JP6086516B2 - テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体 - Google Patents
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Description
一方で、Axlが属するTAMレセプターチロシンキナーゼファミリーの一員であるMerについては、そのホモ接合の突然変異によって常染色体劣性色素性網膜炎が起きることが報告されており(非特許文献24)、さらには、Merのある種の突然変異が小児期発症rodconeジストロフィーと関連していることが報告されている(非特許文献25)。
[1]一般式(I)
W、X、Yは、それぞれ独立して窒素原子、C−H、C−FまたはC−Clを示し、
Zは、窒素原子、C−H、C−F、C−ClまたはC−C1〜C6アルキル基を示し、
R1は、下記式(II-1)または(II-2)
Qは、窒素原子、C−HまたはC−Fを示し、
Tは、窒素原子またはC−Hを示し、
Uは、窒素原子またはC−Hを示し、
R6は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、シア
ノ基またはトリフルオロメトキシ基を示し、
式(II-2)中、
Vは、硫黄原子または酸素原子を示し、
R7は、C1〜C6アルキル基を示す。)を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基またはシアノ基を示し、
R3は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
R5は、水素原子または下記式(III-1)、(III-2)、(III-3)もしくは(III-4)
R8およびR12は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルコキシ基を示し、
R10は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C6ア
ルキル基またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル 基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基を示し、
R11は、水素原子またはC1〜C6アルコキシ基または重水素で置換されたC1〜
C6アルコキシ基を示し、
式(III-2)中、
R13は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基ま
たはヘテロシクロアルキル基を示し、
式(III-3)中、
R14は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
R15は、水素原子、C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基を示し、
R16は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
式(III-4)中、
R17は、C1〜C6アルコキシ基を示し、
R18は、C1〜C6アルコキシ基を示す。)を示す。]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[11][2]に記載の化合物の臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩。
「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖のアルキル基を意味する。「C1〜C6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基などが挙げられる。
Zは、窒素原子、C−H、C−C1〜C6アルコキシ基またはC−Clを示す。
R1は、下記式(II-1)または(II-2)
R8およびR12は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルコキシ基を示し、
R10は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C6アル キル基またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基 で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基を示し、
R11は、水素原子またはC1〜C6アルコキシ基または重水素で置換されたC1〜C 6アルコキシ基を示し、
式(III-2)中、
R13は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基また はヘテロシクロアルキル基を示し、
式(III-3)中、
R14は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
R15は、水素原子、C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基を示し、
R16は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
式(III-4)中、
R17は、C1〜C6アルコキシ基を示し、
R18は、C1〜C6アルコキシ基を示す。)を示す。
まず化合物(A−I)の合成法について説明する。
化合物(A−I)は、下記反応式1のような方法で合成できるが、特に限定されない。
市販または適宜合成した化合物(1a)を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、りん酸カリウム、tert−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルフォスフィン)塩化パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム(II)、沃化銅(I)塩化銅(I)等の遷移金属触媒存在下、市販の、または製造法4、製造法5、製造法6で示された方法で合成した化合物(1b)とカップリング反応を行うことにより化合物(1c)を得ることができる。また、上記反応は、トリフェニルフォスフィン、トリシクロヘキシルフォスフィン、ジベンジリデンアセトン、1,3−ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、4,5−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン等の配位子存在下実施することもできる。また、上記反応は、上記遷移金属触媒を2種類以上併用して行うこともできる。溶媒は、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、トルエン、水または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。また上記処理は、封管中、マイクロウェーブによっても行うことができる。有機又は無機塩基は、化合物(1a)に対し、1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。遷移金属触媒や配位子は、化合物(1c)に対し、0.001から1モル当量を用いればよい。好ましくは、0.05から1モル当量用いればよい。ボロン酸エステルは、化合物(1c)に対し、1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。
化合物(1c)を、硫酸、塩酸等の酸、もしくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリで加水分解処理する事で得ることができる。塩基もしくは酸は、化合物(1c)に対して1から過剰モル当量を用いればよい。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。
市販または適宜合成した化合物(1e)を活性化し、マロン酸モノエステルまたはその塩とマグネシウムクロリド存在下、反応させることで得ることができる。カルボン酸の活性化の方法としては、1,1’−カルボニルジイミダゾールを用いる方法や、酸クロリドを経由する方法を挙げることができる。反応は必要に応じて塩基を添加することができ、塩基としては、たとえばトリエチルアミン等を挙げることができる。塩基は、化合物(1e)に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、2から10モル当量用いればよい。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常-78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から100℃までの範囲である。
化合物(1f)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することで得ることができる。N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは、化合物(1f)に対して2から過剰モル当量を用いればよい。反応に用いられる溶媒は、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。もしくは無溶媒でも行われる。反応温度は、通常0℃から300℃の範囲であるが、好ましくは、室温付近から130℃までの範囲である。
化合物(1g)を、市販または適宜合成した化合物(1h)で処理することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、トルエン、酢酸エチル、エタノール、1,4−ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常-78℃から130℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から溶媒の沸点までの範囲である。また、上記反応は、必要に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、もしくは、酢酸、塩化水素、臭化水素、硫酸等の酸を加えて行うことができる。化合物(1h)、塩基もしくは酸は、化合物(1g)に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。
化合物(1d)の合成と同様の操作により得ることができる。
また化合物(1i)は下記反応式2のような方法によっても合成できるが、特に限定されない。
化合物(2a)は、市販、もしくはJ.Heterocyclic Chem.17,359(1980)やChem.Pharm.Bull.43,450(1995)などの既報の報告例を参考に化合物(1f)から合成することができる。
化合物(2a)を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物(2b)で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物(2b)、塩基は、化合物(2a)に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。
化合物(A−II)は、下記反応式3のような方法で合成できるが、特に限定されない。
市販、もしくはJ.Med.Chem.51,5330(2008)などの既報の報告例を参考に容易に合成できる化合物(3a)を炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物(2b)で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物(2b)、塩基は、化合物(3a)に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。
[製造法1]における化合物(A−I)の合成と同様の操作により得ることができる。
R5が水素原子の場合、化合物(C−I)は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で容易に合成できる。
反応式4
市販の、または適宜合成した化合物(4a)を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物(4b)で処理することにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物(4b)、塩基は、化合物(4a)に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。
反応式5
市販の、または適宜合成した化合物(5a)の2つの水酸基のうち1つのみを、保護することにより化合物(5b)を得ることができる。例えば、化合物(5a)を、p−トルエンスルホン酸ピリジン塩等の酸存在下、3,4−ジヒドロ−2H−ピランで処理することにより、1つのみの水酸基をテトラヒドロピラニル基で保護した化合物(5b)を得ることができる。ただし、水酸基保護の方法は特にこれらに限定されない。反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物(4b)、酸は、化合物(5a)に対して0.01から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、0.01から1モル当量用いればよい。
化合物(5b)を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基存在下、化合物(5c)で処理することで化合物(5d)を得ることができる。N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物(5c)、塩基は、化合物(5b)に対して1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。
化合物(5d)を、塩酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸ピリジン塩等の酸で処理することにより、化合物(5e)を得ることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。化合物(4b)、酸は、化合物(5d)に対して0.01から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、0.01から1モル当量用いればよい。
化合物(5e)をN−ブロモコハク酸イミド、臭素酸カリウム等の臭素化試薬で処理することで、化合物(5f)を得ることができる。反応に用いられる溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、30%臭化水素酸−酢酸溶液、酢酸または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。臭素化試薬化合物(5e)に対して0.1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、0.1から5モル当量用いればよい。
[製造法4]と同様の操作により得ることができる。
化合物(5g)を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、tert−ブトキシド又はトリエチルアミン等の有機又は無機塩基、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)、ビス(トリフェニルフォスフィン)塩化パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体、[1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体、1,3−ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン]塩化ニッケル(II)、等の遷移金属触媒、トリフェニルフォスフィン、トリシクロヘキシルフォスフィン、ジベンジリデンアセトン、1,3−ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、4,5−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン等の配位子存在下、ビス(ピナコラート)二ホウ素、ピナコールホウ素等のボロン酸エステルで処理することにより得ることができる。溶媒は、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、トルエンまたは、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から200℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から溶媒の沸点までの範囲である。また上記処理は、封管中、マイクロウェーブによっても行うことができる。有機又は無機塩基は、化合物(5g)に対し、1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。遷移金属触媒や配位子は、化合物(5g)に対し、0.001から1モル当量を用いればよい。好ましくは、0.05から1モル当量用いればよい。ボロン酸エステルは、化合物(5g)に対し、1から過剰モル当量を用いればよい。好ましくは、1から5モル当量用いればよい。
反応式6
市販の、または適宜合成した化合物(6a)および(6b)を用いて[製造法4]と同様の操作により得ることができる。
反応式7
[製造法1]における化合物(1c)の合成と同様に、化合物(7b)を、市販の、または製造法4、製造法5、製造法6で示された方法で合成した化合物(7a)とカップリング反応を行うことにより化合物(7c)を得ることができる。
市販の、または適宜合成した化合物(7c)を用いて[製造法5]の化合物(5h)の合成と同様の操作により得ることができる。
化合物(B)化合物(C−I)複合体は、[製造法8]に示すとおり、化合物(BC)の臭素基をR5に変換する方法により合成することができるが特に限定されない。
反応式8
市販の、または適宜合成した化合物(BC)または化合物(8)を用いて[製造法1]の化合物(1c)の合成と同様の操作により得ることができる。
また、化合物(8)は[製造法9]や[製造法10]に示す方法によっても合成することができるが特に限定されない。
反応式9
市販の、または適宜合成した化合物(9a)および(9b)を用いて[製造法1]の化合物(1c)の合成と同様の操作により得ることができる。
反応式10
市販の、または適宜合成した化合物(7d)および化合物(10)を用いて[製造法1]の化合物(1c)の合成と同様の操作により得ることができる。
下記反応式11のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式11
下記反応式12のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式12
下記反応式13のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式13
化合物(B)は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で容易に合成できる。化合物(A−I)と市販の、または適宜合成した化合物(B)を用いて[製造法11]と同様の操作により得ることができる。
下記反応式14のような方法で合成できるが、特に限定されない。
化合物(13)と市販の、または適宜合成した化合物(C−I)を用いて、[製造法1]の化合物(1c)の合成と同様の操作により得ることができる。
下記反応式15のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式15
化合物(A−II)と化合物(8)を用いて、[製造法11]と同様の操作により得ることができる。
次に化合物(A−II)化合物(B)化合物(C−I)複合体の臭素基をR1に変換する合成法について説明する。
下記反応式16のような方法で合成できるが、特に限定されない。
化合物(15)と市販の、または適宜合成した化合物(16a)を用いて[製造法1]の化合物(1c)の合成と同様の操作により得ることができる。
下記反応式17のような方法で合成できるが、特に限定されない。
化合物(17a)と市販の、または適宜合成した化合物(1b)を用いて[製造法1]の化合物(1c)の合成と同様の操作により得ることができる。
下記反応式18のような方法で合成できるが、特に限定されない。
反応式18
化合物(A−I)と化合物(BC)を用いて、[製造法11]と同様の操作により得ることができる。
化合物(18)と市販の、または適宜合成した化合物(7a)を用いて[製造法1]の化合物(1c)の合成と同様の操作により得ることができる。
また化合物(18)は[製造法19]のような方法によっても合成することができる。
反応式19
また、化合物(11)は製造法20によっても製造することができる。
反応式20
化合物(18)と市販の、または適宜合成した化合物(20a)を用いて[製造法1]の化合物(1c)の合成と同様の操作により得ることができる。
化合物(20b)を還元剤存在下、市販の、または適宜合成した化合物(20c)を反応させることで得ることができる。用いる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常-78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から100℃までの範囲である。
より好ましくは、本発明の化合物は各種癌の治療に有用である。癌としては、例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮体癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、頭頚部癌、睾丸腫瘍、大腸癌、血液癌、網膜芽細胞腫、膵臓癌等が挙げられるが、これらの癌に限定されない。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料(例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等)を意味する。
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
THF: テトラヒドロフラン
HATU: N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOAt: 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
COMU: (1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート
TFA: トリフルオロ酢酸
EDC・HCl: 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
PLC:分取用薄層クロマトグラフィー
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
(4−メチルフェニル)酢酸75.0g(499mmol)をテトラヒドロフラン1.00Lに溶解し、カルボニルジイミダゾール105g(649mmol)を加え室温で40分攪拌した。反応液にマロン酸モノエチルエステル カリウム塩111g(649mmol)、無水塩化マグネシウム57.1g(599mmol)を加え、60℃で6時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル2.00Lを加え、1規定塩酸1.00Lで洗浄した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物質を減圧下トルエン共沸させ、標記化合物86.8g(収率78.8%)を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) g(47.18-7.07 (4H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.78 (2H, s), 3.43 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.26 (3H, t, J= 7.5 Hz).
MS (ESI) m/z : 221 [(M+H)+].
4−(4−メチルフェニル)−3−オキソブタン酸エチル43.0g(195mmol)をトルエン390mlに溶解し、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール130ml(976mmol)を加え、ディーンスタークにより生成したメタノールをトラップしながら、100℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール390mlに溶解し、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタナミン26.0ml(215mmol)を加え、60℃で9時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒;ジクロロメタン/酢酸エチル=75/25~20/80)を用いて精製し、標記化合物36.9g(収率53.2%)をカラメル状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 3.74 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.38 (2H, td, J = 11.5, 2.0 Hz), 2.08-2.00 (1H, m), 1.63-1.56 (2H, m), 1.35-1.42 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 356 [(M+H)+].
5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル36.9g(104mmol)をメタノール519mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液311ml(311mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1規定塩酸400mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールでスラリー洗浄し、標記化合物31.6g(収率92.9%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11.3, 4.0 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.38 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.40 (3H, s), 2.16-2.04 (1H, m), 1.62-1.53 (3H, m), 1.49-1.37 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 328 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料AおよびBから表1の中間体を合成した。
(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)酢酸2.00g(8.58mmol)の塩化メチレン40.0mL溶液に、エタノール0.969mL(0.791g,17.2mmol)、4−ジメチルアミノピリジン0.105g(0.858mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC・HCl)1.97g(10.3mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、n−ヘキサン/酢酸エチル=(100/0~87/13)で精製することで標記化合物1.96g(収率87.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27-7.24 (2H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 4.17 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.62 (2H, s), 1.26 (3H, t, J= 7.0 Hz).
工程1で合成した(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)酢酸エチル1.95g(7.47mmol)のトルエン30.0mL懸濁液に、シクロプロピルボロン酸0.962g(11.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン0.419g(1.49mmol)、リン酸三カリウム5.55g(26.1mmol)、水6.00mLを加え、窒素置換後、酢酸パラジウム(II)0.168g(0.747mmol)を加え、100℃で2時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜87/13)で精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜87/13)で精製することで標記化合物1.59g(収率95.8%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.84-6.82 (1H, m), 6.76-6.72 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.61 (2H, s), 1.90-1.83 (1H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.00-0.95 (2H, m), 0.70-0.66 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 223 [(M+H)+].
工程2で合成した(4−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)酢酸エチル1.59g(7.15mmol)のテトラヒドロフラン30.0mL溶液に、メタノール15.0mLと1mol/L水酸化ナトリウム水溶液14.3mL(14.3mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。 有機溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物1.36g(7.00mmol)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 11.2, 1.8 Hz), 3.65 (2H, s), 1.90-1.83 (1H, m), 1.00-0.95 (2H, m), 0.70-0.66 (2H, m).
中間体1aの工程1の(4−メチルフェニル)酢酸の代わりに(4−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)酢酸を用いて、以降、中間体1aの工程1から工程3までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.03-6.99 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.24 (2H, t, J= 11.2 Hz), 2.12-1.97 (2H, m), 1.43 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.33-1.22 (2H, m), 1.04-0.99 (2H, m), 0.77-0.73 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 372 [(M+H)+].
(5−メチルピリジン−2−イル)酢酸0.500g(3.31mmol)のテトラヒドロフラン15.0mL溶液に、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール0.805g(4.96mmol)を加え、室温で2時間半攪拌した。別の反応容器にマロン酸モノエチルカリウム1.69g(9.92mmol)と塩化マグネシウム0.945g(9.92mmol)をテトラヒドロフラン25.0mLに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン2.38mL(1.74g, 17.2mmol)を加え、室温で2時間半撹拌後、再び氷冷し、上記で調整した活性エステルの溶液を加え室温で終夜撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで5回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、溶出溶媒;n−ヘキサン/酢酸エチル=57/43〜36/64)で精製することで標記化合物0.634g(収率86.6%)を油状物として得た。
MS (APCI) m/z : 222 [(M+H)+].
中間体1aの工程2の4−(4−メチルフェニル)−3−オキソブタン酸エチルの代わりに4−(5−メチルピリジン−2−イル) −3−オキソブタン酸エチルを用いて、中間体1aの工程2から工程3までと同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 4.24 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.84 (2H, dd, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.24 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.44 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.35-1.24 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 329 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表2の中間体を合成した。
中間体1aの工程1の(4−メチルフェニル)酢酸の代わりに2−(4−ブロモフェニル)酢酸を用いて、以下同様の操作で反応を行い標記化合物を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (2H, s), 3.46 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
工程1で合成した4−(4−ブロモフェニル)−3−オキソブタン酸エチル5.00g(17.5mmol)のエタノール50.0mL溶液に、1,3,5−トリアジン1.56g(19.3mmol)とナトリウムエトキシド1.43g(21.0mmol)を加え、85℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣に1規定塩酸を加え酸性とした後、析出した固体を濾取、固体をアセトンで洗浄、乾燥することで標記化合物の租精製物3.73gを固体として得た。
MS (APCI) m/z : 322 [(M+H)+].
工程2で合成した5−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルの租精製物0.322gのN,N−ジメチルホルムアミド45.0mL懸濁液に炭酸セシウム0.977g(3.00mmol)を加え、80℃で15分撹拌後、メタンスルホン酸 テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルエステル0.583g(3.00mmol)を加え、80℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、溶出溶媒;n−ヘキサン/酢酸エチル=57/43〜36/64)で精製することで標記化合物0.234g(2工程収率36.7%)を非晶性固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (4H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 10.9, 3.0 Hz), 3.25 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.09-1.99 (1H, m), 1.43 (2H, br d, J= 10.9 Hz), 1.32-1.24 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 420 [(M+H)+].
中間体1aの工程3の5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルの代わりに5−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを用いて、以下同様の操作で反応を行い標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70-7.65 (4H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.24 (2H, t, J= 11.2 Hz), 2.16-2.06 (1H, m), 1.43 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.34-1.24 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 392 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表3の中間体を合成した。
(2S)−2−{[2−メトキシ−4− (4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル }−1,4−ジオキサン
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 6.89 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.09-4.03 (2H, m), 4.00-3.93 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.86-3.63 (4H, m), 3.57-3.50 (1H, m), 1.34 (12H, s).
同様にして対応する出発原料から表4の中間体を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, s), 7.65 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 11.5, 4.5 Hz), 3.35 (2H, td, J = 11.5, 2.0 Hz), 2.23-2.11 (1H, m), 1.48 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.40-1.28 (14H, m).
MS (APCI) m/z : 293 [(M+H)+].
4−ブロモ−2−[(2H3)メチルオキシ](2H3)フェノール
(2H4)ベンゼン−1,2−ジオール12.0g(105mmol)をジクロロメタン105mlに懸濁させ、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン9.53ml(105mmol)、p−トルエンスルホン酸ピリジン塩396mg(1.58mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、10分攪拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をアセトン207mlに溶解し、炭酸カリウム45.8g(330mmol)、トリデュウテリオ沃化メチル14.4ml(228mmol)を加え、窒素気流下40℃で24時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、キリヤマろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、再度キリヤマろ過したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物質をエタノール181mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジン塩341mg(1.36mmol)を加え、65℃で3時間加熱攪拌した。室温まで冷却したのち、減圧下濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド90.0mlに溶解し、N−ブロモスクシンイミド16.1g(90.6mmol)を、氷冷下で少量ずつ加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル500mlを加えたのち、8.85mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液50mlを加え、反応を停止させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜55/45)を用いて精製し、標記化合物6.97g(収率28.3%)を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.57 (1H, s).
MS (CI) m/z: 207 [(M-H)+].
4−ブロモ−2−[(2H3)メチルオキシ](2H3)フェノール2.00g(9.57mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド48.0mlに溶解し、炭酸カリウム2.64g(19.1mmol)、(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル メタンスルホン酸1.88g(9.57mmol)を加え90℃で4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜70/30)を用いて精製し、標記化合物1.75g(収率59.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.06-3.48 (9H, m).
MS (APCI) m/z : 309 [(M+H)+].
(2R)−2−[({4−ブロモ−2−[(2H3)メチルオキシ](2H3)フェニル}オキシ)メチル]−1,4−ジオキサン800mg(2.59mmol)をトルエン5.20mlに懸濁し、1,3−ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン]塩化ニッケル(II)140mg(259μmol)、1,3−ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン107mg(0.259mmol)、ピナコールホウ素0.744ml(5.17mmol)、トリエチルアミン1.10ml(7.76mmol)を加え、窒素気流下100℃で16時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈したのち不溶物をセライトによりろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜85/15)を用いて精製し、標記化合物840mg(91.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.15-4.02 (2H, m), 4.00-3.93 (2H, m), 3.87-3.62 (4H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 1.34 (12H, s).
MS (ESI) m/z : 357 [(M+H)+].
3−(4−アミノフェニル)−5−{4−[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−2−アミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24-8.22 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.32-7.27 (2H, m), 7.07-6.99 (2H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 6.81-6.76 (2H, m), 4.62-4.58 (2H, m), 4.14-4.01 (3H, m), 4.01-3.93 (3H, m), 3.92-3.63 (7H, m), 3.59-3.50 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 408 [(M+H)+]
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.28 (2H, s), 3.98-3.74 (8H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.52-3.46 (1H, m), 3.42-3.36 (1H, m).
MS (APCI) m/z : 395 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表5の中間体を合成した。
3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−{4− [(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−2−アミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.06-7.01 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 4.52 (2H, br s), 4.13-3.52 (12H, m).
MS (APCI) m/z : 426 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料AおよびBから表6の中間体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18-7.11 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87-6.83 (1H, m), 5.61 (2H, s), 5.30 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.77 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 340 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表7の中間体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.83 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.65-7.53 (1H, m), 6.83-6.72 (3H, m), 6.39 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 5.10 (2H, s), 3.65 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 234 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料AおよびBから表8の中間体を合成した。
特許(WO2011/110545 A1)記載の方法に従い合成した3−クロロ−5−ヨードピラジン−2−アミン0.510g(2.00mmol)、(3,4−ジメトキシフェニル)ボロン酸0.363g(2.00mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)0.163g(0.200mmol)、炭酸セシウム1.30g(4.00mmol)に、1,4−ジオキサン7.50mLと水2.50mLを加え、80℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、クロロホルム/酢酸エチル=100/0〜90/10)で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、n−ヘキサン/酢酸エチル=25/75〜0/100)で精製することで標記化合物0.412g(収率77.7%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.57 (1H, s), 7.47-7.45 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.85 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 266 [(M+H)+].
工程1で合成した3−クロロ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピラジン−2−アミン0.0800g(0.301mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン0.0990g(0.452mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)0.0246g(0.030mmol)、炭酸セシウム0.294g(0.903mmol)に、1,4−ジオキサン2.00mLと水0.200mLを加え、100℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、酢酸エチルのみ)で精製することで標記化合物0.0940g(収率96.8%)を非晶性固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.39 (1H, s), 7.54-7.50 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.00 (2H, s), 5.44 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 323 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.68 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51-7.46 (4H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 3.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.39 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.40 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.50-1.38 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 439 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料AおよびBから表9の中間体を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.19 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 4.03 (2H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.42-3.34 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.15-2.03 (1H, m), 1.63-1.51 (2H, m), 1.49-1.37 (2H, m).
MS (ESI/APCI) m/z : 530 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表10の中間体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.86 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.09-6.97 (3H, m), 6.18 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.77 (3H, s), 1.32 (12H, s).
同様にして対応する出発原料から表11の中間体を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98-7.95 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 6.94 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 12.1, 2.4 Hz), 5.99 (2H, s), 3.99-3.92 (8H, m).
MS (APCI) m/z : 341 [(M+H)+].
文献(J.Med.Chem.2008,51,5330-5341)記載の方法に従い合成した5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−カルボン酸メチル2.36g(10.2mmol)に炭酸セシウム9.94g(30.5mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド30.0mLを加え、80℃で15分撹拌後、4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン5.46g(30.5mmol)を加え、80℃で11時間攪拌後、室温で終夜放置した。反応液に水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出後、塩化メチレンで5回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、溶出溶媒;酢酸エチル/メタノール=100/0〜85/15)で精製することで標記化合物2.83gの租精製物を油状物として得た。
MS (APCI) m/z : 330 [(M+H)+].
工程1で合成した5−ブロモ−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルの租精製物2.83gのテトラヒドロフラン50.0mL溶液に、メタノール25.0mLと1規定水酸化ナトリウム水溶液25.7mL(25.7mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に1規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取後、濾液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取し、先に得られた固体と合わせて乾燥することで標記化合物1.93g(2工程収率60.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.84 (2H, dd, J = 11.6, 3.4 Hz), 3.23 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.10-2.00 (1H, m), 1.40 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 1.30-1.20 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 316 [(M+H)+].
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.61 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.77 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.87-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 10.7 Hz), 2.11-2.02 (1H, m), 1.42 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.33-1.23 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 619 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表12の中間体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.95 (1H, s), 8.89-8.80 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.96-7.92 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 7.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.71 (2H, s), 4.71 (2H, s), 3.97-3.75 (10H, m), 3.69-3.59 (2H, m), 3.53-3.30 (4H, m), 1.88-1.78 (4H, m).
MS (APCI) m/z : 825 [(M+H)+].
N−[4−(2−アミノ−5−{4−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3-メトキシフェニル}ピリジン−3−イル)フェニル]−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.85 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (5H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08-7.02 (2H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 4.71 (2H, s), 4.11-3.94 (6H, m), 3.93-3.79 (8H, m), 3.79-3.63 (1H, m), 3.59-3.51 (1H, m), 3.44-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.18-2.04 (1H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.51-1.35 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 717 [(M+H)+]
同様にして対応する出発原料AおよびBから表13の最終体を合成した。
N−{4−[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−3−フルオロフェニル}−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.98 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 12.1, 1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.43 (4H, m), 7.36 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.57-4.52 (2H, m), 4.07-4.00 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.44-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.19-2.04 (1H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 649 [(M+H)+]
同様にして対応する出発原料から表14の最終体を合成した。
出発原料として3−(4−アミノフェニル)−5−ブロモピリジン−2−アミンを用いて、実施例1と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.88-12.85 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.49-7.45 (4H, m), 7.43-7.39 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 4.63-4.58 (2H, m), 4.06-4.00 (2H, m), 3.89-3.86 (2H, m), 3.43-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.65-1.38 (4H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 573 [(M+H)+].
出発原料としてN−[4−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル]−5−(4−メチルフェニル)−4-オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドと1−メチル−4−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]ピペラジンを用いて、溶媒として1,4−ジオキサンおよび水を用いて、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度100℃で2時間加熱攪拌し中間体8と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.87-12.85 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.45 (7H, m), 7.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.69-4.64 (2H, m), 4.06-4.00 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.54 (2H, s), 3.43-3.35 (2H, m), 2.63-2.34 (8H, m), 2.41 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.15-2.07 (1H, m), 1.64-1.57 (2H, m), 1.50-1.38 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 683 [(M+H)+].
N−[4−(2−アミノ−5−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル) メチル] フェニル }ピリジン−3−イル)フェニル] −5−(4−メチルフェニル)−4-オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド34.0mg(49.8μmol)をクロロホルム3.00 mLに溶解し、室温で1mol/Lメタンスルホン酸/エタノール溶液49.8μL(49.8μmol)を加えた後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取して標記化合物25.7mg(収率66.3%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.92-12.90 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91-7.87 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.44 (7H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 4.07-4.00 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.69-3.63 (2H, m), 3.44-3.35 (2H, m), 3.08-2.61 (8H, m), 2.86 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.51-1.39 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 683 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表15の最終体を合成した。
実施例71の工程1で得たN−[4−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル]−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド及び3−フルオロ−4−ホルミルフェニルホウ酸を用いて、溶媒として1,4−ジオキサン及び水(比率10:1)を用いて、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度100℃で7時間加熱攪拌し、中間体8と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.89 (1H, s), 10.37-10.35 (1H, m), 8.58-8.57 (1H, m), 8.37 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.94-7.87 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.45 (6H, m), 7.36 (1H, dd, J = 12.1, 1.8 Hz), 7.31-7.28 (2H, m), 4.86-4.81 (2H, m), 4.07-4.01 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.43-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.51-1.39 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 617 [(M+H)+].
N−{4−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−4−ホルミルフェニル)ピリジン−3−イル]フェニル}−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド70.0mg(0.114mmol)をジクロロエタン2.27mlに懸濁し、モルホリン19.8μl(0.227mmol)を加え室温で5分攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48.1mg(0.227mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(バイオタージ社、ジクロロメタン/エタノール=100/1〜50/1)で精製し固体を得た。このものをクロロホルム8.00mlに溶解し、1Mメタンスルホン酸/エタノール溶液91.2μl(91.2μmol)を加え減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え析出した固体をろ取し、標記化合物30.5mg(34.7%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.21-13.18 (1H, m), 10.01-9.83 (1H, m), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10-8.03 (1H, m), 7.91-7.81 (3H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.69-7.63 (1H, m), 7.61-7.55 (4H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.49-4.36 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.03-3.92 (2H, m), 3.90-3.84 (2H, m), 3.72-3.59 (2H, m), 3.47-3.10 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 1.38-1.25 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 688 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表16の最終体を合成した。
出発原料として特許(WO2013/115280 A1)記載の方法で合成した3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−ブロモ−ピリジン−2−アミンを用いて、実施例1と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.01-12.98 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 12.1, 2.4 Hz), 7.51-7.41 (5H, m), 7.32-7.25 (3H, m), 4.54-4.50 (2H, m), 4.07-4.01 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.43-3.35 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.64-1.54 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 591 [(M+H)+].
出発原料として工程1で得たN−[4−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル] −5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド及び1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて、溶媒として1,4−ジオキサン及び水(比率10:1)を用いて、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いて、塩基として炭酸カリウムを用いて、反応温度100℃で7時間加熱攪拌し、中間体8と同様にしてN−(4−{2−アミノ−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−3−イル}−3−フルオロフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを得た。このものを用いて、実施例71工程3と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.38-13.36 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42-8.40 (1H, m), 8.26-8.19 (3H, m), 8.03-7.98 (2H, m), 7.61-7.44 (6H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.44-4.35 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.99-3.93 (2H, m), 3.90-3.84 (2H, m), 3.52-3.43 (2H, m), 3.31-3.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.97-1.84 (2H, m), 1.49-1.42 (2H, m), 1.37-1.25 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 663 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表17の最終体を合成した。
5−ブロモ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン200mg(0.669mmol)のジオキサン10.0ml、水1.00ml溶液に、N−(6−ヨードピリジン−3−イル)−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド354mg(0.669mmol)、炭酸カリウム277mg(2.01mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)38.0mg(0.0344mmol)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。さらに5−ブロモ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン200mg(0.669mmol)を加えて90℃にて5時間撹拌した。
放冷後、水、塩化メチレン、メタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶液を濃縮した。残渣に酢酸エチルにてスラリーして、標記化合物352mg(91.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.05 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50-7.44 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.76 (2H, br s), 4.04 (2H, dd, J = 11.9, 3.4 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.39 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 574 [(M+H)+].
N−(2’−アミノ−5’−ブロモ−2,3’−ビピリジン−5−イル)−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド130mg(0.226mmol),3,4−ジメトキシフェニルボロン酸50mg(0.272mmol)のジオキサン10ml、水1ml懸濁液に炭酸カリウム94mg(0.679mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)13mg(0.0113mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて2時間撹拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈後、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=19/1、プレカラムとしてアミノシリカゲルカラムを使用)にて精製して、N−[2’−アミノ−5’−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3’−ビピリジン−5−イル]−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド69.0mg(48.3%)を固体として得た。このものの塩化メチレン1.00ml、エタノール1.00ml溶液に、メタンスルホン酸10.5mg(0.192mmol)を加え、溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン/酢酸エチル/イソプロピルエーテルに懸濁し、不溶物をろ取して、標記化合物65.0mg(81.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 14.93 (1H, s), 13.27 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 (1H, s), 8.41-8.36 (2H, m), 7.91-7.85 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.00-6.94 (2H, m), 4.04 (2H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.96 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.40 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.95 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.18-2.07 (1H, m), 1.65-1.55 (2H, m), 1.52-1.39 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 632 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料AおよびBから表18の最終体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.94 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25-8.21 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (2H, s), 7.28-7.23 (4H, m), 7.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.91-3.83 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.37 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.47 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.37-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 633 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料AおよびBから表19の最終体を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.77 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96-7.94 (2H, m), 7.53-7.48 (3H, m), 7.27 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.08-7.05 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.39 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.63-2.61 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.15-2.07 (1H, m), 1.62-1.60 (2H, br d、J = 11.2 Hz), 1.49-1.39 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 732 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表20の最終体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.61 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.23 (6H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.13 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.89-3.85 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.27 (2H, t, J= 10.9 Hz), 2.36 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.49-1.44 (2H, m), 1.37-1.27 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 633 [(M+H)+].
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.11 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58-7.52 (4H, m), 7.20-7.14 (4H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.76 (2H, s), 4.10 (2H, d, J= 7.3 Hz), 3.88-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.16-2.04 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.46 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.35-1.26 (2H, m), 1.02-0.97 (2H, m), 0.73-0.69 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 657[(M+H)+].
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.98 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.69 (2H, s), 4.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.88-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.52 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.47 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 1.37-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 632 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表21の最終体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.08 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51-8.47 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.69 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.88-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.36 (3H, s), 2.11-2.03 (1H, m), 1.47 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 1.37-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 632 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表22の最終体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.90 (1H, s), 8.69-8.66 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57-7.54 (3H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.87-6.85 (1H, m), 5.70 (2H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.88-3.83 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.49 (3H, s), 2.16-2.10 (1H, m), 1.45 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.38-1.27 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 637 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表23の最終体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.07 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52-8.48 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 12.1, 2.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.42 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.71 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.97-3.74 (10H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.52-3.32 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.88-1.77 (4H, m).
MS (APCI) m/z : 761 [(M+H)+].
同様にして対応する出発原料から表24の最終体を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.27 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03-7.99 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59-7.51 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.90-3.74 (8H, m), 3.69-3.24 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.47 (2H, br d, J = 10.9 Hz), 1.37-1.28 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736[(M+H)+].
元素分析値 C41H42FN5O7・1.0CH3SO3H・1.0H2Oとして
計算値:C, 59.35; H, 5.69; N, 8.24; F, 2.24; S, 3.77.
実測値:C, 59.38; H, 5.80; N, 8.10; F, 2.23; S, 3.71.
同様にして対応する出発原料から表25の各メシル酸塩を非晶性固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60-7.52 (6H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (3H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.89-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.17-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 717 [(M+H)+].
元素分析値 C42H44N4O7・1.0CH3SO3H・3.0H2Oとして
計算値:C, 59.57; H, 6.28; N, 6.46; S, 3.70.
実測値:C, 59.75; H, 6.29; N, 6.48; S, 3.76.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図1において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度22以上のピークを表26に示す。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.55 (4H, m), 7.50 (2H, br s), 7.31 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.29-7.23 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.89-3.24 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
元素分析値 C42H44N4O7・1HBr・3.3H2Oとして
計算値:C,58.85; H,6.07; N,6.53;Br, 9.32.
実測値:C,58.91; H,5.98; N,6.58;Br, 9.42.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図2において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度19以上のピークを表27に示す。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.55 (4H, m), 7.49 (2H, br s), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.90-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.17-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.38-1.26 (2H, m).
元素分析値 C42H44N4O7・1HNO3・3H2Oとして
計算値:C,60.49; H,6.16; N,8.40.
実測値:C,60.58; H,6.15; N,8.43.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図3において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度34以上のピークを表28に示す。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.20 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (4H, t, J = 8.5 Hz), 7.30-7.03 (7H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.92 (2H, m), 3.91-3.21 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
元素分析値 C42H44N4O7・0.75H2SO4・4H2Oとして
計算値:C,58.49; H,6.25; N,6.50; S, 2.79.
実測値:C,58.53; H,6.13; N,6.52; S, 2.80..
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図4において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度13以上のピークを表29に示す。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.11 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.73 (2H, br s), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.98-3.90 (2H, m), 3.89-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.16-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
元素分析値 C42H44N4O7・1.0H3PO4・3.5H2Oとして
計算値:C,57.46; H,6.20; N,6.38; P, 3.53.
実測値:C,57.41; H,6.20; N,6.41; P, 3.41.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図5において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度20以上のピークを表30に示す。
種晶の取得方法
N−[4−(2−アミノ−5−{4−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−3−イル)フェニル]−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド 10.4mg(14.5μmol)にメタノール41.6μL、水151μlを加えた。その後、1.00mol/L エタンスルホン酸水溶液15.2μl(15.2μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、種晶として10.9mgを得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (2H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.49 (6H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.87-3.24 (14H, m), 2.41-2.31 (5H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz).
元素分析値 C42H44N4O7・1.0C2H5SO3H・5.5H2Oとして
計算値:C,57.07; H,6.64; N,6.05; S, 3.46.
実測値:C,57.13; H,6.78; N,6.08; S, 3.60.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図6において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度5以上のピークを表31に示す。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.22 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.55 (6H, m), 7.44 (2H, br s), 7.35-7.24 (7H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.90-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.17-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.31 (2H, td, J = 12.2, 8.5 Hz).
元素分析値 C42H44N4O7・1.0C6H5SO3H・3H2Oとして
計算値:C,62.05; H,6.08; N,6.03; S, 3.45.
実測値:C,62.18; H,6.07; N,6.08; S, 3.46.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図7において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度29以上のピークを表32に示す。
種晶の取得方法
N−[4−(2−アミノ−5−{4−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−3−イル)フェニル]−5−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド 10.3mg(14.4μmol)にメタノール165μL、水26.2μlを加えた。その後、1.00mol/L p−トルエンスルホン酸水溶液15.0μl(15.0μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、種晶として10.7mgを得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.22 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.45 (8H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.02-3.93 (2H, m), 3.90-3.22 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.16-2.04 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.37-1.25 (2H, m).
元素分析値 C42H44N4O7・1.0C7H7SO3Hとして
計算値:C,66.19; H,5.89; N,6.30; S, 3.61.
実測値:C,65.91; H,5.97; N,6.26; S, 3.59.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図8において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度23以上のピークを表33に示す。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.22 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49-7.41 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.77 (2H, br s), 4.21 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.98-3.24 (16H, m), 2.36 (3H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.46 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.38-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 736[(M+H)+].
元素分析値 C41H42FN5O7・1.0H3PO4・3.5H2Oとして
計算値:C,54.91; H,5.84; N,7.81; F,2.12; P, 3.45.
実測値:C,54.95; H,5.54; N,7.86; F,2.20; P, 3.19.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図9において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度18以上のピークを表34に示す。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.04 (1H, br s), 8.83 (2H, d, J = 9.5 Hz), 8.63 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (2H, s), 8.05-7.98 (2H, m), 7.72 (2H, br s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.22 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.01-3.93 (2H, m), 3.90-3.74 (8H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.53-3.45 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 11.0, 10.0 Hz), 3.27 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.51-1.43 (2H, m), 1.39-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736[(M+H)+].
元素分析値 C41H42FN5O7・1.8H2SO4・3.0H2Oとして
計算値:C, 50.96; H, 5.38; N, 7.25; F, 1.97; S, 5.97.
実測値:C, 50.98; H, 5.36; N, 7.23; F, 1.97; S, 6.19.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図10において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度6以上のピークを表35に示す。
N−[4−(2−アミノ−5−{4−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−5−メチル−4’−オキソ−1’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1’,4’−ジヒドロ−2,3’−ビピリジン−5’−カルボキサミド 39.8mg(54.1μmol)にアセトン637μL、水78.3μlを加えた。その後、1.00mol/L硫酸水溶液80.9μl(80.9μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物36.7mg(収率71.6%)を結晶性固体として得た。
元素分析値 C41H42FN5O7・1.60H2SO4・3.0H2Oとして
計算値:C,52.01; H,5.45; N,7.40; F,2.01; S,5.42.
実測値:C,52.07; H,5.24; N,7.25; F,2.09; S,5.50.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図11において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度12以上のピークを表36に示す。
N−[4−(2−アミノ−5−{4−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−5−メチル−4’−オキソ−1’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1’,4’−ジヒドロ−2,3’−ビピリジン−5’−カルボキサミド 40.5mg(55.0μmol)にアセトン648μL、水24.8μlを加えた。その後、1.00mol/L硫酸水溶液137μl(137μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物47.2mg(収率88.8%)を結晶性固体として得た。
元素分析値 C41H42FN5O7・1.80H2SO4・3.0H2Oとして
計算値:C,50.96; H,5.38; N,7.25; F,1.97; S,5.97.
実測値:C,50.85; H,5.20; N,7.06; F,2.09; S,5.99.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図12において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度7以上のピークを表37に示す。
N−[4−(2−アミノ−5−{4−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−5−メチル−4’−オキソ−1’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1’,4’−ジヒドロ−2,3’−ビピリジン−5’−カルボキサミド 39.8mg(54.0μmol)にアセトン636μL、水112μlを加えた。その後、5.79mol/L硫酸水溶液46.7μl(270μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物47.5mg(収率89.2%)を結晶性固体として得た。
元素分析値 C41H42FN5O7・2.00H2SO4・3.0H2Oとして
計算値:C,49.94; H,5.32; N,7.10; F,1.93; S,6.50.
実測値:C,49.75; H,5.08; N,6.91; F,2.20; S,6.69.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図13において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度11以上のピークを表38に示す。
N−[4−(2−アミノ−5−{4−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−5−メチル−4’−オキソ−1’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1’,4’−ジヒドロ−2,3’−ビピリジン−5’−カルボキサミド 40.2mg(54.6μmol)にアセトン643μL、水51.8μlを加えた。その後、1.00mol/L硫酸水溶液109μl(109μmol)を加えた。混合液を40℃で約24時間、次いで、室温で約30分攪拌し、桐山ロートにより吸引ろ過し、析出した固体をろ取した。その後、風乾し、標記化合物44.4mg(収率84.6%)を結晶性固体として得た。
元素分析値 C41H42FN5O7・1.75H2SO4・3.0H2Oとして
計算値:C, 51.22; H, 5.40; N, 7.28; F, 1.98; S, 5.84.
実測値:C, 50.92; H, 5.19; N, 7.11; F, 2.25; S, 5.81.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図14において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度11以上のピークを表39に示す。
元素分析値C41H42N5O7F・1.75H2SO4・3.5H2Oとして
計算値: C, 50.74; H, 5.45; N, 7.22; F, 1.96; S, 5.78.
実測値: C, 50.70; H, 5.33; N, 7.13; F, 2.01; S, 5.82.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図15において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度18以上のピークを表40に示す。
元素分析値C41H42N5O7F・1.5H2SO4・5.0H2Oとして
計算値: C, 50.61; H, 5.70; N, 7.20; F, 1.95; S, 4.94.
実測値: C, 50.59; H, 5.55; N, 7.24; F, 2.04; S, 5.09.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図16において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度13以上のピークを表41に示す。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.97 (1H, br s), 8.90-8.80 (4H, m), 8.64 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (2H, s), 8.11-7.97 (2H, m), 7.92 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.71 (2H, br s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.40 (2H, dd, J = 8.5, 7.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.22 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.99-3.24 (16H, m), 2.43 (3H, s), 2.18-2.05 (1H, m), 1.47 (2H, d, J = 10.5 Hz), 1.39-1.26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736 [(M+H)+].
元素分析値C41H42N5O7F・1.0C10H8O6S2・5.0H2Oとして
計算値: C, 54.98; H, 5.43; N, 6.29; F, 1.71; S, 5.76.
実測値: C, 54.74; H, 5.37; N, 6.24; F, 1.92; S, 5.82.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図17において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度45以上のピークを表42に示す。
元素分析値C41H42N5O7F・1.0C10H8O6S2・4.0H2Oとして
計算値: C, 55.88; H, 5.33; N, 6.39; F, 1.73; S, 5.85.
実測値: C, 55.71; H, 5.45; N, 6.18; F, 1.82; S, 5.62.
粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム、走査速度 = 20°/min)の回折パターンを図18において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度42以上のピークを表43に示す。
キナーゼ反応緩衝液(100mM HEPES(pH 7.4),0.003% Brij-35,0.004% Tween-20,1mM DTT,10mM MgCl2)を用いて、AXL(human AXLの細胞内ドメイン464〜885番目のアミノ酸とグルタチオントランスフェラーゼとの融合タンパク質をバキュロウイルス発現システムで発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーで精製したもの。カルナバイオ株式会社、カタログ番号08-107)を170ng/ml含むキナーゼ希釈溶液を作成し、384ウェルプレートの各ウェルに19μlずつ添加した。
次に、DMSOを用いて試験化合物を希釈し、この希釈液を各ウェルに1μlずつ添加した。
室温で30分間のプレインキュベーションを行った後、基質ペプチド(FL-Peptide 30(5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2)、Caliper Life Sciences、カタログ番号760430)およびATPをそれぞれ1.5μM、10μM含む溶液を作成し、これを各ウェルに5μlずつ添加することでキナーゼ反応を開始した。プレートを28℃で1.5時間インキュベートし、各ウェルに40μlのターミネーション緩衝液(100mM HEPES(pH7.4),0.015% Brij-35,40mM EDTA,0.1% Coating Reagent3)を添加して反応を停止させた。
反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドはEZ Reader II(Caliper Life Sciences)により分離、定量した。
キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ(S)とリン酸化ペプチドピーク高さ(P)から計算される生成物比(P/(P+S))にて評価した。
阻害率(Inhibition)は、次の式により求めた(EZ Reader IIシステムのソフトウェアにより自動的に算出)。
Inhibition (%) = 100 × (1 − Ci/C0)
ここでCiは試験化合物が添加された場合の生成物比を表し、C0は試験化合物の代わりにDMSOが添加された場合の生成物比を表す。
試験化合物濃度12点に対する阻害率のデータから、次の式を用いた非線形回帰(4パラメーターロジスティック回帰)によりIC50を求めた。
Inhibition (%) = Bottom + (Top − Bottom) / (1 + ([Compound] / IC50)slope)
キナーゼ反応緩衝液(100mM HEPES(pH 7.4),0.003% Brij-35,0.004% Tween-20,1mM DTT,10mM MgCl2)を用いて、Mer(human MERの細胞内ドメイン528〜999番目のアミノ酸とグルタチオントランスフェラーゼとの融合タンパク質をバキュロウイルス発現システムで発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーとイオン交換クロマトグラフィーで精製したもの。カルナバイオ株式会社、カタログ番号08-108)を20ng/ml含むキナーゼ希釈溶液を作成し、384ウェルプレートの各ウェルに19μlずつ添加した。
次に、DMSOを用いて試験化合物を希釈し、この希釈液を各ウェルに1μlずつ添加した。
室温で20分間のプレインキュベーションを行った後、基質ペプチド(FL-Peptide 27(5FAM-EFPIYDFLPAKKK-CONH2)、Caliper Life Sciences、カタログ番号760424)およびATP5mM含む溶液を作成し、これを各ウェルに5μlずつ添加することでキナーゼ反応を開始した。プレートを28℃で45分インキュベートし、各ウェルに40μlのターミネーション緩衝液(100mM HEPES(pH7.4),0.015% Brij-35,40mM EDTA,0.1% Coating Reagent3)を添加して反応を停止させた。
反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドはEZ Reader II(Caliper Life Sciences)により分離、定量した。
キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ(S)とリン酸化ペプチドピーク高さ(P)から計算される生成物比(P/(P+S))にて評価した。
阻害率(Inhibition)は、次の式により求めた(EZ Reader IIシステムのソフトウェアにより自動的に算出)。
Inhibition (%) = 100 × (1 − Ci/C0)
ここでCiは試験化合物が添加された場合の生成物比を表し、C0は試験化合物の代わりにDMSOが添加された場合の生成物比を表す。
試験化合物濃度12点に対する阻害率のデータから、次の式を用いた非線形回帰(4パラメーターロジスティック回帰)によりIC50を求めた。
Inhibition (%) = Bottom + (Top− Bottom) / (1 + ([Compound] / IC50)slope)
表44に、ATP濃度が1mMの条件でのAxlキナーゼ阻害活性をIC50(nM)値として、Merキナーゼ阻害IC50(nM)値として、さらにMerキナーゼに対するAxlキナーゼ選択性(倍)を示した。
ヒト非小細胞肺癌由来細胞株NCI-H1299を用いてリン酸化Axl(以下pAxl)阻害試験を実施した。
NCI-H1299細胞を、培地(10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地)に懸濁し、96ウェルのマルチウェルプレートにそれぞれ15000細胞/100μl/ウェルで播種し、37℃、5% CO2存在で1日培養した。翌日に培地を除き、100μlの培地を添加し、37℃、5% CO2下で1日培養した。試験化合物をDMSOに溶解し、FBS非添加培地で希釈して検体溶液とした(DMSO濃度2%)。培地または検体添加培地をウェルに25μl添加し(DMSO濃度0.4%)、37℃、5% CO2存在下で1時間インキュベーションした。
GAS6(R&D、品番:885-GS)を6μg/mlとなるようにFBS非添加培地を用いて希釈し、各ウェルへ25μl添加し、攪拌後、37℃、5% CO2存在下で10分間インキュベーションした。
上清を捨て、37%ホルマリン液をリン酸緩衝液(PBS)で4%に希釈した溶液(以下、4%ホルマリン液)をウェルに0.1ml添加して室温で10分間静置した。次に4%ホルマリン液を捨て、TritonX-100をPBSで0.1%に希釈した溶液(以下wash buffer)を0.2ml添加し、デカンタで捨て、ペーパータオル上で余分な水分を除いた。
続いてwash buffer10.7mLに10%NaN3とH2O2110μlを加え(以下、quenching buffer)、ウェルへ0.1ml添加して室温で15分間静置した。
Quenching bufferを捨て、wash bufferを0.2 ml添加し、デカンタで捨て、ペーパータオル上で余分な水分を除いた。Wash bufferにスキムミルク(WAKO #198-10605)を最終濃度5%で加え(blocking buffer)、ウェルへ0.25ml添加し、室温で1時間静置した。
Blocking bufferを捨て、Anti-phospho-Axl(Y702)(D12B2)rabbit monoclonal antibody(Cell Signaling、カタログ番号5724)を1/1000の濃度で反応させ、4℃で一晩静置した。Wash bufferで5回洗浄操作を繰り返し、Peroxidase AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch、カタログ番号 711-035-152)を1/2000の濃度で室温で1時間反応させた。同様に洗浄操作を行い、Super Signal ELISA pico chemi luminescent substrate(Thermo Scientific、カタログ番号37069)を0.05ml添加して、軽く攪拌した後20分間インキュベーションした。その後、ARVO sx (Perkin ElMer)で発光を測定し、pAxl (Y702)レベルを測定した。
pAxl阻害活性は以下の式により求めた。
Inhibition %=100-(A-B)×100/(T-B)
A: 被検化合物の測定値
B: ほぼ100%リン酸化を抑制する濃度のポジティブコントロール化合物が添加された反応液の発光値 (たとえばBMS-777607 1μMが添加された反応液の発光値)
T: 化合物を添加していない反応液の発光値
複数濃度のpAxl阻害活性のデータから、GraphPad Prism4により50%阻害濃度(IC50)を求めた。
表45に細胞内Axlリン酸化阻害活性をIC50(nM)値として示した。
1.動物:NOG雌性マウス
2.薬物:
Compound A 1塩酸塩2水和物
実施例124
実施例128
実施例129
3.投与液調製:
Compound A、実施例124実施例128および実施例129は0.5%メチルセルロース溶液(0.5% MC,和光純薬工業)に懸濁した。
4. 投与方法:
4連投、1日休薬、5連投、2日休薬、5連投、2日休薬、5連投、2日休薬、4連投。
5. 病理学的検査
投与期間終了日の翌日にイソフルラン麻酔下で、放血安楽死後、眼球を採材し、ダビッドソン液で固定後、パラフィン包埋およびヘマトキシリン・エオジン染色標本を作製し、病理組織学的検査を実施した。
Compound A1塩酸塩2水和物:100mg/kg投与群全例(8例)において軽度〜中等度の網膜の外顆粒層及び桿錘体層の変性及び菲薄化が認められた。
実施例124、実施例128、実施例129:100および200mg/kg投与群全例(8例)において網膜に組織学的変化は認められなかった。
NIH-3T3-Axl#7(全長Axl cDNAを挿入したpLXSNレトロウイルスをNIH3T3細胞にトランスフェクトして作製された細胞)をNOG雌性マウスにBlock移植し、推定腫瘍体積が約500 mm3に達した時点で、Compound A1塩酸塩2水和物(25、4.2、0.7 mg/kg)、実施例124(50、12.5、3.1、0.8 mg/kg)および実施例128(50、12.5、3.1、0.8 mg/kg)を1日2回(bid)で5連投した(経口投与)。Compound Aは25及び4.2 mg/kgで明確な腫瘍縮退効果を示し、実施例124及び実施例128は3.1 mg/kgで投与期間中ほぼ完全に腫瘍増殖を抑制し、50および12.5mg/kgで明確な腫瘍縮退効果を示した。
EGFR遺伝子exon 19に欠失変異を有し、EGFR阻害薬に高感受性を示すHCC827肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて5×107cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス(雌性、5 週齢)の皮下に0.1 mL移植した。大部分のマウスの推定腫瘍体積が約450 mm3に達した時点(腫瘍移植後52日目)で腫瘍体積値による群分けを行い、erlotinib(LC Laboratories)を25 mg/kg(1日1回: qd)もしくはN−[4−(2−アミノ−5−{4−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−3−メトキシフェニル}ピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−5−メチル−4’−オキソ −1’− (テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1’,4’−ジヒドロ−2,3’−ビピリジン−5’−カルボキサミド(Compound B)硫酸塩水和物を50 mg/kg(1日2回: bid)を強制経口投与した(単独投与もしくは両剤の併用投与)。投与は群分け翌日(Day 1)から週5日の割合(土日休薬)で行い、Vehicle及びCompound B硫酸塩水和物単独投与群はDay 46、erlotinib単独投与群はDay 86、併用投与群はDay 106まで行なった。経時的に腫瘍の長径(mm)および短径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式(1)により推定腫瘍体積を算出して図を作成した。また経時的に小動物用自動天秤を用いて体重を測定し、以下に示す計算式(2)により体重変化率(Body weight change %)を算出して薬剤投与の体重への影響を検討すると共に、直近の体重測定結果を投与量算出に用いた。
各個体の推定腫瘍体積 = An×Bn2/2
An:n日目の腫瘍の長径
Bn:n日目の腫瘍の短径
Body weight change(%) = 各個体の体重変化率の平均 値・・・(2)
各個体の体重変化率 = (1-BWn/BWs)×100
BWn:n日目の体重
BWs:投与開始日の体重
HCC827肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて5×107cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス(雌性、5 週齢)の皮下に0.1 mL移植した。大部分のマウスの推定腫瘍体積が約450 mm3に達した時点(腫瘍移植後52日目)で腫瘍体積値による群分けを行い(Day 0)、erlotinib(LC Laboratories)を25 mg/kg、12.5 mg/kg、或いは6.25 mg/kgを週5日の割合(土日休薬)で強制経口投与を行った。Vehicle投与群はDay 46、erlotinib投与群はDay 86まで行なった。経時的に腫瘍の長径(mm)および短径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式(1)により推定腫瘍体積を算出して図を作成した(図20−1)。各群2-6匹の腫瘍塊からCell lysateを調製し、ウエスタンブロットによりAXLの発現を確認し、個々のバンドをImageQuant LAS4000 (GEヘルスケア)により定量化した(図20−2)。Cell lysateの調製、及びウエスタンブロットについては次のように行なった。100 mg前後の腫瘍塊をフォスファターゼ阻害剤(ロシュアダイアグノスティックス、04 906 837 001)とプロテアーゼ阻害剤(ロシュアダイアグノスティックス、11 836 153 001)を含んだLysis Buffer(Cell signaling technology、9803)中でホモジナイズし、上清をLysateサンプルとした。このサンプルの蛋白質をバッファー(Life technologies、NP0008およびNP0009)と熱変性で固定しウエスタンブロットに供した。15 μgのサンプルを電気泳動し、ニトロセルロース膜に転写し、1時間のブロッキングの後にウサギ抗AXL抗体(Cell signaling technology、9803、1/1000)またはウサギ抗Actin抗体(Santa Cruz Biotechnology、SC-1616、1/2000)と冷蔵下で一晩反応させた。トリス緩衝生理食塩水で洗浄後、HRP標識抗ウサギIgG抗体(Cell signaling technology、7074、1/2000)と室温下で1時間反応させ、トリス緩衝生理食塩水で洗浄した後にHRP基質(Merck Millipore、WBLUF0500)で発光させた。
ウエスタンブロットによりAXLの発現を確認し、個々のバンドをImageQuant LAS4000により定量化した結果、erlotinib投与群でAXLの発現が有意に上昇している事がWelch testにより確認された。
HCC827肺癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて4×107cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス(雌性、5 週齢)の皮下に0.1 mL移植した。腫瘍細胞移植後52日目に、推定腫瘍体積200 mm3以上700 mm3未満のマウス(86匹/129匹)にerlotinib(LC Laboratories)を25 mg/kg(1日1回: qd)強制経口投与した。投与は群分け翌日(移植後53日目)から週5日の割合(土日休薬)で行い、腫瘍が一旦退縮し、明確に再増殖が確認された担癌マウスを用いて群分けを実施し(6匹/群、移植後115日目)、グループ1:erlotinib+vehicle投与群(平均推定腫瘍体積275 mm3)、グループ2:erlotinib+Compound B硫酸塩水和物 50 mg/kg (平均推定腫瘍体積 284 mm3)、グループ3:erlotinib+Compound B硫酸塩水和物 25 mg/kg(平均推定腫瘍体積 268 mm3)の3群に分けてerlotinibで耐性化した腫瘍に対してCompound B硫酸塩水和物の併用によりerlotinibの効果が再び見られるようになるかを検討した。Compound B硫酸塩水和物の投与は移植後116日目から1日2回投与(bid)を週5日の割合(土日休薬)で継続した。グループ1では当初の移植時と同レベルの推定腫瘍体積まで腫瘍が増殖したが、グループ2およびグループ3ではerlotinibによる明確な増殖阻害効果が確認された。グループ2では移植後140日目においても併用投与を開始した移植後116日目の推定腫瘍体積が維持された。
Claims (43)
- 一般式(I)
W、X、Yは、それぞれ独立して窒素原子、C−H、C−FまたはC−Clを示し、
Zは、窒素原子、C−H、C−F、C−ClまたはC−C1〜C6アルキル基を示し、
R1は、下記式(II-1)または(II-2)
Qは、窒素原子、C−HまたはC−Fを示し、
Tは、窒素原子またはC−Hを示し、
Uは、窒素原子またはC−Hを示し、
R6は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、シア
ノ基またはトリフルオロメトキシ基を示し、
式(II-2)中、
Vは、硫黄原子または酸素原子を示し、
R7は、C1〜C6アルキル基を示す。)を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基またはシアノ基を示し、
R3は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
R5は、水素原子または下記式(III-1)、(III-2)、(III-3)もしくは(III-4)
R8およびR12は、それぞれ独立して水素原子または重水素原子を示し、
R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルコキシ基を示し、
R10は、水素原子、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C6ア
ルキル基またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル 基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基を示し、
R11は、水素原子またはC1〜C6アルコキシ基または重水素で置換されたC1〜
C6アルコキシ基を示し、
式(III-2)中、
R13は、ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基ま
たはヘテロシクロアルキル基を示し、
式(III-3)中、
R14は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
R15は、水素原子、C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基を示し、
R16は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
式(III-4)中、
R17は、C1〜C6アルコキシ基を示し、
R18は、C1〜C6アルコキシ基を示す。)を示す。]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 下記式
- 下記式
- 下記式
- 下記式
- 下記式
- 下記式
- 下記式
- 下記式
- 下記式
- 請求項2に記載の化合物の臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩。
- 請求項4に記載の化合物のメタンスルホン酸塩。
- 請求項5に記載の化合物のメタンスルホン酸塩、リン酸塩、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩または硫酸塩。
- 請求項5に記載の化合物の硫酸塩。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.74、7.56、8.96、11.38、12.36、14.78、15.60、16.16、18.70および24.10に特徴的ピークを示す請求項11に記載のメタンスルホン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.84、7.72、9.40、11.62、14.92、15.48、16.70、18.88、19.32および24.40に特徴的ピークを示す請求項11に記載の臭化水素酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.82、7.66、9.28、9.52、11.54、15.26、15.54、16.62、19.24および24.56に特徴的ピーク示す請求項11に記載の硝酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.74、7.56、8.92、9.58、11.36、12.38、14.68,15.64、16.06および24.38に特徴的ピーク示す請求項11に記載の硫酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.74、7.56、8.80、9.56、11.34、14.56、15.74、23.68、24.34および24.68に特徴的ピーク示す請求項11に記載のリン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.72、7.90、12.02、13.40、16.90、17.88、19.00、19.80、21.26および24.18に特徴的ピーク示す請求項11に記載のエタンスルホン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=9.22、10.60、10.82、11.10、13.40、15.78、17.50、18.66、21.02および26.10に特徴的ピーク示す請求項11に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=4.18、5.12、13.44、14.98、16.96、17.44、18.92、19.72、20.16および23.04に特徴的ピーク示す請求項11に記載のp−トルエンスルホン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=4.28、8.42、8.64、10.54、12.72、13.48、15.90、17.00、17.46および21.26に特徴的ピーク示す請求項13に記載のリン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.66、6.42、7.32、9.76、11.00、12.88、18.42、19.62、20.54および24.22に特徴的ピーク示す請求項13に記載の硫酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.64、6.40、7.32、9.76、17.38、18.42、19.64、20.56、22.90および24.20に特徴的ピーク示す請求項13に記載の硫酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.64、6.40、7.30、9.76、17.34、18.38、19.34、20.56、21.52および22.94に特徴的ピーク示す請求項13に記載の硫酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.62、6.38、7.28、9.74、17.30、18.36、19.54、20.52、22.86および24.14に特徴的ピーク示す請求項13に記載の硫酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.64、6.40、7.30、9.76、12.86、18.40、19.62、20.54、22.92および24.20に特徴的ピーク示す請求項13に記載の硫酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=3.64、6.36、7.30、18.36、19.04、19.42、19.70、20.12、20.42および21.32に特徴的ピーク示す請求項13に記載の硫酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=5.62、7.18、9.22、10.36、15.56、16.40および20.86に特徴的ピーク示す請求項13に記載の硫酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.14、6.98、11.24、14.84、17.48、19.54、20.94、22.38、23.20および24.70に特徴的ピーク示す請求項13に記載のナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩の結晶。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=9.24、9.58、14.00、14.46、16.70、17.02、18.22、20.24、21.64および25.52に特徴的ピーク示す請求項13に記載のナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩の結晶。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Axl阻害剤。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするAxlキナーゼ機能亢進を原因とする疾患、Axlキナーゼ機能亢進と関連する疾患、および/またはAxlキナーゼ機能亢進を伴う疾患の治療のための医薬。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする過剰増殖性疾患の治療のための医薬。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の治療のための医薬。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の転移予防のための医薬。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性解除のための医薬。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする癌の薬剤耐性獲得阻害のための医薬。
- 癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択されるものである請求項37から40のいずれか1項に記載の医薬。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬製造のための使用。
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