KR20140075682A - 오피오이드 의존증의 치료를 위한 남용-방지성 약학 조성물 - Google Patents

오피오이드 의존증의 치료를 위한 남용-방지성 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

약리학적 효과량의 부프레노르핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 미립자를, 약산을 포함하는 입자, 또는 약산성 완충액 형성 물질을 포함하는 입자와 함께 결합적 혼합물로 포함하는, 예를 들어 오피오이드 의존증을 치료하기 위한 약학 조성물이 제공된다. 조성물은 붕해제 및/또는 약리학적 효과량의 날록손, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 오피오이드 의존증/중독, 및/또는 통증의 치료에 유용하다.

Description

오피오이드 의존증의 치료를 위한 남용-방지성 약학 조성물{NEW ABUSE-RESISTANT PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF OPIOID DEPENDENCE}
본 발명은 오피오이드/아편제 의존증 및/또는 통증의 치료에 유용한 오피오이드를 포함하는 신규한 약학 조성물에 관한 것으로, 이러한 조성물은 남용-방지성일 수 있고, 경점막으로, 특별히 설하로 투여될 수 있다.
오피오이드는 진통제로서 의학 분야에서 널리 사용된다. 사실, 보다 심각한 통증의 완화에 있어서, 더 효과적인 치료제가 존재하지 않는 경우 이는 현재 허용된다.
오피오이드 작용물질 진통제는 중간 내지 심각한 만성 암 통증을 치료하기 위해, 종종 비스테로이드계 소염 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)과 함께 사용될 뿐만 아니라, 급성 통증(예를 들어, 수술로부터의 회복 동안 및 돌발성 통증)에 사용된다. 추가로, 이들 용도는 만성, 비악성 통증의 처치에서 증가되고 있다.
그러나, 강력한 오피오이드 작용물질이 갖는 지속적인 문제점은 약물 중독에 의한 남용이다. 약물 중독은 전 세계적인 문제이고, 이중 오피오이드 의존증, 특히 헤로인(heroin)이 주된 성분이다. 세계 보건 기구(WHO: World Health Organisation)에 따르면, 대략 4.3 백만명의 오피오이드 중독자가 전 세계에 존재하고, 대략 7 십만명이 유럽에 분포되어 있고, 3 십만명이 미국 및 캐나다에 분포되어 있다고 추정된다.
오피오이드 의존증은 중대한 건강 문제이고, 장기간의 헤로인 사용은 약물 과다복용, 폭력 및 자살로부터 조기 사망의 위험을 실질적으로 증가시키는데 연관된다. 더욱이, 중독자들 사이에 바늘을 공유하는 것은 잠재적으로 치명적인 혈액 감염, 예컨대 HIV, 및 C형 간염의 확산에 기여한다. 또한, 오피오이드 의존증은 종종 사회적 관계를 맺는 어려움, 정상적인 직무에 대한 대처 불가능, 및 중독 자금을 위한 범죄의 증가를 유도하고, 오피오이드 의존인 및 그의/그녀의 가족에 대하여 심각한 결과를 갖는다.
오피오이드 중독자는 "시중(street)"에서 전형적으로 오피오이드-기제 분말(예컨대 헤로인)의 형태로 오피오이드를 직접 구매함으로써 이들의 중독을 충족시킬 뿐만 아니라, 예를 들어 통증의 치료를 목적으로 약학 제형을 구할 수도 있다. 이러한 개개인들은 종종 이러한 제형의 남용에 있어서 혁신적인 기술을 적용하기도 하는데, 예를 들면 이들 제형으로부터 다량의 활성 구성성분을 용액으로 추출하고, 이어서 이를 정맥내로 주사한다. 대부분 상업적으로 입수가능한 약학 제형에 의해, 이는 비교적 손쉽게 이루어질 수 있고, 이는 이들을 안전하지 않으며 "남용가능"하게 만든다. 이와 같이, 오피오이드 작용물질을 포함하지만 남용가능하지 않은 약학 제형에 대해 전반적인 요구가 존재한다.
오피오이드 중독자는 "대체" 요법에 의해 종종 치료되고, 여기서 주로 공지되지 않은 강도 및 순도의 "시중" 오피오이드는 더 긴 작용 기간을 갖는 약학-등급의 오피오이드, 예컨대 부프레노르핀(buprenorphine)으로 대체된다.
추가로, 오피오이드-의존성 개개인들의 새로운 집단이 지난 10년간, 특히 미국에서 출현하기 시작하였는데, 즉 처방 오피오이드에 의존하게된 소위 "화이트 칼라(white collar)" 중독자들이 전형적으로 통증의 치료를 위해 시작되었다. 대체 요법은 또한 이러한 증가되는 환자 군을 위해 필요하다.
오피오이드 길항물질은 오피오이드의 약리학적 효과를 역전시키기 위해 사용된다. 따라서 선택적 오피오이드 길항물질, 예컨대 날록손(naloxone)은, 마약 과다복용을 치료하거나, 의심되는 오피오이드 중독을 진단하기 위해 사용될 수 있다. 날록손은 특별히 경점막으로 투여될 때 생물이용성이 불량하지만, 주사로 투여될 때 충분한 생물이용성을 갖는다.
설하 투여를 위해 오피오이드 부분 작용물질인 부프레노프린 및 날록손을 4:1 비로 포함하는 단순 혼합 복합 정제가 상품명 서브옥손(Suboxone: 등록상표)하에 입수가능하다. (이러한 제형 및 다른 남용-방지성 오피오이드-포함 제형은 푸둘라(Fudula) 및 존슨(Johnson)의 문헌 "Drug and Alcohol Dependence, 83S, S40(2006)"에 검토되어 있다. 또한 미국 특허 출원 제2003/0124061호 및 제2003/0191147호를 참조한다).
날록손의 경점막 생물이용성이 불량하기 때문에, 서브옥손이 설하로 투여된다면, 지시된 바와 같이, 흡수된 소량의 날록손은 부프레노르핀의 원하는 효과를 간섭하지 않아야 할 것이다.
한편, "높은" 효과를 달성할 목적으로 서브옥손이 용해되어 중독자에게 주사된다면, 비경구적 경로를 경유한 날록손의 증가된 이용성은, 오피오이드에 신체적으로 의존하는 개개인에서 원치않는 오피오이드 금단 증후를 가라 앉히는 동시에, 부프레노르핀의 효과를 길항하는 작용을 해야 할 것이다.
그럼에도 불구하고, 비경구적으로 투여될 때, 부프레노르핀 작용에 대한 날론손의 기능적 차단은 또한 단지 부분적이고 사실상 수명이 짧다. 이러한 관점에서, 서브옥손의 우회적이고 불법적인 사용은, 특히 숨은 집단, 예컨대 감금된 능동적 약물 남용자들에서 종종 보고되었다[예를 들면, 알호(Alho) 등의 문헌 "Drug and Alcohol Dependence, 88, 75(2007)", 몬테(Monte) 등의 문헌 "Journal of Addictive Diseases, 28, 226(2009)", 스티멜(Stimmel)의 상기 문헌(26, 1(2007)) 및 스미쓰(Smith) 등의 상기 문헌(26, 107, 2007) 참조]. 실제로, 핀란드에서 치료되지 않은 정맥내 남용자의 최근 연구에 따르면, 68%가 서브옥손을 남용하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 약물을 1회 남용한 사람들의 66%는, 이를 후속적으로 적어도 1회, 또는 심지어 이후 규칙적으로 남용하였음을 인정하였다(알호의 상기 문헌 참조).
추가로, 서브옥손은 또한 몇몇 다른 중대한 제한점을 갖는 것으로 보고되었다. 예를 들면, 정제는 크고 늦게 붕해된다. 부프레노르핀의 생물이용성은 또한 설하 용제에 비해 상당히 더 낮다[컴프톤(Compton) 등의 문헌 "Drug and Alcohol Dependence, 82, 25(2006)" 참조]. 게다가, 맛은 모든 환자들에게 잘 용인되지 않고 정제는 불쾌한 모래씹는 느낌을 준다. 이들 문제에 대응하기 위해 필름-기제 생성물이 최근에 개발되었지만, 필름 제형은 또한 특별하게 신속히 용해되지는 않는다. 더욱이, 단지 2가지 필름의 최대값(2 mg 및 8 mg의 부프레노르핀의 투약량으로)이 동시에 투여될 수 있다. 따라서 각각 10 mg 또는 16 mg의 과량으로 부프레노르핀의 투약량(통상적으로 투여됨)을 위해 순차적 투여가 요구된다.
이와 같이, 전술된 제한점을 갖지 않는, 오피오이드 중독 대체 요법에 사용하기 위한 남용-방지성 제품에 대한 충족되지 않은 임상적 요구가 현재 존재한다. 특별히, 부프레노르핀의 생물이용성을 크게 증가시킬 수 있는 제형을 고안하는 것이 가능하다면, 이러한 활성 약학 구성성분의 양을 감소시켜 제형중 오피오이드의 양을 줄이고, 이에 따라 정맥내 남용에 의해 전환될 경우 주사용으로 이용가능한 양을 감소시키는 것이 가능할 것이다.
국제 특허 출원 공개공보 제WO 00/16751호, 제WO 2004/067004호, 제WO 2006/103418호 및 제WO 2008/068471호는 모두 상호작용적 혼합물 원리를 적용하는 설하 투여에 의한, 예를 들어 급성 통증의 치료를 위한 약물 전달 시스템을 개시하고, 여기서 미립자 형태의 활성 구성성분은 생물접착 및/또는 점막접착 촉진제의 존재하에 더 큰 담체 입자의 표면에 접착된다. 국제 특허 출원 공개공보 제WO 2008/068471호는 오피오이드 길항물질, 예컨대 날록손을 포함하는 담체 입자의 표면 상에 오피오이드 작용물질 약물의 입자를 포함하는 제형을 특별히 개시한다.
국제 특허 출원 공개공보 제WO 03/005944호, 제WO 02/067903호, 제WO 2007/141328호, 제WO 2010/132605호, 제WO 01/30288호 및 미국 특허 출원 제2009/0263476 A1호를 비롯한 선행 기술 문헌은 활성 구성성분의 용해 및/또는 흡수를 촉진하기 위하여 pH 개질제를 이용한다.
본 발명자들은, 특정 활성 구성성분, 부프레노르핀 및 날록손의 조합물에 특정 제형 원리를 적용함으로써, 예상치못한 매우 개선된 약학적 및 임상적 특성을 갖는 생성물을 제공하였다.
도 1 내지 도 3은 본 발명의 조성물(다이아몬드형) 및 상업적으로 입수가능한 비교물질, 서브옥손(등록상표)(사각형)을 포함하는 정제의 설하 투여 후의 부프레노르핀(도 1), 노르부프레노르핀(도 2) 및 날록손(도 3)에 대한 선형 스케일 그래프(scale plot)로 제시된 분석물질 농도-시간 혈장 프로파일을 도시한다.
도 4는 플라세보 조성물(본 발명에 따라 제조된 것과 유사함)에 대해 수득된 생체내 설하 pH 프로파일을 도시한다.
도 5는 작은-부피 깔대기 용해 시험에서 본 발명의 조성물 대 서브옥손 및 다른 비교물질에 대한 비교용 시험관내 pH 프로파일을 도시한다.
도 6은 도 5에 지칭된 조성물로부터의 부프레노르핀의 방출을 도시한다.
도 7은 도 5에 지칭된 조성물로부터의 날록손의 방출을 도시한다.
도 8은 작은-부피 깔대기 용해 시험에서 본 발명의 조성물 대 서브옥손 및 다른 비교물질에 대한 비교용 시험관내 pH 프로파일을 도시한다.
도 9는 도 8에 지칭된 조성물로부터의 부프레노르핀의 방출을 도시한다.
본 발명의 제1 양태에 따라서, 약리학적 효과량의 부프레노르핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 미립자를, 약산을 포함하는 입자, 또는 약산 완충액 형성 물질을 포함하는 입자와 함께 결합적 혼합물(associative admixture)로 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 "본 발명의 조성물"로서 이후 지칭된다.
부프레노르핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 붕해제와 함께 혼합물(예를 들어 단순 혼합물)로 존재하는 것이 바람직하다.
이와 관련하여, (i) 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물("성분 (i)"); 및 (ii) 붕해제(이후 "성분 (ii)")를 포함하는 약학 조성물이 추가로 제공된다. 성분 (i) 및 (ii)를 포함하는 조성물은 또한 이후 함께 본 발명의 조성물로서 지칭된다.
부프레노르핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 붕해제 및 날록손과 함께 혼합물(예를 들어 단순 혼합물)로 존재하는 것이 바람직하다.
이와 관련하여, (a) 앞서 정의된 바와 같은 성분 (i) 및/또는 (ii)를 포함하는 본 발명의 조성물; 및 (b) 약리학적 효과량의 날록손, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자(이후 "성분 (iii)")를 포함하는 약학 조성물이 추가로 제공된다. 성분 (i) 및/또는 (ii)와 함께 제형화된 성분 (iii)을 포함하는 조성물은 또한 이후 함께 본 발명의 조성물로서 지칭된다.
부프레노르핀 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 미립자의 형태로 본 발명의 조성물에 존재한다. 날록손 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한(예를 들어 바람직하게는) 미립자의 형태로 본 발명의 조성물에 존재한다. 미립자는 바람직하게는 약 0.5 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 예컨대 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 중량-기준 평균 직경, 수-기준 평균 직경 및/또는 부피-기준 평균 직경을 갖는다. 본원에 사용될 경우, 용어 "중량-기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 중량에 의한 입자 크기 분포, 즉, 예를 들어 체질(예를 들어 습식 체질)에 의해 수득될 경우 각각의 크기 부류에 존재하는 분율(상대량)이 중량 분율로서 정의되는 분포로부터 특징화되고 정의됨을 포함하는 것으로 당분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 본원에 사용될 경우, 용어 "수-기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 수에 의한 입자 크기 분포, 즉 예를 들어 현미경에 의해 측정될 경우 각각의 크기 부류에 존재하는 분율(상대량)이 수 분율로서 정의되는 분포로부터 특징화되고 정의됨을 포함하는 것으로 당분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 본원에 사용될 경우, 용어 "부피-기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 부피에 의한 입자 크기 분포, 즉, 예를 들어 레이저 회절에 의해 측정될 경우 각각의 크기 부류에 존재하는 분율(상대량)이 부피 분율로서 정의되는 분포로부터 특징화되고 정의됨을 포함하는 것으로 당분야의 숙련가에게 이해될 것이다.
활성 구성성분의 미립자는 표준 미분화(micronisation) 기법, 예컨대 연마, 제트 분쇄, 건식 분쇄, 습식 분쇄, 침전 등에 의해 제조될 수 있다. 필요하다면, 공기 정화 공정이 후속적으로 이용되어 특정 크기 분율을 준비할 수 있다.
부프레노르핀 및 날록손의 바람직한 염으로는 하이드로클로라이드 염이 포함된다.
부프레노르핀 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약산의 입자, 또는 약산 완충액 형성 물질의 입자와 함께 결합적 혼합물로 제형화되어 본 발명의 조성물(또는 본 발명의 조성물의 성분 (i))을 제공한다.
언급될 수 있는 약산 물질은, 본 발명의 조성물에 제공될 경우, 조성물이 약 4.0 내지 약 6.5(예를 들어 약 6.25) pH의 물 및/또는 타액에 용해될 때(예를 들어 본 발명의 조성물의 투여 부위에서) 대비할 수 있는 물질을 포함하고, 특별히, 부프레노르핀 미립자의 용해, 및/또는 이후 설하 점막을 통한 부프레노르핀의 흡수를 촉진시키기 위해 적절한 시간(예를 들어 약 30 초, 예컨대 약 1 분) 내지 약 3 분(예를 들어 약 2 분, 예컨대 약 1.5 분)의 범위내에서 pH를 유지시킬 수 있는 충분한 양으로 존재한다. 본 발명의 목적을 위해, 이 용어는 포유동물에서 사용하기에 안전한 물질을 포함하고, 약산, 약산 유도체 및 생체내에서 약산으로 전환하는 다른 화학물질(예를 들어, 국소 환경의 특성에 따라 연속하여 활성화됨으로써 생체내에서 산으로 전환하는 전구체)을 포함한다. 약산의 전형적인 pKa는 약 -1.5(예를 들어 약 -1.74) 내지 약 16(예를 들어 약 15.74)의 범위이다[예를 들어 볼하르트(Vollhardt)의 문헌 "Organic Chemistry (1987)" 참조]. 바람직한 범위는 약 1 내지 약 10이다. 더 바람직하게는, 약산성 물질은 인간이 소비하기에 안전한 약산, 예를 들면 음식물의 산, 예컨대 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 락트산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 염화 암모늄, 바람직하게는 타르타르산, 및 더 바람직하게는 시트르산, 또는 이러한 산들의 조합물을 포함한다. 당분야의 숙련가라면, 실온 또는 실온 부근 및 대기압 또는 대기압 부근에서 고체가 아닌(따라서 미립상이 아닌) 약산이 사용될 경우, 이들은 약산성 물질을 포함하는 입자를 제공하기 위해 미립상 담체 물질(예컨대 콜로이드성 실리카)에 흡착될 수 있음을 이해할 것이다.
약산성 완충액 형성 물질은, 본 발명의 조성물에 제공될 경우, 조성물이 물 및/또는 타액에 용해될 때(예를 들어 본 발명의 조성물의 투여 부위에서) 약산성 완충액 시스템을 제공하여 약 4.0 내지 약 6.5(예를 들어 약 6.25)의 pH에 대비할 수 있는 물질을 포함하고, 특별히, 부프레노르핀 미립자의 용해, 및/또는 이후 설하 점막을 통한 부프레노르핀의 흡수를 촉진시키기 위해 적절한 시간(예를 들어 약 30 초, 예컨대 약 1 분) 내지 약 3 분(예를 들어 약 2 분, 예컨대 약 1.5 분)의 범위내에서 pH를 유지시킬 수 있는 충분한 양으로 존재한다. 이와 같이 완충액 형성 물질은 약산 및 약산의 염의 조합물, 예컨대 전술된 산과 이들 산의 알칼리성 염(시트르산 나트륨, 시트르산 칼륨, 타르타르산 나트륨, 타르타르산 칼륨 등을 포함함)의 조합물을 포함한다. 바람직한 완충액 형성 물질은 시트르산 및 시트르산 나트륨이다. 당분야의 숙련가라면, 실온 또는 실온 부근 및 대기압 또는 대기압 부근에서 고체가 아닌(따라서 미립상이 아닌) 물질이 사용될 경우, 이들은 약산성 완충액 형성 물질을 포함하는 입자를 제공하기 위해 미립자 담체 물질(예컨대 콜로이드성 실리카)에 흡착될 수 있음을 이해할 것이다.
약산성, 또는 약산성 완충액 형성 물질의 적합한 입자 크기는 약 1 ㎛ 내지 약 1000 ㎛(예를 들어 약 800 ㎛, 예컨대 약 750 ㎛), 바람직하게는 약 40 ㎛(예컨대 약 50 ㎛) 내지 약 600 ㎛의 범위이다. 앞서 기재된 바와 같이 경구 투여 후 전술된 범위내의 pH의 유지를 가능하게 하는 약산성 물질의 적합한 양은 총 제형의 약 1 중량% 이상 내지 약 10 중량%의 범위이다. 앞서 기재된 바와 같이 경구 투여 후 전술된 범위내의 pH의 유지를 가능하게 하는 약산성 완충액 형성 물질의 적합한 총량은 전체 제형의 약 1 중량% 이상 내지 약 15 중량%의 범위이다.
본 발명의 조성물에서 성분 (ii)로서 또는 이의 일부로서 사용될 수 있는 붕해제 또는 "붕해 제제"는 본 발명의 조성물의 붕해/분산을 측정가능한 정도로 가속화시킬 수 있는 임의의 물질로서 정의될 수 있다. 이와 같이 붕해제는 예를 들어 표준 미국 약전(USP: United States Pharmacopeia) 붕해 시험 방법["FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets; December 2008" 참조]에 따라 측정될 경우 약 30 초 이하의 시험관내 붕해 시간을 제공한다. 이는, 물 및/또는 점액(예를 들어 타액)과 접촉될 경우 팽윤, 흡인(wicking) 및/또는 변형되어, 정제 제형이 습윤될 때 붕해를 초래할 수 있는 물질에 의해 달성될 수 있다.
적합한 붕해제[예를 들면, 로웨(Rowe) 등의 문헌 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.(2009)"에 정의된 바와 같음]로는 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 저 치환된 HPC, 메틸 셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 미정질 셀룰로스, 개질된 셀룰로스 고무; 전분 유도체, 예컨대 중간 정도로 가교결합된 전분, 개질된 전분, 하이드록실프로필 전분 및 예비젤라틴화된 전분; 및 기타 붕해제, 예컨대 알긴산 칼슘, 알긴산 나트륨, 알긴산, 키토산, 콜로이드성 이산화 규소, 도큐세이트(docusate) 나트륨, 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴아크릴린(polacrilin) 칼륨 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 2종 이상의 붕해제의 조합물이 사용될 수 있다.
바람직한 붕해제로는 소위 "수퍼붕해제(superdisintergrant)"[예를 들면, 모하나찬드란(Mohanachandran) 등의 문헌 "International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105(2011)"에 정의된 바와 같음], 예컨대 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨이 포함된다. 2종 이상의 수퍼붕해제의 조합물이 사용될 수 있다.
붕해제는 또한 본 발명의 조성물에서 수퍼붕해제와 조합될 수 있다.
붕해제 및/또는 수퍼붕해제는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 15 중량%의 양(예를 들어 총량)으로 이용된다. 바람직한 범위는 1 내지 8 중량%, 예컨대 약 2 내지 약 7 중량%(예를 들어 약 5 중량%, 예컨대 약 4 중량%)이다.
본 발명의 조성물은 표준 단순 혼합 기법에 의해 또는 과립화에 의해 함께 (존재할 수 있는 임의의 다른 물질과 함께) 제형화될 수 있다.
과립은 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화, 가소성 펠릿화(pelletising), 분무 과립화, 또는 압출/스페로이드화(spheronisation)의 공정에 의해 제조될 수 있다.
습식 과립화 기법은 당분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 과립화 유체를 사용하는 건조 1차 분말 입자 혼합물의 덩어리화와 관여된 임의의 기법을 포함하며, 이러한 유체는 휘발성의 불활성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 이소프로판올을 단독으로 또는 조합하여, 임의적으로는 결합제 또는 결합 제제의 존재하에 포함한다. 이러한 기법은 습윤 덩어리를 체를 통해 가압하여 습윤 과립을 형성함에 관여되고, 이러한 과립은 이어서 바람직하게는 건조시 약 3 중량% 미만으로 손실되도록 건조된다.
건식 과립화 기법은 또한 당분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 예를 들면 이후 본원에 기재된 바와 같이, 1차 분말 입자가 고압하에 응집되는 임의의 기법, 예컨대 슬러깅(slugging) 및 롤러 압착이 포함된다.
용융 과립화는, 공정동안 용융되는 용융 결합제, 또는 고형 결합제의 첨가를 통해 과립이 수득되는 임의의 기법을 포함하는 것으로 당분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 과립화 이후, 결합제는 실온에서 고형화된다. 열가소성 펠릿화는 용융 과립화와 유사한 것으로 공지되어 있지만, 여기서 결합제의 가소성 특성이 이용된다. 양쪽 공정에서, 수득된 응집물(과립)은 매트릭스 구조물을 포함한다.
분무 과립화는, 액체(용액, 현탁액, 용융물)의 건조와 동시에 유체 층에 과립이 조립됨과 관여된 임의의 기법을 포함하는 것으로 당분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이와 같이, 이러한 용어는 과립이 조립될 때 외래 종자(세균)가 제공되는 공정 뿐만 아니라, 일반적으로 임의의 분무 코팅 과립화 기법에 더하여, 고유의 종자(세균)이 마모 및/또는 파열에 기인하여 유체 층에서 형성되는 공정을 포함한다. 분무된 액체는 세균을 코팅하고, 입자의 응집을 추가로 돕는다. 이어서, 이는 건조되어 매트릭스 형태의 과립을 형성한다.
압출/스페로이드화는 구성성분들의 건식 혼합, 결합제와의 습식 덩어리화, 압출, 압출물의 균일한 크기의 스페로이드(spheroid)로의 스페로이드화, 및 건조와 관여되는 임의의 공정을 포함하는 것으로 당분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
특별히, 부프레노르핀 또는 이의 염의 미립자 및 약산성, 약산성 완충액 형성 물질의 입자는 본 발명의 조성물에서 서로 결합적 혼합물로 존재한다. "결합적 혼합물"은, 성분 (i)이 앞서 정의된 바와 같은 성분 (ii) 및 (iii)과 함께 후속적으로 제형화되는지의 여부와 무관하게, 혼합 단계의 몇몇 형태(단순 혼합, 앞서 기재된 바와 같은 과립화, 또는 그 외의 형태)가 부프레노르핀/염 미립자 및 약산성, 약산성 완충액 형성 물질의 입자 사이에 발생하여, 이들을 서로 밀접하게 접촉되도록 만드는 것을 의미한다.
명확성을 위해, "밀접한 접촉"이라 함은 부프레노르핀 또는 이의 염의 미립자, 및 약산성, 약산성 완충액 형성 물질의 입자가 본 발명의 조성물에서 이들이 적어도 부분적으로 서로 밀접하게 접촉된 임의의 형태로 존재함을 포함한다. 이는 하나 또는 다른, 또는 둘다의 입자 세트 상에서 코팅물을 신속히 용해시킴을 포함하는 가능성을 포함한다.
이와 관련하여, 성분 (i)은 바람직하게는 본 발명의 조성물로서 또는 이의 일부로서, 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 미립자가 표면에 제공된(예를 들어 표면 상에 접착된) 담체 입자의 적어도 하나의 집단을 포함하는 상호작용적 혼합물의 형태로 존재한다.
용어 "상호작용적" 혼합물은 당분야의 숙련가에게 용어 "정렬된(ordered)" 혼합물을 포함하고, 입자가 무작위 혼합물에서처럼 단일 단위로 나타나지는 않지만, 더 작은 입자(예를 들어, 부프레노르핀의 미립자)가 더 큰 담체 입자의 표면에 부착(즉 이에 접착 또는 이와 결합)하는 혼합물을 표시하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 혼합물은 담체 및 표면-결합된 입자 사이의 상호작용적 힘[예를 들면 반 데르 발스(van der Waals) 힘, 정전기력 또는 쿨롬(Coulomb) 힘, 및/또는 수소 결합]을 특징으로 한다[예를 들면, 스태니포쓰(Staniforth)의 문헌 "Powder Technol., 45, 75(1985)" 참조]. 최종 혼합물, 및 이러한 혼합물을 포함하는 조성물에서, 상호작용적 힘은 담체 표면에 접착 입자를 유지시키기에 충분히 클 필요가 있다.
미립자 성분 (i)이 본 발명의 조성물에 존재하는 제형 원칙으로 상호작용적 혼합물에 이용될 경우, 이들은, 바람직하게는, 약 30 ㎛ 내지 약 1000 ㎛(예를 들어 약 800 ㎛, 예컨대 약 750 ㎛), 바람직하게는 약 40 ㎛(예컨대 약 50 ㎛) 내지 약 600 ㎛ 크기(중량 및/또는 부피-기준 평균 직경; 상기 참조)의 담체 입자에 의해 제조된다.
담체 입자는 수중 가용성인 약학적으로 허용가능한 물질, 예컨대 탄수화물, 예를 들어 당, 예컨대 락토스, 및 당 알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨; 약학적으로 허용가능한 무기 염, 예컨대 염화 나트륨을 포함할 수 있다. 수용성 담체 입자 또한 앞서 언급된 약산성, 및/또는 약산성 완충액 형성 물질(예컨대 시트르산 및/또는 시트르산 나트륨)을 포함할 수 있다. 다르게는, 담체 입자는 물에 불용성이거나 거의 용해되지 않는 약학적으로 허용가능한 물질, 예컨대 무수 인산 이칼슘, 이수화 인산 이칼슘, 인산 삼칼슘, 탄산 칼슘, 및 황산 바륨; 전분 및 예비젤라틴화된 전분; 생물접착 및 점막접착 물질, 예컨대 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 크로스카멜로스 나트륨; 및 기타 중합체, 예컨대 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 및/또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
"물에 가용성"이라 함은, 물질이 대기압(예를 들어 1 bar) 및 실온(예를 들어 21℃)에서 33.3 mg/㎖를 초과하는 수중 용해도를 가짐을 포함한다. 한편, 용어 "물에 거의 용해되지 않거나 불용성인"은 동일한 조건하에 33.3 mg/㎖ 미만의 수중 용해도를 갖는 물질을 포함한다. 바람직한 가용성 담체 입자 물질로는 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 자일리톨 및 특별히 만니톨이 포함된다. 물에 거의 용해되지 않거나 수불용성인 바람직한 담체 입자 물질로는 셀룰로스 및 전분, 예컨대 미정질 셀룰로스가 포함된다.
부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수용성 담체 입자의 표면 상에 존재하는 것이 바람직하다.
이와 관련하여, 상기 언급된 바와 같이, 약산성 물질, 및/또는 약산성 완충액 형성 물질은, 또한 수용성 담체 입자 물질로서 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 물질과 이의 부프레노르핀/염의 결합된 혼합물은, 전자가 담체 입자를 포함하고, 이러한 담체 위에 후자의 미립자가 존재함을 의미한다. 이러한 경우에, 이러한 물질은, 다른 수용성 담체 입자의 존재에 더하여, 적어도 추가의 수용성 담체 입자로서 존재할 수 있고, 이들 둘 다의 표면 상에 부프레노르핀 미립자가 존재한다.
담체 입자가 이러한 약산성/완충액 형성 물질을 포함할 경우, 이러한 물질과 다른 수용성 담체 입자 물질(예컨대 앞서 기재된 물질)과의 복합물이 제공될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들면 직접적인 압축 또는 과립화에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 담체 입자는 1종의 약산성 물질 및/또는 타액에 용해될 때 약산성 완충 시스템을 일으키는 1종 이상의 물질로 본질적으로 구성될 수 있다. 이러한 물질로 "본질적으로 구성된"이라 함은, 물의 가능한 존재를 포함하지 않고(상기 참조), 담체 입자가 이러한 물질의 약 95% 이상, 예컨대 약 98% 이상, 더 바람직하게는 약 99% 이상, 특히 약 99.5 중량% 이상(담체 입자의 총 중량을 기준으로 함)을 포함함을 의미한다. 이들 백분율은 미량의 물(예를 들어 결정 수 또는 물질의 외부 표면에 결합된 물), 및/또는 이러한 물질에 존재할 수 있는 임의의 불순물의 존재를 포함하지 않는데, 이러한 불순물은 상업적 또는 비상업적 제3자 공급업체에 의해, 또는 본 발명의 조성물을 제조하는 숙련가에 의해 이러한 물질의 생산에 뒤따라 일어날 수 있다.
다르게는(및/또는 추가로), 성분 (i)에서, 약산성 물질의 입자, 및/또는 약산성 완충액 형성 물질의 입자는, 적어도 부분적으로 담체 입자의 표면 상에 및/또는 담체 입자 사이에 존재할 수 있다. 이러한 경우, 이러한 물질의 적합한 입자 크기는 활성 구성성분 및/또는 붕해제에 대해 본원에 제시된 바와 같다.
본 발명의 조성물에서 이용될 경우, 성분 (ii) 및 (iii)은 바람직하게는 함께 제형화되어, 예를 들면 날록손 또는 이의 염 및 붕해제를 포함하는 입자를 형성하고, 이후 성분 (i)과 혼합된다. 다르게는, 약산성 물질의 입자, 및/또는 약산성 완충액 형성 물질의 입자는 성분 (ii) 및/또는 (iii)과 함께 제형화된 후 부프레노르핀 미립자와 혼합되고, 이러한 후자의 미립자는 앞서 기재된 바와 같이 담체 입자와 함께 상호작용적 혼합물의 형태로 존재한다. 이와 같이 약산성 물질, 및/또는 약산성 완충액 형성 물질은 이러한 방식으로 부프레노르핀 미립자(앞서 정의된 바와 같음)와 함께 결합적 혼합물로 제형화될 수 있다.
더욱이, 성분 (iii)에서, 날록손, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자는 또한 본 발명의 조성물중 담체 입자의 표면 상에, 및/또는 담체 입자 사이에 존재할 수 있지만 필수적인 것은 아니다. 이러한 담체 입자는 수용성(앞서 정의된 바와 같음)이거나, (바람직하게는) 수불용성/거의 불용성 담체 입자일 수 있다.
붕해제 및/또는 수퍼붕해제 물질은, 또한 적어도 부분적으로, 담체 입자의 표면 상에, 및/또는 담체 입자 사이에 입자로서 존재할 수 있고, 이러한 담체는 날록손 또는 이의 염을 운반하거나 하지 않는다. 미립상 형태로 이용된다면, 붕해제 및/또는 수퍼붕해제의 입자는 약 0.1 내지 약 100 ㎛(예를 들어 약 1 내지 약 50 ㎛)의 입자 크기(중량 및/또는 부피-기준 평균 직경, 상기 참조)로 존재할 수 있다.
다르게는, 붕해제 및/또는 수퍼붕해제는 또한 복합 부형제의 한 구성원으로서 존재할 수 있다. 복합 부형제는 공동-가공된 부형제 혼합물로서 정의될 수 있다. 수퍼붕해제를 포함하는 복합 부형제의 예는 파르테크(Parteck: 등록상표) ODT, 루디프레스(Ludipress: 등록상표) 및 프로솔브(Prosolv: 등록상표) 이지탭(EASYtab)이다.
생물/점막접착 물질은 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 물질은 본 발명의 조성물의 성분이 상호작용적 혼합물의 형태로 존재할 경우, 담체 입자의 표면 상에 존재할 수 있다(예를 들어 접착된다).
본 발명의 조성물은 앞서 기재된 바와 같은 오피오이드 의존증 및/또는 중독의 치료에, 예를 들면 대체 요법 프로그램에 이용될 수 있다. 오피오이드 의존증 및/또는 중독은 다수의 방식으로 정의될 수 있지만(예를 들면, "www.who.int/substance abuse/terminoloqy/definition1" 참조), 예를 들면 생리학적, 행동학적, 및 인지학적 현상에 의해 특징지워질 수 있고/있거나(여기서 물질의 용도 또는 물질의 부류는 소정의 개개인에 대해 더 큰 값을 가졌던 다른 행동들에 비해 더 높은 우선 순위를 취한다), 오피오이드 및/또는 아편제(이는 의학적으로 처방되거나 처방되지 않을 수 있음)를 섭취하려는 욕구(종종 강하고, 때로는 압도적임)에 의해 특징지워질 수 있다. 날록손을 포함하는 본 발명의 조성물은 오피오이드 의존증 및/또는 중독의 치료에 사용되는 것이 특히 바람직하다.
부프레노르핀은 μ-오피오이드 수용체에서 부분적 작용물질이고, κ-오피오이드 수용체에서 길항물질이다. 이는 양쪽 수용체에서 높은 결합 친화도를 갖고, 다른 작용물질, 예컨대 메타돈(methadone), 헤로인[디아모르핀(diamorphine)] 및 모르핀과 μ-오피오이드 수용체에서 경쟁한다. 부프레노르핀의 오피오이드 작용물질 효과는 다른 "완전한(full)" 오피오이드 작용물질, 예컨대 모르핀의 최대 효과에 비해 작고, "천장(ceiling)" 효과에 의해 제한된다. 약물은 이와 같이 다른 오피오이드 작용물질, 예컨대 헤로인, 모르핀 또는 메타돈에 비해 더 낮은 정도의 신체적 의존증을 생성하고, 따라서 대체 요법에서 특히 유용하다.
용어 "약리학적 효과량"은, 단독으로 투여되는지 또 다른 활성 구성성분과 조합하여 투여되는지와 무관하게, 치료되는 환자에게 원하는 치료 효과를 부여할 수 있는 활성 구성성분의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 객관적(즉 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 피험자가 효과의 징후, 또는 느낌을 제공함)일 수 있다.
이와 같이, 부프레노르핀(또는 이의 염)의 적절한 약리학적 효과량은, 경점막으로 투여될 경우, 원하는 치료 효과의 생성, 즉 감소된 오피오이드 및/또는 아편제에 대한 갈망 및/또는 감소된 불법 약물 사용을 일으킬 수 있고/있거나 이에 기여하는 양을 포함하는 반면, 이용될 경우 날록손(또는 이의 염)의 적절한 약리학적 효과량은, 본 발명의 조성물을 주사하는 오피오이드-중독된 개개인에 의해 시도된다면, 경점막 투여시 본 발명의 조성물에 존재하는 부프레노르핀의 상기 언급된 약리학적 효과와 경쟁하지 않지만, 부프레노르핀의 효과를 길항하고 금단 증상을 가라 앉히기에 충분해야 한다.
이와 같이 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 활성 구성성분의 양은 개별 환자에게 가장 적합할 수 있는 것과 관련하여 당분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 이는 투여 경로, 치료되는 증상의 유형 및 위중성, 뿐만 아니라 치료되는 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 부프레노르핀/이의 염의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 10 중량%의 범위일 수 있다. 이러한 활성 구성성분의 양은 또한 단위 투여형(예를 들어 정제)에서의 양으로 표시될 수 있다. 이러한 경우, 존재할 수 있는 부프레노르핀/염의 양은 약 0.1 mg, 예컨대 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예를 들면 약 30 mg, 예컨대 약 20 mg(예를 들어 약 15 mg, 예를 들어 약 12 mg, 예컨대 약 10 mg) 범위의 단위 투여형 당 부프레노르핀의 투약량(유리 염기로서 계산됨)을 제공하기에 충분할 수 있다. 통증 치료를 위한 바람직한 범위는 약 0.1 mg 내지 약 4 mg이다. 대체 요법을 위해 바람직한 범위는 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 예컨대 약 0.75 mg(예를 들어 약 1 mg) 내지 약 12 mg, 예컨대 약 10 mg(예를 들어 약 7 mg)이다. 언급될 수 있는 정제당 개별 부프레노르핀 투약량은 약 11.4 mg, 약 8.6 mg, 약 5.7 mg, 약 2.9 mg 및 약 1.4 mg을 포함한다.
이용될 경우, 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 날록손/이의 염의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.125 중량%, 예컨대 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 2.5 중량%의 범위일 수 있다. 이러한 활성 구성성분의 양은 또한 단위 투여형(예를 들어 정제)에서의 양으로 표시될 수 있다. 이러한 경우, 존재할 수 있는 날록손/염의 양은 약 0.125 mg 내지 약 12.5 mg, 예컨대 약 0.19 mg(예를 들어 약 0.25 mg) 내지 약 3 mg, 예컨대 약 2.5 mg(예를 들어 약 1.75 mg)범위의 단위 투여형 당 날록손의 투약량(유리 염기로서 계산됨)을 제공하기에 충분할 수 있다. 언급될 수 있는 정제당 개별 날록손 투약량은 약 2.9 mg, 약 2.2 mg, 약 1.4 mg, 약 0.7 mg 및 약 0.4 mg을 포함한다.
비록, 날록손을 포함하는 본 발명의 조성물을 위하여, 부프레노르핀:날록손의 투약량 비가 약 4:1로 유지되는 것이 바람직하지만, 상기 언급된 투여량은 평균 경우의 예이고, 물론 더 높거나 낮은 투여량 범위가 유리한 개별적 경우가 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범주에 속한다.
일단 제조되면, 본 발명의 조성물은, 바람직하게는, 예를 들면 이후 기재되는 바와 같이, 포유동물(예를 들어 인간) 환자에게 투여하기 위해 단위 투여형(예를 들어 정제)으로 직접 압축/압착된다.
본 발명의 조성물은 분말의 형태일 수 있고, 더 바람직하게는, 예를 들어 설하 투여를 위한 정제일 수 있다. 정제는 또한 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 결합 형성 향상제로서 작용하고, 분말 덩어리를 균질의 압착물로 압축시키는 것을 촉진할 수 있는 물질로서 정의된다. 적합한 결합제로는 셀룰로스 고무 및 미정질 셀룰로스를 포함한다. 존재한다면, 결합제는 바람직하게는 정제 제형의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%의 양으로 이용된다. 바람직한 범위는 1 내지 15 중량%, 예컨대 약 2.0 내지 약 12 중량%(예를 들어 약 10 중량%)이다.
본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 적합한 추가의 첨가제 및/또는 부형제, 특별히, 예를 들어 설하 투여용 정제의 형태의 것들은 하기를 포함할 수 있다:
(a) 윤활제(예컨대 마그네슘 스테아레이트, 또는 바람직하게는, 나트륨 스테아릴 푸마레이트);
(b) 풍미제(예를 들어 레몬, 페퍼민트 분말, 또는 바람직하게는, 멘톨), 감미제[예를 들어 네오헤스페리딘(neohesperidin), 아세설팜(acesulfame) K, 또는 바람직하게는, 수크랄로스(sucralose)] 및 색소;
(c) 천연 발생 또는 그 외의 항산화제[예를 들어 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 비타민 C, 비타민 E, β-카로틴, 요산, 유니퀴온(uniquion), 초과산화물 디스무타아제(SOD: superoxide dismutase), 글루타티온 퍼옥시다아제(peroxidase) 또는 퍼옥시다아제 카탈라아제(catalase)]; 및/또는
(d) 기타 구성성분들, 예컨대 담체 제제, 보존제 및 글라이딩(gliding) 제제(예를 들어 콜로이드성 실리카).
본 발명의 조성물은 숙련가에게 공지된 표준 장치를 사용하여 표준 기법에 의해 제조될 수 있다.
상호작용적 혼합물의 형태로 제공될 경우, 예를 들어 부프레노르핀/염의 입자는 적절한 양의 개개의 활성 구성성분이 관련된 담체 입자의 표면에 접착할 수 있도록 충분히 긴 기간에 걸쳐 담체 입자와 건조 혼합될 수 있다. 이는 또한 앞서 정의된 다른 활성 구성성분 및/또는 부형제에 적용될 수 있다.
숙련가라면, 상호작용적 혼합물의 형태의 건조 분말 제형을 수득하기 위해, 더 큰 담체 입자가 더 작은 입자의 응집물을 파쇄하기에 충분한 힘을 가할 수 있어야 함을 인식할 것이다. 이러한 능력은 우선적으로 입자 밀도, 표면 조도, 형상, 유동성, 및 특히 상대 입자 크기에 의해 결정될 것이다.
표준 혼합 기기가 이와 관련하여 사용될 수 있다. 혼합 기간은 사용된 장비에 따라 달라질 것이고, 숙련가는 활성 구성성분 및 담체 입자 물질(들)의 소정의 조합을 위해 적합한 혼합 시간을 일상적 실험에 의해 결정하는데 어려움이 없을 것이다.
상호작용적 혼합물은 또한 건조 혼합 이외의 기법을 사용하여 제공될 수 있고, 이는 당분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있을 것이다.
다른 구성성분들은 표준 혼합 또는 다른 제형 원리에 의해 혼입될 수 있다.
본 발명의 조성물은 숙련가에게 공지된 적절한 투약 수단에 의해 경점막으로, 예컨대 구강으로, 직장으로, 비측으로, 또는 바람직하게는 설하로 투여될 수 있다. 설하 정제는 혀 아래에 위치되고, 활성 구성성분은 주변 점막을 통해 흡수된다.
이와 관련하여, 본 발명의 조성물은 표준 기법을 사용하는 경점막(예를 들어 설하) 투여를 위해 의도되는 다양한 종류의 약학 제제내로 혼입될 수 있다[예를 들면, 라흐만(Lachman) 등의 문헌 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 3rd edition(1986)" 및 레밍턴(Remington)의 문헌 "The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro(ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition(1995)" 참조].
설하 투여를 위한 약학 제제는 본 발명의 조성물을 이러한 제제를 위해 당분야에서 사용되는 종래의 약학 첨가제 및/또는 부형제와 조합하고, 이후 바람직하게는 단위 투여형(예를 들어 정제)으로 직접적으로 압축/압착함으로써 수득될 수 있다[예를 들면, 문헌 "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman et al(eds.), Marcel Dekker, New York and Basel(1989) p. 354-356" 및 이에 인용된 문헌 참조]. 적합한 압착 기기로는 표준 타정 기계, 예컨대 킬리안(Kilian) SP300, 코르쉬(Korsch) EKO, 코르쉬 XP1, 코르쉬 XL100 또는 코르쉬 파마프레스(PharmaPress) 800이 포함된다.
적합한 최종 설하 정제 중량은 약 30 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 40 mg(예를 들어 약 50 mg) 내지 약 300 mg(예를 들어 약 250 mg, 예컨대 약 200 mg), 예를 들면 약 50 mg(예를 들어 약 60 mg) 내지 180 mg, 더 바람직하게는 약 60 mg(예를 들어 약 70 mg) 내지 약 160 mg의 범위이다. 적합한 최종 정제 직경은 약 3 내지 약 12 mm, 예를 들면 약 4 내지 약 10 mm, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 9 mm의 범위이다. 적합한 최종 정제 두께는 약 0.5 mm 내지 약 4 mm, 예컨대 약 1.5 mm 내지 약 3 mm 범위이다. 다양한 정제 형상이 가능하다(예를 들어 원형, 삼각형, 사각형, 다이아몬드형, 다각형 또는 난형). 적합한 정제 경도는, 미국 약전 방법 <1217>에 따라, 약 10 N 내지 약 100 N, 예를 들면 약 15 N 내지 약 50 N(정제의 크기 및/또는 중량에 따라서)의 범위의 파쇄 강도를 포함한다.
상기와 무관하게, 붕해제(또는 팽윤에 의한 기능을 하는 다른 부형제)를 포함하는 본 발명의 조성물은 물이 본질적으로 없어야 한다(예를 들어, 제형의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 미만). 숙련가에게 "조기" 수화는 사용시 정제 제형의 성능을 감소시키고, 이는 활성 구성성분의 조기 용해를 일으킬 수 있음이 명백할 것이다.
"약"이라는 단어가 치수(예를 들어 정제 크기 및 중량, 입자 크기 등), 표면 범위(예를 들어, 활성 구성성분의 입자에 의한 담체 입자의 표면 범위), 양(예를 들어, 조성물중 개별 구성성분, 또는 조성물의 성분의 상대량, 및 활성 구성성분의 절대 투약량(비율 포함)), 온도, 압력, 시간, pH 값, 농도와 관련하여 본원에 이용되는 어떤 경우에도, 이러한 변수는 추정적이고, 본원에 특정화된 수로부터 ± 10%, 예를 들면 ± 5% 및 바람직하게는 ± 2%(예를 들어 ± 1%) 달라질 수 있는 것으로 인식될 것이다. "약"이라는 단어는 약동역학적 특성(C최대값, t최대값, AUC) 등과 관련하여 본원에서 이용되는 어떤 경우에도, 이러한 변수는 추정적이고, ± 15%, 예컨대 ± 10% 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 조성물은 숙련가에게 공지된 적절한 투약 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 설하 정제는 혀 아래에 위치될 수 있고, 활성 구성성분은 주변 점막을 통해 흡수된다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 조성물이 선행 기술의 상업적으로 입수가능한 제형에 비하여 부프레노르핀에 대하여 상당히 개선된 생물이용성을 일으킴을 밝혀내었다. 이는 부프레노르핀의 더 낮은 단일 투약량을 갖는 제형이 본 발명의 조성물에 의해 투여되어, 본 발명의 조성물을 포함하는 경우 단일 정제의 "시가(street value)"를 감소시키고, 불법적으로 경구적으로 투여되는 경우 동일한 효과(즉, "시중" 이라는 용어와 관련하여 동일한 "1회 필요량")를 제공하기 위해 하나 보다 더 많은 이러한 정제가 요구됨을 의미한다. 이는 본 발명의 조성물이 선행 기술의 상업적으로 입수가능한 제형에 비하여 덜 남용될 것임을 의미한다[코머(Comer) 등의 문헌 "Addiction, 105, 709-718(2010)" 참조].
추가적으로, 본 발명자들은 놀랍게도 날록손을 포함하는 본 발명의 조성물이 선행 기술의 상업적으로 입수가능한 제형과 비교될 경우 날록손에 대해 상당히(및 부프레노르핀과 동시에) 개선된 생물이용성을 일으킴을 밝혀내었다.
이와 같이 날록손을 포함하는 본 발명의 조성물은 놀랍게도 부프레노르핀 및 날록손 둘 다에 대하여 유사하고 거의 평행한 정도의 개선된 생물이용성을 일으키고, 이는 남용 가능성을 감소시키기 위해 도달되는 날록손에 대한 부프레노르핀의 "최적" 비[예를 들면, 멘델슨(Mendelson) 및 존스(Jones)의 문헌 "Drug and Alcohol Dependence, 70, 829(2003)" 참조]가 유지될 수 있고, 따라서 동일한 비를 보존하기 위해 두 활성 구성성분의 투약량이 동등한 정도로 저하됨을 의미한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 인간에서 오피오이드 의존증 및/또는 중독을 치료하는 방법이 제공되고,
- 이러한 방법은 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 날록손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 약 4:1의 부프레노르핀:날록손 투약량 비(유리 염기로서 계산됨)를 포함하는 약학 조성물(예를 들어 정제)의 하나 이상의 단위 투약량을 오피오이드 의존증 및/또는 중독을 겪는 인간 환자에게 설하 투여함을 포함하고, 여기서
- 상기 단위 투약량 조성물은 1회 투약량의 부프레노르핀을 포함하고, 이는 부프레노르핀을 포함하는 무작위 혼합물 압축된(RMC: random mixture compressed) 정제의 약 75% 이고,
- 이러한 방법은, 임의의 소정의 치료 프로그램에서 초기 투약 이후, 이러한 RMC 정제에 의해 나타난 것과 본질적으로 동일한 부프레노르핀(및/또는 날록손)에 대한 혈장-농도 시간 프로파일을 달성한다.
"RMC 정제"로는, 제한되지 않지만, 상업적으로 입수가능한 정제 제품(서브옥손: 등록상표)[NDA No. 20-733, 승인일: 2002년 10월 8일; 부프레노르핀 강도 2 mg(제품 번호 001 ; 실제 중량 약 100 mg) 및 8 mg(제품 번호 002; 실제 중량 약 400 mg)]이 포함된다. 8 mg 정제는 (적어도) 약 127 N의 평균 파쇄 강도(미국 약전 방법 <1217>)를 갖는다. RMC 정제 강도는 이와 같이 약 80 내지 약 180 N의 범위이다. RMC 정제는 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 날록손 하이드로클로라이드 이수화물, 락토스 일수화물, 만니톨, 옥수수 전분, 포비돈 K30, 시트르산(무수 과립), 시트르산 나트륨, 천연 레몬 및 라임향, 아세설팜 칼륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 표준 혼합물의 습식 과립화에 의해 제조된 무작위 혼합물의 압축에 의해 형성된다.
"이러한 RMC 정제에 의해 나타난 것과 본질적으로 동일한 부프레노르핀 및/또는 날록손에 대한 혈장-농도 시간 프로파일"이라 함은, 임의의 소정의 치료 프로그램에서의 초기 투약 이후, 날록손 및/또는, 더 바람직하게는, 부프레노르핀에 대해, 예를 들어 이후 실시예 2에 기재된 바와 같이, 표준 약동역학적 모니터링 수단에 의해 측정될 경우,
(i) 최대 혈장 농도(C최대값); 및/또는
(ii) 최대 혈장 농도까지의 시간(t최대값); 및/또는
(iii) 시간 0에서부터 최종 측정된 혈장 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 총 면적(AUCt); 및/또는
(iv) 시간 0에서부터 제거 속도 상수에 기초하여 무한대로 외삽된 최종 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적(AUC무한)중 하나 이상은, 전술된 RMC 정제에 대해 수득된 상응하는 값의 약 80% 내지 약 125%임을 포함한다.
이와 같이, 임의의 소정의 치료 프로그램에서 초기 투약 이후, 8 mg의 부프레노르핀을 포함하는 RMC 정제의 약 75%인 부프레노르핀의 투약량을 포함하는 정제에 있어서, 부프레노르핀의 경우,
(i) 약 3.0 ng/㎖ 내지 약 5.6(예컨대 약 4.5) ng/㎖의 C최대값; 및/또는
(ii) 약 3 시간 미만, 바람직하게는 약 2 시간 미만의 t최대값; 및/또는
(iii) 약 25 ng.h/㎖ 내지 약 40 ng.h/㎖, 예컨대 약 28 ng.h/㎖ 내지 약 36 ng.h/㎖의 AUC무한이 제시되고/되거나,
날록속의 경우,
(a) 약 150 pg/㎖ 내지 약 300(예컨대 약 250) pg/㎖의 C최대값; 및/또는
(b) 약 1 시간 미만의 t최대값이 제시된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 인간에서 오피오이드 의존증 및/또는 중독을 치료하는 방법이 제공되고,
- 이러한 방법은 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 날록손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 약 4:1의 부프레노르핀:날록손 투약량 비(유리 염기로서 계산됨)로 포함하는 약학 조성물(예를 들어 정제)의 하나 이상의 단위 투약량을 오피오이드 의존증 및/또는 중독을 겪는 인간 환자에게 설하 투여함을 포함하고, 여기서
- 상기 단위 투약량 조성물은 1회 투약량의 부프레노르핀을 포함하고, 이는 앞서 정의된 바와 같은 RMC 정제의 약 75% 이고,
- 이러한 방법은 임의의 소정의 치료 프로그램에서 초기 투약 이후에 RMC 정제에 비교하여 (A) 부프레노르핀의 경우 약 1.2 내지 약 1.6; 및/또는 (B) 날록손의 경우 약 1.2 내지 약 2.0인 평균 상대적 생물이용성을 달성한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 인간에서 오피오이드 의존증 및/또는 중독을 치료하는 방법이 제공되고, 이러한 방법은 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 날록손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 포함하는 약학 조성물(예를 들어 정제)의 하나 이상의 단위 투약량을 오피오이드 의존증 및/또는 중독을 겪는 인간 환자에게 설하 투여함을 포함하고, 여기서 상기 정제는 약 6 mg 또는 약 1.5 mg인 부프레노르핀 또는 이의 염의 1회 투약량을 포함하고, 부프레노르핀:날록손 투약량 비는 약 4:1이다(유리 염기로서 계산됨).
본 발명의 조성물은 또한 선행 기술의 상업적으로 입수가능한 제형과 비교할 경우, 혈장중 더 낮은 노르부프레노르핀:부프레노르핀 비를 일으킬 수 있다. 더 낮은 노르부프레노르핀 대 부프레노르핀 비는 또한 정제 제형[해리스(Harris) 등의 문헌 "Clin. Pharmacokinet, 43, 329(2004)" 참조]에 비교하여 에탄올 용액의 설하 투여 이후 투약량이 증가함에 따라 보여지는데, 이는 더 적은 부프레노르핀이 연하(swallowing)됨을 제안한다. 또한, 설하 투여에 비해 비경구 투여 이후 더 적은 노르부프레노르핀이 혈장에서 발견되고[시그몬(Sigmon) 등의 문헌 "Addiction, 101, 420(2005)" 참조], 이는 노르부프레노르핀이 간을 통한 제1 통과 대사작용에 의해 연화된 부프레노르핀으로부터 형성된다는 사실을 추가로 지지한다. 이와 같이, 본원에 보고된 더 낮은 노르부프레노르핀:부프레노르핀 비는 선행 기술의 상업적으로 입수가능한 제형(예를 들어 RMC 정제)에 비해 더 많은 부프레노르핀이 설하 점막 상에서 흡수된다(따라서 덜 연화된다)는 사실을 반영할 수 있다. 또한 노르부프레노르핀:부프레노르핀 비의 감소 자체로부터의 이점이 존재하고, 예컨대 감소된 호흡 저하이다[메가르반(Megarbane) 등의 문헌 "Toxicology and Applied Phamacology, 212, 256(2006)" 참조].
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 인간에서 오피오이드 의존증 및/또는 중독을 치료하는 방법이 추가로 제공되고, 이러한 방법은 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 날록손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 약 4:1의 부프레노르핀:날록손 투약량 비(유리 염기로서 계산됨)로 포함하는 약학 조성물(여기서 이러한 조성물은 앞서 정의된 바와 같은 RMC 정제의 약 75%인 부프레노르핀의 1회 투약량을 포함함)을 오피오이드 의존증 및/또는 중독을 겪는 인간 환자에게 설하 투여함을 포함하고, 여기서 상기 제형은 임의의 소정의 치료 프로그램에서 초기 투약 이후에 AUC24에 기초하여 약 0.8 미만의 혈장중 노르부프레노르핀/부프레노르핀 농도 비를 달성한다.
이러한 방법은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물을 투여함을 포함할 수 있다.
"임의의 소정의 치료 프로그램"이라 함은, 본 발명의 조성물로 환자를 치료하는 임의의 과정을 의미한다.
이론에 얽매려는 것은 아니지만, 본 발명의 조성물은 pH-시간 효과로 인하여 선행 기술의 상업적으로 입수가능한 제형, 예를 들어 RMC 정제, 예컨대 서브옥손에 비교될 경우 놀랍게도 증가된 생물이용성을 일으키고, 여기서 pH는 앞서 기재된 바와 같이 설하 투여후 짧은 기간 동안(예를 들어 약 1 내지 약 3 분) 저하되어 부프레노르핀 미립자의 개선되고/되거나 더 신속한 용해를 초래하는 것으로 이해된다. 이러한 용해는 pH를 감소시킴으로써 개선되는 것으로 예측될지라도, 완전히 예상치 못한 것은 설하 점막을 통한 흡수도가 감소하지 않는다는 것이다. 국소적 pH 저하가 흡수 부위에서 이온화된 상태의 더 많은 부프레노르핀이 존재하도록 한 것으로 예상될 수 있고, 이는 다시 설하 점막을 통한 흡수도를 감소시킬 것으로 예상될 것이다. 생물이용성이 선행 기술 조성물의 경우에 비해 본 발명의 조성물의 부프레노르핀의 단위 투약량당 우수하다는 사실은 정말로 주목할만 하다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 예를 들면 이후 실시예 5에 기재된 바와 같이, 시험관내 작은-부피 깔대기 용해(small-volume funnel dissolution) 방법에서 a) 약 0.5 내지 약 5 pH 단위의 pH 강하; b) 방법의 개시 후 약 1 분 이내의 최대 pH 강하; 및 c) 약 3 분 이내의 초기 pH(±0.5)로의 복귀를 나타냄을 특징으로 하는, 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 미립자, 및 약산의 입자 또는 약산성 완충액 형성 물질의 입자를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 이후의 설하 점막을 통해 특별히 부프레노르핀 미립자의 용해, 및/또는 부프레노르핀의 흡수를 촉진하기 위해 약 4.0 내지 약 6.5(예를 들어 약 6.25 미만)의 pH를 제공하고(투여 부위에서), 적절한 기간, 예를 들어 약 30 초(예컨대 약 1 분) 내지 약 3 분(예를 들어 약 2 분, 예컨대 약 1.5 분) 동안 이러한 pH를 유지하는 것을 가능하게 함을 특징으로 하는, 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 미립자, 및 약산의 입자 또는 약산성 완충액 형성 물질의 입자를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
날록손을 포함하는 본 발명의 조성물은 놀랍게도 부프레노르핀 및 날록손 둘 다에 대하여 유사하고 거의 평행한 정도의 개선된 생물이용성을 일으키고, 이는 남용 가능성을 감소시키기 위해 도달되는 날록손에 대한 부프레노르핀의 "최적" 비[예를 들면, 멘델슨(Mendelson) 및 존스(Jones)의 문헌 "Drug and Alcohol Dependence, 70, 829(2003)" 참조]가 유지되고, 따라서 동일한 비를 보존하기 위해 두 활성 구성성분의 투약량이 동등한 정도로 저하됨을 의미한다.
본 발명의 조성물은 오피오이드 의존증 및/또는 중독의 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은 통증(경미한 통증, 중간 통증, 및 심각한 통증)의 치료에 또한 유용할 수 있다.
본 발명의 3가지 추가의 양태에 따라서,
(i) 오피오이드 의존증 및/또는 중독의 치료 방법;
(ii) 통증의 치료 방법; 및
(iii) 통증, 및 오피오이드 의존증 및/또는 중독 둘 다의 치료 방법이 제공되고, 이러한 방법들은 관련 증상을 겪거나 이를 겪기 쉬운 사람에게 본 발명의 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 부프레노르핀 요법의 유도 기(즉 개시시)에 투여될 수 있고, 여기서 부프레노르핀은 일단 오피오이드-중독된 개개인이 약 12 내지 24 시간 동안 오피오이드 사용을 자제하고 오피오이드 금단의 초기 상태에서 있을 때 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서 오피오이드 의존증 및/또는 중독의 치료 방법이 제공되고, 이러한 방법은 약 12 시간 이상 동안 오피오이드의 사용을 자제하고/하거나 오피오이드 금단의 초기 상태에 있는 개개인에게 본 발명의 조성물을 투여함을 포함한다.
"통증의 치료"라 함은, 치료학적 치료, 뿐만 아니라 증상의 증후적 및 완화적 치료를 포함한다. 그러나, "오피오이드 의존증 및/또는 중독의 치료"는, 추가로 치료학적, 증후적 및 완화적 치료에 더하여 관련 증상의 예방 또는 진단을 포함한다. 이는, 통증의 치료에 부프레노르핀을 사용함으로써, 본 발명의 조성물이 오피오이드 의존증 및/또는 중독의 진행을 방지할 수 있기 때문이다.
본 발명의 조성물은, 제작이 쉽고 저렴하며, 점막, 예컨대 구강 점막을 통해 이용된 활성 구성성분의 신속한 방출 및/또는 신속한 섭취를 가능하게 하고, 이에 따라 증후들, 예컨대 앞서 기재된 증후들의 신속한 완화를 가능하게 하는 단위 투여형의 생산을 가능하게 한다.
본 발명의 조성물은 또한 오피오이드 중독자에게 주사된다면, 이들은 이러한 중독자들이 추구하는 기쁨 효과를 생산하지 않고 실제로 오피오이드 금단 증후를 유도하는 이점을 갖는다.
본 발명의 조성물은, 이들이 확립된 약제 가공 방법을 사용하여 제조될 수 있고 식품 또는 약학 분야에 사용하도록 승인되거나 유사한 규제 상태에 있는 물질을 이용할 수 있다는 이점을 또한 갖는다.
본 발명의 조성물은, 오피오이드 중독 또는 통증의 치료에 사용되는지 또는 그 외에서 사용되는지와 무관하게, 선행 기술에 공지된 약학 조성물에 비하여, 더 효과적이고, 독성이 더 적으며, 작용 기간이 더 길고, 더 강력하며, 부작용을 더 적게 나타내고, 더 쉽게 흡수되며, 더 우수한 환자 허용성을 갖고, 더 우수한 약동역학적 프로파일을 갖고/갖거나, 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 갖는다는 이점이 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해, 첨부된 도면을 참조하여 예시된다.
실시예 1
부프레노르핀/날록손 설하 정제 I
날록손 하이드로클로라이드 이수화물[맥팔란 스미쓰(Macfalan Smith), 영국 에딘버러 소재] 및 부프레노르핀 하이드로클로라이드(맥팔란 스미쓰, 영국 에딘버러 소재)를 공기 제트 분쇄기[필로트밀(Pilotmill)-1/푸드 앤 파마 시스템스(Food and Pharma Systems), 이탈리아 소재]를 사용하여 미분하였다. 부프레노르핀의 부피-기준의 평균 입자 크기(직경)는 3.4 ㎛이었고, 날록손의 경우 4.6 ㎛이었다.
미분된 날록손 하이드로클로라이드 이수화물(9.15 g)을 미정질 셀룰로스[47.50 g; 아비셀(Avicel: 등록상표) PH102(평균 입자 크기 100 ㎛), 에프엠씨 바이오폴리머(FMC Biopolymer), 아일랜드 코크 소재] 및 크로스카멜로스 나트륨[18.00 g; 악디솔(AcDiSol: 등록상표), 에프엠씨 바이오폴리머]과 함께 텀블 블렌더(tumble blender)[터뷸라(Turbula), 스위스 WAG 소재]에서 40 시간 동안 혼합하였다.
미분된 부프레노르핀 하이드로클로라이드(32.40 g)를 만니톨[314.20 g; 펄리톨(Pearlitol: 등록상표) 200SD, 로케뜨(Roquette), 프랑스 레스트렘 소재], 체질된 시트르산[15.00 g; 미세 과립 16/40 등급, 디에스엠(DSM), 스위스 바셀 소재] 및 체질된(응집 방지를 위함) 시트르산 나트륨[48.75 g; 엠프로브(Emprove: 등록상표) 결정, 메르크(Merck), 독일 다름스타트 소재]과 함께 텀블 블렌더에서 40 시간 동안 혼합하였다.
멘톨[5.00 g; 엠프로브(등록상표) 결정, 메르크]을 미세 분말이 형성될 때까지 모르타르처리하였다(mortared). 이것과 아세설팜 칼륨[5.00 g; 서네트 파마 디(Sunett Pharma D), 누트리노바(Nutrinova), 독일 켈스터바흐 소재] 및 무수 콜로이드성 실리카[5.00 g; 에어로실(Aerosil: 등록상표) 200 파마(Pharma), 에보닉 데구사(Evonik Degussa), 독일 하나우-볼프강 소재]를 날록손 프리믹스와 함께 부프레노르핀 프리믹스로 체질에 의해 첨가하고, 전체를 함께 텀블 블렌더에서 1 시간 동안 혼합하였다.
이어서 나트륨 스테아릴 푸마레이트[10.00 g; 프루브(Pruv: 등록상표), 제이알에스 파마(JRS Pharma), 스페인 폴란코 소재]를 체질에 의해 상기 혼합물에 첨가하고 텀블 블렌더에서 5 분간 연속 혼합하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 7 mm의 둥글고 편평한 면의, 반경-가장자리를 갖는 펀치가 구비된 타정 기계[코르쉬(Korsch) XP1]에서 정제로 압축하여, 102 mg의 정제 중량 및 35 N의 정제 파쇄 강도를 갖도록 하였다.
실시예 2
임상 실험
실시예 1의 정제를 무작위화된 치료 서열을 갖는 개방-표지, 2-기간 크로스오버(crossover) 연구에서 설하로 투여하였다.
연구는 제1 치료 이전 28일 이내에 수행된 스크리닝 방문, 각각 4일 기간의 2회의 치료(-1 일 내지 3일), 및 치료 기간 사이의 10일 이상의 휴약기(washout period)로 구성되었다. 치료 기간 동안, 피험자들에게 제1 투여 전날 아침(-1일) 임상적 단위가 허용되었고, 3일의 절차가 완료될 때까지 이 유닛으로 유지되었다. 제2 조사용 의학 제품(IMP: Investigational Medicinal Product) 투여의 완료 후 5 내지 10일에 후속 방문이 수행되었다.
IMP는 실시예 1에 따라 제조된 설하 정제(6 mg 부프레노르핀/1.5 mg 날록손; 이후 "본 발명의 제형"), 및 기준 제품으로서의 서브옥손 설하 정제[8 mg 부프레노르핀/2 mg 날록손; 렉키트 벤키서 헬쓰케어 리미티드(Reckitt Benckiser Healthcare Ltd), 영국 훌 소재]였다. 교대 기간에서 본 발명의 제형, 또는 서브옥손(1 정제)에 의한 치료는 공개-표지되었고, 각각의 치료 기간에서 1일째 투여되었다.
날트렉손(Naltrexone) 정제[날로렉스(Nalorex: 등록상표), 50 mg, 브리스톨-메이어스 스퀴브 파마슈티칼스 리미티드(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd); 영국 억스브릿지 소재]를 IMP 투여와 관련하여 -24 내지 -16 시간, -1 시간(±5 분) 및 +24 시간(±1 시간)에 경구적으로 투여하였는데(1개의 50 mg 정제), 날트렉손이 (연구 동안 오피오이드 부작용을 경감시키기 위해) 연구에서 차단하기 때문이다.
18세 내지 50세 사이의 18명의 건강한 남성 지원자가 등록하였다. 이들은 양쪽 치료를 받고 평가되었다. 평균 연령은 29.8세였고, 연령은 19세 내지 49세였다. 모든 피험자들은 남성 코카시안(Caucasian)이었다. 평균 체중은 78.16 kg였고, 63.0 내지 93.5 kg의 범위였다. 피험자의 평균 체질량 지수는 25.05 kg/m2였고, 20.7 내지 28.9 kg/m2의 범위였다.
모든 피험자(1명 제외)는 그 당시 1 주당 1 내지 20 단위 범위의 알코올을 사용한 것으로 보고하였다. 그 당시 흡연자인 피험자는 없었다. 모든 피험자는 그 당시 1 일당 1 내지 5 컵 또는 캔의 카페인을 사용하는 것으로 보고하였다. 스크리닝하기 1년 전 이내에 오피오이드로 치료된 피험자는 없었다.
어떠한 피험자도 임의의 예비-연구 투약을 받지 않은 것으로 보고하였다(스크리닝 2주 전 이내). 1명의 피험자가 계절성 알레르기 비염을 치료하기 위해 경구 정제 또는 캡슐에 의한 전신용의 항히스타민제를 지속적으로 사용한 것으로 보고하였다.
시험 약제는 임상 전문인의 감독하에 전문 병원에서 투여되었다.
연구에 등록된 모든 피험자는 적어도 1회 투약량의 시험 약제를 수여받았다. 적어도 1회의 치료를 받은 모든 랜덤화된 피험자들은 적어도 하나의 평가가능한 혈장 프로파일을 가졌고, 부프레노르핀, 노르부프레노르핀 또는 날록손 혈장 농도 프로파일에 대해 실질적 효과를 줄 수 있는, 예컨대 하기와 같은 주요 프로토콜 편차는 없었다:
＊ 연구 약제의 연화(본 발명의 제형 및 서브옥손 둘다에 적용됨)
＊ 임의의 유형의 정제 투여 이후 4 시간 이내의 구토
＊ 피험자의 C최대값이 5% 초과인 예비-투약량 정량화가능한 농도를 가짐.
적어도 1회의 치료를 받은 모든 랜덤화된 피험자는 적어도 1회의 치료에 대해 붕해 또는 허용 데이터를 갖는다.
약동역학(PK) 변수는 부프레노르핀, 노르부프레노르핀(부프레노르핀의 대사물질) 및 날록손의 혈장 농도에 기초하고, 표준의 비-구분적 방법을 사용하여 계산되었다. PK 비-구분적 분석이 윈논린(WinNonlin: 등록상표) 프로페셔널(Professional) 버전 5.2를 사용하여 수행되었다. 데이터를 허용하도록, 하기 매개변수를 결정하였다:
＊ t지체: 흡수 개시 이전의 지체 시간
＊ C최대값: 최대 혈장 농도
＊ t최대값: 최대 혈장 농도를 도달하는데 걸리는 시간
＊ AUC0-t: 0 시간에서 최종 정량가능한 혈장 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적
＊ AUC0-48: 0 시간에서 투약 후 48 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적
＊ MR: 대사율
또한, 서브옥손에 대한 본 발명의 제형의 상대적 생물이용성(F상대)을 투약량-조정된 PK 데이터에 기초하여 유도하였다.
피험자 PK 프로파일을 검사하고 상기 열거된 매개변수들에 관하여 임의의 편차를 고려한 후 약동역학자에 의해 PK 평가와 관련하여 평가 가능한지 평가 불가능한지에 대해 피험자를 분류하였다. PK 모집단에 기초한 PK 분석은 단지 평가가능한 PK 데이터를 갖는 피험자만을 포함하였다.
부프레노르핀, 노르부프레노르핀 및 날록손에 대한 실제 혈액 샘플링 시간을 투약으로부터의 시간(경과된 시간)으로 전환하였다. 경과된 시간은, 개별적 부프레노르핀, 노르부프레노르핀 및 날록손 농도와 함께, 각각의 치료에 대해 피험자에 의해 열거되었다. 경과된 시간을 PK 분석에서 사용하였다.
부프레노르핀, 노르부프레노르핀 및 날록손 농도를, 빠진 샘플의 수, 정량화의 하한치 미만(<LOQ)의 샘플의 수, n, 산술 평균, SD, CV(%), 기하 평균, 산술 평균에 대한 95% 신뢰 구간(CI), 중간값, 최소값 및 최대값의 기술 통계학에 의해 요약하였다. LOQ 미만의 모든 부프레노르핀, 노르부프레노르핀 및 날록손 농도를, 기술 통계학을 계산하기 위해 0으로 설정하였다. 임의의 시점에서 피험자의 1/3 이상이 LOQ 미만의 값을 가지면, 기술 통계값은 계산되지 않았다.
부프레노르핀, 노르부프레노르핀 및 날록손의 PK 매개변수 C최대값, AUC0-t 및 AUC0-48은 혼합된 효과 분산 분석(ANOVA: Analysis of Variance) 절차를 사용하여 치료들 사이에서 비교되었다.
산술 평균(+SEM) 분석물질 농도-시간 혈장 프로파일은 도 1(부프레노르핀), 2(노르부프레노르핀) 및 3(날록손)에서 각각의 분석 물질에 대해 선형 스케일 그래프로 제시되고, 두 치료 모두 각각의 그래프에 포함된다. 이들 도면으로부터, 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 둘 다의 경우, 본 발명의 제형(다이아몬드형), 및 서브옥손(사각형)의 투여 이후, 모든 3가지 분석물질의 혈장 농도가 최대값으로 증가하고, 이후 이상(biphasic) 방식으로 감소함을 알 수 있다.
다른 PK 매개변수와 관련하여:
(i) 평균적으로, 지체 시간은, 본 발명의 제형에 의해 치료된 후, 서브옥손에 비하여 부프레노르핀의 경우 15%, 노르부프레노르핀의 경우 29%, 날록손의 경우 34% 약간 짧아졌다;
(ii) 최대 농도가 도달되는 시간 범위(t최대값)는 모든 분석물질들에 대한 치료 사이에서 유사하다. 중간 t최대값은 부프레노르핀 및 날록손의 경우 1 시간 이하였고, 이는 본 발명의 제형 및 서브옥손 투여 이후 신속한 설하 흡수를 지시한다. 노르부프레노르핀의 경우, t최대값은 일반적으로 두 치료 이후 부프레노르핀과 유사하였고, 이는 노르부프레노르핀으로의 부프레노르핀의 대사작용이 신속하였음을 지시한다;
(iii) 평균 대사물질 비는 0.5를 초과하였고, 이는 노르부프레노르핀으로의 부프레노르핀의 과도한 대사 전환을 지시하고, 전환율은 본 발명의 제형의 투여 이후 서브옥손에 비해 31% 더 낮았다. 이러한 결과는, 본 발명의 제형의 경우 더 많은 부프레노르핀이 설하로 흡수됨을 의미하므로, 중요하다;
(iv) 부프레노르핀 및 날록손 둘 다의 투약량은 본 발명의 제형에서 더 낮지만, 부프레노르핀 및 날록손의 평균 전신 노출은 C최대값 및 AUC에 있어서 서브옥손에 비하여 더 높았고, 상기 지시된 바와 같이, 이 값은 노르부프레노르핀의 경우 더 낮았다;
(v) 서브옥손에 대한 본 발명의 제형의 평균 상대적 생물이용성은 부프레노르핀 및 날록손의 경우 각각 1.659 및 2.056였고, 이는 본 발명의 제형의 투여 이후 더 높은 투약량-정규화된 전신 노출을 지시한다. 노르부프레노르핀의 경우, 투약량-정규화된 전신 노출은 치료들 사이에서 유사한 것으로 나타났고, 평균 상대 생물이용성은 1.084였다. 부프레노르핀 결과는 놀랍다. 서브옥손에 비교하여, 부프레노르핀을 포함하는 설하-투여된 에탄올 용액의 보고된 상대 생물이용성(여기서 조건은 설하 점막에 대해 신속하게 흡수되기 위해 이론적으로 최적화됨)은 1.5로 보고되었다[컴프톤(Compton) 등의 문헌 "Drug and Alcohol Dependence, 82, 25(2006)" 참조]. 고체 설하 정제에 대한 이러한 연구에서 보고된 상대적 수가 용액에 대해 보고된 수에 비해서 조차도 더 높았다는 사실이 주목할만 하다.
정제의 붕해 시간은 구강 조사에 의해 간호사 또는 의사에 의해 평가되었고, 또한 두 치료 기간에서 1일 째 투약 이전에 투약 절차(이는 붕해의 관찰자 및 피험자 평가를 위한 절차를 포함함)를 철저히 지시받은 피험자에 의해 보고되었다. 피험자는 임의의 조기 연하를 보고하였다.
붕해 시간을 결정하기 위해 설하 공간 및 정제를 검사하였다. 정제 잔여물은 '손상되지 않음', '단편', '페이스트 유사 잔여물' 또는 '용해됨'으로 특징지워 졌다. 조사를 매 2 분 마다 수행하였고, 정제가 완전히 붕해될 때까지 조사 결과를 기록하였다. 또한, 피험자들은 IMP가 용해되었다고 이들이 생각할 때 자신의 손을 올림으로써 나타내거나, 정제가 용해되기 이전에 정제를 삼켰는지의 여부를 나타내도록 지시받았다. 용해 또는 연하 시간을 기록하였다.
완전치 않은 정제가 되는데 까지의 중간 시간은 본 발명의 제형의 경우 2 분이었고, 서브옥손의 경우 8 분이었다.
요약 및 결론
상기-보고된 매개변수 비로부터, 비교물질에 비하여 본 발명의 제형이 약간 더 높은 혈장 부프레노르핀 및 날록손 농도, 및 약간 더 낮은 노르부프레노르핀 농도를 초래하였음을 알 수 있다. 전자의 결과는 초기 투약량이 더 낮았음에도 나타났고, 이는 투약량을 여전히 더 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 본 발명의 제형을 포함하는 정제는 또한 비교물질에 비해 더 빨리 붕해되었다.
실시예 3
부프레노르핀/날록손 설하 정제 II
미분된 날록손 하이드로클로라이드 이수화물(3.97 g)을 미정질 셀룰로스[20.00 g; 아비셀(등록상표) PH102(평균 입자 크기 100 ㎛), 에프엠씨 바이오폴리머] 및 크로스카멜로스 나트륨[7.20 g; 악디솔(등록상표), 에프엠씨 바이오폴리머]과 함께 텀블 블렌더(터뷸라, 스위스 WAG 소재)에서 40 시간 동안 혼합하였다.
미분된 부프레노르핀 하이드로클로라이드(14.04 g)를 만니톨[130.30 g; 펄리톨(등록상표) 200SD, 로케뜨, 프랑스 레스트렘 소재], 체질된 시트르산(6.00 g; 미세 과립 16/40 등급, DSM, 스위스 바셀 소재) 및 체질된(응집 방지를 위함) 시트르산 나트륨[19.50 g; 엠프로브(등록상표) 결정, 메르크, 독일 다름스타트 소재]과 함께 텀블 블렌더에서 42 시간 동안 혼합하였다.
멘톨[2.00 g; 엠프로브(등록상표) 결정, 메르크]을 미세 분말이 형성될 때까지 모르타르처리하고, 콜로이드성 이산화 규소[0.20 g; 에어로실(Aerosil: 등록상표) 200 파마(Pharma)](1:1 부피 비)와 블렌딩하였다.
수크랄로스[6.00 g, 메르크 크가아(Merck KGaA), 독일 다름스타트]를 부프레노르핀 프리믹스에 첨가하였다. 날록손 프리믹스 및 콜로이드성 이산화 규소의 나머지(2.80 g)를 공동-체질하여 부프레노르핀 프리믹스에 첨가하였다. 멘톨-이산화 규소 블렌드를 체질에 의해 부프레노르핀 프리믹스에 첨가하고 모든 구성성분들을 1 시간 동안 혼합하였다.
이어서 나트륨 스테아릴 푸마레이트[8.00 g; 프루브(등록상표), 제이알에스 파마, 스페인 폴란코 소재]를 체질에 의해 이러한 혼합물에 첨가하고, 텀블 블렌더에서 10 분 동안 연속 혼합하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 7 mm의 둥글고 편평한 면의, 반경-가장자리를 갖는 펀치가 구비된 타정 기계(코르쉬 EKO)에서 정제로 압축하여, 110 mg의 정제 중량 및 30 내지 35 N의 정제 파쇄 강도를 갖도록 하였다.
실시예 4
생체내 실험
상기 실시예 1에 기재된 절차(부프레노르핀을 배제하고 날록손을 포함함)에 따라서 제조된 플라세보 정제를 우선 설하로 투여하였다.
설하의 타액 pH를, 쇼트 플랫로드(Schott Flatrode: 등록상표)-전극(pH 0 내지 14, 0 내지 60℃)에 부착된 쇼트(Schott) CG 842P pH 미터에 의해 생체내에서 측정하였다. 플랫로드(등록상표)는 표면 측정을 위한 수퍼플랫 막, 및 고리 가로막을 갖는 견고한 플라스틱 축을 갖고, 이는 샘플과 기준물질 사이에 증진된 접촉을 통해 빠른 반응을 보장한다. 전극의 편평한 표면의 직경은 6.0 mm이고, 이는 0.28 ㎠의 측정 표면을 제공한다.
플랫로드는 구강에서 정제 바로 옆의 아래 치아 밑에 부드럽게 (45°의 개방 구강 각도로) 위치된다. 정맥혈(전형적으로 pH 7.4) 보다는 타액에서의 pH를 측정하기 위해 매우 온화한 압력을 적용하였다.
pH를 0, 30, 60 및 90 초의 시간 간격(안정한 값이 관찰될 때까지 5 초 이상)으로 측정하였다. 용해된 분말이 전극에 의해 우발적으로 빠져나가지 않도록 주의하였다. 실질적 연하 없이 측정 사이에는 입을 다물었다.
신뢰가능한 pH-프로파일을 확보하기 위해 3중으로 수행하였다. 수행 사이에, 새로운 제로-값을 수득하기 위해 투여 이전에 물로 구강을 철저히 세척하고 pH를 측정하였다.
결과로부터 pH 감소는 35 내지 40 초 부근에 정상에 도달했음을 알 수 있다. 도 4로부터, 신체는 변형된 pH에 대해 신속히 보상되고 또한 약간 과보상되고, 부프레노르핀의 증가된 용해도를 위한 기회의 창(즉, (적어도) 정지된 pH에 비해 0.5 pH 단위가 감소된 시간 범위)이 단지 약 80 초임을 알 수 있다(10초 후 출발(n=4)).
실시예 5
비교용의 시험관내 작은-부피 깔대기 용해 실험 I
상기 실시예 3에 기재된 설하 정제에 더하여, 1가지 경우 부프레노르핀 하이드로클로라이드가 미분되지 않고, 나머지 경우 시트르산 및 시트르산 나트륨이 포함되지 않음(그 대신 추가로 정제당 12.75 mg의 만니톨이 포함됨)을 제외하고 다른 것은 동일한 설하 정제의 2가지 배치를 동일한 방법에 의해 제조하였다.
정제는 3가지 상기 언급된 정제 배치를 형성하고, 뿐만 아니라 서브옥손 정제[부프레노르핀 8 mg/날록손 2 mg; 렉키트 벤키서 헬쓰케어 리미티드, 영국 훌 소재]를 55 mm(상위 내부 직경)의 유리 깔대기에서 공극률 1의 20 mm 직경의 실리카 필터의 상부 위에 놓았다.
타액을 모방하는 pH 6.8의 인산 칼륨 완충액(USP/NF)을, 3 mm의 내부 직경을 갖는 연질 PVC 플라스틱 튜브를 통해 정제 상으로 1 분당 2 ㎖의 속도[연동 펌프(플로콘(Flocon) 1003)에 의해 설정됨]로 적하하였다. 플라스틱 튜브의 단부 및 깔대기중 실리카 필터 사이의 거리는, 적하 속도에 따라 혀 아래쪽 압력과 유사한 힘에 상응하도록 대략 7.5 cm로 설정하였다. 인간의 혀 아래에 있는 생체내에서 이용가능한 소량의 물을 모방하기 위해 소량의 물을 포함시켰다.
유리 깔대기의 출구에 위치된 표준 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) 340 pH 미터에 부착된 메틀러 톨레도 인랩 엑스퍼트 프로(Mettler Toledo InLab Expert Pro) 전극(pH 0 내지 14; 0 내지 100℃)에 의해 시간에 대해 pH를 측정하였다.
정제로부터 시간에 따른 활성 약학 구성성분의 방출을 측정하기 위해, 인산 칼륨 완충액 pH 6.8(USP/NF)(490 ㎖)을 포함한 자기 교반기가 구비된 유리 비이커에서 깔대기로부터의 적하물을 수집하였다.
보정된 마이크로피펫(micropipette)에 의해 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 10.0, 15.0 및 20.0 분의 간격으로 비이커로부터 샘플(800 ㎕)을 회수하였다. 이들 샘플을 희석된 인산(200 ㎕)을 미리 포함한 1 ㎖의 바이알내로 비운다. 보상을 위해 어떠한 추가의 완충액도 수집 비이커에 첨가하지 않았다. 이는 490 ㎖의 부피로 시작하여 520 ㎖의 부피로 종료되었다[20 분에 걸쳐 비이커에 첨가된 40 ㎖, 및 총 제거된 10.4 ㎖(13 × 0.8 ㎖) 사이의 차이는 29.6 ㎖(즉, 약 30 ㎖)였다]. 가능한한 오랜 기간 동안 500 ㎖에 가깝도록 485 ㎖ 대신에 490 ㎖에서 시작하도록 결정되었다. 정확한 개별 부피는 물론 각각의 샘플에 대해 계산되었다.
시험에서 4가지 정제 배치 각각으로부터의 3가지 정제를 방출 시험 샘플로서 분석하였다. 부프레노르핀 및 날록손의 양을 HPLC[아길렌트(Agilent) 1000; 다이오드 어레이(Diode array)-검출기, 구배 펌프, 자동샘플러, 칼럼 오븐]를 사용하여 210 nm에서 UV 검출에 의한 구배 방법에 의해 측정하였다.
하기 4가지 정제 배치에 대하여 시간에 따른 pH를 그래프화하였고, 결과는 도 5에 도시되어 있다[실시예 3에 따라 제조된 정제(사각형); 미분되지 않은 부프레노르핀 대응물(십자가형); 시트르산/시트르산 나트륨이 없는 대응물(다이아몬드형); 및 서브옥손(삼각형)]. 도 5에서의 점선은 도 4로부터의 중첩된 생체내 프로파일이다.
부프레노르핀 및 날록손의 경우 처음 5 분에 걸친 약물 방출 프로파일이 도 6 및 7에 각각 제시되어 있다. 서브옥손이 모든 다른 정제에 비해 23% 더 높은 약물 적재량을 갖지만, 깔대기를 통한 20 분 이후의 이의 부프레노르핀 방출량은 본 발명에 따른 정제의 방출량의 단지 75%였다. 이 차이는 처음 5 분에 걸쳐 가장 현저하였다.
실시예 6
부프레노르핀/날록손 설하 정제 III
미분된 날록손 하이드로클로라이드 이수화물(336.0 g)을 미정질 셀룰로스[2000.0 g; 아비셀(등록상표) PH102(평균 입자 크기 100 ㎛), 에프엠씨 바이오폴리머, 아일랜드 코. 코크 리틀 아일랜드 웰링턴 소재] 및 크로스카멜로스 나트륨[720.0 g; 악디솔(등록상표), 에프엠씨 바이오폴리머, 아일랜드 코 코크 리틀 아일랜드 웰링턴 소재]와 함께 12 ℓ의 이중 원추형 블렌더[세윈(Sewin), 지커트 시스템스(Zickert systems), 스웨덴 쿵스바카 소재]에서 3 시간 동안 혼합하였다.
시트르산(600.0 g; 미세 과립 16/40 등급, DSM, 스위스 바셀 소재), 시트르산 나트륨[1950.0 g, 엠프로브(등록상표) 결정, 메르크, 독일 다름스타트 소재] 및 콜로이드성 이산화 규소[480.0 g, 에어로실(등록상표) 200 파마, 에보닉 데구사 게엠베하(Evonik Degussa GmbH), 독일 라인펠덴 소재]를 쿼드로 코밀(Quadro comil) 장치[쿼드로 엔지니어링(Quadro Engineering), 캐나다 온타리오 소재]에 의해 함께 파쇄하고, 미리 측정된 양의 2/3의 만니톨[8737.3 g; 펄리톨(등록상표) 200SD, 로케뜨, 프랑스 레스트렘 소재]과 함께 60 ℓ의 이중 원추형 블렌더(세윈, 지커트 시스템스, 스웨덴 쿵스바카 소재)에서 5 분 동안 예비혼합하였다.
미분된 부프레노르핀 하이드로클로라이드(1188.0 g)를 프리믹스에 첨가하고, 만니톨의 나머지 1/3(4368.7 g)을 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 상부 위에 첨가하고, 모든 구성성분들을 3 시간 동안 혼합하였다.
멘톨(200.0 g; 엠프로브 결정, 메르크 크가아, 독일 다름스타트 소재)을 쿼드로 코밀에 의해 분쇄하였다. 이산화 규소(콜로이드성)를 파쇄하기 위해 콜로이드성 이산화 규소(20.0 g) 및 분쇄된 멘톨(1:1 부피 비)을 쿼드로 코밀로 가공하였다.
수크랄로스(600.0 g, 메르크 크가아, 독일 다름스타트 소재), 날록손 프리믹스 및 멘톨-이산화 규소 블렌드를 부프레노르핀 프리믹스에 첨가하고, 모든 구성성분들을 1 시간 동안 혼합하였다.
나트륨 스테아릴 푸마레이트[800.0 g; 프루브(등록상표), 제이알에스 파마, 스페인 폴란코 소재]를 쿼드로 코밀에 의해 파쇄하고, 이중 원추형 블렌더에 첨가하고, 10 분 동안 혼합하였다.
이어서 최종 분말 혼합물을 7 mm의 둥글고 편평한 면의, 반경-가장자리를 갖는 펀치가 구비된 타정 기계(코르쉬 XL100, 코르쉬 아게, 독일 베를린 소재)에서 정제로 압축하여, 110 mg의 정제 중량 및 30 내지 35 N의 정제 파쇄 강도를 갖도록 하였다.
실시예 7
부프레노르핀/날록손 설하 정제 IV
1.4 mg 투약량의 부프레노르핀(유리 염기로서 계산됨)을 포함하는 100 mg의 부프레노르핀/날록손(4:1 투약량 비) 정제를 실시예 6에 기재된 바와 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 8
부프레노르핀/날록손 설하 정제 V
5.7 mg 투약량의 부프레노르핀(유리 염기로서 계산됨)을 포함하는 110 mg의 부프레노르핀/날록손(4:1 투약량 비) 정제를 실시예 6에 기재된 바와 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 9
비교용의 시험관내 작은-부피 깔대기 용해 실험 II
실시예 5에 기재된 시험관내 작은-부피 깔대기 용해 절차를 사용하여, pH 프로파일(시간에 따른 pH의 측정)을 다음에 대해 수득하였다:
(a) 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조된 부프레노르핀/날록손 설하 정제;
(b) 2가지 API가 함께 혼합되는 혼합 단계 동안 시트르산 및 시트르산 나트륨이 포함됨을 제외하고, 본질적으로 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조된 부프레노르핀/날록손 설하 정제;
(c) 시트르산이 없음을 제외하고(즉, 시트르산 나트륨만 포함), 본질적으로 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조된 부프레노르핀/날록손 설하 정제;
(d) 시트르산 나트륨이 없음을 제외하고(즉, 시트르산만 포함), 본질적으로 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조된 부프레노르핀/날록손 설하 정제;
(e) 타르타르산[시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)]을 시트르산 및 시트르산 나트륨 대신 사용함을 제외하고, 본질적으로 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조된 부프레노르핀/날록손 설하 정제; 및
(f) 서브옥손(등록상표) 필름[8 mg 부프레노르핀/2 mg 날록손; 렉키트 벤키서 헬쓰케어 리미티드, 영국 훌 소재].
정제 (c) 및 (d)의 경우에, 등가량의 만니톨을 배제된 각각의 시트르산 및 시트르산 나트륨 대신에 사용하였다. 정제 (e)의 경우에, 2 mg(정제 당)의 타르타르산 및 추가의 10.75 mg(정제 당)의 만니톨을 사용하였다.
결과는 도 8에 도시되어 있다(정제 (a) - 다이아몬드; 정제 (b) - 흑색 삼각형; 정제 (c) - 백색 삼각형; 정제 (d) - 흑색 사각형; 정제 (e) - 백색 사각형; 서브옥손 필름 (f) - 원형). 또한 도 8에, (i) 도 4로부터의 생체내 프로파일(점선); 및 (ii) 서브옥손(등록상표) 정제에 대해 이전에 수득된 시험관내 pH 프로파일(실선; 도 5에 처음으로 제시됨)이 중첩되어 있다.
부프레노르핀에 대해 처음 5 분에 걸친 약물 방출/용해 프로파일은 도 9에 제시된다. 도 8 및 도 9를 함께 보면, 약물 용해는 실험(생체내 설하 투여에 상응함) 시작 이후 처음 1 분 내지 2 분 동안 pH가 얼마나 많이 저하되는지와 매우 상관관계가 있음을 분명히 알 수 있다. 또한, 가장 큰 pH 강하, 및 가장 높은 용해 속도는 시트르산이 단독으로 사용된 경우 수득되었음을 알 수 있다.

Claims (23)

  1. 약리학적 효과량의 부프레노르핀(buprenorphine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 미립자를, 약산을 포함하는 입자, 또는 약산성 완충액 형성 물질을 포함하는 입자와 함께 결합적 혼합물(associative admixture)로 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    부프레노르핀의 미립자가 약 15 ㎛ 미만의 중량-기준 평균 직경을 갖는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약산성 물질이 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 락트산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 염화 암모늄 또는 이의 조합물을 포함하는 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    완충액 형성 물질이 약산성 물질 및 약산성 물질의 염의 조합물을 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    약산성 물질이 제3항에 정의된 바와 같은 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    염이 시트르산 나트륨, 시트르산 칼륨, 타르타르산 나트륨 또는 타르타르산 칼륨인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서,
    완충 시스템이 시트르산/시트르산 나트륨인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
    담체 입자의 표면 상에 존재하는 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 미립자를 포함하는 상호작용적 혼합물로서 존재하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    담체 입자가 약 100 내지 약 800 ㎛의 크기인 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    담체 입자가 수용성인 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서,
    담체 입자가 만니톨을 포함하는 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서,
    약산의 입자, 또는 약산성 완충액 형성 물질의 입자가 담체 입자로서 존재하고 작용하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서,
    붕해제를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    붕해제가 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 수퍼붕해제인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서,
    약리학적 효과량의 날록손(naloxone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    조성물이 날록손 또는 이의 염을 포함하는 입자, 및 붕해제를 포함하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항중 어느 한 항에 있어서,
    설하 투여에 적합한 정제의 형태인 조성물.
  18. 담체 입자를 부프레노르핀 또는 이의 염과 건식 혼합하는 단계를 포함하는, 제8항 내지 제17항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조 방법.
  19. 제18항에 따른 방법을 포함하고, 이후 날록손 또는 이의 염 및 붕해제를 포함하는 입자와 혼합하는, 제15항 내지 제17항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제16항중 어느 한 항에 정의된 조성물을 직접적으로 압축 또는 압착하는 단계를 포함하는, 제17항에 정의된 설하 정제의 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 정의된 조성물을 오피오이드(opioid) 의존증 및/또는 중독, 및/또는 통증을 겪거나 겪기 쉬운 사람에게 투여함을 포함하는, 오피오이드 의존증 및/또는 중독, 및/또는 통증의 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서,
    오피오이드 의존증 및/또는 중독, 및/또는 통증의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
  23. 오피오이드 의존증 및/또는 중독, 및/또는 통증의 치료 방법을 위한 약제를 제조하는데 있어서 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 용도.

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ZA (1) ZA201400501B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2915525B1 (en) 2011-09-19 2021-08-11 Orexo AB Sublingual abuse-resistant tablets comprising buprenorphine and naloxone
US20140280531A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Xin Liu Object ranking and recommendations within a social network
EP2983668A4 (en) * 2013-04-08 2017-01-11 Virginia Commonwealth University Compositions to alleviate presystemic metabolism of opioids
EP2886103A1 (en) * 2013-12-23 2015-06-24 Hexal AG Pharmaceutical orodispersible film comprising buprenorphine particles with a particular size
US11135155B2 (en) 2014-07-08 2021-10-05 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10617686B2 (en) * 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
EP3177146A4 (en) * 2014-07-08 2018-01-03 Insys Pharma, Inc. Sublingual naloxone spray
EP3215223B1 (en) 2014-11-07 2020-07-01 Indivior UK Limited Buprenorphine dosing regimens
AU2017312811B2 (en) * 2016-08-17 2023-03-16 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
WO2018124062A1 (ja) * 2016-12-26 2018-07-05 塩野義製薬株式会社 含量均一性を改善した製剤の製造方法
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
WO2019064026A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Orexo Ab NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
WO2019076997A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING AN OPIOID RECEPTOR AGONIST AS ACTIVE SUBSTANCES, METHODS OF MAKING THEM AND THERAPEUTIC USES THEREOF
CN111479592B (zh) * 2017-11-15 2023-05-26 加利福尼亚大学董事会 阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断症状和慢性疼痛的治疗
AU2019236389A1 (en) 2018-03-11 2020-07-30 Nanologica Ab Porous silica particles for use in compressed pharmaceutical dosage form
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
KR20220003541A (ko) * 2019-04-18 2022-01-10 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 신생아 오피오이드 금단 증후군 치료를 위한 방법
US11571414B2 (en) 2019-09-06 2023-02-07 Eric Dwayne Ford Methods of treating respiratory illnesses, alleviating inflammation and visceral pain, and alleviating opioid addiction while suppressing withdrawal symptoms
US20230095235A1 (en) * 2020-03-11 2023-03-30 Purdue Pharma L.P. Compositions and methods for naloxone delivery

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090119960A (ko) * 2007-03-15 2009-11-23 토요 보세키 가부시기가이샤 구강 점막 첩부 부프레노르핀 제제의 제조 방법
WO2011017484A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1428361A (en) 1972-02-15 1976-03-17 Grant A Safeguarded medicinal compositions
JPS5138412A (en) 1974-09-24 1976-03-31 Nippon Kayaku Kk Kokoseizai no seiho
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
AU8533582A (en) 1981-07-10 1984-01-12 Reckitt & Colman Products Limited Stable solutions of buprenorphine
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4459278A (en) 1983-03-07 1984-07-10 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
FR2562313B1 (fr) 1984-04-03 1989-04-07 Cogema Procede de decontamination en uranium et en radium de solutions uraniferes acides par addition d'un sel d'aluminium
GB2162061B (en) 1984-05-03 1988-11-16 Bibhuti B Bardhan Controlled time release therapeutic composition having means for counteracting overdosage
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4885173A (en) 1985-05-01 1989-12-05 University Of Utah Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities
US5288497A (en) 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
FR2582513B1 (fr) 1985-05-28 1988-08-05 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
SE8800080L (sv) 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US4981468A (en) 1989-02-17 1991-01-01 Eli Lilly And Company Delivery device for orally administered therapeutic agents
US5069909A (en) 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
CA2070061C (en) 1991-06-07 2004-02-10 Shigeyuki Takama Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5192802A (en) 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
US5362496A (en) 1993-08-04 1994-11-08 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation
US5547878A (en) 1993-11-02 1996-08-20 Kell; Michael Method of monitoring patient compliance with medications prescriptions
US5856493A (en) 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
US5888534A (en) 1995-06-13 1999-03-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
ES2168610T3 (es) 1996-03-12 2002-06-16 Alza Corp Composicion y forma galenica que contiene un antagonista opioide.
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
CN1230123A (zh) 1996-07-11 1999-09-29 荷兰发马克有限公司 含碱性药物的酸加成盐的药物组合物
US6217000B1 (en) 1996-10-25 2001-04-17 The Boeing Company Composite fabrication method and tooling to improve part consolidation
GB9710726D0 (en) 1997-05-23 1997-07-16 Nycomed Imaging As Compound
CN1158071C (zh) 1997-05-30 2004-07-21 渗透有限公司 多层渗透装置
JP2001526229A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
IT1302682B1 (it) 1998-10-16 2000-09-29 Formenti Farmaceutici Spa Composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina
US6228469B1 (en) 1999-09-07 2001-05-08 Corning Incorporated Protective coating on metal
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
AR031682A1 (es) 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
EP2092936B1 (en) 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
ES2425114T3 (es) 2000-03-16 2013-10-11 The Mclean Hospital Corporation CDP-colina y uridina para el tratamiento del abuso del acohol
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US20020160043A1 (en) 2001-02-27 2002-10-31 Dennis Coleman Compositions and method of manufacture for oral dissolvable dosage forms
US6897123B2 (en) 2001-03-05 2005-05-24 Agityne Corporation Bonding of parts with dissimilar thermal expansion coefficients
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20030004177A1 (en) 2001-05-11 2003-01-02 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
ATE419039T1 (de) 2001-07-18 2009-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
EP1450824A4 (en) 2001-11-02 2005-09-28 Elan Corp Plc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US6472563B1 (en) 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
AU2003296954A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 The Regents Of The University Of California Analgesic combination comprising nalbuphine
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
WO2004067004A1 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Orexo Ab A rapid-acting pharmaceutical composition
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US20050042281A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Singh Nikhilesh N. Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa
ATE412404T1 (de) * 2004-06-02 2008-11-15 Galephar M F Stabile orale pharmazeutische zusammensetzungen von buprenorphin und salz davon
US20060051413A1 (en) 2004-09-08 2006-03-09 Chow Sing S M Method of enhancing absorptions of transmucosal administration formulations
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
JP2008534564A (ja) 2005-03-28 2008-08-28 オレクソ・アクチエボラゲット 痛みの治療に有用な新しい製薬組成物
US8021638B2 (en) 2005-03-31 2011-09-20 Touchstone Research Laboratory, Ltd Carbon foam and high density carbon foam composite tooling
US8252328B2 (en) 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
JP2007321063A (ja) * 2006-06-01 2007-12-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 樹脂粒子の分離方法
US20100233257A1 (en) 2006-06-09 2010-09-16 Ethypharm Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070286900A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
RS54764B1 (sr) 2006-07-21 2016-10-31 Biodelivery Sciences Int Inc Sredstvo za transmukozalnu isporuku sa povećanim nakupljanjem
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
CN1943575A (zh) 2006-10-24 2007-04-11 岳振江 滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片
EP2101740B1 (en) 2006-12-04 2013-11-06 Orexo AB New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
GB2447016A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine/naloxone compositions
GB2447015A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
GB2450117A (en) * 2007-06-13 2008-12-17 Reckitt Benckiser Healthcare A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack
GB0712535D0 (en) 2007-06-28 2007-08-08 Airbus Uk Ltd Method for forming composite components and tool for use therein
US7968021B2 (en) 2007-07-31 2011-06-28 The Boeing Company Coefficient of thermal expansion control structure
US20090263476A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
US20090266870A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 The Boeing Company Joined composite structures with a graded coefficient of thermal expansion for extreme environment applications
JP2010043236A (ja) * 2008-07-17 2010-02-25 Sekisui Chem Co Ltd タンニン系接着剤、及びそれを用いた木質系複合材料
US20100291160A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Carver David R Pharmaceutical system for trans-membrane delivery
US8475832B2 (en) * 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US8269514B2 (en) 2009-08-25 2012-09-18 Formfactor, Inc. Method and apparatus for multilayer support substrate
JP5371050B2 (ja) * 2009-11-06 2013-12-18 住友精化株式会社 ジボランの製造方法
EP2915525B1 (en) 2011-09-19 2021-08-11 Orexo AB Sublingual abuse-resistant tablets comprising buprenorphine and naloxone
EP3150199B1 (en) 2012-05-02 2018-08-08 Orexo AB New alfentanil composition for the treatment of acute pain

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090119960A (ko) * 2007-03-15 2009-11-23 토요 보세키 가부시기가이샤 구강 점막 첩부 부프레노르핀 제제의 제조 방법
WO2011017484A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions

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