CZ95598A3

CZ95598A3 - Způsob hormonální substituční léčby a hormonální dispenser

Info

Publication number: CZ95598A3
Application number: CZ98955A
Authority: CZ
Inventors: Jörg Elliesen; Jutta Riedl
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 1999-06-16
Also published as: HUP9802608A3; DK0854705T3; ZA968227B; BR9610915A; DE69630968T2; ES2211983T3; EP0854705A2; IL123691A; EP0854705B1; ATE255406T1; CA2232621A1; PL325978A1; NO981412L; JPH11512703A; IL123691A0; US5922349A; AU7282796A; PL185848B1; HK1016887A1; PT854705E

Description

Způsob hormonální substituční léčby a hormonální to «toto*

dispenser

•	Oblast techniky
	Vynález se	týká
	substituční léčby	ÍÍIR? -
	hormonálních dispe:	iserů
	způsobu.

způsobu	provádění	hormonální
hormon	replacement	therapyj a

souprav k prováděni

Dosavadní stav techniky

HormonáIr en v menopau post-menopauzalniho obdobi jejich ivota zabraňuje nebo alespoň

F · .· loc

... u ...

vycházející konvenčni ohled lí nct tO, z.dci indukována výsledkem normálního procesu stárnut

Hormonální podávání estrcger.u nebo ten cyklu, podáváni progestog

-J cl· se často mění průběhu hormonální substituční t

9 9 9 »9 · · · • 9

dávky měněny občasně, například časovém intervalu v době nebo mes menstruační intermenstruální krváceni, manipuiac im

1θ nevánou rucrn př:způsobení hormonální terapie s rok, kami es gestogenu v kontinua raou dal ších s ymp t omú, dávkování tud i.

ni vedlej ši ome u j i cl lávat perimenopauz ;OílOCr •Λ t l.T.

sérového progestogenu hormonální ální periody žádosol ni ς s s tam,

- ak pokračuje menopauza

N a v í c s e	muce	ukázat, že plné substitučnx	dani	io váni
estregenu	není	postmenopauzálni ženou snášeno, i	o c· k a ci	ή β J ;

organismus

• · ·

určité	doby a	může se stát,	že pociťuje napětí	v prso
nauseu, edémy	a další typické	vedlejší účinky, po	kod je
podáváno plné	dávkováni. U ta	kcvýchtc žen může bí	^; u ze d c i j
začít	s velmi	malými dávkami	a zvyšovat je pouze	postupn
až symptomy	ociezni nebo a	ž plasmové úrovně	dosáhn

premenopauzálních hodnot..

Modifikace úrovni dávkování progesteronu je také často nutné v průběhu menopauzy při nepravidelnost i menstruace.

vt menopa u řady důvodů navrhnout. Jedním velká která je pozorována u vš or¹ terapii není z”* dostupnosti mohou dosáhnout

100 více.

Ta například biologická orálně prumeru o o:

znamena, nor hmotnosti a podílu t káni, er estroqenem a progeszogenv, neccť proces gen v s e mé c

I když některé z uvedených dávkovačích způsobu jsou komerčně dosruprié pro účely ant i koncepce, při použiti pro hormonální • · * · • · ^Ί esu.

pou

Následkem toho jsou estrogeny a komerční použití prodávány kombinován více ne oonouou •· « « · * • · · •· • · · * ·

r.e ·« oduvání i<

Τ';

ΥΛ dávkování léčbě togcn

Lékař li kosti

C-v qs an výrobní nákladv orodukce kombina kl komerčně dostupné,

O'· ientok dávkováni oy s tropen j ednoho ncrmonů nebo, pokud je * Φ *··1 a a tablet formu j eden

Je hormonální by a v .<

c: v abv hormony ve vyssi ake třeba, aby byl který by nevyžadoval produktů o různém obsahu lenteou, ch v i·.

Je také žádoucí, aby existoval, dispenser předepsaných hormonů a souprava, obsahující dispenser pro hormonální substituční léčbu, eteré by dovolovaly podávání různě velkých individuálních cavek estrogenu, progestoqenu nebo obou hormonu, měněných tak často a s takovou přesností, které ošetřující lékař Dovážeje ~a nutné.

Způsob podxe předkládaného vynálezu dosahuje uvedených

tím, že	v hormonální substituční léčbě používá specifický
eszrogen	a specifický progestogen, obsazené v oddělených
vyt 1 ačcvč	itelných farmaceutických kompozicích a podáváním
kompozic	souběžně, to jest buď současně jako směs nebo
ná sledně	po sobě jako oddělené vytlačené segmente.

Dispenser nebo souprava	podle předkl	adane.no vy z a i ezu
dosahuje tohoto cíle	poskytováním	vytlačovatelných
farmaceutických Kompozic	v délkové ci	imtí měřených
vytlačovaných segmentech.

kteří popisuni zařízeni materiálu to st kap

Pro parent

O,

020

694 možno uvést.

u.

patenty

4,038,

O, , 3 9 C . Mě k ber

U.S

4, diso r· .-m ’ jedir m

prostíedkv p ro změnu turneru mi u ni bv tak ok\

r.

která zahrnuje, podáváni, regulaci a ovládáni dávkování a poměru estroaen/proqestoaen; podáváni estrocenu a progestogenu jako vytlačovatelných částečně pevných látek; zařízeni r.ebc soupravy pro podáváni estrogenu a propas topenu, které jsou jednoduché a výhodně zahrnuji ochranu proti špatné dávce estrogenu nebo progestogenu nebo jejich poměru, které mohou být pacientkou nechtěně nastaveny.

·· ···· • · · · « · · · · ··» « · · * · * • · · ♦ · · · 9 9 · · ··· • · ·«· · « * · · 4 9 9 • · «·· < » · · *♦ *«· ♦· ··· · · ··

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob hormonální substituční léčby a hormonální dispenser. Podle vynálezu byl vivinut způsob podávání a kombinace estrogenu a progestogenu v hormonální substituční léčbě, při kterém dávka estrogenu nebo progestogenu nebo obou může být snadno periodicky změněna, aniž by bylo nutno měnit předepsanou formu farmaceutické kompozice.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je vynalezení postupu, při ve kterém buď pouze dávkování estrogenu nebo pouze dávkování progestogenu nebo dávkování obou muže být změněno pouze ošetřujícím lékařem.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je vynalezení postupu, při kterém bud' pouze dávkování estrogenu nebo pouze dávkování progestogenu nebo dávkováni obou může být změněno pacientkou, které jsou hormony předepsány, následujíce instrukce jejího ošetřujícího lékaře.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je vynalezeni takového postupu, který dovoluje postupný přístup k nalezení nejnižší účinné dávky hormonální substituční léčby (na počátku hormonální substituční léčby).

Dalším aspektem předmětného vynálezu je vynalezení dispenseru, u kterého je možno počáteční individuální dávky buď estrogenu nebo progestogenu, používaných ve způsobu podle předkládaného vynálezu nebo obou snadno a spolehlivě změnit a nastavit na libovolnou požadovanou úroveň a u kterého může být dávka zvýšena nebo snížena ošetřujícím lékařem nebo lékárníkem o libovolnou hodnotu, požadovanou lékařem, aniž by lékař musel předepisovat jinou komerční formu předepisovaného hormonu nebo hormonů.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je vynalezení postupu, který dovoluje individuální nastaveni dávek estrogenu a progestogenu a který zajišťuje ve stejnou dobu jejich současné používání, podobně jako v případě pevné kombinace.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je vyvinout dispenser, u kterého je možno počáteční individuální dávky bud’ estrogenu nebo progestogenu, používaných ve způsobu podle předkládaného vynálezu nebo obou snadno a spolehlivě změnit a nastavit na libovolnou požadovanou úroveň a u kterého může být dávka zvýšena nebo snížena ošetřujícím lékařem nebo lékárníkem o libovolnou hodnotu, požadovanou lékařem, aniž by lékař musel předepisovat jinou komerční formu předepisovaného hormonu nebo hormonů.

Ještě dalším aspektem předmětného vynálezu je vyvinout dispenser, u kterého je taková změna individuální dávky bud’ estrogenu nebo progestogenu, používaných ve způsobu podle předkládaného vynálezu nebo obou snadno a spolehlivě změnit bud’ pouze ošetřujícím lékařem nebo pacientkou, které jsou hormony předepsány, následujíce instrukce jejího ošetřujícího lékaře.

Ještě dalším aspektem předmětného vynálezu je vyvinout soupravu, která usnadní provedení jednoho nebo více výše uvedených aspektů předměttného vynálezu.

Další předměty vynál kterého tyto předmět;	ezu budou zřejmé odborníkům v / spadají.	oboru, do
Vzhledem ke způsobu	se předkládaný vynález týká	hormonální
substituční léčby,	založené na samopodávání	po sobě
následujících dávek	estrogenu a progestogerr	u lidskou

pacientkou, při kterém pacientka komponuje a sama si podává po sobě následující dávky estrogenu a progestoger.u po delší časové období, přičemž v průběhů ochoto obdooí jo alespoň jedna z těchto dávek alespoň jednou zmíněna, a uvedený způsob zahrnuje následující kroky:

nanes ob emu prv ce

U V Á.

visko in ne dávek estroger.u, komoo z i ce p<.

/i V- .... —| farmaceuticky komoc obsahujici štvi nediskretních a

e'i oerioaicsy, závislosti noven substituční léčbou, ke který::

alespoň ječné souboru orvni kompozice, které ] S O 'd Π ČI íl· á. Š 6 Ω na podávač povrch měřených pooisovanemu v* i í2í r vk aru po sobí dávek <1 prcgesn ;resne mener

a) první zásobník, obsanujíci:

(i) první komoru, obsahující množství dávek p o 1 o t u h é n e b o v 1 s k ó z n í k a o a 1 n é íarmaceuticxy orijatelne Kompozice;

11)	vytlačovaní místo, sterý’	n může být určený
	objem první farmaceuti	cké kompozice v
	první komoře z komory vyt	nocován, pokud je
	na novin zásobník apli	kován v v 1.1 a č o v a o í
	11 a .1,
i i i)	prostředky pro aplika;	cl vytlačovacího

tlaku na první komoru, ·· ··· « · · · · · objem. druhé farmaceutické kompozice v druhé komoře z komory vytlačován, pokud je na druhý zásobník aplikován vytlačovaci tlak,

(ni) prostředky pro	-piik a ci	vytlačovacih
tlaku na druhou ?	comenu,

P Γ v . 1 _L 1L . tt í _ .	i pro 3	rřádek,	upravený rak,	mp·· ^r·,	1 i _
přijmout v	mřený	ob j em	první vyti	ačovatel	né
-m mm. cent ok	é k t n	“OO srnce,	která je	cm ně	p
vytlačována	z prvn	i komory	a digirál.ně	r e c i o r o č	ně
konvertovate	Iný z	přij imaj	icího stavu,	ve kter	ém
je spojen s	první	komorou	prostřednictv	ím první	ho

vytlačovániho místa a který může být naplněn prprjp! i i >- Λ o >| <·ρη i ]·*·. y γρ v*^- ' Op t “ ·— 2. ’’’ ' farmaceutické kompozice, ve kterém může být vytlačovate’. r.é farmaceuti do odstraňovači ho stavu, i^η ? o τ'. o F π ,ο, γγι p, r ’ r *·· ί <_< .U 1 . / J ... xlL Lj J. w i j _Í_ :ké kompozice, kkerá je v (i) první nastavovací prostředek pro změnu lac ··, τ kompozice, cmery může být vytlačen prvního měřicího prostředku jako jednotlivá ··· • ·· « dávka estrogenu;

řed ob~ em re zip konvertovatelný v o kter mi£ předem objemem ne

7U, vyt Ί.

rm být j rccnv

d.

me r i c:

L·.¹ n

tavovaci ředek menu kompo oíjj emu ce, v .Γ. 'r~' ého mu byt vvtlačen a ko r r'OP edr.otřivá <=) • « 9

999 9

Přehled obrázků na výkresech

Různé

další objekty, charakteristiky a očekávané výhody

předkládaného vynálezu se stanou zřejmějšími, budou-li lépe

pochopeny	v souvislosti s předloženými obrázky, ve kterých
stejné vzt<	snové z r. a c κ y označuji s t e j r. e o opoví dající časti v

různých předložených pohledech a ve kterých

obr. 1	je schematický pohled zpředu v řezu na dispenser masti nebo krému podle předloženého vynálezu,
obr. 2	je schematicxy pomed zoredu v řezu na první alternativní provedení dispenseru masti nebo krému podle předloženého vynálezu,

je schematický cc korys v ret;. prvtRnc alternativního provedeni, znázorněného ca obr.

obr. 4 ne bokorys jednoduché tuby, vytvořené v souladu komor a měřici a podávači hubici, upravenou pro použiti v soupravě, která zahrnuje měřici prostředky pro měřeni velikosti vytlačené jednotlivé dávky, jak je znázorněno na obr. 9,

• ·			«·	• •to*	·		tov
•	•	•	• ·	•	* «	•		•
♦	•	• · ·	• ·	»··	• ·
•	•	•	to · ·	« ·	• •to	•		•
•	•	v	« «	•	•	•		•
·«		·♦·	··	«· *	• ·		v 1

je řez podél přímky 6 měřicí a hubice provedení

je odpovídající pohled provedení měřicí a znázorněné r.a obr. 6, na první alternativní vytlačovací hubice, obr. 8 je odpovídající řez podél přímky 8 v obr. o druhého alternativního provedeni hubice, je perspektivní pohled na další alternativní provedení soupravy podle předkládaného vynálezu ve formě tuby na mast, která byla znázorněna na ccr. 1 a ocr. i, za ctere ne vvtiacc^;-vana směs dvou masní jako jediný vyi_c;čovaný produkt r.a destičku, na které je nanesen lineární graf, obr. 10 je oersoektivní pohled na

obr. 11 tub na masti, vytlačující oddělené dvě masti na destičku, na ktere je nanesen lineami graf, je pohled na rozebraný dispenser tyčinkového typu a měřici klobouček pro tento dispenser, u nichž jsou jejich přední stěny částečně odstraněny, aby byla znázorněna dvojice tyčinkových ťarmaceur ických kompozic, umístěných, v otáčivém pouzdře rtěr.kového typu, mre η- na r

r« ttti • · ♦ · ·

De

J ukazuj íci dvoj íci podobný tyčinko o oroveaer.

:ak vytlačení farmaceuticné kompozice, disper.seru není namontovar merioi

Vyrazy „menopauza a „menopauzáiní, tak jak jsou používány v předkládané přihlášce vynálezu, zahrnují jak perímenopauzá.1 ni, tak 1 post-menopauzái.ní stavy; „měřený znamená vizuálně měřený nebo určený mechanickou cestou; „souběžně znamená současně nebo bezprostředně po sobě; „po sobě následující dávky znamená dávky, které jsou podávány v periodicky se opakujících intervalech, obvykle denně; „delší časové období znamená dobu delší než jeden měsíc a zutrn^:..re obocor o áěice on něaolre^ mcsicu uo něKOiiaa „podavači povrch znamená povrch, upravený pro podávání jednotlivé

n 6 y L· y y f 3	který je nanesena jed	n *' i ΐ V ή.	dávka	F q r nái .q y p y C k ’’'
přijatelné	kompozice a který	;e pro	i z i v a ii	pro přenos
j ednotlivé	dávky do místa jejího	podáván	i; ,,πτ.	sco podáváni

znamená oblast na těle pacientky, na které je jednotlivá dávka farmaceutické kompozice hormonální substituční terapie

podávána,	to jest o ř	jlast pokožky ne	bo jiná topí cká	oblast,
pokus je	famncGut.	ická kompozice	upravena pro	topí, cké
podáván i	nebo orální	nebo rektální	nebo vaginální	dutina,
pokud je	kompozice	upravena pro	ρ ν' A ^Ί ’ -.- y yř Ί	n nebo

do * · ··*φ vaginální podávání; „roztékavý znamená použitelný nediskretní formě; „nediskretní znamená neskládající se částic; roztíratelný znamená možnost podávání kůže způsobem podobným použití tyčinkového vetřením deodorantu;

„vytlačovatelný znamená vytlačovatelný pomocí mechanické síly ze zdroje, obsahujícího větší množství dávek jako vytlačená látka, která má definovanou fyzickou konformaci alespoň po dobu mezi jejím vytlačením a jejím přenesením na podávači povrch; „tuhá vytlačená látka znamená látku, která má stabilní fyzikální konformaci; „roztékavá vytlačovaná látka znamená látku, která má nestabilní fyzikální konformaci, to jest její tvar se zplošťuje pozorovatelnou rychlostí pod vlivem gravitace;

a „list (neboli fólie) znamená film, tkanou nebo netkanou textilii a papír.

Ve svém nejobecnějším rozsahu postup podle vynálezu zahrnuj e:

(a) první zdroj první vytlačovatelné farmaceutické kompozice, obsahující více nediskretnich dávek estrogenu, které z něho mohou být získávány ve formě po sobě následujících měřených jednotlivých dávek;

(b) druhý zdroj druhé vytlačovatelné farmaceutické kompozice, obsahující více nediskretnich dávek progestogenu, které z něho mohou být získávány ve formě po sobě následujících měřených jednotlivých dávek;

(c) podávači povrch pro současné přenášení měřených množství první kompozice a druhé kompozice z jejich zdrojů na místo podávání, kterému jsou kompozice při způsobeny.

• · · · • * «

• · · φφφ φφφφ * · ΦΦ· φ · φφφ » · ·* « φ φ · · · φφφφφφ · φφ φφφ · φφ» •ΦΦΦΦ φφφφ* φφ φφ (d) prostředky pro postupné nanášeni určených množství první kompozice a druhé kompozice z jejich zdrojů na podávači povrch jako jednotlivé dávky v nich obsažených hormonů;

(e) prostředky	pro méřer.i	množství	první	kompozice ,	která
je nanesena	z prvního	7. cj r o j e	jako	j ednot1 i vá	d a v k u
estrogenu; a
(f) prostředky	pro měřeni	množství	crnuné	kompozice ,	k t e r á
je nanesena	z druhého	zdroje	-jako	j ednor.1ivá	dávka

p roce stoce rva ,

a. po sobě aas_.ecujj.ci dávky znamenají denní dávky;

b. farmaceutické kompozice jsou polotuhé látky, které jsou vytlačovatelné jako· tuhé vytlačovatelné látky nebo jsou viskózní kapaliny, které jsou vytlačovatelné jako roztékavé vytlačovatelné látky;

farmaceutické kompozice +- V- -η κ-, -7· ,-Ί --, ; rr- I <_ 1. íj l i __i L Cl _L L 1 __ podáváni, výhodně obsahuji čír.iálo, zesilující transdermální absorpci a jscc upraveny k pocavani vetřením do pokožky nebo aplikací farmaceutické kompozice na oovrch kožní náplasti, která má adhesivni povrch a je poté aplikována na pokožku pacientky;

d. farmaceutické Kompozice jsou upraveny pro orální podáni a (i) farmaceutické kompozice η sou

kapaliny a • · t·♦« ii · · ·

prostředek	pro podávání je	náčiní, upravené	pro vloženi do
úst pacier	;tky nebo Π ij	farmaceutické	kompozice jsou
necřilnavé	pclotuhé lánku	/, které jsou	podávány rukou
pacien t ky;
e. farmaceu	tické kompozice	jsou manipulovány	ručně ovládanou
pumpou;

f. první a druhý zdroj farmaceutických kompozic jsou oddělené oddíly jediného disper.seru, ze kterého jsou jednotlivé dávky každé farmaceutické kompozice vytlačovány současně, buď jako dva oddělené výtlačky nebo výhodně jako jediný smísený vytláčet;

g. první a druhý zoroj jsou obsaženy v zásobníku, upraveném velikosti individuální dávky buď pouze estrogenu nebo pouze progestogenu nebo obou hormonů;

h. podávači povrch je ruka pacientky a estrcgen a kompozice do oblasti pokožky, v níž k transdermálnimu podáváni hormonů dochází;

. podávači povrch je list a hormony obsahující kompozice je přenesena na pokožku pacientky aplikaci jedné strany ochoto listu, na které se nacházej! dávky estrogenu a progestogenu, přičemž strana listu popřípadě také zahrnuje jednu nebo obě z následujících úprav: (i) indikaci, která ukazuje velikost dávek estrogenu a progestogenu, Které jsou obsaženy v množství vytlačené látky, která byla aplikována na síranu «

« to t · toto·· lis j . měřená dispensemi zásobníku, pro změnu mu j ednoho nebo obou prováděj í progestogen, která

k.

farmaceutické dispenseru, kompozic, i :··· to · « * to to » to • to* «toto naneseny změnou objemu farmaceutické kompo z ice, pocavani kompozice apl i obcí ku a druhého aispenseru j denni;

orvni zásobník a nebo odměřovány zásobníků v odezvě vt1ačovací svých nich zařízení ras ledna i ich své jedné straně ahrnovat nese n [T to · to «« «

to to « první farmaceutické kompozice, na farmaceutické kompozice jsou popřípadě je st ran komoozice vizuáln jeho straně, které ukazují množství ažd která na dlspenser a otunou kunsozrci scmpozice

Cl uruha kompozice, které jsou v něm

d. disoenser, obsaženy, vytlačovány sou p smisená

e. disper.ser, který zahrnuje dvojici zásobníkových komor, nichž každá obsahuje farmaceuticko:.! kompozici, uoravencu ero topickou aplikaci, to jest vytlačovatelnou polotuhou látku nebo viskózní kapalinu nebo roztiratelnou tyčinku, přičemž jedna z komor obsahuje vícenásobnou nediskrctni dávku estrogenu a druhá obsahuje vícenásobnou nedskretní dávku progestogenu, dále každá z comor obsahu'?· výstup ort vytlačováni tarmaceutické kompozice, obsažené v komoře, z této komory a komoru;

f. dispenser, tak jaa by možno z cíispenseru;

g. dispenser, tak vvse v

e) , ve kterém komorou, vycházej ící komorv;

komory j ednotlivá farmaceutické kompozici;

k-i mezící vycházej ící k dávce vytla.čena j

j. dispenser, j ehož měřicí nebo komor, jejich farmaceutické obj emc dávka hormonu, obsažená popsán výše v bodě

7. d ivedení kom.·:.

• · • « t · « · jako jednotlivá dávka estrogenu vy v '^lcdnom z zásobní

1. dispenser, vyr

d) , ve kterém měřici jsou nastavitelné a body jejich nastaveni jsou s měřicími prostředky, mr i farma·.?

enso-r, jo oji j em η sou ve a první měřici zahrnují dvojici pump, které jsou spojeny s prvním zásobníkem a druhým zásobníkem .j tak -ak bvl Doosán výše v libovolném z

o. souprava, tak jak byla popsána jako podávači povrch;

p. souprava, k t e r a z a h r r. u j e car ’ a k byl výše v libovolném z bodů b) až 1) , koerá zahrnuje množství prostředků pro změnu objemu vedení nebo komory, do kterých je farmaceutická kompozice v dispenseru převáděna pro měření jednotlivé dávky komposice a ve kterém jeden z těchto prostředků je namontován do nebo na dispenser;

souprava, ra dispenser,

J Ca k

O V 1.

popsán podávač je; i tak,

List formě kožní náplastí s

-<oli na

CL

ΓΊ t r a n s d e rmá1n1h o výše v libovolném z bodů formace umístěny v dispenseru v typu a

Ή T, r'^-’ <0 prostředky vyneone omezuj r' aispenser, tím omezu soenseru.

~7 • *

Estrogen. a progestogen

Farmaceutické kompozice, používané ve způsobu podle předkládaného vynálezu v zařízeních podle vynálezu zahrnují estrogen a progestogen.

Příklady estrogenů, které mohou být použity podle předkládaného vynálezu (ukázané dávkování je orální; transdermální dávky se budou měře t v závislosti na absorpční účinnosti použitého vehikula) jsou ethinylestradiol a mestranol (5 - 15 Lig/den), estraaicl a jejich estery, například valoran, octan, benzoan a undecylát (0,5 - 4 mg/den), estriol, estriolsukcinát, polyestriolfosfát (2-8 mg), estron, estronsulfát a konjugované estrogeny (0,3 - 1,2 mg/den). Výhodné jsou ethinylestradiol, konjugované estrogeny, estron a obzvláště výhodný je 17p-estradiol.

které mohou předkládaného vynálezu )U mi (100

200 mg/den), noretnisteron

50 pg/derj , jnacetát m

keLodesogestrel, ilášt vvhodné • to gestoden, levo-norgestrel, 3-ketodesogestrel.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují například Ιΐβ-estradiol v koncentraci 2 promile nebo levo-norgestrel například v koncentraci 1 promile nebo popřípadě biologicky ekvivalentní koncentraci jiného estrogenu nebo progestogenu. Množství 0,25 - 1 g každé z kompozic bude dostatečné pro uvolnění a absorpci minimálního denního terapeutického množství přibližně rovného 50 μς 17p-estradiolu a přibližně 40 pg levo-norgestrelu.

Farmaceutické kompozice

Farmaceutické kompozice, používané ve způsobů podle předkládaného vynálezu a přítomné v dispenseru podle vynálezu obsahují vícenásobné dávky estrogenu nebo gestagenu v nediskretní formě, takže z nich mohou být získány jednotlivé dávky libovolné požadované velikosti, to jest kompozice jsou buď ve formě vytlačovatelných viskózních kapalin, například takových, které se roztěkají po přenesení na podávači povrch, nebo ve formě vytlačovatelných polotuhých látek, například gelu, masti nebo krému, které jsou vzhledem ke svým rozměrům stabilní na podávacim povrchu po dobu mezi vytlačením a aplikací na pokožku, nebo ve formě roztíratelné pevné látky, podobné tyčinkovému deodorantu. V případě, že kompozice podle vynálezu je viskózní kapalina, má výhodně viskozitu 2,000 Pa.s až 10,000 Pa.s (2000 až 100000 cps), výhodněji 5,000 Pa.s až 50,000 Pa.s (5000 až 50000 cps), takže muže být používána v pumpovém dispenseru a podávána rozptýlením na pokožku vetřením (topické podávání). Pokud je kompozice polotuhá látka, má výhodně viskozitu • · · * · · ·· ··<·

50,000 Pa.s až 500,000 Pa.s (50000 - 500000 cps), takže může být vytlačována jako pastovitá látka a podávána buď orální nebo transdermální cestou. Kompozice má výhodně mikropenetračni hodnotu menší než 1000 mm x 10^_i, výhodně více než 1000 mm x 10'¹. Při měřeni jiným způsobem (extensometrický test), jsou extensometrické hodnoty v rozmezí od 200 mírů (viskózněj ší) do 4000 mm² (tekutější), výhodně více než 4000 mm². Odborníkům je zřejmé, že neexistuje jasná hranice mezi velmi viskózní vytlačovateinou kapalinou a velmi měkkou vytlačovateinou polotuhou látkou. Pro účely použití podle vynálezu jsou vhodné obě tyto formy.

Vehikulum, ve kterém je estrogen nebo progestogen rozpuštěn nebo suspendován může být vodné, jestliže je v něm zvolený hormon stabilní při skladováni, nebo bezvodé, například ethanol nebo methanol a může obsahovat jeden nebo více farmaceutických nosičů, adjuvans nebo excipientů, které jsou běžně používány v kompozicích upravených pro transdermální podávání léčiv a zahrnují kteroukoliv z látek, známých ze stavu techniky, například libovolnou kapalinu, gel, rozpouštědlo, kapalné ředidlo, solubilizátor a podobně, které jsou netoxické a které nevstupují do interakce s ostatními složkami kompozice způsobem, který by je znehodnocoval. Příklady vhodných adjuvans jsou voda, kapalné glycerylové triestery s mastnými kyselinami s nízkou molekulovou hmotností nebo estery voskového typu, nižší alkanoly, přírodní oleje jako je kukuřičný olej, arašídový olej, sezamový olej, ricinový olej nebo jejich kondensační produkty s ethylenoxidem a podobně, uhlovodíky, jako jsou farmaceutické minerální oleje, silikony, emulzifíkanty jako jsou monoglyceridy nebo diglyceridy mastných kyselin, deriváty fosfolipických kyselin jako je lecitin nebo cefalin, polyalkylenglykoly jako je polyethylenglykol, vodné fáze, do kterých byla přidána bobtnaci činidla jako je sodná karboxymethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon a porodně a do nichž mohou být navíc přidány dispergační činidla nebo emulzifikátory jako je lecitin, polyoxyethylenové deriváty a podobně. Adjuvans mohou navíc obsahovat aditiva jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčecí činidla, emulsifikátory a podobně. Kompozice také výhodně obsahují činidla zvyšující transdermáiní absorpci, které mohou sloužit jako komponenta nosiče. Pokud je kompozice polotuhá, jsou výhodně přítomna i obvyklá činidla, usnadňující vytlačování, které snižují energii, požadovanou k vytlačeni kompozice.

I když předkládaný vynález používá ve svém výhodném provedení farmaceutické kompozice, uzpůsobené pro hormonální substituční léčbu transdermáiní samoaplikací estrogenu a progestogenu, je odborníkovi zřejmé, že principy, na nichž je vynález založen, to znamená aplikace farmaceutických kompozic, obsahujících množství dávek estrogenu a progestogenu v nejednotkové dávkovači formě, například jako vytlačovatelná polotuhá látka nebo viskózní kapalina na rozdíl od použiti tabletek, pilulek, dražé nebo transdermálnich náplastí, obsahujících jednotkovou dávku estrogenu a progestogenu, v kombinaci s prostředky pro jejich přípravu a dávkováni, ve kterých individuální dávkování každého z hormonů a výhodně také jejich poměr může být měněn nastavením prostředků pro přípravu a dávkování, může být využita i pro oblast perorální terapie, při které se použije vhodné vehrkulum pro hormony, které je upraveno pro požívání, přičemž se použije vhodného prostředku pro vložení do úst, například lžička s objemovými značkami pro «* ···· ·· ··· měření dávet.

Topické kompozice

Farmaceutické předkládaného vynálezu pokožky množství j sou (nebo kompozice používané v vynálezu a v disper.serech apliuací

Proto výnodně výhodně podávány s11 zníce) činidla zvyšujícího způsobů podle podle předkládaného na vhodnou účinné

Výraz „topický, jak je zde používán, zahrnuje jak transdermálni , tak í transmukozálr.i podáváni.

s činidlem, zvyšujícím topičkou acscror (nebo kt /znám prostupnost kterou farmaceutická kompozice podle předkládaného apli kována v souvislosti s tim i zvýšení hloubky proni káni, množství

Příklady činidel zvyš	ujitích absorpci js<	i- τ 1-¼ ~ v- Λ d , ia ι_ V _r R L· G .L hj J 5 vU
popsány ve spisu PCT/JS/01469, to jest	směs i ma i ící jako
svoji první etherovou	komponent i; diethy \ en	qiyko1 monoethyl-
nebo monomethyiether :	: i e b o o o 3 , na o ř 1 .< 13 cí	komeréné dostupný

produkt Transcutol, a jako druhou esterovou komponentu sloučeninu obecného- vzorce [CH₃ (CH-) _MC00' _nR, kde n je čí slo 1 nebo 2, m je celé čislo od 10 do 18 a R je nižší alkyl {C·C₃) , který muže být buď nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, naoříklad <* kyseliny nebo komerčně typicky komponenta, lanka, směsí mono.laurátu, propylenglykol dílaurátu

Objemový ile rozmezí od asi

90:10 do asi 10:90, d S l·

40:60.

Výhodný poměr se může měníc v závislosti na tom, zesilující je pacienta, a or piCC ku c morem;

podobnými na aplikační kuličkou, jsou kde od j em odpovídej ícich dávek roz kavé kapaliny, .1

ΠΙΟ Ξ Γ1 z í skat, aplikátor udržován ve svislé poloze; může se jednat o horní

DO 7 ^r C b Ct V OJ Í Ó Θ '7 O jehož klobouček obsahuje měřicí dutiny, které určuji výšku jednotlivých dávek u dvojice tub pevného roztiratelneho

gelu,	které jsou použitelné	jako j	ednoni	ívé dávky hormonů,
pokud	je šroubovým otáčecím	prostře	dkem <	acer.o tak d 1 our. č ,
do kud	odpovídajíc' tvřňib	ner.a	plni	měřici dutiny v
klobo	očku disper.seru; nebo	j ím	může	být list papíru,
plast	ového filmu nebo tkané	nebo	netkar	ié textilie, který
nese	značky, které uvádějí	clo vz	t a h u	velikost vytlačené

i

• ·	«···	··	«••to	• ·	*·
• ·	•	to	«	•	•	to	•		•
to ·	···	to		• toto	»	to		·«
• ·	•	• to	•	• ·	to	«	♦		•
• ·	«	•	•	to		to	«		•
• ·	• * «		♦ ·	• « *	♦ to			• to

nebo hormony, která ni pro mořen.;.

dávek. Výhodně aická o dá v která oovrch kompoz íc na zvolen st f i Im bv ko transdermální nápl prodloužení doby kompozic s pokožkou;

t omt o istu vytlačená látka nebo

Ji látky. Pokud -je být poživatelný, nebo želatinový film, takže podavači povrch je spolu s vytlačenou látkou nebo látkami spolknut pacientkou. Tento· způsob je výhodný pokud vyt’scéna lá^ka ~e viskózní lítou o-bo přilnavá polo tuhá látka.

Místo p odáván i _t-b pcva, transdermální transdermálni kompoz ice, bvt pro ni podáváni.

podáván v

: i a a ··· aa ···· ·· *· • · · · • · «· ··· I · • « a a a ··

Podávači povrch

Podávači povrch může být vlastni ruka pacientky, pokud se jedná o roztíratelnou farmaceutickou kompozici, upravenou pro transdermalni nebo mukozální podávání nebo v případe polotuhé farmaceutické kompozice, upravené pro orální podávání nebo jestliže farmaceutická kompozice je roztékavá kapalina, upravená pro polknutí; muže jím být náčiní, jako je například lžička, upravené pro v'cžer.í do úst pacientky, které nese značky, pro mu ze ’ím byt se dvěma komorami , podobný disper.sorúm d

O ČÍ O Γ j e-dinou kul íčkou, které j pricemz objem ich ásobní ki pod spodní částí kuliček určuje objemy '-i óch ro které k dispcs uci svislé poloze; může jim být vrchní povrch dvojiténo „tyčinkového'' dispenseru šroubového typu, jehož čepička obsahuje měřici dutiny, které určují výšku šroubovacího dispenseru, 'eccž klobouček obsahuje měřicí du^inv, které určují výšku jednotlivých dávek u dvojice tub pevného roztírátelného gelu, které jsou použitelné jako jednotlivé dávky hormonů, pokud je šroubovým otáčecím prostředkem

otáčeno	tak	dlouho, dokud odpovídající	tyčin ky	nenap Ln i
měřicí	dutiny	v kloboučku dispenseru; nebo	jím muže	být iist
papíru,	plast	ového filmu nebo tkané nebo	netkané	textilie,
který	nese	znat-xy, ktere uváděj: do	vzr.a hu	ve i i kost

vytlačené látky, obsahující estrcgen nebo oroqestooen nebo oba hormony, která je aplikována a dávku hormonu nebo hormonů, v ní obsažených, pokud zdroj vícenásobných dávek »· I

• *	··· ·	··
•	•	• · ·
•	···	• 4	··
•	•	• · · · ·
•	•	• ·
• ·	·♦·	• «	• ·

vytlačené látky postrádá zařízení pro měřeni velikosti individuálních dávek. Výhodně je farmaceutická kompozice upravena pro· transdermálni podávání a podávači povrch je ruka pacientky, která podstupuje hormonální substituční léčbu.

Pokud je jako podávači povrch pro přenos farmaceutických kompozic na oblast pokožky, zvolené pro transdermálni

aplikaci hormonů,	pouzí po už i	t 1	isf nebo film, pak tento list nebo
film může	být	takt transdermálni	náplast pro
prodloužení	doby	kont	3 k L í	kompozic s pokožkí	ou; v tomto
případě st	rana ±	i s 11;	neb	!p filmu, na kterou	j λ η a η c oj pj ,-n
v v tl 13. C Θ n 3.	látka	r:ec c	lát.	kv také výhodně nes	e na obvodu

oblasti, v niž se nachází vytlačena látka, pruh adhesivr.i látky. Pokud je způsob podáváni orální, podávači povrch může bát poživat~lr.ý, jede je list rýžového papíru nebe želatinový film, takže podávači povrch je spolu s vytlačenou látkou nebo látkami spolknut pacientkou. Tento způsob je výhodný pokud vytlačená látka je viskózní látka nebe přilnavá polotuhá látka.

Podavači také muže být povrch aplikátoru dtspenseru tyčinkového typu, ze kterého jsou jednotlivé dávky estrogenu progestogenu vnitřní části dipenseru, například otáčivé nosiče rtěnkového typu pro farmaceutické kompozice v tyčinkové formě, které obsahují estrocer. a progestogen, dokud se jednotlivá dávka tyčinky neobjeví na povrchu, přičemž se může jednat o povrch tělesa dispenseru nebo o povrch aplikátoru, připevněného nad konci tyčinek

Frekvence a perioda podávání „>

··	• ·· a	• a	«»•1	aa	aa
•	•	a	a	9	a	a a	a		a
a	•	• a ·	a	a	• a a	a a		a<
•	a	•	• a	a	a	a aa a	a		*
•	a	a	a	a	a	a	a		a
• a		a a a		a a	a a a	a a		a a

Estrogen je běžně podáván alespoň jednou denně výhodně bez přerušování a progesteron je výhodně podáván také nepřetržitě. Jestliže je žádoucí, aby nastal menses, například v průběhu peri-menopauzy, sekvenční podávání progestogenu múze byt prováděno obvykle po iz - ii dni 28 denního léčebného cyklu. Toho může být dosaženo poskytnutím prostředků, které dovolí podávat nulovou dávku progestogenu.

Sekvenční kombinovaný	režim tohoto typu může dokonce
zahrnovat interval 3 -	' dní bez léčení v průběhu každého
léčebného cyklu, která	následuje po přestávce v podávání
progestogenu.
31 n c u a 11 s r n a' y o u '	k indukovat menses by mohlo být
provádění nepřetržité	kombinované léčby s použitím
disoenseru a způsobu	podle předkládaného vynálezu v

cyklickém režimu s intervaly bez léčby přibližně každé 4 týdny po 3-7 dní, jak je tomu ve standardním režimu orální antikoncepce.

Antiproaestin je účinr.v oro indukci menses oři neořetržité kombinované léčbě estrogenem plus progestinem, jak bylo ρopsáno v PCT όř ih 1Cέcc CS 9 3 / U19 31 Ξ s z ςoςθη - ρ ropes^F ope mohou být podávány bez přerušení po dobu 6 měsíců nebo déle a v průběhu této doby může být menses indukován v požadované a předem dané frekvenci, například každých 20, 30, 60, 90,

120, 150 nebo 180 dní, podáváním dodatečného menses indukujícího množství anti-progestmu 1, 2 a/nebo 3 dr.v před požadovaným dnem, kov má menses započít. Alternativně může být podávání estrogenu a progestogenu přerušeno v průběhu menses nebo před ním, například s počátkem v den 21 - 27 menstruačního cyklu a po dobu až do 6 ♦ to toto·· • to ···· ·· toto • · · to * to * · · • * ··* * · ·♦· « · toto • to to · to · · 9 toto·· · • to toto· « to*» ···«· · · · · · · « «·

Vzhledem k tomu, že způsobem podle předkládaného vynálezu je hormonální substituční léčba, jsou individuální dávky estrogenu a progestogenu nutně podávány po dlouhou dobu, to jébí půd dúL/ú iit:- j './Uvyrňc aic^puii 11 tť .< t.; 1. _ <

měsíců a běžně po jeden nebo více roků a často 1 po jedno nebo více desetiletí. V průběhu této doby se velikost individuálních dávek buď estrogenu nebo progestogenu nebo obcu mění alespoň jednou nebo často dvakrát nebe vícekrát, obvykle postupně zvyšována v případě estrogenu, ooeiid není nalezena minimální účinná terapenicaa davka. Často muže byt

dávka opět snižována,	jak pacientka po	srnouje z peří- do
post-menopauzy, neboť	dávkováni estrocem	1 pro prevenci oost-
menoDauzálni ztráty	kostní tkáně jo	obvykle nižší než

p A v k O V j řj Γι LI t Π Θ C-T· '1Č í Π Γϊ Θ 2_ Γϊ’.ί' 61’11 ·' ΪΓΠ3 k t“ 6 1 k V-í pot iží..

Popis specifických provedeni vynálezu

První provedení (obr.

První výhodné provedeni dispenseru podle vynálezu, znázorněné na obr. 1, je umoárni dvojný masťový dispenser 1, který ma zásobuiozvou dolní část 2 těla dispenseru a horní kloboučkovou část £ těla dispenseru, připevněnou k .norni části těla 2 dl sper, sem. Tele dispenseru sestává z dvojice pouzder 2a a 2b, které jsou spojeny dohromady a udržovány ve vzájemném odstupu oddělovačem 7, který se táhne vzhůru pouze po část vyšky pouzcer, čímž je ponechán prostor mezi horními částmi pouzder, které vytváří vedení 5, které

to to	• toto*	* *	«•toto	• to	« ·
to	•	♦	·	to	•	•	to		to
to	•	• · ·	• to	• to ·	•	•		• ·
«	•	•	to to	•	to ·	• «	•	«		•
	to	•	•	•	•		to	•		to
	• ·	···	•	• · *	• to			to to

je uzavřeno ve své dolní části a otevřeno ve své horní části. Jako pojistný mechanismus, který zajistí že úplná jednotlivá dávka je zmerer.a v měřici klotcuckove časti 4 poté, kdy je jednotlivá dávka přemístěna z pouzder 2a a 2b, mají obě jako doplněk svislý pás s pi_ovýmí zuby 3a a 3b na odvrácených vnějších stranách, který zacnytava vnitřní výstupek 4a a 4b na vnitřní straně spodku horní části 4 těla disoenseru. Ve spodní části pouzder 2a a 2b je dvojice otvorů 8a a 8b o velikosti a tvaru, kzerý dovoluje, aby závitem opatřené dříky lCa a 10b dvojice nastavovacích šroubů 11a a 11b pronikaly otvory 8a a 8b do vnitřku spodní části 2 těla dispenseru a dovolují, aby hlavy šroubů 11a a

11b se nacházely v rovině s vnějším povrchem spodního

DOvrohu pouzder 2, nas rouoovana na odpovídající šrouby 11a a lb se nacházejí

,.4 .1. z- O

14b pouzdrech farmaceutic ké kompozice

16a a 16b ve množství dávek estrogenu a progestogenu.

zásobník ma n i s dutinami 13a ktere jsou jejich vsunuty lib r-n

15p v/

7a

27b,

Γ3 je naplněna jejich obsahem, pokud jednotlivé dávky jsou připravovány z dispenseru

Na odpovídajících horní.ch horní části ·· ··*♦ namontována válcovitá prodloužení 17a a 1/b o malém poloměr .J.

která jsou ve fluidním kontaktu

6b

14a steré

16a

16b prodlouženích 1/a a 1 / b do a 14b

Posuvně na

17a j sou část pouzdra

19a

19b laximál nl cd a 13b,

19a a

19b se

Q Ί- /t

S L ρ r o s z.

(pružnými) z nich

3θ ve

23. Mezi horním povrchem dolní části těla dispensemi a

SDodnim ve své ooloze vána vodí

7- r. i je připevněna vni cmimu povrchu kloboučkové části spodní část 25a, pružiny 24.

Při činnosti jsou nastavovací šrouby 11a a 11b otočeny o tolik, aby zvedly zásobníky 2a a 2b do výše, sterá určuje požadovaný objem farmaceutických kompozicí 16a a 16b, které mohou být převedeny ze zásobníku 2a a 2b do komor, urňenvch válcovým prodloužením 17a a pouzdrem 19a a válcovým prodloužením 17b a pouzdrem 19b, jejichž objem určuje ·«· odpovídající velikost jednotlivých dávek progestogenu a estrogenu, vytlačených ze zásobníku stlačen směrem dolů na spodní část 2 těla dispenseru.

Jednotlivá měřená dávka směsi farmaceutických kompozic 16a a 16c v zásobnicích _4_a a 14b je vytracena z dispenseru 1 stlačením horní části 4. těla dispenseru proti dolní části 2 těla dispenseru. Volný prostor Δ* A° definovaný vzdáleností mezi horními ventily 21a a 21b a horním povrchem vršku spodní části 2 těla dispenseru definuje vzdálenost, o kterou pouzdra 19a a 19b monu sjet dolů po válcovitých prodlouženích 17 a a 17c a vzdálenost, o kterou byly zásobníky 14a a 14b posunuty směrem vzhůru pomocí šroubů 1la a lib určuje množství farmaceutických kompozic 16a a 16b, které mohou být přeneseny ze zásobníků 14a a 14b do válcovitých prodlouženi 17a a 17b a z nich do pouzder 19a a 19b, pokud klobouček 4 je stlačen směrem dolů na základní část 2 dispenseru 1,. Spodní ventily l_S_a a 18b zabraňuji, aby takto přenesené farmaceutické kompozice se vrátily zpět clo zásobníků 14a a 14b a vrchní ventily 21a a 21b dovolují, abv takto přenesené farmaceutické kompozice byly vytlačeny vytlačovacím otvorem 23.

Klobouček	4	je posunován zpět do své	měřicí vzdálené polohy
pružinou 2	4 .	Když se vrátí zpět do sv	é polohy, v zásobnicích
2 a a 2b	se	vytvoří negativní tlak	, který způsobuje, že
kompozice	i A J	ze zásobníků vháněna do	prodloužení 17a a 17b,

což dále způsobí, že kompozice v prodlouženích je hnána qc pouzder 19a a 19b, čímž jo opětně zaplní a vytvoří měřenou jednotlivou dávku progestogenu a estrogenu, která může bvt vytlačena, když je klobouček 4 opětovně stlačen dolů na ·· ···· «

* ··* »·· ** 4··» ·

•« •Φ •· • « * It • * « · •· « · •· • * spodní část

V provedení znázorněném na /1 polohy na spodní části tělesa dispensemi stlačením bočních stěn kloboučku 4 výstupky 4a a leh zábé ru proti pásům.

pilovými nacházejících stranách (na oe ΞΌ ru mechanismus, zajišťující, každá dávka je úplná dávka estrogenu i progestogenu,

4a kloboucKu 4 dispenseru la a

ΓΊ V s pilo uvedené j sou v r.erovnoběžném postavení s pásy pilovými zuby na vnitřním oovrchu kloboučku 4 a jedny nutí pr á a: r dispenseru byla vytvořena jednotlivá dávka odpovídajících pásů s pilovými zuby dovoluje pohyb kloboučku směrem dolů, ale zabraňu směrem není klobouček stlačen směrem dolů r.a se cd pohyb směrem vzhůru se stane možným. V dalším alternativním provedení (neznázorněno) jsou jak výsti .1 4 d a 4b, tak i pasy oa a

Cl

3b u;

spenser instrukci, droUi

• 9	• ···	99	99(9	··	··
•	•	•	9	9	9	9 9	9 9
•	«	99 ·	9	9	• 9«	9 9	99
•	*	9	B 9	9	9 9	99 9	• 9
•	•	9	9	9	9	9	9 9
»>		• · >	• 9		*99	• *	99

nesmí být klobouček po stlačení směrem dolů na spodní část 2 těla dispenseru uvolněn dříve, než po jeho stlačení dolů maximálním možným způsobem.

Druhé provedeni (obr. 2,3 a 3a).

Na obr. 2 a obr. 3 je	znázorněno	druhé	provedení dispenseru
podle předkládaného	vynálezu,	které	je vytvořeno jako
dvojitý dispenser 30	na mast,	1 ¹ - p - i ;	zahrnuje dispense í.
hlavici 31, která n	ese těle '	32 ven	tilu, znázorněné v
perspektivním pohledu	na obr. 3a,	které	se otáčí .na čepu 33
mezi dvěma přírubami	3 4 a 3 5	spoje	riýmí základnou 36.
Základna 36 ma v sobě	v y t v o r e r. y k	.cl 11 u -L K 7	37 a 38, které jsou
spečeny s ventile v ým	i přívody		4 0 v obloukoví tem
spojovacím povrchu 41	tělesa 32 v	• cr '-ί ί τ C . i ·... .. i_ ví. _t	pCKua je v pohoze,

vyznačené na obr. 3 plnou čarou. ?o?;uo (e těleso 32 ventilu v poloze, znázorněné na obr. 3 čárkovanou čarou, otevřené konce ventilových přívodů 39 a 4 0 jsou vystaveny tak, že mast v nich se nacházející může být odebrána ze sestavy 30.

V tělese	32	VPntilr cp	nachází dvojice mořiio ct
V y tIdCOVac	ich	ρ1s t ů 4 2 a	44, které jsou umístěny
válcových	prů	chodech 45 a	dh ’r \; r nn ř-a rú.-. U T - +- X 1 - p

ventilu a spojené s ventilovými přívody 33 a 34 . Písty 40 a 4 2 jsou spojeny čepy 47 a 48 s dvojící tlačítek, které po stlačeni, pokud je těleso 24 ventilu ve své podávači poloze, znázorněné přerušovaně na obr. 3, tlačí pisty dolů do válcovitých průchodů 4 4 a 4_6.

Základna 30 dispenseru oosahuje. dvojici vstupních otvorů 53 a 54, opatřených závity, do kterých se připojí tuby 55 a 56 • · · · s mastí.

vytál αο tělese 24 ventilu a naplní tělo

D e z r. y m způsobem odvzdušněna prámeru znázorněn) který je umo ž n i1 vstuo vzduchu do malý na to aby jim mohla být snadno vytlačována mast

Podobně je mast tub v protlačováním ma s 11 ven šlového ořivodu c, pisty vvch

42a, jmenovaná je delší, l· ni ve srovnaní do je stlačena

55. Uvedené zátky mohou odstraněním čepu

26, co ro zeorar. i telesc coz snižuje nebo suje dávkování estroge.nu nebo progestogenu nino žs t zmenšením ne do zvětšením množství masti nebe

Pro vytlačení dávky, obsahující požadované množství estrogenu nebo progestogenu se těleso 2 4 ventilu s ventilovými přívody 33 a 34, naplněnými mastmi 58 a 59 otočí okolo čepu 2 6 do polohy, znázorněné přerušovanou čarou na obr. 3 a tlačítka nebo knoflíky 50 a 51 jsou stlačeny, čímž do, • · · · to · • to toto · to to to • toto · * · · · · « « to tlačí estrogen a progestogen například, pacientčir.y ruky, smíchána a potem aplikována.

ven z otvorů 33 a 34 kde může být dvojitá dávka

Třetí provedeni (obr. 4 až 8)

V provedeni podle	obr. 4 a	obr.	5 má dvoukomorová tuba 60	na
mast vnitřní stěnu	62, kte	rá roz	děluje dvoukomorovou t	u b u	60
na první oddíl 64	a oruhý	oddal	6b. D v o u K o m o r o v á tma	60	na
mast má hrdlo 68 s	otvorem	7 0, k	terým prochází vnitřní	stěna

.

Hubice 72 dispenseru,	z n á z o rne na taxe	na obr. 6, je nasazena
na hrdlo 68 pomocí	prstencového žebř	a 73, vycházejícíno z
hrdla 68. Hubice 72	dispenseru ma na	smě zářez 75, kterým
je v kontaktu s jeni	nym zeorem na záv	itóvém hrdle 68, takže
je vždy orientována	stejným způsobe	m vzhledem k vnitřní
stěně 62 .
Hubíce 72 dispenseru	má dělicí měr.u	77 souběžnou s vnitřní
sterou 62, která vyt	V 3 Γ 1 V Π ll O 1C _	i č ůi 11 o ^r.b L 'j. ϋ '--¹ ii Ί1 vj ΰ * i U Ll
vytlačovací matrici,	která má první	dutinu 76 a druhou

dutinu 7 8, které mají vývody 80 respektive 82. Vývod 80 má větší průřez 8 2, což je důsledek toho, že část 87 vnější stěny hubice 72 dispenseru, určující vývod 80 je tenčí než část 85, která určuje vývod 8 2 . Vývody 80 a 82 jsou uzavřeny jsou uzavřeny kloboučkem 8 (j, ukázaná v uzavřeno poloze na obr. 4 a v otevřené poloze na obr. 5, otáčivý kolem čepu 84.

Při rolováni dvoukomorové tuby 60 na mast odspodu zoůmbem, znázorněným na obr. 5 masti, obsažené v oddílech 64 a 66 prochází dutinami 76 a 78 v různém množství hubicí 72 v různých objemech. V souladu s tím, pokud dutina je naplněna kompozicí, obsahující procestogen a dutina 66 je naplněna kompozicí obsahující estrogen, je nanášena ctvouslozKova dáv.ra dvou ruznycn objemu j edno·’_^.ivycn kompozic.

se mění prostou změnou hubice 72 dispenseru za jmou, která má odlišnou konfiguraci stěn 72a nebo 72b, jak je znázorněno na obr. 7 a obr. 8, takže objem kompozic v dutinách 76 a 77 je nanášen v odlišném poměru. Tak například nahrazeni hubice 72 hubicí 7 2a nebo 7 2b, které jsou znázorněny na obr. ~ _aobr. 8 způsobí, že poměr progestogenu k estrogenu v jednotlivé dávce je zvýšen o předem určenou hodnotu.

Jak je znázorněno na obr. 9, soupravy, která sestává z r dvoukomorové podávači tuby 60· obr. 5, obsahující estrogen jednom oddílu a proqestoqen druhém oddílu. V provedení, uk

třetí provedení	je so u č á s	tí
udávač im listu	106 a ji	ne
typu znázorněného	na obr. 4	a
obsahující kompo	z i ci 101	v
obsahující kompo	z i c í 4 0 2	v

á z a něm r.a obr. 9 mů že list 106 být jedním ze souboru liszů pro jedno· použití, uspořádaných do formy připomínající zápisník a vytvořených ze stejného materiálu jako v tomto provedení. Listy 106 nesou na své jedné straně jednoduchý graf 10 4 s lineární stupnicí 110, která identifikuje různé jednotlivé kombinované dávky

estrogenu a	progestogenu,	napřiklao	standardní	dávku,
identifikovanou	číslem	a menši	a větš¹	dávky,
ident i f i kované	pomoci zlomků.	Komb i n ov a r	iá vytlučen	a latka
100 skládajíc!	se z estrcqe:	c b s a h u j i c	í. kompo z me	101 a
progestogen obs	;ahující kompo z'	ice 102 je	znázorněna	na obr.

při nanášení na list 106.

• · počáteční jednotlivou ciávku β · ί *· · • · · • »«44 • · 44 4

Lékař estroqenu a progestogenu určením délky vytlačené látky ±00, má být graf 104 jako jednotlivá dávka.

Pro zvýšení dávky estrogenu i progestogenu oři zachováni jejich poměru na nezměněné úrovni, více symptomů, které inszruuje která je nanášena na změnu dávky pou u estroaenu nebo pou t;

2 dispenseru na m nebo samotnou pacientkou huoici

2a nebo hubici 72b, znázorněnými na nebo obr. 8, odpovídáj ici í nebo pacientkou nanášena

Čtvrté proveden η·3

·. r ;oupr listu 98.

Tuba 90 je naplněna masti 91, obsahující estrogen je naplněna mastí 93, obsahujíc proqestogen. List vytvořených opakované použiti, tvořeným trvanlivého omyvatelného materiálu, jako

Γ' «

své straně dvojici grafů 96 a progestogenu, například standardní dávku, označenu číslem „1 a menši « věcší dávky, označené pomocí zlomků. Vytlačené dávky 94 a 95 kompozice 91, obsahující estrogen a obsažené v tubě 90 a kompozice 93, obsahující progestogen a obsažené v tubě 92 jsou znázorněny na obr. 10 při nanášení na grafy 96, respektive 97.

Lékař předepíše počáteční dávku estrogenu a progestogenu tak, že označí délku vytlačených, látek 94 a 95, které mají být naneseny pacienzkcu, která si sama hormony podává, na grafy 96 a 97 jako jednotlivou dávku. Tuto identifikace může lékař vyznačit vybarvením odpovídající částí grafů 96 a 97, jak je naznačeno na obr. 7. Pro změnu této dávky v závislosti na jednom nebo více symptomech, které se v daném okamžiku projevuji u pacientky podstupující hormonální substituční léčbu, lékař instruuje pacientku, aby změnila délku jedné nebo obou vytlačených látek 94 a 95, Lak aoy množství estrogenu nebo progestogenu nebo obou v jednotlivé dávce, kterou si podává pacientka, bylo zvýšeno nebo sníženo jak je považováno ošetřujícím lékařem za vhodné.

Páté provedení (obr. 11)

Páté provedeni, znázorněné na obr. 11, je dvojitý aplikátor 110 tyčinkového typu a měřici klobouček 112. Na základně aplikátoru 110 je umístěna dvojice dispenseru rtěnkového typu 114a a 114b, přičemž každý z nich má pevnou válcovitou základnu 116a respektive 116b, která je pevně, ale odnímatelným způsobem připevněna do otvoru (r.ení znázorněn) v základní stěně 119 aplikátoru 110. Na základně každého z dispenseru je otočně připevněn konvenčni otáčivý knoflík • · ·

Z 4 O

9*9

120a respektive 120b, připevněný k válce

122a respektive roztí ratelne farmaceutick resoektive progestogen. Držáky 122a a sou spojer.v konvenčním válcovitým knoflíky 120a a

držáky 122a kompozicí, př

126b vystupuj hnacím mechanismem

ikladnám 116a	respektive 116b,	takže z t d c i ve
respektive V	22b mohou zvyšovat	(nebo snižovat)
respektive	122b a tyčinky	farmaceut ických
ipevněné tak,	že jejich konce	126a respektive
i nad povrc:	ί 125 aplikátoru	110 (nebo jsou

zasunuty pod něj dovoluje usazeni kloboučku na odpovídajícím způsobem výstupky opatřenou horní část 128 aplikátoru 110 a zakřivený horní vnitřní povrch 130, který odpovídá aplikačnímu povrchu 125 aplikátoru 110. Ve vnitřním povrchu 130 jsou snížené časti 132a a 132b, které jsou umístěny souhlasně s tyčinkami 124a a 124b a které vytvářejí dutiny, které určují, pokud je klobouček 112 nasazen na aplikátor 110, maximální vzdálenost od povrchu 12 5 aplikátoru ke koncům 126a a (2 ob tyčinek 124a a 125b, které mohou nýt vysunuty pomocí otáčivých knoflíků 12Qa respektive 120b, což takto určuje maximální jednotlivou dávku estrogenů a progestoger.u, které mohou být podány. Vložka 134a a 134b, vsazené do snížených částí 132a a 132b redukují maximální vzdálenost a tim i velikost jednotlivých aávek.

V provedeni jako souprava je klobouček 112 poskytován se souborem vložek, identifikovaných čísly dávek nebo různými barvami, podobných jako jsou vložky 132a a 132b, ale o různé

odpovídající vložku nebo vložky do snížených části 132a a 132b, které umožní stanovit velikost částí tyčinek 124a a 124b, které mohou být vysunuty nad povrch 125 aplikátoru a tedy aplikovány na pokožku při transdermálni aplikaci jako jednotlivá dá v ka.

Šesté provedeni (obr. 12)

Šesté provedeni znázorněné klobouček

112 značkami odpovídající součásti. Navíc bezpečnostní systém, který a 124b vysunuty, m· ím se žene, odhadovat „od oka množství vysunutých jako jednotlivá dávka. Bezpečnostní systém pouz připevněný na vnitřním povrchu kloboučku

112, který vystupuje směrem dolů

r.ad základnu 119 aplikátoru umístěný mezi

114a otvorem 137 v horním

V aplikátoru umístěn druhý cep mu ze aplikátoru, j koa ______4 0'.

•m desku 13S která konta kt u vrchem zabraňuj e, se otvoru

137. Cep 138 je veden směrem doryl· sterá

144 ve spodní stěně aplikátoru 110. Na spodní stěně základní ceo

142, který směřuje směrem dolů • · <··· • · · ·

k ♦

prostupuje otvorem 144 ve vnějším povrchu spodní stěny 119

aplikátoru 110.	Základní deska 140	je držena směrem vzhůru
proti spodnímu	konci čepu 13? a v	první	zamykající poleze
pružinou 142,	opřenou o vnitřní p	o vrch	spodní stěny 119
aplikátoru 110	, pokud klobouček	112	není nasazen na
aplikatoru 110	Na spodní straně	12 > t	ihc čepu 142 je

uzamykaj ící tyčinka souboru zářezů, které se nacházejí na obvodu knoflíků 120a a 120b a je tlačena směrem vzhůru pružinou 145 do první zamykající polohy, což zabraňuje v ozáčení knoflíky, pokud klobouček 112 není nasazen na která je do druhé vysune stlačena směrem dolů

nezamykajici polohy, což umožňu	je otáčeni k
klobouček nasazen na aplikátor.	Denní dávky
podávány stejným způsobem jako	v příoadé i
znázorněného na obr. 11.

nofliky, jsou vysouvány a ockuci ie

Varianta tohoto provedení (není znázorněna) využívá dvou poloh kloboučku, ve kterých může být nasazen na aplikátor, to jest první poloha kloboučku, která chrání povrch 125 aplikátoru, pokud tento není používán a udržuje uzamykací tyčinku 146 v uzamykající poloze, jak je znázorněno na obr. 12 (což zabraňuje omáčení knoflíky 120a a 120b) a druhou měřici polohu, jaká byla popsána výše, které je dosaženo stlačením kloboučku na aplikátor 110 za jeho chránící polohu a stlačí uzamykaci tyčinku 146 pod zářezy 148a a 145b, takže knoflíky 120a a 120b může být otáčeno.

I když první až čtvrté provedení jsou navrženy pro podávání farmaceutických kompozic, obsahujících hormony, které jsou používány ve způsobu podle předkládaného vynalezl, a more ♦· ··♦· • « pro použiti s viskóznějšími kompozicemi tabletkovité nebo válečkovité vytlačené • ·· · jsou ve formě jme, manou být upraveny tvoří pevné, tvary které mohou být že díspenser a například pokud dávkování když je žádou používat několi k nebo když jr progestogen pc dobu ta v ny estrogenu a

Aniž by byl lze předpokládat, že na za/U předchozího použít předkládá ný vvnálr jodobě. Následuji výhodná specifická proveden způsobem omezovaly vynálezu.

tv udá v jlna k, všechny díly a proceň popis je zahrnut jako reference.

Příklad 1 r^-·.

na ?:avka ras y, která měla po asi až K které zahrnovaly měla rodinnou historii osteoporézy své mat ky • · · · to · to ·· * · to • · ·· • « «to ♦· hodnotu okamžité hladiny estrogenu vybavena hormonálním dispenser

i.

instruována z něho odebírat denně jednotlivou dávku

GO ruky vytlačenou dávku do omyté pokožky jedné z paži.

Dvě komory	ciisper.seru	každá obsahovala 100 ml	polotuhó
f a rma c e u t i c ké	kompozice	(viskozitu 1C0C0 cos), založené na
následuj ícim	venikulu:

Carbopoi 980

NaCH

Benzylalkohol

Propylenglykol

Čistá voda

1, 0 ml

10,0 ml ad 100 mi

Farmaceutická kompozice připravena smícháním aktivní složky s benzylalkoholem, propylengiykolem a částí vody, homogenní dispergaci Carbopolu, neutralizací vzniklé dioerze pomoci NaOH a smícháni se zbývající, částí vody. Aktivní složka 14a byla představována 200 mg íΡβ-estradioiu. Aktivní složka 14b byla představována 100 mg levonorgestrelu. Stlačením horní části 4 se vytlačilo 0,25 m.l z každého zásobníku, čímž se vytvořila směs 50:50 farmaceutické kompozice obsahující estrogen a farmaceutické kompozice obsahující progestogen, které byly vytlačeny vývodem 23 jako jednotlivá dávka do pacientčiny ruky a potom vetřeny do omyté pokožky jedné jejich paží. Tato procedura byla opakována denně.

Po

'10VU vyšetřena na vyskyt ; I *· to* menopauzálr.ich symptomů a hormonálního léčení

Pg nižší výskyt menopauzálních nebyly zjištěny hormonální tak, že • to « to to • · to · to to ·«« «« ··· · ·· • to · * · ·#· symptomů, ale bez významné úlevy ádné významné vedlejší účinky substituční léčby, ob^em jednotlivé estrogen byl zvýšen o Ρ^ς· zL. '3 / dávky, získané z dispenseru

Pro případ, podporu

Krevní dávky v v s k v t

, bylo	měřena
v
úroveň	významné ;
estroge	nu odpov
mtermens truáln

ospravedlňoval zvvser.im progestogen krvácením po další zvýšení byl j nastaven dávky kompozice, nastavením velikosti a obpem kompozice úoravě dávky

l. a s t radiolu j ednotlivé v krevním síru.

pod 50 pg/m.l ospravedlňovala

Idajícím způsobem. Navíc dávky proqestogenu, kompozice,

Pokud žena dále trpěla \T histologické vyšetření biopsie prokázalo estrogenu nebo dominace progestogenu.

Tento postup úpravy denní dávky hormonů, žena podstupující hormonáln substituční alespoň jednou za půl roku nebo čas rozhodnuti substituční léčby terapeutického účinku s co nejmenším zvýšení významný vaginálním zdůvodněno správné znárnkv dominace léčbu je průběhu hormonální dosahovat optimálního množstvím hormon;

pokud je to žádoucí, amenc r

• * · · · · • · · · « · ·

postmenopauzální osteoporózy by sérová úroveň estradiolu neměla poklesnout pod oO pg/ml.

Příklad 2

Postupujíce podle příkladu las využitím dispenseru podle obr. 2 a 3 byly používány tuby 55 a 5 6, obsahující stejné farmaceutické kompozice jako byly obsaženy v zásobnících 14 a respektive 14b, a s inserty 42a a 42b o stejné tloušťce, pokud byla jako denní dávka kompozic používána směs 50:50 a inserty byly nahrazeny tenčím:, nebo silnějšími, pokud mělo být dosaženo jiného poměru podávaných látek, to jest poruč denní dávka estrogenu měia být zvýšena nebo snížena a denní dávka progestogenu měla zůstat stejné a nebo naopak.

Přiklad 3

Postupujíce podle příkladu las využitím dispenseru posile obr. 4 a 5 byla používána tuba 60, obsahující v komorách 64 a 66 stejné farmaceutické kompozice jako bvly obsaženy v pokud byla jako denní dávka kompozic používána směs 50:50 a hubice byla nahrazena hubicemi 72 nebo 72b, pokud mělo být

dosaženo jiného poměru po	dávanýc	h láte	:k, to jest pokud cenní
dávka estrogenu měla být	zvýšen:	i neb c	snížena a denní dávka
progestogenu	mela zůstat	stejne <	a nebo	naopak.
Předcházej ící	příklady	mohou	být	opakovány s obdobným
úspěchem s	náhradou	biolog:	L C k é h 0	ekvivalentu jiného

dávkovacího protokolu a/nebo specificky popsaného progestogenu a/nebo estrogenu a/nebo specifického dávkovaciho zařízení používaného ve způsobu podle předkládaného vynálezu namísto těch, které byly využívány v předchozích příkladech.

Z předchozího popisu muže odborník snadno poznat základní vlastnosti vynálezu a muže provádět různé změny a modifikace vynálezu pro přizpůsobení se různým použitím a podmínkám, aniž by se odchýlil od ducha a rozsahu vynálezu.

Claims

11 Způsob podáváni po sobě následujících dávek estrogenu a souboru po sobě následujících dávek progestogenu ženou při hormonální substituční léčbě, založený na samostatném· podáváni, při kterém žena komponuje a sama si podává po sobě následující dávky estrogenu a progestogenu po delší časové oodobí, přičemž v průběhu tohoto období je alespoň jedna z těchto dávek alespoň jednou změněna, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje následující kroky:

naneseni měřeného \

jednotlivé dávky estroge\iu r zdroje první polotuhé nebó^ i obsa\ujici množství \ \ \ \ \ ii měřenéfi^ ohj \ dávky progestogenrí^ na nhýo farmaceuticky přijatelné kompozice, přijatelné kompozice, dávek estrogenu,

b) současné jako jednotlivé druhého zdroje objemu první kompozice jako· druhé polotuhé prvního nedis kretn·ch oodávaci viskózní oovrch kapalné pbsahující nedis kretních dávek progestogenu,

c) přenesení nanesených dávek první kompozice a druhé kompozice z podávacího povrchu současně do riísta podávání estrogenu a progestogenu a podání připravených dávek estrogenu progestogenu,

d) opakování kroků a) už c} podle předem daného rozpisu ·· *φφ* • · · · φ · « V Φ Φ • φ φ · φφφ*

Β « * « «

Φ · * • · * ·

e) periodicky, v závislosti na fyziologických symptomech, souvisejících s menopauzou nebo s hormonální substituční léčbou, ke kterým dochází u pacientky, změněni měřeného objemu alespoň jedné ze souboru prvni a drahé kompozice, které jsou nanášeny na podávači povrch jako jednotlivé dávky uvedených kompozic.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že předem daný rozpis podle kroku d) je rozpis na denní dávky.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že místo podáváni je oblast pokožky ženy a první farmaceuticky přijatelná kompozice a druhá farmaceuticky přijatelná kompozice jsou upraveny pro transdermálni podávání.

4. Způsob podle nároku vyznačující se tím, že jsou podávány

Dokožce žen v vetřením rukou do pokožky.

5.

vyznačující se tím, že farmaceutické kompozice jsou nanášeny vytlačováním.

které jsou

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že prvni farmaceuticky přijatelná kompozice = druhá farmaceuticky přijatelná kompozice jsou nanášeny současně ze svých odpovídajících zdrojů.

• «»»»· * 4· • * * · · • ·· • ·· • ·4 · ·

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že nanášené dávky první farmaceuticky přijatelné kompozice a druhé farmaceuticky přijatelné kompozice jsou smíchány před nanesením na podávači povrch.

8. Způsob podle nároku í, vyznačující se tím, že předem d e η n i a a v k v; ze místo podávání je oblast pokožky ženy a první farmaceuticky přijatelná kompozice a druna farmaceutíčky přijatelná kompozice jsou upraveny transdermálni podávání;

oodává vetřením;

kompozice jsou polotuhé látky, které jsou. nanášeny současným vytlačováním ze svých odpovídajících zdrojů; a že měřené dávky první farmaceuticky přijatelné kompozice a druhé farmaceuticky přijatelné kompozice jsou smíchány před vytlačením na podávači povrch. \

9. Způsob podle nároku 1, první farmaceutické kor.oozice vyznačující se tím, že zdroj \

p \ p v- ^TJ· p 2_ Ip Q J_ - p pj p p * p p p_: dispensního prostředku a zdroj druhé^farmaceutické kompozice je druhý oddíl dispensního prostředku; že první farmaceuticky přijatelná kompozice a přijatelná kompozice jsou nejprve \druhá farmaceuticky vytlačeny ze svých odpovídajících oddílů druhé měřicí komory;

že obsah měřicích \ komor je potem přeměněn v jedinou vytlačovanou látku, která \je vytlačena z dispensního prostředku. \

10. Způsob podle nařežou 1, vyznačující se délka výtlačku první farmaceuticky přijatelné tini, že \

kom^oz i. ce \ c uď

9 · • ♦· · 9 «· • · • · « • • « • • • • « 9 99 • « • · · * • 9 • · 9 9 • « • • »· • • « · 9 • • • • • • • 9 99 9 • * * · · * · 9 9

druhé farmaceuticky přijatelné kompozice, které jsou vytlačeny ze svých odpovídajících zdrojů, je konstantní a dávkování hormonů v nich obsažených je změněno v kroku e;

změnou průměru jednoho· nebe· obou výtlačků nebo průměr výtlačku první farmaceuticky přijatelné kompozice a druné farmaceuticky přijatelné kompozice, které jsou vytlačeny ze svých odpovídajících zdrojů, hormonů j eonono je v nich obsažených je změněno nebo obou výtlačků.

konstantní změnou délky

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující, se tím, žeestrogen je ethinylestradicl nebo estradiol nebo jeho ester, estron, estronsulfát nebo konjugované esrrogeny a progestogen je mikronizovaný progestogen, norethindron nebo jeho ester, norgestrel, chlormadinonacetát, cyproteronacetát, desogestrei, 3-ketodesogestrel, drospirenon, norgestimát, levo-norgestrel nebo gestoden.

po o

1, vyznačující se tím, progestogen je gestoden, levonorgestlei neoo

3-ketodesogest re 1.

13. Způsob nároku

12, vyznačující se tím, na j sou polotuhé farmaceutické kompozice jsou měřeny v ve kterém se nachází první zásobník a druhý dispenser zahrnuje mechanické prostředky o ío j emu farmaceutických kompozic, které z^skavuny zc Zd^obmcj, i, používané k jejich vytlačeni ze zásobníku.

• a • · ···· 44 • 4 • a a a 4 4 a a 4 a • • a v a 4 4 4 4 4 a 4 4 » • ♦ • a a • a a · · 4 4 • a a a a 4 a • 4 8 • a a a · 4 * 4 a a a a 4 4

1/, Dispenser, upravený pro přípravu a samostatné podávání množství po sobě následujících individuálních dávek estrogenu a progestogenu z dispenseru v měřených jednotlivých dávkovačích množstvích, které mohou být měněny mechanickou modifikací dispenseru, vyznačující se tím, že obsahuje vícenásobné dávky estrogenu a progestogenu ve formě oddělených vytlačovatelných farmaceuticky přijatelných kompozic a tím, že zahrnuje

a) první zásobník, obsahující:

(i' první komora, obsahující množství dávek estrogenu v první vytlačovatelné farmaceuticky přijatelné kompozici;

(ii) vytlačovací místo, kterým může být určený objem první farmaceutické kompozice v první komoře z komory vytlačován, pokud je na první zásobník aplikován vytlačovací tlak, (iii) prostředky pro aplikaci vytlačovacího

I- 1 _r-. _r- . . _r ' V- J \ ,ů i h ’ ' 1—. 1---- 1 ' · - 1-' — — l— · - — - —. η kj J Ur uli V a Q D o v I i _ K / u ku O G1 11 tu. J d. 1 .

(i) druhou komoru, obsahující množství dávek progestogenu v druhé vytlačovatelné farmaceuticky přijatelné kompozici;

(ii) vytlačovací místo, kterým může být určený objem druhé farmaceutické kompozice v druhé komoře z komory vytlačován, pokud je na druhý zásobník aplikován vytlačovací tlak, (iii) prostředky pro· aplikaci

9 * ♦ ♦« · • B ··♦· B t * β • • • • • « 9 • B • • ·· • 9 « · 4 « · • · • • • • · • « • ♦ · · • • 3 • • • « • B • * * · » · • B · • B • ·

vytlačovacího tlaku na druhou komoru,

c) první měřicí prostředek, ak, aby mohl přijmout ob j em orvní iarmaceutick kompo ice, která je vytlačována z první komory a digitálně recipročně konvertovatelný z přijimajicího stavu, ve kterém je spojen s první komorou prostřednictvím prvního vytlačovacího místa a který může být naplněn předem určeným objemem první vytlačovatelné farmaceutické kompozice, do odstraňovacího stavu, ve kterem může být určený otjcm první vytiačovatelné farmaceutické kompozice, která je v něm obsažena, z něho vytlačen a odveden z disper.seru a první měřicí prostředek zahrnuje:

(i) první nastavovací prostředek pro změnu objemu první vytlačovatelné farmaceutické kompozice, který může být vytlačen do prvního měřicího prostředku;

d) druhý měřicí prostředek, upraveny tak, aby mohl přijmout určený objem farmaceutické kompozice, konvertovatel· n ý je spojen s druhou komorou vytlačovacího místa který může být předem určeným objemem druhé vtlačovatelné farmaceutické kompozice, do odstraňovacího stavu, ve kterém může být určeny objem. druhé vytlačovatelné farmaceutické kompozice,

• v 44*4 4 · 4 · · 4 4 4 • · 4 • 4 • 4 4 • 4 4 • 4 • * · • 4 * ♦ 4 « t 4 4 • 4 4 • « 4 4 4 4 · 4 4 4 * 4 4 • 4 4 4 • 4 4* 4*4 • · 4 4 4 4 4 4 ·

která je v něm obsažena, z něho vytlačen a ode dispenseru a nastavovací prostředek pro změnu obj emu kompozice, er vyti dc druhého měřic i no j edno tlivá dávka progestogenu; a

e) odvádě objemu prvr.i farmaceutické kompozice z prvnín měřicího orostředku

Cl kompozice z druhého měřicího prostředku jak j ednot1ivé dávky estroqenu a ř Dispenser podře nárost 11, vyznačující se tím, že obsahuje prostředky pro smíchání jednotlivé dávky estroger.u a jednotlivé dávky progestogenu, vytlačených z prvního měřicího prostředku a druhého měřicího prostředku, do jediného výtlačku před jeho vytlačením z dispenseru.

L.Zě. Dispenser podle nároku 14, vyznačující se tím, že první nastavovací prostředky a druhé nastavovací prostředky jsou umístěny uvnitř dispenseru a nejsou snadno přístupné indiviuu, které z dispenseru získává jednotlivé dávky estrogenu a progestogenu.

y jzF. Dispenser podle r.ároku 14, vyznačující se tím, že estrogen je ethinyiestradiol nebo estradiol nebo jeho ester, estron, estronsulfát nebo kor.jugované estroqeny a proqestogen je mikronizovaný proqestogen, norethindron nebo ·«· ♦ · * ♦ « » « • < 1»φ · · ··· φ φ ·· • · Φ · · · · · 4J I I · • · · ♦ · « Φ · φ

Φ· «ΦΦ ·< ΦΦΦ ·· Β· jeho ester, norge-strel, chlormadmonacetát, cyproteronacetát, desogestrel, 3-ketodesogestrel, drospirer.on, norgestimát, levo-ncrgestrel nebo gestoden.

JT. Dispenser podle nároku 14, vyznačující se tím, že estrogen je ethinylestradiol nebo lip-estradí.ol a progestogen je gestoden, levonorgest rel. nebo 3-ketode.sogestrel.

Q. _t Dispenser podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje prostředky pro smíchání, jednotlivé dávky estrogenu a jednotlivé dávky progestogenu, vytlačených z prvního měřicího prostředku a druhého měřicího prostředku, do jediného výtlačku před vytlačením z dispenseru a že estrogen je ethinylestradiol nebo lip-estradiol a progestogen je gestoden, levonorgestrel nebe 3-ketodeso-gestrel.