PL101842B1 - A method of producing the pharmaceutical carrier in the form of foil with built in active agent - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia farmaceutycznego nosnika w postaci folii z wbudowanym srodkiem czynnym do stosowania wewnetrznego i zewnetrznego.

Z opisu patentowego 'Wielkiej Brytanii,nr 1320 309 5 znane sa emulsje typu woda w oleju, z których przez wylewanie, oblewanie lub malowanie mozna uzyskac po wysuszeniu warstwe o grubosci 0,2—1,5 mm. Mase podstawowa stanowi tu mieszanina tluszczów, emulgatorów i srodków konserwujacych 10 z rozpuszczalnym w wodzie czynnikiem, zdolnym do tworzenia folii. Jako rozpuszczalne w wodzie czyn¬ niki foliotwórcze wymienia sie tu metyloceluloze, karbometoksyceluloze i inne rozpuszczalne w wo¬ dzie pochodne celulozy. 15 Masa, która po wysuszeniu musi zawierac jesz¬ cze .nieco wody dla utrzymania postaci emulsji, posiada wyglad porowatego metnego, piankowego produktu, podobnego do gumy do zucia.

Z belgijskiego opisu patentowego nr 637 363 zna- 20 ne sa folie papierowe z 'naniesionymi na nie sub¬ stancjalni czynnymi, odpowiednie do doustnego po¬ dawania. Folie te wytworzone sa z nierozpuszczal¬ nych w wodzie wlókien celulozowych i rozpusz¬ czalnego w wodzie srodka wiazacego, stanowiacego 25 zwlaszcza sól sodowa karboksymetylocelulozy.

Substancje czynna nanosi sie na folie papiero¬ wa przez zraszanie jej roztworem substancji czyn¬ nej lub przez posypywanie folii stala substancja czynna albo przez przeciagniecie folii papierowej se przez roztwór substancji czynnej. Jednak nieciagly sposób wytwarzania takiej specjalnej folii i na¬ noszenia substancji czynnej wylkazuje te wade, ze dokladnosc dozowania jest niezbyt dobra, co jest bardzo istotne przy obecnym stosowaniu substancji czynnych w niskich dawkach. Niedokladnosci po¬ wstaja tu nie tylko w wyniku nanoszenia sub¬ stancji czynnej, ale równiez przy wytwarzaniu i ob¬ róbce nosnika, jak i w wyniku zmian, zachodza¬ cych przy magazynowaniu materialów nosnika.

Tak wiec okazalo sie, ze przy wytwarzaniu folii na maszynach do produkcji folii wedlug receptury, podanej w belgijskim opisie patentowym, nie uzy¬ skuje sie równomiernej warstwy folii i folia ta marszczy sie przy suszeniu. Jest wiec oczywiste, ze przy niejednorodnym materiale nie uzyska sie równiez równomiernego naniesienia substancji czynnej. Poza tym zwiazana tylko powierzchniowo substancja czynna ulega latwo wykruszaniu sie z folii przy manipulowaniu folia, jak np. przy jej pakowaniu. Stosowana jako srodek wiazacy sól sodowa karbometoksycelulozy ulega rozpuszczeniu w zoladku, wydzielajac sie przy tym w postaci wolnej karboksymetylocelulozy, która czesciowo otacza substancje czynna, powodujac przy tym utrudnienia albo wogóle zahamowanie reagowania substancji czynnej. ^ Celem wynalazku bylo wytworzenie nosnika sub¬ stancji czynnej w postaci cienkiej, podobnej do papieru, suchej folii z wbudowana dowolna farma- 101 842101842 kologiczna substancja czynna. Cel ten osiagnieto przez wytworzenie folii z odpowiedniej mieszaniny, zawierajacej jako czynnik foliotwórczy miejono- twórczy, rozpuszczalny w wodzie eter alkilowy lub hydroksyalkilowy celulozy.

Stwierdzono, ze mozna uzyskac nosnik w postaci .folii z wbudowana substancja czynna w lilosci, wy¬ noszacej do 60% wagowych w odniesieniu do folii, odpowiedni do stosowania doustnego lub domiej- scowo, o równomiernej: grubosci i równomiernie rozdzielonej substancji czynnej, jesli wytwarza sie roztwór lub zawiesine substancji czynnej i ewentur alnie srodka rozdzielajacego w rozpuszczalniku,,lub w srodku zawieszajacym, takim jak woda i/lub je¬ den albo kilka fizjologicznie dozwolonych rozpusz¬ czalników organicznych, zawierajacym jako czyn¬ nik foliotwórczy niejonowy, rozipuszczalny w wo¬ dzie eter metylowy lub hydroksyalkilowy celulozy, zwlaszcza hydroksypropyloceluloze, thydroksyetylo- celuloze i/lub metylohydroksypropyloceluloze, i ewentualnie wprowadzi srodek wypelniajacy i mieszanine ewentualnie shomogenizuje. iJzyskany roztwór lub zawiesine wylewa sie za pomoca urza¬ dzenia do wytwarzania folii w postaci powloki o grubosci warstwy w stanie suchym 0,06—1 mm, korzystnie 0,07—0,3 mm, i po wysuszeniu powloki otrzymana folie rozdziela na jednostki dozownicze o powierzchni 0,5—50 cm2.

Korzystne wykonanie sposobu polega na wpro¬ wadzeniu dodatku niewielkiej ilosci srodka roz¬ dzielajacego. Odpowiednim srodkiem rozdzielajcym sa miedzy innymi: kopolimery polioksyetylenu i polioksypropylenu, polioksystearyniany, alkilowa- ne lub acylowane produkty poiiaddycji tlenku ety¬ lenu, np. polihydroksyetoksylowany olej rycynowy, silikony, silikonowe emulsje, gliceryna, glikol pro¬ pylenowy i mydla metaliczne.

Jako wypelniacze odpowiednie sa np. celuloza, cukier, jak np. laktoza, dekstroza, cukier trzcinowy itp., skrobie, wielowartosciowe alkohole, jak np. mannit, weglan wapnia, fosforan wapnia, talk i barwniki w postaci rozpuszczalnej lub jako pig¬ menty. Srodek wypelniajacy mozna zastapic czes¬ ciowo lub calkowicie substancja czynna. Jesli sto¬ suje sie rozpuszczalne srodki wypleniajace lub roz¬ puszczalne substancje czynne, wówczas uzyskuje sie gladka, przezroczysta folie, natomiast przy uzy¬ ciu nierozpuszczalnych srodków wypelniajacych powstaje biala lub zabarwiona folia typu papieru.

W sposobie wedlug wynalazku jako substancje- czynne mozna wprowadzac wszystkie leki, stoso¬ wane w leczeniu ludzi i zwierzat. Do wenetrzne- go stosowania odpowiednie jest przede wszystkim podawanie doustne. Jako stosowanie zewnetrzne nalezy rozumiec szczególnie miejscowe podawanie na skóre i w zaglebienia ciala, jak nos, uszy, pochwa itd. Jako srodki czynne wymienia sie np. gestageny, estrogeny, mieszaniny gestagenów i es¬ trogenów, srodki uspakajajace, antybiotyki, sulfo¬ namidy, antybiotyki, trychomonadeny, srodki ha¬ mujace stany zapalne, jak np. kortikoidy itd.

Substancja czynna moze wystepowac w postaci rozpuszczonej lub równomiernie zawieszonej w wy¬ tworzonym nosniku. Jako jednostkowe dawki do podawania wycina sie, ewentualnie perforuje, od¬ cinki plaszczyzn, zawierajacych ilosci substancji czynnej, ogólmie stosowane w tabletkach, drazet¬ kach, masciach, czopkach itd. Tak wiec ilosc sub¬ stancji czynnej w dawce jednorazowej moze byc dowolnie wysoka i wynosic od okolo 1 \\ig do 0,5 g, przy czym dolna, jak i górna granica dawki mo¬ ze byc latwo przekraczana w dól^W góage.

Do roztworu wzglednie zawiesmy czynnik two¬ rzacy folie wprowadza: sie korzystnie w ilosci 6—20% wagowych, a srodek wypelniajacy .'•korzyst¬ nie w ilosci 0—30%, natomiast srodek rozdzielajacy korzystnie w ilosci 0,01—2%.

Rozpuszczalnik, wzglednie srodek zawieszajacy stosuje sie korzystnie w ilosci 48—-#4% wagowych w przeliczeniu na substancje czynna i ewentualnie wprowadzany srodek rozdzielajacy. Za fizjolo¬ gicznie odpowiednie organiczne rozpuczalniki przyjmuje sie takie rozpuszczalniki, które przez wysuszenie folii zostaja prawie calkowicie usuniete, pozostajac jedynie w sladowych fizjologicznie nie¬ szkodliwych ilosciach. Takimi rozpuszczalnikami sa np.: alkohol etylowy, izopropanol, chlorek me¬ tylenu itd. lub ich mieszaniny, korzystnie woda i alkohol etylowy lub mieszaniny wody i alkoholu etylowego.

Folie wylewa sie w sposobie wedlug iwynalazku tak, aby grubosc mokrej warstwy wynosila 0,1—2 mm, a po wysuszeniu 0,05—1, korzystnie 0,07—0,3 mm.

Wytworzony sposobem wedlug wynalazku nosnik substancji czynnej wykazuje te zalete ze moze byc wytwarzany w procesie ciaglym, przy czym zawie¬ ra substancje czynna jednorodnie i równomiernie rozprowadzona Wysokosc dawki jednorazowej mozna dowolnie okreslic przez stosowanie róznych stezen substancji czynnej lub grubosci folii, jak i dowolnej wielkosci plaszczyzn folii, przy czym informacje dla pacjen¬ tów moga byc wydrukowane bezposrednio na folii. 40 W porównaniu z dotychczas stosowanymi posta¬ ciami srodków farmaceutycznych, jak tabletki lub drazetki, nosnik wedlug wynalazku charakteryzuje sie znacznie miejsza pracochlonnoscia wykonania i nie wymaga stosowania klopotliwego i kosztowne- 45 go opakowania, przy czym wymaga znacznie mniej przestrzeni przy magazynowaniu, jak i posiada znacznie mniejszy ciezar niz tabletki i drazetki.

Poza tym wytworzony sposobem wedlug wynalazku nosnik substancji czynnej z wbudowanym srodkiem 50 farmaceutycznym moze byc latwo podawany per os zwlaszcza osobnikom, majacym trudnosci w prze¬ lykaniu substancji stalych, a przy podawaniu do- miejscoiwo jest latwiej stosowany i dozowany niz masc lub krem, a poniewaz folia ulega szybkiemu 55 rozpuszczeniu przy zetknieciu ze skóra lub blona sluzowa, wiec substancja czynna zostaje szybko wchlonieta przy domitejscowym stosowaniu.

Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako srodek foliotwórczy rozpuszczalne w wodzie po- 60 chodne celulozy nadaja wytworzonemu w po¬ staci folii nosnikowi takie korzystne wlasci¬ wosci, jak odpowiednia wytrzymalosc na zer¬ wanie i odpowiednia gietkosc. Folie te latwo rozpuszczaja sie w wodzie, uwalniajac przy 65 tym calkowicie substancje czynna. Mozna tez101 842 wytwarzac folie z wylewem, w którym na szerokosci tasmy folii sa wbudowane kolejno rózne srodki czynne i/lub rózne stezenia srodków czynnych,. Za pomoca specjalnego rakla, sklada¬ jacego sie z dwóch lub wiecej komór mozna wy¬ lewac bez zmieszania rózne roztwory, ewentualnie zawiesiny, tworzac powiazany jeden wylew.

Szerokosc i grubosc wylewu Ustala sie oddzielnie dla kazdej komory. W razie potrzeby mozna uwi¬ docznic strefy (paski) z róznymi srodkami czyn¬ nymi, ewentualnie róznymi stezeniami, przez do¬ danie róznych barwników. Przez wysuszenie mo¬ krego wylewu otrzymuje sie folie, która przez od¬ powiednie podzielenie, na przyklad za pomoca perforacji, daje jednostki z róznymi srodkami czyn¬ nymi i/lub róznymi stezeniami srodków czynnych, ewentualnie jednostki bez srodka czynnego.

Folie z róznymi srodkami czynnymi i/lub róz¬ nymi stezeniami srodków czynnych maja zastoso¬ wanie do preparatów wielofazowych, na przyklad do wytwarzania preparatów antykoncepcyjnych.

Poprzez mozliwosc oddzielnego usytuowania w jed¬ nej folii nie tolerujacych sie srodków czynnych zo¬ staje poprawiona stabilnosc poszczególnego srodka czynnego. Folie do zastosowania wewnatrzpochwo- wegp mozna tez na przyklad zrolowywac w postac ogólnie stosowanego w handlu tamponu.

Z wyjatkiem przykladu V i XVI opisane przy¬ kladowo sposoby sa na ogól odpowiednie dla pre¬ paratów podawanych doiustnie.

Przyklad I. Wytworzenie 1000 jednostek do dawkowania. (0,25 g D-norgestrelu, 0,05 g entylo- estradiolu i 0,84 g kopolimeru polioksyetylenu z po- iioksypropylenem rozpuszcza sie mieszajac w 95,00 g alkoholu etylowego, do powyzszego roz¬ tworu wprowadza sie mieszanine sproszkowanych 16,93 g hydroksypropylocelulozjr i 16,93 g celulozy.

Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 M>m i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 0,25 mg D-norgestrelu 0,05 mg etynyloestradiolu 0,84 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksy- propylenem 16,93 mg hydroksypropylocelulozy 16,93 mg celulozy ,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 i|nm.

Przyklad II. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 1,1.0 g ipolihydroksyetoksylowanego oleju rycy¬ nowego, znanego pod nazwa Cremophor(R), roz¬ puszcza sie w 152,00 g wody. W tym roztworze za¬ wiesza sie i ewentualnie homogenizuje 0,25 g mi- krorozdrobnionego D-norgestrelu i 0,05 g mikroroz- drobnionego etynyloestradiolu. Do powyzszej za¬ wiesiny wprowadza sie 22,10 g hydroksypropyloce¬ lulozy i 16,50 g celulozy. Wytworzona zawiesine wy¬ lewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 nm i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 0,25 mg D-norgestrelu 0,05 mg etynyloestradiolu 1,10 mg Cremophor'u EL(R) 22,10 mg hydroksypropylocelulozy 16,50 mg celulozy 40,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 am.

Przyklad III. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 0,03 g D-norgestrelu i 0,84 g 40-stearynianu pol¬ is ioksylowego rozpuszcza sie mieszajac w 95,00 g al¬ koholu etylowego. Do powyzszego roztworu wpro¬ wadza sie mieszanine sproszkowanych: 16,93 hydro¬ ksypropylocelulozy i 17,20 g celulozy. Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 jim i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 0,03 mg D-norgestrolu 0,84 mg 40-stearynianu polioksylowego 16,93 mg hydroksypropylocelulozy 17,20 mg celulozy ,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni okolo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru. 50 Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 fxim.

Przyklad IV. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 1,10 g kopolimeru polioksyetylenu z polioksypro- pylenem rozpuszcza sie w 152,00 g zdemineralizo^ wanej wody. W powyzszym roztworze zawiesza sie i ewentulnie homogenizuje 0,03 g mikrorozdrobnio^ nego D-norgestrolu. Do zawiesiny wprowadza sie 22,10 g hydroksypropylocelulozy i 16,77 g celulozy. 40 Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 pim i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 0,03 mg Dnnorgestrolu 45 1,10 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksy- propylenem 22,10 mg hydroksypropylocelulozy 16,77 mg celulozy 40,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 jahl Przyklad V. Wytwarzanie 1000 jednostek do 55 dawkowania. 0,025 g octanu fluokortolonotrójmetylowiego i 0,183 g gliceryny rozpuszcza sie w 30,000 g alko¬ holu etylowego. Do tego roztworu wprowadza sie x 7,292 g hydroksypropylocelulozy. Wytworzony roz- 60 twór wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 [im i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 0,025 mg octanu fluo-kortolonotrójmetylowego 65 0,183 mg gliceryny101 842 7,292 mg hydroksypropylocelulozy 7,500 nug Jedna dawka odpowiada powierzchna Okolo 1 cm2.

Wyglad folii: przezroczysta. Wysuszona folia ma grubosc okolo 70 pm. Folia jest przystosowana do zastosowania miejscowego.

Przyklad VI. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. ,00 g 4-tlenku 7-chloro-2Hmetyloamino-5-fenylo- -3H-l,4-benzodiazepiny i 0,84 g kopolimeru polio- ksyetylenu z polioksypropylenem rozpuszcza sie w 95,00 g alkorholu etylowego. Do powyzszego roz¬ tworu wprowadza sie mieszanine sproszkowanych 16,93 g hydroksypropylocelulozy i 7,23 g celulozy.

Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 pni i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: ,00 mg 4-tlenku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo- -3H-l,4-benzodiazepiny 0,84 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksy¬ propylenem 16,93 mg hydroksypropylocelulozy 7,23 mg celulozy ,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: zólta, (podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 pm.

Przyklad VII. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 1,0j0 g octanu noretoisteronu, 0,03 g etynyloestra¬ diolu i 0,84 kopolimeru polioksyetylenu z polio¬ ksypropylenem rozpuszcza sie w 95,00 g alkoholu etylowego. Do powyzszego roztworu wprowadza sie mieszanine sproszkowanych 16,93 g hydroksypropy- celulozy i 16,20 g celulozy. Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii na grubosc wylewu 500 pm i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 1,00 mg octanu noretisteronu 0,03 mg etyinyloestradiolu 0,84 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksy¬ propylenem 16,93 mg hydroksypropylocelulozy 16,20 mg celulozy ,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 pm.

Przyklad VIII. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 1,00 g octanu noretisteronu, 0,03 g etynyloestra- diolu i 0,84 g glikolu propylenowego rozpuszcza sie w mieszaninie 10,1,60 g chlorku metylenu i 26,40 g alkoholu etylowego. Do powyzszego roztworu wprowadza sie mieszanine sproszkowanych 8,47 g hydroksypropylocelulozy, 8,47 g hydroksyetylocelu¬ lozy i 16,19 g celulozy. Wytworzona zawiesine wy¬ lewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii na grubosc wylewu 500 pm i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 1,00 mg octanu noretisteronu 0,03 mg etynyloestradiolu 0,84 mg glikolu propylenowego 8,47 mg hydroksypropylocelulozy 8,47 mg hydroksyetylocelulozy 16.19 mg celulozy ,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 pm.

Przyklad IX. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 1,00 g octanu noretisteronu, 0,03 g etynyloestra¬ diolu i 0,84 g kopolimeru polioksyetylenu z polio¬ ksypropylenem rozpuszcza sie w mieszaninie 101,60 g chlorku metylenu i 25,40 g alkoholu etylowego.

Do powyzszego roztworu wprowadza sie mieszanine sproszkowanych 16,93 g hydroksyetylocelulozy i 16,20 g skrobi. Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii na grubosc wylewu 500 pm i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 1,00 mg octanu noretisteronu 0,03 mg etynyloestradiolu 0,84 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksy¬ propylenem 16,93 mg hydroksyetylocelulozy 16.20 mg skrobi ,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko- lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona ma grubosc okolo 170 pni.

Przykliad X. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 1,00 g octanu inoiretisteronu, 0,03 g etynyloestra- diolu i 0,84 g 40-stearynianu polioksylowego roz¬ puszcza sie w 95,00 g alkoholu etylowego. Do po¬ wyzszego roztworu wprowadza sie mieszanine sproszkowanych 16,93 g hydroksypropylocelulozy, 8,10 g laktozy i 8,10 g skrobi kukurydzianej. Wy- 40 tworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 pm i bezposrdnio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 1,00 mg octanu noretisteronu 45 0,03 mg etynyloestradiolu 0,84 mg 40-stearynianu polioksylowego 16,93 mg hydroiksypropylocelulozy 8,10 mg laktozy 8,10 mg skrobi kukurydzianej 50 35,00 mg Jednorazowa dawka odpowiad powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 M-m.

Przyklad XI. Wytwarzanie 1000 jednostek do 55 dawkowania. 1,00 g .noretiisteronu (17€i-etynylo-19-nortestos.te- ronu), 0,03 g etynyloestradiolu i 0,22 g kopolimeru polioksyetylenu z polioksypropylenem rozpuszcza sie w mieszaninie 84,75 g alkoholu etylowego i 4,00 60 g wody. Do powyzszego roztworu wprowadza sie mieszanine sproszkowanych 16,00 g hydroksypro¬ pylocelulozy i 16,00 g celulozy. Wytworzona zawie¬ sine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 600 ^um i bezposrednio 65 suszy.101 842 9 Sklad dawki jednorazowej: 1,00 mg noretisteronu (17a-etynylo-19-nor-testoste- ronu) 0,03 mg etyinyloestradiolu 0,22 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksypro- pylenem 16,00 mg hydroksypropylocelulozy 16,00 mg celullozy 33,25 mg Powierzchniia jednorazowej dawki: okolo 3 cm2.

Wyglad folii: biala, podobna do papieru. Wysu¬ szona folia ina grubosc okolo 230 jurci.

Przyklad XIL Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 4,0 g glisoksepidu (4-{4[i|3-(5-metyloizoksazolo-3- karboksamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -1,1-szesoio- metyleno-semikarbazydu) w postaoi mikrorozdrob- nlionej rozpuszcza sie w^0,9 g 40-sterynianu polio- ksylowego, tworzy sie zawiesine i ewentualnie ho¬ mogenizuje w 152,0 g wody. Eto wytworzonej za¬ wiesiny dodaje sie 15,0 g hydiroiksyetylocelulozy i 15,1 g weglanu wapnia. Wytworzona zawiesine wylewa sie ma odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 pm i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 4,00 mg glisoksepidu (4-{4-[(3-(5-metylo-izoksazolo- 3-karboksamido)-etylol-benzenosulfonylo}- 1,1-szesaiometyleno-semikarbazydu) 0,90 mg 40-stearynianu polioksylowego ,00 mg hydroksyetylocelulozy ,10 mg weglanu wapnia ,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 \xm.

Przyklad XIII. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 0,030 g D-norgestrolu rozpuszcza sie w 40,000 g chlorku metylenu i 55,000 g alkoholu etylowego. Do powyzszego roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogenizuje 0,840 g oleju silikonowego, 6,930 g metylocelulozy i 10,000 g poli-N-winylotpdrolidonu i 17,200 g skrobi. Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 ipim i bezposrednio suszy.

Sklad (dawki jednorazowej: 0,030 mg D-morgestirolu 0,840 mg oleju silikonowego 6,930 mg metylocelulozy ,000 mg poli-N-winylopirolidonu 17,200 mg skrobi ,000 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 |im.

Przyklad XIV. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 0,84 g kopolimeru polioksyetylenu z polioksypro- pylenem rozpuszcza sie mieszajac w 95,00 g alko- holy/etylowego, do powyzszego roztworu wprowa¬ dza sie sproszkowana mieszanine 17,08 g hydro¬ ksypropylocelulozy i 17,08 g celulozy. Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 pim i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: 0,84 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksy- pnopylenem 17,08 mg hydroksypropylocelulozy 17,08 mg celulozy 45 ,00 mg Przyklad XV. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 0,04 g sacharyny, 0,04 g esencji smietanowej i 0,40 kopolimeru polioksyetylenu z polioksypropy- lenem rozpuszcza sie w mieszaninie 79,00 g alko¬ holu etylowego i 4,00 g'wody. Do powyzszego roz¬ tworu wprowadza sie i ewentualnie homogenizuje ,00 g fumaranu zelazawego, 15,00 g hydroksypro¬ pylocelulozy, 5,52 g kakao i 4,00 g celulozy. W po- wyzszy sposób wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 0,5 mm i bezposrednio suszy.

Sklad dawki jednorazowej: ,00 mg fumaranu zelazawego 15,00 mg hydroksypropylocelulozy 4,00 mg celulozy 0,40 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksy- N propylenem ,52 mg kakao 80 0,04 mg sacharyny 0,04 mg esencji smietanowej 55,00 mg waga jednej dawki Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko- lo 3 cmV Wyglad folii: jasno-czerwonobrunatna.

Przyklad XVI. Folie do zastosowania we-, wnatrzpochwowego. " Wytworzenie folii przebiega wedlug opisu z przykladu XI. Sklad dawki jednorazowej. 40 Sklad dawki jednorazowej: 100,0 mg chlorowodorku 5-morfolinometylo-3-(5- Hnitro-l-metylo-2-imidazailo)-metyileno- amino-2-oksazolidynonu 8,4 mg Cremophor,u EL(R) 169,2 mg metylohydroksypropylocelulozy 72,4 mg celulozy 350,00 mg waga jednej dawki Powierzchnia jednorazowej dawki wynosi okolo 50 8X4 cm. Wyglad folii: jasnozólta. Folie (jedna dawke) zwija sie w stosowana w handlu postac tamponu lub ciasno zwinieta rurke.

Przyklad XVII. Preparat dwufazowy. Czesc 1:21 dawek jednorazowych ze srodkiem czynnym.

Czesc 2:7 dawek jednorazowych bez srodka czyn¬ nego.

Wytwarzanie 3000 dawek czesci 1 0,75 g D-norgestrelu, 0,15 g etynyloestradiolu 60 i 0,54 g kopolimeru polioksyetylenu z poliolksypro- pylenem rozpuszcza sie w mieszaninie 237,00 g al¬ koholu etylowego d 12,00 g wody. Do powyzszego roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogeni¬ zuje 44,28 g hydroksypropylocelulozy i 44,28 g ce- es lulozy-11 Wytwarzanie 1000 dawek czesci 2 0,18 g kopolimeru polioksyetylenu z polioksy¬ propylenem rozpuszcza sie w mieszaninie 79,00 g alkoholu etylowego i 4,00 g wody. Do powyzszego roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogeni¬ zuje 14,91 g hydroksypropylocelulozy i 14,91 g ce¬ lulozy.

Wytworzone w wyzej opisany sposób zawiesiny wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, ze specjalnym rakiem dwukomorowym (szerokosc ko¬ mór: 1=54 m; 2=18 mm) na grubosc wylewu 0,5 mm i bezposrednio suszy. Przy odpowiednim po¬ dzieleniu na przyklad za pomoca perforacji na jednostki o wymiarach 18X18 mm, otrzymuje sie z szerokosci folii trzy jednostki ze srodkiem czyn¬ nym i jedna jedinoste bez srodka czynnego. Z tasmy folii mozna wiec dowolnie wytworzyc wiele ka¬ walków, w których na trzy jednostki ze srodkiem -czynnym przypada 1 jednostka bez srodka czyn¬ nego.

Sklad kazdej jednostki: Czesc 1 Czesc 2 (ze srodkien (bez srodka Skladniki czynnym) czynnego) 0,25 mg — D-norgestrelu 0,05 mg — etynyloestradiolu 14,76 mg 14,91 mg hydroksypropylocelulozy 14^76 mg 14,91 mg celulozy 0,18 mg 0,18 mg kopolimeru polioksyetyle¬ nu z poldoksypropylenem ,00 mg 30,00 mg ciezar jednej dawki Powierzchnia jednej dawki: okolo 3 cm2. Wyglad: ^tialy.

Przyklad XVIII. Preparat trójfazowy (z dwo¬ ma stezeniami srodka czynnego).

Czesc 1: 11 dawek jednorazowych z 0,05 mg D- norgestrelu i 0,05 mg etynyloestradiolu.

Czesc 2: 10 dawek jednorazowych z 0,125 mg D-morgestrelu i 0,050 mg etynyloestradiolu.

Czesc 3: 7 dawek jednorazowych bez srodka czynnego.

Wytwarzanie 1,100 jednostek czesci 1: 0,055 g D-norgestrelu, 0,055 g etynyloestradiolu i 0,198 g ko¬ polimeru polioksyetylenu z polioksypropylenem roz¬ puszcza sie w mieszaninie 86,900 g alkoholu etylo¬ wego i 4,400 g wody. Do powyzszego roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogenizuje 16,346 g hydroksypropylocelulozy i 16,346 g celulozy.

Wytwarzanie 1000 jednostek czesci 2: 0,125 g D-norgestrelu, 0,050 g etynyloestradiolu i 0,180 g kopolimeru polioksyetylenu z polioksypropylenem rozpuszcza sie w mieszaninie 79,000 g alkoholu ety¬ lowego i 4,00 g wody. Do powyzszego roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogenizuje 14,823 g hydroksypropylocelulozy i 14,822 g celulozy.

Wytwarzanie 700 jednostek czesci 3: 0,189 g ko¬ polimeru polioksyetylenu z polioksypropylenem rozpuszcza sie w mieszaninie 89,950 g alkoholu ety¬ lowego i 4,200 g wody. Do powyzszego roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogenizuje 15,656 g hydroksypropylocelulozy i 15,655 g celulozy. 11842 12 Wytworzone w wyzej opisany sposób zawiesiny wylewa sie suszy sie na odpowiedniej wylewarce do folii, ze specjalnym rakiem trójkomorowym (szerokosc dla kazdej komory 18 mm). Przy odpo- wiednim podzieleniu na przyklad za pomoca per¬ foracji na jednostki o wymiarach 18X18 mm dla czesci 1; 18X19,8 mm dla czesci 2 i 18X28 mm dla czesci 3, otrzymuje sie z szerokosci folii trzy jed¬ nostki z rózna zawartoscia srodka czynnego.

Z tasmy folii mozna oddzielic preparaty z 11 jed¬ nostkami czesci 1, 10 jednostkami, czesci 2 i 7 jednostkami 3.

Sklad kazdej jednostki: Czesc 1 Czesc 2 Czesc 3 Skladnik 0,050 mg 0,125 mg — D-norgestrelu 0,050 mg 0,050 mg — etynyloestradiolu 0,180 mg 0480 mg 0,270 mg kopolimeru polio- ksyetylenuz polio¬ ksypropylenem 14,860 mg 14,823 mg 22,366 mg hydroksycelulozy 14,860 mg 14,822 mg 22,364 mg celulozy oc 30,00 mg 30,00 mg 45,000 mg ciezar jednej dawki ok. 3 cm2 ok. 3,5 cm2 ok. 5 cm2 powierzchnia 1 dawki Przyklad XIX. Preparat trójfazowy Czesc 1: 11 dawek 'jednorazowych z 0,05 mg D-norgestrelu i 0,05 mg etynyloestradiolu.

Czesc 2: 10 dawek jednorazowych z 0,125 mg Dnnorgestrelu i 0,050 mg etynyloestradiolu.

Czesc 3: 7 dawek jednorazowych z 50,00 mg fumaranu zelazawego.

Wytwarzanie 1100 jednostek czesci 1: 0,066 g soli trójsodowej kwasu 4-(4'-sulfono-l*-fe- 40 nylazo)-l-(4/-sulfofenylo)-5-hydroksypirazolano-3- -karboksylowego zólcien jadalna nr 2 (tetrazyna; E IQi2) rozpuszcza sie w 4,400 g wody i nastepnie wprowadza do 86,900 g alkoholu etylowego. W po¬ wyzszym roztworze rozpuszcza sie 0,055 g D-nor- 45 gestrelu, 0,055 g etynyloestradiolu i 0,198 g kopo¬ limeru polioksyetylenu z polioksypropylenem. Do powyzszego roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogenizuje 16,313 g hydroksypropylocelulozy i 16,313 g celulozy. 60 Wytwarzanie 1000 jednostek czesci 2: 0,065 soli dwusodowej kwasu l-(4'-sulfono-l'-fe- nylazo)-2-naftolo-6-sulfonowego znanego pod na¬ zwa oranzu jadalnego nr 2 (Sunset Yellow; E 110) 55 rozpuszcza sie w 4,000 g wody^i nastepnie wprowa¬ dza do 79,000 g alkoholu etylowego. W powyzszym roztworze rozpuszcza sie 0,125 g D-norgestrelu, 0,050 g etynyloestradiolu i 0,180 g kopolimeru pol¬ ioksyetylenu z polioksypropylenem. Do powyzszego g0 roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogeni¬ zuje 14,790 g hydroksycelulozy i 14,790 g celulozy.

Wytwarzanie 700 jednostek czesci 3: 0,042 g sa¬ charyny, 0,042 g esencji smietanowej i 0,406 g ko¬ polimeru polioksyetylenu z polioksypropylenem roz- 65 puszcza sie w mieszaninie 55,300 g alkoholu etylo-101 842 13 wego i 2,800 g wody. Do powyzszego roztworu wprowadza sie i ewentualnie homogenizuje 35,000 g fumaranu zelazawego, 17,500 g hydroksypropylo- celulozy, 5,950 g kakao ii 4,060 g celulozy.

Wytworzone w wyzej opisany sposób zawiesiny wylewa sie bezposrednio i suszy na odpowieniej wylewarce do folii, ze specjalnym rakiem trójko- morowym (szerokosc dla kazdej komory 18 mm).

Przy odpowiednim podzieleniu na przyklad za po¬ moca perforacji na jednostki o wymiarach 18X18 mm dla czesci 1, 18Xil9,8 mm dla czesci 2 d 18X28 mm dla czesci 3, otrzymuje siie iz szerokosci folii trzy jednostki z rózna zawartoscia srodka czynne¬ go. Z tasmy folii mozna oddzielic preparaty z 11 jednostkami czesci CL, 10 jednostkami czesci 2 17 jednostkami czesci 3. 14 Sklad kazdej jednostki: Czesc 1 Czesc 2 Czesc 3 Skladnik 0,050 mg 0,050 mg 0,180 mg 0,125 mg — 0,050 mg — — 50,000 mg 0,180 mg 0,580 mg 0,060 mg — D^norgestrelu etynyloestradiolu fumaranu zelazawego kopolimeru polioksy- etylenoi z polioksy- propylenem zólcieni jadalnej nr 2 oranzu jadalnego nr 2 — 0,065 mg — 14,830 mg 14,790 mg 25,000 mg hydroksypropyloce¬ lulozy 14,830 mg 14,790 mg 5,800 mg celulozy — — 8,500 mg kakao — — 0,060 mg sacharyny — — 0,060 mg esencji smietanowej ,000 mg 30,000 mg 90,000 mg ciezar jednej dawki ok. 3cm2 ok. 3,5 cm2 ok. 5 cm2 powierzchnia jednej dawki zólty pomaranczowy brazowy wyglajd Przyklad XX. Wytwarzanie 1000 jednostek do dawkowania. 0,15 g D-norgestrelu, 0,03 g etynylo¬ estradiolu i 0,84 g kopolimeru polioksyetylenu z polioksypropylenem rozpuszcza sie mieszajac w 95,00 g alkoholu etylowego, do powyzszego roz¬ tworu wprowadza sie mieszanine sproszkowanych 16,99 g hydroksypropylocelulozy i 16,99 g celulozy.

Wytworzona zawiesine wylewa sie na odpowiedniej wylewarce do folii, na grubosc wylewu 500 jim i bezposrednio suszy. 40 45 Sklad dawki jednorazowej: 0,15 mg D-norgestrelu 0,03 mg etynyloestradiolu 0,84 mg kopolimeru polioksyetylenu z polioksy¬ propylenem 16,99 mg hydroksypropylocelulozy 16,99 mg celulozy ,00 mg Jednorazowa dawka odpowiada powierzchni oko¬ lo 3 cm2. Wyglad folii: biala, podobna do papieru.

Wysuszona folia ma grubosc okolo 170 (im.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania farmaceutycznego nosni¬ ka w postaci folii z wbudowana substancja czynna w ilosci wynoszacej do 60% wagowych w odniesie¬ niu do folii, odpowiedniego do podawania doustne¬ go lub domiejscowo, znamienny tym, ze wytwarza sie roztwór lub zawiesine substancji czynnej i ewentualnie srodka rozdzielajacego w rozpusz¬ czalniku lub w srodku zawieszajacym stanowiacym wode i/lub jeden albo kilka fizjologicznie nie¬ szkodliwych rozpuszczalników organicznych, po czym do uzyskanego roztworu lub zawiesiny wpro¬ wadza czynnik foliotwórczy stanowiacy niejonowy, rozpuszczalny w wodzie eter metylowy lub hydro- ksyalkilowy celulozy, korzystnie taki jak hydro- ksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i/lub me- tylohydroksyceluloza, a nastepnie wprowadza sro¬ dek wypelniajacy, mieszanine ewentualnie homo¬ genizuje, a 'uzyskany roztwór lub zawiesine wyle¬ wa za pomoca urzadzenia do wytwarzania folii w postaci powloki o grubosci warstwy w stanie su¬ chym 0,05—1 mm korzystnie 0,07—0,3 mm i po wy¬ suszeniu otrzymana folie rozdziela na jednostki do- zownicze o powierzchni 0,5—50 cm2.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze srodek foliotwórczy stosuje sie w ilosci 6—20% wagowych, srodek wypelniajacy w ilosci 0—30% wagowych, a srodek rozdzielajacy korzystnie w ilosci 0,01—2% wagowych w przeliczeniu na roz¬ twór lub zawiesine.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozpuszczalnik wzglednie srodek zawieszajacy sto¬ suje sie w ilosci 48—84% wagowych w przeliczeniki na substancje czynna i ewentualnie wprowadzony srodek rozdzielajacy. /