ES2875360T3 - Derivado de piridona que tiene un grupo tetrahidropiranil metilo - Google Patents

Derivado de piridona que tiene un grupo tetrahidropiranil metilo Download PDF

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Takashi Suzuki
Miho Hayakawa
Masahiro Ota
Tomoharu Tsukada
Katsuhiro Kobayashi
Yosuke Ando
Takeshi Jimbo
Koichi Nakamura
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que W, X e Y representan cada uno independientemente un átomo de nitrógeno, C-H, C-F o C-Cl, Z representa un átomo de nitrógeno, C-H, C-F, C-Cl, alquilo C-C1-C6 o grupo alcoxi C-C1-C6, R1 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (II-1) o (II-2): **(Ver fórmula)** en la que en la fórmula (II-1), Q representa un átomo de nitrógeno, C-H o C-F, T representa un átomo de nitrógeno o C-H, U representa un átomo de nitrógeno o C-H, y R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo ciano o un grupo trifluorometoxi, y en la fórmula (II-2), V representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, y R7 representa un grupo alquilo C1-C6, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo ciano, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula (III-1), (III-2), (III-3) o (III- 4): **(Ver fórmula)** en la que en la fórmula (III-1), R8 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio, R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6, R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo o un grupo alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, y R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con deuterio, en la fórmula (III-2), R13 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo, o un grupo heterocicloalquilo, en la fórmula (III-3), R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6, y R16 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y en la fórmula (III-4), R17 representa un grupo alcoxi C1-C6, y R18 representa un grupo alcoxi C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de piridona que tiene un grupo tetrahidropiranil metilo
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un compuesto o una sal del mismo que tiene actividad inhibidora de Axl.
[Técnica antecedente]
Axl es un receptor de tirosina quinasa que pertenece a la familia de receptores de tirosina quinasa Tyro3-Axl-Mer (TAM) cuyo ligando es una proteína codificada por el gen 6 específico de detención del crecimiento (Gas6). El gen de esta quinasa se identificó originalmente como un gen transformante en la leucemia mielógena crónica (Documento no de patente 1).
Se ha informado que el sistema de señalización Gas6/Axl regula diversas respuestas celulares tales como la supervivencia celular, la división celular, la autofagia, la migración celular, la angiogénesis, la agregación plaquetaria y la diferenciación de las células NK (Documento no de patente 2). Además, muchos informes muestran la sobreexpresión de Axl en tejidos de cánceres tales como cáncer de colon primario (Documento no de patente 3), cáncer gástrico (Documento no de patente 4), cáncer de esófago (Documento no de patente 5), melanoma (Documento no de patente 6), cáncer de ovario (Documento no de patente 7), cáncer de riñón (Documento no de patente 8), cáncer de endometrio (Documento no de patente 9) y cáncer de glándula tiroides (Documento no de patente 10) . Se ha descubierto que la presencia de Axl está estrechamente relacionada con la afectación de los ganglios linfáticos y el estadio del cáncer de pulmón y la expresión de ER en el cáncer de mama (Documento no de patente 11) .
Además, se ha descubierto que Axl desempeña un papel en la inmunidad (Documento no de patente 12), funciones plaquetarias (Documento no de patente 13), espermatogénesis (Documento no de patente 14), calcificación vascular (Documento no de patente 15), proliferación celular de músculo liso vascular inducido por trombina (VSMC) (Documento no de patente 16) y diversas enfermedades renales, por ejemplo, glomerulonefritis aguda y crónica, nefropatía diabética y rechazo crónico de aloinjertos (Documento no de patente 17). Se espera que los inhibidores de Axl proporcionen beneficios terapéuticos para muchas enfermedades, incluidos cánceres (incluidos tumores sólidos tales como carcinoma y sarcoma, leucemia y enfermedades linfoides malignas), así como enfermedades vasculares (incluidas, pero no limitadas a, trombosis, aterosclerosis y reestenosis), enfermedades renales (que incluyen, pero no se limitan a, glomerulonefritis aguda y crónica, nefropatía diabética y rechazo del injerto) y enfermedades en las que la formación desorganizada de los vasos sanguíneos tiene consecuencias graves (que incluyen, pero no se limitan a, retinopatía diabética, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y angioma).
Mientras tanto, se ha informado que Mer, otro miembro de la familia de tirosina quinasas del receptor TAM a la que pertenece Axl, causa retinitis pigmentosa autosómica recesiva a través de su mutación homocigótica (Documento no de patente 24). Se ha informado además de que una determinada mutación en Mer está relacionada con la distrofia de cono-bastón de inicio en la infancia (Documento no de patente 25).
Compuestos que tienen una estructura de sulfonamida (Documento de patente 3), compuestos que tienen una estructura de pirrolopirimidina (Documentos de patente 4 y 5), compuestos que tienen estructuras de piridina y pirazina (Documento de patente 6), compuestos que tienen una estructura de pirazina (Documento de patente 7), compuestos que tienen una estructura de pirazinilbencimidazol (Documento de patente 8), compuestos que tienen una estructura de indolinona (Documento de patente 9), compuestos que tienen estructuras de triazolopiridina y triazolopirimidina (Documento de patente 10), compuestos que tienen una estructura de imidazol (Documento de patente 11), compuestos que tienen una estructura de triazol (Documentos de patente 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 24, 25, 26, 27 y 28), compuestos que tienen una estructura de pirimidindiamina (Documento de patente 18), compuestos que tienen una estructura de pirimidina (Documento de patente 19 y Documentos que no son de patente 18 y 22), compuestos que tienen una estructura de quinoliniloxifenilsulfonamida (Documento de patente 21), compuestos que tienen una estructura de quinolina (Documentos de patente 22 y 30 y Documentos que no son de patente 21), compuestos que tienen una estructura de piridina (Documentos de patente 23 y 33 y Documento no de patente 19), compuestos que tienen una estructura de urea (Documento de patente 29), compuestos que tienen una estructura de arilamida disustituida en 2,4 (Documento no de patente 20), compuestos que tienen una estructura secosteroide (Documento no de patente 23), compuestos que tienen una estructura de pirimidina bicíclica (Documentos de patente 31, 32 y 34) y similares se han informado como compuestos que inhiben Axl.
[Lista de citas]
[Documentos de Patente]
[Documento de Patente 1] Publicación Internacional No. WO2008/025820
[Documento de Patente 2] Publicación Internacional No. WO2008/074997
[Documento de Patente 3] Publicación Internacional No. WO2008/128072
[Documento de Patente 4] Publicación de Solicitud de Patente U.S. No. 20100204221 [Documento de Patente 5] Publicación Internacional No. WO2010/090764
[Documento de Patente 6] Publicación Internacional No. WO2009/053737
[Documento de Patente 7] Publicación Internacional No. WO2009/007390
[Documento de Patente 8] Publicación Internacional No. WO2009/024825
[Documento de Patente 9] Publicación Internacional No. WO2007/057399
[Documento de Patente 10] Pub icación Internacional No. WO2009/047514
[Documento de Patente 11] Pub icación Internacional No. WO2009/058801
[Documento de Patente 12] Pub icación Internacional No. WO2008/083367
[Documento de Patente 13] Pub icación Internacional No. WO2008/083353
[Documento de Patente 14] Pub icación Internacional No. WO2010/005879
[Documento de Patente 15] Pub icación Internacional No. WO2008/083357
[Documento de Patente 16] Pub icación Internacional No. WO2008/083356
[Documento de Patente 17] Pub icación Internacional No. WO2008/083354
[Documento de Patente 18] Pub icación Internacional No. WO2008/045978
[Documento de Patente 19] Pub icación Internacional No. WO2007/070872
[Documento de Patente 20] Pub icación Internacional No. WO2007/030680
[Documento de Patente 21] Pub icación Internacional No. WO2011/045084
[Documento de Patente 22] Pub icación Internacional No. WO2009/127417
[Documento de Patente 23] Pub icación Internacional No. WO2007/066187
[Documento de Patente 24] Pub icación Internacional No. WO2009/054864
[Documento de Patente 25] Pub icación Internacional No. WO2010/005876
[Documento de Patente 26] Pub icación Internacional No. WO2009/054864
[Documento de Patente 27] Pub icación de Solicitud de Patente U.S. No. 20090111816 [Documento de Patente 28] Pub icación de Solicitud de Patente U.S. No. 20100168416 [Documento de Patente 29] Pub icación Internacional No. WO2009/138799
[Documento de Patente 30] Pub icación de Solicitud de Patente U.S. No. 20090274693 [Documento de Patente 31] Pub icación de Solicitud de Patente U.S. No. 20100069369 [Documento de Patente 32] Pub icación de Solicitud de Patente U.S. No. 20070142402 [Documento de Patente 33] Pub icación Internacional No. WO2013/115280
[Documento de Patente 34] Publi icación Internacional No. WO2013/162061
[Documento no de Patentes]
[Documento no de Patente 1] O'Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 11, 5031 (1991)
[Documento no de Patente 2] Rachel MA Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets, 14, 1073 (2010) [Documento no de Patente 3] Craven et al., Int. J. Cancer., 60, 791 (1995)
[Documento no de Patente 4] Sawabu et al., Mol. Carcinog., 46, 155 (2007)
[Documento no de Patente 5] Nemoto et al., Pathobiology, 65, 195 (1997)
[Documento no de Patente 6] Quong et al., Melanoma Res., 4, 313 (1994)
[Documento no de Patente 7] Sun et al., Oncology, 66, 450 (2004)
[Documento no de Patente 8] Chung et al., DNA Cell Biol., 22, 533 (2003)
[Documento no de Patente 9] Sun et al., Ann. Oncol., 14, 898 (2003)
[Documento no de Patente 10] Ito et al., Thyroid, 9, 563 (1999)
[Documento no de Patente 11] Berclaz et al., Ann. Oncol., 12, 819 (2001)
[Documento no de Patente 12] Lu et al., Science, 293, 306 (2001)
[Documento no de Patente 13] Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 7, 215 (2001)
[Documento no de Patente 14] Lu et al., Nature, 398, 723 (1999)
[Documento no de Patente 15] Son et al., Eur. J. Pharmacol., 556, 1 (2007)
[Documento no de Patente 16] Nakano et al., J. Biol. Chem., 270, 5702 (1995)
[Documento no de Patente 17] Yanagita et al., J. Clin. Invest., 110, 239 (2002)
[Documento no de Patente 18] AlexisMollard etal., Med. Chem. Lett., 2, 907 (2011)
[Documento no de Patente 19] Gretchen M. Schroeder et al., J. Med. Chem., 52, 1251 (2009)
[Documento no de Patente 20] Carl R. Illig et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, 1642 (2008)
[Documento no de Patente 21] Yi-Xiang Zhang et al., Cancer Res., 68, 1905 (2008)
[Documento no de Patente 22] D Mahadevan et al., Oncogene, 26, 3909 (2007)
[Documento no de Patente 23] Daowan Lai et al., Bioorg. Med. Chem., 19, 6873 (2011)
[Documento no de Patente 24] Ksantini M.,Eur J Ophthalmol., 22, 647 (2012)
[Documento no de Patente 25] Mackay et al., Molecular Vision., 16, 369 (2010)
[Sumario de la invención]
[Problema técnico]
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto inhibidor de Axl que tenga una alta especificidad inhibidora para Axl y una mayor seguridad. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para una enfermedad causada por la hiperfunción de Axl, un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la hiperfunción de Axl y/o un agente terapéutico para una enfermedad que involucra la hiperfunción de Axl, por ejemplo, un agente anticanceroso, que comprende un compuesto inhibidor de Axl.
[Solución al problema]
El compuesto del Ejemplo 9 del Documento 33 de patente (de aquí en adelante, denominado Compuesto A) tiene una alta actividad inhibidora de Axl, pero se ha confirmado que causa una degeneración irreversible de los fotorreceptores de la retina en una prueba de administración a largo plazo usando ratones. Se informa que la inactivación de Mer, un miembro de la familia TAM, como con Axl, está relacionada con la degeneración de las células retinianas, y el compuesto del Ejemplo 9 del Documento 33 de patente también tiene actividad inhibidora contra Mer. Teniendo en cuenta estos hechos, los presentes inventores han considerado que la inhibición de Mer por este compuesto conduce a toxicidad retiniana.
Como resultado de la realización de estudios diligentes, los presentes inventores han descubierto que un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula general (I) dada a continuación o una sal del mismo tiene una alta especificidad inhibidora de Axl y una baja actividad inhibidora contra Mer, y además encontraron que este el compuesto o sal del mismo no induce toxicidad retiniana en una prueba de administración a largo plazo usando ratones.
[Efectos ventajosos de la invención]
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) que tiene actividad inhibidora de Axl. El compuesto es útil como agente terapéutico para una enfermedad causada por la hiperfunción de Axl, una enfermedad asociada con la hiperfunción de Axl y/o una enfermedad que implica la hiperfunción de Axl, por ejemplo, un agente anticanceroso.
[Breve descripción de los dibujos]
[Figura 1] La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 130. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 2] La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 131. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 3] La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 132. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 4] La Figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 133. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 5] La Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 134. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 6] La Figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 135. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 7] La Figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 136. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 8] La Figura 8 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 137. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 9] La Figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 138. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 10] La Figura 10 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 139. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 11] La Figura 11 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 140. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 12] La Figura 12 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 141. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 13] La Figura 13 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 142. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 14] La Figura 14 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 143. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 15] La Figura 15 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 144. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 16] La Figura 16 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 145. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 17] La Figura 17 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 146. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 18] La Figura 18 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido en el Ejemplo 147. En este dibujo, la ordenada indica la intensidad de difracción (Intensidad) por unidad de recuento/seg (cps), y la abscisa representa los valores del ángulo de difracción 20.
[Figura 19-1] La figura 19-1 es un diagrama que muestra un efecto provocado por el uso combinado del compuesto inhibidor de Axl de la presente solicitud con erlotinib en tumores derivados de HCC827 (que tiene una mutación por deleción en el gen EGFR exón 19 y muestra una alta sensibilidad a los inhibidores de EGFR) trasplantados por vía subcutánea en ratones. El símbolo x representa a un grupo que recibió un vehículo tres veces al día (Tid). El símbolo del círculo vacío representa un grupo que recibió 50 mg/kg de compuesto B sulfato hidrato dos veces al día (bid). El círculo lleno de símbolo representa a un grupo que recibió 25 mg/kg de erlotinib una vez al día (qd). El símbolo del triángulo abierto representa un grupo al que se le administran 50 mg/kg de compuesto B sulfato hidrato (dos veces al día) y 25 mg/kg de erlotinib (una vez al día). La abscisa representa el número de días después del inicio de la administración. La ordenada representa un volumen tumoral estimado calculado a partir de los ejes tumorales.
[Figura 19-2] La Figura 19-2 es un diagrama que muestra una tasa media de cambio en el peso corporal de los individuos en una prueba sobre el uso combinado del compuesto inhibidor de Axl de la presente solicitud con erlotinib (se utilizan las mismas leyendas como en la Figura 19-1).
[Figura 20-1] La Figura 20-1 es un diagrama que muestra el efecto antitumoral de erlotinib sobre tumores derivados de HCC827 trasplantado subcutáneamente en ratones. El símbolo x representa un grupo de administración de vehículos. El símbolo del círculo abierto representa un grupo al que se le administraron 25 mg/kg de erlotinib. El círculo lleno de símbolo representa un grupo que recibió 12,5 mg/kg de erlotinib. El símbolo del triángulo abierto representa un grupo al que se le han administrado 6,25 mg/kg de erlotinib. La abscisa representa el número de días después del inicio de la administración. La ordenada representa un volumen tumoral estimado calculado a partir de los ejes tumorales.
[Figura 20-2] La Figura 20-2 es un diagrama que muestra el cambio en el nivel de expresión de la proteína Axl cuando se administró erlotinib a tumores derivados de HCC827 trasplantados subcutáneamente en ratones.
[Descripción de realizaciones]
En la presente invención, Axl se refiere a una proteína codificada por un gen Axl. "Axl" incluye, por ejemplo, proteínas Axl codificadas por el gen Axl de longitud completa o proteínas Axl codificadas por una variante del gen Axl (que incluye una variante de deleción, una variante de sustitución o una variante de adición). En la presente invención, "Axl" también incluye homólogos derivados de diversas especies animales.
En la presente invención, "inhibidor de Axl" se refiere a un inhibidor de una función de Axl como una tirosina quinasa.
En la presente invención, los términos "tumor" y "cáncer" se usan indistintamente. En la presente invención, el tumor, tumor maligno, cáncer, neoplasma maligno, carcinoma, sarcoma, etc., también se denominan colectivamente "tumor" o "cáncer".
En la presente invención,
un "grupo alquilo C1-C6" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de un "grupo alquilo C1-C6" incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo y un grupo tert-butilo.
Un "grupo alcoxi C1-C6" significa un grupo alcoxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de un "grupo alcoxi C1-C6" incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi y un grupo butoxi.
Ejemplos de un "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Un "grupo cicloalquilo" significa un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique otra cosa. Ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
Un "grupo heterocicloalquilo" significa un grupo heterocíclico saturado monovalente. Ejemplos del mismo incluyen un grupo heterocíclico saturado que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo y un grupo heterocíclico saturado que tiene un átomo de oxígeno en el anillo y específicamente incluyen grupos monovalentes derivados de pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, azetidina, morfolina, dioxano, oxetano, tetrahidropirano y quinuclidina.
Un "grupo cicloalquenilo" se refiere al "grupo cicloalquilo" mencionado anteriormente que tiene uno o más enlaces insaturados tales como dobles enlaces. Ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopentenilo y un grupo ciclohexenilo. Un "grupo heterocicloalquenilo" se refiere al "grupo heterocicloalquilo" mencionado anteriormente que tiene uno o más enlaces insaturados tales como dobles enlaces. Ejemplos del mismo incluyen un grupo tetrahidropiridinilo y un grupo dihidropiranilo. A continuación, se describirá cada sustituyente de la fórmula (I).
En la siguiente fórmula general (I),
Figure imgf000007_0001
W, X e Y representan cada uno independientemente un átomo de nitrógeno, C-H, C-F o C-Cl.
Z representa un átomo de nitrógeno, C-H, C-F, grupo alcoxi C-C1-C6, grupo alquilo C-C1-C6 o C-Cl.
R1 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (II-1) o (II-2):
Figure imgf000007_0002
en la que en la fórmula (II-1), Q representa un átomo de nitrógeno, CH o CF, T representa un átomo de nitrógeno o C-H, U representa un átomo de nitrógeno o CH, y R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo ciano o un grupo trifluorometoxi, y en la fórmula (II-2), V representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, y R7 representa un grupo alquilo C1-C6.
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo ciano. En este contexto, el grupo alquilo C1-C6 es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo. El grupo alcoxi C1-C6 es preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. El grupo alquilo C1-C6 es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo.
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6. R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo.
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4): [Fórmula 15]
Figure imgf000008_0001
(¡lf-1) (in-2) {llf-3} (lil-4)
en la que
en la fórmula (III-1),
R8 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio, Rg representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6,
R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo o un grupo alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, y
R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con deuterio, en la fórmula (III-2),
R13 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo
en la fórmula (III-3),
R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,
R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6, y
R16 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
en la fórmula (III-4),
R17 representa un grupo alcoxi C1-C6, y
R18 representa un grupo alcoxi C1-C6.
Cuando R5 es un grupo representado por la fórmula (III-1), el grupo heterocicloalquilo de R10 es preferentemente un grupo dioxanilo, un grupo morfolino, un grupo piperazinilo o un grupo tetrahidropiranilo, y el grupo alquilo C1-C6 es preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi. El grupo alcoxi C1-C6 de R11 es preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
Cuando R5 es un grupo representado por la fórmula (III-2), el grupo heterocicloalquilo de R13 es preferentemente un grupo dioxanilo, un grupo morfolino, un grupo piperazinilo o un grupo tetrahidropiranilo, y el grupo alquilo C1-C6 de R13 es preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo.
El compuesto representado por la fórmula general (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es más preferentemente cualquiera de los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0001
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0002
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0003
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4l-dihidro-2,3l-bipiridin-5'-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0004
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1|,4’-dihidro-2,3|-bipiridin-5’-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000010_0001
N-{4-[2-amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000010_0002
N-(4-{2-amino-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-3-il}-3-fluorofenil)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000010_0003
N-[6-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)piridazin-3-il]-5-(5-metiltiofen-2-il)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000011_0001
y
N-[6-(2-amino-5-{3-metoxi-4-[2-(morfolin4-il)etoxi]fenil}piridin-3-il)piridazin-3-il]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000011_0002
Los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención pueden tener estereoisómeros o isómeros ópticos derivados de átomos de carbono asimétricos. Todos estos estereoisómeros e isómeros ópticos y mezclas de los mismos están incluidos en la presente invención.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable, si se desea, cuando tienen un grupo básico tal como un grupo amino. Ejemplos de tales sales pueden incluir: hidrohaluros tales como hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros; sales de ácidos inorgánicos tales como nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; alcanosulfonatos inferiores tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos; arilsulfonatos tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; sales de ácidos orgánicos tales como formiatos, acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y maleatos; y sales de aminoácidos tales como sales de ornitina, glutamatos y aspartatos. Se prefieren los hidrohaluros y las sales de ácidos orgánicos.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención generalmente pueden formar una sal de adición de base cuando tienen un grupo ácido tal como un grupo carboxi. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir: sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales inorgánicas tales como sales de amonio; y sales de aminas orgánicas tales como sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de éster de alquilo de fenilglicina, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de ciclohexilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de N-dibenciletilendiamina, sales de bencil-N-(2-feniletoxi)amina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención o las sales de los mismos pueden existir en forma libre o solvato. Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención o sus sales pueden existir en forma de hidrato, por ejemplo, absorbiendo humedad en el aire. Los solvatos no están particularmente limitados siempre que el solvato sea farmacéuticamente aceptable. Específicamente, un solvato es preferentemente un hidrato, un solvato de etanol o similar. El compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención puede estar en forma de N-óxido cuando contiene un átomo de nitrógeno. Estas formas de solvato y N-óxido también se incluyen en el ámbito de la presente invención. Los cristales de los compuestos de la presente invención o sus sales también se incluyen en el ámbito de la presente invención.
Más específicamente, Ejemplos de la sal incluyen un hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida.
Ejemplos adicionales de los mismos incluyen un metanosulfonato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida.
Ejemplos adicionales de los mismos incluyen un metanosulfonato, fosfato y sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a cristales de los compuestos de la presente invención o las sales. En este contexto, los cristales se refieren a un sólido cuya estructura interna está formada por una repetición tridimensional regular de los átomos constituyentes (o un grupo de los mismos), y se distinguen de un sólido amorfo que no tiene una estructura interna tan regular.
Pueden generarse cristales del mismo compuesto que tienen una pluralidad de estructuras internas y propiedades fisicoquímicas diferentes (polimorfos de cristal) dependiendo de las condiciones de cristalización. Los cristales de la presente invención pueden ser cualquiera de estos polimorfos de cristal o pueden ser una mezcla de dos o más polimorfos de cristal.
Los cristales de la presente invención pueden absorber humedad o adsorber agua cuando se dejan reposar en el aire o pueden calentarse desde 25 hasta 150 °C bajo condiciones atmosféricas normales, por ejemplo, para formar un hidrato. Los cristales de la presente invención también pueden contener un disolvente de cristalización en el disolvente o solvato residual adjunto.
En la presente memoria descriptiva, los cristales de la presente invención se pueden representar sobre la base de datos de difracción de rayos X en polvo. La difracción de rayos X en polvo se puede medir y analizar mediante un enfoque usado convencionalmente en la técnica y se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en los Ejemplos. Generalmente, en los hidratos y deshidratados, la unión y desprendimiento del agua de cristalización puede cambiar sus constantes de red y así cambiar los ángulos de difracción (20) en la difracción de rayos X en polvo. Además, la intensidad del pico puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la diferencia en la superficie de crecimiento de los cristales o similar (hábito de los cristales). Por consiguiente, cuando los cristales de la presente invención se representan sobre la base de datos de difracción de rayos X en polvo, los cristales cuyos ángulos de difracción máximos y patrones de difracción de rayos X en polvo en la difracción de rayos X en polvo son idénticos a los de los cristales de la presente invención así como los hidratos y deshidratados obtenidos a partir de estos cristales también se incluyen en el ámbito de la presente invención.
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un metanosulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.4- dihidropiridin-3-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un metanosulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,74, 7,56, 8,96 , 11,38, 12,36, 14,78, 15,60, 16,16, 18,70, y 24,10 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 1 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un hidrobromuro de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un hidrobromuro de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,84, 7,72, 9,40, 11,62, 14,92, 15,48, 16,70, 18,88, 19,32, y 24,40 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 2 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un nitrato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1.4- dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un nitrato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,82, 7,66, 9,28, 9,52, 11,54, 15,26, 15,54, 16,62, 19,24, y 24,56 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 3 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1.4- dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,74, 7,56, 8,92, 9,58, 11,36, 12,38, 14,68, 15,64, 16,06, y 24,38 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 4 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un fosfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1.4- dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un fosfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,74, 7,56, 8,80, 9,56, 11,34, 14,56, 15,74, 23,68, 24,34, y 24,68 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 5 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un etanosulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.4- dihidropiridin-3-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un etanosulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 6,72, 7,90, 12,02, 13,40, 16,90, 17,88, 19,00, 19,80, 21,26, y 24,18 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 6 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un bencenosulfonato de N-[4-(2-amino-5- {4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.4- dihidropiridin-3-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un bencenosulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 9,22, 10,60, 10,82, 11,10, 13,40, 15,78, 17,50, 18,66, 21,02, y 26,10 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 7 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un p-toluenosulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.4- dihidropiridin-3-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un ptoluenosulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 4,18, 5,12, 13,44, 14,98, 16,96, 17,44, 18,92, 19,72, 20,16, y 23,04 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 8 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere al cristal de un fosfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un fosfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 4,28, 8,42, 8,64, 10,54, 12,72, 13,48, 15,90, 17,00, 17,46, y 21,26 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 9 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1.4- dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,66, 6,42, 7,32, 9,76, 11,00, 12,88, 18,42, 19,62, 20,54, y 24,22 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 10 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). También preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,64, 6,40, 7,32, 9,76, 17,38, 18,42, 19,64, 20,56, 22,90, y 24,20 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 11 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms) También preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,64, 6,40, 7,30, 9,76, 17,34, 18,38, 19,34, 20,56, 21,52, y 22,94 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 12 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms) También preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,62, 6,38, 7,28, 9,74, 17,30, 18,36, 19,54, 20,52, 22,86, y 24,14 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 13 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms) También preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,64, 6,40, 7,30, 9,76, 12,86, 18,40, 19,62, 20,54, 22,92, y 24,20 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 14 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms) También preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,64, 6,36, 7,30, 18,36, 19,04, 19,42, 19,70, 20,12, 20,42, y 21,32 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda X = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 15 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms) También preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un sulfato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 5,62, 7,18, 9,22, 10,36, 15,56, 16,40, y 20,86 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 16 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
En un aspecto más específico, la presente invención se refiere a un cristal de un naftalen-1,5-disulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un naftalen-1,5-disulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4-dihidro-2,3-bipiridin-5-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 6,14, 6,98, 11,24, 14,84, 17,48, 19,54, 20,94, 22,38, 23,20,y24,70 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 17 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms) También preferiblemente, la presente invención se refiere a un cristal de un naftalen-1,5-disulfonato de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4-dihidro-2,3-bipiridin-5-carboxamida, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 9,24, 9,58, 14,00, 14,46, 16,70, 17,02, 18,22, 20,24, 21,64, y 25,52 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms). El cristal exhibe el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Figura 18 por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms)
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención pueden existir como diversos isómeros que incluyen isómeros geométricos tales como isómeros cis y trans, tautómeros o isómeros ópticos tales como isómeros d y l, dependiendo de los tipos y combinaciones de los sustituyentes.. Los compuestos de la presente invención también incluyen todos estos isómeros y estereoisómeros, y mezclas de cualquier proporción de estos isómeros y estereoisómeros, a menos que se especifique otra cosa.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen los compuestos. Ejemplos de isótopos atómicos incluyen deuterio (2H), también denominado D en la presente memoria descriptiva, tritio (3H), yodo-125 (125I) y carbono-14 (14C). Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, reactivos de investigación (por ejemplo, reactivos de ensayo) y agentes de diagnóstico (por ejemplo, agentes de diagnóstico por imagen in vivo). Todas las variantes isotópicas de los compuestos representados por la fórmula general (I) están incluidas en el ámbito de la presente invención, sean radiactivas o no.
La presente invención también abarca compuestos que se convierten en los compuestos representados por la fórmula general (I) que sirven como ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención a través de reacciones con una enzima, ácido gástrico o similares bajo condiciones fisiológicas in vivo, es decir, "compuestos profármacos farmacéuticamente aceptables" que se convierten en los compuestos representados por la fórmula general (I) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc., o se convierten en los compuestos representados por la fórmula general (I) por hidrólisis, etc., por ácido gástrico o similar.
Ejemplos de profármacos de los compuestos representados por la fórmula general (I) en los que está presente un grupo amino pueden incluir compuestos en los que el grupo amino está acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, compuestos en los que el grupo amino está eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado o tert-butilado). Ejemplos de profármacos de los compuestos representados por la fórmula general (I) en los que está presente un grupo hidroxi pueden incluir compuestos en los que el grupo hidroxi está acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, Compuestos en los que el grupo hidroxi está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado). Ejemplos de profármacos de los compuestos representados por la fórmula general (I) en los que está presente un grupo carboxi incluyen compuestos en los que el grupo carboxi está esterificado o amidado (por ejemplo, compuestos en los que el grupo carboxi está esterificado con etilo, esterificado con fenilo, esterificado con carboximetilo, esterificado con dimetilaminometilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con etoxicarboniloxietilo, amidado o metilamidado).
Los profármacos de los compuestos de la presente invención se pueden producir a partir de los compuestos representados por la fórmula general (I) mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los profármacos de los compuestos de la presente invención también incluyen compuestos que se convierten en los compuestos representados por la fórmula general (I) bajo condiciones fisiológicas como se describe en "Iyakuhin No Kaihatsu" [Development of Pharmaceuticals], vol. 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokawa Shoten, 1990, págs. 163-198.
A continuación, se describirán los procedimientos de producción típicos de los compuestos representados por la fórmula general (I). Los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante diversos procedimientos de producción. Los procedimientos de producción que se muestran a continuación se dan meramente con fines ilustrativos, y la presente invención no debe interpretarse como limitada por los mismos. Cada reacción se puede realizar con sustituyentes protegidos con grupos protectores apropiados según se requiera, y el tipo de grupo protector no está particularmente limitado.
Figure imgf000015_0001
Se puede suponer que los compuestos de fórmula general (I) están constituidos por sitios separados, es decir, el sitio A, el sitio B y el sitio C como se describió anteriormente. Ejemplos de los principales procedimientos de síntesis incluyen, pero no se limitan particularmente a, un procedimiento que implica un primer enlace del compuesto (B) al compuesto (CI) y el enlace del complejo al compuesto (AI), un procedimiento que implica un primer enlace del compuesto (AI) a compuesto (B) y unir el complejo al compuesto (CI), un procedimiento que implica primero unir el compuesto (B) al compuesto (CI), unir el complejo al compuesto (A-II) y luego convertir el grupo bromo en R1, un procedimiento que implica convertir el grupo bromo en el compuesto (BC) en R5 y luego unir el compuesto resultante al compuesto (AI) o al compuesto (A-II), un procedimiento que implica primero unir el compuesto (AI) al compuesto (BC) y luego convertir el grupo bromo en R5, y un procedimiento que implica unir un complejo de compuesto (A-I)-compuesto (B) al compuesto (C-II) y luego convertir el grupo bromo en R5.
Figure imgf000016_0001
en la que Ri a R5, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; R31 es un sustituyente necesario para unir el compuesto (B) al compuesto (C-I) o al compuesto (C-II) y representa un grupo halógeno, un grupo triflato, ácido borónico o éster de ácido borónico; R32 es un sustituyente necesario para unir el compuesto (B) al compuesto (C-I) y representa un grupo halógeno, un grupo triflato, ácido borónico o éster de ácido borónico; y R33 es un sustituyente necesario para unir el compuesto (B) al compuesto (C-II) y representa ácido borónico o éster de ácido borónico. En primer lugar, se describirá el procedimiento para sintetizar el compuesto (A-I).
[Procedimiento de producción 1]
El compuesto (A-I) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 1 :
Figure imgf000016_0002
en el que Ri a R3, Q, T y U son como se definieron anteriormente; R41 representa un grupo halógeno; R42 es un grupo protector del ácido carboxílico y representa un grupo alquilo C1-C6; R43 representa ácido borónico o éster de ácido borónico; y R44 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquilo ciclo-C3-C6. El compuesto (1d) se incluye en el compuesto (1e).
Síntesis del compuesto (1c)
El compuesto (1a) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente puede someterse a una reacción de acoplamiento con el compuesto (1b) o el compuesto (1b) disponible comercialmente sintetizado mediante un procedimiento mostrado en el procedimiento de producción 4, el procedimiento de producción 5 o el procedimiento de producción 6 en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, acetato de potasio, fosfato de potasio, tert-butóxido o trietilamina, y un catalizador de metal de transición tal como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II) bis(trifenilfosfina), complejo de cloruro de paladio (II) [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] diclorometano, acetato de paladio (II), yoduro de cobre (I) o cloruro de cobre (I) para obtener el compuesto (1c). La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de un ligando tal como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, dibencilidenoacetona, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. La reacción también se puede llevar a cabo usando dos o más tipos de catalizadores de metales de transición en combinación. Ejemplos del disolvente incluyen, pero no se limitan particularmente a, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, tolueno, agua y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El tratamiento mencionado anteriormente también se puede realizar con un microondas en un tubo sellado. La base orgánica o inorgánica se puede usar en 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (1a). El catalizador de metal de transición o el ligando se puede usar en 0,001 a 1 equivalente molar, preferentemente 0,05 a 1 equivalente molar, con respecto al compuesto (1c). El éster de ácido borónico se puede usar de 1 a exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (1c).
Síntesis del compuesto (1d)
El compuesto (1c) se puede hidrolizar con un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, o un álcali tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio para obtener el compuesto (1d). La base o el ácido se pueden usar en 1 a equivalentes molares en exceso con respecto al compuesto (1c). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, metanol, etanol, propanol, agua y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente.
Síntesis del compuesto (1f)
El compuesto (1e) comercialmente disponible o sintetizado apropiadamente puede activarse y hacerse reaccionar con monoéster de ácido malónico o una sal del mismo en presencia de cloruro de magnesio para obtener el compuesto (1f). Ejemplos del procedimiento para activar ácido carboxílico pueden incluir un procedimiento que usa 1,1'-carbonildiimidazol y un procedimiento mediado por cloruro de ácido. Se puede añadir una base, si es necesario, al sistema de reacción. Ejemplos de la base pueden incluir trietilamina. La base se puede utilizar en 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 2 a 10 equivalentes molares, con respecto al compuesto (1e). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de -78 °C hasta 100 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta 100 °C.
Síntesis del compuesto (1g)
El compuesto (1f) se puede tratar con dimetil acetal de N,N-dimetilformamida para obtener el compuesto (1 g). El dimetil acetal de N,N-dimetilformamida se puede utilizar a 2 hasta un exceso de equivalentes molares con respecto al compuesto (1f). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, tolueno, xileno, diclorometano, etanol, N,N-dimetilformamida, acetato de etilo y disolventes mixtos de los mismos. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo sin el disolvente. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 300 °C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta 130 °C.
Síntesis del compuesto (1i)
El compuesto (1 g) se puede tratar con el compuesto (1h) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente para obtener el compuesto (1i). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, tolueno, acetato de etilo, etanol, 1,4-dioxano y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de -78 °C hasta 130 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. La reacción se puede llevar a cabo, si es necesario, mediante la adición de una base orgánica o inorgánica como carbonato de potasio, carbonato de cesio, tert-butóxido de potasio o trietilamina, o un ácido como ácido acético, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o ácido sulfúrico. El compuesto (1h), la base o el ácido se pueden usar de 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (1 g).
Síntesis del compuesto (A-I)
El compuesto (A-I) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1d).
[Procedimiento de producción 21
El compuesto (1i) también se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 2:
Figure imgf000018_0001
en donde R1 y R42 son como se definieron anteriormente; y R45 representa un grupo halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi. El compuesto (2c) se incluye en el compuesto (1i).
Síntesis del compuesto (2a)
El compuesto (2a) está disponible comercialmente o puede sintetizarse a partir del compuesto (1f) con referencia a informes previos tales como J. Heterocyclic Chem. 17, 359 (1980) y Chem. Pharm. Toro. 43, 450 (1995).
Síntesis del compuesto (2c)
El compuesto (2a) se puede tratar con el compuesto (2b) en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, tert-butóxido de potasio o trietilamina para obtener el compuesto (2c). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El compuesto (2b) o la base se puede usar en 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (2a).
A continuación, se describirá el procedimiento para sintetizar el compuesto (A-II).
[Procedimiento de producción 31
El compuesto (A-II) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 3:
Figure imgf000018_0002
Síntesis del compuesto (3b)
Compuesto (3a) o compuesto (3a) disponible comercialmente que se puede sintetizar fácilmente con referencia a informes previos tales como J. Med. Chem. 51, 5330 (2008) se puede tratar con el compuesto (2b) en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, tert-butóxido de potasio o trietilamina para obtener el compuesto (3b). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El compuesto (2b) o la base se puede utilizar en 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (3a).
Síntesis del compuesto (A-II)
El compuesto (A-II) puede obtenerse mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (A-I) en el [Procedimiento de producción 1].
A continuación, se describirá el procedimiento para sintetizar el compuesto (C-I).
Cuando R5 es un átomo de hidrógeno, el compuesto (C-I) está disponible comercialmente o puede sintetizarse fácilmente a partir de un producto disponible comercialmente mediante un procedimiento conocido en la literatura.
Cuando R5 es un grupo distinto de un átomo de hidrógeno, el compuesto (C-I) se puede sintetizar mediante un procedimiento como se muestra en el procedimiento de producción 4 al procedimiento de producción 7 que se indica a continuación. Específicamente, el compuesto (4c), compuesto (5h) o compuesto (6 c) que constituye R5 se sintetiza seleccionando cualquiera de los procedimientos mostrados en el procedimiento de producción 4 al procedimiento de producción 6. Luego, el compuesto (CI) se puede sintetizar mediante el procedimiento de producción 7 utilizando el compuesto así sintetizado o un compuesto disponible comercialmente, aunque el procedimiento de síntesis no está particularmente limitado al mismo.
[Procedimiento de producción 4]
Figure imgf000019_0001
en el que R8, R9, R11, R12, R43 y R45 son como se definieron anteriormente; y R51 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo.
Síntesis del compuesto (4c)
El compuesto (4a) comercialmente disponible o sintetizado apropiadamente puede tratarse con el compuesto (4b) en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, tert-butóxido de potasio o trietilamina para obtener el compuesto (4c). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El compuesto (4b) o la base se puede usar en 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (4a).
[Procedimiento de producción 51
Figure imgf000020_0001
en el que R8, Rg, R12, R43, R45 y R51 son como se definieron anteriormente; R61 representa un átomo de deuterio o hidrógeno; R62 representa un grupo hidroxi o un grupo protector sustituido con deuterio para el grupo hidroxi, en el que los ejemplos del grupo protector incluyen grupos éter tipificados por un grupo tetrahidropiranilo, grupos sililo tipificados por un grupo t-butildifenilsililo, grupos éster tipificados por un grupo acetilo, y grupos carbonato tipificados por un grupo carbonato de vinilo; y R63 representa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con deuterio.
Síntesis del compuesto (5b)
Solo uno de los dos grupos hidroxi en el compuesto (5a) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente puede protegerse para obtener el compuesto (5b). Por ejemplo, el compuesto (5a) se puede tratar con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un ácido tal como la sal de piridina del ácido p-toluensulfónico para obtener el compuesto (5b) con solo uno de los grupos hidroxi protegido con un grupo tetrahidropiranilo, aunque el procedimiento para proteger el grupo hidroxi no está particularmente limitado al mismo. Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, diclorometano, cloroformo, tolueno y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El compuesto (4b) o el ácido se pueden usar de 0,01 a equivalentes molares en exceso, preferentemente de 0,01 a 1 equivalentes molares, con respecto al compuesto (5a).
Síntesis del compuesto (5d)
El compuesto (5b) se puede tratar con el compuesto (5c) en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, tert-butóxido de potasio o trietilamina para obtener el compuesto (5d). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El compuesto (5c) o la base se puede usar en 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (5b).
Síntesis del compuesto (5e)
El compuesto (5d) se puede tratar con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido acético o sal de piridina del ácido ptoluenosulfónico para obtener el compuesto (5e). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, etanol, metanol, isopropanol, agua y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El compuesto (4b) o el ácido se pueden usar en una cantidad de 0,01 a equivalentes molares en exceso, preferentemente de 0,01 a 1 equivalentes molares, con respecto al compuesto (5d).
Síntesis del compuesto (5f)
El compuesto (5e) se puede tratar con un reactivo bromante tal como N-bromosuccinimida o bromato de potasio para obtener el compuesto (5f). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, N,N-dimetilformamida, una solución al 30 % de ácido bromhídrico en ácido acético, ácido acético y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El reactivo de bromación se puede usar de 0,1 a equivalentes molares en exceso, preferentemente de 0,1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (5e).
Síntesis del compuesto (5g)
El compuesto (5g) se puede obtener mediante la misma operación que en el [Procedimiento de producción 4].
Síntesis del compuesto (5h)
El compuesto (5 g) se puede tratar con éster de ácido borónico tal como bis(pinacolato)diboro o pinacol boro en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, acetato de potasio, fosfato de potasio, tert-butóxido, o trietilamina, un catalizador de metal de transición tal como tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0), bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]cloruro de paladio (II)-diclorometano, complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]cloruro de paladio (II)diclorometano, o 1,3-bis(difenilfosfino)propano]cloruro de níquel (II) y un ligando tal como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, dibencilidenacetona, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno para obtener el compuesto (5h). Ejemplos del disolvente incluyen, pero no se limitan particularmente a, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, tolueno y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de 0 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C al punto de ebullición del disolvente. El tratamiento mencionado anteriormente también se puede realizar con un microondas en un tubo sellado. La base orgánica o inorgánica se puede usar de 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (5g). El catalizador de metal de transición o el ligando se puede usar en 0,001 a 1 equivalente molar, preferentemente 0,05 a 1 equivalente molar, con respecto al compuesto (5 g). El éster de ácido borónico se puede utilizar en 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (5 g).
[Procedimiento de producción 6]
Figure imgf000021_0001
en el que R13, R43 y R45 son como se definieron anteriormente.
Síntesis del compuesto (6c)
El compuesto (6c) puede obtenerse mediante la misma operación que en el [Procedimiento de producción 4] utilizando compuestos (6a) y (6b) comercialmente disponibles o sintetizados apropiadamente.
[Procedimiento de producción 7]
Figure imgf000021_0002
en el que R5 y R43 son como se definieron anteriormente; y R81 representa un grupo halógeno. El compuesto (7a) es un compuesto de ácido borónico o éster de ácido borónico que contiene el compuesto (4c), el compuesto (5h) o el compuesto (6c). El compuesto (7c) y el compuesto (7d) se incluyen en el compuesto (C-I).
Síntesis del compuesto (7c)
El compuesto (7b) puede someterse a una reacción de acoplamiento con el compuesto (7a) disponible comercialmente o el compuesto (7a) sintetizado mediante un procedimiento que se muestra en el procedimiento de producción 4, el procedimiento de producción 5 o el procedimiento de producción 6 de la misma manera que en la síntesis del compuesto. (1c) en el [Procedimiento de producción 1] para obtener el compuesto (7c).
Síntesis del compuesto (7d)
El compuesto (7d) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (5h) en el [Procedimiento de producción 5] usando el compuesto (7c) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
A continuación, se describirá el procedimiento para sintetizar un complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I).
El complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I) puede sintetizarse mediante un procedimiento para convertir el grupo bromo en el compuesto (BC) en R5 como se muestra en el [Procedimiento de producción 8], aunque el procedimiento de síntesis no está particularmente limitado al mismo.
[Procedimiento de producción 8]
Figure imgf000022_0001
en el qjue R4, R5, W, X, Y, Z y R43 son como se definieron anteriormente. El compuesto (8) se incluye en el complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I).
El compuesto (8) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando el compuesto (BC) o el compuesto (8) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
El compuesto (8) también se puede sintetizar mediante un procedimiento mostrado en el [Procedimiento de producción 9] o [Procedimiento de producción 10], aunque el procedimiento de síntesis no está particularmente limitado a los mismos.
[Procedimiento de producción 9]
Figure imgf000022_0002
en el que R4, R5, W, X, Y, Z y Rs1 son como se definieron anteriormente. El compuesto (8) se incluye en el complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I).
El compuesto (8) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando compuestos (9a) y (9b) disponibles comercialmente o sintetizados apropiadamente.
[Procedimiento de producción 10]
Figure imgf000023_0001
en el que R4, R5, W, X, Y, Z y Rs1 son como se definieron anteriormente. El compuesto (8) se incluye en el complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I).
El compuesto (8) puede obtenerse mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando el compuesto (7d) y el compuesto (10) disponibles comercialmente o sintetizados apropiadamente.
A continuación, se describirá el procedimiento de síntesis para unir el complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I) al compuesto (A-I).
El complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I) se puede unir al compuesto (A-I) de acuerdo con el siguiente procedimiento de producción 11 o procedimiento de producción 12 :
[Procedimiento de producción 11]
El compuesto (11) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 11 :
Figure imgf000023_0002
en el que R1 a R5, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. El compuesto (8) se incluye en el complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I).
El compuesto (A-I) se puede hacer reaccionar con el compuesto (8) en presencia de un agente de condensación para obtener el compuesto (11). Ejemplos del agente de condensación incluyen, pero no se limitan a, hexafluorofosfato de N-[1-(ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino(morfolino)]uronio (COMU). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, N,N-dimetilformamida, diclorometano y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de -78 °C hasta 200 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C hasta 100 °C. El agente de condensación se puede usar en 1 a un exceso de equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (A-I).
[Procedimiento de producción 121
El compuesto (11) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 12:
Figure imgf000024_0001
en el que R1 a R5, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. El compuesto (8) se incluye en el complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I).
El compuesto (A-I) se puede tratar con un reactivo halogenante ácido tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para obtener el compuesto (12), que luego se trata con el compuesto (8) para obtener el compuesto (11). Ejemplos del disolvente para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan particularmente a, diclorometano, dicloroetano y disolventes mixtos de los mismos. El reactivo de halogenación ácido se puede usar en 0,9 a equivalentes molares en exceso, preferentemente 0,9 a 2 equivalentes molares, con respecto al compuesto (A-I).
A continuación, se describirá el procedimiento para sintetizar el complejo de compuesto (A-I)-compuesto (B).
[Procedimiento de producción 131
El compuesto (13) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 13.
Figure imgf000024_0002
en el que R1 a R4, W, X, Y y R31 son como se definieron anteriormente. El compuesto (13) se incluye en el complejo de compuesto (A-I)-compuesto (B).
Síntesis del compuesto (13)
El compuesto (B) está disponible comercialmente o puede sintetizarse fácilmente a partir de un producto disponible comercialmente mediante un procedimiento conocido en la literatura. El compuesto (13) puede obtenerse mediante la misma operación que en el [Procedimiento de producción 11] usando el compuesto (A-l) y el compuesto (B) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
A continuación, se describirá el procedimiento de síntesis para unir el complejo de compuesto (A-I)-compuesto (B) al compuesto (C-I).
[Procedimiento de producción 141
El compuesto (11) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 14:
Figure imgf000025_0001
en el que R1 a R5, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; cuando R31 es un grupo halógeno, un grupo triflato o similar, R32 representa ácido borónico o éster de ácido borónico; y cuando R31 es ácido borónico o éster de ácido borónico, R32 representa un grupo halógeno, un grupo triflato o similares. El compuesto (13) se incluye en el complejo de compuesto (A-I)-compuesto (B).
Síntesis del compuesto (11)
El compuesto (11) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando el compuesto (13) y el compuesto (C-I) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
A continuación, se describirá el procedimiento de síntesis para unir el complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I) al compuesto (A-II).
[Procedimiento de producción 15]
El compuesto (15) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 15:
Figure imgf000025_0002
en el que R4 a R5, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. El compuesto (8) se incluye en el complejo de compuesto (B)-compuesto (C-I).
Síntesis del compuesto (15)
El compuesto (15) se puede obtener mediante la misma operación que en el [Procedimiento de producción 11] usando el compuesto (A-II) y el compuesto (8).
A continuación, se describirá el procedimiento de síntesis para convertir el grupo bromo en el complejo de compuesto (A-II)-compuesto (B)-compuesto (C-I) en R1.
[Procedimiento de producción 161
El compuesto (16b) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 16:
Figure imgf000026_0001
en el que R1, R4 a R5, W, X, Y, Z y R43 son como se definieron anteriormente. El compuesto (15) se incluye en el complejo de compuesto (A-I)-compuesto (B)-compuesto (C-I).
Síntesis del compuesto (16b)
El compuesto (16b) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando el compuesto (15) y el compuesto (16a) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
A continuación, se describirá el procedimiento de síntesis para convertir el grupo halógeno en el complejo de compuesto (A-I)-compuesto (B)-compuesto (C-I) en un grupo alquilo.
[Procedimiento de producción 17]
El compuesto (17b) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 17:
Figure imgf000026_0002
en el que R2 a R5, Q, T, U, W, X, Y, Z, R43 y R44 son como se definieron anteriormente. El compuesto (17a) y el compuesto (17b) se incluyen en el complejo de compuesto (A-I)-compuesto (B)-compuesto (C-I).
Síntesis del compuesto (17b)
El compuesto (17b) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando el compuesto (17a) y el compuesto (1b) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
A continuación, se describirá el procedimiento de síntesis para unir el compuesto (A-I) al compuesto (BC) y luego convertir el grupo bromo en R5.
[Procedimiento de producción 181
El compuesto (11) se puede sintetizar mediante, pero sin limitarse particularmente a, un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema de reacción 18:
Figure imgf000027_0001
en el que R1 a R5, W, X, Y, Z y R43 son como se definieron anteriormente.
Síntesis del compuesto (18)
El compuesto (18) se puede obtener mediante la misma operación que en el [Procedimiento de producción 11] usando el compuesto (A-I) y el compuesto (BC).
Síntesis del compuesto (11)
El compuesto (11) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando el compuesto (18 ) y el compuesto (7a) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
El compuesto (18) también se puede sintetizar mediante un procedimiento como se muestra en [Procedimiento de producción 19].
[Procedimiento de producción 191
Figure imgf000028_0001
en el que Ri a R4, R33, R81, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. El compuesto (19) se incluye en el compuesto (13).
El compuesto (C-II) está disponible comercialmente o puede sintetizarse fácilmente a partir de un producto disponible comercialmente mediante un procedimiento conocido en la literatura. El compuesto (18) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando el compuesto (19) y el compuesto (C-II) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
El compuesto (11) también se puede producir de acuerdo con el procedimiento de producción 20.
[Procedimiento de producción 20]
en el que Ri a R4, R43, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; R201 representa un átomo de hidrógeno o un grupo halógeno; y R202 representa un grupo alquilamino C1-C6 que forma opcionalmente un anillo o un grupo oxialquilamino C1-C6 que forma opcionalmente un anillo. El compuesto (20d) se incluye en el compuesto (11).
Síntesis del compuesto (20b)
El compuesto (20b) se puede obtener mediante la misma operación que en la síntesis del compuesto (1c) en el [Procedimiento de producción 1] usando el compuesto (18) y el compuesto (20a) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente.
Síntesis del compuesto (20d)
El compuesto (20b) se puede hacer reaccionar con el compuesto (20c) disponible comercialmente o sintetizado apropiadamente en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto (20d). Ejemplos del agente reductor usado pueden incluir triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio. Ejemplos del disolvente usado incluyen, pero no se limitan particularmente a, metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, ácido acético y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción está usualmente en el intervalo de -78 °C hasta 100 °C o el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el intervalo de 0 °C hasta 100 °C.
Como se mencionó anteriormente, se ha informado que el sistema de señalización Gas6/Axl regula diversas respuestas celulares como la supervivencia celular, la división celular, la autofagia, la migración celular, la angiogénesis, la agregación plaquetaria y la diferenciación de células NK (Documento no de patente 2). Por lo tanto, los inhibidores de Axl son útiles para tratar una enfermedad causada por la hiperfunción de la quinasa Axl, una enfermedad asociada con la hiperfunción de la quinasa Axl y/o una enfermedad que implica la hiperfunción de la quinasa Axl.
Particularmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse de manera más segura porque los compuestos de la presente invención tienen una alta especificidad inhibidora de Axl y no causan toxicidad retiniana.
Ejemplos de enfermedades causadas por la hiperfunción de la quinasa Axl, enfermedades asociadas con la hiperfunción de la quinasa Axl y enfermedades que implican la hiperfunción de la quinasa Axl incluyen enfermedades que tienen tejidos que contienen genes y/o proteínas Axl sobreexpresados, y enfermedades que tienen tejidos con una actividad fosforilante elevad. de Axl.
Ejemplos de las enfermedades mencionadas anteriormente incluyen enfermedades hiperproliferativas. Ejemplos de enfermedades hiperproliferativas incluyen, pero sin limitación, hiperplasia endometrial, proliferación de células de músculo liso vascular inducida por trombina (VSMC), tumor benigno, tumor maligno (cáncer), glomerulonefritis aguda y crónica y nefropatía diabética.
Además, se ha descubierto que Axl desempeña un papel en la inmunidad (Documento no de patente 12), funciones plaquetarias (Documento no de patente 13), espermatogénesis (Documento no de patente 14), calcificación vascular (Documento no de patente 15), (Documento no de patente 16) y diversas enfermedades renales y rechazo crónico de aloinjertos (Documento no de patente 17). Por lo tanto, los inhibidores de Axl son útiles en el tratamiento de muchas enfermedades que incluyen enfermedades vasculares (que incluyen, pero no se limitan a, trombosis, aterosclerosis y reestenosis) y enfermedades en las que la formación desorganizada de vasos sanguíneos tiene consecuencias graves (que incluyen, pero no se limitan a, retinopatía diabética, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y angioma).
Los compuestos de la presente invención inhiben Axl y, por tanto, son útiles en el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente.
Más preferentemente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diversos cánceres. Ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de riñón, cáncer hepatocelular, cáncer de glándula tiroides, cáncer de esófago, cáncer de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, tumor testicular, cáncer colorrectal, cáncer de sangre, retinoblastoma y cáncer de páncreas.
Se han realizado diversos informes sobre la relación de Axl con los cánceres desde el punto de vista de la inhibición del crecimiento, la inhibición de la metástasis, la migración o invasión y la superación de la resistencia a los fármacos.
Se ha informado que los mutantes negativos dominantes de Axl inhiben el crecimiento de tumores cerebrales (Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799). Se ha informado que los tumores en tejidos derivados de pacientes con glioblastoma que tienen la expresión de Axl o la coexpresión de Axl/Gas6 crecen significativamente más rápidamente y acortan la vida de los pacientes (Hutterer et al., Clin Cancer Res 14, 130 (2008)). Se ha informado que el ARNhc de Ax1 inhibe el crecimiento de células de cáncer de mama (Yi-Xiang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008)). Como es evidente a partir de estos informes, los inhibidores de Axl son útiles en la inhibición del crecimiento celular en cánceres.
Por otro lado, se ha informado que los mutantes negativos dominantes Axl inhiben la migración e invasión celular (Zhang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008); Vajkoczy et al., PNAS 103, 5799 (2006); y Holland et al., Cancer Res 65, 9294 (2005)). Se ha informado que el ARNhc de Ax1 inhibe la metástasis in vivo (Li et al., Oncogene 28, 3442 (2009)). Se ha informado que los anticuerpos anti-Axl y el ARNip inhiben el crecimiento tumoral y la metástasis en un modelo de ratón (Li et al., Oncogene 28, 3442 (2009); Ye et al., Oncogene 29, 5254 (2010)). Se ha informado que Axl promueve la invasión celular (Tai et al., Oncogene 27, 4044 (2008)). Se ha informado que el R-428, un inhibidor de Axl, inhibe un modelo de difusión de cáncer de mama metastásico (Holland et al., Cancer Res 70, 1544 (2010)). Se ha informado que los anticuerpos Axl, el ARNhc de Axl y un inhibidor de Axl NA80x1 inhiben la migración y la invasión de las células de cáncer de mama (Yi-Xiang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008)). Además, ha habido una pluralidad de informes sobre la participación de Axl en la metástasis y la progresión maligna del cáncer de próstata, cáncer de bazo, cáncer de ovario metastásico, carcinoma tímico y similares. Como resulta evidente a partir de estos informes, los inhibidores de Axl son útiles para, por ejemplo, inhibir, tratar y prevenir la metástasis del cáncer, la migración celular y la invasión celular.
Además, se ha informado que los inhibidores de Axl superan la resistencia al imatinib en el cáncer gástrico (Mahadevan et al., Oncogene 26, 3909 (2007)). Se ha encontrado que Axl se induce en la resistencia de la leucemia mieloide aguda a agentes quimioterapéuticos tales como doxorrubicina, VP16 y cisplatino (Hong et al., Cancer Letters 268, 314 (2008)). Según se informa, Axl se activa en la resistencia a lapatinib en células de cáncer de mama positivas para HER-2 (Liu et al., Cancer Res 69, 6871 (2009)). Se ha informado que Axl participa en el mecanismo de resistencia PLX4032 (vemurafenib) (Johannessen et al., Nature 468, 968 (2010)). Además, se ha informado que Axl participa en la resistencia a temozolomida, carboplatino y vincristina (AK Keeating et al., Mol Cancer Ther 9 (5), 1298 (2010)). Como es evidente a partir de estos informes, los inhibidores de Axl son útiles para superar la resistencia a los fármacos, por ejemplo, para superar la resistencia a diversos agentes anticancerígenos.
Los inhibidores de Axl de la presente solicitud, como se muestra en los Ejemplos de prueba de la presente solicitud, inhibieron la resistencia de los tumores a erlotinib mediante la administración en combinación con erlotinib. Se observó una inducción significativa de la proteína Axl por la administración de erlotinib, lo que sugiere que Axl está involucrado en la adquisición de resistencia a los fármacos por los cánceres.
El uso combinado con los inhibidores de Axl de la presente solicitud para tumores resistentes a erlotinib restauró la sensibilidad a erlotinib, lo que sugiere que los inhibidores de Axl son eficaces para superar la resistencia a fármacos de los cánceres.
Se ha informado además de que Axl participa en enfermedades renales tales como la formación de fibrillas en el riñón y la nefropatía diabética (Publicación Nacional de la Solicitud de Patente Internacional No. 2005-517412). Por tanto, los inhibidores de Axl son evidentemente útiles en el tratamiento de estas enfermedades renales así como enfermedades de fibrilización tales como fibrosis pulmonar idiopática.
La actividad inhibidora de Axl de los compuestos puede medirse mediante, pero sin limitarse a, los procedimientos descritos en, por ejemplo, los Ejemplos de prueba de la presente solicitud.
La actividad inhibidora contra el crecimiento celular puede examinarse mediante el uso de un procedimiento de prueba de inhibición del crecimiento usado convencionalmente por los expertos en la técnica. La actividad inhibidora contra el crecimiento celular se puede determinar comparando el grado de crecimiento de las células (por ejemplo, células tumorales) en presencia y en ausencia del compuesto de prueba. El grado de crecimiento se puede examinar usando, por ejemplo, un sistema de prueba para medir células vivas. Ejemplos del procedimiento para medir células vivas incluyen la prueba de captación de [3H]-timidina, el procedimiento BrdU y el ensayo MTT.
La actividad antitumoral in vivo puede examinarse mediante el uso de un procedimiento de prueba antitumoral convencionalmente utilizado por los expertos en la técnica. La actividad antitumoral in vivo de acuerdo con la presente invención puede confirmarse, por ejemplo: trasplantando diversas células tumorales en ratones, ratas o similares; después de la confirmación del injerto de las células trasplantadas, administrar un compuesto de la presente invención por vía oral, vía intravenosa o similar a los animales; unos pocos días a unas pocas semanas más tarde, comparando el crecimiento tumoral en un grupo de vehículo con el crecimiento tumoral en el grupo de administración del compuesto.
Además, la actividad inhibidora de la metástasis, la actividad inhibidora de la invasión, la actividad inhibidora de la migración y la actividad de superación de la resistencia al fármaco pueden medirse mediante procedimientos de ensayo descritos anteriormente en la literatura que informa la relación de Axl con cada actividad.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable y se pueden administrar como diversas inyecciones tales como inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares o inyecciones subcutáneas, o mediante diversos procedimientos tales como administración oral o transdérmica. Un vehículo farmacéuticamente aceptable significa un material farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un excipiente, un diluyente, un aditivo o un disolvente) involucrado en el transporte del compuesto de la presente invención o la composición que comprende el compuesto de la presente invención de un órgano a otro órgano.
Las formulaciones (por ejemplo, formulaciones orales o inyecciones) se pueden seleccionar de manera apropiada de acuerdo con el procedimiento de administración y prepararse mediante procedimientos usados convencionalmente para preparar diversas formulaciones. Ejemplos de formulaciones orales pueden incluir comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, píldoras, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones oleosas o acuosas. Estas formulaciones se pueden administrar por vía oral en forma libre o en forma de sal. Las formulaciones acuosas se pueden preparar formando aductos ácidos con ácidos farmacéuticamente aceptables o formando sales de metales alcalinos tales como sodio. En el caso de inyecciones, se pueden usar estabilizantes, conservantes, agentes solubilizantes y similares en las formulaciones. Las soluciones que pueden contener estos adyuvantes, etc., pueden almacenarse en recipientes y luego liofilizarse, por ejemplo, para formar formulaciones sólidas que se prepararán antes de su uso. Se puede almacenar una dosis en un recipiente o se pueden almacenar múltiples dosis en un recipiente.
Ejemplos de formulaciones sólidas incluyen comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, píldoras y trociscos. Estas formulaciones sólidas pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables junto con los compuestos de la presente invención. Ejemplos de aditivos incluyen cargas, agentes de carga, aglutinantes, desintegrantes, promotores de disolución, agentes humectantes y lubricantes, que pueden seleccionarse y mezclarse según sea necesario para preparar formulaciones.
Ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Estas formulaciones líquidas pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables junto con los compuestos de la presente invención. Ejemplos de aditivos incluyen agentes de suspensión y emulsionantes, que se pueden seleccionar y mezclar según sea necesario para preparar formulaciones.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar cánceres en mamíferos, particularmente, humanos. La dosis y el intervalo de dosificación pueden seleccionarse apropiadamente a juicio del médico de acuerdo con el sitio de la enfermedad y la altura, peso corporal, sexo o historial médico del paciente. Cuando se administra un compuesto de la presente invención a un ser humano, la dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente aproximadamente de 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg./kg de peso corporal por día. En la administración a un ser humano, la dosis se administra preferentemente en una sola dosis o de dos a cuatro dosis separadas por día, y la administración se repite preferentemente a intervalos apropiados. La dosis diaria puede exceder la dosis antes mencionada según el criterio del médico, si es necesario.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con un agente antitumoral adicional. Ejemplos de los mismos incluyen inhibidores de tirosina quinasa (TKI) tales como erlotinib enumerados anteriormente, así como antibióticos antitumorales, componentes de plantas antitumorales, BRM (modificadores de la respuesta biológica), hormonas, vitaminas, anticuerpos antitumorales y otros fármacos diana moleculares y otros agentes antitumorales.
Más específicamente, ejemplos de agentes alquilantes incluyen: agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada, N-óxido de mostaza nitrogenada y clorambucilo; agentes alquilantes de aziridina tales como carbocuona y tiotepa; agentes alquilantes de epóxido tales como dibromomanitol y dibromodulcitol; agentes alquilantes de nitrosourea tales como carmustina, lomustina, semustina, clorhidrato de nimustina, estreptozocina, clorozotocina y ranimustina; y otros tales como busulfán, tosilato de improsulfán y dacarbazina.
Ejemplos de diversos antimetabolitos incluyen: antimetabolitos de purina tales como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y tioinosina; antimetabolitos de pirimidina tales como fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina y enocitabina; y antifolatos tales como metotrexato y trimetrexato.
Ejemplos de antibióticos antitumorales incluyen: agentes antitumorales antibióticos de antraciclina tales como mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorrubicina, aclarubicina, doxorrubicina, pirarubicina, THP-adriamicina,4'-epidoxorrubicina y epirrubicina; y otros tales como cromomicina A3 y actinomicina D.
Ejemplos de componentes de plantas antitumorales incluyen: alcaloides de la vinca tales como vindesina, vincristina y vinblastina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; y epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido.
Ejemplos de BRM incluyen factores de necrosis tumoral e indometacina.
Ejemplos de hormonas incluyen hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triamcinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinilestradiol, clormadinona y medroxiprogesterona.
Ejemplos de vitaminas incluyen vitamina C y vitamina A.
Ejemplos de anticuerpos antitumorales y fármacos objetivo moleculares incluyen trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, mesilato de imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib, vemurafenib, y tivantinib.
Ejemplos de otros agentes antitumorales incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, tamoxifeno, camptotecina, ifosfamida, ciclofosfamida, melfalán, L-asparaginasa, aceglatona, sizofiran, picibanil, procarbazina, pipobroman, neocarzinosatina, hidroxiurea, ubenimex y krestina.
La presente invención también incluye un procedimiento para prevenir y/o tratar un cáncer, que comprende administrar un compuesto de la presente invención o una sal del mismo.
La presente invención incluye además el uso de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal para la fabricación del medicamento mencionado anteriormente.
La presente invención se describirá específicamente con referencia a los Ejemplos ilustrados a continuación. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos Ejemplos, y estos Ejemplos no deben interpretarse como una limitación en ningún sentido. Los reactivos, disolventes y materiales de partida descritos en la presente memoria descriptiva están fácilmente disponibles en fuentes comerciales, a menos que se especifique otra cosa.
[Ejemplos]
Abreviaturas
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
HATU: hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
COMU: hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio TFA: ácido trifluoroacético
EDCHCl: clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
PLC: cromatografía preparativa en capa fina
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
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(Etapa 1) 4-(4-metilfen¡l)-3-oxobutanoato de etilo
Se disolvió ácido (4-metilfenil)acético (75,0 g, 499 mmol) en tetrahidrofurano (1,00 l). A la solución, se le añadió carbonildiimidazol (105 g, 649 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadieron sal potásica del éster monoetílico del ácido malónico (111 g, 649 mmol) y cloruro de magnesio anhidro (57,1 g, 599 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió acetato de etilo (2,00 l), seguido de lavado con ácido clorhídrico 1 N (1,00 l). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera en este orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El aceite obtenido se sometió a destilación azeotrópica con tolueno bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (86,8 g, rendimiento: 78,8 %) en forma de aceite. 1H-RMN (CDCh) g(47,18-7,07 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,78 (2H, s), 3,43 (2H, s), 2,33 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
MS (ESI) m/z : 221 [(M+H)+].
(Etapa 2) 5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
Se disolvió 4-(4-metilfenil)-3-oxobutanoato de etilo (43.0 g. 195 mmol) en tolueno (390 ml). A la solución. se le añadió dimetil acetal de N.N-dimetilformamida (130 ml. 976 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 100 °C durante 5 horas mientras se atrapaba el metanol formado en un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (390 ml). A la solución. se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanamina (26.0 ml. 215 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 60 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Shoko Scientific Co.. Ltd.. disolvente de elución: diclorometano/acetato de etilo = 75/25 -> 20/80) para obtener el compuesto del título (36.9 g. rendimiento: 53.2 %) como una sustancia parecida al caramelo.
1H-RMN (CDCls) 5: 8.10 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.48 (2H. d. J = 8.0 Hz). 7.32 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.20 (2H. d. J = 8.0 Hz).
4.38 (2H. q. J = 7.0 Hz). 4.02 (2H. dd. J = 11.5. 4.0 Hz). 3.74 (2H. d. J = 7.3 Hz). 3.38 (2H. td. J = 11.5. 2.0 Hz). 2.08­ 2.00 (1H. m). 1.63-1.56 (2H. m). 1.35-1.42 (5H. m).
MS (APCI) m/z : 356 [(M+H)+].
(Etapa 3) ácido 5-(4-Metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.4-dihidropiridin-3-carboxílico
Se disolvió 5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (36.9 g. 104 mmol) en metanol (519 ml).). A la solución. se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (311 ml. 311 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción de la mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo. se le añadió ácido clorhídrico 1 N (400 ml). seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida.
El residuo se lavó con metanol mediante el procedimiento en suspensión para obtener el compuesto del título (31.6 g. rendimiento: 92.9 %) como un sólido.
1H-RMN (CDCls) 5: 8.46 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.56 (1H. d. J =2.4 Hz). 7.48 (2H. d. J = 8.5 Hz). 7.28 (2H. d. J = 8.5 Hz).
4.03 (2H. dd. J = 11.3. 4.0 Hz). 3.89 (2H. d. J = 7.5 Hz). 3.38 (2H. t. J = 11.3 Hz). 2.40 (3H. s). 2.16-2.04 (1H. m). 1.62­ 1.53 (3H. m). 1.49-1.37 (2H. m).
MS (APCI) m/z : 328 [(M+H)+].
De manera similar. los intermedios de la Tabla 1 se sintetizaron a partir de los correspondientes materiales de partida A y B.
[Tabla 1-1]
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[Tabla 1-2]
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continuación
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[Tabla 1-3]
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continuación
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[Tabla 1-4]
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(continuación)
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[Tabla 1-5]
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(Intermedio 2) ácido 5-(4-Ciclopropil-2-fluorofenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.4-dihidropiridin-3-carboxílico
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A una solución de ácido (4-bromo-2-fluorofenil)acético (2.00 g. 8.58 mmol) en cloruro de metileno (40.0 ml). etanol (0.969 ml. 0.791 g. 17.2 mmol). 4-dimetilaminopiridina (0.105 g. 0.858 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDACHCl) (1.97 g. 10.3 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N. seguido de extracción con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida. el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp.. n-hexano/acetato de etilo = (100/0 -> 87/13) para obtener el compuesto del título (1.96 g. rendimiento: 87.5 %) como un sólido.
1H-RMN (CDCh) 5: 7.27-7.24 (2H. m). 7.18-7.14 (1H. m). 4.17 (2H. q. J = 7.0 Hz). 3.62 (2H. s). 1.26 (3H. t. J = 7.0 Hz). (Etapa 2) (4-Ciclopropil-2-fluorofenil)acetato de etilo
A una suspensión de (4-bromo-2-fluorofenil)acetato de etilo (1.95 g. 7.47 mmol) sintetizado en la etapa 1 en tolueno (30.0 ml). ácido ciclopropilborónico (0.962 g. 11.2 mmol). triciclohexilfosfina (0.419 g. 1.49 mmol)). se añadieron fosfato tripotásico (5.55 g. 26.1 mmol) y agua (6.00 ml) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. Luego. se añadió acetato de paladio (II) (0.168 g. 0.747 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., n-hexano/acetato de etilo = 100/0 -> 87/13) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp., n-hexano/acetato de etilo = 100/0 -> 87/13) para obtener el compuesto del título (1,59 g, rendimiento: 95,8 %) como un aceite.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,12 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,84-6,82 (1H, m), 6,76-6,72 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,61 (2H, s), 1,90-1,83 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,00-0,95 (2H, m), 0,70-0,66 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 223 [(M+H)+].
(Etapa 3) ácido (4-C¡cloprop¡l-2-fluorofenil)acét¡co
A una solución de (4-ciclopropil-2-fluorofenil)acetato de etilo (1,59 g, 7,15 mmol) sintetizado en la etapa 2 en tetrahidrofurano (30,0 ml), metanol (15,0 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/l (14,3 ml, 14,3 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se eliminó por destilación bajo presión reducida y luego, se añadió agua al residuo, seguido de lavado con éter dietílico. La capa acuosa se aciduló mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se llevaron a cabo filtración y concentración bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1,36 g, 7,00 mmol) como un sólido. 1H-RMN (CDCla) 8: 7,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 11,2, 1,8 Hz), 3,65 (2H, s), 1,90­ 1,83 (1H, m), 1,00-0,95 (2H, m), 0,70-0,66 (2H, m).
(Etapa 4) ácido 5-(4-C¡cloprop¡l-2-fluorofen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
El compuesto del título se obtuvo como un sólido usando ácido (4-ciclopropil-2-fluorofenil)acético en lugar de ácido (4-metilfenil)acético en la etapa 1 del intermedio 1a y llevando a cabo las mismas reacciones subsecuentes que en la etapa 1 a la etapa 3 del intermedio 1a.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,03-6,99 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 3,24 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,12-1,97 (2H, m), 1,43 (2H, brd, J = 10,9 Hz), 1,33-1,22 (2H, m), 1,04-0,99 (2H, m), 0,77-0,73 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 372 [(M+H)+].
Figure imgf000039_0001
(Etapa 1) 4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-3-oxobutanoato de etilo
A una solución de ácido (5-metilpiridin-2-il)acético (0,500 g, 3,31 mmol) en tetrahidrofurano (15,0 ml), se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,805 g, 4,96 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. En otro recipiente de reacción, se suspendieron malonato de monoetil potasio (1,69 g, 9,92 mmol) y cloruro de magnesio (0,945 g, 9,92 mmol) en tetrahidrofurano (25,0 ml). A la suspensión, se le añadió trietilamina (2,38 ml, 1,74 g, 17,2 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y luego se enfrió con hielo de nuevo. Se le añadió la solución de éster activo preparada anteriormente y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, seguido de extracción con acetato de etilo cinco veces. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 57/43 -> 36/64) para obtener el compuesto del título (0,634 g)., rendimiento: 86,6 %) como un aceite. EM (APCI) m/z: 222 [(M+H)+].
(Etapas 2 y 3) ácido 5-Met¡l-4'-oxo-1'-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1'.4'-d¡h¡dro-2.3'-b¡p¡r¡d¡n-5'-carboxíl¡co
El compuesto del título se obtuvo como un sólido usando 4-(5-metilpiridin-2-il)-3-oxobutanoato de etilo en lugar de 4-(4-metilfenil)-3-oxobutanoato de etilo en la etapa 2 del intermedio 1a y llevando a cabo las mismas reacciones subsecuentes que en la etapa 2 y la etapa 3 del intermedio 1a.
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 8,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,53 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 4,24 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 3,24 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,35 (3H, s), 2,11-2,01 (1H, m), 1,44 (2H, brd, J = 10,9 Hz), 1,35-1,24 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 329 [(M+H)+].
De manera similar, el intermedio de la tabla 2 se sintetizó a partir del material de partida correspondiente.
[Tabla 2]
Figure imgf000040_0002
(Intermedio 4a) ácido 5-(4-Bromofenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico
Figure imgf000040_0001
(Etapa 1) 4-(4-bromofenil)-3-oxobutanoato de etilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite usando ácido 2-(4-bromofenil)acético en lugar de ácido (4-metilfenil)acético en la etapa 1 del intermedio 1a y llevando a cabo las reacciones subsecuentes mediante la misma operación.1
1H-RMN (CDCls) 5: 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,81 (2H, s), 3,46 (2H, s), 1,27 (3H,t, J = 7,1 Hz).
(Etapa 2) 5-(4-bromofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 4-(4-bromofenil)-3-oxobutanoato de etilo (5,00 g, 17,5 mmol) sintetizado en la etapa 1 en etanol (50,0 ml), se añadieron 1,3,5-triazina (1,56 g, 19,3 mmol) y etóxido de sodio (1,43 g, 21,0 mmol) y la mezcla se agitó a 85 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se aciduló mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, y luego, el sólido depositado se recolectó por filtración, luego se lavó con acetona y se secó para obtener un producto crudo del compuesto del título (3,73 g) como un sólido.
MS (APCI) m/z : 322 [(M+H)+].
(Etapa 3) 5-(4-bromofenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
A una suspensión del producto crudo de 5-(4-bromofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0,322 g) sintetizado en la etapa 2 en N,N-dimetilformamida (45,0 ml), se añadió carbonato de cesio (0,977 g, 3,00 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 15 minutos. A continuación, se le a la misma añadió tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil éster del ácido metanosulfónico (0,583 g, 3,00 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 57/43 -> 36/64) para obtener el compuesto del título (0,234 g)., rendimiento en 2 etapas: 36,7 %) como un sólido amorfo.
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (4H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,92 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 10,9, 3,0 Hz), 3,25 (2H, t, J = 10,9 Hz), 2,09-1,99 (1H, m), 1,43 (2H, br d, J = 10,9 Hz), 1,32-1,24 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 420 [(M+H)+].
(Etapa 4) ácido 5-(4-Bromofenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido usando 5-(4-bromofenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo en lugar de 5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo en la etapa 3 del intermedio 1a y llevando a cabo las reacciones subsecuentes mediante la misma operación. 1H-RMN (DMSO-D6) 5: 8,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70-7,65 (4H, m), 4,14 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 3,24 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,16-2,06 (1H, m), 1,43 (2H, br d, J = 10,9 Hz), 1,34-1,24 (2H, m). MS (APCI) m/z : 392 [(M+H)+].
De manera similar, los intermedios de la Tabla 3 fueron sintetizados a partir de los correspondientes materiales de partida.
[Tabla 3]
Figure imgf000041_0001
(Intermedio 5a) (2S)-2-{[2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi1metil)-1,4-dioxano
Figure imgf000042_0001
Se disolvió 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,500 g, 1,99 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,0 ml). A la solución se le añadió ácido (2S)-1,4-dioxan-2-ilmetilmetanosulfónico (0,401 g, 2,04 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se separó en capas orgánica y acuosa mediante la adición de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Biotage Japan Ltd., disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 100/0 -> 50/50) para obtener el compuesto del título (0,451 g)., rendimiento: 64,4 %) como un aceite. 1H-RMN (CDCh) 5: 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,09-4,03 (2H, m), 4,00-3,93 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,86-3,63 (4H, m), 3,57-3,50 (1H, m), 1,34 (12H, s).
De manera similar, el intermedio de la tabla 4 se sintetizó a partir del material de partida correspondiente.
[Tabla 4]
Figure imgf000042_0003
(Intermedio 6) 1-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el intermedio 5a usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 4-(bromometil)tetrahidropirano como materiales de partida.1
1H-RMN (CDCls) 5: 7,79 (1H, s), 7,65 (1H, s), 4,00 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,96 (2H, dd, J = 11,5, 4,5 Hz), 3,35 (2H, td, J = 11,5, 2,0 Hz), 2,23-2,11 (1H, m), 1,48 (2H, d, J = 11,5 Hz), 1,40-1,28 (14H, m).
MS (APCI) m/z : 293 [(M+H)+1.
(Intermedio 7) (2R)-2-[({2-[(2H3)Metoxi1-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)(2H3)fenil}oxi)metil}-1,4-dioxano
Figure imgf000043_0001
(Etapa 1) 4-Bromo-2.3.5-trideuterio-6-(trideuteriometoxi)fenol 4-bromo-2-[(2H3)metoxi1(2H3)fenol
Se suspendió (2H4)benceno-1,2-diol (12,0 g, 105 mmol) en diclorometano (105 ml). A la suspensión, se le añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (9,53 ml, 105 mmol) y sal de piridina del ácido p-toluenosulfónico (396 mg, 1,58 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El aceite obtenido se disolvió en acetona (207 ml). A la solución, se le añadieron carbonato de potasio (45,8 g, 330 mmol) y yoduro de trideuteriometilo (14,4 ml, 228 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 40 °C durante 24 horas bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró con un embudo Kiriyama y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió hexano y la mezcla se filtró de nuevo con un embudo Kiriyama. Luego, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite obtenido se disolvió en etanol (181 ml). A la solución se le añadió sal de piridina del ácido p-toluenosulfónico (341 mg, 1,36 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 65 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (90,0 ml). A la solución, se le añadió N-bromosuccinimida (16,1 g, 90,6 mmol) en pequeñas porciones enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora enfriando con hielo. A la mezcla de reacción, se le añadió éter dietílico (500 ml) y luego, la reacción se terminó mediante la adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio de 8,85 mol/l (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Shoko Scientific Co., Ltd., disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 90/10 -> 55/45) para obtener el compuesto del título (6,97 g, rendimiento: 28,3 %). como un aceite.
1H-RMN(CDCl3) 6: 5,57(1H, s).
MS (CI) m/z: 207 [(M-H)+].
(Etapa 2) (2R)-2-[({4-Bromo-2-[(2H3)metoxi1(2H3)fenN}oxi)metN1-1,4-dioxano
Se disolvió 4-bromo-2-[(2H3)metoxi](2H3)fenol (2,00 g, 9,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (48,0 ml). A la solución, se le añadieron carbonato de potasio (2,64 g, 19,1 mmol) y ácido (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil metanosulfónico (1,88 g, 9,57 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 90 °C. durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió acetato de etilo. La materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Shoko Scientific Co., Ltd., disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 100/0 -> 70/30) para obtener el compuesto del título (1,75 g, rendimiento: 59,2 %) como un sólido.
1H-RMN (CDCls) 6: 4,06-3,48 (9H, m).
MS (APCI) m/z : 309 [(M+H)+1.
(Etapa 3) (2R)-2-[({2-[(2H3)Metoxi1-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)(2H3)fenN}oxi)metil}-1,4-dioxano
Se suspendió (2R)-2-[({4-Bromo-2-[(2H3)metoxi1(2H3)fenil}oxi)metil1-1,4-dioxano (800 mg, 2,59 mmol) en tolueno (5,20 ml). A la suspensión, se añadieron cloruro de níquel (II) 1,3-bis(difenilfosfino)propano1 (140 mg, 259 pmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (107 mg, 0,259 mmol), pinacol boro (0,744 ml, 5,17 mmol) y trietilamina (1,10 ml, 7,76 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 100°C durante 16 horas bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, y luego, la materia insoluble se filtró a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Shoko Scientific Co., Ltd., disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 100/0 -> 85/15) para obtener el compuesto del título (840 mg, 91,1 %) como un sólido.
1H-RMN (CDCl3) 6: 4,15-4,02 (2H, m), 4,00-3,93 (2H, m), 3,87-3,62 (4H, m), 3,57-3,49 (1H, m), 1,34 (12H, s).
MS (ESI) m/z : 357 [(M+H)+1.
(Intermedio 8)
3-(4-Am¡nofen¡l)-5-{4-[(2S)-1.4-d¡oxan-2-¡lmetox¡l-3-metox¡fen¡l}p¡r¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000044_0001
Se d¡solv¡ó 3-(4-Am¡nofen¡l)-5-bromop¡r¡d¡n-2-am¡na (0.510 g. 1.93 mmol) s¡ntet¡zada por el proced¡m¡ento descr¡to en la patente (WO2013/115280 A1) en 1.4-d¡oxano (5.00 ml). A la soluc¡ón, se agregaron agua (1.00 ml). (2S)-2-{[2-metox¡-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡lmet¡l}1.4-d¡oxano (0.451 g. 1.29 mmol). tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.0744 g. 0.0644 mmol) y carbonato de potas¡o (0.356 g. 2.58 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 5 horas bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se separó en capas orgán¡ca y acuosa med¡ante la ad¡c¡ón de d¡clorometano y agua. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y el d¡solvente se el¡m¡nó por dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ca gel (B¡otage Japan Ltd.. d¡solvente de eluc¡ón: acetato de et¡lo/metanol = 99/1 -> 90/10) para obtener el compuesto del título (0.139 g. rend¡m¡ento: 26.5 %) como un ace¡te.
1H-RMN (CDCla) 8: 8.24-8.22 (1H. m). 7.53-7.51 (1H. m). 7.32-7.27 (2H. m). 7.07-6.99 (2H. m). 6.98-6.93 (1H. m).
6.81-6.76 (2H. m). 4.62-4.58 (2H. m). 4.14-4.01 (3H. m). 4.01-3.93 (3H. m). 3.92-3.63 (7H. m). 3.59-3.50 (1H. m).
MS (ESI) m/z : 408 [(M+H)+]
(Intermed¡o 9a) 3-Bromo-5-{4-[(2S)-1.4-d¡oxan-2-¡lmetox¡l-3-metox¡fen¡l}p¡r¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000044_0002
A 3-bromo-5-yodop¡r¡d¡n-2-am¡na (0.533 g. 1.79 mmol). (2S)-2-{[2-metox¡-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l) fenox¡] met¡l}-1.4-d¡oxano (0.625 g. 1.79 mmol). carbonato de sod¡o (0.378 g. 3.57 mmol) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.103 g. 0.0892 mmol)). 1.4-d¡oxano (9.00 ml) y agua (1.80 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 7 horas bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente y luego se le añad¡ó agua. segu¡do de extracc¡ón con cloruro de met¡leno tres veces. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Después de f¡ltrar y concentrar bajo pres¡ón reduc¡da. el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ca gel (Yamazen Corp.. d¡solvente de eluc¡ón: cloroformo/acetato de etilo = 59/41 -> 38/62) para obtener el compuesto del título (0.388 g. rend¡m¡ento : 55.0 %) como un sól¡do. 1H-RMN. (DMSO-D6) 8: 8.28 (1H. d. J = 1.8 Hz). 8.05 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.17 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.10 (1H. dd. J = 8.5.
2.4 Hz). 6.99 (1H. d. J = 8.5 Hz). 6.28 (2H. s). 3.98-3.74 (8H. m). 3.69-3.60 (2H. m). 3.52-3.46 (1H. m). 3.42-3.36 (1H. m). MS (APCI) m/z : 395 [(M+H)+].
De manera s¡m¡lar. los ¡ntermed¡os de la Tabla 5 se s¡ntet¡zaron a part¡r de los mater¡ales de part¡da correspondentes.
[Tabla 5-1]
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0002
(Intermedio 10a)
3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-2-amina
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el intermedio 8 usando 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 3-bromo-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-2-amina sintetizada por el procedimiento descrito en la patente (WO2013/115280 A1) como materiales de partida, 1,4-dioxano y agua como disolvente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador y carbonato de potasio como base y se calentó con agitación a una temperatura de reacción de 100 °C durante 5 horas.
1H-RMN (CDCls) 5: 8,27 (1H, d, J =2,4 Hz), 7,54 (1H, d, J =2,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,06-7,01 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 4,52 (2H, brs), 4,13-3,52 (12H, m). MS (APCI) m/z : 426 [(M+H)+].
De manera similar, los intermedios de la Tabla 6 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes AandB.
[Tabla 6]
Figure imgf000047_0001
(Intermedio 11a) 3-(4-Amino-3-fluorofenil)-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-2-amina A 3-bromo-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina (1,30 g, 4,20 mmol) sintetizada por el procedimiento descrito en la patente (WO2013/115280 A1), se agregaron 2-fluoro-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,20 g, 5,06 mmol), complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (N)-didorometano (1:1) (0,340 g, 0,416 mmol) y carbonato de cesio (4,10 g, 12,6 mmol), 1,4-dioxano (25,0 ml) y agua (5,00 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C. durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadieron agua y cloruro de metileno. La materia insoluble se separó por filtración a través de celite y el filtrado se sometió a extracción con cloruro de metileno tres veces. Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., cloroformo/acetato de etilo = 50/50 -> 0/100) y luego se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp., n-hexano/acetato de etilo = 25/75 -> 0/100 -> acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 90/10). Después de la concentración bajo presión reducida, el sólido obtenido se suspendió en éter dietílico, se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0,928 g, rendimiento: 65,1 %) como un sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) 5: 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,18-7,11 (3H, m), 7,06 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87-6,83 (1H, m), 5,61 (2H, s), 5,30 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,77 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 340 [(M+H)+].
De manera similar, el intermedio de la tabla 7 se sintetizó a partir del material de partida correspondiente.
[Tabla 7]
Figure imgf000048_0002
(Intermedio 12a) 3-(4-Amino-3-fluorofenil)-4-metoxipiridin-2-amina
Figure imgf000048_0001
A 3-yodo-4-metoxipiridin-2-amina (0,500 g, 2,00 mmol), 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,498 g, 2,10 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,231 g, 0,200 mmol) y carbonato de sodio (0,636 g, 6,00 mmol), 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (2,00 ml) se añadieron y la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 90/10) y luego se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 90/10) para obtener el compuesto del título (0,177 g, rendimiento: 38,0 %) como un sólido.
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 7,83 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,65-7,53 (1H, m), 6,83-6,72 (3H, m), 6,39 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,18 (2H, s), 5,10 (2H, s), 3,65 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 234 [(M+H)+].
De manera similar, los intermedios de la Tabla 8 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes A and B.
[Tabla 8]
Figure imgf000049_0001
(Intermedio 13) 3-(4-Am¡nofen¡l)-5-(3.4-d¡metox¡fen¡l)p¡razin-2-am¡na
Figure imgf000050_0001
(Etapa 1) 3-Cloro-5-(3.4-d¡metox¡fenil)p¡raz¡n-2-am¡na
A 3-cloro-5-yodop¡raz¡n-2-am¡na (0.510 g. 2.00 mmol) s¡ntet¡zada de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la patente (WO2011/110545 A1). ác¡do (3,4-d¡metox¡fen¡l)borón¡co (0,363 g. 2,00 mmol)), complejo de d¡cloruro de [1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o-d¡dorometano (II) (1:1) (0,163 g. 0,200 mmol) y carbonato de ces¡o (1,30 g. 4,00 mmol). se añad¡eron 1,4-d¡oxano (7.50 ml) y agua (2,50 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente y luego se le añad¡ó agua. segu¡do de extracc¡ón con cloruro de met¡leno tres veces. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Después de f¡ltrar y concentrar bajo pres¡ón reduc¡da, el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ca gel (Yamazen Corp., cloroformo/acetato de etilo = 100/0 -> 90/10) y se purificó ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía en columna de síl¡ca gel am¡no (Yamazen Corp., n-hexano/acetato de etilo = 25/75 -> 0/100) para obtener el compuesto del título (0,412 g. rend¡m¡ento: 77.7 %) como un sólido.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8.57 (1H. s). 7,47-7,45 (2H. m). 7,01 (1H. d. J = 7.9 Hz). 6.85 (2H. s). 3.83 (3H. s). 3.79 (3H. s).
MS (APCI) m/z : 266 [(M+H)+].
(Etapa 2) 3-(4-Am¡nofenil)-5-(3.4-d¡metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
A 3-cloro-5-(3,4-dimetox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (0,0800 g. 0,301 mmol) sintetizada en la etapa 1. 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)an¡l¡na (0,0990 g. 0,452 mmol). complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II)-diclorometano (1:1) (0,0246 g. 0,030 mmol) y carbonato de cesio (0,294 g. 0,903 mmol). se agregaron 1,4-dioxano (2,00 ml) y agua (0,200 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió agua. seguido de extracción con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida. el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen Corp., acetato de etilo solo) para obtener el compuesto del título (0,0940 g. rendimiento: 96,8%) como un sólido amorfo.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,39 (1H. s). 7,54-7,50 (4H. m). 7,01 (1H. d. J = 8.5 Hz). 6,67 (2H. d. J = 8.5 Hz). 6,00 (2H. s).
5,44 (2H. s). 3,83 (3H. s). 3,79 (3H. s).
MS (APCI) m/z : 323 [(M+H)+].
(Intermedio 14a) N-(6-Clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxamida
Figure imgf000050_0002
Se disolvió ácido 5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (3,00 g. 9,16 mmol) en N.N-dimetilformamida (30,0 ml). A la solución. se le añadió hexafluorofosfato de N-[1-(ciano-2-etox¡-2-oxoetil¡denam¡noox¡)d¡met¡lam¡no(morfol¡no)]uron¡o (COMU) (4,32 g. 10,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación. se le añadió 3-amino-6-cloropir¡daz¡na (1,31 g. 10,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se le añadió ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera en este orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Shoko Scientific Co., Ltd., acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 96/4) para obtener un sólido amorfo. Este sólido se lavó con metanol mediante el procedimiento de suspensión para obtener el compuesto del título (2,10 g, rendimiento: 52,2 %) como un sólido. 1H-RMN (CDCls) 5: 13,68 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,46 (4H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,03 (2H, dd, J = 11,5, 4,0 Hz), 3,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,39 (2H, t, J = 11,5 Hz), 2,40 (3H, s), 2,16-2,06 (1H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 1,50-1,38 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 439 [(M+H)+].
De manera similar, los intermedios de la Tabla 9 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes A and B.
[Tabla 9-1]
Figure imgf000051_0001
[Tabla 9-2]
Figure imgf000052_0001
(Intermedio 16a) N-(5-Yodopiridin-2-il)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000053_0001
A una solución de ácido 5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (300 mg, 0,916 mmol) en dimetilacetamida (1 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,087 ml, 1,19 mmol) en un baño de agua helada. Después de agitar durante 0,5 horas, se le añadieron 5-yodopiridin-2-amina (201 mg, 0,916 mmol) y diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,37 mmol) en un baño de agua helada, y la temperatura de la mezcla de reacción se elevó gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se le añadió agua. La materia insoluble se recolectó por filtración. El producto obtenido se lavó con hexano y luego se secó a 50 °C durante 1 hora bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (cloroformo/metanol = 99/1 -> 95/5) para obtener el compuesto del título (302 mg, rendimiento: 62,3%) como un sólido.
1H-RMN (CDCls) 5: 13,19 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28-7,23 (2H, m), 4,03 (2H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 3,85 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,42-3,34 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,15-2,03 (1H, m), 1,63-1,51 (2H, m), 1,49-1,37 (2H, m). MS (ESI/APCI) m/z : 530 [(M+H)+].
De manera similar, el intermedio de la tabla 10 se sintetizó a partir del material de partida correspondiente.
[Tabla 10]
Figure imgf000053_0002
(Intermedio 17a) 5-(3,4-Dimetoxifenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
A 3-bromo-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina (2,48 g, 8,02 mmol) sintetizada por el procedimiento descrito en la patente (WO2013/115280 A1), bis(pinacolato)diboro (3,05 g, 12,0 mmol), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,441 g, 0,481 mmol), triciclohexilfosfina (0,315 g, 1,12 mmol) y acetato de potasio (1,18 g, 12,0 mmol), se añadió 1,4-dioxano (40,0 ml y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el sólido obtenido se suspendió en éter dietílico, se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (2,20 g, rendimiento: 77,0 %) como un sólido amarillo.
1H-RMN (DMSO-Da) 5: 8,36 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,09-6,97 (3H, m), 6,18 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,77 (3H, s), 1,32 (12H, s).
De manera similar, los intermedios de la Tabla 11 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes.
[Tabla 11-1]
Figure imgf000054_0001
[Tabla 11-2]
Figure imgf000055_0002
(Intermedio 18) 5'-(3,4-Dimetoxifenil)-3-fluoro-2,3'-bipiridin-2'.5-diamina
Figure imgf000055_0001
A 6-cloro-5-fluoropiridin-3-amina (0.0300 g. 0.205 mmol), 5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,109 g. 0,307 mmol). complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (1:1) (0,0167 g. 0,0205 mmol) y se añadieron carbonato de cesio (0,200 g. 0,614 mmol). 1,4-dioxano (2,00 ml) y agua (0,200 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió agua. seguido de extracción con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida. el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Shoko Scientific Co., Ltd., acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 85/15) para obtener el compuesto del título (0,0690 g. rendimiento: 99.0 %) como un aceite.
1H-RMN (CDCls) 5: 8.27 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7,98-7,95 (2H. m). 7,10-7,04 (2H. m). 6.94 (1H. d. J = 7.9 Hz). 6.85 (1H. dd. J = 12,1, 2.4 Hz). 5,99 (2H. s). 3,99-3,92 (8H. m).
MS (APCI) m/z : 341 [(M+H)+].
(Intermedio 19) ácido 5-Bromo-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-d¡h¡dropir¡d¡n-3-carboxíl¡co
Figure imgf000056_0001
(Etapa 1) 5-bromo-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-d¡h¡drop¡r¡din-3-carbox¡lato de metilo
Al 5-bromo-4-hidrox¡p¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo (2.36 g. 10.2 mmol) sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem. 2008. 51. 5330-5341). se agregaron carbonato de cesio (9.94 g. 30.5 mmol) y N.N-dimetilformamida (30.0 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 15 minutos. Luego. se le añadió 4-(bromometil) tetrahidro-2H-pirano (5.46 g. 30.5 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 11 horas y luego se dejó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y salmuera. seguido de extracción con acetato de etilo tres veces y luego extracción con cloruro de metileno cinco veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida. el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp.. disolvente de elución: acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 85/15) para obtener un producto crudo del compuesto del título. (2.83 g) como aceite.
MS (APCI) m/z : 330 [(M+H)+].
(Etapa 2) ácido 5-Bromo-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-dih¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
A una solución del producto crudo de 5-bromo-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (2.83 g) sintetizado en la etapa 1 en tetrahidrofurano (50.0 ml). se agregaron metanol (25.0 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (25.7 ml. 25.7 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se eliminó por destilación bajo presión reducida y luego. se añadió agua al residuo. seguido de lavado con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se aciduló mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y luego se añadió acetato de etilo. El sólido depositado se recolectó por filtración y luego. el filtrado se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida. el sólido obtenido se suspendió en éter dietílico y se recolectó por filtración. Este sólido se combinó con el sólido obtenido preliminarmente y se secó para obtener el compuesto del título (1.93 g. rendimiento en 2 etapas: 60.0 %) como un sólido.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8.79 (1H. d. J = 1.8 Hz). 8.75 (1H. d. J = 1.8 Hz). 4.08 (2H. d. J = 7.9 Hz). 3.84 (2H. dd. J = 11.6. 3.4 Hz). 3.23 (2H. t. J = 11.6 Hz). 2.10-2.00 (1H. m). 1.40 (2H. brd. J = 10.4 Hz). 1.30-1.20 (2H. m).
MS (APCI) m/z : 316 [(M+H)+].
(Intermedio 20) N-f4-[2-Am¡no-5-(3.4-d¡metox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l)-5-bromo-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-dih¡drop¡r¡d¡n-3-carboxamida
Figure imgf000056_0002
A ácido 5-bromo-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (0.754 g. 2.39 mmol). 3-(4-aminofen¡l)-5-(3.4-d¡metox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (0.730 g. 2.27 mmol) sintetizada por el procedimiento descrito en la patente (WO2013/115280 A1). y hexafluorofosfato de N-[1-(ciano-2-etox¡-2-oxoet¡l¡denam¡noox¡)d¡met¡lamino(morfol¡no)]uron¡o (COMU) (1.27 g. 2.95 mmol). se agregó N.N-dimetilformamida (12.0 ml). luego N.N-diisopropiletilamina (0.593 ml. 0.440 g. 3.41 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego. se añadió al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida. el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp.. disolvente de elución: acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 85/15). Después de concentrar bajo presión reducida. el residuo se solidificó mediante la adición de éter dietílico y el sólido se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0,724 g, rendimiento: 51,5 %) como un sólido.
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 12,61 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,14 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,77 (2H, s), 4,07 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,87-3,83 (5H, m), 3,77 (3H, s), 3,26 (2H, t, J = 10,7 Hz), 2,11-2,02 (1H, m), 1,42 (2H, br d, J = 10,9 Hz), 1,33-1,23 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 619 [(M+H)+].
De manera similar, el intermedio de la tabla 12 se sintetizó a partir del material de partida correspondiente.
[Tabla 12]
Figure imgf000057_0002
(Intermedio 21) N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi1-3-metoxifenil)piridin-3-il)-3-fluorofenil1-5-bromo-1'-[(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)metil1-4'-oxo-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida
Figure imgf000057_0001
A una suspensión de ácido 5-bromo-1'-[(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-4'-oxo-1',4’-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxílico (0,168 g, 0,401 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,00 ml), se agregaron hexafluorofosfato de N-[1-(ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino(morfolino)]uronio (COMU) (0,172 g, 0,401 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,0825 ml, 0,0612 g, 0,474 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En esta operación, la mezcla de reacción se volvió homogénea. Se le agregó a la misma 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-2-amina (0,155 g, 0,364 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego, se añadió al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 85/15) y luego se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 93/7) para obtener el compuesto del título (0,238 g, rendimiento: 79,1 %) como un sólido amorfo. 1H-RMN (DMSO-D6) 5: 12,95 (1H, s), 8,89-8,80 (3H, m), 8,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,96-7,92 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51-7,42 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,71 (2H, s), 4,71 (2H, s), 3,97-3,75 (10H, m), 3,69-3,59 (2H, m), 3,53-3,30 (4H, m), 1,88-1,78 (4H, m).
MS (APCI) m/z : 825 [(M+H)+].
(Ejemplo 1)
N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000058_0001
Se disolvió ácido 5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (0,121 g, 0,367 mmol) en N,N- dimetilformamida (3,00 ml). A la solución, se le añadió hexafluorofosfato de N-[1-(ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino(morfolino)]uronio (COMU) (0,236 g, 0,367 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, 3-(4-aminofenil)-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-2-amina (0,149 g, 0,367 mmol) sintetizada por el procedimiento descrito en la patente (WO2013/115280 A1) se añadió a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el sólido depositado se recolectó por filtración. Este sólido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Biotage Japan Ltd., disolvente de elución: diclorometano/metanol = 99/1 -> 95/5) para obtener el compuesto del título (0,18 g, rendimiento: 69,8 %) como una espuma. 1H-RMN (CDCls) 5: 12,85 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (5H, dd, J = 8,2, 5,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08-7,02 (2H, m), 6,98-6,94 (1H, m), 4,71 (2H, s), 4,11-3,94 (6H, m), 3,93-3,79 (8H, m), 3,79-3,63 (1H, m), 3,59-3,51 (1H, m), 3,44-3,35 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,18-2,04 (1H, m), 1,64-1,58 (2H, m), 1,51-1,35 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 717[(M+H)+]
De manera similar, los compuestos finales de la Tabla13 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes A y B.
[Tabla 13-1]
Figure imgf000058_0002
continuación
Figure imgf000059_0001
[Tabla 13-2]
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
[Tabla 13-4]
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
[Tabla 13-6]
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
[Tabla 13-8]
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
[Tabla 13-10]
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
[Tabla 13-15]
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
[Tabla 13-17]
Figure imgf000074_0001
[Tabla 13-18]
Figure imgf000075_0001
[Tabla 13-19]
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
[Tabla 13-21]
Figure imgf000078_0001
[Tabla 13-22]
Figure imgf000079_0001
[Tabla 13-23]
Figure imgf000080_0001
[Tabla 13-24]
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
[Tabla 13-26]
Figure imgf000083_0001
(Ejemplo 68)
Metanosulfonato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000084_0001
Se disolvió ácido 5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (0,127 g, 0,389 mmol) en N-metil- 2-pirrolidona (3,00 ml). A la solución, se le añadió cloruro de tionilo (0,0277 ml, 0,382 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se le añadió 3-(4-amino-2-fluorofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina (0,121 g, 0,354 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo con hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Biotage Japan Ltd., disolvente de elución: diclorometano/metanol = 99/1 -> 96/4) para obtener el compuesto del título (0,106 g, rendimiento: 46,2 %) como una espuma.
1H-RMN (CDCla) 5: 12,98 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 12,1, 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J =2,4 Hz), 7,49-7,43 (4H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,57-4,52 (2H, m), 4,07-4,00 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,44-3,35 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,19-2,04 (1H, m), 1,65-1,57 (2H, m), 1,51-1,38 (2H, m). MS (ESI) m/z : 649 [(M+H)+]
De manera similar, los compuestos finales de la Tabla14 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes.
[Tabla 14]
Figure imgf000084_0002
continuación
Figure imgf000085_0002
(Ejemplo 71) Metanosulfonato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(4-metMpiperazm-1-M)metN]fenM}pmdm-3-M)fenM]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Fórmula 69]
Figure imgf000085_0001
(Etapa_____ 1) N-r4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)fenill-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 usando 3-(4-aminofenil)-5-bromopiridin-2-amina como material de partida.
1H-RMN (CDCls) 5: 12,88-12,85 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87-7,84 (2H, m), 7,49­ 7,45 (4H, m), 7,43-7,39 (2H, m), 7,31-7,27 (2H, m), 4,63-4,58 (2H, m), 4,06-4,00 (2H, m), 3,89-3,86 (2H, m), 3,43-3,35 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,17-2,06 (1H, m), 1,65-1,38 (4H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 573 [(M+H)+].
(Etapa 2) N-[4-(2-Amino-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metinfenil)piridin-3-il)fenin-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el intermedio 8 usando N-[4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida y 1-metil-4-[[4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)fenil] metil] piperazina como materiales de partida, 1,4-dioxano y agua como disolvente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador y carbonato de potasio como base y se calentó con agitación a una temperatura de reacción de 100 °C durante 2 horas.
1H-RMN (CDCls) 5: 12,87-12,85 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52-7,45 (7H, m), 7,37 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,69-4,64 (2H, m), 4,06­ 4,00 (2H, m), 3,87 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, s), 3,43-3,35 (2H, m), 2,63-2,34 (8H, m), 2,41 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,15-2,07 (1H, m), 1,64-1,57 (2H, m), 1,50-1,38 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 683 [(M+H)+].
(Etapa 3) Metanosulfonato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil1fenil)piridin-3-il)fenil1-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Se disolvió N-[4-(2-Amino-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (34,0 mg, 49,8 pmol) en cloroformo (3,00 ml). A la solución, se le añadió una solución de 1 mol/l de ácido metanosulfónico en etanol (49,8 pl, 49,8 pmol) a temperatura ambiente y, a continuación, se destiló el disolvente bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se le añadió éter diisopropílico y el sólido depositado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (25,7 mg, rendimiento: 66,3 %).
1H-RMN (CDCls) 5: 12,92-12,90 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,91-7,87 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52-7,44 (7H, m), 7,39-7,35 (2H, m), 7,31-7,27 (2H, m), 4,07-4,00 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,69-3,63 (2H, m), 3,44-3,35 (2H, m), 3,08-2,61 (8 H, m), 2,86 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,16-2,06 (1H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,51-1,39 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 683 [(M+H)+].
De manera similar, los compuestos finales de la Tabla15 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes.
[Tabla 15-1]
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
[Tabla 15-2]
Figure imgf000087_0002
(continuación)
Figure imgf000088_0001
[Tabla 15-3]
Figure imgf000088_0002
(continuación)
Figure imgf000089_0001
[Tabla 15-4]
Figure imgf000089_0002
(Ejemplo 83) Metanosulfonato de N-(4-{2-Ammo-5-[3-fluoro-4-(morfoMn4-NmetN)feml]piridm-3-N}fenM)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000090_0001
(Etapa 1) N-(4-r2-Am¡no-5-í3-fluoro-4-form¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡llfen¡l)-5-í4-met¡lfen¡lM-oxo-1-ítetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo de la m¡sma manera que en el ¡ntermed¡o 8 usando N-[4-(2-am¡no-5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da y ác¡do 3-fluoro-4-form¡lfen¡lbór¡co. 1,4-d¡oxano y agua (proporc¡ón: 10: 1) como d¡solvente, tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) como catal¡zador y carbonato de potas¡o como base y se calentó con ag¡tac¡ón a una temperatura de reacc¡ón de 100 °C durante 7 horas.
1H-RMN (CDCla) 8: 12.89 (1H. s). 10,37-10,35 (1H. m). 8,58-8,57 (1H. m). 8.37 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7,94-7,87 (3H. m).
7.64 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7,49-7,45 (6 H. m). 7.36 (1H. dd. J = 12,1, 1.8 Hz). 7,31-7,28 (2H. m). 4,86-4,81 (2H. m). 4,07­ 4,01 (2H. m). 3,88 (2H. d. J = 7.3 Hz). 3,43-3,35 (2H. m). 2,41 (3H. s). 2,17-2,07 (1H. m). 1,64-1,53 (2H. m). 1,51-1,39 (2H. m).
MS (ES+APCI) m/z : 617 [(M+H)+].
(Etapa 2) Metanosulfonato de N-(4-(2-Am¡no-5-[3-fluoro-4-(morfol¡n4-¡lmet¡l)fen¡llp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Se suspend¡ó N-{4-[2-Am¡no-5-(3-fluoro-4-form¡lfen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-¡lmet¡l)-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (70,0 mg. 0,114 mmol) en d¡cloroetano (2,27 ml). A la suspens¡ón, se le añad¡ó morfol¡na (19,8 jl. 0,227 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (48,1 mg. 0,227 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron agua y b¡carbonato de sod¡o, segu¡do de extracc¡ón con cloroformo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. El d¡solvente se el¡m¡nó por dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ca gel (B¡otage Japan Ltd.. d¡clorometano/etanol = 100/1 -> 50/1) para obtener un sól¡do. Este sól¡do se d¡solv¡ó en cloroformo (8,00 ml). A la soluc¡ón, se le añad¡ó una soluc¡ón 1 M de ác¡do metanosulfón¡co en etanol (91,2 jl. 91,2 jm ol) y la mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo, se le añad¡ó éter d¡etíl¡co y el sól¡do depos¡tado se recolectó por f¡ltrac¡ón para obtener el compuesto del título (30,5 mg. 34,7 %) como un sól¡do.
1H-RMN (DMSO-D6) 8 : 13,21-13,18 (1H. m). 10,01-9,83 (1H. m). 8,72 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8,42 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8,19 (1H. d. J =2.4 Hz). 8,10-8,03 (1H. m). 7,91-7,81 (3H. m). 7,78-7,73 (1H. m). 7,69-7,63 (1H. m). 7,61-7,55 (4H. m). 7,27 (2H. d. J = 7.9 Hz). 4,49-4,36 (2H. m). 4,12 (2H. d. J = 7.3 Hz). 4,03-3,92 (2H. m). 3,90-3,84 (2H. m). 3,72-3,59 (2H. m). 3,47-3,10 (8H. m). 2,36 (3H. s). 2,32 (3H. s). 2,17-2,05 (1H. m). 1,50-1,42 (2H. m). 1,38-1,25 (2H. m).
MS (ES+APCI) m/z : 688 [(M+H)+].
De manera s¡m¡lar, el compuesto f¡nal de la Tabla 16 se s¡ntet¡zó a part¡r del mater¡al de part¡da correspondente.
[Tabla 16]
Figure imgf000091_0002
(Ejemplo 85) Metanosulfonato de N-(4-{2-Amino-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-3-il}-3-fluorofenil)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000091_0001
(Etapa 1) N-[4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-ir)-3-fluorofenil1-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1 usando 3-(4-amino-2-fluorofenil)-5-bromopiridin-2-amina sintetizada por el procedimiento descrito en la patente (WO2013/115280 A1) como material de partida.
1H-RMN (CDCh) 5: 13,01-12,98 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 12,1, 2,4 Hz), 7,51-7,41 (5H, m), 7,32-7,25 (3H, m), 4,54-4,50 (2H, m), 4,07-4,01 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,43-3,35 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,16-2,05 (1H, m), 1,64-1,54 (2H, m), 1,51-1,38 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 591 [(M+H)+].
(Etapa 2) Metanosulfonato de N-(4-{2-Amino-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ir)-1H-pirazol-4-il]piridin-3-il}-3-fluorofenil)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Se obtuvo N-(4-{2-Amino-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il] piridin-3-il}-3-fluorofenil)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida de la misma manera que en el intermedio 8 usando N-[4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida obtenida en la etapa 1 y 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como materiales de partida, 1,4-dioxano y agua (proporción: 10: 1) como disolvente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador y carbonato de potasio como base y se calentó con agitación a la temperatura de reacción. de 100 °C durante 7 horas. El compuesto del título se obtuvo mediante la misma operación que en la etapa 3 del Ejemplo 71 usando este compuesto.
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 13,38-13,36 (1H, m), 8,73 (1H, d, J =2,4 Hz), 8,42-8,40 (1H, m), 8,26-8,19 (3H, m), 8,03-7,98 (2H, m), 7,61-7,44 (6 H, m), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,44-4,35 (1H, m), 4,12 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,99-3,93 (2H, m), 3,90-3,84 (2H, m), 3,52-3,43 (2H, m), 3,31-3,23 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,17-2,06 (1H, m), 2,05-1,98 (2H, m), 1,97-1,84 (2H, m), 1,49-1,42 (2H, m), 1,37-1,25 (2H, m).
MS (ES+APCI) m/z : 663 [(M+H)+].
De manera similar, los compuestos finales de la Tabla17 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes.
[Tabla 17]
Figure imgf000092_0001
(Ejemplo 88) Metanosulfonato de N-[2'-Ammo-5'-(3,4-dimetoxifeml)-2,3'-bipiridm-5-N]-5-(4-metNfenM)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000093_0001
(Etapa_____1)_____N-(2'-Am¡no-5'-bromo-2.3'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-dihidropiridin-3-carboxamida
A una solución de 5-bromo-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-amina (200 mg. 0.669 mmol) en dioxano (10.0 ml) y agua (1.00 ml). se agregaron N-(6-yodop¡rid¡n-3-¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxamida (354 mg. 0.669 mmol). carbonato de potasio (277 mg. 2.01 mmol) y tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (38.0 mg. 0.0344 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió adicionalmente 5-bromo-3-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2-amina (200 mg. 0.669 mmol) y la mezcla se se agita a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se separó en capas orgánica y acuosa mediante la adición de agua. cloruro de metileno y metanol. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se convirtió en una suspensión con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (352 mg. 91.6 %) como un sólido.
1H-RMN (CDCla) 8 : 13. 05 (1H. s). 8. 94 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8.56 (1H. d. J = 2.4 Hz). 8.32 (1H. dd. J = 8.5. 2.4 Hz).
8.10 (1H. d. J = 1.8 Hz). 7.92 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.68 (1H. d. J = 9.2 Hz). 7.50-7.44 (3H. m). 7.29 (2H. d. J = 7.9 Hz).
6.76 (2H. br s). 4.04 (2H. dd. J = 11.9. 3.4 Hz). 3.89 (2H. d. J = 7.3 Hz). 3.39 (2H. t. J = 11.0 Hz). 2.42 (3H. s). 2.16­ 2.06 (1H. m). 1.65-1.57 (2H. m). 1.51-1.38 (2H. m).
MS (APCI) m/z : 574 [(M+H)+].
(Etapa 2) Metanosulfonato de N-[2'-Am¡no-5'-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-2.3'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡l1-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)-1.4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una suspensión de N-(2'-am¡no-5'-bromo-2.3'-b¡p¡rid¡n-5-¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-dih¡drop¡rid¡n-3-carboxam¡da (130 mg. 0.226 mmol) y ácido 3.4-dimetoxifenilborónico (50 mg. 0.272 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (1 ml). se añadieron carbonato de potasio (94 mg. 0.679 mmol) y tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (13 mg. 0.0113 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y luego se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró y luego se destiló el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (cloruro de metileno/metanol = 19/1; se usó una columna de sílica gel amino como precolumna) para obtener N-[2'-am¡no-5'-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-2.3'-b¡p¡rid¡n-5-¡l1-5-(4-met¡lfen¡l)-4-oxo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1.4-dihidropiridin-3-carboxamida (69.0 mg. 48.3 %) como un sólido. A una solución de este compuesto en cloruro de metileno (1.00 ml) y etanol (1.00 ml). se añadió ácido metanosulfónico (10.5 mg. 0.192 mmol) y se destiló el disolvente.
El residuo se suspendió en cloruro de metileno/acetato de etilo/éter isopropílico y la materia insoluble se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (65,0 mg, 81,8 %) como un sólido.
1H-RMN (CDCh) 5: 14. 93 (1H, s), 13,27 (1H, s), 9,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,57 (1H, s), 8,41-8,36 (2H, m), 7,91-7,85 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,00­ 6,94 (2H, m), 4,04 (2H, dd, J = 11,6, 3,7 Hz), 3,96 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,40 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,95 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,18-2,07 (1H, m), 1,65-1,55 (2H, m), 1,52-1,39 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 632 [(M+H)+].
De manera similar, los compuestos finales de la Tabla18 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes A and B.
[Tabla 18-1]
Figure imgf000094_0001
[Tabla 18-2]
Figure imgf000095_0001
[Tabla 18-3]
Figure imgf000095_0002
continuación
Figure imgf000096_0001
[Tabla 18-4]
Figure imgf000097_0001
[Tabla 18-5]
Figure imgf000098_0002
(Ejemplo 100) N-{6-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il] pmdazm-3-il}-5-(4-metilfeml)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridm-3-carboxamida
Figure imgf000098_0001
A 5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,0800 g, 0,182 mmol), N-(6-doropiridazin-3-il)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (0,0974 g, 0,273 mmol), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,0167 g, 0,0182 mmol), 2-diddohexilfosfino-2,4',6' triisopropilbifenilo (XPhos) (0,0348 g, 0,0729 mmol) y carbonato de sodio (0,0229 g, 0,547 mmol), se agregaron 1,4-dioxano (2,00 ml) y agua (0,200 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió agua, seguido de extracción con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 80/20). Después de concentrar bajo presión reducida, el sólido obtenido se suspendió en etanol, se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0,067 g, rendimiento: 58,1 %) como un sólido.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 13,94 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,52 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25-8,21 (2H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (2H, s), 7,28-7,23 (4H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,91-3,83 (5H, m), 3,79 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 10,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,16-2,07 (1H, m), 1,47 (2H, brd, J = 10,9 Hz), 1,37-1,26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 633 [(M+H)+].
De manera similar, los compuestos finales de la Tabla19 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes A and B.
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
(Ejemplo 110) N-[6-(2-Amino-5-{3-metoxi-4-[2-(morfolin4-il)etoxi]fenil}piridin-3-il)piridazin-3-il]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000104_0001
A 3-bromo-5-{3-metoxi-4-[2-(morfolin-4-il) etoxi]fenil}piridin-2-amina (0,245 g, 0,600 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,229 g, 0,900 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,0330 g, 0,0360 mmol), triciclohexilfosfina (0,0236 g, 0,0840 mmol) y acetato de potasio (0,0883 g, 0,900 mmol), se agregó 1,4-dioxano (3,00 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregaron N-(6-cloropiridazin-3-il)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (0,175 g, 0,399 mmol), complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-cloruro de metileno (1:1) (0,0326 g, 0,0399 mmol), carbonato de cesio (0,390 g, 1,20 mmol), 1,4-dioxano (4,00 ml) y agua (0,400 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 80/20). Después de concentrar bajo presión reducida, el sólido obtenido se suspendió en acetato de etilo, se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0,153 g, rendimiento: 52,4 %) como un sólido.
1H-RMN (CDCls) 5: 13,77 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,96-7,94 (2H, m), 7,53-7,48 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,08-7,05 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,03 (2H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 3,94 (3H, s), 3,87 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,76 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,39 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,63-2,61 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,15-2,07 (1H, m), 1,62-1,60 (2H, br d, J = 11,2 Hz), 1,49-1,39 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 732 [(M+H)+].
De manera similar, el compuesto final de la Tabla 20 se sintetizó a partir del material de partida correspondiente.
[Tabla 20]
Figure imgf000104_0002
(Ejemplo 112) N-{5-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]pirazin-2-il}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000105_0001
A 5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,111 g, 0,310 mmol), N-(5-bromopirazin-2-il)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (0,100 g, 0,207 mmol), complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (N)-domro de metileno (1:1) (0,0169 g, 0,0207 mmol) y carbonato de cesio (0,202 g, 0,621 mmol), se agregaron 1,4-dioxano (2,00 ml) y agua (0,400 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 90/10). Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se solidificó usando acetato de etilo y éter dietílico, y el sólido se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0,111 g, rendimiento: 84,8 %) como un sólido.
1H-RMN (DMSO-D6 ) 8: 13,61 (1H, s), 9,58 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29-7,23 (6 H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,13 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,89-3,85 (5H, m), 3,79 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 10,9 Hz), 2,36 (3H, s), 2,16-2,07 (1H, m), 1,49-1,44 (2H, m), 1,37-1,27 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 633 [(M+H)+].
(Ejemplo 113) N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000105_0002
A una suspensión de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-bromofenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (0,350 g, 0,503 mmol) en tolueno (5,00 ml), se agregaron ácido ciclopropilborónico (0,0648 g, 0,755 mmol), triciclohexilfosfina (0,0282 g, 0,101 mmol), fosfato tripotásico (0,374 g, 1,76 mmol) y agua (1,00 ml) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. A continuación, se le añadió acetato de paladio (II) (0,0113 g, 0,0503 mmol) y la mezcla se calentó hasta 100 °C. Luego, se añadió a la misma 1,4-dioxano (2,00 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura que antes durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se agregó agua a la misma, seguido de extracción con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 100/0 -> 85/15) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (NOMURA Develosil Combi, acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0,1 %). El disolvente orgánico se eliminó por destilación bajo presión reducida y luego se añadió al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido depositado se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0,200 g, rendimiento: 60,5 %) como un sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 13,11 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,58-7,52 (4H, m), 7,20­ 7,14 (4H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,76 (2H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,88-3,83 (5H, m), 3,77 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 10,9 Hz), 2,16-2,04 (1H, m), 2,00-1,93 (1H, m), 1,46 (2H, br d, J = 10,9 Hz), 1,35-1,26 (2H, m), 1,02-0,97 (2H, m), 0,73-0,69 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 657[(M+H)+],
(Ejemplo 114) N-{4-[2-Ammo-5-(3,4-dimetoxifeml)pmdm-3-M]feml}-5-metN-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida
Figure imgf000106_0001
A N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-bromo-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (0,620 g, 1,00 mmol), éster de N-fenildietanolamina del ácido 5-metilpiridin-2-borónico (0,480 g, 1,70 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,0762 g, 0,400 mmol)), se añadieron tolueno (6,00 ml), metanol (1,85 ml) y una solución de carbonato de potasio (1,84 g, 13,3 mmol) en agua (1,20 ml) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. A continuación, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,116 g, 0,100 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadieron acetato de etilo y agua. La materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 85/15). Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se solidificó mediante la adición de acetato de etilo y el sólido se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0,229 g, rendimiento: 36,2 %) como un sólido.
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 12,98 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19-7,13 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,69 (2H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,88­ 3,83 (5H, m), 3,77 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,52 (3H, s), 2,17-2,07 (1H, m), 1,47 (2H, brd, J = 11,0 Hz), 1,37­ 1,26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 632 [(M+H)+].
De manera similar, el compuesto final de la Tabla 21 se sintetizó a partir del material de partida correspondiente.
[Tabla 21]
Figure imgf000106_0002
(Ejemplo 116) N-{4-[2-Ammo-5-(3,4-dimetoxifeml)piridm-3-N]feml}-6'-metN-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1, 4-dihidro-3,3'-bipiridin-5-carboxamida
Figure imgf000107_0001
A N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-bromo-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (0,400 g, 0,646 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,212 g, 0,969 mmol), carbonato de cesio (0,631 g, 1,94 mmol) y complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (N)-domro de metileno (1:1) (0,0527 g, 0,0646 mmol), se añadieron 1,4-dioxano (5,00 ml) y agua (1,00 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadieron agua y acetato de etilo. La materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 90/10) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 5/95). Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (NOMURA Develosil Combi, acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0,1 %). El disolvente orgánico se eliminó por destilación bajo presión reducida y luego se añadió al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se llevaron a cabo filtración y concentración bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,129 g, rendimiento: 31,6 %) como un sólido amorfo.
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 13,08 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51-8,47 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,14 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,69 (2H, s), 4,20 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,88-3,83 (5H, m), 3,77 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 11,3 Hz), 2,36 (3H, s), 2,11-2,03 (1H, m), 1,47 (2H, brd, J = 11,0 Hz), 1,37-1,26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 632 [(M+H)+].
De manera similar, los compuestos finales de la Tabla 22 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes.
[Tabla 22]
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0002
(Ejemplo 119) N-{4-[2-Ammo-5-(3,4-dimetoxifeml)pmdm-3-N]feml}-5-(5-metNtiofen-2-N)-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000108_0001
A N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-bromo-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (0,200 g, 0,323 mmol), ácido (5-metil-2-tienil)borónico (0,055 g, 0,387 mmol), carbonato de potasio (0,134 g, 0,969 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0373 g, 0,0323 mmol), se agregaron 1,2-dimetoxietano (5,00 ml) y agua (0,500 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 12 horas y luego se dejó enfriar. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido de extracción con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 80/20) y se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 93/7). El compuesto resultante se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (NOMURA Develosil Combi, acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0,1 %) para obtener el compuesto del título (0,0860 g, rendimiento: 41,8 %) como un sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) 5: 12,90 (1H, s), 8,69-8,66 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57-7,54 (3H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87­ 6,85 (1H, m), 5,70 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,88-3,83 (5H, m), 3,77 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 10,9 Hz), 2,49 (3H, s), 2,16-2,10 (1H, m), 1,45 (2H, brd, J = 10,9 Hz), 1,38-1,27 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 637 [(M+H)+].
De manera similar, el compuesto final de la Tabla 23 se sintetizó a partir del material de partida correspondiente.
[Tabla 23]
Figure imgf000109_0002
(Ejemplo 121) N-[4-(2-Amino-5-(4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifenM}pmdm-3-M)-3-fluorofenN]-1'-[(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-5-metil-4'-oxo-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida
Figure imgf000109_0001
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifeml}pindin-3-il)-3-fluorofeml]-5-bromo-1'-[(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-4'-oxo-1',4’-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (0,23o g, 0,279 mmol), complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-doruro de metileno (1:1) (0,0228 g, 0,0279 mmol) y carbonato de cesio (0,272 g, 0,836 mmol), se añadieron 1,4-dioxano (5,00 ml), agua (0,500 ml) y una solución al 50 % de trimetilboroxina en tetrahidrofurano (3,5 mol/l, 0,0960 ml, 0,334 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 100 °C. °C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (Yamazen Corp., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 80/20) y luego se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílica gel amino (Yamazen Corp.., acetato de etilo/metanol = 99/1 -> 93/7) para obtener el compuesto del título (0,145 g, rendimiento: 68,4 %) como un sólido amorfo.
1H-RMN (DMSO-Da) 5: 13,07 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52-8,48 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 12,1,2,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50-7,42 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,71 (2H, s), 4,70 (2H, s), 3,97-3,74 (10H, m), 3,69-3,60 (2H, m), 3,52-3,32 (4H, m), 2,36 (3H, s), 1,88-1,77 (4H, m).
MS (APCI) m/z : 761 [(M+H)+].
De manera similar, los compuestos finales de la Tabla 24 se sintetizaron a partir de los materiales de partida correspondientes.
[Tabla 24]
Figure imgf000110_0001
(Ejemplo 124) Metanosulfonato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (sólido amorfo)
Figure imgf000111_0001
A una solución de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4’-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (23,9 g, 32,5 mmol) en cloruro de metileno (110 ml), se añadió una solución de ácido metanosulfónico (2 ,11 ml, 3,12 g, 32,5 mmol) en etanol (36,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción de la mezcla se concentró bajo presión reducida. Luego, el sólido amorfo obtenido se suspendió en acetato de etilo, se recolectó por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (25,7 g, rendimiento: 95,1 %) como un sólido amorfo.
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 13,27 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,03-7,99 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59­ 7,51 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,01-3,93 (2H, m), 3,90-3,74 (8 H, m), 3,69-3,24 (6 H, m), 2,37 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,13-2,02 (1H, m), 1,47 (2H, brd, J = 10,9 Hz), 1,37-1,28 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736[(M+H)+].
Valores de análisis elemental para C41H42FN5Or1,0CH3SO3H1.OH2O
Calculado: C, 59,35; H, 5,69; N, 8,24; F, 2,24; S, 3,77.
Encontrado: C, 59,38; H, 5,80; N, 8,10; F, 2,23; S, 3,71.
De manera similar, cada mesilato de la Tabla 25 se obtuvo como un sólido amorfo a partir de los correspondientes materiales de partida.
[Tabla 25-1]
Figure imgf000111_0002
continuación
Figure imgf000112_0001
[Tabla 25-2]
Figure imgf000112_0002
[Tabla 25-3]
Figure imgf000113_0001
De aquí em adelante, N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida es el compuesto del Ejemplo 1, y N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida es el compuesto del Ejemplo 34.
(Ejemplo 130) Hidrato de metanosulfonato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Se suspendió N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenilo)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (46,3 g, 62,6 mmol) en acetona (244 ml). A la suspensión se le añadió agua (27,0 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (4,27 ml, 65,8 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas y luego se filtró con succión con un embudo Buchner. El sólido recolectado por filtración se lavó con una mezcla de agua/acetona (agua/acetona = 1/9) para obtener el compuesto del título (47,5 g, rendimiento: 87,5 %) como un sólido cristalino. 1H-RMN (DMSO-D6) 8 : 13,22 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60-7,52 (6 H, m), 7,32 (1H, d, J =2,0 Hz), 7,27 (3H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,01-3,93 (2H, m), 3. 89-3,22 (14H, m), 2,36 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,17-2,04 (1H, m), 1,46 (2H, d, J = 11,0 Hz), 1,37-1,25 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 717 [(M+H)+].
Valores de análisis elemental para C42H44N4Or1,0CH3SO3H-3,0H2O
Calculado: C, 59,57; H, 6,28; N, 6,46; S, 3,70.
Encontrado: C, 59,75; H, 6,29; N, 6,48; S, 3,76.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20 /min) se muestra en la Figura 1, y los picos que tienen una intensidad relativa de 22 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 26.
[Tabla 26]
Figure imgf000114_0002
(Ejemplo 131) hidrato de hidrobromuro de N-[4-(2-Ammo-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000114_0001
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (250 mg, 349 jmol), se agregaron metanol (3,99 ml) y agua (633 |jl). A continuación, se agregó a la misma una solución acuosa de ácido bromhídrico de 1,00 mol/l (365 jl, 365 jmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 21 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (243 mg, rendimiento: 81,4 %) como un sólido cristalino.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 13,22 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60-7,55 (4H, m), 7,50 (2H, br s), 7,31 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,29-7,23 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,12 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,01-3,93 (2H, m), 3,89-3,24 (14H, m), 2,36 (3H, s), 2,16-2,05 (1H, m), 1,46 (2H, d, J = 12,5 Hz), 1,37-1,25 (2H, m).
Valores de análisis elemental para C42H44N4O r 1 HBr-3 ,3 H2O
Calculado: C, 58,85; H, 6,07; N, 6,53; Br, 9,32.
Encontrado: C, 58,91; H, 5,98; N, 6,58; Br, 9,42.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 2, y los picos que tienen una intensidad relativa de 22 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 27.
[Tabla 27]
Figure imgf000115_0002
(Ejemplo 132) hidrato de nitrato de N-[4-(2-Amino-5-(4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Hmetoxi]-3-metoxifenN}pmdm-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000115_0001
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (249 mg, 347 pmol), se agregaron metanol (1,49 ml) y agua (9,10 pl). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido nítrico de 1,00 mol/l (364 pl, 364 pmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 21 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (252 mg, rendimiento: 87,0 %) como un sólido cristalino. 1H-RMN (DMSO-De) 6 : 13,22 (1H, s), 8,72 (1H, d ,J = 2,5 Hz), 8,27(1H, d ,J = 2,5 Hz), 8,21 (1H, d ,J = 2,5 Hz), 8,19 (1H ,d ,J = 2,5 Hz), 7,90 (2H, d ,J = 8,8 Hz), 7,60-7,55 (4H, m), 7,49 (2H, br s), 7,31 (1H ,d,J = 2,4 Hz), 7,29-7,24 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,11 (2H, d ,J = 7,5 Hz), 4,01-3,93 (2H, m), 3,90-3,22 (14H, m), 2,36 (3H, s), 2,17-2,04 (1H, m), 1,46 (2H, d ,J = 12,5 Hz), 1,38-1,26(2H, m).
Valores de análisis elemental para C42H44N4O7 1 HNO33 H2O
Calculado: C, 60,49; H, 6,16; N, 8,40.
Encontrado: C, 60,58; H, 6,15; N, 8,43.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 3, y los picos que tienen una intensidad relativa de 34 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 28.
[Tabla 28]
Figure imgf000115_0003
(Ejemplo 133) hidrato de sulfato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifenN}piridm-3-N)feml]-5-(4-metMfenM)-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000116_0001
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (249 mg, 347 |jmol), se agregaron metanol (3,98 ml) y agua (632 jl). Luego, se le añadió una solución acuosa de ácido sulfúrico de 1,00 mol/l (363 jl, 363 jmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 21 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (271 mg, rendimiento: 90,4 %) como un sólido cristalino.
1H-RMN (DMSO-Da) 5: 13,20 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (4H, t, J = 8,5 Hz), 7,30-7,03 (7H, m), 4,11 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,01-3,92 (2H, m), 3,91-3,21 (14H, m), 2,36 (3H, s), 2,16-2,05 (1H, m), 1,46 (2H, d, J = 12,5 Hz), 1,37-1,25 (2H, m).
Valores de análisis elemental para C42H44N4O7-0,75H2SO4-4H2O
Calculado: C, 58,49; H, 6,25; N, 6,50; S, 2,79.
Encontrado: C, 58,53; H, 6,13; N, 6,52; S, 2,80.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 4, y los picos que tienen una intensidad relativa de 13 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 29.
[Tabla 29]
Figure imgf000116_0003
(Ejemplo 134) hidrato de fosfato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifenN}piridm-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000116_0002
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (251 mg, 350 jmol), se agregaron metanol (501 j l) y agua (1,28 ml). Luego, se le añadió una solución acuosa de ácido fosfórico de 0,504 mol/l (729 jl, 367 |jmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (254 mg, rendimiento: 82,8 %) como un sólido cristalino.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 13,11 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,73 (2H, br s), 4,11 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,98-3,90 (2H, m), 3,89-3,22 (14H, m), 2,36 (3H, s), 2,16-2,04 (1H, m), 1,46 (2H, d, J = 11,5 Hz), 1,37-1,25 (2H, m).
Valores de análisis elemental para C42H44N4Or1,0HaPO4-3,5H2O
Calculado: C, 57,46; H, 6,20; N, 6,38; P, 3,53.
Encontrado: C, 57,41; H, 6,20; N, 6,41; P, 3,41.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 5, y los picos que tienen una intensidad relativa de 20 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 30.
[Tabla 30]
Figure imgf000117_0002
(Ejemplo 135) hidrato de etanosulfonato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000117_0001
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (251 mg, 350 jmol), se agregaron metanol (1,00 ml) y agua (3,65 ml). Luego, se le añadió una solución acuosa de ácido etanosulfónico 1,00 mol/l (368 jl, 368 jmol). Se añadió a la mezcla una pequeña cantidad de cristal semilla obtenido mediante el procedimiento que se indica a continuación. La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 21 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (265 mg, rendimiento: 81,8 %) como un sólido cristalino.
Procedimiento para obtener cristal semilla
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (10,4 mg, 14,5 jmol), se agregaron metanol (41,6 j l ) y agua (151 jl). Luego, se le añadió una solución acuosa de ácido etanosulfónico 1,00 mol/l (15,2 jl, 15,2 jmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener un cristal semilla (10,9 mg).
1H-RMN (DMSO-Da) 5: 13,22 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (2H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61-7,49 (6 H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29-7,24 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,01-3,93 (2H, m), 3,87-3,24 (14H, m), 2,41-2,31 (5H, m), 2,16-2,04 (1H, m), 1,46 (2H, d, J = 11,5 Hz), 1,37-1,25 (2H, m), 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Valores de análisis elemental para C42H44N4Or1,0C2H5SOaH-5,5H2O
Calculado: C, 57,07; H, 6,64; N, 6,05; S, 3,46.
Encontrado: C, 57,13; H, 6,78; N, 6,08; S, 3,60.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 6 , y los picos que tienen una intensidad relativa de 5 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 31.
[Tabla 31]
Figure imgf000118_0002
(Ejemplo 136) hidrato de bencenosulfonato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000118_0001
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (250 mg, 349 pmol), se agregaron metanol (1,00 ml) y agua (3,64 ml). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido bencenosulfónico de 1,00 mol/l (366 pl, 366 pmol). Se preparó una suspensión a partir de la misma usando una lavadora ultrasónica, luego se agitó a 40 °C durante aproximadamente 21 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (287 mg, rendimiento: 88,3 %) como un sólido cristalino.1
1H-RMN (DMSO-D6) 5: 13,22 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61-7,55 (6 H, m), 7,44 (2H, br s), 7,35-7,24 (7H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,01-3,93 (2H, m), 3,90-3,22 (14H, m), 2,36 (3H, s), 2,17-2,04 (1H, m), 1,46 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,31 (2H, td, J = 12,2, 8,5 Hz).
Valores de análisis elemental para C42H44N4O7-1 ,0C6H5SOaH-3 H2O
Calculado: C, 62,05; H, 6,08; N, 6,03; S, 3,45.
Encontrado: C, 62,18; H, 6,07; N, 6,08; S, 3,46.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 7, y los picos que tienen una intensidad relativa de 29 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 32.
[Tabla 32]
Figure imgf000119_0002
(Ejemplo 137) p-toluenosulfonato de N-[4-(2-Ammo-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifeml}piridm-3-M)feml]-5-(4-metMfenM)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-MmetM)-1,4-dihidropiridm-3-carboxamida
Figure imgf000119_0001
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (268 mg, 373 pmol), se agregaron metanol (2,14 ml) y agua (145 pl). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido p-toluenosulfónico de 1,00 mol/l (390 pl, 390 |jmol). Se añadió a la mezcla una pequeña cantidad de cristal semilla obtenido mediante el procedimiento que se indica a continuación. La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 21 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (255 mg, rendimiento: 77,0 %) como un sólido cristalino.
Procedimiento para obtener cristal semilla
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (10,3 mg, 14,4 pmol), se agregaron metanol (165 pl) y agua (26,2 pl). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido p-toluenosulfónico de 1,00 mol/l (15,0 pl, 15,0 pmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener un cristal semilla (10,7 mg).
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 13,22 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,60-7,45 (8H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29-7,24 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,11 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,02-3,93 (2H, m), 3,90-3,22 (14H, m), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,16-2,04 (1H, m), 1,46 (2H, d, J = 11,5 Hz), 1,37-1,25 (2H, m).
Valores de análisis elemental para C42H44N4Or1,0C7HySO3H
Calculado: C, 66,19; H, 5,89; N, 6,30; S, 3,61.
Encontrado: C, 65,91; H, 5,97; N, 6,26; S, 3,59.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 8 , y los picos que tienen una intensidad relativa de 23 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 33.
[Tabla 33]
Figure imgf000120_0002
(Ejemplo 138) hidrato de fosfato de N-[4-(2-Ammo-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifeml}pindm-3-M)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida
Figure imgf000120_0001
Se suspendió N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metilo-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (50,0 mg, 67,9 |jmol) en acetona (400 |jl). A la suspensión se le añadió agua (64,4 jl). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido fosfórico de 4,00 mol/l (35,7 j l , 143 jm ol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. Luego, se le añadió acetona acuosa al 20 % (500 j l) y la mezcla se agitó adicionalmente durante aproximadamente 21 horas. Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y luego se filtró con succión con un embudo Kiriyama para obtener el compuesto del título (42,5 mg, rendimiento: 69,7 %) como un sólido cristalino.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 13,22 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,49-7,41 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,77 (2H, brs), 4,21 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,98-3,24 (16H, m), 2,36 (3H, s), 2,13-2,01 (1H, m), 1,46 (2H, d, J = 12,0 Hz), 1,38­ 1,26 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 736[(M+H)+].
Valores de análisis elemental para C4-iH42FN5Or1,0H3PO4,3.5H2O
Calculado: C, 54,91; H, 5,84; N, 7,81; F, 2,12; P, 3,45.
Encontrado: C, 54,95; H, 5,54; N, 7,86; F, 2,20; P, 3,19.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 9, y los picos que tienen una intensidad relativa de 18 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 34.
[Tabla 34]
Figure imgf000120_0003
(Ejemplo 139) hidrato de sulfato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofeml]-5-metN-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-NmetN)-1',4'-dihidro-2,3'-bipindm-5'-carboxamida
Figure imgf000121_0001
Se suspendió N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (80,0 g, 109 mmol) en acetona (1,28 l). A la suspensión se le añadió agua (247 ml). Se le añadió gota a gota 6,00 mol/l de ácido sulfúrico (71,7 ml, 430 mmol) a 40 °C. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 días y luego se filtró con succión con un embudo Buchner y el sólido depositado se recolectó por filtración. El sólido se lavó con una mezcla de agua/acetona (agua/acetona= 1/9) para obtener el compuesto del título (92,3 g, rendimiento: 88,3 %) como un sólido cristalino.
H-RMN (DMSO-Da) 8: 13,04 (1H, br s), 8,83 (2H, d, J = 9,5 Hz), 8,63 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,34 (2H, s), 8,05-7,98 (2H, m), 7,72 (2H, br s), 7,59-7,52 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,22 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,01-3,93 (2H, m), 3,90-3,74 (8H, m), 3,70-3,59 (2H, m), 3,53-3,45 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J = 11,0, 10,0 Hz), 3,27 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,16-2,05 (1H, m), 1,51-1,43 (2H, m), 1,39-1,26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736[(M+H)+].
Valores de análisis elemental para C4-iH42FN5Or1,8H2SO4-3,0H2O
Calculado: C, 50,96; H, 5,38; N, 7,25; F, 1,97; S, 5,97.
Encontrado: C, 50,98; H, 5,36; N, 7,23; F, 1,97; S, 6,19.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 10, y los picos que tienen una intensidad relativa de 6 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 35.
[Tabla 35]
Figure imgf000121_0002
(Ejemplo 140) hidrato de sulfato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (39,8 mg, 54,1 pmol), se agregaron acetona (637 pl) y agua (78,3 pl). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido sulfúrico de 1,00 mol/l (80,9 pl, 80,9 pmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (36,7 mg, rendimiento: 71,6 %) como un sólido cristalino.
Valores de análisis elemental para C4-iH42FN5Or1,60H2SO4-3,0H2O
Calculado: C, 52,01; H, 5,45; N, 7,40; F, 2,01; S, 5,42.
Encontrado: C, 52,07; H, 5,24; N, 7,25; F, 2,09; S, 5,50.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 11, y los picos que tienen una intensidad relativa de 12 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 36.
[Tabla 36]
Figure imgf000122_0001
(Ejemplo 141) hidrato de sulfato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofeml]-5-metN-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-NmetN)-1',4'-dihidro-2,3'-bipindm-5'-carboxamida
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5- metil-4'-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (40,5 mg, 55,0 jmol), se agregaron acetona (648 j l) y agua (24,8 jl). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido sulfúrico de 1,00 mol/l (137 jl, 137 jmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (47,2 mg, rendimiento: 88,8 %) como un sólido cristalino.
Valores de análisis elemental para C4-iH42FN5O7-1,80H2SO4-3,0H2O
Calculado: C, 50,96; H, 5,38; N, 7,25; F, 1,97; S, 5,97.
Encontrado: C, 50,85; H, 5,20; N, 7,06; F, 2,09; S, 5,99.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 12, y los picos que tienen una intensidad relativa de 7 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 37.
[Tabla 37]
Figure imgf000122_0002
(Ejemplo 142) hidrato de sulfato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5- metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (39,8 mg, 54,0 jmol), se agregaron acetona (636 j l) y agua (112 jl). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido sulfúrico de 5,79 mol/l (46,7 jl, 270 jmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (47,5 mg, rendimiento: 89,2 %) como un sólido cristalino.
Valores de análisis elemental para C4-iH42FN5Or2,00H2SO4-3,0H2O
Calculado: C, 49,94; H, 5,32; N, 7,10; F, 1,93; S, 6,50.
Encontrado: C, 49,75; H, 5,08; N, 6,91; F, 2,20; S, 6,69.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 13, y los picos que tienen una intensidad relativa de 11 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 38.
[Tabla 38]
Figure imgf000123_0001
(Ejemplo 143) hidrato de sulfato de N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-Nmetoxi]-3-metoxifem l}piNdm -3-M)-3-fluorofem l]-5-metN-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-NmetN)-1',4'-dihidro-2,3'-bipindm -5'-carboxamida
A N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5- metil-4'-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida (40,2 mg, 54,6 jmol), se agregaron acetona (643 j l) y agua (51,8 jl). A continuación, se le añadió una solución acuosa de ácido sulfúrico de 1,00 mol/l (109 jl, 109 jmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante aproximadamente 24 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se filtró con succión con un embudo Kiriyama, y el sólido depositado se recolectó por filtración. Luego, el sólido se secó al aire para obtener el compuesto del título (44,4 mg, rendimiento: 84,6 %) como un sólido cristalino.
Valores de análisis elemental para C4-iH42FN5Or1,75H2SO4-3,0H2O
Calculado: C, 51,22; H, 5,40; N, 7,28; F, 1,98; S, 5,84.
Encontrado: C, 50,92; H, 5,19; N, 7,11; F, 2,25; S, 5,81.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 14, y los picos que tienen una intensidad relativa de 11 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 39.
[Tabla 39]
Figure imgf000123_0002
(Ejemplo 144) hidrato de sulfato de N-{4-[2-Amino-5-(4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi}-3-metoxifenil)-3-piridil]-3-fluorofenil}-5-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-3-carboxamida
A N-{4-[2-amino-5-(4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il] metoxi}-3-metoxifenil)-3-piridil]-3-fluorofenil}- 5-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-1 -(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-3-carboxamida (2,l1 g, 2,88 mmol), se agregaron metanol (12,7 ml) y agua (2,72 ml) y se añadió gota a gota 1,00 mol/l de ácido sulfúrico (5,72 ml, 5,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante aproximadamente 21 horas y luego, el sólido depositado se recolectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas para obtener el compuesto del título (2,39 g, rendimiento: 85,8 %).
Valores de análisis elemental para C4-iH42N5O7F-1,75H2SO4-3,5H2O
Calculado: C, 50,74; H, 5,45; N, 7,22; F, 1,96; S, 5,78.
Encontrado: C, 50,70; H, 5,33; N, 7,13; F, 2,01; S, 5,82.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 15, y los picos que tienen una intensidad relativa de 18 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 40.
[Tabla 40]
Figure imgf000124_0002
(Ejemplo 145) hidrato de sulfato de N-{4-[2-Ammo-5-(4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-N]metoxi}-3-metoxifeml)-3-piridM]-3-fluorofenil}-5-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-3-carboxamida
Figure imgf000124_0001
Al sulfato hidrato (2,44 g) descrito en el Ejemplo 139, se le añadió metanol acuoso al 20 % (24,4 ml) y la mezcla se agitó a 5 °C durante aproximadamente 27 horas. El sólido se recolectó por filtración y luego se secó bajo presión reducida a temperatura ambiente durante 4,5 horas para obtener el compuesto del título (2,30 g, rendimiento: 93,5 %). Valores de análisis elemental para C4-iH42N5O7F-1,5H2SO4,5.0H2O
Calculado: C, 50,61; H, 5,70; N, 7,20; F, 1,95; S, 4,94.
Encontrado: C, 50,59; H, 5,55; N, 7,24; F, 2,04; S, 5,09.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 16, y los picos que tienen una intensidad relativa de 13 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 41.
[Tabla 41]
Figure imgf000124_0003
continuación
Figure imgf000125_0002
(Ejemplo 146) hidrato de naftalen-1,5-disulfonato de N-{4-[2-Ammo-5-(4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-M]metoxi}-3-metoxifenil)-3-piridil]-3-fluorofenil}-5-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-3-carboxamida
Figure imgf000125_0001
A N-{4-[2-amino-5-(4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il] metoxi}-3-metoxifenil)-3-piridil]-3-fluorofenil}- 5-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-1 -(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-3-carboxamida (199,34 mg, 271 |jmol), se agregaron metanol (3,19 ml), una solución acuosa de 1 mol/l de ácido naftalen-1,5-disulfónico (285 jl, 284 jmol) y agua (513 jl). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante aproximadamente 26 horas y luego a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recolectó por filtración y luego se secó al aire durante la noche para obtener el compuesto del título (285,7 mg, rendimiento: 94,6 %).
1H-RMN (DMSO-Da) 8 : 12,97 (1H, br s), 8,90-8,80 (4H, m), 8,64 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (2H, s), 8,11­ 7,97 (2H, m), 7,92 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,71 (2H, br s), 7,59-7,52 (2H, m), 7,40 (2H, dd, J = 8,5, 7,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,22 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,99-3,24 (16H, m), 2,43 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 1,47 (2H, d, J = 10,5 Hz), 1,39-1,26 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 736 [(M+H)+].
Valores de análisis elemental para C41H42N5O7F-1,0C1üH8O6S2-5,0H2O
Calculado: C, 54,98; H, 5,43; N, 6,29; F, 1,71; S, 5,76.
Encontrado: C, 54,74; H, 5,37; N, 6,24; F, 1,92; S, 5,82.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 17, y los picos que tienen una intensidad relativa de 45 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 42.
[Tabla 42]
Figure imgf000125_0003
(Ejemplo 147) hidrato de naftalen-1,5-disulfonato de N-{4-[2-Amino-5-(4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi}-3-metoxifenil)-3-piridil]-3-fluorofenil}-5-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-3-carboxamida
Figure imgf000126_0001
A N-{4-[2-amino-5-(4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il] metoxi}-3-metoxifenil)-3-piridil]-3-fluorofenil}- 5-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-1 -(tetrahidropiran-4-ilmetil)piridin-3-carboxamida (199,50 mg, 271 pmol), se agregaron acetona (3,19 ml), una solución acuosa de 1 mol/l de ácido naftalen-1,5-disulfónico (285 pl, 284 pmol) y agua (513 pl). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante aproximadamente 26 horas y luego a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. El sólido se recolectó por filtración y luego se secó al aire para obtener el compuesto del título (290,9 mg, rendimiento: 97,9 %).
Valores de análisis elemental para C41H42N5O7F-1,0C1üH8O6S2-4,0H2O
Calculado: C, 55,88; H, 5,33; N, 6,39; F, 1,73; S, 5,85.
Encontrado: C, 55,71; H, 5,45; N, 6,18; F, 1,82; S, 5,62.
El patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa, A = 1,54 angstroms, tasa de barrido = 20°/min) se muestra en la Figura 18, y los picos que tienen una intensidad relativa de 42 o más con la intensidad de pico máxima definida como 100 se muestran en la Tabla 43.
[Tabla 43]
Figure imgf000126_0002
(Ejemplo de prueba 1 Actividad inhibidora de la quinasa Axl libre de células)
Una solución de dilución de quinasa que contiene 170 ng/ml de AXL (los aminoácidos 464 a 885 del dominio intracelular de AXL humano expresados como una proteína de fusión con glutatión transferasa en un sistema de expresión de baculovirus y purificada por cromatografía de glutatión sefarosa; Carna Biosciences, Inc., No. de catálogo 08-107) se preparó usando una solución tampón de reacción de quinasa (HEPES 100 mM (pH 7,4), Brij-35 al 0,003 %, Tween-20 al 0,004 %, DTT 1 mM y MgCh 10 mM) y se añadió a 19 pl/pocillo a una placa de 384 pocillos.
A continuación, cada compuesto de prueba se diluyó con DMSO y esta solución de dilución se añadió a 1 pl/pocillo a la placa.
Después de la preincubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, una solución que contenía un péptido sustrato (FL-Peptide 30 (5 FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2), Caliper Life Sciences, número de catálogo 760430) y ATP a 1,5 pM y 10 pM, respectivamente, se preparó y se añadió a 5 pl/pocillo a la placa para iniciar la reacción de la quinasa. La placa se incubó a 28 °C durante 1,5 horas y la reacción se terminó mediante la adición de una solución tampón de terminación (HEPES 100 mM (pH 7,4), Brij-35 al 0,015 %, EDTA 40 mM y reactivo de revestimiento 3 al 0,1 %.) a 40 pl/pocillo.
El péptido sustrato y el péptido fosforilado en la mezcla de reacción se separaron y cuantificaron usando EZ Reader II (Caliper Life Sciences).
La reacción de la quinasa se evaluó sobre la base de una relación de producto (P/(P S)) calculada a partir de la altura pico (S) del péptido sustrato y la altura pico (P) del péptido fosforilado.
La tasa de inhibición (inhibición) se determinó de acuerdo con la siguiente expresión (calculada automáticamente usando el software del sistema EZ Reader II).
Inhibición (%) = loo x ( i - Ci / c0)
en la que Ci representa la relación de producto cuando se añadió el compuesto de prueba, y C0 representa la relación de producto cuando se añadió DMSO en lugar del compuesto de prueba.
La IC50 se determinó a partir de los datos sobre las tasas de inhibición a 12 concentraciones de compuesto de prueba mediante regresión no lineal (regresión logística de 4 parámetros) de acuerdo con la siguiente expresión:
Inhibición (%) = Inferior (Superior - Inferior) / (1+ ([Compuesto] / IC5o)pendiente)
(Ejemplo de prueba 2 Actividad inhibidora de la quinasa Mer libre de células)
Una solución de dilución de quinasa que contiene 20 ng/ml de Mer (los aminoácidos 528 a 999 del dominio intracelular de la MER humana expresada como una proteína de fusión con glutatión transferasa en un sistema de expresión de baculovirus y purificada por cromatografía de glutatión sefarosa y cromatografía de intercambio iónico; Carna Biosciences, Inc., catálogo No. 08-108) se preparó usando una solución tampón de reacción de quinasa (HEPES 100 mM (pH 7,4), Brij-35 al 0,003 %, Tween-20 al 0,004 %, DTT 1 mM y MgCh 10 mM) y se añadió a 19 pl/pocillo a una placa de 384 pocillos.
A continuación, cada compuesto de prueba se diluyó con DMSO y esta solución de dilución se añadió a 1 pl/pocillo a la placa.
Después de la preincubación a temperatura ambiente durante 20 minutos, se preparó una solución que contenía un péptido sustrato (FL-Peptide 27 (5FAM-EFPIYDFLPAKKK-CONH2), Caliper Life Sciences, número de catálogo 760424) y ATP a 5 mM y se añadió a 5 pl/bien a la placa para iniciar la reacción de quinasa. La placa se incubó a 28 °C durante 45 minutos y la reacción se terminó mediante la adición de una solución tampón de terminación (HEPES 100 mM (pH 7,4), Brij-35 al 0,015 %, EDTA 40 mM y Reactivo de recubrimiento 3 al 0,1 %.) a 40 pl/pocillo.
El péptido sustrato y el péptido fosforilado en la mezcla de reacción se separaron y cuantificaron usando EZ Reader II (Caliper Life Sciences).
La reacción de la quinasa se evaluó sobre la base de una relación de producto (P/(P S)) calculada a partir de la altura pico (S) del péptido sustrato y la altura pico (P) del péptido fosforilado.
La tasa de inhibición (inhibición) se determinó de acuerdo con la siguiente expresión (calculada automáticamente usando el software del sistema EZ Reader II).
Inhibición (%) = 100 x ( i - c± / c0)
en la que Ci representa la relación de producto cuando se añadió el compuesto de prueba, y C0 representa la relación de producto cuando se añadió DMSO en lugar del compuesto de prueba.
La IC50 se determinó a partir de los datos sobre las tasas de inhibición a 12 concentraciones de compuesto de prueba mediante regresión no lineal (regresión logística de 4 parámetros) de acuerdo con la siguiente expresión:
Inhibición (%) = Inferior (Superior - Inferior) / (1+ ([Compuesto] / IC5o)pend¡ente)
La Tabla 44 muestra la actividad inhibidora de la quinasa Axl como IC50 (nM) y la inhibición de la quinasa Mer IC50 (nM) en condiciones que implican una concentración de ATP de 1 mM y, además, la selectividad de la quinasa Axl (veces) con respecto a la quinasa Mer.
[Tabla 44-1]
Figure imgf000128_0001
[Tabla 44-2]
Figure imgf000128_0002
[Tabla 44-3]
Figure imgf000129_0001
[Tabla 44-4]
Figure imgf000129_0002
continuación
Figure imgf000130_0003
[Tabla 44-5]
Figure imgf000130_0002
[Tabla 44-6]
Figure imgf000130_0001
continuación
Figure imgf000131_0001
[Tabla 44-7]
Figure imgf000131_0002
(Ejemplo de prueba 3 Actividad inhibidora de la fosforilación de Axl intracelular)
Se llevó a cabo una prueba de inhibición de Axl fosforilada (de aquí en adelante, denominada como pAxI) usando una línea celular derivada de cáncer de pulmón de células no pequeñas humana NCI-H1299.
Las células NCI-H1299 se suspendieron en un medio (medio RPMI1640 que contenía suero bovino fetal al 10 %), luego se inocularon a 15000 células/100 pl/pocillo en cada placa de paredes múltiples de 96 pocillos y se cultivaron a 37 °C durante 1 día en presencia de 5 % de CO2. Al día siguiente, se descartó el medio y se añadió un medio a 100 pl/pocillo a la placa, seguido de cultivo a 37 °C durante 1 día en presencia de CO2 al 5 %. Cada compuesto de prueba se disolvió en DMSO y se diluyó con un medio libre de FBS para preparar una solución de muestra (concentración de DMSO: 2 %). Se añadió un medio o un medio complementado con la muestra a 25 pl/pocillo (concentración de DMSO: 0,4 %) a la placa y se incubó a 37 °C durante 1 hora en presencia de CO2 al 5 %.
GAS6 (R&D Systems Inc., modelo: 885-GS) se diluyó en 6 pg/ml con un medio libre de FBS, luego se añadió a 25 pl/pocillo a la placa y se incubó a 37 °C durante 10 minutos en presencia de CO2 al 5 % después de agitar.
Se descartó el sobrenadante, y se añadió a la placa una solución de formalina al 37 % diluida al 4 % con solución salina tamponada con fosfato (PBS) (en adelante, una solución de formalina al 4 %) a 0,1 ml/pocillo, que luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se descartó la solución de formalina al 4 % y se añadió una solución de Triton X-100 diluida al 0,1 % con PBS (en lo sucesivo, tampón de lavado) a 0,2 ml/pocillo a la placa y se descartó por decantación. Se eliminó el exceso de agua sobre una toalla de papel.
Posteriormente, se añadieron NaN3 al 10 % y 110 pl de H2O2 a 10,7 ml de un tampón de lavado (en adelante, denominado tampón de inactivación), y este tampón de inactivación se añadió a 0,1 ml/pocillo a la placa, que luego se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se descartó el tampón de inactivación y se añadió un tampón de lavado a 0,2 ml/pocillo a la placa y se descartó por decantación. Se eliminó el exceso de agua sobre una toalla de papel. Se añadió leche desnatada (WAKO # 198­ 10605) (concentración final 5 %) a un tampón de lavado (en adelante, denominado tampón de bloqueo), y este tampón de bloqueo se añadió a 0,25 ml/pocillo a la placa, que luego se se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se descartó el tampón de bloqueo y se hizo reaccionar el anticuerpo monoclonal de conejo anti-fosfo-Axl (Y702) (D12B2) (Cell Signaling Technology, Inc., catálogo No. 5724) a una concentración de 1/1000 con la placa, que luego se deja reposar durante la noche a 4 °C. Cada pocillo se lavó repetidamente con un tampón de lavado cinco veces, y se hizo reaccionar Peroxidasa AffiniPure Burro Anti-Conejo IgG (H+L) (Jackson ImmunoResearch Inc., catálogo No.
711-035-152) a una concentración de 1/2000 con la placa a temperatura ambiente durante 1 hora. Se llevó a cabo una operación de lavado similar, y se añadió sustrato picoquimioluminiscente ELISA Super Signal (Thermo Fisher Scientific, Inc., catálogo No. 37069) a 0,05 ml/pocillo a la placa y se agitó suavemente, seguido de incubación durante 20 minutos. Luego, se midió la luz desarrollada usando ARVO sx (PerkinElmer Inc.) para medir el nivel de pAxl (Y702). La actividad inhibidora de pAxl se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Inhibición % = 100 - (a - b ) x 100 / (t - b )
A: valor de medición del compuesto de prueba
B: Intensidad de luz de la mezcla de reacción suplementada con un compuesto de control positivo que tiene una concentración que inhibe casi el 100% de la fosforilación (por ejemplo, intensidad de luz de la mezcla de reacción suplementada con 1 pM de BMS-777607)
T: Intensidad de luz de la mezcla de reacción no complementada con el compuesto.
La concentración de inhibición del 50 % (IC50) se determinó a partir de los datos sobre la actividad inhibidora de pAxl a una pluralidad de concentraciones usando GraphPad Prism 4.
La Tabla 45 muestra la actividad inhibidora de la fosforilación de Axl intracelular como IC50 (nM).
[Tabla 45-1]
Figure imgf000132_0001
[Tabla 45-2]
Figure imgf000132_0002
(Ejemplo de prueba 4 Examen histopatológico oftálmico)
1. Animal: ratones hembra NOG
2. Fármaco:
Compuesto A monohidrocloruro dihidrato
Compuesto del Ejemplo 124
Compuesto del Ejemplo 128
Compuesto del Ejemplo 129
3. Preparación de la solución de dosificación:
El compuesto A, el compuesto del Ejemplo 124, el compuesto del Ejemplo 128 y el compuesto del Ejemplo 129 se suspendieron cada uno en una solución de metilcelulosa al 0,5 % (Mc al 0,5 %, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
4. Procedimiento de administración:
Cuatro dosis continuas, 1 descanso del fármaco, 5 dosis continuas, 2 perYodos de descanso del fármaco, 5 dosis continuas, 2 perYodos de descanso, 5 dosis continuas, 2 perYodos de descanso del fármaco y 4 dosis continuas.
5. Examen patológico
Al día siguiente de la fecha de finalización del período de administración, los ratones se sacrificaron mediante extracción de sangre bajo anestesia con isoflurano. Luego, se recolectaron sus globos oculares, se fijaron en soluciones de Davidson, luego se embebieron en parafina y se tiñeron con hematoxilina eosina para preparar preparaciones, que luego se examinaron histopatológicamente.
Se encontraron degeneración leve a moderada y adelgazamiento de la capa nuclear externa y la capa de células de bastón y cono en la retina en todos los ratones (n = 8) en el grupo que recibió 100 mg/kg del Compuesto A monohidrocloruro dihidrato.
No se encontró ningún cambio histológico en la retina en ninguno de los ratones (n = 8) en los grupos 100 o 200 mg/kg del compuesto del Ejemplo 124, Ejemplo 128 o Ejemplo 129.
(Ejemplo de prueba 5: Prueba antitumoral)
Se trasplantaron en bloque NIH-3T3-Axl # 7 (células preparadas mediante la transfección de células NIH3T3 con retrovirus pLXSN que tienen un inserto de ADNc de Ax1 de longitud completa) en ratones NOG hembra. Cuando sus volúmenes tumorales estimados alcanzaron aproximadamente 500 mm3, el compuesto A monohidrocloruro dihidrato (25, 4,2 o 0,7 mg/kg), el compuesto del Ejemplo 124 (50, 12,5, 3,1 o 0,8 mg/kg) y el compuesto del Ejemplo 128 (50, 12,5, 3,1 o 0,8 mg/kg) se administraron cada uno por vía oral dos veces al día (bid) en 5 dosis continuas. El compuesto A administrado a 25 y 4,2 mg/kg mostró un efecto de regresión tumoral distinto. Los compuestos del Ejemplo 124 y del Ejemplo 128 administrados a 3,1 mg/kg inhibieron casi completamente el crecimiento tumoral durante el período de administración, y estos compuestos administrados a 50 y 12,5 mg/kg exhibieron un efecto de regresión tumoral distinto.
(Ejemplo de prueba 6: Estudio sobre el efecto in vivo provocado por el uso combinado con erlotinib)
Se suspendieron células de cáncer de pulmón HCC827 que tenían una mutación por deleción en el exón 19 del gen EGFR y que presentaban una alta sensibilidad a los inhibidores de EGFR a 5 x 107 células/ml en solución salina tamponada con fosfato. Se trasplantaron subcutáneamente 0,1 ml de la suspensión celular preparada a cada ratón lampiño (hembra, 5 semanas de edad). Cuando los volúmenes tumorales estimados de la mayoría de los ratones alcanzaron aproximadamente 450 mm3 (52 días después del trasplante tumoral), los ratones se agruparon de acuerdo con sus volúmenes tumorales y se les obligó a recibir por vía oral 25 mg/kg de erlotinib (LC Laboratories) una vez al día (qd) o 50 mg/kg de N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3-bipiridin-5-carboxamida (Compuesto B) sulfato hidrato dos veces al día (bid) (estos agentes se administraron solos o en combinación). La administración se inició el día (día 1) siguiente a la fecha de agrupación y se llevó a cabo cinco veces a la semana (el sábado y el domingo se establecieron como descansos del fármaco). La administración continuó hasta el día 46 para los grupos que recibieron un vehículo o el sulfato hidrato del compuesto B solo, el día 86 para el grupo que recibió erlotinib solo y el día 106 para el grupo que recibió estos agentes en combinación. El eje mayor (mm) y el eje menor (mm) de cada tumor se midieron a lo largo del tiempo utilizando un calibrador digital electrónico. El volumen tumoral estimado se calculó de acuerdo con la expresión (1) dada a continuación y se representó gráficamente. Además, el peso corporal se midió a lo largo del tiempo utilizando una balanza automática para animales pequeños. La tasa de cambio en el peso corporal (% de cambio de peso corporal) se calculó de acuerdo con la expresión (2) dada a continuación. De esta forma, se estudió la influencia de la administración del fármaco sobre el peso corporal, mientras que los resultados de la última medición del peso corporal se utilizaron en el cálculo de la dosis.
Volumen tumoral estimado (mm3) = volumen tumoral estimado medio de los individuos ... (1)
Volumen tumoral estimado de cada individuo = An x Bn2 / 2
An: Eje mayor del tumor en el Día n
Bn: Eje menor del tumor en el Día n
Cambio de peso corporal (%) = Tasa media de cambio en pesos corporales
de los individuos ... (2)
Tasa de cambio en peso corporal de cada individuo = 1 (1 - BWn
/ BWs) x 100
BWn: peso corporal en el Día n
BWs: peso corporal el día inicial de la administración.
Se confirmó que erlotinib administrado solo tiene un efecto de regresión tumoral inmediatamente después de la administración. Sin embargo, el tumor adquirió resistencia y se volvió más grande que su tamaño al inicio de la administración en el día 77. Por el contrario, el tamaño del tumor en el grupo que recibió erlotinib y el sulfato hidrato del Compuesto B en combinación no alcanzó ese tamaño al comienzo de la administración, incluso en el día 107 (Figura 19-1). No se encontró una pérdida de peso significativa en el grupo que recibió erlotinib y el Compuesto B sulfato hidrato en combinación (Figura 19-2).
(Ejemplo de prueba 7: Estudio sobre la elevación de la expresión de AXL mediante la administración de erlotinib)
Se suspendieron células de cáncer de pulmón HCC827 a 5 x 107 células/ml en solución salina tamponada con fosfato. Se trasplantaron subcutáneamente 0,1 ml de la suspensión celular preparada a cada ratón lampiño (hembra, 5 semanas de edad). Cuando los volúmenes tumorales estimados de la mayoría de los ratones alcanzaron aproximadamente 450 mm3 (52 días después del trasplante tumoral), los ratones se agruparon de acuerdo con sus volúmenes tumorales (día 0) y se les obligó a recibir por vía oral 25 mg/kg, 12,5 mg/kg, o 6,25 mg/kg de erlotinib (LC Laboratories) cinco días a la semana (los sábados y domingos se establecieron como descansos de fármacos). La administración continuó hasta el día 46 para un grupo de administración de vehículo y el día 86 para los grupos de administración de erlotinib. El eje mayor (mm) y el eje menor (mm) de cada tumor se midieron a lo largo del tiempo utilizando un calibrador digital electrónico. El volumen tumoral estimado se calculó de acuerdo con la expresión (1) dada a continuación y se representó gráficamente (Figura 20-1). Se preparó un lisado celular a partir de masas tumorales de 2 a 6 ratones en cada grupo y se examinó la expresión de AXL mediante transferencia Western, y cada banda individual se cuantificó utilizando ImageQuant LAS4000 (GE Healthcare Japan Corp.) (Figura 20-2). La preparación del lisado celular y la transferencia Western se llevaron a cabo de la siguiente manera: se homogeneizaron aproximadamente 100 mg de las masas tumorales en tampón de lisis (Cell Signaling Technology, Inc., 9803) que contenía un inhibidor de fosfatasa (Roche Diagnostics., 04906837001) y un inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics, 11 836 153 001), y el sobrenadante se utilizó como muestra de lisado. Las proteínas de esta muestra se fijaron utilizando tampones (Life Technologies Corp, NP0008 y NP0009) y desnaturalización térmica y se sometieron a transferencia Western. Se sometieron 15 pg de la muestra a electroforesis y se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa. La membrana se bloqueó durante 1 hora y luego se hizo reaccionar durante la noche con un anticuerpo anti-AXL de conejo (Cell Signaling Technology, Inc., 9803, 1/1000) o un anticuerpo anti-actina de conejo (Santa Cruz Biotechnology, Inc., SC-1616)., 1/2000) bajo refrigeración. La membrana se lavó con solución salina tamponada con tris y luego se hizo reaccionar con un anticuerpo IgG anti-conejo marcado con HRP (Cell Signaling Technology, Inc., 7074, 1/2000) a temperatura ambiente durante 1 hora. La membrana se lavó con solución salina tamponada con tris y luego se dejó desarrollar luz con un sustrato de HRP (Merck Millipore Corp., WBLUF0500).
La expresión de AXL se confirmó mediante transferencia Western y cada banda individual se cuantificó usando ImageQuant LAS4000. Como resultado, la prueba de Welch confirmó la elevación significativa de la expresión de AXL en los grupos de administración de erlotinib.
(Ejemplo de prueba 8: Estudio sobre el efecto in vivo provocado por el uso combinado con erlotinib - 2)
Se suspendieron células de cáncer de pulmón HCC827 a 4 x 107 células/ml en solución salina tamponada con fosfato. Se trasplantaron subcutáneamente 0,1 ml de la suspensión celular preparada a cada ratón lampiño (hembra, 5 semanas de edad). 52 días después del trasplante de células tumorales, los ratones que tenían un volumen tumoral estimado de 200 mm3 o mayor y menor de 700 mm3 (86 ratones/129 ratones) se vieron obligados a recibir por vía oral 25 mg/kg de erlotinib (LC Laboratories) una vez al día (qd). La administración se inició el día (53 días después del trasplante) siguiente a la fecha de agrupación y se llevó a cabo cinco veces por semana (los sábados y domingos se establecieron como descansos del fármaco). Los ratones portadores de cáncer que se confirmó que tenían regresión temporal y un recrecimiento distinto de un tumor se agruparon (6 ratones/grupo, 115 días después del trasplante) en 3 grupos: grupo 1: grupo de administración de erlotinib vehículo (volumen tumoral medio estimado: 275 mm3), grupo 2: erlotinib 50 mg/kg de compuesto B sulfato hidrato (volumen tumoral medio estimado: 284 mm3) y grupo 3: erlotinib 25 mg/kg de compuesto B sulfato hidrato (volumen medio estimado del tumor: 268 mm3). Se realizó un estudio sobre si el uso combinado con el sulfato hidrato del compuesto B restablecería el efecto de erlotinib en los tumores resistentes a erlotinib. El compuesto B sulfato hidrato se administró dos veces al día (bid) a partir de los 116 días después del trasplante, y esta administración se continuó cinco veces a la semana (los sábados y domingos se establecieron como días de descanso del fármaco). El tumor creció hasta el volumen tumoral estimado al mismo nivel que el volumen original en el momento del trasplante en el grupo 1, mientras que el efecto inhibidor del crecimiento distintivo de erlotinib se confirmó en el grupo 2 y en el grupo 3. En el grupo 2, el volumen tumoral estimado a los 116 días después del trasplante cuando se inició la administración combinada se mantuvo incluso a los 140 días después del trasplante.

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000136_0001
en la que
W, X e Y representan cada uno independientemente un átomo de nitrógeno, C-H, C-F o C-Cl,
Z representa un átomo de nitrógeno, C-H, C-F, C-Cl, alquilo C-Ci-C6 o grupo alcoxi C-Ci-C6,
Ri representa un grupo representado por la siguiente fórmula (II-1) o (II-2):
Figure imgf000136_0002
en la que en la fórmula (II-1),
Q representa un átomo de nitrógeno, C-H o C-F,
T representa un átomo de nitrógeno o C-H,
U representa un átomo de nitrógeno o C-H, y
R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo ciano o un grupo trifluorometoxi, y
en la fórmula (II-2),
V representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, y
R7 representa un grupo alquilo C1-C6,
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo ciano,
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4):
Figure imgf000137_0001
en la que en la fórmula (III-1),
R8 y Ri2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio,
R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi Ci-C6,
R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo o un grupo alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, y
R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con deuterio, en la fórmula (III-2),
R13 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocicloalquilo, o un grupo heterocicloalquilo,
en la fórmula (III-3),
R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,
R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6, y
R16 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
en la fórmula (III-4),
R17 representa un grupo alcoxi C1-C6, y
R18 representa un grupo alcoxi C1-C6.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000137_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000138_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000138_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000138_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:
N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-metil-4'-oxo-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1',4'-dihidro-2,3'-bipiridin-5'-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000138_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
N-{4-[2-Amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000139_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
N-(4-{2-Amino-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-3-il}-3-fluorofenil)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000139_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
N-[6-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)piridazin-3-il]-5-(5-metiltiofen-2-il)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000139_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
N-[6-(2-Amino-5-{3-metoxi-4-[2-(morfolin4-il)etoxi]fenil}piridin-3-il)piridazin-3-il]-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000139_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluensulfonato de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2.
8. Un metanosulfonato de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4.
9. Un metanosulfonato, fosfato, naftaleno-1,5-disulfonato o sulfato de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5.
10. Un cristal de un metanosulfonato de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,74, 7,56, 8,96, 11,38, 12,36, 14,78, 15,60, 16,16, 18,70 y 24,10 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
11. Un cristal de un hidrobromuro de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,84, 7,72, 9,40, 11,62, 14,92, 15,48, 16,70, 18,88, 19,32 y 24,40 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
12. Un cristal de un nitrato de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,82, 7,66, 9,28, 9,52, 11,54, 15,26, 15,54, 16,62, 19,24 y 24,56 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
13. Un cristal de un sulfato de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cristal presenta picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,74, 7,56, 8,92, 9,58, 11,36, 12,38, 14,68, 15,64, 16,06 y 24,38 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
14. Un cristal de un fosfato de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,74, 7,56, 8,80, 9,56, 11,34, 14,56, 15,74, 23,68, 24,34 y 24,68 en una difracción de rayos X en polvo patrón obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
15. Un cristal de un etanosulfonato de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cristal presenta picos característicos en ángulos de difracción 20 = 6,72, 7,90, 12,02, 13,40, 16,90, 17,88, 19,00, 19,80, 21,26 y 24,18 en una difracción de rayos X en polvo patrón obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
16. Un cristal de bencenosulfonato de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 9,22, 10,60, 10,82, 11,10, 13,40, 15,78, 17,50, 18,66, 21,02 y 26,10 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
17. Un cristal de un p-toluenosulfonato de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 4,18, 5,12, 13,44, 14,98, 16,96, 17,44, 18,92, 19,72, 20,16 y 23,04 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
18. Un cristal de un fosfato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal presenta picos característicos en ángulos de difracción 20 = 4,28, 8,42, 8,64, 10,54, 12,72, 13,48, 15,90, 17,00. 17,46 y 21,26 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
19. Un cristal de un sulfato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,66, 6,42, 7,32, 9,76, 11,00, 12,88, 18,42, 19,62, 20,54 y 24,22 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
20. Un cristal de un sulfato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,64, 6,40, 7,32, 9,76, 17,38, 18,42, 19,64, 20,56, 22,90 y 24,20 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
21. Un cristal de un sulfato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,64, 6,40, 7,30, 9,76, 17,34, 18,38, 19,34, 20,56, 21,52 y 22,94 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
22. Un cristal de un sulfato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,62, 6,38, 7,28, 9,74, 17,30, 18,36, 19,54, 20,52, 22,86 y 24,14 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
23. Un cristal de un sulfato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,64, 6,40, 7,30, 9,76, 12,86, 18,40, 19,62, 20,54, 22,92 y 24,20 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
24. Un cristal de un sulfato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 3,64, 6,36, 7,30, 18,36, 19,04, 19,42, 19,70, 20,12, 20,42 y 21,32 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
25. Un cristal de un sulfato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal presenta picos característicos en ángulos de difracción 20 = 5,62, 7,18, 9,22, 10,36, 15,56, 16,40 y 20,86 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con cobre. Radiación Ka (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
26. Un cristal de un naftaleno-1,5-disulfonato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 6,14, 6,98, 11,24, 14,84, 17,48, 19,54, 20,94, 22,38, 23,20 y 24,70 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
27. Un cristal de un naftaleno-1,5-disulfonato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cristal exhibe picos característicos en ángulos de difracción 20 = 9,24, 9,58, 14,00, 14,46, 16,70, 17,02, 18,22, 20,24, 21,64 y 25,52en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 angstroms).
28. Un inhibidor de Axl que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 o un medicamento de acuerdo con la reivindicación 30 para su uso en terapia.
32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 o un medicamento de acuerdo con la reivindicación 30 para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 o un medicamento de acuerdo con la reivindicación 30 para su uso en el tratamiento de un cáncer, la prevención de la metástasis del cáncer, la superación de la resistencia a fármacos de un cáncer, o la inhibición de la adquisición de resistencia a fármacos de un cáncer.
34. Un compuesto, una composición farmacéutica o un medicamento para su uso en el tratamiento de un cáncer, la prevención de la metástasis del cáncer, la superación de la resistencia a fármacos de un cáncer o la inhibición de la adquisición de resistencia a los fármacos de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 33, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer hepatocelular, cáncer de glándula tiroides, cáncer de útero, cáncer de esófago, cáncer de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma y cáncer de páncreas.
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