de E421 (método quiral A).

E422: LC-MS: 407,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 ~ 4,47 (m, 1H), 4,32 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,16

(s, 1H), 3,81 ~ 3,77 (m, 1H), 3,64 (d, J =12,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). RT Quiral = 14,516 min; ee > 99 %.

E423: LC-MS: 407,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ7,82 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 ~ 4,42 (m, 1H), 4,34 (t, J = 20,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,83 ~ 3,79 (m, J = 16,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,57 ~ 3,51 (m, 1H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,62(d, J = 4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,33 (t, J = 12,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).

14‐Cloro‐5‐(oxan‐4‐il)‐4‐(trifluorometil)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E424) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E416.

LC-MS: 419,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,75 (s, 1H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,36 ~ 4,30 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 12,0 Hz, 2H), 3,57 ~ 3,51 (m, 2H), 3,42 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,28 ~ 2,19 (m, 2H), 1,87 ~ 1,84 (m, 4H).

(11R)‐4‐Cloro‐11‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno‐14‐carbonitrila (E425) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E88, partindo de 3,5-dicloro-4- nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol. LC-MS: 306,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

12,85 ~ 12,60 (br, 1H), 9,21 ~ 9,02 (br, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,69 ~ 7,67 (br, 1H), 4,46 ~ 3,91 (m, 3H), 1,79 ~ 1,67 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).

4‐Cloro‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno‐14‐carbonitrila (E426) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E425.

LC-MS: 292,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,76 (br, 1H), 9,09 (br, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 ~ 7,97 (br, 1H), 4,28 ~ 4,21 (m, 2H), 2,67 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 1,78 (s, 2H).

(11R)‐4,14‐Dicloro‐11‐metil‐5‐[1‐(oxetan‐3‐il)azetidin‐3‐il]‐8‐ oxa‐2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E427) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E144, partindo de (R)-2-(4- hidroxibutan-2-il)isoindolina-1,3-diona e 4-nitro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol. LC-MS: 426,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz,CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,15 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,08 ~ 5,01 (m, 1H), 4,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,64 ~ 4,61 (m, 1H), 4,52 ~ 4,47 (m, 1H), 4,39 ~ 4,34 (m, 1H), 4,07 ~ 4,00(m, 1H), 3,98 ~ 3,92 (m, 1H), 3,83 ~ 3,76 (m, 3H), 3,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,97 ~ 1,83 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H).

4‐Metil‐5‐(oxan‐4‐il)‐14‐(propan‐2‐il)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐

pentaeno (E428) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 2,4-dicloro-5- isopropilpirimidina.

LC-MS: 373,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,50 (s, 1H), 4,35 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,32 ~ 4,25 (m, 1H), 4,07 ~ 4,02 (m, 2H), 3,57 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,81 ~ 2,77 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,21 ~ 2,12 (m, 2H), 1,90 ~ 1,75 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

4‐Metil‐5‐(oxan‐4‐il)‐14‐(prop‐1‐en‐2‐il)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E429) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E428.

LC-MS: 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,55 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,34 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,30 ~ 4,22 (m,1H), 4,07 ~ 4,00 (m, 2H), 3,57 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,18 ~ 2,10 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,85 ~ 1,77 (m, 4H).

(11R)‐14‐Cloro‐4‐etil‐11‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E430) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E294, partindo de 4-nitro-1- (tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol.

LC-MS: 393,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,73 (s, 1H), 4,41 ~ 4,26 (m, 2H), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 2,68 ~ 2,54

(m, 2H), 1,81 ~ 1,78 (m, 2 H), 1,29 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 16,0 Hz, 3H).

14‐Cloro‐4,10‐dimetil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E431) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E394, partindo de ácido 3- amino-2-metilpropanoico. LC-MS: 295,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,71 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,19 ~ 4,09 (m, 2H), 3,68 ~ 3,63 (m, 1H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,81 (br, 1H), 0,99 (d, J = 7,4 Hz, 3H).

14‐Bromo‐4‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E432) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E394, partindo de 5-bromo-2,4- dicloropirimidina. LC-MS: 326,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,29 - 3,26 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,70 (s, 2H).

4‐Metil‐14‐(trifluorometil)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E433) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E394.

LC-MS: 329,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (s, 1H), 4,36 ~ 4,34 (m, 2H), 3,82 ~ 3,78 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,80 ~ 1,77 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

14‐Ciclopropil‐4‐metil‐5‐(oxan‐4‐il)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E434) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de 2,4-dicloro-5- iodopirimidina.

LC-MS: 371,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,46 (s, 1H), 4,34 (t, J = 12,0 Hz, 2H)., 4,28 ~ 4,22 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 16,0 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 24,0 Hz, 2H), 3,45 (t, J =12,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 1H), 2,17 (dd, J = 16,0 Hz, 2H), 1,93 ~ 1,76 (m, 4H), 1,47 ~ 1,44 (m, 1H),0,84 (dd, J = 8,0 Hz, 2H), 0,45 (dd, J = 8,0 Hz, 2H) (11R)‐14‐Cloro‐4‐(metoximetil)‐11‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(17),3(7),4,13,15‐ pentaeno (E435) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E424.

LC-MS: 325,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,74 (s, 1H), 4,42 ~ 4,40 (m, 3H), 4,31 ~ 4,26 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,35 ~ 3,30 (m, 3H), 1,85 ~ 1,82 (m, 2H), 1,31 ~ 1,26 (d, J = 20,0 Hz, 3H).

14‐Cloro‐4‐metil‐5‐(4‐metiloxan‐4‐il)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E436)

Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E420, partindo de 2-(2-metil-1,3- dioxolan-2-il)aceto-hidrazida e diidro-2H-piran-4(3H)-ona.

LC-MS: 379,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,71 (s, 1H), 4,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,78 ~ 3,68 (m, 4H), 3,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57 ~ 2,53 (m, 2 H) 2,31 (s, 3H), 1,95 ~ 1,81 (m, 4 H), 1,44 (s, 3H).

(11R)‐14‐Cloro‐4,11‐dimetil‐5‐(4‐metiloxan‐4‐il)‐8‐oxa‐ 2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E437) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E436.

LC-MS: 393,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,73 (s, 1H), 4,35 ~ 4,32 (m, 2H), 3,97 ~ 3,93 (m, 1H), 3,76 ~ 3,69 (m, 4H), 2,55 (dd, J = 16,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,95 ~ 1,89 (m, 2 H), 1,80 ~ 1,76 (m, 2 H), 1,44 (s, 3H), 1,30 (t, J = 8,0 Hz, 3H).

4‐Cloro‐5‐(3,3‐difluorooxan‐4‐il)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno‐14‐carbonitrila (E438) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E414, partindo de D195 e 4- nitro-1H-pirazol.

LC-MS: 412,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,71 ~ 4,52 (m, 1H), 4,47 ~ 4,31 (m, 2H), 4,31 ~ 4,25 (m,1H), 4,10 (dd, J = 21,2, 9,1 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,70 ~ 3,65 (m, 1H), 3,62 ~ 3,55

(m, 2H), 2,78 ~ 2,58 (m, 1H), 2,18 ~ 2,10 (m, 1H), 1,98 (s, 2H).

4‐Metil‐5‐(oxan‐4‐il)‐14‐(trifluorometóxi)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E439) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E429, partindo de 2,4- dicloropirimidin-5-ol.

LC-MS: 415,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,30 ~ 4,28 (m, 3H), 4,05 ~ 4,01 (m, 2H), 3,58 ~ 3,52 (m, 2H), 3,43 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,22 ~ 2,13 (m, 2H), 1,97 ~ 1,91 (m, 2H), 1,71 (d, J = 10,8 Hz, 2H).

(11R)‐4,14‐Dicloro‐5‐[1‐(4,4‐difluorooxan‐3‐il)azetidin‐3‐il]‐11‐ metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno, sal de TFA (E440) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E439, partindo de D195 e 4- nitro-1H-pirazol. LC-MS: 490,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 6,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,3 ~ 5,29 (m, 1H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 ~ 4,45 (m, 2H), 4,33 ~ 4,14 (m, 2H), 4,03 ~ 3,96 (m, 2H), 3,81 ~ 3,71 (m, 4H), 3,40 ~ 3,37 (m, 1H), 2,40 (br, 1H), 2,05 (br, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

14‐terc‐Butil‐4‐metil‐5‐(oxan‐4‐il)‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E441)

Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D199. LC-MS: 387,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 6,11 (br, 1H), 5,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,12 ~ 4,03 (m, 3H), 3,56 ~ 3,47 (m, 4H), 2,32 ~ 2,25 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,91 ~ 1,86 (m, 2H), 1,79 ~ 1,71 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).

Enantiômeros 1 a 2: (11R)‐4,14‐Dicloro‐5‐[4,4‐difluoro‐1‐ (oxetan‐3‐il)piperidin‐3‐il]‐11‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E442 a E443) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E411.

E442: LC-MS: 490,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,76 (s, 1H), 4,78 ~ 4,69 (m, 4H), 4,64 ~ 4,60 (m, 2H), 4,40 ~ 4,33 (m, 2H), 3,93 ~ 3,91 (m, 1H), 3,72 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 3,07 ~ 3,04 (m, 1H), 2,96 ~ 2,86 (m, 2H), 2,23 ~ 2,22 (m, 2H), 1,80 ~ 1,77 (m, 2 H), 1,29 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

E442: LC-MS: 490,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,76 (s, 1H), 4,73 ~ 4,70 (m, 3H), 4,69 ~ 4,60 (m, 2H), 4,59 ~ 4,54 (m, 1H), 4,38 ~ 4,34 (m, 2H), 3,99 ~ 3,96 (m, 1H), 3,30 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 2,93 ~ 2,86 (m, 3H), 2,25 ~ 2,17 (m, 2H), 1,81 ~ 1,79 (m, 2 H), 1,29(d, J = 8,0 Hz, 3H).

Enantiômeros 1 a 2: (11R)‐4,14‐Dicloro‐5‐[3,3‐difluoro‐1‐ (oxetan‐3‐il)piperidin‐4‐il]‐11‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E444 a E445)

Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E411. E444: LC-MS: 490,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,76 (s, 1H), 4,78 - 4,58 (m, 5H), 4,39 ~ 4,37 (m, 2H), 3,95 ~ 3,91 (m, 1H), 3,73 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 3,09 ~ 3,00 (m, 2H), 2,67 ~ 2,64 (m, 1H), 2,53 ~ 2,46 (m, 1 H), 2,32 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 2,09 ~ 2,06 (m, 1 H), 1,83 ~ 1,78 (m, 2 H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

E445: LC-MS: 490,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,76 (s, 1H), 4,72 ~ 4,58 (m, 5H), 4,42 ~ 4,37 (m, 2H), 4,00 ~ 3,96 (m, 1H), 3,73 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 3,13 ~ 3,01 (m, 2H), 2,64 ~ 2,45 (m, 2H), 2,32 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 2,02 ~ 1,99 (m, 1 H), 1,83 ~ 1,80 (m, 2 H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

4,14‐Dicloro‐5‐[3,3‐difluoro‐1‐(oxetan‐3‐il)piperidin‐4‐il]‐8‐oxa‐ 2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E446) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E411.

LC-MS: 476,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,61 ~ 4,44 (m, 5H), 4,26 ~ 4,19 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,05 ~ 2,98 (m, 1H), 2,84 ~ 2,75 (m, 2H), 2,21 ~ 2,09 (m, 3H), 1,84 ~ 1,75 (m, 1H), 1,72 ~ 1,61 (m, 1H), 1,35 ~ 1,20 (m, 2H).

(11R)‐14‐Cloro‐4,11‐dimetil‐5‐[3‐(trifluorometil)oxan‐4‐il]‐8‐ oxa‐2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno (E448) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E1, partindo de D203.

LC-MS: 447,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 20,0 Hz, 1H)., 5,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 ~ 4,57 (m, 3H), 4,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,37 ~ 4,31 (m, 1H), 3,96 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,73 (br, 1H), 2,18 (t, J = 4,0 Hz, 5H), 1,87 ~ 1,80 (m, 1H), 1,32 ~ 1,26 (m, 4H).

Isômeros 1 a 2: (11R)‐14‐Cloro‐4,11‐dimetil‐5‐[3‐ (trifluorometil)oxan‐4‐il]‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaeno (E448 a E449) Os compostos do título E448 e E449 foram obtidos a partir da separação quiral de E447 (método quiral E).

E448: LC-MS: 447,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72(s, 1H), 4,51 (t, J = 16,0 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,89 (br, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,89 (br, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,04 ~ 2,01 (m, 2H), 1,79 (br, 2H), 1,63 ~ 1,52 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 0,90 ~ 0,88 (m, 1H). RT Quiral = 0,845 min (método quiral E); ee > 99 %. E449: LC-MS: 447,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,71 (s,1H), 4,82 (s, 1H), 4,73 ~ 4,49 (m, 1H), 4,49 ~ 4,36 (m, 3H), 3,94 ~ 3,93 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 11,6 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,72 ~ 3,69 (m, 1H), 2,84 ~ 2,83 (m, 1H), 2,25 ~ 2,23 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,04 ~ 2,00 (m, 1H), 1,77 ~ 1,76 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RT Quiral = 1,078 min (método quiral E); ee > 99 %.

4‐{14‐cloro‐4‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(17),3,6,13,15‐ pentaen‐5‐il}oxano‐4‐carbonitrila (E450) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E436, partindo de TMSCN.

LC-MS: 390,1 [M+H]+. RMN de 1H(400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,66 ~ 5,67 (m, 1 H), 4,35 ~ 4,37 (m, 2 H), 4,07 ~ 4,10 (t, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,80 ~ 3,86 (br, 2 H), 3,51 ~ 3,55 (m, 2 H), 2,46 ~ 2,54 (m , 5 H), 2,36 ~ 2,39 (t, J = 12,0 Hz, 2 H),1,75 ~ 1,91 (t, J = 64,0 Hz, 2 H).

2‐{14‐Cloro‐4‐metil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaen‐5‐il}‐2‐metilpropan‐1‐ol (E451) Uma solução de E188 (100 mg, 0,25 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaBH4 (28 mg, 0,75 mmol) e LiCl (32 mg, 0,75 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com água e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL×3). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL×2), seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para fornecer o produto desejado (4 mg, rendimento de 4 %) como um sólido vermelho claro.

LC-MS: 353,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,33 - 4,35 (m, 2H), 3,84 - 3,86 (m, 2H), 3,49 - 3,54 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,90 - 1,93 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).

2‐[(11R)‐14‐Cloro‐4,11‐dimetil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐ pentaen‐5‐il]‐2‐metilpropan‐1‐ol (E452) Composto foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar E451, partindo de D79.

LC-MS: 367,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,15 - 5,13 (m, 1H), 4,59 (brs, 1H), 4,46 - 4,24 (m, 2H), 4,02 - 4,00 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,33 - 1,31 (m, 3H).

[0561]Os compostos das descrições D84, D93, D97, D100, D112, D130, D133, D142, D160 e D162 também são exemplos de compostos que caem dentro do escopo da invenção.

[0562]O composto of Exemplo 6 também pode ser preparado usando o procedimento seguinte. Este procedimento foi seguido para produzir um total de 485,8 g de composto em vários lotes. (lote único de composto produzido a partir de lotes múltiplos de intermediários): Preparação de 5-cloro-3-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol

[0563]3-Metil-4-nitro-1H-pirazol (500 g) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (15,0 g) foram dissolvidos em 2-metiltetraidrofurano (2,5 L) em torno de 27 °C e agitados por 15 mins. A solução depois foi resfriada até cerca de -11 °C e tratada com 3,4-diidro-2H-pirano (430 mL). A mistura de reação foi agitada por cerca de 22 ha cerca de -11 °C antes de ser resfriada até cerca de -63 °C e tratada com uma solução 1,5 M de LiHMDS em THF (2,9 L) durante cerca de 60 min. A mistura de reação foi agitada a -63 °C por 45 min antes que uma solução de percloroetano (1024 g) em 2-metil THF (2 L) fosse adicionada durante 80 min. A reação foi agitada por 50 min adicionais em torno de -63 °C, aquecida até 18 °C e agitada por 15 min adicionais antes de ser extinta com uma solução de cloreto de amônio (930 g) em água (1,57 L).

O pH foi ajustado a 5 a 6 por adição de HCl 2 M (2,5 L) seguido por ácido acético (19 mL) antes que TBME (3 L) fosse adicionado e a mistura foi agitada em torno de 18 °C por 16 min. A mistura foi filtrada através de celite (100 g) e lavada através de com TBME adicional (1 L). A camada aquosa foi separada e retroextraída com TBME (1 L). As fases orgânicas combinadas depois foram lavadas duas vezes com 1 L de uma mistura 1:1 de bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica lavada foi concentrada a 2 L. por destilação a vácuo e a temperatura foi ajustada para cerca de 42 °C antes que heptano (6,5 L) fosse adicionado durante 25 min. A pasta fluida foi agitada em torno de 41 °C por 15 min, resfriada até 2 °C durante 2 h e depois agitada a 2 °C por 1 h antes que o produto fosse coletado por filtração. A torta do produto foi lavada duas vezes com 1 L de uma mistura 4:1 de TBME e heptano e seca sob vácuo em torno de 30 °C para liberar o produto desejado 5-cloro-3-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (549 g, 56,8 %).

Preparação de cloridreto de (R)-4-((3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)óxi)butan-2- amina

[0564]A uma mistura de fluoreto de césio empoado (1,85 kg) e (R)-(4- hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butila (635 g) em N,N-dimetilacetamida (DMA) (3,75 L) foi adicionado 5-cloro-3-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (750 g) e a pasta fluida foi aquecida até 50 °C por cerca de 22 h. Depois de resfriar a mistura de reação até 20 °C, água (3,75 L) e TBME (3,75 L) foram adicionados, a mistura foi agitada por 10 min e a fase aquosa foi separada. A fase orgânica depois foi lavada duas vezes com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (2 x 3,75 L) seguido por 15 % p/p de solução de NaCl aquosa (3,75 L). A fase orgânica lavada foi concentrada até 2,25 L por destilação a vácuo antes que IPA (3,75 L) fosse adicionado e a mistura concentrada ainda até 3,75 L por destilação a vácuo. Depois da clarificação da solução concentrada por filtração, usando IPA (0,75 L) como uma lavagem em linha, uma solução a 5 a 6 M de HCl em IPA (3,1 L) foi adicionada e a reação aquecida até 50 °C e agitada por cerca de 1 h. A pasta fluida resultante foi resfriada até cerca de 22 °C antes que TBME (6,0 L) fosse adicionado. A pasta fluida depois foi envelhecida em torno de 22 °C por 1 h antes que o produto fosse coletado por filtração e a torta lavada com 2:1 v/v de TBME/IPA (2,25 L) seguido por TBME (1,5 L). A torta úmida foi seca sob vácuo a 30 °C para liberar o produto desejado cloridreto de (R)-4-((3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)óxi)butan-2-amina (599 g, 78,3 %) Preparação de (R)-2,5-dicloro-N-(4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina

[0565]Uma mistura de cloridreto de (R)-4-((3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5- il)óxi)butan-2-amina (700 g) e trietilamina (1,23 L) em 2-metiltetraidrofurano (7,0 L) foi aquecida até cerca de 58 °C por cerca de 30 min e depois tratada com 2,4,5- tricloropirimidina (320 mL) durante 3 h. A reação foi agitada a 58 °C por cerca de 3 h antes que a pasta fluida fosse resfriada até cerca de 20 °C e lavada com água (3,5 L) seguido por 20 % p/p de solução de cloreto de amônio aquosa (3,5 L) e depois 15 % p/p de solução de NaCl aquosa (3,5 L). A camada orgânica lavada foi concentrada a 2,1 L por destilação a vácuo antes que 2-metil THF (3,5 L) fosse adicionado e a mistura novamente concentrada a 2,1 L por destilação a vácuo.

[0566]DMSO (3,0 L) foi adicionado e a solução foi concentrada a 4,5 vol por destilação a vácuo antes que DMSO adicional (2,6 L) fosse adicionado.

Metanossulfonato de tetraidro-2H-piran-4-ila (1,26 kg) e carbonato de césio (1,80 kg) foram adicionados e a reação foi aquecida até cerca de 80 °C por cerca de 17 h.

Durante a conclusão da reação a mistura foi resfriada até 20 °C antes que água (5,0 L) e acetato de isopropila (5,0 L) fossem adicionados. A camada aquosa foi retroextraída com 2:1 v/v de acetato de isopropila/heptano (6,0 L). Água (3,0 L) foi adicionada às camadas orgânicas combinadas com agitação vigorosa por 10 min e a solução bifásica obtida foi decantada a partir da goma interfacial vermelha precipitada.

A fase aquosa foi descartada e a fase orgânica foi ainda lavada com 10 % de solução de NaCl aq. A fase orgânica lavada foi concentrada à secura sob vácuo antes de ser redissolvida em etanol (3,0 L) em torno de 62 °C, Água (1,0 L) foi adicionada e a mistura resfriada até 18 °C durante cerca de 4 h. A pasta fluida obtida foi agitada em torno de 18 °C por cerca de 15 h adicionais antes que o produto fosse coletado por filtração e lavado duas vezes com 3:1 v/v de EtOH/água. A torta úmida foi seca sob vácuo a 40 °C para liberar o produto desejado (R)-2,5-dicloro-N-(4-((5-metil-4-nitro-1- (tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (572 g, 45,2 %) Preparação de (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno de grau intermediário

[0567]Uma mistura de (R)-2,5-dicloro-N-(4-((5-metil-4-nitro-1-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)óxi)butan-2-il)pirimidin-4-amina (398,7 g), metanol (4 L), 1 %Pd/2 %V em carbono, 61 % de umidade (160,0 g) e 50 % de ácido fosfínico aq (23,6 g) foi hidrogenada sob pressão de hidrogênio de cerca de 3 bar em torno de 50 °C por cerca de 16 h até que a conclusão da reação fosse observada por HPLC. A mistura de reação foi filtrada para remover o catalisador, a torta do catalisador foi lavada com metanol (0,8 L) e o filtrado foi trocado de solvente com 2-metiltetraidrofurano. A solução de 2-metiltetraidrofurano (2,4 L) foi aquecida até 57 °C e lavada com 6 % p/p de solução de bicarbonato de sódio aquosa (3,2 L) seguido por água (2,8 L). A solução orgânica foi azeotropicamente seca com 2-metiltetraidrofurano por destilação a vácuo para fornecer um volume final de 2,0 L. Os conteúdos foram aquecidos até 80 °C, agitados por 0,5 h depois resfriados até 20 °C durante cerca de 3 h antes que heptano (2,0 L) fosse adicionado durante cerca de 3 h. O produto depois foi coletado por filtração a vácuo e lavado com uma mistura a 1:1,4 de 2-metiltetraidrofurano e heptano (0,8 L) antes da secagem sob vácuo a 50 °C para liberar (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-

5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno de grau intermediário (245 g, 72,4 %) Preparação de (11R)-14-Cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa- 2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno, forma 1

[0568] (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno de grau intermediário (522,7 g) foi agitado em uma mistura de 30:70 v/v de 1-propanol/heptano (1,57 L) a 20 °C por cerca de 26 horas. O produto foi coletado por filtração a vácuo e lavado com 30:70 v/v de 1-propanol/heptano (1 L) antes da secagem sob vácuo a 50 °C para liberar (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno, forma 1 (485,8 g, 93 %).

[0569]O composto do exemplo 6 foi submetido à triagem de forma. Além da forma 1 (uma forma cristalina não solvatada), que pode ser produzida como esboçado acima, um solvato de 1,4-dioxano foi isolado como uma mistura com a forma 1 a seguir da evaporação lenta de uma solução do exemplo 6 em 1,4-dioxano na temperatura ambiente durante sete dias, seguido por evaporação rápida das soluções remanescentes sob pressão reduzida por 24 horas.

[0570]A forma 1 exibe um endoterma acentuado a 223 °C e perda de peso insignificante até 225 °C. Dados de XRPD para a forma 1 foram adquiridos usando um difratômetro de pó PANalytical X’Pert Pro, modelo PW3040/60 usando um detector X’Celerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Kα, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA, ângulo inicial: 2,0° 2θ, ângulo final: 40,0° 2θ, tamanho da etapa: 0,0167° 2θ, tempo por etapa: 31,75 segundos. A amostra foi preparada montando-se alguns miligramas de amostra em uma pastilha de silício (placa de fundo zero), resultando em uma camada fina de pó. Posições de pico foram medidas usando o software Highscore.

[0571]Ângulos de XRPD característicos da Forma I produzida pela via fornecida acima são registrados na tabela 2. A margem de erro é aproximadamente ± 0,2° 2θ para cada uma das indicações de pico. Intensidades de pico podem variar de amostra a amostra devido à orientação preferida.

Tabela 2 Pico Posição [°2θ] 1 8,7 2 10,1 3 10,5 4 13,9 5 15,9 6 17,4 7 18,2 8 18,7 9 19,6 10 25,3 11 27,0 F. Ensaios e Dados Biológicos

[0572]Como estabelecido acima, os compostos da presente invenção são inibidores de LRRK2 de cinase e podem ser úteis no tratamento de doenças mediadas por LRRK2. As atividades e/ou propriedades biológicas dos compostos da presente invenção podem ser determinadas usando qualquer ensaio adequado, incluindo ensaios para determinar a atividade de um composto candidato como um inibidor de cinase LRRK2, bem como tecido e modelos in vivo.

1. Ensaios a. Ensaio de espectrometria de massa de inibição de LRRK2 humana de

G2019 de tamanho natural

[0573]Este ensaio para inibição de cinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2) é fundamentado na medição direta do peptídeo ‘LRRKtide’ (LRRKtide: RLGRDKYKT*LRQIRQ e “*” refere-se ao sítio de fosforilação.) e ‘LRRKtide’ fosforilado usando um ensaio de espectrometria de massa RapidFire de alto rendimento.

Inibidores são compostos que reduzem a conversão de LRRKtide a fosfo-LRRKtide.

Preparação de plasmídeo de LRRK2 de G2019 humana Iniciadores usados para clonagem de PCR: pHTBV-F: SEQ ID No: 1 LRRK2 wt-F1: SEQ ID No: 2 LRRK2 wt-R1: SEQ ID No: 3 LRRK2 wt-F2: SEQ ID No: 4 LRRK2 wt-R2: SEQ ID No: 5 LRRK2 wt-F3: SEQ ID No: 6 pHTBV-R: SEQ ID No: 7

[0574]LRRK2 de pHTBV1-N-Flag-hu foi gerada por PCR amplificando a sequência de LRRK2 de tamanho natural com etiqueta Flag N terminal de pcDNA3,1(+)_Human_LRRK2 (Sequência de Referência de NCBI: NP_940980,3) com os iniciadores descritos acima e clonados em vetor pHTBV1mcs3 entre os sítios BamHI e KpnI.

[0575]A sequência de codificação de Flag-LRRK2 de tamanho natural de G2019 é a SEQ ID No: 8.

[0576]A sequência de aminoácido traduzida para proteína LRRK2 etiquetada com indicador N terminal de tamanho natural de G2019 humana é SEQ ID No: 9.

Culturas celulares de inseto

[0577]Células de inseto Sf9 (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) foram mantidas a 27 °C em SF 900 II SFM em frascos agitadores de 500 ml

(Erlenmeyer, Corning). As células foram mantidas em fase de crescimento exponencial e subcultivadas duas vezes por semana. Para volumes maiores, células foram cultivadas em frascos de agitação de 2 litros (Erlenmeyer, Corning) 120 rpm a 27 °C em uma incubadora agitada, com agitação em 120 rpm.

Geração do vírus BacMam

[0578]Para gerar o vírus recombinante BacMam, células competentes de DH10Bac (10361-012, Invitrogen) foram transformadas com o plasmídeo BacMam de LRRK2 humana genotipicamente normal para gerar o DNA de baculovírus recombinante. As células de inseto Sf9 foram co-transfectadas com uma mistura de DNA de baculovírus recombinante e cellfectin (10362-100, Invitrogen). Depois de 4 h de incubação a 27 ºC, o meio de transfecção foi substituído com meio Sf-900 III SFM contendo 5 % de HI FBS (10100147, Invitrogen). As células foram incubadas ainda por 4 dias. O meio de cultura celular infectado contendo o baculovírus (estoque de vírus P0) foi coletado e amplificado infectando-se ainda os 200 ml de células de Sf9 com 200 a 300 ul do estoque de vírus P0.

Quantificação de Título Viral de BacMam por Título de BacPAKRapid

[0579]O título viral, medido como unidade de formação de placa (pfu)/ml foi determinado usando o BacPAK Rapid Titer Kit (631406, Clontech) de acordo com o protocolo do fabricante. As células Sf9 semeadas em placa de 96 poços com 3 × 105 células po poço foram incubadas com diluição serial dos estoques virais por 1 h a 27 ºC, 50 μl de cobertura de metil celulose foram adicionados a cada poço seguido por incubação de 43 a 47 h. As células depois foram fixadas em 4 % de paraformaldeído (PFA). Depois de bloquear as células com soro de cabra normal diluído, anticorpo de camundongo anti-gp64 foi adicionado às células. Depois de 30 min de incubação, as células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato contendo 0,2 % de Triton-X100 (PBST) e incubadas por 30 min adicionais com conjugado de anticorpo de cabra anti-camundongo/HRP. Isto foi seguido por substrato de peroxidase azul que detecta as únicas células infectadas e os focos de células infectadas por sua cor azul escuro.

Expressão & Purificação de Proteína a) Expressão de LRRK2 humana de G2019 de tamanho natural etiquetada com indicador

[0580]Células HEK293 6E foram incubadas em uma incubadora a 37 °C com uma atmosfera umedecida de 5 % de CO2 em um agitador orbital girando em 110 rpm em meio Freestyle 293 (Invitrogen 12338) suplementado com cerca de 1 % de Pluronic F68 (Invitrogen 24040-032), 25 ug/ml de Geneticina (Invitrogen 10131035) e 1X Glutamax (Gibco 35050). No dia da transdução, a viabilidade celular foi mais alta do que 98 % e a densidade celular foi na faixa de 1x106 ~ 1,5x106 células/ml.

[0581]Células HEK293 6E foram centrifugadas em 1.000 rpm por 10 min e depois as células foram recolocadas em suspensão em meio de expressão Freestyle 293 fresco com 0,1 % de Pluronic F-68 (Invitrogen:24040 - but sem as outras adições, em uma densidade de 1x106 células/ml.

[0582]Vírus BacMam contendo Flag-hu LRRK2 (genotipicamente normal) foi centrifugado a 40.000 g por 2 horas, depois recolocado em suspensão em meio de expressão Freestyle 293 fresco. O vírus recolocado em suspensão foi adicionado nas células em MOI de 10. As células foram incubadas em uma incubadora a 37 °C com uma atmosfera umedecida de 5 % de CO2 em ar em um agitador orbital girando em 110 rpm. Culturas foram colhidas em aproximadamente 48 horas pós-transdução por centrifugação em 4.000 rpm por 20 min e pelotas foram congeladas para purificação.

b) Purificação de LRRK2 humana de G2019 de tamanho natural etiquetada com indicador

[0583]A pelota celular foi recolocada em suspensão em tampão de lise (20 mL/litro de cultura celular) (50 mM de TrisHCl pH 7,5 a 4 °C, 500 mM de NaCl, 0,5 mM EDTA, 0,1 % de TritonX-100, 10 % de glicerol, recentemente adicionado 2 mM de

DTT), com inibidores de protease (Roche: 04693132001) e benzonase (Merck Millipore: 70746-3CN) em concentração recomendada sugerida pelos fornecedores.

As células colocadas em suspensão foram lisadas por sonicação em gelo por 30 min (2 s ligado/4 s desligado, 20 % de amplitude) e centrifugadas em 10.000 rpm por 30 minutos a 4 °C. O sobrenadante foi incubado com 1 mL por litro de cultura celular de pérolas magnéticas anti-Flag (Sigma-Aldrich: M8823) a 4 °C por 3 horas, antes de lavar as pérolas 3 vezes com 5 mL (5 volumes de coluna) de tampão de ligação (50 mM de Tris pH7,5@ 4 °C, 500 mM de NaCl, 0,5 mM de EDTA, 0,1 % de TritonX-100, 10 % de glicerol, recentemente adicionado 2 mM de DTT). As proteínas LRRK2 etiquetadas com indicador foram eluídas com tampão de Eluição (50 mM de Tris pH7,5@ 4 °C, 500 mM de NaCl, 0,5 mM de EDTA, 0,1 % de TritonX-100, 10 % de glicerol, recentemente adicionado 2 mM de DTT, 250 ug/ml peptídeo Flag (Sigma- Aldrich :F3290)) a 4 °C por 2 horas. Peptídeo Flag foi removido usando Zeba Spin Desalting Columns, 7K MWCO (Thermo-Fisher: 89893) e o tampão contendo as proteínas LRRK2 eluídas foi trocado em Tampão de Armazenamento (50 mM de Tris pH7,5@4 °C, 150 mM de NaCl, 0,5 mM de EDTA, 0,02 % de Triton X-100, 2 mM de DTT e 50 % de Glicerol) usando Amicon Ultra Centrifugal Filter Units (100kD) (Merck: UFC910096). Frações contendo proteínas LRRK2 foram misturadas, aliquotadas e armazenadas a -80 °C. A concentração proteica foi determinada por ensaio de proteína Bradford e a pureza de proteína foi analisada por SDS-SPP usando NuPAGE Novex 4 a 12 % de Bis-Tris Protein Gels (Invitrogen: NP0322BOX).

Protocolo de ensaio 1) Compostos foram dissolvidos em 100 % de DMSO em uma concentração de 10 mM e curvas de resposta de dose de 11 pontos geradas usando uma diluição serial de 1 em 4 em DMSO. 100 nL desta série de diluição depois foram adicionados a uma placa de polipropileno de fundo v, de 384 poços (Greiner 781280), excluindo as colunas 6 e 18. 100 nL de DMSO foram adicionados à coluna 6 para servir como o controle alto, enquanto a coluna 18 serviu como o controle baixo contendo tampão de ensaio no lugar da proteína LRRK2. A diluição do ensaio forneceu uma concentração de ensaio final de topo de composto de teste de 100 μM 2) 5µL de ‘solução enzimática’ contendo 2X concentração de ensaio final de Flag-LRRK2 de tamanho natural recombinante purificada em tampão de ensaio (50 mM de Hepes, pH 7,2, 10 mM de MgCl2, 150 mM de NaCl, 5 % de glicerol, 0,0025 % de Triton X-100 e 1 mM de DTT) foram adicionados a todos os poços usando um dispensador Multidrop Combi (ThermoFisher Scientifiec), fornecendo uma concentração de ensaio final de 25 nM de enzima LRRK2 (concentração final pode variar dependendo da atividade específica de diferentes lotes de enzimas).

3) 5 µL de solução de substrato contendo 50 µM de substrato de peptídeo LRRKtide e mM de ATP foram adicionados a todos os poços da placa usando um dispensador Multidrop Combi fornecendo uma concentração de ensaio final de 25 µM de peptídeo LRRKtide e 2 mM de ATP. As placas de teste depois foram incubadas por 1 hora na temperatura ambiente. (Incubação pode variar dependendo da taxa e linearidade da reação com diferentes lotes de enzimas).

4) 50 µl de ácido fórmico a 1 % em água de grau laboratorial foram adicionados a todos os poços para extinguir a reação e as placas foram seladas por calor antes da centrifugação em 1348xg por 10 minutos. As placas de teste depois foram analisadas em um sistema de extração de fase sólida de rendimento Agilent RapidFire acoplado ao espectrômetro de massa de quadrupolo triplo AB Sciex API 4000 com o ajuste seguinte: Ajustes de RapidFire: • Altura do gole = 2 mm, Aspirado = 500 ms, Tempo de carga = 3000 ms, Tempo de eluição = 3000 ms, Reequilíbrio = 500 ms.

• Taxas de fluxo: bomba 1 = 1,5 mL/min, bomba 2 1,25 mL/min bomba 3 =0,8 mL/min

Ajustes do espectrômetro de massa: • Ajustes de detecção de LRRKtide: massa de Q1 644,8 Da, massa de Q3 638,8, potencial de desagrupamento 76 volts, energia de colisão 37 volts, CXP 34 volts.

• Ajustes de detecção de Fosfo-LRRKtide: massa de Q1 671,4 Da, massa de Q3 638,8, Potenciação de desagrupamento 76 volts, Energia de colisão 37 volts, CXP 34 volts.

• Um cartucho C4 foi usado e tampões de execução foram: A (aquoso) 0,1 % de ácido fórmico em água B (orgânico) 0,1 % de ácido fórmico, 80 % de acetonitrila, 20 % de água.

• Gás de colisão: 12, Gás de cortina: 25, Gás de fonte de íon (1): 60, Gás de fonte de íon (2): 60, Voltagem de pulverização de íon: 5500, Temperatura: 600, Interfaec Heater: ON.

• Q1 de Resolução: baixo, Q3 de Resolução: baixo.

5) Os dados foram analisados usando software ActivityBase (IDBS). Uma porcentagem de conversão de LRRKtide para Fosfo-LRRKtide foi calculada usando a fórmula seguinte: % conversão= (área de pico de produto de Fosfo-LRRKtide/(área de pico de produto de Fosfo-LRRKtide + área de pico de substrato de LRRKtide))*100

[0584]Um ajuste de curva logístico de 4 parâmetros foi aplicado, usando a fórmula seguinte, a−d y= +d ( ) 1+ x c b

[0585]Onde x é a concentração da amostra de teste amostra, y é inibição (%), a é o mínimo, b é a inclinação de Hill, c é a IC50 e d é o máximo. A partir disto, a pIC50 foi derivada (-logIC50).

b. Ensaio AlfaScreen de LRRK2 celular recombinante

[0586]Para determinar a atividade de compostos contra cinase LRRK2 em células, a modulação dependente de cinase LRRK2 observada de fosforilação de Ser 935 de LRRK2 (Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405 - 413) foi utilizada para desenvolver um imunoensaio com base em placa de 384 poços quantitativo de forsforilação de Ser935 de LRRK2 na linhagem celular de neuroblastoma humano SH- SY5Y, engendrada para super-expressar proteína LRRK2 de tamanho natural recombinante.

Protocolo de ensaio

[0587]Um Vírus BacMam que expressa LRRK2 de tamanho natural recombinante foi adquirido da Invitrogen e amplificado por inoculação de células SF- 9 em MOI 0,3 por 4 a 5 dias em meio Sf-900 III SFM suplementado com 3 % de soro fetal bovino. Culturas celulares infectadas depois foram centrifugadas em 2000 g por 20 minutos, o título do sobrenadante viral determinado por ensaio de placa anti-gp64 e armazenado a 4 °C.

[0588]Anticorpo policlonal de ovelha anti-fosfo LRRK2 Ser935 purificado por afinidade (Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405 - 413) foi biotinilado por métodos padrão (PerkinElmer). Anticorpo policlonal de coelho anti-LRRK2 foi adquirido da Novus Biologicals. AlfaScreen Protein A IgG Kit (incluindo pérolas aceitantes e doadoras) foi adquirido da Perkin Elmer.

[0589]Células SH-SY5Y foram cultivadas em meio DMEM/F12 com 10 % de soro fetal bovino dialisado e colhidas por tratamento com 0,5 % de tripsina a EDTA por 5 minutos a 37 oC seguido por centrifugação em 1000 rpm por 4 minutos. A pelota celular foi recolocada em suspensão em meio reduzido de soro Opti-MEM (Invitrogen) em 200.000 células/ml e misturada com o vírus de LRRK2 BacMam em MOI = 50. 50 μl de soluções celulares depois foram dispensados a cada poço de uma placa de 384 poços e incubados a 37 °C, 5 % de CO2 por 24 horas.

[0590]Compostos foram preparados em 10X concentração de ensaio final como diluções seriais 1 em 4 de de 11 ponto em meio reduzido de soro Opti-MEM

(Invitrogen 31985070) contendo 1 % de DMSO. No dia do ensaio, 5,5 µl das soluções de composto foram transferidos da placa com composto para a placa de ensaio celular para obter uma concentração de ensaio final de topo de 10 uM. DMSO (0,1 % de concentração de ensaio final) foi adicionado à coluna 6 e 2-(benzilóxi)-5-metil-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-N-(piridin-3-il)benzamida (2 µM de concentração de ensaio final) foi adicionado à coluna 18 para servir como controles de inibição e 0 % e 100 %, respectivamente.

[0591]As células foram incubadas a 37 °C, 5 % de CO2 por 60 minutos. O meio depois foi removido e as células lisadas por adição de 20 µl de tampão de lise celular (Cell Signaling Technology) e incubação a 4 °C por 20 minutos. 10 µl de mistura de anticorpo/pérola aceitante [(1/1000 anticorpo LRRK2 biotinilado-pS935, 1/1000 anticorpo total-LRRK2, 1/100 pérolas cceitantes em tampão de detecção AlfaScreen (25 mM de Hepes (pH 7,4), 0,5 % de Triton X-100, 1 mg/ml de Dextran 500 e 0,1 % de BSA)] depois foram adicionados a cada poço e as placas incubadas por 2 horas na temperatura ambiente no escuro. 10 μl de solução de pérolas doadoras (1/33,3 pérolas doadoras em tampão de detecção AlfaScreen) depois foram adicionados a cada poço. A seguir da incubação por 2 horas adicionais na temperatura ambiente no escuro, as plates foram lidas em um leitor de placa EnVision™ em emissão de 520 a 620 nm com excitação de 680 nm. Dados da curva de resposta de dose foram fundamentados em um modelo de resposta de dose sigmoide.

c. Ensaio de Estabilidade Metabólica

[0592]A estabilidade metabólica de compostos da invenção foi avaliada em hepatócitos de espécies humanas e pré-clinicas (por exemplo, rato). Um composto de teste (0,5 µM) foi incubado com 0,5 milhão de hepatócitos viáveis a 37 °C em uma incubadora umedecida a 95 % fornecida com 5 % de CO2. 7-etoxicumarina foi usado como controle positivo e foi tratado da mesma maneira como o composto de teste. As amostras de incubação foram suavemente misturadas em 150 rpm. O meio de incubação foi meio E de William contendo 2 mM de GlutaMAXTM e 25 mM de HEPES.

Amostras foram removidas da incubação em um intervalo de tempo específico (tx): 0, 15, 30, 60, 90 e 120 min. Reações foram terminadas adicionando-se volume igual de acetonitrila/metanol/ácido acético gelado (80/20/1, v/v/v) contendo um padrão interno (por exemplo, 100 ng/mL de tobutamida como padrão interno). A proteína precipitada foi peletizada por centrifugação e o sobrenadante foi transferido para uma nova placa de polipropileno de 96 poços para análise de LC/MS/MS. As respostas do instrumento do composto de teste e do padrão interno foram medidas usando uma metodologia de LC/MS/MS específica de composto. A porcentagem de composto de teste remanescente é calculada a partir da razão de área de pico entre o composto de teste remanescente depois da incubação (tx) e a área de pico de composto de teste no começo da incubação (tx = 0 min).

[0593]A meia-vida (t1/2) é calculada usando a equação seguinte: t1/2=-ln(2)/k onde k é a constante de taxa de rotatividade da regressão de ln (porcentagem de composto de teste remanescente) sobre tx.

[0594]A estabilidade metabólica de um composto de teste é expressada como Depuração Intrínseca (Clint) e é calculada a partir da meia-vida (t1/2) usando a equação seguinte: Clint (ml/min/g) = (0,693/t1/2) × (ml por incubação/número de células por incubação) × (número de células/grama peso de tecido úmido)

[0595]Constantes usado para representar o número de milhões de células/grama de peso de tecido úmido: 117,5 para tecido humano e 108 para tecido de rato.

2. Dados Biológicos

[0596]Certos compostos da invenção foram testados no ensaio de espectrometria de massa de inibição de LRRK2 humana de G2019 de tamanho natural, no ensaio alfaScreen de LRRK2 celular recombinante e no ensaio de estabilidade metabólica.

[0597]O valor de pIC50 ou o valor de Clint dos ensaios para cada composto testado foi relatado em pelo menos um experimento ou na média de experimentos múltiplos. É entendido que os dados descritos aqui podem ter variações razoáveis dependendo das condições e procedimentos específicos usados pela pessoa que conduz os experimentos.

[0598]No ensaio de espectrometria de massa de inibição de LRRK2 humana de G2019 de tamanho natural, os compostos seguintes da invenção exibiram pIC50 ≥ 5,0: Exemplos E1, E3, E5, E6, E7, E9, E11, E12, E13, E19, E20, E26, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, E35, E36, E43, E45, E46, E47, E48, E49, E51, E52, E53, E54, E56, E57, E58, E60, E61, E62, E63, E64, E65, E66, E67, E68, E70, E84, E88, E89, E90, E104, E105, E106, E107, E109, E110, E112, E114, E116, E117, E120, E121, E123, E124, E127, E128, E130, E134, E136, E137, E138, E140, E141, E145, E146, E147, E154, E155, E180, E182, E183, E184, E185, E186, E187, E188, E189, E190, E191, E192, E193, E195, E197, E198, E199, E201, E203, E208, E209, E210, E211, E212, E213, E214, E215, E217, E218 , E221, E222, E228, E236, E243, E244, E245, E246, E250, E251, E258, E259, E260, E261, E262, E263, E264, E265, E266, E270, E271, E272, E273, E274, E275, E278, E279, E280, E286, E287, E290, E291, E292, E293, E294, E295, E296, E298, E299, E301, E302, E303, E304, E305, E306, E307, E308, E309, E311, E315, E316, E317, E318, E319, E320, E323, E351, E352, E353, E354, E355, E356, E357, E358, E360, E363, E364, E365, E366, E367, E369, E370, E375, E376, E377, E378, E379, E382, E385, E386, E387,E388, E389, E390, E391, E394, E395, E396, E397, E399, E401, E403, E404, E405, E406, E409, E410, E411, E414, E415, E416, E417, E418, E419, E421, E422, E423, E424, E426, E427, E428, E429, E430, E432, E433, E444, E445, E446 e E447. Os compostos seguintes exibiram pIC50 ≥ 7,0: Exemplos E1, E3, E5, E6, E11, E12, E13, E20, E28, E30, E31,

E32, E35, E36, E45, E47, E48, E49, E51, E52, E54, E57, E58, E60, E61, E62, E64, E65, E66, E67, E68, E70, E84, E88, E90, E104, E105, E106, E107, E109, E110, E112, E114, E116, E117, E121, E123, E124, E127, E128, E130, E134, E136, E137, E140, E141, E145, E146, E154, E155, E180, E183, E184, E186, E187, E188, E191, E192, E195, E198, E201, E203, E208, E210, E213, E215, E218, E221, E222, E236, E243, E244, E245, E251, E258, E259, E260, E265, E266, E270, E272, E274, E278, E287, E291, E293, E295, E298, E301, E302, E304, E305, E306, E307, E308, E309, E311, E316, E317, E318, E320, E351, E352, E353, E354, E355, E357, E358, E364, E365, E366, E367, E369, E375, E376, E377, E378, E379, E382, E385, E386, E387, E388, E389, E390, E391, E394, E395, E396, E397, E399, E401, E403, E404, E405, E406, E410, E411, E414, E415, E416, E417, E418, E419, E421, E422, E423, E424, E427, E430, E432, E433, E444, E445, E446 e E447. Os compostos seguintes exibiram pIC50 = 4: Exemplos E181, E216 e E312.

[0599]No ensaio alfaScreen de LRRK2 celular recombinante, os compostos seguintes da invenção exibiram pIC50 ≥ 5,0: Exemplos E1 a E188; E190 a E427; E430 a E440; E442 a E452. Os compostos seguintes exibem pIC50 ≥ 7,0: Exemplos E1, E2, E3, E5, E6, E8, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E20, E24, E25, E27, E28, E30, E32, E35, E38, E42, E44, E45, E46, E47, E48, E49, E50, E51, E52, E54, E57, E58, E59, E60, E61, E62, E64, E65, E66, E67, E68, E69, E70, E71, E72, E73, E80, E81, E82, E84, E86, E87, E88, E90, E91, E94, E95, E96, E98, E100, E101, E104, E105, E106, E107, E108, E109, E110, E111, E112, E116, E117, E118, E119, E121, E122, E123, E124, E125, E126, E127, E128, E130, E131, E132, E133, E134, E135, E136, E139, E140, E141, E142, E143, E144, E145, E146, E150, E151, E152, E153, E154, E158, E161, E162, E163, E165, E168, E169, E170, E172, E174, E175, E178, E179, E180, E181, E183, E184, E186, E187, E188, E191, E192, E194, E195, E198, E200, E201, E202, E203, E206, E207, E208, E210, E213, E215, E218, E219, E220, E221, E222, E223, E227, E228, E229, E230, E233, E234, E235, E236, E237, E238,

E239, E241, E243, E244, E245, E247, E249, E251, E255, E257, E258, E259, E260, E265, E266, E269, E270, E274, E276, E278, E281, E282, E284, E287, E288, E289, E291, E293, E300, E301, E302, E303, <E304, E305, E306, E307, E308, E309, E310, E311, E312, E314, E316, E317, E318, E322, E325, E326, E328, E330, E331, E334, E335, E336, E337, E338, E339, E341, E342, E343, E345, E346, E347, E351, E353, E354, E357, E358, E359, E362, E363, E364, E365, E366, E367, E369, E371, E372, E373, E374, E375, E376, E377, E378, E379, E380, E382, E383, E384, E385, E386, E387, E389, E391, E392, E393, E394, E395, E396, E397, E399, E400, E401, E402, E403, E404, E406, E408, E410, E411, E412, E413, E415, E416, E417, E421, E422, E423, E427, E430, E431, E432, E433, E436, E437, E438, E440, E442, E443, E444, E445, E446, E447, E448, E450, E451 e E452. Os compostos seguintes exibiram pIC50 < 5,0: Exemplos E189, E428, E429, E441, 14-cloro-4,11-dimetil-5-{2- oxaespiro[3.3]heptan-6-il}-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(17),3,6,13,15-pentaeno e 3-metil-8-(prop-1- en-2-il)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2,4,10,11,12,13-hexaidro-5,9-(azeno)pirazolo[3,4- b][1,4,6,10]oxatriazaciclotridecino racêmicos.

[0600]No ensaio de estabilidade metabólica (em hepatócitos humanos), os compostos seguintes da invenção exibiram Clint (humano) ≤10,0: Exemplos E1, E3, E6, E10, E11, E12, E14, E15, E16, E17, E18, E20, E24, E27, E28, E29, E30, E32, E34, E35, E44, E45, E46, E47, E48, E52, E53, E54, E57, E59, E60, E61, E62, E63, E64, E65, E66, E67, E68, E83, E84, E88, E95, E98, E101, E102, E104, E106, E107, E123, E124, E134, E136, E145, E146, E178, E181, E183, E184, E187, E191, E195, E196, E202, E203, E210, E213, E220, E222, E229, E230, E233, E234, E235, E236, E238, E243, E244, E249, E251, E261, E265, E266, E270, E276, E281, E284, E285, E288, E289, E290, E291, E292, E293, E297, E298, E301, E302, E303, E305, E306, E311, E315, E330, E338, E339, E343, E345, E359, E366, E367,E369, E371, E380, E393, E395, E400, E406 e E417. Os compostos seguintes exibiram Clint ≤ 3,0

(humano): Exemplos E1, E3, E6, E10, E11, E12, E14, E15, E16, E17, E18, E20, E24, E27, E28, E29, E30, E32, E34, E35, E44, E45, E46, E47, E48, E52, E53, E54, E57, E59, E60, E61, E62, E63, E64, E65, E66, E67, E68, E83, E84, E88, E95, E98, E101, E102, E104, E106, E107, E123, E124, E134, E136, E145, E146, E178, E181, E183, E184, E187, E191, E195, E196, E202, E203, E210, E213, E229, E230, E233, E234, E235, E236, E238, E243, E244, E249, E251, E265, E266, E270, E276, E281, E284, E285, E288, E289, E290, E291, E292, E293, E297, E298, E301, E302, E303, E305, E306, E311, E315, E330, E338, E339, E343, E345, E359, E366, E367,E369, E371, E380, E393, E395, E406 e E417. O composto of exemplo E362 exibiram Clint>10 (humano).

Listagem de sequências SEQ ID NO: 1 Iniciadores usados para clonagem de PCR da preparação de plasmídeos de LRRK2 de G2019 humana: pHTBV-F 5’-GATCTCGACGGGCGCGGATCCACCATGGATTACAAGGATGACGACGAT-3’ SEQ ID NO: 2 Iniciadores usados para a clonagem de PCR da preparação de plasmídeos de LRRK2 de G2019 humana: LRRK2 wt-F1 5’-CATGGATTACAAGGATGACGACGATAAGATGGCTAGTGGCAGCTGTCAG-3’ SEQ ID NO: 3 Iniciadores usados para a clonagem de PCR da preparação de plasmídeos de LRRK2 de G2019 humana: LRRK2 wt-R1 5’-GTTCACGAGATCCACTATTCAGTAAGAGTTCCACCAATTTGGGACTG-3’ SEQ ID NO: 4 Iniciadores usados para a clonagem de PCR da preparação de plasmídeos de LRRK2 de G2019 humana: LRRK2 wt-F2 5’- GAATAGTGGATCTCGTGAACAAG -3’ SEQ ID NO: 5 Iniciadores usados para a clonagem de PCR da preparação de plasmídeos de LRRK2 de G2019 humana: LRRK2 wt-R2 5’- GTCAGACAAACTGCTTGGAACCAGC-3’ SEQ ID NO: 6 Iniciadores usados para a clonagem de PCR da preparação de plasmídeos de LRRK2 de G2019 humana: LRRK2 wt-F3 5’-CTGGTTCCAAGCAGTTTGTCTGACCACAGGCCTGTGATAG-3’ SEQ ID NO: 7 Iniciadores usados para a clonagem de PCR da preparação de plasmídeos de LRRK2 de G2019 humana: pHTBV-R 5’- GTTCTAGCCAAGCTTGGTACCCTATTACTCAACAGATGTTCGTCTC -3’ SEQ ID NO: 8 Sequência de codificação de Flag-LRRK2 de tamanho natural de G2019 atggattacaaggatgacgacgataagATGGCTAGTGGCAGCTGTCAGGGGTGCGAAGAG

GACGAGGAAACTCTGAAGAAGTTGATAGTCAGGCTGAACAATGTCCAGGAAGG AAAACAGATAGAAACGCTGGTCCAAATCCTGGAGGATCTGCTGGTGTTCACGTA CTCCGAGCACGCCTCCAAGTTATTTCAAGGCAAAAATATCCATGTGCCTCTGTT GATCGTCTTGGACTCCTATATGAGAGTCGCGAGTGTGCAGCAGGTGGGTTGGT CACTTCTGTGCAAATTAATAGAAGTCTGTCCAGGTACAATGCAAAGCTTAATGGG ACCCCAGGATGTTGGAAATGATTGGGAAGTCCTTGGTGTTCACCAATTGATTCTT AAAATGCTAACAGTTCATAATGCCAGTGTAAACTTGTCAGTGATTGGACTGAAGA CCTTAGATCTCCTCCTAACTTCAGGTAAAATCACCTTGCTGATACTGGATGAAGA AAGTGATATTTTCATGTTAATTTTTGATGCCATGCACTCATTTCCAGCCAATGATG AAGTCCAGAAACTTGGATGCAAAGCTTTACATGTGCTGTTTGAGAGAGTCTCAG AGGAGCAACTGACTGAATTTGTTGAGAACAAAGATTATATGATATTGTTAAGTGC GTTAACAAATTTTAAAGATGAAGAGGAAATTGTGCTTCATGTGCTGCATTGTTTA CATTCCCTAGCGATTCCTTGCAATAATGTGGAAGTCCTCATGAGTGGCAATGTC AGGTGTTATAATATTGTGGTGGAAGCTATGAAAGCATTCCCTATGAGTGAAAGAA TTCAAGAAGTGAGTTGCTGTTTGCTCCATAGGCTTACATTAGGTAATTTTTTCAAT ATCCTGGTATTAAACGAAGTCCATGAGTTTGTGGTGAAAGCTGTGCAGCAGTAC CCAGAGAATGCAGCATTGCAGATCTCAGCGCTCAGCTGTTTGGCCCTCCTCACT GAGACTATTTTCTTAAATCAAGATTTAGAGGAAAAGAATGAGAATCAAGAGAATG ATGATGAGGGGGAAGAAGATAAATTGTTTTGGCTGGAAGCCTGTTACAAAGCAT TAACGTGGCATAGAAAGAACAAGCACGTGCAGGAGGCCGCATGCTGGGCACTA AATAATCTCCTTATGTACCAAAACAGTTTACATGAGAAGATTGGAGATGAAGATG GCCATTTCCCAGCTCATAGGGAAGTGATGCTCTCCATGCTGATGCATTCTTCAT CAAAGGAAGTTTTCCAGGCATCTGCGAATGCATTGTCAACTCTCTTAGAACAAAA TGTTAATTTCAGAAAAATACTGTTATCAAAAGGAATACACCTGAATGTTTTGGAGT TAATGCAGAAGCATATACATTCTCCTGAAGTGGCTGAAAGTGGCTGTAAAATGCT AAATCATCTTTTTGAAGGAAGCAACACTTCCCTGGATATAATGGCAGCAGTGGTC CCCAAAATACTAACAGTTATGAAACGTCATGAGACATCATTACCAGTGCAGCTG GAGGCGCTTCGAGCTATTTTACATTTTATAGTGCCTGGCATGCCAGAAGAATCC AGGGAGGATACAGAATTTCATCATAAGCTAAATATGGTTAAAAAACAGTGTTTCA AGAATGATATTCACAAACTGGTCCTAGCAGCTTTGAACAGGTTCATTGGAAATCC TGGGATTCAGAAATGTGGATTAAAAGTAATTTCTTCTATTGTACATTTTCCTGATG CATTAGAGATGTTATCCCTGGAAGGTGCTATGGATTCAGTGCTTCACACACTGC AGATGTATCCAGATGACCAAGAAATTCAGTGTCTGGGTTTAAGTCTTATAGGATA CTTGATTACAAAGAAGAATGTGTTCATAGGAACTGGACATCTGCTGGCAAAAATT CTGGTTTCCAGCTTATACCGATTTAAGGATGTTGCTGAAATACAGACTAAAGGAT TTCAGACAATCTTAGCAATCCTCAAATTGTCAGCATCTTTTTCTAAGCTGCTGGT GCATCATTCATTTGACTTAGTAATATTCCATCAAATGTCTTCCAATATCATGGAAC AAAAGGATCAACAGTTTCTAAACCTCTGTTGCAAGTGTTTTGCAAAAGTAGCTAT GGATGATTACTTAAAAAATGTGATGCTAGAGAGAGCGTGTGATCAGAATAACAG CATCATGGTTGAATGCTTGCTTCTATTGGGAGCAGATGCCAATCAAGCAAAGGA GGGATCTTCTTTAATTTGTCAGGTATGTGAGAAAGAGAGCAGTCCCAAATTGGT GGAACTCTTACTGAATAGTGGATCTCGTGAACAAGATGTACGAAAAGCGTTGAC GATAAGCATTGGGAAAGGTGACAGCCAGATCATCAGCTTGCTCTTAAGGAGGCT GGCCCTGGATGTGGCCAACAATAGCATTTGCCTTGGAGGATTTTGTATAGGAAA AGTTGAACCTTCTTGGCTTGGTCCTTTATTTCCAGATAAGACTTCTAATTTAAGGA AACAAACAAATATAGCATCTACACTAGCAAGAATGGTGATCAGATATCAGATGAA AAGTGCTGTGGAAGAAGGAACAGCCTCAGGCAGCGATGGAAATTTTTCTGAAGA TGTGCTGTCTAAATTTGATGAATGGACCTTTATTCCTGACTCTTCTATGGACAGT GTGTTTGCTCAAAGTGATGACCTGGATAGTGAAGGAAGTGAAGGCTCATTTCTT GTGAAAAAGAAATCTAATTCAATTAGTGTAGGAGAATTTTACCGAGATGCCGTAT TACAGCGTTGCTCACCAAATTTGCAAAGACATTCCAATTCCTTGGGGCCCATTTT TGATCATGAAGATTTACTGAAGCGAAAAAGAAAAATATTATCTTCAGATGATTCA CTCAGGTCATCAAAACTTCAATCCCATATGAGGCATTCAGACAGCATTTCTTCTC TGGCTTCTGAGAGAGAATATATTACATCACTAGACCTTTCAGCAAATGAACTAAG AGATATTGATGCCCTAAGCCAGAAATGCTGTATAAGTGTTCATTTGGAGCATCTT GAAAAGCTGGAGCTTCACCAGAATGCACTCACGAGCTTTCCACAACAGCTATGT GAAACTCTGAAGAGTTTGACACATTTGGACTTGCACAGTAATAAATTTACATCAT TTCCTTCTTATTTGTTGAAAATGAGTTGTATTGCTAATCTTGATGTCTCTCGAAAT GACATTGGACCCTCAGTGGTTTTAGATCCTACAGTGAAATGTCCAACTCTGAAAC AGTTTAACCTGTCATATAACCAGCTGTCTTTTGTACCTGAGAACCTCACTGATGT GGTAGAGAAACTGGAGCAGCTCATTTTAGAAGGAAATAAAATATCAGGGATATG CTCCCCCTTGAGACTGAAGGAACTGAAGATTTTAAACCTTAGTAAGAACCACATT TCATCCCTATCAGAGAACTTTCTTGAGGCTTGTCCTAAAGTGGAGAGTTTCAGTG CCAGAATGAATTTTCTTGCTGCTATGCCTTTCTTGCCTCCTTCTATGACAATCCTA AAATTATCTCAGAACAAATTTTCCTGTATTCCAGAAGCAATTTTAAATCTTCCACA CTTGCGGTCTTTAGATATGAGCAGCAATGATATTCAGTACCTACCAGGTCCCGC ACACTGGAAATCTTTGAACTTAAGGGAACTCTTATTTAGCCATAATCAGATCAGC ATCTTGGACTTGAGTGAAAAAGCATATTTATGGTCTAGAGTAGAGAAACTGCATC TTTCTCACAATAAACTGAAAGAGATTCCTCCTGAGATTGGCTGTCTTGAAAATCT GACATCTCTGGATGTCAGTTACAACTTGGAACTAAGATCCTTTCCCAATGAAATG GGGAAATTAAGCAAAATATGGGATCTTCCTTTGGATGAACTGCATCTTAACTTTG ATTTTAAACATATAGGATGTAAAGCCAAAGACATCATAAGGTTTCTTCAACAGCG ATTAAAAAAGGCTGTGCCTTATAACCGAATGAAACTTATGATTGTGGGAAATACT GGGAGTGGTAAAACCACCTTATTGCAGCAATTAATGAAAACCAAGAAATCAGAT CTTGGAATGCAAAGTGCCACAGTTGGCATAGATGTGAAAGACTGGCCTATCCAA ATAAGAGACAAAAGAAAGAGAGATCTCGTCCTAAATGTGTGGGATTTTGCAGGT CGTGAGGAATTCTATAGTACTCATCCCCATTTTATGACGCAGCGAGCATTGTACC TTGCTGTCTATGACCTCAGCAAGGGACAGGCTGAAGTTGATGCCATGAAGCCTT GGCTCTTCAATATAAAGGCTCGCGCTTCTTCTTCCCCTGTGATTCTCGTTGGCAC ACATTTGGATGTTTCTGATGAGAAGCAACGCAAAGCCTGCATGAGTAAAATCAC CAAGGAACTCCTGAATAAGCGAGGGTTCCCTGCCATACGAGATTACCACTTTGT GAATGCCACCGAGGAATCTGATGCTTTGGCAAAACTTCGGAAAACCATCATAAA CGAGAGCCTTAATTTCAAGATCCGAGATCAGCTTGTTGTTGGACAGCTGATTCC AGACTGCTATGTAGAACTTGAAAAAATCATTTTATCGGAGCGTAAAAATGTGCCA ATTGAATTTCCCGTAATTGACCGGAAACGATTATTACAACTAGTGAGAGAAAATC AGCTGCAGTTAGATGAAAATGAGCTTCCTCACGCAGTTCACTTTCTAAATGAATC AGGAGTCCTTCTTCATTTTCAAGACCCAGCACTGCAGTTAAGTGACTTGTACTTT GTGGAACCCAAGTGGCTTTGTAAAATCATGGCACAGATTTTGACAGTGAAAGTG GAAGGTTGTCCAAAACACCCTAAGGGAATTATTTCGCGTAGAGATGTGGAAAAA TTTCTTTCAAAGAAAAGGAAATTTCCAAAGAACTACATGTCACAGTATTTTAAGCT CCTAGAAAAATTCCAGATTGCTTTGCCAATAGGAGAAGAATATTTGCTGGTTCCA AGCAGTTTGTCTGACCACAGGCCTGTGATAGAGCTTCCCCATTGTGAGAACTCT GAAATTATCATCCGACTATATGAAATGCCTTATTTTCCAATGGGATTTTGGTCAA GATTAATCAATCGATTACTTGAGATTTCACCTTACATGCTTTCAGGGAGAGAACG AGCACTTCGCCCAAACAGAATGTATTGGCGACAAGGCATTTACTTAAATTGGTCT CCTGAAGCTTATTGTCTGGTAGGATCTGAAGTCTTAGACAATCATCCAGAGAGTT TCTTAAAAATTACAGTTCCTTCTTGTAGAAAAGGCTGTATTCTTTTGGGCCAAGTT GTGGACCACATTGATTCTCTCATGGAAGAATGGTTTCCTGGGTTGCTGGAGATT GATATTTGTGGTGAAGGAGAAACTCTGTTGAAGAAATGGGCATTATATAGTTTTA ATGATGGTGAAGAACATCAAAAAATCTTACTTGATGACTTGATGAAGAAAGCAGA GGAAGGAGATCTCTTAGTAAATCCAGATCAACCAAGGCTCACCATTCCAATATCT CAGATTGCCCCTGACTTGATTTTGGCTGACCTGCCTAGAAATATTATGTTGAATA ATGATGAGTTGGAATTTGAACAAGCTCCAGAGTTTCTCCTAGGTGATGGCAGTTT TGGATCAGTTTACCGAGCAGCCTATGAAGGAGAAGAAGTGGCTGTGAAGATTTT TAATAAACATACATCACTCAGGCTGTTAAGACAAGAGCTTGTGGTGCTTTGCCAC CTCCACCACCCCAGTTTGATATCTTTGCTGGCAGCTGGGATTCGTCCCCGGATG TTGGTGATGGAGTTAGCCTCCAAGGGTTCCTTGGATCGCCTGCTTCAGCAGGAC AAAGCCAGCCTCACTAGAACCCTACAGCACAGGATTGCACTCCACGTAGCTGAT GGTTTGAGATACCTCCACTCAGCCATGATTATATACCGAGACCTGAAACCCCAC AATGTGCTGCTTTTCACACTGTATCCCAATGCTGCCATCATTGCAAAGATTGCTG ACTACGGCATTGCTCAGTACTGCTGTAGAATGGGGATAAAAACATCAGAGGGCA CACCAGGGTTTCGTGCACCTGAAGTTGCCAGAGGAAATGTCATTTATAACCAAC AGGCTGATGTTTATTCATTTGGTTTACTACTCTATGACATTTTGACAACTGGAGG TAGAATAGTAGAGGGTTTGAAGTTTCCAAATGAGTTTGATGAATTAGAAATACAA GGAAAATTACCTGATCCAGTTAAAGAATATGGTTGTGCCCCATGGCCTATGGTT GAGAAATTAATTAAACAGTGTTTGAAAGAAAATCCTCAAGAAAGGCCTACTTCTG CCCAGGTCTTTGACATTTTGAATTCAGCTGAATTAGTCTGTCTGACGAGACGCAT TTTATTACCTAAAAACGTAATTGTTGAATGCATGGTTGCTACACATCACAACAGC AGGAATGCAAGCATTTGGCTGGGCTGTGGGCACACCGACAGAGGACAGCTCTC ATTTCTTGACTTAAATACTGAAGGATACACTTCTGAGGAAGTTGCTGATAGTAGA ATATTGTGCTTAGCCTTGGTGCATCTTCCTGTTGAAAAGGAAAGCTGGATTGTGT CTGGGACACAGTCTGGTACTCTCCTGGTCATCAATACCGAAGATGGGAAAAAGA GACATACCCTAGAAAAGATGACTGATTCTGTCACTTGTTTGTATTGCAATTCCTTT TCCAAGCAAAGCAAACAAAAAAATTTTCTTTTGGTTGGAACCGCTGATGGCAAGT TAGCAATTTTTGAAGATAAGACTGTTAAGCTTAAAGGAGCTGCTCCTTTGAAGAT ACTAAATATAGGAAATGTCAGTACTCCATTGATGTGTTTGAGTGAATCCACAAAT TCAACGGAAAGAAATGTAATGTGGGGAGGATGTGGCACAAAGATTTTCTCCTTT TCTAATGATTTCACCATTCAGAAACTCATTGAGACAAGAACAAGCCAACTGTTTT CTTATGCAGCTTTCAGTGATTCCAACATCATAACAGTGGTGGTAGACACTGCTCT CTATATTGCTAAGCAAAATAGCCCTGTTGTGGAAGTGTGGGATAAGAAAACTGA AAAACTCTGTGGACTAATAGACTGCGTGCACTTTTTAAGGGAGGTAATGGTAAAA GAAAACAAGGAATCAAAACACAAAATGTCTTATTCTGGGAGAGTGAAAACCCTCT GCCTTCAGAAGAACACTGCTCTTTGGATAGGAACTGGAGGAGGCCATATTTTAC TCCTGGATCTTTCAACTCGTCGACTTATACGTGTAATTTACAACTTTTGTAATTCG GTCAGAGTCATGATGACAGCACAGCTAGGAAGCCTTAAAAATGTCATGCTGGTA TTGGGCTACAACCGGAAAAATACTGAAGGTACACAAAAGCAGAAAGAGATACAA TCTTGCTTGACCGTTTGGGACATCAATCTTCCACATGAAGTGCAAAATTTAGAAA AACACATTGAAGTGAGAAAAGAATTAGCTGAAAAAATGAGACGAACATCTGTTGA

GTAA SEQ ID NO: 9 Sequência de proteína traduzida para proteína etiquetada com indicador de LRRK2 de tamanho natural de G2019 humana

MDYKDDDDKMASGSCQGCEEDEETLKKLIVRLNNVQEGKQIETLVQILEDLLVFTYS EHASKLFQGKNIHVPLLIVLDSYMRVASVQQVGWSLLCKLIEVCPGTMQSLMGPQD VGNDWEVLGVHQLILKMLTVHNASVNLSVIGLKTLDLLLTSGKITLLILDEESDIFMLIF DAMHSFPANDEVQKLGCKALHVLFERVSEEQLTEFVENKDYMILLSALTNFKDEEEI VLHVLHCLHSLAIPCNNVEVLMSGNVRCYNIVVEAMKAFPMSERIQEVSCCLLHRLT LGNFFNILVLNEVHEFVVKAVQQYPENAALQISALSCLALLTETIFLNQDLEEKNENQ ENDDEGEEDKLFWLEACYKALTWHRKNKHVQEAACWALNNLLMYQNSLHEKIGDE DGHFPAHREVMLSMLMHSSSKEVFQASANALSTLLEQNVNFRKILLSKGIHLNVLEL MQKHIHSPEVAESGCKMLNHLFEGSNTSLDIMAAVVPKILTVMKRHETSLPVQLEAL RAILHFIVPGMPEESREDTEFHHKLNMVKKQCFKNDIHKLVLAALNRFIGNPGIQKCG LKVISSIVHFPDALEMLSLEGAMDSVLHTLQMYPDDQEIQCLGLSLIGYLITKKNVFIG TGHLLAKILVSSLYRFKDVAEIQTKGFQTILAILKLSASFSKLLVHHSFDLVIFHQMSSN IMEQKDQQFLNLCCKCFAKVAMDDYLKNVMLERACDQNNSIMVECLLLLGADANQA KEGSSLICQVCEKESSPKLVELLLNSGSREQDVRKALTISIGKGDSQIISLLLRRLALD VANNSICLGGFCIGKVEPSWLGPLFPDKTSNLRKQTNIASTLARMVIRYQMKSAVEE GTASGSDGNFSEDVLSKFDEWTFIPDSSMDSVFAQSDDLDSEGSEGSFLVKKKSN SISVGEFYRDAVLQRCSPNLQRHSNSLGPIFDHEDLLKRKRKILSSDDSLRSSKLQS HMRHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDALSQKCCISVHLEHLEKLELHQNALT SFPQQLCETLKSLTHLDLHSNKFTSFPSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVLDPTVKC PTLKQFNLSYNQLSFVPENLTDVVEKLEQLILEGNKISGICSPLRLKELKILNLSKNHIS SLSENFLEACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNLPHLRS LDMSSNDIQYLPGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKLHLSHNKL KEIPPEIGCLENLTSLDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLDELHLNFDFKHIGCKA KDIIRFLQQRLKKAVPYNRMKLMIVGNTGSGKTTLLQQLMKTKKSDLGMQSATVGID VKDWPIQIRDKRKRDLVLNVWDFAGREEFYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKGQAEV DAMKPWLFNIKARASSSPVILVGTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPAIRDY HFVNATEESDALAKLRKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEF PVIDRKRLLQLVRENQLQLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEPKW LCKIMAQILTVKVEGCPKHPKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYFKLLEKFQIALP IGEEYLLVPSSLSDHRPVIELPHCENSEIIIRLYEMPYFPMGFWSRLINRLLEISPYMLS GRERALRPNRMYWRQGIYLNWSPEAYCLVGSEVLDNHPESFLKITVPSCRKGCILL GQVVDHIDSLMEEWFPGLLEIDICGEGETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKA EEGDLLVNPDQPRLTIPISQIAPDLILADLPRNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSV YRAAYEGEEVAVKIFNKHTSLRLLRQELVVLCHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELAS KGSLDRLLQQDKASLTRTLQHRIALHVADGLRYLHSAMIIYRDLKPHNVLLFTLYPNA AIIAKIADYGIAQYCCRMGIKTSEGTPGFRAPEVARGNVIYNQQADVYSFGLLLYDILT TGGRIVEGLKFPNEFDELEIQGKLPDPVKEYGCAPWPMVEKLIKQCLKENPQERPT SAQVFDILNSAELVCLTRRILLPKNVIVECMVATHHNSRNASIWLGCGHTDRGQLSF LDLNTEGYTSEEVADSRILCLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTLLVINTEDGKKRHTLE KMTDSVTCLYCNSFSKQSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLKGAAPLKILNIGNVS TPLMCLSESTNSTERNVMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLFSYAAFSDSNII TVVVDTALYIAKQNSPVVEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKENKESKHKMSYS GRVKTLCLQKNTALWIGTGGGHILLLDLSTRRLIRVIYNFCNSVRVMMTAQLGSLKN VMLVLGYNRKNTEGTQKQKEIQSCLTVWDINLPHEVQNLEKHIEVRKELAEKMRRT

SVE SEQ ID NO:10: peptídeo ‘LRRKtide’ H-RLGRDKYKTLRQIRQ-OH

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser da Fórmula (I) Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é CH ou N; n é 2, 3, 4 ou 5; A é O ou NRa, em que Ra é H; alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3, em que o alcoxila C1-3 é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3; ou anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alquila C1-3, alquila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; R1 é 1) H, halo, CN; 2) alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3, alcoxila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

3) alquenila C2-6 opcionalmente substituído com um a três halo ou alquila C1-

3, alquila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

4) alquinila C2-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes de alquila C1-3, alquila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; 5) alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

6) cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3, em que o alcoxila C1-3 e alquila C1-3 são opcionalmente substituídos com um a três substituintes de halo;

7) -O-cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3; 8) anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3;

9) anel de -O-heterociclila tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é um anel de quatro a sete membros opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alcoxila C1-

3 e alquila C1-3; ou

10) -S-alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

R2 é

H, halo, CN;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3, alcoxila C1-3 este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo; ou cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3;

R3 é

1) H;

2) -CO-Z, em que Z é selecionado do grupo consistindo em anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-

3 e alcoxila C1-3; e alquila C1-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alcoxila C1-3;

3) anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo;

ciano;

alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

alcoxila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N e o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-3 e alcoxila C1-3;

4) alquila C1-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em

CN, hidroxila, halo;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3;

-CO-Q, em que Q é alcoxila C1-4, hidroxila ou NRcRd, em que Rc e Rd são todos independentemente H ou alquila C1-4;

;e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes de halo;

5) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila;

;

alquila C1-3 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3;

alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila

C1-3; e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-

3 e alcoxila C1-3; 6) anel de ciclila ligado em ponte de 7 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3;

7) anel de espirano ciclila de 7 a 10 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3; ou 8) anel de ciclila fundido de 6 a 9 membros C-ligado opcionalmente tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N,

opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1-3 e alcoxila C1-3;

R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em

H, halo, hidroxila;

alquila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alcóxi C1-4, O-

haloalquila C1-4 e anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-4; anel de heterociclila de quatro a sete membros tendo um ou dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila, alquila C1- 3 e alcoxila C1-3; e alcoxila C1-4 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-4.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 3.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 e R5, em cada ocorrência, são todos independentemente selecionados do grupo consistindo em: H, halo, hidroxila, cicloalquila C3-6, alquila C1-4 e alcoxila C1-4, grupos alquila ou alcoxila estes que são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e alcoxila C1-4.

4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 2 ou reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que A-(CR4R5)n- O é A-CHR4CHR5CH2-O, A-CR4R5CHR5CH2-O, ou A-CHR4C R4R5CH2-O,

5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que A-(CR4R5)n-O é A- CHR4CHR5CH2-O em que: R4 e R5 são ambos H; ou

R4 é H e R5 é fluoro ou alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro; ou R4 é ciclopropila, alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro ou alcoxila C1-4 e R5 é H; ou R4 é alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito grupo alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que A-(CR4R5)n-O é A- CHR4CHR5CH2-O em que: R4 e R5 são ambos H; ou R4 é H e R5 é metoxila ou fluoro; ou R4 é metila, etila, fluorometila, diflurometila, ou metoximetila e R5 é H; ou R4 é metila e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (IA) Fórmula (IA).

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 e R5 são ambos H; ou

R4 é H e R5 é fluoro ou alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro; ou R4 é ciclopropila, alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito alquila ou alcoxila é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro ou alcoxila C1-4 e R5 é H; ou R4 é alquila C1-4 ou alcoxila C1-4 em que o dito grupo alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos fluoro e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 e R5 são ambos H; ou R4 é H e R5 é metoxil ou fluoro; ou R4 é metila, etila, fluorometila, diflurometila, ou metoximetila e R5 é H; ou R4 é metila e R5 é fluoro; ou R4 e R5 são ambos metila.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelo fato de que A é NRa e Ra é H, ou alquila C1-4, grupo alquila C1-4 este que é opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila e alcoxila C1-3.

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é H.

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelo fato de que X é N.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, isopropila, terc-butila, metóxi,

trifluorometila, trifluorometoxila, etenila, prop-1-en-2-ila, etinila e ciclopropila.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em Br, Cl e CN.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, CN, metila, etila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, metoximetila e metoxietila.

16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em Cl, CN e metila.

17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo em: 1) H; 2) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo oxigênio, anel de heterociclila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo; ciano e alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3; 3) anel de heterociclila de quatro a seis membros contendo nitrogênio, anel de heterociclila este que é: substituído no átomo de nitrogênio no anel por um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alquila C1-3, grupo alquila este que é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila e alcoxila C1-3 e um anel de heterociclila de quatro a seis membros tendo um a dois membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de O e N;

e opcionalmente substituído ainda com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo e alquila C1-3 .

4) alquila C1-6 opcionalmente substituído com um grupo CN; e 5) cicloalquila C4-6 opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, morfolin-4-ila ou .

18. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é 14-cloro-4,11-dimetil-5- (oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

19. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é 14-cloro-4,11-dimetil-5- (oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno .

20. Sal farmaceuticamente aceitável CARACTERIZADO pelo fato de ser de 14-cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno.

21. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é (11R)-14-cloro-4,11- dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

22. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é (11R)-14-cloro-4,11- dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17-hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca- 1(16),3,6,13(17),14-pentaeno .

23. Sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de ser de (11R)-14-cloro-4,11-dimetil-5-(oxan-4-il)-8-oxa-2,5,6,12,16,17- hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca-1(16),3,6,13(17),14-pentaeno.

24. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é (11R)‐5‐terc‐Butil‐14‐ cloro‐4,11‐dimetil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

25. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é (11R)‐5‐terc‐Butil‐14‐ cloro‐4,11‐dimetil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐ 1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno .

26. Sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de ser de (11R)‐5‐terc‐Butil‐14‐cloro‐4,11‐dimetil‐8‐oxa‐2,5,6,12,16,17‐ hexaazatriciclo[11.3.1.03,7]heptadeca‐1(16),3,6,13(17),14‐pentaeno.

27. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso em terapia.

28. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso no tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).

29. Método para tratar doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é um ser humano.

31. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).

32. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

33. Composição farmacêutica para o uso no tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS), CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.