TW200808811A - Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases - Google Patents

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Pascale Pouzet
Christoph Hoenke
Rolf Goeggel
Birgit Jung
Peter Nickolaus
Dennis Fiegen
Thomas Fox
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200808811 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本赉明係有關新穎之式工二氫噻吩 可接典夕豳p 力开嘧啶，及其醫藥上 了接又之鹽、非鏡像異構物、鏡 Λ ^ ^ 構物、外消旋物、水 合物或溶劑合物， 八
其中X係表示SO或S〇2，但較佳係為8〇， 其適用於治療呼吸或腸胃不適或疾病、關節、皮膚或眼晴 之發炎疾病、周圍或中樞神經系統之疾病或癌症，且有關 含有此等化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 US 3,318,881及BE 663693揭示具有心血管及鎮靜性質之 一氫嗟吩并[3.2-d]哺淀的製備。 【發明内容】 現在驚異地發現式1之二氫嗟吩并喊H定，尤其是其中X表 示SO者，適用於治療發炎疾病。 本發明因此有關一種式1之化合物， 119426.doc 200808811
其中 X 表不S0或S〇2 ;較佳係sο，
R1表示Η、CU6-烷基、C2-6-烯基、C2_6-炔基、芳 基、C6-1()-芳基-Cw伸烧基或C5-1()-雜芳基-(^1-6_伸燒美 R 係為Η或選自以下之基團· Ci· 1〇·烧基、C26_稀美及 C2-6-炔基，其可視情況經鹵素所取代且其可視情、兄麫 、C〇〇R2. 一或多個選自以下之基團所取代：OR: .2r> 2.3
CONRz ZR
SR ：.i
、Cwcr芳基、單環或雙環^，雜 環、單環或雙環C5-1G-雜芳基、單環或雙環c3-ig_環燒 基、CH2_NR2 2R2·3及NR2 2R2·3，該等基團則視情況經 一或多個選自以下之基團所取代：OH、鹵素、〇R2，i、 侧氧基、烧基、C6-io_芳基、COOR2」、ch2 nr2.2r2·3及 nr2.2r2.3， 而R2·1係為Η或選自以下之基團：Cu_烷基、 醇、C1-3-鹵烧基、單環或雙環Cm環烧基、c6 i(r芳基_ Ci·6*·伸烧基、單環或雙環C5_i(T雜芳基伸烧基、 C3_1(r雜環伸烷基、Cwo-環烷基-Cw伸烷基、單 環或雙環C6_1(r芳基、單環或雙環雜芳基及單環 或雙環、飽和或不飽和雜環，其可視情況經一或多個 119426.doc 200808811 選自以下之基團所取代：〇H、鹵素、Cu-燒基及C6-i〇-^ 基， 而R及R係彼此獨立地為Η或選自以下之基團：鹵 素、Cn烧基、單環或雙環c3-1G環烧基、 C6-i〇- ^基 _
Ci·6·伸烷基、C5-1(r雜芳基-Cw伸烧基、單環或雙環 C6-1(r芳基、單環或雙環C3_1()雜環、單環或雙環C5-io_ 雜芳基、CO，NH2、CO_NHCH3、CO-N(CH3)2，S〇2(Ci_ C2-烧基）、CO-R2·1及COOR2·1，其可視情況經一或多個 選自以下之基團所取代：OH、鹵素、Cw烷基、C6-10· 芳基及COOR2 1， 或R係表示卓ί哀或多ί哀C 3 · 1 〇環烧基，其可視情況由一或多 個Ci-3-烷基橋接且其可視情況由選自以下之基團所取 代：支鏈或非支鏈Cw烷醇、OR21、COOR21、 S02NR22R2·3、c3_10雜環、c6_10_芳基、Cw烷基、c6-10-芳基伸烷基、C5.1(r雜芳基-Cbr伸烷基、單環或 雙環c3_1G環烷基及NR2‘2R2·3，其可視情況經一或多個 選自以下之基團所取代：OH、OR2·1、側氧基、鹵素、 Cu-烷基、c6_1(r芳基及nr2』r2·3， 或R係表示單環或多環C6-10-芳基，其可視情況經OH、SH 或鹵素或經一或多個選自以下之基團所取代：OR2.1、 COOR2·1、NR2,2R2·3、CH2-NR2_2R2·3、c3.1(r環烷基、 C3-1G雜環、Cu-烷基、C6_10•芳基-Cw伸烷基、0：3_1〇雜 環伸燒基、C5_i(r雜芳基-Ci-6-伸烧基、C6-1G-芳 基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3 及 SO2-NR2 2r2 3，該等基 119426.doc -9 - 200808811 團則視情況經—或多個選自以下之基團所取代：0H、 〇R側氧基、鹵素、。丨_6-烷基、C6-10-芳基及 NR2.2R2.3 , 或R2係表示選自以下之基團：單環或雙環、飽和或不飽和 C3-1G雜環及單環或雙環C5_1G-雜芳基，其包括1至4個選 自S、Ο及N之雜原子且視情況經一或多個選自鹵素、 OH、側氧基及SH之基團或經一或多個選自以下之基團 所取代· OR 1、SR2 1、c〇〇R2.i、c〇R2.i、Ci 6-烷 醇、c3_1()-環燒基、C61G_芳基、Ci 6-烷基、c6•『芳基-
Cw伸烷基、c5-1G-雜芳基·〇ΐ6-伸烷基、C51G雜環、
Cwo-雜芳基、Cw烷醇及nr22r2.3，該等基團則視情 況經一或多個選自以下之基團所取代：OH、OR2」、侧 氧基、鹵素、Cu-烷基、c6-1〇-芳基、ch2-nr22r2·3及 NR2.2R2.3， 或其中nW —起表示雜環性Cq環，其可視情況經橋 連，其含有1、2或3個選自N、〇及S之雜原子且其可視 情況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、〇R2.i、 Cw烷醇、側氧基、鹵素、Cl 6-烷基、c6_10-芳基、 COOR2 1、CH2-NR2 2T00_r2 1、CH2-NR2 2 C〇-r2.i、 CH2-NR2 2 CO-CH2-NR2 2R2 3 、 ch2-nr252-so2.Ci.3. ^ 基、CH2-NR2 2 S02-NR2 2R2 3、CH2-NR2 2-CO-NR2 2R2 3、c〇 nr2.2r2.1nr2.2r2·3， 且其中 R3係選自氟、氯、溴、碘、羥基、S〇2-CH3、COOR2.1、 119426.doc -10- 200808811 腈基及C3_1G雜環伸烷基，其中該C^c雜環可為單 %或雙％且可視情況經選自以下之基團所取代：〇h、 鹵素、側氧基、q-6-烷基及c6-1(r芳基， 或 係選自以下之基團：Cl·6·烷基、C2-6-烯基、c2-6-炔 基、c6-10-芳基；C6.10_芳基_Ci6_伸烷基、c5 i(r雜芳 基-C!-6-伸烧基、Cm雜環及C31G_環烷基，其可視情 況由選自以下之基團所取代：0H、函素、側氧基、 ® Ci-6-烷基及C6-1()_芳基， 或 R3 表示基團-CO-NR31R3.2， 其中R及R ·係彼此獨立地或選自以下之基團：c^_ 烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、C6-i()_芳基；C6 i()_芳基_ Cw-伸烷基、c5_1G-雜芳基_Ci 6_伸烷基、C5 i『雜芳基-C!·6-伸炔基、C5-1G-雜芳基_Ci-6_伸烯基、單環或雙環、 參 Cm雜環、C3-1G雜環-Cw伸烷基及單環或雙環Cs_i(r雜 芳基，其中該基團於每一情況下各可視情況由一或多 個選自以下之基團所取代：0H、側氧基、鹵素、c16_ 烧基及O-C1.6·烧基， 或其中 R3 表示基團-NR3 3-CO-R3·4， 其中RU係為Η或選自以下之基團：Ci ^烷基、C2 6-烯基、 C2-6-炔基、C6_1()-芳基；C6-1()-芳基·Cw-伸烷基、C51G_雜 芳基_Cw-伸烷基、C3-1G雜環及c5i(r雜芳基，其可視情況 119426.doc -11- 200808811 經一或多個選自以下之基團所取代·· OH、OR2.1、側氧 基、nh2、nr2.2r2.3、鹵素、Gw烧基及Cw芳基，且 其中R係為Η或選自以下之基團：烧基、稀基、 炔基、烷醇、OR2 1、CH2-0-C0-CU6-烷基、0112- NR2 2R2·3、NR2~·3、CW 芳基；CW 芳基-Cl.6-伸烧 基、C5-1(r雜芳基·Ά_6-伸烷基、具有1>2或3個選自s、0 及N之雜原子的單環或雙環、飽和、部分飽和或不飽和C3·⑺ 雜％及具有1 V 2或3個選自S、0及N之雜原子的單環或雙 裱Cwo-雜芳基，其可視情況經一或多個選自以下之基團 所取代.OH、〇R2.i、側氧基、丽2、nr2 2r2 3、鹵素、 Ci-6-燒基及C6_1(r芳基， 或其中 R表不視情況經單-或二_N_取代之磺醯胺基8〇2屮以3 5R3 6， 其中R、R“各可彼此獨立地為Cif燒基或C6,·芳基，
、，二百藥上可接文之冑、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 ’肖方疋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳係有關前述式化合物，其中 X表示so R 2不H、Cl_6_烷基、C6-1。-芳基、CW芳基_Ci6_伸烷 基或C5-1G-雜芳基-Cw伸烷基 R2係為ημ·6-烷基，其可視情況經_素所取代且苴可 視情況經一或多個選自以下之基團所取代·· OR2」、 c〇〇R2 1 > CONR2 2R2 3、SR2 1、。 “甘 方基、單環或雙環 3,雜環、單環或雙環c-雜芳基、單環或雙環 119426.doc -12 - 200808811 〇3-1〇_環烧基、（^2<^&2’2化2.3及]^；^2.2112.3，該等基團則 視情況經一或多個選自以下之基團所取代：OH、鹵 素、OR2·1、侧氧基、Ck-烷基、C6W芳基、 COOR2 1、CH2-NR2 2R2 3及 NR2.2r2 3 其中R2·1係為Η或選自以下之基團：Cl_6-烷基、（^-6_烷 醇、c〗·3-鹵烷基、單環或雙環c3-10-環烷基、C6-1(r芳 基-Ci·6-伸烷基或C5_1(r雜芳基-Cw伸烷基、C3-1G雜環_ Cu -伸烧基、〇3·ι〇-ί衣烧基-Ci.6_伸燒基、早壤或雙環 C6-1(r芳基、單環或雙環c5_1G-雜芳基及單環或雙環、 飽和或不飽和C 3 · 1 G雜ί哀’其可視情況經一或多個選自 以下之基團所取代：ΟΗ、鹵素、c1-6-烷基、c6-1(r芳 基， 其中R及R係彼此獨立地為Η或係選自卣素、c 1 _ 6 * 烷基、單環或雙環C3_1G環烷基、c6-1G_芳基_Cl6_伸烷 基、C5-10-雜芳基-Cw伸烷基、單環或雙環c6 i〇•芳 基、單環或雙環、飽和或不飽和c3,雜環、單環或雙 環 C5-1(r 雜芳基、c〇-NH2、CO-NHCH3、co-n(ch3)2、 S〇2(CVCV烧基）、CO-R2·1及COOR2·1，其可視情況經 一或多個選自以下之基團所取代：OH、鹵素、Ci 6_^ 基、C6-10-芳基及 COOR2·1， 或 R2表示單環或多環C3_10-環烷基，其可視情況由一或多個 C〗-3·烷基橋接且其可視情況由011或_素或由一或多個 選自以下之基團所單·或多取代：支鏈或非支鏈心-6_烷 119426.doc -13- 200808811 醇、OR2 1、COOR2 1、so2nr2 2R2 3、Cm雜環、c61〇. 芳基、Cw烷基、c6-1(r芳基-Cw伸烧基、c5-1()-雜芳 基伸烷基、單環或雙環C3-1(r環烷基及NR2.2R2.3， 其可視情況經一或多個選自以下之基團所取代·· 〇H、 0R21、側氧基、鹵素、Cw•烷基、c6-10-芳基及 NR2*2r2·3 , 或 R表不單環或多環C6-1(r芳基，其可視情況經OH、SH或 齒素或經一或多個選自以下之基團所取代·· 〇R2.l、 C00R2 1 . NR2 2R2 3 ^ CH2-NR2 2R2 3、（:3_1()-環烷基、 C3-1G雜環、Cw烧基、C6-1(r芳基-Cw伸烧基、（^3_10雜 環-Cw-伸烷基、c5-1G-雜芳基-Cl·,-伸烷基、c6-i(r芳 基、S〇2-CH3、S02-CH2CH3 及 S02-NR2 2R2 3，該等基 團則視情況經一或多個選自以下之基團所取代：OH、 OR2·1、侧氧基、鹵素、Cl-6_烷基、C6-10-芳基及 NR2 2R2 3， 或 R表不選自以下之基團：單環或雙環、飽和或不飽和。⑼ 雜環及單環或雙環C5_1G-雜芳基，其包括〗至4個選自 S、Ο及N之雜原子且可視情況經一或多個選自函素、 OH、側氧基及SH之基團或經一或多個選自以下之基團 所取代：OR21、SR21、C〇〇R2i、COR2.i、Cu-烷 醇、c3_1(r環烷基、cv1〇_芳基、Ci-6_烷基、c6.i0-芳基-Cw-伸烷基、C5-1g•雜芳基_Ci6_伸烷基、雜環、 119426.doc •14- 200808811
Cwo-雜芳基、Cl_6_烷醇及nr2.2r2.3，該等基團則視情 況經一或多個選自以下之基團所取代：〇h、〇r 2」、側 氧基、鹵素、Cw烷基、c6i〇_芳基及nr2.2r2.3， 或NRlR2_起表示雜環性C4-7環，其可視情況經橋連，其 含有1、2或3個選自N、〇及8之雜原子且其可視情況經 一或多個選自以下之基團所取代：〇H、Or2」、烷 醇、側氧基、鹵素、CW烷基、c6_10-芳基、COOR2.1、 ch2-nr2,2 coo-r2 1、ch2_NR2，2_c〇 r21、cH2-nr2,2-CO-CH2-NR2 2R2 3、CHrNRW-SCVCw 烧基、现- NR 2-S〇2-NR2 2R2 3、CH2-NR2 2-CO-NR2 2R2 3、c〇-NR2.2R2.3、CH2_NR2.2R2·3及 NR2 2R2.3， 及其醫藥上可接受之犟、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 亦佳者有前述式1之化合物，其中 X 表示so， 且 R表示Η、Cw烷基、C6-1(r芳基、c6_1()-芳基-Cw伸烷 基或c5_1(r雜芳基-Cw-伸烷基， 且 R係為11或Ci·6-烷基，其可視情況經鹵素所取代且其可 視情況經一或多個選自以下之基團所取代：0R2.1、 C〇〇R2 1 ' CONR2 2R2 3、SR2.1、苯基、單環或雙環c5, 雜環、C5-6-雜芳基、單環或雙環c5-1G-環烷基、ch2-败2 2r2·3及nr2_2r2·3，該等基團則視情況經一或多個 119426.doc -15- 200808811 選自以下之基團所取代：0H、鹵素、OR2，1、側氧基、 Cw 烷基、苯基、COOR21、CH2-NR22R2.3 及 NR2.2R2·3，
其中R2·1係為Η或選自以下之基團：Cl·6·烧基、Ci·6·烧 醇、Cle3-鹵烷基、單環或雙環C5el0環烷基、苯基-C!-6-伸烧基、C5-6-雜芳基-Cl-6-伸烧基、。5-10-雜壤<1_6·伸 烷基、C5-1(r環烷基-Ci-6-伸烷基、苯基、單環或雙環 C5-HT雜芳基及單環或雙環、飽和或不飽和C5-1G雜環， 其可視情況經一或多個選自以下之基團所取代：OH、 鹵素、烷基及苯基， 其中R2·2及R2·3係彼此獨立地為Η或選自以下之基團： 鹵素、-烷基、單環或雙環C5_1G環烷基、苯基-Cn 伸烧基、C5_6·雜芳基-C1-6-伸烧基、苯基、單環或雙環 C5-10雜環、單環或雙環c5-6-雜，*、co-nh2、co· nhch3、co_n(ch3)2、SOdCi-Cy 烧基）、co-R2」及 COOR2」，其可視情況經一或多個選自以下之基團所取 代：OH、鹵素、（：1.6-院基、苯基及(：00112.1， 或 R2表示單環或多環c^1(r環烷基，其可視情況由一或多個 Cn烧基橋接且其可視情況由〇H或鹵素或由一或多個 選自以下之基團所單_或多取代··支鏈或非支鏈Gw烷 醇、〇R2 1、cooru、s〇2Nw3、Cs !。雜環、苯 基、Cw烷基、苯基_Ci6_伸烷基、c56_雜芳基_C1_6_ 伸烷基、單環或雙環C5]G-環烷基及NR2.2R2·3，其可視 119426.doc •16- 200808811 情況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、OR2.1、 侧氧基、鹵素、Cw烷基、苯基及NR2.2R2.3， R2或苯基’其可視情況經〇H、SH或鹵素或經一或多個選 自以下之基團所取代·· OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2·3、 ch2_nr2 2r2·3、c5.1(r環烷基、C5-1G雜環、Cw烷基、 苯基-c“6-伸烷基、C5-ig雜環_Ci 6-伸烷基、c5 6-雜芳 基-Cw伸烷基、苯基、s〇2_Ch3、s〇2-CH2CH3及 so2-NR R ·3 ’該等基團則視情況經一或多個選自以下之 基團所取代：OH、or2.1、侧氧基、鹵素、Ci 6_烷基、 C6_1(r 芳基及nr2,2r2·3， R2或選自以下之基團：單環或雙環、飽和或不飽和C5i〇 雜環及單環或雙環C5-6-雜芳基，其含有1至4個選自S、 0及N之雜原子且可視情況經一或多個選自鹵素、 OH、側氧基及sh之基團或經一或多個選自以下之基團 所取代：OR2 1、SR2 1、COOR2 1、COR2 1、Cl_6-烷 醇、C3_1(r環烷基、苯基、Ci6_烷基、苯基伸烷 基、C5-6_雜芳基_(^6_伸烷基、C51G雜環、c56-雜芳 基、q·6-烷醇及NR2.2R2.3，該等基團則視情況經一或 多個選自以下之基團所取代：〇H、〇r2.i、側氧基、鹵 素、Cw烷基、苯基及nr2.2R2.3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 亦特佳者有前述式1之化合物，其中 NR R —起表示雜環性C4·7環，其可視情況經橋連，其 119426.doc -17- 200808811 含有1、2或3個選自N、〇及S之雜原子且其可視情況經 一或多個選自以下之基團所取代：〇H、OR2.i、Ci 6-烧 醇、侧氧基、鹵素、Cn烧基、C6_10-芳基、COOR2.1、 ch2-nr22_coo-r2 1、ch2-nr22 co-r2 1、Ch2-Nr2,2-C0_Ch2_ NR22R23、CHrNRW-SCVCw烷基、CH2-NR2,2-S02-NR22R23、 ch2-nr22 co-nr22r23、co-NR22R23、CH2.NR22r23 及 NR2.2r2.3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R1係為Η或曱基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 nWr2 —起形成吡咯啶環，其可視情況經一或多個選自以 下之基團所取代：OH、OR2 1、CH2-〇H、CH2_CH2-〇H、側氧基、Cl、F、Br、甲基、乙基、丙基、苯 基、COOR2 1、CH2-NR2,2_C00_R2 1、CH2_NR2,2-c〇· R2 1 ^ CH2-NR2j2XO-CH2-NR2 2R2 3 , cH2-NR2i2-S02-Ci.3^S ^ CH2-NR2 ^S〇2-NR2 2r2 3 , CH2.NR^2-c〇e NR2 2R2 3、CO-NR2 2R2 3、CH2-NR2 2r2 3&NR2 2R2.3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 119426.doc -18 - 200808811 R2表示苯基，其係經OH、SH或鹵素且/或經一或多個選 自以下之基團於任一位置單·或多取代：〇R2.1、 COOR2 1 . NR2 2R2 3 ^ CH2-NR2 2R2 3、C5_1(r環烷基、 Cho雜環、Cw烷基、苯基-Cl.6_伸烷基、C5.1G雜環_ Cw伸烧基、c56-雜芳基-Ci6_伸烷基、苯基、s〇2- ch3、so2-ch2ch3 及 so2-nr2.2r2·3，該等基團則視情 況經一或多個選自以下之基團所取代：OH、〇r2.i、側 氧基、鹵素、Cw烷基、苯基及NR22R2.3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R2係為苯基，其兩鄰位中至少一者可經OH、811或_素或 一或多個選自以下之基團所取代：0R2.i、c〇〇r2.i、 NR2’2R2’3、Ch2-NR2.2R2,3、C5.1()-環烷基、C5，雜環、 ci-6_烷基、苯基-Cn伸烷基、C5-1G雜環-Cw-伸烷 基、C5.6-雜芳基-Cu-伸烧基、苯基s〇2-CH3、S〇2_ CH2CH3及S〇2-NR2 2R2·3，該等基團則視情況經一或多 個選自以下之基團所取代：OH、0R2.1、侧氧基、鹵 素、Ci.6-烷基、苯基及NR2.2R2·3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 r2係為苯基，其兩間位中至少一者係經一或多個選自以 下之基團所取代：甲基、F、Cl、〇H、〇R2.i、 119426.doc -19- 200808811 COOR2」、Nh2及n(Ch3)2， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R係為烷基，其可視情況經鹵素所取代且其可視情 況經一或多個選自以下之基團所取代：OR2」、 COOR2·1、conrUr2·3、SR2·1、苯基、單環或雙環c5, 雜環、Cw-雜芳基、單環或雙環C5_1G_環烷基、cH2_ nr2 2r2·3及NR2 2R2·3，其依次可經一或多個選自以下 之基團所取代：OH、鹵素、OR2·1、側氧基、c 1 - 6 "* /¾ 基、苯基、COOR2」、CH2-NR2 2R2 1nr2.2r2 3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R 係為甲基、乙基或丙基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R 係為C1 ·6 -烧基，其係視情況經一或多個選自以下之其 團所取代：OH、COOR2 1、CON(CH3)2、（：“_烷基、 苯基、環丙基及nr2 2r2·3，該等基團則視情況經一或 多個選自以下之基團所取代：OH、氟、氯、溴、蛾、 〇R 1、側乳基、Cn烧基、苯基、Ci_3-燒醇、CH2· nh2.2r2·3及 nr2.2r2.3， 119426.doc -20- 200808811 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 r2係為（^·6-烷基，其係經一或多個選自以下之基團所取 代：OH、苯基、COOR2’1、NH2，而該苯基可接著視 情況經一或多個選自以下之基團所取代：OH、氟、 氯、溴、碘、OR2.1、Cw 烷基、CH2-NH2、 CH2(CH3)2、NH2及 N(CH3)2， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R係為式2之基團
其中r7係為oh或nh2且 其中R6係選自以下之基團：烷基、c5_10-雜芳基及 C6-l()-芳基，較佳係苯基，其可視情況經一或多 個選自以下之基團所取代：鹵素、OH、
Cu6-烷醇， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1之化合物，其中 119426.doc •21 - 200808811 R係為式2之基團
其中R7係為OH或NH2且 R6係為甲基、乙基、丙基、異丙基。
本發明較佳亦有關前述式1之化合物，其中 R係為單環C3_7_環烷基環，其螺旋位置可由選自以下之 基團所取代：-〇H、-CH2-〇H、-CH2-CH2-OH、支鏈或非 支鏈C3〜烷醇、_0R2·!、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基及鹵素，其中R2.1可選自甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基。 本發明較佳亦有關前述式i之化合物，其中 R2表示選自以下之基團：每一情況下各具有1、2或3個選 自N、〇及S之雜原子的單環、飽和三、四、五、六或 七員雜環，其可視情況經一或多個選自氟、氯、溴、 OH、側氧基及sH之基團或經一或多個選自以卞I基團 所取代：OR2 1、SR21、c〇〇R2」、COR2」、心6_ 烧 醇、Cwg-環烷基、苯基、Ci6_烷基、苯基伸烷 基、C5|雜芳基-Cl 6-伸烷基' 雜環、C5」(T雜芳 基及NR2 2R2·3，該等基團則視情況經一或多侗遂自以 下之基團所取代：OH、OR2·1、侧氧基、函素、m烧 基、苯基及nr2,2r2·3， 其中
R2·1表示Η或選自以下之基團 119426.doc -22- 200808811 鹵烧基、單環或雙環a⑴環烧基、苯基_Ci 6_伸烷基、 單環或雙環C5_l〇-雜芳基-Cl-6_伸烧基、C3-1〇雜環_C1-6-伸烧基、C3_7_環烷基-C!-6-伸烷基、苯基、單環或雙環 Cs-ig-雜方基及具有1、2或3個選自N、〇及s之雜原子 的單環、飽和或不飽和五、六或七員雜環，其可視情 況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、鹵素、 Ci-c烷基及苯基，
其中r2·2及R2·3係彼此獨立地為Η或選自以下之基團： 函素、烷基、單環或雙環C3 1()環烷基、苯基 伸燒基、雜芳基-Cl-6-伸烷基、苯基、單環或雙 環c3.1G雜環、單環或雙環C5 i(r雜芳*、c〇-Nh2、c〇-NHCH3、c〇_n(CH3)2、SCMCrCy 烷基）、CO-R21 及 c〇〇r2」，其可視情況經一或多個選自以下之基團所取 代：OH、-素、Cw烧基、苯基及COOR2.1。 本發明較佳亦有關前述式i化合物，其中 R3表示氟、氯、溴、碘或CN， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R3表示基團-co-nrUr3.2， 其中R3·1及R3·2係彼此獨立地為H或選自以下之基團：Ci_6· 燒基、C2-6-烯基、c2-6-炔基、c6>_1(r芳基；C6W芳基-Cn 申烧基 C5]〇_雜方基- Cu-伸烧基、c5-1()-雜芳基伸快 基 C5-1G-雜芳基-Cy伸稀基、單環或雙環、C5_1G雜環、 119426.doc -23· 200808811 C5-1G雜環-Cw-伸烷基及單環或雙環C51G_雜芳基，而該 基團於每一情況下各可視情況由一或多個選自以下之基 團所取代：OH、側氧基、函素、Ci_6_烷基及〇-Ci6-烷 基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R3表示基團-co-nr3」r3·2， •其中 R3·1係為氫或甲基 且 R 2係表示選自以下之基團：Cu-烷基、c2 6_烯基、 c2-6_快基、c6-1(r芳基；c6-1(r芳基-(^『伸烷基、C5 i(r 雜芳基-Cw-伸烧基、C5_1(r雜芳基伸炔基、C5-10-雜芳基伸烯基、單環或雙環、C5-1G雜環、c5-10雜 φ 環-Cw伸烷基及單環或雙環C5-10-雜芳基，而該基團 於每一情況下各可視情況由一或多個選自以下之基團 所取代：OH、侧氧基、i素、Cl-6_烷基及〇_Ci 6_烷 基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R3表示基團-CO-NRUR3·2， 其中R3·1及R3·2係彼此獨立地為Η或選自以下之基團：6· 119426.doc -24- 200808811 烷基、苯基；笨基-Cl.6·伸烷基、C5#雜芳基_c^伸 烷基、Cw雜芳基_Cl_6_伸炔基、C5 6_雜芳基_c^_伸 烯基、單環或雙環、α·1()雜環、Cs 1G雜環_C16-伸烷基 及單環或雙環Cm-雜芳基，而該基團於每一情況下各 可視情況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、側 氧基、自素、Cw烷基及〇-Cw烷基 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R3表示基團-NR3.3-CO-R3·4， 其中R3·3係為Η或選自以下之基團·· 烷基、c2-6-烯基、 C2-6-炔基、C6.1()-芳基；C6-1(r 芳基-Cu-伸烧基、c5.10、 雜芳基-伸烧基、Cm雜環及C5_1(r雜芳基，其可 視情況經一或多個選自以下之基團所取代：OH、 OR2.1、侧氧基、NH2、NR2*2R2*3、鹵素、Cr6烧基及 C6-10·芳基，且 其中R3·4係為Η或選自以下之基團：Ci-6-烷基、C2_6-烯基、 C2-6-快基、(：卜6-统醇、〇R21、CHyO-CO-C^-烧基、 CH2NR2.2R2·3、NR2’2R2 3、〇6·ΐ(τ芳基；C6-i〇-芳基 伸烷基、c5.1(r雜芳基伸烷基、單環或雙環、具 有1、2或3個選自〇、S及N之雜原子的飽和或不飽和 C3-1(r雜環及具有1、2或3個選自0、S&N之雜原子的 單環或雙環C5-ig_雜芳基’其可視情況經一或多個選自 以下之基團所取代·· 〇H、OR2’1、側氧基、NH2、 119426.doc • 25- 200808811 NR22R2·3、鹵素、Cw烷基及C610_芳基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R3表示基團 _NR3.3-CO-R3.4， 其中R3·3係為氫或甲基 且 其中R3·4係表示選自以下之基團：Cl·6·烷基、c2-6•烯基、 c2.6-炔基、Cw烷醇、OR2.1、CHyO-CO-Cu-烷基、 ch2nr2.2Ru、NRuRu、C6.10_芳基；c6_i〇_芳基 _Ci 6_ 伸烧基、C5· nr雜芳基-Ci 伸燒基、具有1、2或3個選 自N、S及Ο之雜原子的單環或雙環、飽和或不飽和C3_i〇_ 雜環及具有1、2或3個選自N、S及〇之雜原子的單環或 雙環C5-1G-雜芳基’其可視情況經一或多個選自以下之 基團所取代：OH、OR2·1、侧氧基、Nh2、Nr2.2r2.3、 鹵素、Cw烷基及C6.10-芳基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R3表示基團-NR3 3-CO-R3.4， 其中R3·3係為Η或選自以下之基團：烷基、苯基；苯 基-Cw伸烧基、C5-1(r雜芳基-Cw伸烧基、c5_1(r雜環 及C5-〗(T雜芳基，其可視情況經一或多個選自以下之基 團所取代：OH、OR2·1、側氧基、NH2，N(CH3)2、鹵 119426.doc -26 - 200808811 素、Ci-6-烷基及苯基，且 其中R3·4係為Η或選自以下之基團：Cw烷基、Ck垸醇、 〇R21 、 ch2-〇-c〇-c1.6- ^ ^ 、 ch2-nh2 、 CH N(CH3)2、NH2, n(ch3)2、苯基；苯基 _(^-6_伸燒基、 C5-1(r雜芳基-Ci-6-伸烷基、具有1、2或3個選自N、8及 Ο之雜原子的單環或雙環、飽和或不飽和（：5·1()雜環及 具有1、2或3個選自Ν、S及Ο之雜原子的單環或雙環 C5_i〇-雜芳基’其可視情況經一或多個選自以下之基團 所取代：OH、OR2’1、側氧基、NH2，N(CH3)2、鹵素、 Cpf烷基及苯基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳亦有關前述式1化合物，其中 R1係為Η
119426.doc -27- 200808811
119426.doc -28- 200808811
119426.doc -29- 200808811 且其中 R3係選自氣基、氰基、
* ◦ 及溴基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明較佳係亦有關前述式1化合物，其中 R1係為Η 119426.doc •30- 200808811 且其中 nWr2係選自
HO
I
HO
ά-Μ. ά..:?
CH,
且其中 R3係為氟基、氯基、溴基、腈或羥基， 119426.doc -31 - 200808811 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物'鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明另外有關具有下式之合成流程圖1的中間產物.R3
3 其中R1、R2及R 3係如前文所述般定義， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 本發明另外有關具有下★々人 >、、六 F式之a成流程圖2中間產物
Νχ /CI
4
其中R1及R2係如前文所定義， 及其醫藥上可接受之鹽、 非鏡像異構物、鏡像異構物、外 洎方疋物、水合物或溶劑合物。 本發明另外有關下k合成流程 圖3中間產物
119426.doc -32- 200808811 其中R3係如前文所定義， 消旋物、水合物或溶劑合物。構$鏡像異構物、外 本發明另外有關下式 '之合成流程圖4中間產物
Ο-γ 其中R1及R2係如前文所定義，且其中 Y表示H、甲基或乙基， 外 及其醫藥上可接受之鹽、 ^ 非鏡像異構物、鏡俊昱谨物 消旋物、水合物或溶劑合物。 ⑽異構物 本發明另外有關下式 八之合成流程圖5中間產物
及其醫藥上可接受之臨 外 ,,.,A |、非鏡像異構物、鏡像異構物 a物、水合物或溶劑合物。 偁物 本發明另外有關下々 巧之合成流程圖6中間產物 119426.doc -33 - 200808811
其中R及R2係如前文所定義， 及其醫藥上可接受之_ ^ Ό 又之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、外 消旋物、水合物或溶劑合物。 鲁本發明另外有關醫藥組合物形式之前述式卫之化合物。 本t月另外有關則述式j化合物之用途，其係用以製備 供治療可藉由抑制PDE4酶而治療之疾病使用之藥劑。 本t月另外有關珂述式i化合物之用途，其係用以製備 供治療：下疾病使用之藥劑:呼吸道或腸胃道不適或疾病 X及關-皮膚或眼睛之發炎疾病、癌症及周圍或中樞神 經系統之疾病。 φ 本叙明另外有關前述式1化合物之用途，其係用以製備 供預防及治療以下疾病使用之藥劑：伴隨有黏液產生增加 之呼吸或肺部疾病’呼吸道之發炎及/或阻塞性疾病。 本發明另外有關前述式1化合物之用途，其係用以製備 供治療以下疾病使用之藥劑：發炎及阻塞性疾病諸如 C〇PD、慢性鼻竇炎、氣喘、克隆氏症（Cn>hn，s disease)、 潰瘍性結腸炎。 本發明另外有關前述式1化合物之用途，其係用以製備 供治療％胃道發炎疾病使用之藥劑。 119426.doc -34- 200808811 本發明另外有關前述式1化合物之用途，其係用以製備 供預防及治療以下疾病使用之藥劑··周圍或中樞神經系統 之疾病諸如憂鬱症、雙相性或躁狂性憂營症、急性或慢性 焦慮狀恶、精神分裂症、阿兹海默氏症（Alzheimer，s disease)、帕金森氏症（parkinson*s disease)、急性或慢性多 發性硬化或急性及慢性疼痛以及因中風、缺氧或顱腦創傷 所致之腦損傷。 本發明另外有關醫藥調配物，其含有一或多種前述式j 化合物。 【實施方式】 所使用之術語及定義 除非另有陳述，否則所有取代基皆係彼此獨立。若例如 單一基團中可能有複數個C!·6-烷基作為取代基，當有三個 取代基C^·烷基時，一個可表示甲基，一為正丙基且一為 農三丁基。 在本案範圍内，可能取代基之定義中，此等基團亦可以 結構式形式表示。應瞭解取代基之結構式中之星號（*)係為 其對分子之其餘部分的連接點。而且，取代基緊隨著連接 點之原子係稱為位置編號1之原子。因此例如基團^^•六氫 吼啶基（I)、4·六氫吨啶基（11)、2_曱苯基（ΠΙ)、3_甲苯基 (IV)及4-曱苯基（V)係表示如下：
119426.doc -35- 200808811 若取代基之結構式中無星號（*)，則每—氫原子之取代 基各可私除每-氫原子且所釋丨之價數可作為對分子其餘 P刀之鍵、、Ό αρ位。因此，例如VI可表示2_甲苯基、甲苯 基、4-甲苯基及苄基。
術語"Chq-烷基"（包括係為其他基團之一部分者）係表示 籲支鏈及非支鏈之具有⑴❹個碳原子之烧基，術語H 基”因此係表示支鏈及非支鏈之具有1至6個碳原子之烷 基。’’C!·4-烷基”因此係表示支鏈及非支鏈之具有丨至々個碳 原子之烷基。具有1至4個碳原子之烷基較佳。實例包括： 甲基、乙基、立丙基、異丙基、五丁基、桌丁基、第二丁 基、第二丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。前述基 團亦可視情況使用縮寫Me、Et、心pr、z‘_pr、心如、卜
Bu、ί-Bu等。除非另有陳述，否則定義丙基、丁基、戊基 •及己基係包括所研究基團之所有可能異構形式。因此，例 如丙基係包括正丙基及異丙基，丁基係包括異丁基、第二 丁基及第三丁基等。 術語”Cl·6-伸烷基’，（包括係為其他基團之一部分者）係表 示支鏈及非支鏈之具有i至6個碳原子的伸烷基且術語 C1-4-伸烧基”係表示支鏈及非支鏈之具有1至4個碳原子的 伸烷基。具有1至4個碳原子之伸烷基較佳。實例包括：亞 甲基、伸乙基、伸丙基、I甲基伸乙基、伸丁基、i•甲基 119426.doc •36- 200808811 伸丙基、ι，ι-二甲基伸乙基、二甲基伸乙基、伸戊 基、1，1-二曱基伸丙基、2,2_二甲基伸丙基、152_二甲基伸 丙基、1，3-一甲基伸丙基或伸己基。除非另有陳述，否則 定義伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基係包括具有相同碳 數之所研究基團的所有可能異構形式。因此，例如丙基亦 包括1-曱基伸乙基且伸丁基係包括^甲基伸丙基、込^二 甲基伸乙基、1，2·二甲基伸乙基。 若碳鏈欲以與伸烷基鏈之一或兩個碳原子一起形成具有 3、5或6個碳原子之碳環性環的基團取代，則此尤其包括 該等環之以下實例：
術語’’Cw烯基”（包括係為其他基團之一部分者）係表示 支鏈及非支鏈之具有2至6個碳原子之烯基且術語"Cw烯 基"係表示支鏈及非支鏈之具有2至4個碳原子之烯基，其 限制條件為其具有至少一個雙鍵。具有2至4個碳原子之烯 基較佺。實例包括··乙烯基（ethenyl)或乙烯基⑺_、丙 烯基丁婦基、戊烯基或己烯基。除非另有陳述，否則定 義丙烯基、丁縣、戊烯基及己烯基係包括所研究基圈之 所有可能異構形式。因&，例如丙烯基 Μ婦基、丁烯基係包 埽基、1-甲基-2-丙烯基等。 術語”伸烯基，，（包括係為其他基團之一部分者）係表 H9426.doc 37· 200808811 ' 不支鏈及非支鏈之具有2至6個碳原子之伸烯基且術語 C2·4伸烯基係表示支鏈及非支鏈之具有2至4個碳原子之 伸稀基。具有2至4個碳原子之伸烯基較佳。實例包括：伸 乙烯基、伸丙烯基、丨-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、甲基 伸丙烯基、1，1_二甲基伸乙烯基、-二甲基伸乙烯基、 伸戊烯基、1，1-二甲基伸丙婦基、2，2_二甲基伸丙稀基、 1，2-二甲基伸丙烯基、ι 3•二甲基伸丙烯基或伸己烯基。 除非另有陳述，否則定義伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基 及伸己烯基係包括具有相同碳數之所研究基團的所有可能 異構形式。因此，例如丙烯基亦包括^曱基伸乙烯基及 伸丁烯基係包括1-甲基伸丙烯基、π二甲基伸乙烯基、 1，2-一甲基伸乙烯基。 術語’’C2_6_炔基”（包括係為其他基團之一部分者）係表示 支鏈及非支鏈之具有2至6個碳原子之炔基且術語乂^炔 基"係表示支鏈及非支鏈之具有2至4個碳原子之炔基，其 φ 限制條件為其具有至少一個參鍵。具有2至4個碳原子之炔 基較佳。實例包括：乙快基、丙炔基、丁炔基、戊快基或 己炔基。除非另有陳述，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔 基及己炔基係包括所研究基團之所有可能異構形式。因此 例如丙炔基係包括^丙炔基及2_丙炔基、丁炔基係包括1、 2-及3-丁炔基、^甲基“·丙炔基、^甲基_2•丙炔基等。 術#f "C2·6-伸炔基包括係為其他基團之一部分者）係表 示支鏈及非支鏈之具有2至6個碳原子之伸炔基且術語 C2·4·伸炔基係表不支鏈及非支鏈之具有2至4個碳原子之 119426.doc -38- 200808811 伸炔基。具有2至4個碳原子之伸块基難。實例包括：伸 乙块基、伸丙炔基、b甲基伸乙炔基、伸丁块基、卜甲基 伸丙炔基、1，1_二甲基伸乙炔基、12•二甲基伸乙炔基、 伸戊炔基、1，1_二甲基伸丙炔基、2,2_二甲基伸丙炔基、 1，2-一甲基伸丙炔基、^二甲基伸丙炔基或伸己块基。 除非另有陳述’否収義伸丙絲、伸T録、伸戊块基 及伸己炔基係包括具有相同碳數之所研究基團的所有可能 異構形式。因此例如丙炔基亦包括κ甲基伸乙炔基且伸丁 炔基係包括1·甲基伸丙炔基、u.二甲基伸乙炔基、U•二 甲基伸乙炔基。 5 術語”芳基”（包括係為其他基團之一部分者）係表示具有6 至10個碳原子之芳族環系統。實例包括：苯基或萘基，較 佳芳基係為苯基。除非另有陳述，否則該芳族基團可經一 或多個選自以下之基團所取代：甲基、乙基、異丙基、第 三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘。
術語"芳基-Cw伸烷基”（包括係為其他基團之一部分者） 係表示經具有6至10個碳原子之芳族環系統所取代之支鏈 及非支鏈具有1至6個碳原子的伸烷基。實例包括··苄基、 1-或2-苯基乙基或基乙基。除非另有陳述，否則 該芳族基團可經一或多個選自以下之基團所取代··甲基、 乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘。土 術語”雜芳基-C!·6-伸烷基"（包括係為其他基團之一部分 者）係表示-雖已包括於”芳基伸烷基經雜芳基所I 代之支鏈及非支鏈具有1至6個碳原子的伸烷基。 119426.doc -39- 200808811 此類雜芳基係包括五員< 員雙環雜芳基環，其可:有 生㈣團… 之雜原子及足以形成芳料 5選自1、硫及氣 員雜環性芳族基團雙鍵。以下係五或六
除非另有陳述’否則此等雜芳基可經一或多個選自以下 :基團所取代··甲基、乙基、異丙基、第三丁基'經基、 氟、氯、溴及埃。 以下係雜芳基-C!·6-伸烷基之實例··
術δ吾C I·6·鹵烧基"（包括係為其他基團之一部分者）係表 示經一或多個i原子所取代之支鏈及非支鏈具有個碳 原子的烧基。術語"Ci·4-燒基”係表示經一或多個_原子所 取代之支鏈及'非支鏈具有1至4個碳原子的烷基。具有1至4 個碳原子之烷基較佳。實例包括：cf3、chf2、ch2f、 CH2CF3 ο 術語”C3·7-環烧基”（包括係為其他基團之一部分者）係表 示具有3至7個碳原子之環狀烷基。實例包括：環丙基、環 119426.doc -40- 200808811 y基、環戊基、環己基或環庚基。除非另有陳述，否則該 環狀烷基可經一或多個選自以下之基團所取代：甲基、乙 基、異丙基、第三丁基、經基、氟、氯、演及班/ 術語，W環烧基"除了表示具有3至7個碳原子之單環烧 '以外，亦表不具有7至10個碳原子之雙環院基或藉至少 一個Q-3-碳橋來橋連之單環烷基。 術語，，雜環性環"或"雜環"係表示五、二 不飽和雜環性環，其可含有— :、丨胃、飽和或 之雜原子，«該環三個選自^硫及氮 子連接於該…雖俘:：原子或(若可使用)經由氮原 中，然術語"雜環性非心 環。實例包括： 係疋義五、六或七員不飽和
性、芳族環”或”雜芳基二/ # ”中，然術語”雜 或5至1〇員雙環 義五或六負雜環性芳族基 々恭锲，農人 自氧、硫及氮之雜原子 3 一、二或四個: 鍵。以下係五或六員’及足以形成芳族系統之共輛] 厂〇 N 特之實例·· 〇, Os - 9 119426.doc 9 200808811
否則雜環性環(或雜環，可具_
雖然已包括於，，環烷基”， 示八、九或十員雙環性碳環 然術語”雙環料Ρ β # 叉衣改％烷基”通常表
。提及以下為實例： 雖然已包括於"雜環"，然術語"雙環性雜環"通常表示 八、九或十員雙環性環，其可含—或多個雜原+，較= 1至4個，更佳係丨至3個，再更佳係〖至 ^ ^ ^ 尤其疋一個雜 原子，鋒原子係選自硫及氮。同時該環可經由該環 之碳原子或（若可使用）經由該環之氮原子連接於該分子。 提及以下實例：
H9426.doc -42- 200808811 雖然已包括於"芳基”，然”雙環性芳基”係表示含有足以 形成芳族系統之共軛雙鍵的5至1〇員雙環芳基環。雙環性 芳基之一實例係為萘基。 雖然已包括於"雜芳基”，然”雙環性雜芳基，，係表示可含 有一、一、二或四個選自氧、硫及氮之雜原子且含有足以 形成芳族系統之共軛雙鍵的5至1〇員雙環雜芳基環。 雖然包括於術語"雙環性環烷基，，或"雙環性芳基"，然術 語"稠合環烷基，，或"稠合芳基"係定義雙環性環，其二= 係表示直接單鍵。提及以下作為稠合雙環性:院 ^.co,c〇i〇0>c〇> 雖然包括於術語”雙環性 術纽丨，稠人雜％或雙裱性雜芳基”中，缺 術叩稠合、雙裱性雜環， 、 甲…、 含有一、二或三個選自氧、〜产☆雜方基，，係定義 裱之橋係表示直接單鍵的 且其中分隔該 環性雜芳基，，亦含有足以长 貝雜裱。該"稠合雙 包括吡咯箆、吲哚、吲成方敕系統之共軛雙鍵。實例 啉、異喹啉、苯并咪唑：b、異吲°木、吲唑、嘌呤、喹 唾、苯并料、苯并h 4并^、笨并*喃、苯并嚷 嘯咬、 唉、^并°^、一、似并 119426.doc 200808811
視iy兄3有-、二或三個選自氧、硫及氮之雜原子，同時 該％可經由碳原子或（若可使用）經由氮原子連接於該分 子。除非另有陳述，否則螺環性環可具有側氧基、甲基或 乙基。此之實例包括：
N >=〇
本發明範圍内之”鹵素”係表示氟、氯、溴或碘。除非有 相反陳述，否則氟、氯及溴係視為較佳_素。 通式1化合物可具有酸基（主要是羧基）及/或鹼性基團諸 # 如例如胺基官能基。通式1化合物因此可存在為内鹽、與 醫藥上可使用之無機酸（諸如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸）或 有機酸（諸如例如順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒 石酸或乙酸）之鹽或與醫藥上可使用之鹼（諸如鹼金屬或鹼 土金屬氫氧化物或碳酸鹽、鋅或銨氫氧化物或有機胺諸如 例如尤其疋一乙基胺、三乙基胺、三乙醇胺）的鹽。 如前文所述，式1之化合物可轉化成其鹽，尤其是使用 於醫藥用途時，轉化成其生理上且醫藥上可接受之鹽。此 等鹽類一方面可為式1之化合物與無機或有機酸之生理上 119426.doc -44 - 200808811 西桌上了接又之馱加成鹽形式。另一方面 氫，則式1化合物亦可Μ荖盥叙攄认 πτ错者與無機鹼反應而轉化成以鹼金 屬或驗土金屬陽離子為配衡離子的生理上且醫藥上可接典 之鹽。該酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫㈣、硫酸 酸、甲續酸、乙酸、反丁稀二酸、琥;白酸、乳酸、擰檬 酸、酒石酸或順丁稀二酸製備。亦可使用前述酸之混合 物。式i化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽較佳係使用鹼金屬 及驗土金屬氫氧化物及其氫化物製備，其中驗土金屬之氯 氧化物及氫化物-尤其是納及鉀-較佳，而氫氧化納及氫氧 化鉀特佳。 若需要，通式（1)化合物可轉化成其鹽，尤其是醫藥用 途時，轉化成與無機或有機酸之醫藥上可接受之酸加成 鹽。適當之酸包括例如琥珀酸、氫溴酸、乙酸、反丁烯二 酸、順丁烯二酸、f械、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒 石酸或.檸檬酸。亦可使用前述酸之混合物。 本發月係有關所研究之化合物，視情況為個別光學異構 物、個別鏡像異構物之混合物或外消旋物之形式、互變異 構物形式以及游離鹼或與醫藥上可接受之酸之對應酸加成 鹽形式-諸如例如與氫鹵酸（例如鹽酸或氫溴酸）或有機酸 (諸如例如草k、反丁細二酸、二乙醇酸或甲績酸)之酸加 成鹽。 本發明化合物可視情況存在為外消旋物，但其亦可製成 為純鏡像異構物，即（及）或（^)形式。較佳化合物係為存在 為外消旋物或為（^)形式者。 119426.doc •45- 200808811 本發明係有關所研究之化合物，視情況為個別光學異構 物、個別鏡像異構物之混合物或外消旋物之形式、互變異構 物形式以及游離驗或與醫藥上可接受之酸之對應酸加成鹽形 式-諸如例如與氫齒酸（例如鹽酸或氫溴酸）或有機酸（諸如例 如草酸、反丁烯二酸、二乙醇酸或甲磺酸）之酸加成鹽。 合成方法 用以製備表1所列之實施例的合成流程圖1、2、3、4、5 及6係說明於下文。 Φ 1 ·流程圖1
1·1 {2-[4-(4-氯-苯基）·六氫σ比箆基卜5-側氧基_6,7_二 氫-5仏524-噻吩并[3.2-4嘧啶_4_基}_(3_嗎啉_4-基曱基_苯 基）-胺之合成’實施例21 (參照流程圖i )
119426.doc -46 - 200808811
1·1·3 {2·[4_(4·氣·苯基）·六氫咄箆-；[_基卜5-侧氧基_6 ，/ 氫-5Η-5Α4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(3-嗎啉-4-基甲基-苯 基）_胺（流程圖1，步驟C) : 313.80毫克{2-[4-(4-氯_笨基）_ ♦ 六氫吡箆基l·6,7·二氫·噻吩并[3,2-d]嘧啶_4_基}-(3_嗎 琳_4_基曱基-苯基）_胺置入2.70毫升冰乙酸中且冷卻至 l〇°C。逐滴添加57微升過氧化氳（35%)，之後混合物攪拌 0.25小時。之後反應混合物於3〇毫升冰水中攪拌且以冷氨 溶液調鹼。抽氣過濾所形成之沉澱物，以水洗滌並乾燥。 粗產物以石油醚及二乙醚萃取，抽氣過濾並乾燥。產物藉 層析純化（10克Chromabond SiOH-柱匣）。得到140.0毫克之 產物的粉末（m.p 244。-248。〇。 ® L2 (R) j2-{2-[4-(4-氯-苯基）-六氫。比箆-1-基]-5-側氧基-6,7-二氫-5//-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基}-3-甲基-丁烷-1，2-二胺三氟乙酸鹽之合成，實施例141 (參照流程圖1)
119426.doc -48- 200808811 1·1·1 (2-氣-6,7_ 二氫-噻吩并[3,2-dl 嘧啶-4-基）_(3_ 嗎啉 _ 4-基曱基-苯基）-胺（流程圖1，步驟Α): 1.25克2,4-二氯-6,7-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶置入5毫升 二甲基甲醯胺中，先添加1.05毫升二異丙基乙基胺，之後 添加0.960克3-嗎琳-4_基甲基-苯基胺（jc/^ 199〇, 3 3，3 2 7 )。反應混合物於6 0 C攪:摔2 0小時，之後在冷卻後 蒸發。殘留物以以二氯甲烷及水萃取，將有機相乾燥並蒸 乾。殘留物以石油醚/乙酸乙酯結晶。得到丨·28克之產物之 鲁粉末。
1·1·2 {2·[4-(4-氣-苯基）-六氫ϋ比蔑·ι·基]_6,7-二氫·嘆吩并 φ 丨3,2_(!】嘧啶-4-基}_(3_嗎啉-4-基甲基-苯基）-胺（流程圖1， 步驟Β): 1.09克（2_氯-6，7_二氫-售吩并[3,2· d]鳴咬-4-基）-(3-嗎琳-4·基甲基-苯基）-胺、1.77克1·(4·氯-苯基）·六氫咕箆及1.03 毫升二異丙基乙基胺置入12毫升二噁烷中，之後於微波中 在160°C加熱1小時。之後添加水且混合物以二氣甲烧萃 取。有機相使用相轉移柱匣分離並蒸乾。殘留物以甲醇結 晶。得到1.17克之產物的粉末（m.p 177。-178。〇。 119426.doc -47- 200808811 1·2·1 (R)-2-(2-氣_6,7-二氫-噻吩并【3,2-d]嘧啶-4-基胺 基）_3·甲基·丁醯胺（流程圖1，步驟A): 800毫克2,4_二氯-6,7-二氫-嗟吩并[3,2-d]嘧啶及800毫克 D-纈胺醯胺鹽酸鹽置入8毫升二噁烷中，之後添加2·7毫升 二異丙基乙基胺。反應混合物於微波中加熱至12〇。〇歷經2 小時。殘留物與水混合。抽氣過濾所形成之沉澱物並乾 燥。得到820毫克之產物的粉末。分析HPLC(方法B) : RT =2 · 64分鐘。
CI 1·2·2 (R)-2-{2-[4-(4-氣·苯基）六氫τι比箆小基】·6,7·二氮- 噻吩并[3,2_d]嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-丁醯胺（流程圖1，步 驟B): 400毫克（R)-2-(2·氯·6,7-二氫-嗟吩并[3,2-d]哺啶·4-基胺 基）-3·甲基-丁醯胺、750毫克1-(4-氣-苯基）-六氫u比箆及1.2 宅升一異丙基乙基胺置入9毫升二σ惡烧中，之後於微波中 於16〇°C加熱1小時45分鐘。之後添加水。抽氣過濾所形成 之沉澱物並乾燥。得到5 5 0毫克之產物的粉末。分析HPLC (方法B) : RT=3.03分鐘。 119426.doc -49- 200808811
1.2.3 (阶’{2-[4_(4_氣_苯基)六氩吡蓖]基卜” 喧吩并[3’2-d】，“基}冬甲基丁烧二胺三’氟：酸 χζββί · 鹽·
400 毫克（R)-2-{2·Γ4 Μ 备 t 、丄紅 L4-(4-虱-本基）-六虱吡箆_丨_基]_6 7_二 氫-σ塞吩并[3,2-d]喷唆_4_美 4暴胺基}-3 -甲基_丁醯胺置入15 升無水四氫吱卩南且在 ，、 在^冰洽冷部下，添加15毫升氳化鋰 鋁於四虱呋喃中之溶、為n ^ ^ / )。反應混合物於攪拌下回流4 小時。將數滴IN NaOH沃丄 、 〇H添加於該殘留物，將其乾燥且經鈣
礦石過滤。將有機^ Y α乾。產物藉製備HPLC純化（方法 Α)。得到9〇毫克之產物〆 物的二氟乙酸鹽。分析HPLC(方法 Β) ·· RT=2.9〇分鐘。
1·2·4叫汊_{2-[4_(4_氣_苯基)六氫吡箆-1基】_5侧氧 基_6,7·二氫灿5χ4_噻吩并[ή]嘧啶一_基卜3·甲基-丁 烷-1，2-二胺三“酸鹽(流程ι，步驟。： 119426.doc -50- 200808811 86 毫克（R)_#2_{2-[4-(4-氣-苯基）_六氫吼箆基]_6,7·二 氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-丁烷-n二胺三氟乙 酸鹽置入1.2毫升冰乙酸中且冷卻至丨。逐滴添加丨8微升 過氧化氫（35%)，之後混合物於環境溫度攪拌2·5小時。之 後反應混合物擾入3 0毫升冰水中且以冷氨溶液調鹼。粗產 物以二氯曱烷萃取。非鏡像異構物藉半製備HpLC分離（方 法A)。得到20毫克非鏡像異構物1 (實施例141)及52毫克非 鏡像異構物2的三氟乙酸鹽。分析hPLC(方法B):非鏡像 異構物1 : RT=2.75分鐘；非鏡像異構物2 : RT : 2·87分 鐘0 1,3 (1气2-[4-(4-氯-苯基）-六氫11比箆-1-基]-5_側氧基-6,7-二 氫_5//-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}-環戊基）_甲醇之 合成，實施例158及159 (參照流程圖1):
始自2,4-二氯-6,7-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶及環白胺醇， 氣-苯基六氫吼箆基]_5·側氧基·6,7_:氫_ // 5λ -嗟吩并[3,2-d]嘴咬-4-基胺基}-環戊基）_甲醇可如實 知例21所述般製備（參照流程圖分析hplc_ms (方法 D) : RT=1.29分鐘。 兩鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱：Diacel A& 119426.doc -51 · 200808811 純化（NP_MPLC，Biotage柱匣（4M5厘米））。得到2·6〇克之 產物的粉末。
2·1·2 2_ 氣-5-侧氧基-6,7-二氫-51^5；^ 噻吩并[3,2_d】, 啶-4-基）-(3-氟-苯基）-胺（流程圓2，步驟b): 2·60克（2-氯_6,7-二氫·嗟吩并[3,2_d]喷啶·4_基）_(3_氟-苯 基）-胺置入40¾升冰乙酸中，逐滴添加18〇毫升過氧化氫 (3 5%) ’之後混合物攪拌2小時。之後反應混合物攪入冰水 中，以氨溶液調鹼。抽氣過濾所形成之沉澱物，以水洗滌 並乾燥。得到2.40克之產物的粉末。
2·1·3 4_{4-[4-(3-氟-苯基胺基）_5_侧氧基-6,7-二氫 5i4-噻吩并[3,2-d]嘧啶基】-六氫吡箆基卜n，n_二甲基 苯績醯胺（流程圖2，步驟C): 180笔克2 -氣_5_側氧基- 6,7-二氫- 5H_5；l4_嗟吩并[3,2-d]喷 啶-4-基）-(3_氟-苯基）_胺、360毫克N，N_二甲基·‘六氳吡 箆-1·基-苯磺醯胺（W0 03/105 853)及23 0微升二異丙基乙美 119426.doc -53- 200808811 Η，250x4.6毫米，5微米，溶離劑：（己烷+環己基胺 (0.2%))/乙醇（70/30)，流速：i毫升/分鐘）：鏡像異構物ι : RT=4.00分鐘（實施例159);鏡像異構物2 : rt=5 35分鐘（實 施例158)。 噻吩并[3,2-0]嘧啶-2-基]-六氫吼箆_1-基}_队：^_二甲基苯磺 醢胺之合成，實施例28 (參照流程圖2)
2·流程圖2
2.1 4-{4-[4-(3·氟·苯基胺基）_5_側氧基·6,7•二氫巧丑乃又、 211 (2-氯_6,7-二氫·噻吩并[3,2_d]嘧啶_4-基）-(3·氟-苯 基）_胺（流程圖2，步驟A): 4·00克2,4_二氯-6,7-二氫-噻吩并[3,2_d]嘧啶置入15毫升 二甲基甲醯胺中’之後先添加4.50毫升二異丙基乙基胺， 之後添加2.50¾升3-氟-苯胺。反應混合物在i2〇°c攪拌7小 時’且在冷卻後蒸發。殘留物以以二氯甲烧及水萃取，有 機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥並蒸乾。殘留物藉層析 H9426.doc •52- 200808811 胺置入2毫升二噁烷中，之後於微波中i60°c下加熱〇.75小 時。之後添加水，抽氣過濾所形成之沉澱物，洗滌並乾 餘。粗產物以製備HPLC純化（方法A)。得到1 毫克之產 物的粉末。分析HPLC (方法A) ·· RT=3.73分鐘。 2·2 氯-苯基六氫α比箆基]·5•側氧基_ 6,7-二氫·5//-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}-ΐ_(4·敗-苯 基）_2·甲基-丙烷-2-醇之合成，實施例16〇及161 (參照流程 圖2)
2.2.1 (R)·胺基-(4·氟·苯基）-乙酸曱輯. 4克（RM_«基甘胺酸懸浮於8〇毫升之甲醇卜於冰浴 冷卻下緩缓逐滴添加3.28毫升之亞料氯，使得溫度保持 介於Μ及赋之間。反應混合物於環境溫度授糾小時 且隨後蒸乾。得到5.1克之產物的鹽峻_。
2·2·2 (R)-(4·氣-本基）-(2,2,2-三義-.^ 乙醯基胺基）-乙酸甲 酯： 5.1克(R)-胺基-(4-氟-苯基)_乙酸甲酯置入I無水四氫 119426.doc -54- 200808811 呋喃中，之後添加3.9毫升三乙基胺。反應混合物冷卻至· 7〇°C。之後緩緩逐滴添加3.9毫升三氟乙酸酐，使得溫度不 超過-60°C。反應混合物於環境溫度攪拌12小時且之後與 水混合。之後添加碳酸氫鉀直至不再見到發泡現象。產物 以乙酸乙酯萃取且之後將有機相乾燥並蒸乾。得到6_2克 之產物的油。
2·2·3 2,2,2·三氟-iV-[(R)-l_(4·氟苯基）_2_ 羥基 _2_ 甲基_丙 基I-乙醯胺： 6·2克（R)-(4·氟-苯基）_(2,2,2-三氟-乙醯基胺基乙酸甲 酯置入195.1毫升無水四氫呋喃中且反應混合物冷卻至 + 3 C。緩緩逐滴添加37·2毫升之碘化甲基鎂溶液㈡M)，使 得溫度不會升高至超過+iOt。反應混合物於環境溫度攪 拌12小時且之後攪入冰水中。添加氯化銨，使得沉澱物溶 解。產物以乙酸乙酯萃取且之後將有機相乾燥並蒸乾。得 到5.6克之產物的油。
•4 (R)-l-fe基-1-(4 -氟苯基）-2 -曱基丙燒-2-醇： 5.6 克之 2,2,2-三氟 119426.doc -55- 200808811 丙基l·乙醯胺及2.27克KOH懸浮於6U1毫升之曱醇中。反 應混合物於6CTC授拌20小時且之後與水及二氯甲院結合， 將有機相乾燥並蒸乾。得到3.2克之產物的油。
OH 2·2·5 (R)-i_(2-氣-6,7-二氫·嗟吩并[3,2_d】喊啶_4_基胺 基）-1-(4-氟_笨基）-2-甲基_丙烷-2-醇（流程圖2，步驟句： 533¾克2,4-二氯_6,7-二氫·噻吩并[3,2_d]嘧啶、850毫克 (R)-i-胺基-1-(4-氟-笨基）_2_曱基_丙烷_2_醇及13毫升二異 丙基乙基胺懸浮於9.8毫升二噁烷中。反應混合物於微波 中在80 C攪拌2小時且隨後蒸乾。殘留物與水混合。抽氣 過渡所形成之沉澱物且以層析純化（矽膠，石油醚/乙酸乙 酉旨100/0至60/40)。得到260毫克之產物的固體。
F 2.2.6 (R)_l-(2-氣-5_ 側氧基-6,7-二氫 _5π5λ4_ 噻吩并[3,2_ d]嘧啶-4-基胺基氟-苯基）甲基-丙烷〜醇（流程圖 119426.doc -56- 200808811 2，步驟B): 300毫克⑻-吵氯-Μ-二氫_Dg吩并[3,2_d]㈣_4_基胺 基甲基·丙燒_2_醇置入2〇毫升乙酸中。 反應混合物冷卻至+HTC。逐滴添加127微升過氧化氯 (35%)。靡合物於简授拌i小時且之後攪入冰水 中。之後以氨溶液驗。抽氣過濾所形成之 析純化（矽膠，石油醚/乙酸乙酯5〇/5〇至〇/1〇〇之後乙酸二
酉旨/甲醇50/50)。得到70毫克之產物的油。分析HPLC挪 (方法D) : RT=1.17分鐘。
2·2·7 (R)-1_{2_[4-(4_氣-苯基）-六氫吡箆β1_基卜侧氧基_ 6,7-二氫·5π5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶_4_基胺基卜i-(4-氟·苯 基）-2 -曱基-丙烧-2-醇（流程囷2，步驟c): 5〇.〇耄克（R)_l-(2-氣-5_側氧基-6,7-二氫-5丑-5九4-噻吩并 [3，2-d]嘴咬-4-基胺基）-1-(4-氟-苯基）-2 -甲基-丙烧_2·醇、 76.4毫克1-(4-氯苯基六氫吡箆）及99微升二異丙基乙基胺置 入850微升二噁烷中，之後於微波中在12〇。〇加熱〇·3小時。 之後將反應混合物蒸乾。非鏡像異構物藉半製備HPLC分 離（方法B)。得到10.5毫克之非鏡像異構物1 (實施例16〇)及 119426.doc -57- 200808811 13·3毫克之非鏡像異構物2 (實施例161)的固體。分析 HPLC-MS (方法D):非鏡像異構物1 : RT=1.31分鐘；非鏡 像異構物2 : RT=1.40分鐘。 2·3 {2-[4-(4-氯-苯基）-六氫π比箆_ι_基]-5-侧氧基-6,7-二 氫-5/ί·5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基}-(四氫·旅喃_4_基）-胺 之合成，實施例18 1 (參照流程圖2)
始自2,4· 一氣-6,7-二氲-σ塞吩并[3,2-d]哺咬及4-胺基四氫 旅喃’ {2-[4-(4·氯-苯基）-六氫吼箆小基]-5_侧氧基-6,7-二 氫-5孖-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氫_哌喃_4•基）_胺 可如實施例28所述般製備（參照流程圖2)。分析hplC-MS (方法D) · RT=1.23分鐘。 兩鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱：Diacel AS-H，250x4.6毫米，5微米，溶離劑：（己烷+環己基胺 (0·2%))/乙醇（8〇/20)’流速：〗毫升/分鐘）：鏡像異構物i : RT=9.54分鐘；鏡像異構物2: • RT=11.81分鐘（實施例 181)〇
合成，實施例189 (參照流程圖2) 119426.doc -58- 200808811
始自2,4-二氯·6,7-二氫“塞吩并[3,2_d]嗦咬及i胺基·環丙 6,7-二氫m4-»塞吩并[仏咖D定I基胺基}•環丙基）_甲 • 醇可如實施例28所述般製備（參照流程圖2)。分析HPLC_ MS (方法 D) : RT=1.20 分鐘。 兩鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱：Diacel ia， 250x4.6毫米，5微米，溶離劑：（己烷+環己基胺⑶^))/ 乙醇（80/20)，流速：i毫升/分鐘）：鏡像異構物i : RT=17.8分鐘；鏡像異構物2 : RT=219分鐘（實施例⑻）。 2.5 (3_氟-苯基）_{2·[4·(4_甲磺醯基_苯基）_六氫σ比箆β1_ 基]-5·側氧基-6,7·二氫-5//-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基}· _ 胺之合成，實施例202 (參照流程圖2)
2·5·1 2-氣-5-側氧基-6,7_ 二氫-5Η-5Α4-嘆吩并【3,2-d], 咬-4-基）-(3-說-苯基）-胺（參見2.1.2): 2-氯-5-側氧基-6,7-二氫-5Η-5Α4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）-(3-氟-苯基）-胺係如實施例28所述般製備（參照流程圖 119426.doc -59- 200808811 2 ， 2.1.2)。 兩鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱·· Diacel AS_ Η 25〇χ4.6宅米’ 5微米，溶離劑：（己烷+環己基胺 (0.2%))/(乙醇+甲醇（1/1)) (8〇/2〇)，流速：i毫升/分鐘）： 鏡像，、構物1 · RT=5.9分鐘；鏡像異構物2 : 分鐘。
2·5·2 (3-氟_苯基甲磺醯基-苯基）-六氫吡箆· 基】-5-侧氧基_6，二氫_5丑_5广噻吩并[3,2-d】嘧啶冬基卜 胺：
始自2-氯_5_側氧基-6,7_二氫_5H-5A4_噻吩并[3,2_d]嘧啶· 4-基）-(3-氟-笨基）_胺鏡像異構物1及丨_（甲基_磺醯基）苯 基）六氫吼箆，實施例202可如實施例28所述般製備（參照流 程圖 2 ’ 步驟C，2·1·3)。分析HPLC-MS (方法 D) : RT=1.24 分鐘。 2·6 (S)-5-{2_[4-(4-氯-苯基）-六氛吼蔑-1·基]_5_侧氧基^ 6,7-二氫-5/ί-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶_4_基胺基}·1·曱基-六 氫"比啶酮之合成，實施例203 (參照流程圖2)
Γ2 ΥΗ 119426.doc -60- 200808811 2·6·1 (S)-5-二苄基胺基-六氫0比咬_2__ : 600宅克4-(S) -胺基- δ-戊内醯胺鹽酸鹽、970微升节基漠 及1.5克碳酸氫鈉懸浮於30毫升之乙醇中。反應混合物隨 後於80 C攪拌8小時且隨後蒸乾。殘留物懸浮於水中且產 物以二氯曱烷萃取。產物隨後以層析純化（矽膠，二氯甲 烷/曱醇100/0至95/5)。得到500毫克之產物的油。分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1.01 分鐘。
2·6·2 (s)-5-二苄基胺基·ΐ-甲基·六氫0比咬-2·酮： 500毫克（S)-5-二苄基胺基-六氫啦淀_2_酮懸浮於15毫升 之四氫吱喃中。於冰浴冷卻下添加175毫克第三丁醇鉀。 反應混合物隨後於環境溫度攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下添 加95微升甲基碘。反應混合物隨後於環境溫度攪拌48小時 鲁 且之後結合以飽和NaCl溶液及乙酸乙酯。將有機相乾燥並 蒸乾。得到450毫克之產物的油。分析HPLC-MS (方法 D) : RT=l.〇7分鐘。
2·6·3 (S)_5-胺基-1-甲基·六氫吡啶·2_酮： 450毫克（S)-5-二节基胺基-1-甲基-六氫吡啶-2-酮懸浮於 119426.doc -61 - 200808811 25毫升之曱醇中且於3巴壓力及60°C溫度下以150毫克Pd/C 10%氫化。16小時後，抽氣過濾移除觸媒及蒸乾濾液。得 到190毫克之產物的油。
2·6·4 (s)_5-(2-氣·5-側氧基 _6,7·二氫-5^-5λ4-喧吩并[3,2- φ d】喊咬基胺基）-1-甲基-六氫〇比唆酮： 始自2,4-二氯-6,7-二氫-噻吩并[3,2_d]嘧啶及（S)-5-胺基-1-甲基-六氫吡啶·2-酮，（S)-5-d _5_側氧基·6,7·二氫-5//·5λ -嗟吩并[3,2-d]哺咬-4-基胺基）-1-甲基-六氫D比唆_2· 酮可如實施例28所述般製備（參照流程圖2，2.} 2)。 兩非鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱·· Diacel AS-H，25〇χ4·6毫米，5微米，溶離劑：（己烷+環己基胺 (0.2%))/乙醇（70/30)’流速：1毫升/分鐘）：非鏡像異構物 _ 1 : RT=8·84分鐘；非鏡像異構物2 : RT=15.7分鐘。
2·6·5 (S)-5-{2-[4_(4-氣-笨基）_六氮啦箆-1-基】-5-側氧基- 6,7_二氫-5丑-5λ4-噻吩并[3,2-d】嘧啶_4_基胺基}·ι_甲基-六 119426.doc -62- 200808811 氫11比咬-2-酮： 始自（S)-5-(2-氣-5-側氧基-6,7-二氫-5从·5λ4-噻吩并[3,2_ d]⑴疋-4-基胺基）-1_甲基-六氫σ比啶_2-酮非鏡像異構物ι(參 見2·6·4)，實施例203可如實施例28所述般製備（參照流程 圖2，步驟C，2丄3)。分析HPLC-MS (方法D) ·· RT=：1 18分 鐘0 2,7 (R)〜5-{2-[4-(4-氯-苯基）·六氫吡箆-1-基]·5_側氧基· 6,7_二氫5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}_1β甲基_六 氫比疋-2-酮之合成，實施例204 (參照流程圖2)
ΗΝ
2·7·1 (R)-5_(2·氣-5-側氧基-6,7_二氫-5丑-5λ4-噻吩并[3,2- d】’唆基胺基）-1-甲基-六氫*比咬-2-酮： 始自2,4-二氯-6,7-二氫·噻吩并[3,2-d]嘧啶及（R)-5-胺基- 1曱基-六氫吼唆-2-酮（自4-(R)-胺基- δ-戊内醯胺鹽酸鹽製 備，如實施例203所述（參見2·6))，化)_5_(2_氯_5-侧氧基_ 6,7-二氫-5丑噻吩并[3,2_d]嘧啶_4_基胺基卜卜甲基-六 氯吼咬-2-銅可如實施例28所述般製備（參照流程圖2， 2.1.2)。 兩非鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱·· Diacel AS-H，25〇χ4·6毫米，5微米，溶離劑：（己烧+環己基胺 (0·2%))/乙醇（70/3 0)，流速：丨毫升/分鐘）：非鏡像異構物 119426.doc -63· 200808811 1 : RT=9.4分鐘；非鏡像異構物2 : RT=21.8分鐘。
2.7.2 (R)-5-{2-[4-(4-氣-苯基）-六氫吼箆_1_基卜5-側氧基_ 6.7- 二氫_5丑_5λ4-噻吩并[3,2-d】嘧啶-4·基胺基卜1-曱基-六 氫吡啶-2-酮： 始自（R)-5-(2-氯_5·側氧基-6,7-二氫-5好-5λ4-噻吩并[3,2· d]嘧啶-4_基胺基）_1_甲基·六氫吼啶-2-酮非鏡像異構物j， 實施例204可如實施例28所述般製備（參照流程圖2，步驟 C，2·1·3)。分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1.19分鐘。 2.8 (R)-2-{2-[4-(4-漠-苯基）_六氫。比莧-1-基]_5_側氧基 6.7- 二氫_5仏5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4·基胺基卜3_甲基一丁 烷_1_醇之合成，實施例208 (參照流程圖2)
2·8·1 (R)-2-(2-氣-5-側氧基-6,7-二氫 _5//_5λ4·噻吩并 $ d]嘧啶_4_基胺基）_3_曱基-丁烷-1-醇（流程圖2，步驟β) · 始自2,4-二氯_6,7·二氫·噻吩并[3,2_d]嘧啶及\ 、味奴輕， (R)-2-(2-氯-5-側氧基-6,7-二氫 _5//-5λ4-嗟吩其 n 1 秦为开[3,2、d]嘧啶、 119426.doc -64- 200808811 4-基胺基）-3•甲基-丁烷醇之兩非鏡像異構物可如實施例 28所述般製備（參見2.1.2)。該非鏡像異構物可藉製備 HPLC分離（方法A)。分析HPLC_MS (方法A):非鏡像異構 物1 : RT=2.13分鐘；非鏡像異構物2 : RT=2 25分鐘。
2·8·2 (r)-2-{2-[4-(4-漠苯基）-六氫11比||-1-基]_5-侧氧基_ 6,7-二氫_5/ί_5λ4-噻吩并[3,2_d]嘧咬-4-基胺基卜3-曱基-丁 烷-1-醇（流程圖2，步驟C): 始自（R)-2-(2·氯-5·側氧基-6,7-二氫·5丑·5λ、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基）-3-甲基-丁烷-1-醇非鏡像異構物丨（參見 2·8·1)，實施例208可如實施例28所述般製備（參見2.1.3)。 分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1.21 分鐘。 2·9 (1-{2-[4-(4-溴-苯基）-六氫批箆-1-基]-5-側氧基-6,7-二 氫-5/7-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}-環丙基）-曱醇之 合成，實施例211 (參照流程圖2)
2-9.1 [1-(2-氣-5-側氧基-6,7-二氫·5^7-5λ4-噻吩并[3,2-d] 嘧啶_4_基胺基）-環丙基卜甲醇（流程圖2，步驟B): 119426.doc -65- 200808811 始自2,4-一氯-6,7-二氫-π塞吩并[3,2-d],咬及卜胺基·環丙 烷甲醇，[1-(2-氯-5-側氧基_6,7_二氫_577_5λ4_噻吩并[3,2_d] 嘧啶-4-基胺基）_環丙基]_甲醇之兩鏡像異構物可如實施例 28所述般製備（參見2·12)。該鏡像異構物可藉對掌性 HPLC分離（管柱：Diacel ία，25〇x4_6毫米，5微米，溶離 劑：（己烷+環己基胺（〇·2%))/乙醇（80/20)，流速：上毫升/ 分鐘）：鏡像異構物1 : 分鐘；鏡像異構物2 : RT= 16.5分鐘。
2·9·2 (1-{2-【4-(4-漠-苯基）-六氫11比蔑-1-基】_5-側氧基_6,7_ 二氩-5丑-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基卜環丙基）_甲醇 (流程圖2，步驟C): 始自[1-(2 -氯-5-側氧基-6,7 -二氫- 5//-5λ4·嗟吩并[3 2-d] 嘧啶-4-基胺基）-環丙基]-甲醇鏡像異構物1(參見29.丨）， 實施例211可如實施例28所述般製備（參見2· 1·3)。分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1.18 分鐘。 2.10 4-{4-[4-((R)-l-羥基甲基-2-甲基-丙基胺基）_5_侧氧 基-6,7-二氫丑-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-2-基]-六氫吡m 基卜苯甲酸乙酯之合成，實施例212 (參照流程圖2) 119426.doc -66- 200808811
始自（R)-2-(2-氯-5-侧氧基-6,7-二氫-5/ί-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基）_3-甲基-丁烷-1-醇非鏡像異構物ι(參見實 施例208，2·8·1)，實施例212可如實施例28所述般製備（參 見 2.1.3)。分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1.2分鐘。 2.11 4-{4-[5-侧氧基-4-(四氫-旅喃-4-基胺基）·6,7-二氫-577-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-2-基]-六氫吡箆-1-基卜苯甲酸乙酯 之合成，實施例214(參照流程圖2)
2·11·1 (2-氣-5_側氧基-6,7·二氫-5丑-5λ4-噻吩并【3,2_d]嘧 啶·4·基Η四氫哌喃_4_基）·胺（流程圖2，步驟B): 始自2,4-二氣-6,7-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶及4-胺基四氫 哌喃，(2-氯-5-側氧基·6,7-二氫·577-5λ4·噻吩并[3,2-d]嘧 咬-4-基Η四氫-哌喃_4-基>胺之兩鏡像異構物可如實施例 2 8所述般製備（參見2 · 1 · 2)。該鏡像異構物可藉對掌性 HPLC分離(管柱：Diacel AS-H，250x4.6毫米，5微米，溶 離劑：（己烷+環己基胺（〇·2%))/乙醇（80/20)，流速：1毫升/分 鐘）：鏡像異構物1 : RT=7.51分鐘；鏡像異構物2 : 119426.doc -67- 200808811 RT = 12.3 分鐘。
2·ιι·2 4_μ_[5_側氧基_4_(四氫_哌喃_4_基胺基）_6,7_二氫_
5及_5λ -噻吩并[3,2_d】嘧啶基卜六氫吡箆基卜苯甲酸乙 酯（流程圖2，步驟c): 始自（2_氣-5-側氧基-6,7-二氫_5及·5χ4_噻吩并[3,2_d], 啶-4-基）·（四氫-哌喃_4_基）_胺鏡像異構物〗（參見2 ΐι ι)， 實施例214可如實施例28所述般製傷（參見213)。分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1.2分鐘。 (R) 2 {2-[4.(4->^ ^ A % 6,7-二氫魯5λ^吩并[3,2_D]〇^_4_基胺基卜戊烧]•醇 之合成，實施例216 (參照流程圖2)
OH 叫2-(2-氣側氧基_6,7_二氫他W鸲吩 d】嘧啶-4-基胺基）_戊烷醇（流程圖2，步驟B): ，
始自2,4-二氯_6,7_二氫_嗟吩并[3,2_d] ·及D 醇，⑻侧氧基_6,7_二氣·沉5λ&吩并^二 119426.doc -68- 200808811 ㈣_4·基胺基)·戊烧]醇之兩非鏡像異構物係如實施㈣ 所述般製備（參見2.1.2)。該非鏡像異構物藉製備肌c分 離（方法B)。分析HPLC(方法B):非鏡像異構物i : .Μ 分鐘；非鏡像異構物2 : RT=2.56分鐘。
2·12.2 (R)-2苯基）_六氮 ϋ比 ||_1_基卜侧氧基 _ 6,7-二氫-5^-5λ4-噻吩并[3,2_d]嘧啶基胺基卜戊烷-；1-醇 (流程圖2，步驟C): 始自（R)-2-(2 -氯-5-側氧基-6,7-二氣- 5//-5λ4-σ塞吩并[3，2_ d]嘧啶-4-基胺基）-戊烷-1-醇非鏡像異構物1 (參見2.12.1)， 實施例216可如實施例28所述般製備（參見2·1·3)。分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1_23 分鐘。 2.13 2-{2-[4-(4-氯-苯基）-六氮11比為-1-基]-5-側氧基-6,7-二 氫-5/ί-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶_4_基胺基}-3-氟-3-甲基一丁 烷-1-醇之合成，實施例187 (參照流程圖2)
2·13·1 2-(2·氣-5-側氧基-6,7-二氮-5/Γ-5λ4-噻吩并[3,2-cJ] 119426.doc -69- 200808811 嘧啶-4-基妝基）-3-氟-3-甲基-丁烷β1_醇（流程圖2，步驟 Β): 始自2,4-一氯-6,7-二氫-噻吩并[3,2_d]嘧啶及3•氟_DL•纈 胺醇（J·听· Chm· 2000, 5〇37)，2·(2ϋ 側氧基 _6,7_ 二 氫-5//-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶_4_基胺基）_3_氟-3-甲基-丁 烷-：1 -醇之立體異構物之混合物係如實施例28所述般製備 (參見2·1·2)。非鏡像異構物藉半製備hplc分離（方法A)。 分析HPLC-MS (方法D) ··非鏡像異構物！ ： RT=〇92分鐘； 非鏡像異構物2 : RT=0.99分鐘。製得兩非鏡像異構物之外 消旋物。
2·13·2 2-{2·[4_(4 -氣苯基）·六氫 ° 比！|-1·基】-5-側氧基 _6,7_ 二氫_5丑-5λ4·噻吩并[3,2-d]嘧啶_4_基胺基}·3-氟甲基_丁 烷_1_醇（流程圖2，步驟C) ·· 始自2-(2-氯-5_側氧基-6,7-二氫_5//-5人4-嘆吩并[3,2-(1]喷 啶_4_基胺基）-3-氟-3-曱基-丁烷-1-醇非鏡像異構物2(參見 2· 13· 1)，實施例187係如實施例28所述般製備（參見 2 · 1.3)。得到外消旋物形式之產物。分析HP L C - M S (方法 D) · RT= 1.26分鐘。 119426.doc -70- 200808811 3.流程圖3
3.1 (3R，5S)-l-{2-[4-(4-氯-苯基六氫啦箆-1-基]侧氧 基二氫- 5//-5Α4-嘆吩并[3,2-D]口密咬-4-基}-5-經基甲基_ 吡咯啶-3-醇之合成，實施例124 (參照流程圖3)
φ 311 2_[4_(4-氣苯基）_六氫吡蓖-1-基】-6,7-二氫-垄吩并 [3,24】嘧啶_4-醇（流程圖3，步驟入）：20.45克1-(4-氯_笨 基）-六氫吼箆置入5.95毫升（104毫莫耳）冰乙酸中且加熱至 180°C。添加8·01克2-甲基硫基-6,7-二氫-噻吩并[3,2_d]嘧 啶-4-醇’不可攪拌之反應混合物加熱2.5小時直至18〇c>c。 冷卻之後，添加水，抽氣過濾沉澱物並於空氣中乾燥。該 物質於超音波下以乙醇處理，抽氣過渡並乾燥。得到 12.95克之產物的粉末。 119426.doc -71- 200808811
oh
3.1.2 4-备、 • _[4-(4-氣·苯基）-六氫啦箆_1基卜6 吩^3,2,物程圖3，步_: ^
、，12 95克2-[4-(4_氯-苯基）-六氫吡蔑-1-基]-6,7-二氳_喧吩 = 嗜咬_4·醇及助毫升（546毫莫耳）鱗酿氯加熱^ 之後蒸發反應混合物，殘留物與水混合。抽 乱過濾所形成之沉澱物，以水洗滌並乾燥。粗產物與甲醇 -起攪拌並抽氣過濾。得到η·78克之產物的粉末。
CI •1.3 4氣-2_[4_(4-氣-苯基)_六氫吡蔑小基卜6,7二氫-嗟 吩并丨3,2_d]嘧啶5_氧化物（流程囷3，步驟c): 14.69克4氯-2_[4—(4-氯-苯基）_六氫π比箆小基]·6,7-二氫_ 塞力并[3,2 d]嘧咬置入14〇毫升冰乙酸中且冷卻至。 逐滴添加3.79¾升過氧化氫（35%)，之後混合物攪拌2小 日^。添加另一當1過氧化氫，混合物於環境溫度攪拌8小 時。之後反應混合物攪入冰水中，以氨溶液調鹼。抽氣過 濾所形成之沉澱物’以水洗滌並乾燥。得到η·9〇克之產 物的粉末。 119426.doc 72· 200808811
3·1·4 (3R，5S)-l-{2-[4-(4-氣-苯基）-六氳吼箆_1_基]_5_側 氧基_6,7-二氫-5H_5A4-嘆吩并[3,2-d]嘧啶-4-基卜5·羥基曱 基-吡咯啶-3-醇（流程圖3,步驟D):
220毫克（〇·57毫莫耳）4-氯-2-[4-(4-氣-苯基）_六氫吼蔑小基]_ 6,7-二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物、159·23毫克（〇.69毫 莫耳）(3R，5S)-5_羥基曱基·吡咯啶_3_醇三氟乙酸鹽（製備自市 售Boc_反-4-羥基-L_脯胺醇）及197.52微升（1.15毫莫耳）二異丙 基乙基胺置入4毫升二噁烷中，於微波中加熱至12〇。〇歷經〇.3 小時。之後反應混合物與水及二氯甲烷結合且萃取。有機相 使用相分離柱匣分離並蒸乾。得到Sou毫克之產物（75%)之 外消旋混合物。分析HPLC-MS(方法A) : RT=2.26分鐘。 3·2· (2S，4R)-l_{2-[4-(4·氯·苯基）_六氫吼蓖 _][_ 基]·5-側氧 基·6,7·二氫-5Η-5λ4-噻吩并[3,2_D]嘧啶基卜肛羥基_吡咯 啶-2-甲酸甲酯之合成，實施例125及126(參照流程圖3，步 驟D):
HO 119426.doc -73- 200808811 500毫克4 -氯_2_[4-(4 -氣-苯基）-六氫吼箆小基]·6,7_二氫· σ塞吩并[3,2-dp密咬5-氧化物（參見實施例124)、284.19毫克 (28,411)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯及691.65微升二異丙基 乙基胺置入8¾升一 11 惡烧中’於微波中加熱至120 °C歷經〇3 小時。之後反應混合物與水及二氯甲烧結合且萃取。有機 相使用相分離柱匣分離並蒸乾。該非鏡像異構物藉製備 HPLC分離（方法B)。得到200毫克之非鏡像異構物1 (實施 例125)及160¾克之非鏡像異構物2(實施例126)的粉末。分 析HPLC-MS (方法A):非鏡像異構物1，RT=2.5 1分鐘，非 鏡像異構物2，RT=2.57分鐘。 3.3 (2S，4R)-l-{2-[4，(4-氯-苯基）-六氫π比蔑小基小5_側氧 基-6,7-二氫-5扒5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶_4_基卜4_羥基_吡咯 啶-2-甲酸醯胺之合成，實施例128 (參照流程圖3)
⑴（2S，4R)小{2例4·氣.苯基）六氫㈣小基]$側 ，氫5仏5λ _嗟吩并[3,2-d]嚷咬_4_基}_4_經基·〇比 咯啶-2-甲酸： ，广克(2S，叫Η2仰-氯·苯基)_六氫吼㈣]_5 ° 甲I甲S曰之非鏡像異構物混合物（參見實施例125) 119426.doc -74- 200808811 及11.3 8¾升之i體積莫耳濃度氫氧化鈉溶液置入1〇毫升之 甲醇中，之後於攪拌下回流4小時。將形成之懸浮浪蒸 發，殘留物冷卻且以2體積莫耳濃度鹽酸加以酸化，再次 瘵發懸浮液。產物藉製備HpLC純化（方法A)。得到丨口克 之產物的粉末。
3·3·2 氣-苯基）-六氫吡箆-1-基】-5-侧 氧基二氩·5^-5λ4_噻吩并【3,2-d]嘧啶_4_基卜4-羥基-吡 咯啶-2_甲酸醯胺： 8〇毫克（28,411)_1-{2-[4-(4-氣_苯基）-六氫吼箆_1-基]-5-側 氧基_6,7·二氩- 5Η-5λ4-售吩并[3,2-d]喊唆-4-基}-4-經基·°比 φ 17各咬甲酸置入2.00毫升N，N-二甲基甲醯胺中且結合以 86.77毫克二異丙基乙基胺及76.2〇毫克六氟磷酸〇_(7_氮雜 苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，Nf-四甲基脲鑌（HATU)。混合物於 環境溫度攪拌0.25小時，之後添加334微升氨溶液（於二噪 烷中〇·5 M)。反應混合物於環境溫度攪拌3小時，之後酸 化及添加水。該非鏡像異構物藉製備HPLC分離（方法B)。 得到11.7毫克之非鏡像異構物1及15_3毫克之非鏡像異構物 2 (實施例128)的粉末。分析HPLC-MS (方法A):非鏡像異 構物1，RT=1.49分鐘，非鏡像異構物2，RT=1.49分鐘。 119426.doc -75- 200808811 3·4 (28,411)-1-{2-[4_(4-氯_苯基）-六氫°比箆_1-基]-5-側氧 基-6,7-二氫-5队5Λ4-噻吩并[3,2-D：h密啶_4-基卜4-羥基^比咯 咬-2-甲酸一甲基醯胺之合成，實施例丨29 (參照流程圖3)
自80毫克（2S，4R)-1-{2-[4-(4 -氯-苯基）-六氫ϋ比蔑_ι_基] 側氧基-6,7-二氫·5Η-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4_基}-4_羥基-吼略啶-2-甲酸及83.7微升二曱基胺得到粉末狀之13·9毫克 之非鏡像異構物1及23.9毫克之非鏡像異構物2 (實施例 129)，如實施例128所述。分析HPLC-MS (方法Α):非鏡像 異構物1，RT=4.61分鐘，非鏡像異構物2，RT=4.61分鐘。 3,5 (2S，4R)-卜{2-[心(4-氯-苯基）-六氫σ比箆-1-基]-5·側氧 _ 基-6,7-二氫5λ4_噻吩并[3,2-D]嘧啶_4_基卜4•羥基·吼咯 啶甲酸甲醯胺之合成，實施例13〇 (參照流程圖3)
自70宅克（28,411)-1-{2-[4-(4-氯-苯基）-六氫1?比蓖_1-基]·^ 119426.doc -76- 200808811 側氧基-6,7-二氫-5Η-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶冬基卜4-羥基-吼洛咬-2-及73.0微升甲基胺溶液（於thf中2.0 M)如實施例 128所述般製得粉末狀19·8毫克之產物。分析hPlc-MS， (方法Α) · R丁 = 1.5 7分鐘。 3·6 (R)-2-{2-[4-(4-氯苯基）·六氫吼箆小基]_5_侧氧基_ 6,7-二氫-5H-5；l4-噻吩并[3,2_D]嘧啶基胺基}-3-曱基-丁 烷-1-醇之合成，實施例54及57 (參照流程圖3，步驟D):
220宅克4_氯-2-[4·(4-氣·苯基）-六氫π比箆_ι·基]_6,7_二氫_ 噻吩并[3，2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、118.43毫克 (R)-(-)-2-胺基-3-甲基·丁烷-1-醇及197·52微升二異丙基乙 φ 基胺置入4毫升二噁烷中，且混合物於微波中加熱至12(rc 歷經0·3小時。之後反應混合物與水混合，抽氣過濾所形 成之沉澱物，洗滌並乾燥。該非鏡像異構物藉製備^^乙^ 分離（方法Β)。得到25·5毫克之非鏡像異構物1(實施例54) 及40.5毫克之非鏡像異構物2(實施例57)的粉末。分析 HPLC (方法Α):非鏡像異構物i : RT= 3·61分鐘；非鏡像 異構物2，RT=3.71分鐘。 3.7 (R)-2-{2，[4-(4-氯-苯基）-六氫11比蔑-1_基]_5-側氧基_ 6,7-—氲-511-5人4-嗟吩并[3,2-0]哺唆-4-基胺基}-2-苯基_乙 119426.doc -77- 200808811 醇之合成，實施例49及56 (參照流程圖3，步驟D):
220毫克4ϋ[4-(4-氯-苯基）-六氫处M-1-基]-6,7-二氫-嗟吩并[3,2_d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、157.48毫克 (R)-(-)-2-苯基甘胺醇及197.52微升二異丙基乙基胺置入4 宅升二"惡燒中，於微波中加熱至120°C歷經0.3小時。之後 反應混合物與水混合，抽氣過濾所形成之沉澱物，洗滌並 乾餘。該非鏡像異構物藉製備HPLC分離（方法B)。得到 52·8宅克之非鏡像異構物1 (實施例49)及42.0毫克之非鏡像 異構物2 (實施例56)的粉末。iH nmr (400 MHz，DMSO): 非鏡像異構物 1 : 7·41-7.35 (m，2Η)、7.35-7.28 (m，2Η)、 7.28-7.19 (m，3H)、6.99-6.92 (m，2H);非鏡像異構物 2 : 7.42-7.35 (m，2H)、7.33-7.15 (m5 5H)、6·99·6·92 (m， 2H) 〇 3.8 (R)-2-{2-[4-(4-氯·苯基）_六氫。比箆小基]·5:侧氧基· 6,7-二氫-5Η-5λ4-噻吩并[3,2_D]嘧啶基胺基卜4_甲基·戊 烷-1-醇之合成，實施例53及69 (參照流程圖3，步驟〇): 119426.doc -78- 200808811
220毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼箆-1-基]-6,7·二氫-噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、134.53毫克 D-白胺醇及197.52微升二異丙基乙基胺置入4毫升二噁烷 • 中，於微波中加熱至120°C歷經0.3小時。之後反應混合物 與水混合，抽氣過濾所形成之沉澱物，洗滌並乾燥。該非 鏡像異構物藉製備HPLC分離（方法B)。得到43·9毫克之非 鏡像異構物1(實施例53)及46.9毫克之非鏡像異構物2 (實施 例69)的油。分析HPLC-MS (方法Β):非鏡像異構物1， RT=1.86分鐘，非鏡像異構物2，RT=1,90分鐘。 3·9 (2尺，3化，48,5&)-2-{2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼箆-1-基]_5- 側氧基-6,7-二氫- 5/ί-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧咬-4-基胺基}·5-Φ 羥基曱基-四氫-呋喃·3,4-二醇之合成，實施例127 (參照流 程圖3，步驟D) ··
220毫克4-氣-2-[4-(4·氯-苯基）-六氫吼箆小基]_6,7_二氫_ 119426.doc •79- 200808811 噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、414·9毫克 2,3-0-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基胺對_甲苯磺酸酯及395 〇 微升二異丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，於微波中加熱 至12 0 C歷經0 · 3小時且歷經另外〇 · 6小時至13 0 °C。之後反 應混合物結合以水及乙酸乙酯且萃取。將有機相乾燥並蒸 乾。產物藉製備HPLC純化（方法B)。得到7毫克之產物的 油。HPLC-MS (方法 A) : RT=2.26分鐘。 3·10 [5-({2_[4_(4-氯-苯基)-六氫吼侧氧基-6,7- _ 二氫-5//-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶基胺基}甲基）_噻吩-2-基甲基]-甲胺酸第三丁酯之合成，實施例101 (參照流程圖 3)
3.10.1 5-iV-Boc-胺基甲基-2-氰基噻吩鹽酸鹽·· 17.5克5-胺基甲基-2-氰基噻吩鹽酸鹽（5紿org. Me忒 C/ζπ Zeii· 2002，743)及21·8克Boc-酐分批添加於250毫升 氯仿中。50毫升冷水缓緩倒入該懸浮液中。於環境溫度缓 緩逐滴添加8克NaOH (50%)及25毫升之水。該懸浮液隨後 攪拌隔夜。之後反應混合物以氯仿萃取。得到42.10克之 產物的油。 3.10.2 5-iV-Boc-胺基甲基-2-胺基甲基噻吩鹽酸鹽： 119426.doc -80- 200808811 23.8克5-N-Boc-胺基甲基-2-氰基噻吩置入1公升乙醇及 5〇宅升之氨之甲醇溶液且於4〇巴壓力下以4〇克阮氏鎳 (Raney nickel)氫化。抽氣過濾觸媒，蒸發濾液。殘留物溶 於第三丁基甲基醚中，於冰冷卻下謹慎地以異丙醇/11〇：1沉 殿為鹽酸鹽。得到32.8克之產物的粉末。
3·10·3 [5_({2-【4_(4·氣-苯基>六氫。比蔑小基卜5-側氧基· 6,7-二氫-5丑-5λ4-噻吩并[3,2-dI嘧啶-4-基胺基}•甲基）-噻 吩-2-基甲基卜甲胺酸襄三丁酯（流程圖3，步驟d): 2〇〇毫克4-氯-2·[4-(4-氯-苯基六氫咕箆-1-基]-6,7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、436.6毫克5-iV-Boc-胺基甲基_2_胺基甲基噻吩鹽酸鹽及269·4微升二異 φ 丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，於微波中加熱至120°C歷 經0.3小時。之後反應混合物與水混合。抽氣過濾沉澱物 質且以水洗滌。產物以半製備HPLC純化（方法A)。得到 130毫克之產物的粉末。分析HPLC-MS，（方法B): RT=2.06分鐘。 3· Π (5-胺基曱基-噻吩-2-基甲基）-{2·[4-(4-氯-苯基）·六 氫σ比箆-1-基]-5-侧氧基-6,7-二氫-5汉-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧 啶-4-基}•胺之合成，實施例122 (參照流程圖3) 119426.doc -81- 200808811
100當克[5-({2-[4_(4·氯-笨基六氣ϋ比蔑-1-基]-5-側氧基_ 6,7-二氫-5/ί-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基卜甲基）_嗟 吩-2-基甲基]-甲胺酸第三丁酯（參見實施例1〇1)懸浮於i毫 升二氯甲烧中，添加3 15微升三氟乙酸，且混合物於環境 溫度攪拌2日。之後將反應混合物蒸乾。得到134毫克之產 物的油。分析HPLC-MS (方法A) : RT=2.34分鐘。 3.12 5-({2-[4-(4-氯-苯基）-六氳吼蔑-1-基]巧_側氧基_6,7_ 二氫- 577_5λ4-°塞吩并[3,2-D]喊σ定-4-基胺基卜甲基）_2_甲其 2//-吼嗤-3 -醇之合成，實施例110 (參照流程圖3)
3·12·1 (Ζ)-4·(1，3 -二侧氧基-1，3·二氫-異 η弓丨味 _2_ 基甲 氧_丁-2-烯酸甲酯： 1 8.5酞醯亞胺奸懸浮於5 0毫升DMF中，混合物加熱至 60°C且添加於50毫升DMF中之16·5克4-氯-3-甲氧-丁 _2_歸 酸曱酯。2日後，反應混合物倒入500毫升之水中。抽氣過 濾所形成之沉澱物且以水洗滌。殘留物溶於乙酸乙6旨中， 乾燥且將溶液蒸乾。殘留物以乙醚濕磨。得到21 7 7克之 產物的粉末。 119426.doc -82· 200808811
ο ο 基側氧基_ 3·12·2忾1，3·二側氧基-1，3-二氫·異吲峰 丁酸甲酯：
7.4克濃硫酸懸浮w⑽毫升二氯甲燒中且添加_克 (Z)-4-(1，3-二侧氧基]，3_二氫-異十朵·2_基）_3_甲氧_2-咖_ 丁酸甲s旨。該料液於環境溫度下攪拌。12小時後，反麻 混合物添加於1公升乙醚中且攪拌3〇分鐘。濾出所形成之 沉澱物且以乙醚洗滌。得到16·69克之產物的粉末。
3·12·3 2-(5-經基-1-甲基比唾小基甲| 〇
$ ’丞甲基）_異吲哚β1，3
二酮： 10.0克4-(1,3-二側氧基-1，3-二氫·異，哚·2_基）_3_側氧 基·丁酸甲_於6〇1溶於200毫升之乙醇中且添加194克甲 基肼。反應混合物冷卻及再於環境溫度下攪拌。5小時 後’抽氣過漉沉贏物貝且以乙醇洗滌。得到7 · 91克之產物 的粉末。
ΟΗ 119426.doc -83- 200808811 3·12·4 5-胺基甲基-2-甲基-2及-吡唑-3-醇： 7_8 8克2-(5-經基-1-甲基-111-°比唾-3_基曱基）_異13弓卜朵_13 二酮懸浮於150毫升鹽酸（6 Μ)中且於回流溫度下攪拌。4 小時後，反應混合物冷卻且留置於〇。(：隔夜。渡出沉殺物 質。蒸發濾液且於乙醚/甲醇中結晶。得到4·9克之產物的 粉末。
3·12·5 5-({2-[4-(4-氣_苯基）-六氫吡箆4•基]·5—侧氧基-6,7-二氫·5^7-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶基胺基卜甲基>2_甲基_ 2丑_吡唑-3-醇（流程圖3，步驟D): 200毫克4·氯-2-[4-(4-氯-苯基）-六氫ϊl比H-基]_6,7-二氫-ϋ塞吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例l24)、313·3毫克5-鲁 胺基甲基·2·甲基_2H-吡唑-3·醇及359.25微升二異丙基乙基 胺置入4毫升二噁烷中，於微波中加熱至13()。〇歷經〇.3小時 且歷經另外0.3小時至130°C。之後反應混合物與水混合。 抽氣過濾沉殺物質且以水洗滌。產物以半製備HPlc純化 (方法A)。得到130毫克之產物的粉末。分析hplC-MS (方 法 B) : RT=1.61 分鐘。 3· 13 {2_[4-(4-氯-苯基六氫吡基]-5·側氧基-6,7-二 氫·57/-5λ4-噻吩并[3,2_D]嘧啶·4•基卜(3丑_味唑并[4,5_c]吡 119426.doc -84 - 200808811 啶-2-基甲基）-胺之合成，實施例l〇4 (參照流程圖3)
3.13.1 【（4-胺基比咬-3-基胺甲醢基）_甲基卜曱胺酸第三丁 酯： 16.05克N-Boo甘胺酸及16·34克羰基二咪唑於氮下溶於 100毫升DMF中且混合物於環境溫度攪拌15分鐘。添加 • 克之3,4_二胺基吼啶及22.16毫升N-曱基嗎啉。2日 後，蒸發反應混合物且殘留物與水及二氯甲烷結合並萃 取。蒸發水相。粗產物藉層析純化（石夕膠，CH2Cl2/EtOH 95/5至60/40)。得到23·46克之產物（70%)的油。
3·13·2 (3及-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基）_甲胺酸第三丁酯·· 23·0克[(4-胺基-π比咬-3-基胺甲蕴基）·甲基]_甲胺酸第三 丁酯懸浮於80毫升DMF中且添加3.45毫升冰乙酸。反應混 合物於氬下攪拌回流。4小時後，懸浮液稍微冷卻且添加3 毫升乙酸。反應混合物攪拌回流。12小時後，蒸發反應混 合物。粗產物藉層析純化（矽膠，CH2Cl2/EtOH 100/0至 70/30)。得到14·15克之產物。
119426.doc -85 - 200808811 3·13·3 C-(3J7-咪唑并[4,5-c]吡啶_2_基）_甲基胺： 14.15克（3β-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基）_甲胺酸第三丁 西旨懸浮於1 〇〇毫升之HC1乙醇溶液中且於環境溫度下授掉。 蒸發反應混合物。得到12.8克之產物。TLC (石夕膠， CH2Cl2/EtOH 80/20, Rf=〇.〇7) 〇
3·13·4 {2-【4-(4-氣-苯基）_六氫I»比箆基卜5_側氧基-6,7•二 氫-5丑·5λ4·噻吩并【3,2 — d】嘧啶基卜(3丑_咪唑并[4,5_e】吡 咬-2_基甲基）-胺（流程圖3，步驟d): 200宅克4·氯_2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼箆·1_基]-6,7-二氫-嗟吩并[3,2-d]哺咬5-氧化物（參見實施例124)、346.:22毫克 C-(3H-咪唾并[4,5-c]吡啶-2-基）-甲基胺及359·24微升二異 丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，於微波中加熱至12〇。〇歷 經〇·3小時且另外於12〇。(：加熱0.3小時。之後反應混合物與 水混合。抽氣過濾沉澱物質且以水洗滌。產物以半製備 HPLC純化（方法A)。得到5〇亳克之產物的粉末。分析 HPLC-MS (方法b) : RT=1 55分鐘。 3· 14 [(R)-l-(6-氯]付-苯并咪唑冬基）-2•甲氧乙基]·{2· [4-(4-氣·苯基六氫吡箆基]_5_側氧基_6,7_二氫-5//·5λ4· 噻吩并[3,2-D]嘧啶_4_基}_胺之合成，實施例1〇6 (參照流 119426.doc -86- 200808811 程圖3)
3·14·1> (S)-2r第三丁氧羰基胺基_3_甲氧_丙酸： 笔升"、、水THF與6宅升無水甲醇之混合物於氣下冷卻 ^ C且添加2克氫化鈉（55至65%分散液）。該懸浮液於 環境溫度授拌G.4小時。2.G5克仰。e_L絲胺酸於氮下懸浮 ;毛升無水THF中，添加4G毫升之所製備之乙醇納溶 液。該懸浮液於環境溫度擾拌!小時且添加i毫升甲基碘。 1小時後，添加其餘乙醇鈉溶液及另外2毫升曱基碘。18小 柃後’將反應混合物蒸乾。殘留物以水及乙醚洗滌且萃 取。將水相酸化且以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。得到0·52 克之產物。
3·14·2丨(S)_l_(2-胺基-4/5-氣-苯基胺甲醯基分2-甲氧-乙 基】-曱胺酸第三丁酯： 6.65克（S)-2-廣三丁氧羰基胺基_3_甲氧-丙酸及4.33克4-氯·1，2-苯二胺於氮下懸浮於1〇〇毫升無水thf中且冷卻至 5 °C。缓缓逐滴添加在5 0毫升無水THF中之6.26克二環己基 碳化二亞胺。反應混合物於5°C攪拌0.5小時且之後於環境 溫度。1 8小時後，濾除沉澱之二環己基脲且將濾液蒸乾。 119426.doc -87- 200808811 粗產物藉層析純化（石夕膠，石油醚之後石油醚/乙酸乙酉旨 (90/10)、（80/20)、（50/50)及（3 0/70))。得到 1.85 克之產物 的異構物混合物。
3·14·2 [(R)-l-(6-氣-1H-苯并咪唑-2_基）-2-甲氧·乙基]-甲 胺酸第三丁酯： 5·〇克[(S)-1-(2-胺基·4/5•氯-苯基胺甲醯基）-2-曱氧-乙 基]-曱胺酸第三丁酯之異構物混合物懸浮於60毫升冰乙酸 中且於5 5 °C攪拌。4小時後，餾除該冰乙酸直至留下ι/4體 積。將該懸浮液冷卻且以氨（2N)調鹼（pH 8)。濾除沉澱之 產物’以水洗滌且與40毫升之乙醇/乙酸乙酯/乙醚/石油醚 (1/1/1/1) 一起攪拌。得到3·95克之產物的粉末。
3·14·3 (及)_1-(6_氣_1^^苯并咪唑基甲氧_乙基胺： 14克[(R)-1-(6-氯—1Η-苯并咪唑-2-基）-2-甲氧一乙基[甲 胺酸第三丁酯懸浮於10毫升二氯甲烷且在以冰浴冷卻下， 、、、〇 口以3.5笔升二氟乙酸。反應混合物於環境溫度下攪 拌，2小時後，結合以5〇亳升二氣甲烷及2〇〇毫升之水且萃 取。水相以5〇毫升乙_萃取，以氨（濃）調驗（ρΗ Μ)且以 119426.doc -88 - 200808811 150毫升之乙酸乙酯萃取。 耄克之產物的粉末。 殘留物於乙巾 濕磨。得到4 5 0
3·14·4【(R)小(6_氣]及苯并喃嗤基）_2_甲氧·乙基]_口_ [4_(4_氣-苯基）_六氫吡蔑小基]i側氧基4,7_二氫_5丑_5乂4_ 噻吩并[3,2_d】嘧啶_4-基卜胺（流程圖3 ,步驟D): 200¾克4-氯_2-[4_(4-氯-苯基）-六氫吼箆-丨·基]_6,7_二氳_ 噻吩并[3,2_d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、235毫克（R)-1-(6-氯-1H_笨并咪唑基）_2_甲氧-乙基胺及179·62微升二 異丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，且混合物於微波中加 熱至120°C歷經〇·3小時。之後反應混合物與水及二氯甲烷 結合且萃取。產物以半製備HPLC純化（方法A)。得到113 毫克之產物的粉末。分析HPLC-MS，（方法B) : RT=1.88分 鐘。 3· 15 (1以，211)-1-(6_氯_1仄苯并咪唑-2-基）-1-{2-[4_(4-氯- 苯基）-六氫°比箆-1-基]_5_側氧基-6,7-二氫- 5f5X4-嗟吩并 [3,2-D]嘧啶-4-基胺基}_丙烷_2_醇之合成，實施例107 (參 照流程圖3) 119426.doc •89- 200808811
3.15.1 [(lS，2R)-l-(2-胺基-4/5-氣-苯基胺甲醯基）-2·羥基- 丙基卜甲胺酸第三丁酯： 3.48克（L)-蘇胺酸及2.15克4-氣-1,2-苯二胺懸浮於50毫升 THF中，添加6.27毫升三乙基胺及5·14克四氟硼酸0-(苯并 三唑-1-基_>Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基脲鑌（TBTU)。反應混合物於 φ 環境溫度攪拌隔夜並蒸乾。殘留物溶於150毫升乙酸乙酯 且以2x50毫升檸檬酸（5%)及2x50毫升NaOH (2Μ)洗滌。粗 產物自第三丁基甲基醚/石油醚再結晶。得到L93克之產物 的異構物混合物。
3·15·2 [(1R，2R)-1_(6·氣-1 丑-苯并味唑·2-基羥基-丙 馨 基卜甲胺酸第三丁酯： 1·80克[(1S，2R)-1_(2-胺基_4/5-氣_苯基胺甲醯基）_2-羥基-丙基]-甲胺酸第三丁酯之異構物混合物懸浮於15毫升冰乙 酸中且於60°C攪拌。1小時後，反應混合物添加於Na〇H溶 液（10克NaOH於1〇〇毫升之水中）。粗產物以乙酸乙酯萃取 且以層析純化（矽膠，乙酸乙酯/石油醚（5〇/5〇))。得到17 克之產物的發泡物。 119426.doc 200808811
boc一N
OH 3·15·3 (1R，2R)小胺基小(6_氣•苯并味唾_2_基）_丙燒-2-醇： 1.65克[(lR’2R)-l-(6-氯-1丑_苯并味唾基）_2_經基-丙 基]-甲胺酸第三丁酯懸浮於5毫升二氣甲烷中且結^二5〇 耄升二氟乙酸。反應混合物於環境溫度下攪拌，3小時 後，與水混合。水相以NaOH調鹼且產物以第三丁基甲基 喊萃取。得到1 ·04克之產物的粉末。
3·15·4 (lR，2R)-l-(6_氯-1 及苯并咪唑-2-基)小{ΜΜ4 氣 ® 本基六虱ϋ比箆基】-5_側氧基_6,7·二氫·5^_5λ4_嘆吩并 [3,2-d]喊唆-4-基胺基}-丙燒-2-醇（流程囷3 ,步驟D): 200毫克4-氯-2-[4-(4-氯苯基）_六氫吸蔑_1_基]_6,7_二氫_ 嗟吩并[3，2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、353.41毫克 (RM-(6-氯-if苯并咪唑_2-基）_2-甲氧-乙基胺及179·62微 升二異丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，於微波中加熱至 120C歷經2χ〇 .3小時。之後反應混合物與水及二氯甲烷結 合且萃取。產物以半製備HPLC純化（方法Α)。得到15〇毫 119426.doc -91- 200808811 克之產物的粉末。分析HPLC-MS(方法B) : RT=1.90分鐘。 ((Κ〇·1-{2-[4·(4-氯-苯基）-六氫u比箆基]_5_側氧 基6,7-一氫_5仏从4_噻吩并[3,2_D]嘧啶基卜吡咯啶 基广甲基胺三氟乙酸鹽之合成，實施例224 (參照流程圖 3，步驟D)
3·16·1 ((R)-l]2-【4_(4-氣苯基）_六氫0比基卜5·侧氧 基-6,7-二氫-5队S〆-嘆吩并[3,2_d]，啶|基比咯啶_2基 甲基）-甲胺酸第二丁酯，實施例219(流程圖3，步称D): 200毫克之4-氯-2_[4-(4_氯_苯基）_六氫吼蓖_丨_基]_6,7_二 氫-隹吩并[3,2-(1]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、314毫克 (R)-2-N-BOC-胺基甲基吡咯啶及179·6微升二異丙基乙基 胺置入4毫升DMF中且於微波中加熱至12〇。〇歷經〇·3小時。 之後反應混合物以三氟乙酸加以酸化且與水混合。產物藉 半製備HPLC分離（方法Α)。得到68毫克產物（實施例219)的 粉末。分析HPLC-MS (方法B) : RT=2.0分鐘。
CI 119426.doc •92· 200808811 3·16·2 C-((R)-l-{2-[4-(4-氣-苯基六氫响箆基]_5_側氧 基-6,7-^—風-5丑-51 -嘆吩并【3,2-d]^咬_4_基}_«比洛淀·2_ 基）-甲基胺三氟乙酸鹽： 38毫克（(R)-l-{2-[4-(4-氯-苯基）_六氫吼箆-^基]_5_侧氧 基-6,7-二氫-5/ί-5Α4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基卜吡咯啶-2-基 曱基）-曱胺酸第三丁酯懸浮於1毫升二氯曱烷中且添加86微 升三氟乙酸。反應混合物於環境溫度下攪拌且12小時後， 蒸乾。非鏡像異構物藉半製備HPLC分離（方法A)。得到7·6 毫克之非鏡像異構物1(實施例224)及8.3毫克之非鏡像異構 物2的三氟乙酸鹽。分析HpLC_MS(方法Β):非鏡像異構物 1 : RT=1.56分鐘；非鏡像異構物2 : RT=1.61分鐘。 3.17 C-((S)-1]2、[4.(4·氯苯基）_六氫.比蔑小基]_5•侧氧 基-6,7-二氫-5π5λ4-噻吩并[3,2_D]嘧啶_4_基卜％咯啶_2 基 >甲基胺之合成，實施例225及226 (參照流程圖3，步驟 D) ^
3·17·1 ((S)小{2_[4_(4_氣_苯基）_六氫㈣小基]-S_侧氧基_ 6,7 —風5ίΓ5λ-嘆吩并喊咬-4-基卜β比略唆-2-基甲 基）-甲酸9Η-第-9-基甲醋（流程圖3，步踢D): 3.0克4氯2-[4_(4_氣_苯基）_六氫吼箆_丨_基卜6,7_二氫_嗔 119426.doc -93- 200808811 吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、2·8克（S)-2-N-FMOC-胺基甲基吡咯啶及2.7毫升二異丙基乙基胺置入24 毫升DMF中。反應混合物分成3份且於微波中加熱至120°c 歷經0.3小時。之後反應混合物以二氯甲烷稀釋並過濾。 蒸乾濾液。得到6.6克產物的油。
3.17.2 C-((S)-l-{2-[4-(4-氣-苯基）-六氮响蔑小基卜5-側氧 基-6,7-二氫-5/Γ_5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶基卜吡咯啶_2_ 基）-甲基胺三氟乙酸鹽（參照流程圖3): 6.6克（(8)-1-{2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼蔑_1-基]_5_側氧基_ 6’7-一氫- 5//-514.嗟吩并[3,2-d]嘴咬-4-基比洛咬基甲 基）-甲酸9H-第-9-基甲酯懸浮於80毫升二氯甲烷中且添加 5.5毫升六氫吡啶。反應混合物於環境溫度攪拌5小時且之 後結合以水及飽和NaCl溶液。將有機相乾燥並蒸乾。非鏡 像異構物藉半製備HPLC分離（方法B)。得到880毫克之非 鏡像異構物1(實施例225)及880毫克之非鏡像異構物2(實施 例226)的三氟乙酸鹽。分析HPLC_MS(方法d):非鏡像異 構物1 : RT=1.07分鐘；非鏡像異構物2 ·· RT=112分鐘。 3,18 (2S，4R>4-胺基-1 J2-[4_(4-氣 _ 苯基）-六氫吼箆-i_ 基]·5-側氧基-6,7·二氫-5/ί-5λ4-噻吩并[3,2_D]嘧啶冰基}_ 119426.doc • 94- 200808811 吡咯啶-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽之合成，實施例229及230 (參照流程圖3，步驟D)
3.18.1 (2S，4R)_4-(9Jy-苐-9_基甲氧羰基胺基）-吡咯啶-2-甲 酸甲酯硫酸鹽： 850毫克（2S，4R)-4-(9i/-第冬基甲氧羰基胺基）-吼咯啶_ 1，2-二甲酸1-第三丁酯及60微升硫酸置入12毫升無水甲醇 中。反應混合物隨後於攪拌下回流48小時且隨後蒸乾。得 到1.0克產物之發泡物。分析HPLC-MS(方法B) : RT=1.8〇 分鐘。
3·18·2 (2S，4R)_l_{2-[4-(4-氣·苯基）_ 六氫 nb 蔑·ι_ 基]·5-侧 氧基-6,7-二氩-5^-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基卜4_(9丑_第- 9_基曱氧羰基胺基）-吡咯啶_2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽（流程囷 3，步驟D): 280毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼箆-1-基]_6,7-二氫_ 嗟吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)、600毫克 (2S，4R)-4-(977-第冬基甲氧羰基胺基比洛ϋ定·2_甲酸甲酉旨 119426.doc -95- 200808811 及45 0微升二異丙基乙基胺置入3毫升二噁烷中且於微波中 加熱至120°C歷經0.3小時。之後反應混合物與水混合。抽 氣過濾所形成之沉澱物且藉製備HPLC純化（方法B)。得到 200毫克產物的三氟乙酸鹽。分析HPLC (方法B) : RT=3.6 分鐘。
3·18·3 (2S，4R)_4-胺基-1_{2-[4-(4·氣-苯基）_ 六氫吡箆4_ 基】-5-侧氧基-6,7-二氫-5^-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基卜 吼咯啶-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽之合成： 200毫克（2S，4R)-l-{2-[4-(4-氯·苯基）-六氫吨箆」·基]_5_ 側氧基-6,7·二氫-5/ί-5λ4-嗟吩并[3,2-d]哺咬 _4-基}-4·(9/^ φ 苐基甲氧羰基胺基）_吡咯啶-2-曱酸甲酯懸浮於5毫升二 氯甲烧中且結合以300微升六氫吡啶。反應混合物於環境 溫度下攪拌及4小時後，蒸乾。該非鏡像異構物藉製備 HPLC分離（方法Β)。得到52.8毫克之非鏡像異構物i (實施 例229)及49.5毫克之非鏡像異構物2(實施例23〇)的三氟乙 酸鹽。分析HPLC(方法B):非鏡像異構物！：灯^乃分 鐘；非鏡像異構物2 : RT=2.83分鐘。 3.19 (Κ)-2-{2·4[4·(4-氯-笨基）_六氫吡箆4_基]_5_側氧基_ 6,7-二氫-5扒5λ 噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基卜戊烷」·醇 119426.doc -96 - 200808811 三氟乙酸鹽之合点，每t 0风’實施例143及144 (參照流程圖3，步驟 D) ··
驗 400¾克4-氯|[4_(4备苯基 >六氫叱蔑小基]_6,7_二氣· 嗟吩并[3,2-d]^唆5_氧化物（參見實施例124)、321·9毫克 (R)-(-)-2-胺基-丨_戊醇及362 3微升二異丙基乙基胺置入1〇 毫升 心烧中’於微波中加熱至120°C歷經〇.3小時。之後 反應混合物與水混合，抽氣過濾所形成之沉澱物，洗滌並 乾燥。非鏡像異構物藉半製備HPLC分離（方法B)。得到 180毫克之非鏡像異構物1 (實施例143)及^〇毫克之非鏡像 異構物2 (實施例144)的三氟乙酸鹽。分析HPLC-MS(方法 • D):非鏡像異構物1 : rT=i.21分鐘；非鏡像異構物2 : RT=1.22 分鐘。 3.20 ((lR，2R)-2-苄氧-環戊基）-{2·[4-(4-氯·苯基）-六氫咐 蔑-1-基]-5-侧氧基- 6,7 -二氮_55λ -σ塞吩弁[3,2_〇]。密咬_4· 基卜胺之合成，實施例61(非鏡像異構物S)、151(非鏡像異 構物1)及152(非鏡像異構物2)之混合物（參照流程圖3，步 驟D): 119426.doc -97- 200808811
2-[4-(4-氯-苯基）_六氫σ比箆_丨_基]·6,7•二氫_噻 始自4-氯- 氧壞戊基胺、 为并[3,2-d]ij啶5-氧化物（參見實施例124)及（1R，2R)_2_, ((lR，2R)-2_ 苄氧-環戊基）_{2_[4_(4_ 氯 _苯基） • 六氫吡箆―1-基]_5·側氧基-6,7-二氫噻吩并[3,2_d] 嘧啶-4-基卜胺係如實施例ι24所述般製備。產物藉製備 HPLC純化（方法A)。分析HPLC_MS(方法A) · RT=3 〇9分 鐘。 兩非鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱：Diacel IB 25〇χ4·6毫米，5微米，溶離劑：（己烷+環己基胺（ο』％))/ EtOH (60/40)，流速：1毫升/分鐘）：非鏡像異構物1 : RT=5.97分鐘（實施例151);非鏡像異構物2 : RT=7.92分鐘 φ (實施例152)。 3.21 (R)-2-{2-[4-(4-氯·苯基）-六氫叱箆-1-基]側氧基_ 6,7-二氫-5丑-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}-2,3_二甲 基-丁烷-1-醇之合成，實施例153 (參照流程圖3):
3·21·1 (R)-2·胺基-2,3-二甲基-丁烷-1-醇： 140毫克硼氫化鈉於氬下置入4毫升之四氫呋喃，之後添 119426.doc -98- 200808811 加200¾克Η-α-甲基-D-纈胺醇。於冰浴冷卻下緩缓逐滴添 加2毫升THF中39〇毫克之碘。反應混合物攪拌回流，以小 日守後，添加曱醇且混合物隨後蒸乾。殘留物懸浮於κoH水 溶液（20 /〇)中且於環境溫度攪拌2小時。產物隨後以二氯甲 烷萃取。將有機相乾燥並蒸乾。得到16〇毫克產物的油。
3·21·2 (R)_2-{2-【4-(4-氣-苯基）-六氫《比基]-5-側氧基_ 6,7·二氫-5^-5λ4·噻吩并[3,2_d]嘧啶-4-基胺基}_2,3·二甲 基·丁烧-1-醇（流程圖3，步称D): 始自4-氯-2-[4-(4-氣·苯基）_六氫吼蔑-1·基]-6,7_二氫“塞 吩并[3,2_d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124)及（R)-2-胺基-2,3-二甲基-丁烷q-醇，（R)_2_{2_[4-(4·氯·苯基）_六氫吡箆_ 1-基]-5-侧氧基-6,7-二氫-5丑-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺 基}-2,3-二甲基-丁烷醇係製備為非鏡像異構物混合物。 分析HPLC-MS (方法D) : RT=1.27分鐘（實施例153)。 3.22 (化)-3-{2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼箆-1-基]-5_側氧基_ 6,7_二氫-57/·5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}-吡咯啶 曱酸第三丁酯，實施例170及{2-[4-(4-氯-苯基）-六氫咄蔑_ 1·基]-5·側氧基-6,7·二氫-5/ί-5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧。定 _4_ 基}-(R)-吼咯啶-3-基-胺，實施例171及172 (參照流程圖 119426.doc -99- 200808811 3，步驟D)之合成：
R = Boc (Prcxjukt 1, Beispiel 170) R = H (Produkt 2, Beispiel 171 und Produkt 3, Beispiel 172) 400毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼箆-i-基]•^，了-二氫- • 噻吩并[3,2_d]嘧啶5·氧化物（參見實施例124)、320毫克 -BOC-3-胺基％ 洛唆及 370 微升二異丙基乙基胺置入 4 宅升一 °惡烧中’於微波中加熱至12 0 °C歷經〇 _ 3小時。之後 反應混合物與水混合。抽氣過濾所形成之沉澱物，洗滌並 乾無。得到80宅克之產物1(實施例170)的非鏡像異構物混 合物。分析HPLC-MS (方法D) : RT= 1.39分鐘。 產物1懸浮於2毫升二氯甲烷中，之後添加1乃毫升三象 乙酸。反應混合物於環境溫度攪拌2小時且隨後蒸乾。兮 • 非鏡像異構物藉製備HPLC分離（方法B)。得到別毫克之非 鏡像異構物1 (實施例171)及85毫克之非鏡像異構物2 (實施 例172)的三氟乙酸鹽。分析HPLC(方法B):非鏡像異二： 1 : RT=2.62分鐘；非鏡像異構物2 : RT=2.66分鐘。 3·23 4，（(R)-2-{2-[4-(4-氣-苯基）_六氫0比蔑·^基]·%侧氧 基-6,7-二氫-57/-5Λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶_4_其…、 土版基}-3-經基_ 丙基）-酚之合成，實施例175 (參照流程圖3) 119426.doc -100- 200808811
otbdms 3·23·1 (R)小（著二丁基_二甲基發烷基氧基甲基）_2_【4_ (第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-苯基卜乙基胺： 100毫克D-酪胺醇鹽酸鹽置入2毫升二甲基甲醯胺中，之 後添加135毫克咪唑。反應混合物於環境溫度攪拌3〇分 鐘。於冰浴冷卻下隨之添加187毫克第三丁基二甲基氯矽 烷。反應混合物於環境溫度攪拌4小時且之後結合以水及 二乙醚。有機相以飽和NaC1溶液洗滌，乾燥並蒸乾。得到 208毫克之產物的油。分析HpLC_MS(方法D):灯=176分 鐘0
3·23·2 4-((R)-2-{2-[4-(4-氣-苯基）-六氫 η比箆基]_5_侧氧 基-6,7-二氫-57ϊ_5λ4·噻吩并【3,2-d]嘧啶_4_基胺基}_3_羥基· 丙基）-紛(流程圖3，步驟〇): 350毫克4ϋ[4·(4·氯-苯基）-六氫。比蔑-1·基]-6,7-二氫-噻吩并[3,2-dh密啶5_氧化物（參見實施例124)、600毫克（R)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基曱基三丁基-二 119426.doc -101 - 200808811
甲基-矽烷基氧基）-苯基]-乙基胺及350微升二異丙基乙基 胺置入4毫升二噁烷中，於微波中加熱至ι2〇π歷經〇·2小 時。之後將反應混合物蒸乾。殘留物懸浮於水中/乙腈/三 氧乙酸中且於環境溫度攪拌3小時。將反應混合物蒸乾及 該非鏡像異構物藉製備HPLC分離（方法D)。分析HPLC-MS (方法Ε):非鏡像異構物丄：rT=12〇分鐘；非鏡像異構物 2 : RT=1.25 分鐘。 結合非鏡像異構物1層析溶離份，蒸發乙腈且添加6〇〇微 升三氟乙酸。反應混合物於環境溫度攪拌3小時，以氨調 且結合以二氣曱烷。將有機相乾燥並蒸乾。得到145毫克 之產物（實施例175)的固體。分析HPLC-MS(方法E): RT=0.60 分鐘。 3.24 (R)_2-{2-[4-(4-氯苯基）_六氫0比蔑小基>5_侧氧基- 6,7-二氫-5/ί·5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}-3-呋喃-3- 基-丙烷-1-醇之合成，實施例2〇6及207 (參照流程圖3)
3·24·1 ((R)-；^呋喃冬基甲基羥基乙基）_甲酸第三丁 酯： ! 始自（R)-2_胺基-3-呋喃_3-基-丙酸（DE3829451)，製備 (R)-2-第三丁氧羰基胺基呋喃·3_基_丙酸。42〇毫克（R)_ 2_裘二丁氧羰基胺基呋喃-3-基-丙酸於氬下懸浮於2.5毫 升一甲氧乙烷中。反應混合物冷卻至_3(rc。添加22〇微升 119426.doc -102- 200808811 N-甲基嗎啉且之後逐滴添加在15毫升二甲氧乙烷中之24〇
水。反應混合物於環境溫度攪拌1小時並蒸乾。殘留物懸 浮於乙酸乙酯中。將反應混合物乾燥並蒸乾。得到37〇毫 克之產物的固體。分析HPLC-MS(方法D) : RT=1_21分鐘。
3.24.2 (R)_2-胺基-3_«夫味-3_基_丙燒-1-醇三氟乙酸鹽： 9 70毫克（(R)-l-吱喃-3-基甲基-2-經基-乙基）-曱酸第三丁 酉旨置入3毫升二氯曱烷中且添加3毫升三氟乙酸。反應混合 物於環境溫度攪拌5小時且隨後蒸乾。得到83〇毫克之產物 的油。分析HPLC-MS (方法D) : RT=0.28分鐘。
3·24·3 (R)-2-{2-[4_(4-氣·苯基）-六氫，比箆小基]-5-側氧基-6,7·二氫-5丑-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶基胺基卜3·呋喃-3-基-丙烧-1-醇（流程圖3，步称D): 始自4-氯-2-[4-(4•氯-苯基六氫吼箆-1-基]_6,7·二氫-噻 119426.doc -103- 200808811 吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124，3.1.3)及（r)_2_ 胺基-3-呋喃_3·基·丙烷-1·醇三氟乙酸鹽，（R)-2-{2-[4^‘ 氯-苯基）-六氫吡箆-1-基]-5-側氧基-6,7-二氫- 5/ί-5λ4-嗟吩 并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-3-呋喃-3-基-丙烷-1-醇之兩非鏡 像異構物係如實施例124般製備（參見3.1.4)。該非鏡像異 構物藉製備HPLC分離（方法Β)。分析HPLC-MS (方法d): 非鏡像異構物1 : RT=1·23分鐘（實施例206);非鏡像異構 物2 : RT=1.24分鐘（實施例207)。 3,25 氯-苯基）_六氫0比箆-1-基]-5-側氧基_6,7_ 一氣- 5/ί-5λ4-嗟吩并[3,2-D]。密咬-4-基}-σ比洛唆-2-基曱基）_ 二甲基-胺之合成，實施例223 (參照流程圖3，步驟D)
CI 始自4_氣_2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼箆-1-基]-6,7·二氫-噻 吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物（參見實施例124，31·3)及二甲基一 °比口各咬-2-基甲基-胺（c/2ew 如，厂ι97〇，η31)，（卜 {2-[4-(4•氣-苯基 >六氫吼箆基]·%侧氧基_6,7_二氫_5好· 5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4_基卜吡咯啶_2胃基甲基）_二甲基_胺 之立體異構物的混合物係如實施例124所述般製備（參見 3·1·4)。非鏡像異構物藉半製備hplc分離（方法a)。分析 HPLC-MS (^r : l ： rt==2.29^# ； 119426.doc -104- 200808811 像異構物2 : RT=2.3 8分鐘（實施例223)。實施例223係製得 為外消旋物形式。 4.流程圖4
4.1 4- {4-[4-(3 -鼠-苯基胺基）-5·側氧基-6，7-二氮-5//-524- 噻吩并[3,2-D]嘧啶-2·基]-六氫吼箆-1-基}-义甲基-Ν-(1·甲 基-六氯0比°定-4 -基）-苯甲酿胺三氣乙酸鹽之合成’實施例 11 (參照流程圖4)
4.1.1 4·{4-[4-(3-氣-苯基胺基）-5-侧氧基 _6,7_ 二氳-5Η- 524-噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_基]•六氫吡箆-1-基卜苯曱酸乙酯 (流程圖4，步驟C): 119426.doc -105- 200808811 5.44 克（2-氣-5-側氧基-6,7-二氫-5 Η-5A4-嗟吩并[3,2-d] π密 啶-4-基）-(3-氯-苯基）-胺（如實施例28所述般地自2,4-二氯_ 6,7-二氫-售吩并[3,2-d]嘧啶及3-氯苯胺製備，參照流程圖 2)、8·0〇克4-六氫吡箆-1_基_苯甲酸乙酯及4·8〇毫升二異丙 基乙基胺置入54毫升二噁烷中，之後於微波中加熱至 160°C歷經0.7小時。之後反應混合物冷卻且與水混合。抽 氣過濾所形成之沉澱物且以石油醚/乙酸乙0旨1 :丨擾掉， 抽氣過濾並乾燥。得到6 · 9 0克之產物的粉末。
4·1·2 4_{4-[4-(3-氣-苯基胺基）_5_ 側氧基 _6,7_ 二氫·5η· 5/-噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_基卜六氫吡蓖基卜苯甲酸（流程 圖4，步驟D): 6·90克4-{4-[4-(3-氯·苯基胺基）-5_側氧基_6J_二氫_5匕 5又4-嗟吩并[3,2-d]喷啶_2·基]•六氫吡蓖]_基}_苯甲酸乙酯 及70¾升之1體積莫耳濃度氫氧化鈉溶液置入仂毫升之甲 醇及40毫升之四氫呋喃中，之後於攪拌下回流小時。 形成之溶液蒸發’殘留物冷卻且以2體積莫耳濃度鹽酸稱 微酸化。減過濾所形成之沉澱物，絲並乾燥。該物質 以乙酸乙酯/甲醇9: 1攪拌，抽氣過濾並乾燥。得到39〇克 119426.doc 200808811 之產物的粉末。
4.1.3 4-{4-Γ4-Γ^ 4r 上上 1 _氣-本基胺基）-5-側氧基_6,7_二氳_5H_ • 并[3,2-_〜-基]-六氫咕蔑小基卜N-甲基-N-(1_ 甲基”、氫0比咬I基）_苯甲醢胺三敗乙酸鹽（流程圖4,步驟 E)： 241.99毫克M4-[4-(3_氯-苯基胺基）-5-侧氧基-6,7-二氫-5H_5A -嘆吩并[3,2_d]喷啶冬基]_六氫吡蔑小基卜苯甲酸置 入4¾升二甲基甲醯胺中，添加69 31微升三乙基胺及 190.10¾克六氟磷酸〇_(7-氮雜苯并三唑· 四曱基脲鏽（HATU)。混合物於環境溫度攪拌〇 25小時，之 ® 後添加96.16耄克甲基-(丨-甲基-六氫吡啶-4-基）-胺於1毫升 二甲基曱醯胺中之溶液。反應混合物於環境溫度攪拌16小 時。之後將其蒸發。產物藉製備HPLC純化（方法C)。得到 213.9¾克之產物（60%)的三氟乙酸鹽。1h NMR (400 MHz， DMSO) : 7·94,7·88 (m，1H)、7·70-7·62 (m，1H)、7·41-7·27 (m，3H)、7.17·7·10 (m，1H)、7·04·6·95 (m，2H)。 4.2 4·{4-[4-(3 -氟-苯基胺基）-5-側氧基-6,7 -二氫-5 H_ 5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-2-基]•六氫吡箆-1-基）·ν，Ν·二甲 119426.doc 107- 200808811
Φ 50毫克4 (4 [4_(3e氟-苯基胺基}_5-侧氧基·6,7_二氫·5H_ 5广嘆吩并[3,2"d]嘯唆-2-基]一六氫口比蔑-1麵基}-苯甲酸（依類 似實施例11所述之方式製備）、44.39微升二異丙基乙基胺 及39·24毫克六氟磷酸〇_(7氮雜苯并三唑小基 Ν，Ν，Ν’，Ν，-四甲基脲鏽（HATU)置入2毫升之四氫呋喃中且添 加1毫升二甲基亞颯。之後添加43微升二甲基胺溶液（於四 氫夫喃中2體積莫耳濃度）。反應混合物於環境溫度擾拌丄6 小日守。之後將其蒸發及殘留物以水及二氯甲烷萃取。有機 ❿相使用相轉移柱匣分離並蒸乾。粗產物以半製備HPLC純 化（方法A)。得到13.2毫克之產物的三氟乙酸鹽。分析 HPLC-MS，（方法 b) : RT=1.72分鐘。 兩鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱：Diacel IA， 250><4.6耄米，5微米，溶離劑：iBuOMe/EtOH (75/25)，流 速：1毫升/分鐘）：鏡像異構物1 : rT=2〇.4分鐘（實施例 146);鏡像異構物2 : κτ=24·3分鐘（實施例145) 119426.doc -108- 200808811 5·流程圓5 200808811
5·1 4-{4-[4-(3-氟·苯基胺基）側氧基-6,7_ 二氫 _5 丑·5y_ 噻吩并[3,2-D]嘧啶-2-基]-六氫吡蓖·i•基卜苄腈之合成，實 施例32 (參照流程圖5)
5ΛΛ (3-氟-苯基）-(5-侧氧基-2-六氫吡箆-1-基-6,7-二氫_ 5H-5i4-嗓吩并【3,2-d]嘧啶基卜胺(流程圖$，步驟^) ·· 〇.5〇〇克 2-氯-5-侧氧基-6,7-二氫 _5H_524_噻吩并[3,2_d]嘧 啶_4-基）-(3_氟-苯基）-胺（參見實施例28，流程圖2)及ΐ·3〇克 六氫吡箆置入5毫升二噁烷中，之後於微波中加熱至13〇〇c 歷經0·3小時。之後反應混合物冷卻且與水混合。抽氣過 濾所形成之沉澱物，洗滌並乾燥。母液中所含之任何產物 119426.doc -109- 200808811 皆藉二氣甲炫萃取而得。結合該兩粗產物且藉製備HPLC 純化（方法A)。得到360毫克之產物的粉末。
φ 5Λ2 Μ4_[4-(3-氟-苯基胺基）-5-側氧基_6,7-二氫·5Η- 噻吩并[3,2-d】嘧啶-2-基卜六氫吡箆_1_基卜苄腈（流程圖 5，步驟D): 315宅克（3 -氟·苯基）_(5·側氧基·2·六氫咐*蔑-1-基-6,7_二 氫·5Η-5λ、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）-胺、165毫克4-溴-节 腈、21毫克乙酸鈀（π)、80毫克Xantph〇s&415毫克碳酸鉋 於氬氛圍下在2.50毫升經脫氣曱苯中於8〇。〇攪拌24小時。
冷卻後’反應混合物以乙酸乙g旨及飽和氯化納溶液萃取。 將有機相乾燥並蒸乾。殘留物藉製備HPLC純化（方法A)。 得到146晕克之產物（36%)。HPLC (方法A) : RT=3.83分鐘。 2 4_[4-(5-側氧基·4-丙基胺基_6,7-二氫·5Η-5λ4_噻吩并 ，實施例34 ，步驟D): [3,2-D]嘧啶基）-六氫咐^箆+基卜苄腈之合成 (外消旋物）及148 (鏡像異構物1)(參照流程圖5
119426.doc •110· 200808811 4〇〇宅克（5_侧氧基-2-六氫吡箆-1-基-6,7-二氫-5Η-5Α4-嗟 吩并[3，2-d]嘧啶-4-基）-丙基胺（依如同實施例32所述方式製 備）、245耄克溴苄腈、321毫克乙酸把（π)、12〇毫克 Xantphos及620毫克碳酸鉋於氬氛圍下於2·5〇毫升經脫氣甲 苯中在80°C攪拌5小時。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯 及飽和氯化鈉溶液萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物藉 製備HPLC純化（方法A)。得到282毫克之產物的粉末。分 析 HPLC-MS (方法 A) : rt=2.37分鐘。
兩鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱：Diacel 〇d_ H，250x4.6毫米，5微米，溶離劑：（己烷+環己基胺（〇.2%))/ EtOH (65/35)，流速：丨毫升/分鐘）：鏡像異構物〗：π， 为鐘（實施例148)，鏡像異構物2 : RT=9 6分鐘。 6·流程圖6
6.1 6_胺基-叫4-{4例3_氯_苯基胺基）_5_側氧基I二 氫塞吩并[3,2_D]㈣々·基]六氫呢蔑小基卜苯 119426.doc • 111 - 200808811 基）*"於驗酸胺三氟乙酸鹽之合成，實施例114 (參照流程圖 6)
611 (3_氣-苯基）-{2-[4_(4-硝基·苯基）_六氫啦箆-1·基卜5· 侧氧基-6,7_二氫_5H_5A4_噻吩并[3,2_d】嘧啶冰基卜胺（流程 圖6，步驟D): 1·6〇 克（2-氯-5·側氧基 _6,7_二氫 _5H_5；L4_噻吩并[3,2_^嘧 唆-4-基）-(3-氣·苯基）_胺（如實施例28所述般地自2,4_二氯. 6,7-二氫-嗟吩并[3,2_d]，啶及;^氯苯胺製備，參照流程圖 2)、2.30克1-(4_硝基-苯基）_六氫0比箆及1〇〇毫升二異丙基 乙基胺置入ίο毫升二噁烷中，之後於微波中加熱至16〇它 歷經0·75小時。之後反應混合物與水混合，抽氣過濾所形 成之沉澱物。沉澱物先以水萃取，之後使用乙醇。得到 2.47克之產物的粉末。
119426.doc -112· 200808811 6·1·2 {2_【4·(4·胺基·苯基）-六氫吡箆·1_基卜側氧基_6,7_ 二氫-5Η-524-噻吩并[3,2-d】嘧啶-4-基卜(3-氣-苯基）_胺三氟 乙酸鹽（流程圖6，步驟C) ·· 1.00克（3-氯-苯基）-{2-[4-(4-頌基-苯基）_六氫11比蔑-1-基]_ 5-側氧基- 6,7 -二氫- 5H-524-嗟吩并[3,2_d]嘯咬-4-基}-胺置 入20毫升之曱醇及40毫升之四氫呋喃中，且於環境溫度在 50 psi壓力下以100毫克阮氏鎳（Raney nickel)氫化7小時。 抽氣過濾觸媒，蒸發濾液。殘留物溶於乙腈/水及三氟乙 酸中且藉製備HPLC純化（方法A)。得到〇·60克之產物的三 氟乙酸鹽。
® 6·1·3 6_胺基-N_(4_{4-[4-(3-氣·苯基胺基）_5·側氧基_6,7_ 二氫噻吩并[3,2-d】嘧啶基】-六氫吡箆-1-基卜苯 基）-菸鹼醢胺三氟乙酸鹽（流程圖6，步驟E): 200毫克之{2_[4-(4-胺基-苯基）-六氫吨箆-丨-基]^側氧 基-6,7-二氫-5H-5；L4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基H3-氯-苯基）_ 胺三氟乙酸鹽置入2.50毫升二甲基亞颯中且結合以ι〇〇微 升二異丙基乙基胺及150毫克六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑_ 1·基-)-Ν，Ν，Ν’，Ν’·四甲基脲銪（HATU)。混合物於環境溫度 119426.doc -113 - 200808811 攪拌0.25小k ’之後添加100微升二異丙基乙基胺中之5〇 毫克6-胺基菸鹼酸。反應混合物於環境溫度攪拌16小時， 之後以二氟乙酸加以酸化且添加2亳升之水。形成之鹽以 製備HPLC純化（方法A)。得到140毫克之產物的三氟乙酸 鹽。分析HPLC (方法B) : RT=2.74分鐘。 6.2 2_二甲基胺基-，(4-{4-[4-(3-氟-苯基胺基）_5_側氧基_ 6,7-二氫-57^5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶基]-六氫吡箆小 基}-笨暴）-乙隨胺之合成，實施例13 3 (外消旋物）、149 (鏡像異構物2)及150 (鏡像異構物1)(參照流程圖6):
2-二甲基胺基_，(4-{4-[4-(3·氟·苯基胺基）_5_側氧基_ 6,7-二氫-5π5λ4·噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_基]•六氫吡箆」_基}· 苯基）-乙醯胺可如實施例114所述般製備。產物可藉製備 HPLC純化（方法B)。分析HPLC (方法B): RT=2.60分鐘。 兩鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離（管柱：Diacel Ad_ H，250x4.6毫米，5微米，溶離劑：（己烷+環己基胺（〇 2%))/ EtOH (35/65) ’流速··丨毫升/分鐘）：鏡像異構物i : RT=17.9分鐘（實施例150);鏡像異構物2 : rt=37 i分鐘 施例149)。 、 119426.doc -114- 200808811 7·流程圖7
R·與R"或R"與R"’可一起閉合爲5員環
7·1 #_(〇1-{2-[4-(4-氣-苯基）_六氫^比箆其 4 ; 乂犯比“基]-5-侧氧基- 6,7-二氫-5丑-5λ ·噻吩并[3,2_D]嘧啶基卜吡咯啶_2_基甲 基）-丙醯胺之合成，實施例231(參照流程圖7):
CI 17微升丙酸置入800微升二甲基亞砜中，添加π微升二 異丙基乙基胺及94毫克六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑_ι_基 )-N，N，N’，N’-四甲基脲鑌（HATU)。混合物於環境溫度攪拌 0.3小時，之後添加100毫克(：_((8)_1_{2_[4_(4_氣_苯基）_六 氫吡箆-1-基]-5-側氧基-6,7_二氫_5υλ4_噻吩并[3,2_d]嘧 啶-4-基}_吡咯啶-2·基）_甲基胺三氟乙酸鹽，非鏡像異構物 2 (實施例226)(參照流程圖3，317·2)於7〇〇微升二甲基亞 颯中之溶液。反應混合物於環境溫度攪拌15小時且之後與 水及二氯甲烷結合。將有機相乾燥並蒸乾。產物藉製備 119426.doc -115- 200808811 HPLC純化（方法A)。得到84毫克之產物的油。分析HPLC-MS (方法 D) : RT=1.19分鐘。 7·2 ((R)-3-{2-[4-(4-氣-苯基）-六氫吼蔑-1-基]-5-側氧基- 6,7·二氫-5/ί-5λ4·噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基卜吡咯啶-1- 基HR)-四氫·呋喃_2_基-甲酮之合成，實施例196 (參照流 程圖7):
始自{2-[4-(4-氯-苯基）_六氫吼箆-1_基>5_側氧基_6,7-二 氫-5ίΓ-5λ4·噻吩并[3,2_d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯啶-3-基-胺非 鏡像異構物1(實施例171)(參照流程圖3，3.22)及（R)-(+)-四 氮°夫喃甲酸，實施例196係如實施例231所述般製備（參 照流程圖7)。產物藉製備HPLC純化（方法Β)。分析HPLC-MS (方法 D) ·· rt=；L18分鐘。 7,3 ((Κ)·3·{2-[4-(4-氣-苯基）-六氫啦箆-1-基]-5-侧氧基- 6,7-一氮- 5/7-5λ4-噻吩并[3,2-ϋ]嘧啶-4-基胺基}-吡咯啶-1- 基）-(1-甲基比咯_2_基）_甲酮之合成，實施例197 (參照 流程圖7): 119426.doc -116- 200808811
始自{2-[4-(4 -氯-苯基）-六氫吼蔑-i-基]-5-側氧基-6，7-二 氫-5丑-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯啶·3-基-胺非 鏡像異構物1 (實施例171)(參照流程圖3，3.22)及1 -曱基吡 # 洛-2-甲酸，（(R)-3_{2-[4-(4-氯-苯基）六氫吡箆-1·基]-5-側 氧基_6,7_二氫-5丑-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}_吡咯 唆-1-基）-(1-曱基_1丑_吡咯_2_基）_甲酮係如實施例231所述 般製備（參照流程圖7)。產物藉製備HPLC純化（方法B)。分 析 HPLC-MS (方法D) : RT=1.25分鐘。 7·4 ((R)-3-{2-[4-(4-氣-苯基）-六氫咕箆-1-基]_5_侧氧基- 6,7-二氫d丑_5λ4_噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}_吡咯啶 基）-(S)_四氫-呋喃_2_基-甲酮之合成，實施例198 (參照流 Φ 程圖7):
XX
始自氯-苯基）-六氫吼箆-1-基]-5-側氧基-6,7-二 氮塞吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯啶-3-基-胺非 119426.doc -117- 200808811 鏡像異構物1 (實施例m)(參照流程圖3，3.22)及（SH_)_ 四氫呋喃-2-甲酸，（(11)-3-{2-[4-(4_氯_苯基）_六氫吼蓖-i-基]-5-侧氧基- 6,7 -二氫- 5ίί-5λ4-°塞吩并[3,2-d] η密。定-4-基胺 基}-ϋ比洛淀-卜基）-(S)-四氫-吱喃-2-基-甲酮係如實施例23 1 所述般製備（參照流程圖7)。產物藉製備HPLC純化（方法 B)。分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1.17分鐘。 8.流程圓8
R3 8 N_(⑻-1-{2·[4·(4_氯-苯基）-六氫0比M-1-基]-5-側氧基. 6,7-二氫_5Η_5λ4_噻吩并[3,2_D]嘧啶_4_基}·吡咯啶|基甲 基）-甲續醯胺之合成’實施例234 (參照流程圖^ :
氧基-6,7·二氫你5λ4“* (、氣·本基）六氧吼基]_5·側 基)·甲基胺三氟乙酸越：开[3,2-d]嘧啶·4-基卜比咯啶_2· 流程圖3,3.叫置Γ2,鏡像異構物2(實施例咖）（參照 毛升一虱甲烷中。於冰浴冷卻下， 119426.doc •118- 200808811 添加38微升二乙基胺且在5分鐘後，添加18微升甲磺醯 氯。反應混合物於環境溫度攪拌12小時且之後與水混合。 將有機相乾燥並蒸乾。得到12〇毫克之產物的粉末。分析 HPLC-MS (方法 D) : RT=1 2〇 分鐘。
9 1 (⑻’1]2’卜(4_氯-苯基）_六氫11比蔑·1-基]-5:側氧基- 6,7-二氫嗟吩并[3,2_D],密咬|基卜比口各〇定冬基曱 基）-3-苯基脲之合成，實施例237 (參照流程圖9):
"1〇〇宅克c-((s)-i_{2-[4_(44_苯基）_六氫吡蔑」·基]·5_側 乳基·6,7-二氫-5//-5λ4-噻吩并[3,2_d]嘧啶_4_基卜吡咯啶_2_ )甲土胺二氟乙酸鹽，非鏡像異構物2(實施例226)(參照 =圖3, 3·17.2)置入2毫升二氯甲燒中且添加職升異氛 酸本酯。反應混合物於環境溫度攪拌4小時且隨後蒸乾。 119426.doc -119- 200808811 產物藉製備HPLC純化（方法A)。得到64毫克之產物的粉 末。分析HPLC-MS(方法D) : RT=1.33分鐘。 10·流程圖10
10.1嗎琳-4·甲酸（（S)-l-{2_[4-(4 -氯-苯基）-六氫吼箆-1- 基]-5-側氧基-6,7-二氫- 5/ί-5λ4-售吩并[3,2-D]嘧啶-4-基}- σ比洛°定_2·基甲基）·醯胺之合成，實施例239 (參照流程圖 10)：
CI 100毫克C-((S)-l-{2-[4-(4•氯-苯基）-六氫吼箆小基]-5-侧 乳基- 6,7-二氫- 57/-5λ4-°塞吩并[3,2-d]哺唆-4-基卜13比哈°定-2-基）-曱基胺三氟乙酸鹽，非鏡像異構物2 (實施例226)(參 照流程圖3，3· 17·2)置入2毫升二氯曱烷中。於冰浴冷卻下 添加38微升三乙基胺及28微升4_嗎啉羰基氯。反應混合物 119426.doc -120- 200808811 於環境溫度攪拌12小時且之後與水混合。將有機相乾燥並 4乾。得到121毫克之產物的固體。分析HPLC-MS (方法 D) · RT=1.18分鐘。 6,7-二氫-5π5λ4-噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基胺基}-吡咯啶q· 基）_嗎啉-4-基-甲酮之合成，實施例193 (參照流程圖1〇):
始自{2-[4-(4-氯-苯基）-六氫吼箆“·基]_5_側氧基_6,7_二 氫-5/7-5λ -嗟吩并[3,2-d]嘧咬-4-基卜(R)-吼略。定_3_基_胺非 鏡像異構物1 (實施例171)(參照流程圖3，3.22)及4_嗎啉羰 基氯，（(R)-3-{2-[4_(4-氯·苯基）-六氫吼蓖基]·5_侧氧基_ 6,7_二氫-5片-514_噻吩并[3,2-(1]嘧啶-4-基胺基}_吡咯啶_1_ 基）-嗎啉-4-基-甲酮係如實施例239所述般製備（參照流程圖 1〇)。產物藉製備HPLC純化（方法A)。分析Hplc_ms (方法 D) : RT=1.16分鐘。 層析方法： 前述流程圖所製備之實施例化合物係藉由決定其溶點 (參見表1)或使用以下層析方法（若進行此法，則於表丨中標 明）來定出特性。 119426.doc -121 - 200808811 分析HPLC-MS，方法A : 條件：
Waters ZMD? Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 自 動取樣機，Waters 996/2996二極體陣列偵測器。所使用之 移動相為： A :含0.10% TFA之水 B :含0.10% TFA之乙腈 時間分鐘 %A %B 流速毫升/分鐘 0.0 95 5 1.00 0.1 95 5 1.00 3.1 2 98 1.00 4.5 2 98 1.00 5.0 95 5 1.00
所使用之靜態相係為管柱XTerra®，MS C18 2.5微米，4.6 毫米x30毫米（管柱溫度：固定於25°C)。二極體陣列偵測係 於210至400奈米波長範圍中進行。 分析HPLC-MS，方法B : ❿ 條件：
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 自 動取樣機，Waters 996/2996二極體陣列偵測器。所使用之 移動相為： A :含0.10% TFA之水 B :含0.10% TFA之乙腈 時間分鐘 %A %B 流速毫升/分鐘 0.00 95 5 2.00 0.10 95 5 2.00 2.10 2 98 2.00 119426.doc -122- 200808811 3.00 2 98 2.00 3·25 95 5 2.00 所使用之靜態相係為 Merck ChromolithTM SpeedROD RP- 18e管柱，4·6毫米x50毫米（管柱溫度：固定於25°C)。二極 體陣列偵測係於210至400奈米波長範圍中進行。 分析HPLC-MS，方法C : 條件：
Waters ZMD質譜儀，Alliance2790+996 DAD, 2700 白叙甲祥伴 1 1 調整參數： ES+ 針 3.0千伏特 圓錐： 30伏特 HPLC參數 梯度： 移動相： 時間[分鐘] A% B% 流速 A% 含 0.1%TFA 之 H20 0.00 95.00 5.00 1.000 B% 含 0.1% TFA 之 ACN [ 0.10 95.00 5.00 1.000 靜態相： 5.10 2.00 98.00 1.000 X-TerraMS C18 4.6x50亳米，3.5微米 6.50 2.00 98.00 1.000 管柱溫度(°C) 40.0 7.00 95.00 5.00 1.000 1 1 製備參數 MS積分及DAD數據所使用之滯留時間範圍：1.00至7·〇〇分金 1 測量面積％使用之波長範圍·· 210至500奈米 MS及UV波峰至波峰振幅之設定：2000 D AD及MS之兩"平滑"(Savitzky Golay)限幅大小(掃描)±2 層析
分析HPLC_MS，方法D : 條件：
Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700 自 動取樣機，Waters 996/2996二極體陣列偵測器。所使用之 移動相為： A :含0.10% TFA之水 B :含0.10% TFA之乙腈 119426.doc .123- 200808811 時間分鐘 %A %B 流速毫升/分鐘 0.00 95 5 2.50 0.20 95 5 2.50 1.50 2 98 2.50 1.70 2 98 2.50 1.90 95 5 2.50 2.20 95 5 2.50 所使用之靜態相係為Merck ChromolithTM Flash RP-18e 管柱，4·6毫米x25毫米（管柱溫度：固定於25t：)。二極體 陣列偵測係於210至400奈米波長範圍中進行。 分析HPLC-MS，方法E : 條件： 儀器 Waters Alliance 2695 PD A偵測器2996 Waters Micromass ZQ 梯度 時間 %水+0.13% TFA %乙腈 流速[毫升/分鐘] 0.00 95 5 4.25 0.01 95 5 4.25 0.89 2 98 4.25 0.90 2 98 4.25 0.95 95 5 4.25 1.05 95 5 4.25 1.10 95 5 0.1 參數 偵測器 管柱 波長起點 210 Waters Xbridge C18 波長終點 380 粒度3.5微米 取樣速率 20 長度20毫米 離析度 1.2 内徑4.6毫米 濾器響應 0 自動曝光 有 内插656奈米 有 參數 積分 波峰寬度 15 臨限值 465 最小面積 0 最小高度 0 質量(m/z) 120-850
-124- 119426.doc 200808811 分析HPLC，方法A : 條件： 管柱：VarianMicrosorb，RPC18，3微米，100A DAD偵測器：210奈米至380奈米 流速：1毫升/分鐘 流速[毫升/分鐘] 空載時間[分鐘] 管柱ID [毫米] 4.6 1.0 0.750 管柱長度[毫米] 50 管柱體積[毫升] 0.83 流速[毫升/分鐘] 1 時間[分鐘] % 乙腈+0.1%TFA % 水+0_13〇/〇 TFA 0.0 5 95 0.8 5 95 5.0 98 2 5.5 98 2 5.8 5 95 6.7 5 95 斜度[%/分鐘] 22.1 Vg梯度體積[毫升] 4.2 Vs管柱體積[毫升] 0.83 Vg/Vs比例 5.06
分析HPLC，方法B : 條件： 管柱：VarianMicrosorb，RPC18，3微米，100A DAD偵測器：210奈米至380奈米 流速：1.5毫升/分鐘 流速[毫升/分鐘] 空載時間[分鐘] 管柱ID [毫米] 4.6 1.5 0.500 管柱長度[毫米] 50 管柱體積[毫升] 0.83 流速[毫升/分鐘] 1.5 時間[分鐘] % 乙腈+0.1%TFA % 水+0.13% TFA 0.0 5 95 0.6 5 95 3.4 98 2 3.9 98 2 4.2 5 95 4.9 5 95 斜度[%/分鐘] 33.2 Vg梯度體積[毫升] 4.2 Vs管柱體積[亳升] 0.83 Vg/Vs比例 5.06 125- 119426.doc 200808811 製備HPLC，方法A : 條件： 梯度製備HPLC 流速[毫升/分鐘] 空載時間[分鐘] 管柱ID [毫米] 41.4 方法A 120.0 3.500 管柱長度[亳米] 250 管柱體積[毫升] 336.4 管柱材料：Microsorb RP 18, 16A，8微米 溶離劑：乙腈+0.1%TFA，水+0,13%TFA 流速[毫升/分鐘] 120 時間[分鐘] %乙腈 0.0 10 3.6 10 17.8 100 22.0 100 23.0 10 26.5 10 斜度[%/分鐘] 6.3 Vg梯度體積[毫升] 1704 Vs管柱體積[毫升] 336.4
製備HPLC，方法B : 管柱材料及溶離劑數據如同方法A。梯度模式係基於方 法A，但包括等濃度步驟，係由待分離之特定物質的分析 滯留時間來決定。 製備HPLC，方法C : 條件： 溶劑： 丨 | A% 含0 J%TFA之H20 B% 含 0.1% TFA 之 ACN 梯度： 時間[分鐘] A% B% 流速(毫升/分鐘） 0.00 95.00 5.00 0 0.30 95.00 5.00 0 0.40 95.00 5.00 5 0.45 95.00 5.00 40 1.00 95.00 5.00 40 16.00 40.00 60.00 40 17.00 5.00 95.00 40 20.00 5.00 95.00 40 22.00 95.00 5.00 40 25.00 95.00 5.00 40 靜態相： 50 克 YMC-GdODS-ARP-18 10 微米 充填25毫米内徑之MODCOL彈簧管柱 管柱溫度22°C 1 1 製備參數 1 1 用於偵測之波長：215奈米&254奈米 -126- 119426.doc 200808811 製備HPLC，方法D : 管柱材料：XbridgeRPC18，5微米 管柱ID [毫米] 50 溶離劑：乙腈，水+0.13%TFA 管柱長度[毫米] 162 流速:120毫升/分鐘 管柱體積[毫升] 317.9 梯度 時間[分鐘] %乙腈 0.0 10 3.0 10 22.0 100 25.5 100 26.5 10 30.0 10 # 半製備HPLC，方法A : 條件： 梯度半製備HPLC 流速[毫升/分鐘] 空載時間[分鐘] 管柱ID [毫米] 21.4 方法A 25.0 4.4 管柱長度[毫米] 250 管柱體積[毫升] 89.9 管柱材料：Microsorb RP 18，300A，10微米 溶離劑：乙腈+0.1%TFA，水+0.13%TFA 流速[毫升/分鐘] 25 時間[分鐘] %乙腈 0.0 10 4.5 10 22.7 100 26.7 100 27.7 10 32.0 10 斜度[%/分鐘] 4.9 Vg梯度體積[毫升] 455 Vs管柱體積[毫升] 89.9 Vg/Vs比例 5.06
實施例 以下實施例係如同前述合成方法般製備（如表中所標 註）。此等化合物適於作為PDE4-抑制劑且具有小於或等於 1微莫耳之IC5G值。 該等實施例係有關以下式3之化合物， -127- 119426.doc 200808811
其中變數R1、R2及R 3具有表1所示之意義。該等化合物係 根據表1所標註依流程圖1至流程圖10製備。
表1 : # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子) 文獻） 滯留時間 【分鐘】 IM.P (使用 (°C) HPLC-MS 或 HPLC)
流程圖3/ - - 2.62 外消旋物 分析HPLC-MS 方法C 流程圖4/ - - 2.59 外消旋物 分析HPLC-MS 方法C 流程圖4/ - - 2.64 外消旋物 分析HPLC-MS 方法C 119426.doc -128 - 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子) 文獻） 1 } 滯留時間 [分鐘】 (使用 HPLC-MS 或 HPLC)
流程圖4/ 鋒 - 2.66 外消旋物 分析HPLC-MS 方法C 流程圖4/ - - 2.66 外消旋物 分析HPLC-MS 方法C 流程圖4/ - 2.64 外消旋物 分析HPLC-MS 方法C 流程圖4/ - - 2.77 外消旋物 分析HPLC-MS 方法c 流程圖4/ - - 2.9 外消旋物 分析HPLC· MS 方法c 流程圖4/ - 2.6 外消旋物 OH JACS1954, 3536 J. Med. Chem. 1970, 305 分析HPLC-MS 方法C 119426.doc -129- 200808811
# R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） m.p (°C) 滯留時間 [分鐘】 (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖4/ ι〇* η 外消旋物 11. Η 12. Η 13. Η
流程圖4/ 外消旋物 流程圖4/ 外消旋物 流程圖4/ 外消旋物 流程圖4/ Η *人〜/0 外消旋物 15. Η
流程圖4/ 外消旋物
3.21 分析HPLC-MS 方法C 3.18 分析HPLC-MS 方法C 3.24 分析HPLC-MS 方法C 3.24 分析HPLC-MS 方法C 3.23 分析HPLC-MS 方法C 3.23 分析HPLC-MS 方法C 119426.doc -130- 200808811 # R1 R2 合成流程圖/ 非市售組份 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） m.p (°C) 滯留時間 [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 16. Η CH, A, 17. Η h3c 18. Η CH, 19. Η
20. Η h3c"
Cl 21. Η ci "n_ch3 流程圖4/ - 3.38 立體異構物之 混合物 分析HPLC-MS 方法C 流程圖4/ - - 3.55 外消旋物 分析HPLC-MS 方法C 流程圖4/ - 3.18 外消旋物 OH JACS1954, 3536 J. Med· Chem· 1970, 305 分析HPLC-MS 方法C 流程圖4/ • - 2.83 分析HPLC 非鏡像異構物 之混合物 方法A 流程圖1/ - 245-247 外消旋物 流程圖1/ ΧΓΟ 244-248 外消旋物 參見實驗部分 流程圖1/ - 244-246 22. Η
Cl 外消旋物 119426.doc -131 - 200808811
合成流程圖/非市售組份 # R1 R2 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） 滯留時間 [分鐘】 (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 23. Η 24. Η 25. Η 26. Η 27. Η 28. Η 29. Η
Cl
流程圖1/ 外消旋物 流程圖4/ 外消旋物
Tet. Lett. 2004, 7069 244-245 l ch3 OTA Λη2 人, OrF ΛΝΗ2 流程圖2/ 外消旋物 Ο WO 2003/105853 流程圖2/ 外消旋物 流程圖2/ - 外消旋物 流程圖2/ Cru 外消旋物 wo 2003/105853 流程圖2/ 外消旋物
2.86 分析HPLC-MS 方法C 2.42 HPLC-MS 方法A 2.29 HPLC-MS 方法A 2.39 HPLC-MS 方法A 3.73 分析HPLC 方法A 2.88 分析HPLC 方法A 119426.doc -132- 200808811
# R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） 滯留時間 [分鐘】 (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 30. Η
流程圖2/ 外消旋物 流程圖5/
WO 2003/105853 2.9
HPLC-MS 方法A
32. Η
36. Η
C1
外消旋物 流程圖5/ 外消旋物 流程圖6/ 外消旋物 流程圖5/ 外消旋物 流程圖6/ 外消旋物 流程圖3/ 外消旋物 參見實驗部分
3.99 分析HPLC 方法A
參見實驗部分
參見實驗部分
3.83 分析HPLC 方法A 1.92 HPLC-MS 方法A 2.37 HPLC-MS 方法A 274-276 238-241 119426.doc -133- 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻) { } 滯留時間 [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖3/ 222-224 37. Η 38. Η 39. Η
Cl
立體異構物之 混合物 流程圖6/ OH 外消旋物 流程圖3/ 235-237 C1 非鏡像異構物 之混合物
2.39 HPLC-MS 方法A
40. Η
Helv. Chim. Acta 1974, 2332 1.96
HPLC-MS 方法A
HO 流程圖3/
Cl 非鏡像異構物 之混合物 流程圖3/
Cl 非鏡像異構物 之混合物 流程圖3/ C1 立體異構物之 混合物 238 241 43.
119426.doc -134- 240 200808811
# R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻) 滯留時間 [分鐘] m.p (使用 (°C) HPLC-MS 或 HPLC) 44.
C1 C1 C1
流程圖3/ • 189 - 立體異構物之 混合物 流程圖3/ - 294 立體異構物之 混合物 流程圖3/ - 2.2 非鏡像異構物 之混合物 HPLC-MS 方法A 流程圖3/ A h3cv ch3 • 2.69 立體異構物之 混合物 3 〇 〇、J· Med. Chem. 1983,174 HPLC-MS 方法A 48. Η
ch3
OH
流程圖3/ - 2.32 Cl 非鏡像異構物 HPLC-MS 方法A
OH 流程圖3/ - 3.04 49. Η 0 Cl 非鏡像異構物 (其他非鏡像異 構物係Εχ· 56) 分析HPLC 方法A OH J 流程圖3/ - 2.37 50. Η Y ch3 Cl 非鏡像異構物 HPLC-MS 方法A 119426.doc -135 - 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） 1 ; 滯留時間 [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖3/
OH
外消旋物 CI (corr. racemic mixture of diastereomers is Ex. 59) 流程圖3/ Cl 外消旋物
2.5 HPLC-MS 方法A 流程圖3/
Cl 非鏡像異構物 (其他非鏡像異 構物係Ex. 69) 流程圖3/ C1 非鏡像異構物 (其他非鏡像異 構物係Ex. 57) 流程圖3/ C1 非鏡像異構物 56.
OH 流程圖3/ C1 非鏡像異構物 (其他非鏡像異 構物係Ex. 49)
2.62 HPLC-MS 方法A1.86 HPLC-MS HPLC-MS 方法B 1.76 HPLC-MS 方法B 2.47 HPLC-MS 方法A 3.1 分析 HPLC方法 A 119426.doc -136 - 200808811
# R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 ^ (基於整體分子） 文獻） 滯留時間 [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) OH J 57. Η η3〇 、ch3 Cl OH J 58. Η Η3〆 C. Cl
流程圖3/ - · 1.81 非鏡像異構物 HPLC-MS 方法B 流程圖3/ - · 2.57 非鏡像異構物 HPLOMS 方法A 流程圖3/
外消旋物 C1 (corr. racemic mixture of diastereomers is Ex. 51) 流程圖3/
Cl非鏡像異構物
2.57 HPLC-MS 方法A
2.65 HPLC-MS 方法A 61.
Cl 流程圖3/ 非鏡像異構物 之混合物
3.09 HPLC-MS 方法A 119426.doc -137- 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） （j 滯留時間 【分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC)
流程圖3/ C1 外消旋物
2.66 HPLC-MS 方法A 流程圖3/
Cl 立體異構物之 混合物 JACS19365 1236
2.44 HPLC-MS 方法A
65· Η L Cl ch3
I 66. H 1 Cl S-〇h3 67. Η I Cl CH3
流程圖3/ - 齡 2.99 非鏡像異構物 之混合物 HPLC-MS 方法A 流程圖3/ - 2.4 非鏡像異構物 (其他非鏡像異 構物係Ex. 67) HPLC-MS 方法A 流程圖3/ - - 2.55 非鏡像異構物 (其他非鏡像異 構物係Ex. 69) HPLC-MS 方法A 流程圖3/ - - 2.46 非鏡像異構物 (其他非鏡像異 構物係Ex. 65) HPLC-MS 方法A 119426.doc -138- 200808811 合成流程圖/ 非市售組份 # R1 R2 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） (} 68.
C1 流程圖3/ 立體異構物之 混合物
流程圖3/ C1 非鏡像異構物 (其他非鏡像異 構物係Ex. 66) 流程圖3/ OH 70. H y Cl 人 /CH3 立體異構物之 混合物
流程圖3/ 外消旋物 流程圖3/ 立體異構物之 混合物 流程圖3/ 非鏡像異構物
Russ. J. Chem. 2001.1238
滯留時間 [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 3.08 HPLC-MS 方法A 1.9 HPLC-MS 方法B 2.45 HPLC-MS 方法A 2.41 HPLC-MS 方法A 2.63 HPLC-MS 方法A 2.59 HPLC-MS 方法A 119426.doc 139- 200808811
# R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） m.p (°C) 滯留時間 [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC)
流程圖3/ C1 立體異構物之 混合物
2.25 HPLC-MS 方法A 75. Η 76. Η
78. Η
流程圖6 外消旋物
2.15 HPLC-MS 方法A 流程圖6 — - 2.01 外消旋物 流程圖6 外消旋物 流程圖6 外消旋物
HPLC-MS 方法A
2.43 HPLC-MS 方法A 2.03 HPLC-MS 方法A 79. Η
流程圖4 外消旋物
2.18 HPLC-MS 方法A 119426.doc -140-
200808811 # R1 R2 R3 84. H Cl
I 85· Η V Cl 119426.doc
滯留時間 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） m.p CC) [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖4 - - 2.55 外消旋物 HPLC-MS 方法A 流程圖4 - - 1.72 外消旋物 HPLC-MS 方法A 流程圖3 - - 1.93 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 vH - 1.89 外消旋物 1 ch3 HPLC-MS Ber, Deutsch Chem. Ges. 方法B 1882, 2831 流程圖3 - - 1.79 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - - 1.64 外消旋物 HPLC-MS 方法B -141 - 200808811 # R1 R2 R3
滯留時間 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） m.p (°C) [分鐘】 (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖3 - - 2 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 外消旋物 Org. Lett. 2001，1745 1.99 HPLC-MS 方法B WO 2005/035499 流程圖3 - - 1.78 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - - 2.02 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - - 1.84 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - - 2.88 外消旋物 分析HPLC， 方法B 119426.doc 142 200808811 # R1 R2 R3
H3C 入 CH: 滯留時間 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） m.p (°C) [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖3 - - 1.88 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - - 1.89 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - - 1.76 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - - 1.75 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 1.95 外消旋物 6 〇人? CH HPLC-MS Jc3 h3c"^ch3 方法B Org. Lett 2001.1745 WO 2005/035499 119426.doc 143- 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） 滯留時間 [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC)
流程圖3 X5>。 - 1.76 外消旋物 Hel Chim. Acta 1937, 373 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - - 2.08 外消旋物 HPLC-MS 方法B 99.
流程圖3 C1 外消旋物 流程圖3 100. H \ // N—N Cl 外消旋物
*Ί 流程圖3 N1 Η } Υ° 〇XCH3 H3C ch3 Cl 外消旋物 Η Η °xCH3 H3C ch3 參見實驗部分 流程圖6 - 102. Η 丫 0 外消旋物
2.91 分析HPLC， 方法B 2.98 分析HPLC， 方法B 2.06 HPLC-MS 方法B
2.39 HPLC-MS 方法A 119426.doc 144- 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） (} 滯留時間 [分鐘】 (使用 HPLC-MS 或 HPLC)
105. η S(VNyCHa ci
流程圖3 - - 1.83 外消旋物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 、 - 1.55 外消旋物 δ HPLC-MS 方法B 參見實驗部分 流程圖3 Vrr ' 1.74 外消旋物 J. Med. Chem. 1997, 3726 HPLC-MS 方法B 流程圖3 1 — 1.88 非鏡像異構物 之混合物 參見實驗部分 HPLC-MS 方法B 流程圖3 非鏡像異構物 之混合物 參見實驗部分 1.9 HPLC-MS 方法B 流程圖3 外消旋物 Ν '~~S J. Med. Chem. 1997,3726 1.64 HPLC-MS 方法B 119426.doc -145 - 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） { } 滯留時間 【分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖3
N-N C1 外消旋物
1.93 HPLC-MS 方法B
流程圖3 外消旋物 參見實驗部分
1.61 HPLC-MS 方法B 111. Η
Cl 112.
H
Cl 流程圖3 外消旋物 流程圖3 外消旋物
1.65 HPLC-MS 方法B WO 2000/018734
113. H
Cl 流程圖3 外消旋物
1.74 HPLC-MS 方法B 1.65 HPLC-MS 方法A 114.
流程圖6 外消旋物
2.74 分析HPLC-方法B 119426.doc -146- 200808811
R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 巧 (基於整體分子） 文獻） 滯留時間 【分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) C1 C1 C1 C1 C1
/N、人CH3 ο 流程圖3 - 2.68 外消旋物 HPLC-MS 方法C 流程圖3 - - 1.63 外消旋物 HPLC-MS 方法C 流程圖3 - - 1.88 非鏡像異構物 之混合物 HPLC-MS 方法B 流程圖3 - 2.33 外消旋物 HPLC-MS 方法A 流程圖3 - - 1.71 外消旋物 HPLC-MS， 方法B 流程圖6 - - 3.15 外消旋物 分析HPLC 方法B 119426.doc -147- 200808811 # R1 R2 合成流程圖/ 非市售組份 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） m.p (°C) 滯留時間 [分鐘] (使用 HPLC-MS 或 HPLC) 121. Η Ν—Ν *^ν^νη2
Cl 流程圖3 外消旋物
2.29 HPLC-MS 方法A
Cl 流程圖3 外消旋物 Y° 〇XCH3 h3c CH3 參見實驗部分
2.34 HPLC-MS 方法A 123. Η CH、 流程圖6 外消旋物
2.72 分析HPLC 方法B 其他實施例係有關以下式3之化合物，
其中變數R1、R2及R 3具有表1所示之意義。該等化合物各 如表1所標註般地依流程圖1至流程圖10製備。 -148- 119426.doc 200808811
# NRlR2 合成流程圖/ 非市售組份 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） 滯留時間 [分鐘】 ^ (使用 HPLC-1 ) MS 或 HPLC) 124.
C1非鏡像異構物之 混合物 流程圖3
2.26 HPLC-MS 方法A
非鏡像異構物 流程圖3
2.51 HPLC-MS 方法A 126.
Cl 流程圖3 非鏡像異構物
2.57 HPLC-MS 方法A 127.
流程圖3 非鏡像異構物之 混合物
2.26 HPLC-MS 方法A 128.
C1 流程圖3 非鏡像異構物
1.49 HPLC-MS 方法B 129.
流程圖3 非鏡像異構物
4.61 HPLC-MS 方法B 119426.doc -149 - 200808811 滯留時間 合成流程圖/ 非市售組份 [分鐘] # NRXR2 R3 對掌性 （製備描述於 (使用HPLC- (基於整體分子） 文獻） （> MS或HPLC) 1.57 流程圖3 130.
Cl非鏡像異構物之 混合物
HO
HPLC-MS 方法B 其他實施例是有關以下式3的化合物，
其中變數R1、R2及R3具有表1所示之意義。該等化合物係
根據表1所標註依流程 圖1至流程圖10製備 〇 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） 滯留時間 [分鐘] (使用HPLC-MS 或 HPLC) 131 Η CI 流程圖3 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物 2.78 HPLC， 方法B 119426.doc -150 - 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子）文獻） 滯留時間[分鐘] (使用HPLC-MS 或 HPLC) 132. Η
流程圖6 外消旋物
1.85 HPLC-MS， 方法B 133 Η
ΗΝΥ^Ν/ 流程圖6 0 ' 外消旋物 2.6 HPLC , 方法Β
134 Η
流程圖6 1非鏡像異構物 1.66 HPLC-MS， 方法Β 135 Η
流程圖6 1非鏡像異構物
流程圖6 0 ' 1非鏡像異構物 流程圖6 0 ' 1非鏡像異構物 * 流程圖6 0 ' 1非鏡像異構物 139 Η
流程圖6 1非鏡像異構物
2.73 HPLC， 方法B 2.28 HPLC , 方法B 2.49 HPLC， 方法B 2.39 HPLC， 方法B 2.91 HPLC， 方法B 119426.doc -151 - 200808811 # R1 R2 R3
合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） 滯留時間 [分鐘] (使用HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖6 1非鏡像異構物 2.85 HPLC， 方法B 流程圖1 2.75 (參見實驗部分） HPLC， 1非鏡像異構物 方法B 流程圖2 1非鏡像異構物 3.04 HPLC , 方法B 流程圖3 1.21 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物 HPLC-MS， 方法D
144 H
流程圖3 (參見實驗部分)1 非鏡像異構物 1.22
HPLC-MS， 方法D
145 Η
Ν — 流程圖4 0 (參見實驗部分)1 鏡像異構物
1.17 HPLC-MS， 方法D 146 Η
Ν — 流程圖4 0 (參見實驗部分)1 鏡像異構物
1.17 HPLC-MS， 方法D
147 Η 119426.doc
Cl 流程圖3 1非鏡像異構物
1.26 HPLC-MS > 方法D 152· 200808811 合成流程圖/ 非市售組份 # R1 R2 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子）文獻） 148 Η
CN 流程圖5 (參見實驗部分) 1鏡像異構物
滯留時間 [分鐘】 (使用HPLC-MS 或 HPLC) 1.16 HPLC-MS， 方法D 149 Η
流程圖6 (參見實驗部分)1 鏡像異構物
1.05 HPLC-MS， 方法D
150 Η
流程圖6 (參見實驗部分)1 鏡像異構物
1.07 HPLC-MS， 方法D
流程圖3 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
1,45 HPLC-MS， 方法D 152 Η
Cl 流程圖3 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
1.44 HPLC-MS， 方法D
153 Η
CI 流程圖3 (參見實驗部分) 非鏡像異構物之 混合物
H0N
OH see experim. part
1.27 HPLC-MS， 方法D
Cl 流程圖3 1非鏡像異構物
F J. Med. Chem. 1999, 49
1.27 HPLC-MS , 方法D 119426.doc -153 - 200808811 # R1 155 Η 156 Η
157 Η 158 Η 159 Η
160 Η R2 R3 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） 滯留時間 [分鐘1 (使用HPLC-MS 或 HPLC) *jH ΟΗ V ί F CI 流程圖3 1非鏡像異構物 $ F J. Med. Chem. 1999, 1.28 HPLC-MS， 49方法D Γ0Η CI 流程圖3 1非鏡像異構物 h^oh see# 153 2.9 HPLC， 方法B Γ0Η C! 流程圖3 1非鏡像異構物 Η2ΝΧ^〇Η see #153 2.94 HPLC , 方法B ^ΟΗ C! 流程圖1 (參見實驗部分） 1.29 HPLC-MS , 1鏡像異構物 方法D ^0Η CI 流程圖1 (參見實驗部分） 1.28 HPLC-MS， 1鏡像異構物 方法D h2n^>C CI 流程圖2 (參見實驗部分） Φ 1.31 HPLC-MS， F 1非鏡像異構物 F 方法D 參見實驗部分 119426.doc -154- 200808811 # R1 R2 R3
合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） 滯留時間 [分鐘】 (使用HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖2 Λ 1.40 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物 V F HPLC-MS， 方法D 參見實驗部分 流程圖1 1.23 非鏡像異構物之 混合物 HPLC-MS， 方法D 流程圖1 1.23 非鏡像異構物之 混合物 HPLC-MS， 方法D 流程圖3 1非鏡像異構物 ΗζΝχ"〇/ J. Org. Chem. 1978, 892 1.34 HPLC-MS , 方法D
165 H
CI 流程圖3 1.36 J. Org. Chem. 1978, HPLC-MS 1非鏡像異構物 892 方法D
166 H
Cl 流程圖3 1非鏡像異構物
1.32 HPLC-MS， 方法D * 流程圖3 167 Η Cl (參見# 170) \ 非鏡像異構物之 混合物
1.40 HPLC-MS， 方法D 119426.doc -155- 200808811
# R1 R2 R3 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） 滯留時間 [分鐘】 (使用HPLC-MS 或 HPLC) Cl 流程圖3 2.67 168 Η ^νη (參見 # 171/172) 1非鏡像異構物 HPLC， 方法B
流程圖3 非鏡像異構物之 混合物
1.26 HPLC-MS， 方法D 流程圖3 (參見實驗部分） 非鏡像異構物之 混合物
1.39 HPLC-MS， 方法D 171 H Cl 172 Η ^?ΝΗ 01
流程圖3 2.62 (參見實驗部分） HPLC 1非鏡像異構物 方法B 流程圖3 2.66 (參見實驗部分） HPLC 1非鏡像異構物 方法B
流程圖3 (參見#170)非 鏡像異構物之混 合物 1.46
HPLC-MS， 方法D * ),,η\ p 流程圖3 174 Η ^ 〇 十 CI (參見# 170)非 鏡像異構物之混 合物 1.45
HPLC-MS， 方法D
流程圖3 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
0.60 HPLC-MS » 方法E 119426.doc -156· 200808811 # R1 R2 R3
176 H
Cl 合成流程圖/ 非市售組份 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子）文獻) 流程圖3 (參見 # 171/172) 1非鏡像異構物 滯留時間[分鐘] (使用HPLC-MS 或 HPLC)
1.08 HPLC-MS， 方法D
流程圖3 1.11 (參見 # 171/172) HPLC-MS 1非鏡像異構物 方法D 流程圖3 1.13 (參見 # 171/172) HPLC-MS 1非鏡像異構物 方法D
流程圖3 1.25 非鏡像異構物之 HPLC-MS， 混合物 方法D 180 Η
流程圖3 非鏡像異構物之 混合物
1.18 HPLC-MS， 方法D
181 Η
F siehe experim. Teii 流程圖2 (參見實驗部分) 1鏡像異構物
1.23 HPLC-MS， 方法D 119426.doc -157- 200808811 合成流程圖/ 非市售組份 # R1 R2 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子）文獻） 滯留時間 【分鐘] (使用HPLC_ MS 或 HPLC)
OH )=〇 182 Η 〇 流程圖1 立體異構物之混 合物
1.30 HPLC-MS , 方法D 183 Η
CI 流程圖3 h2n^oh 非鏡像異構物之 混合物 Tet Lett. 2003,1129
184 Η
流程圖3 非鏡像異構物之 混合物 185 Η CI 流程圖3 1非鏡像異構物
1.31 HPLC-MS， 方法D 1.16 HPLC-MS， 方法D 1.13 HPLC-MS， 方法D 186 Η 流程圖3 1非鏡像異構物
1.08 HPLC-MS， 方法D
187 Η
Cl 流程圖2 h2n^c (參見實驗部分) 外消旋物 J. Org. Chem. 2000, 5037
1.26 HPLC-MS, 方法D 188 Η
Cl 流程圖3 1非鏡像異構物 H2Nvj^OH I EP1348709 189 Η γ〇Η
Cl 流程圖2 (參見實驗部分) 1鏡像異構物
1.23 HPLC-MS， 方法D 1.20 HPLC-MS， 方法D 119426.doc -158 - 200808811 # R1 R2 R3 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子)
190 H
非市售組份 (製備描述於 文獻） OH 滯留時間 [分鐘】 (使用HPLC-MS 或 HPLC)
Cl 流程圖3 1非鏡像異構物
〇\
1.14 HPLC-MS， 方法D see# 153
CI 流程圖3 1非鏡像異構物
〇\ see# 153
.OH 1.16
HPLC-MS， 方法D 192 Η
h2n、
Cl 流程圖3 外消旋物
1.13 HPLC-MS , 方法D see #153
流程圖10 1.16 (參見實驗部分） HPLC-MS 1非鏡像異構物 方法D 流程圖7 1.18 (參見# 196) HPLC-MS 1非鏡像異構物 方法D 流程圖7 1.26 (參見# 196) HPLC-MS 1非鏡像異構物 方法D 流程圖7 1.18 (參見實驗部分） HPLC-MS 1非鏡像異構物 方法D 119426.doc -159- 200808811 合成流程圖/ 非市售組份 # R1 R2 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子）文獻） 197 Η
Cl 流程圖7 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物 198 Η
流程圖7 CI (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
流程圖7 CI (參見#196) 1非鏡像異構物 200 Η
Cl 流程圖7 (參見# 196) 1非鏡像異構物 201 Η
OH 流程圖2 1非鏡像異構物
202 Η
流程圖2 (參見實驗部分) 1鏡像異構物 丫、/ 203 Η 流程圖2 Cl (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
參見實驗部分 204 Η C! 流程圖2 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物 參見#203
滯留時間 [分鐘】(使用HPLC-MS 或 HPLC) 1.25 HPLC-MS， 方法D 1.17 HPLC-MS， 方法D 1.15 HPLC-MS , 方法D 1.28 HPLC-MS， 方法D 0.95 HPLC-MS , 方法D 1.24 HPLC-MS， 方法D 1.18 HPLC-MS， 方法D 1.19 HPLC-MS， 方法D I19426.doc -160· 200808811 # R1 R2 ΗΟ 205 Η
合成流程圖/ 非市售組份 滯留時間 [分鐘】 (使用HPLC-MS 或 HPLC) R3 對掌性 (基於整體分子） (製備描述於 文獻） CI 流程圖7 1.20 (參見# 196) HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D
206 Η 207 Η 208 Η 209 Η
CI C! Βγ
CI
h2n 丫γ〇Η 流程圖3 1.23 (參見實驗部分） HPLC-MS 1非鏡像異構物 參見實驗部分 方法D 流程圖3 CH 1.24 (參見實驗部分） HPLC-MS 1非鏡像異構物 參見實驗部分 方法D 流程圖2 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
1.21 HPLC-MS， 方法D 流程圖2 外消旋物
1.42 HPLC-MS， 方法D
210 Η
CI 流程圖2 外消旋物
1.04 HPLC-MS， 方法D 參見#153 211 Η 流程圖2 Br (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
1.18 HPLC-MS， 方法D 212 Η
流程圖2 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
1.2 HPLC-MS， 方法D 119426.doc 161 - 200808811
# R1 212 Η 213 Η 214 Η 215 Η 216 Η 217 Η R2 R3 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） 滯留時間 [分鐘] (使用HPLC-MS 或 HPLC) Χ0Η 流程圖2 (參見實驗部分） 1.2 HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D Λ〜 流程圖2 (參見#202) 1.4 HPLC-MS， 1鏡像異構物 方法D 流程圖2 (參見實驗部分） 1.2 HPLC-MS， 1鏡像異構物 方法D 5〇Η Cl 流程圖3 1非鏡像異構物 1.29 HPLC-MS， 方法D Br 流程圖2 (參見實驗部分） 1.23 HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D X?又ό Cl 流程圖7 (參見# 196) 1.22 HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D 其他實施例係有關以下式3之化合物，
-162- 119426.doc 200808811 其中變數R1、R2及R3具有表1所示之意義。該等化合物各 如表1所標註般地依流程圖1至流程圖10製備。 218 219 220 221 222 223 mCR2 I ΗΝ 0..
-N
一 N (Vn-
Cl R3 Cl Cl Cl Cl Cl 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） 滯留時間 [分鐘】（使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖3 1非鏡像異構物 1.59 HPLC-MS， 方法B 流程圖3 (參見實驗部分） 非鏡像異構物之 混合物 2.00 HPLC-MS， 方法B 流程圖3 (參見#219) 非鏡像異構物之 混合物 2,01 HPLC-MS， 方法B 流程圖3 非鏡像異構物之 混合物 2.28 HPLC-MS， 方法A 流程圖3 非鏡像異構物之 混合物 2.28 HPLC-MS， 方法A 流程圖3 2.38 Chem. Pharm. Bull. 1970, 17 (參見實驗部分） 外消旋物
HPLC-MS, 方法A -163 - 119426.doc 200808811
合成流程圖/ 非市售組份 滯留時間 # NR1^ R3 對掌性 (製備描述於 [分鐘】（使用 (基於整體分子） 文獻） HPLC-MS或 HPLC) * 1 流程圖3 1.56 224 NH2 Cl (參見實驗部分） HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法B nh2 流程圖3 1.07 225 ◦，J Cl (參見# 224) HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D 1 nh2 流程圖3 1.12 226 0.J Cl (參見#224) HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D * h2n Cl 流程圖3 1.56 227 非鏡像異構物之 HPLC-MS , 混合物 方法B * ό h2n Cl 流程圖3 2.23 228 非鏡像異構物之 HPLC-MS， 混合物 方法B 229 1 〇 Cl 流程圖3 (參見實驗部分） 2.79 HPLC， h2n 方法B 1非鏡像異構物 230 亡，V Cl 流程圖3 (參見實驗部分） 2.83 HPLC， h2n 方法B 1非鏡像異構物 231 Cl 流程圖7 (參見實驗部分） 1.19 HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D 119426.doc 164- 200808811
流程圖7 (參見#231) 1非鏡像異構物 流程圖8 (參見#235) 1非鏡像異構物 流程圖8 (參見#235) 1非鏡像異構物 流程圖9 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物 流程圖9 (參見#237) 1非鏡像異構物 流程圖10 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻）
滯留時間 [分鐘】（使用 HPLC-MS 或 HPLC) 1.27 HPLC-MS， 方法D 流程圖7 (參見#231) 1非鏡像異構物 流程圖8 (參見實驗部分） 1非鏡像異構物
1.11 HPLC-MS 方法D 1.20 HPLC-MS 方法D
1.24 HPLC-MS 方法D
1.24 HPLC-MS 方法D
1.33 HPLC-MS 方法D
1.19 HPLC-MS 方法D
1.18 HPLC-MS 方法D 119426.doc -165- 200808811 # nr!r2 合成流程圖/ 非市售組份 R3 對掌性 （製備描述於 (基於整體分子） 文獻） 滯留時間 [分鐘使用 HPLC-MS 或 HPLC) 240
C! 流程圖3 1非鏡像異構物
1.15 HPLC-MS， 方法D
I
流程圖3 1非鏡像異構物 1.04 HPLC-MS 方法D 流程圖3 1.12 (參見# 128) HPLC-MS 1非鏡像異構物 方法D 流程圖3 1非鏡像異構物 1.11 HPLC-MS 方法D 244 a
流程圖3 1.13 (參見# 128) HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D 流程圖3 1.20 (參見# 128) HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D 流程圖3 1.17 (參見# 128) HPLC-MS， 1非鏡像異構物 方法D 247 •k 6
流程圖3 Cl (參見#128) 1非鏡像異構物
1.19 HPLC-MS， 方法D 119426.doc -166- 200808811 248 249 250 251 NR】R2
OH I .Ns I ,N、
I
R3 Cl Cl Cl Cl 合成流程圖/ 對掌性 (基於整體分子） 非市售組份 (製備描述於 文獻） 滯留時間 [分鐘](使用 HPLC-MS 或 HPLC) 流程圖3 1非鏡像異構物 Η 〇 WO 2004/112793 1.30 HPLC-MS， 方法D 流程圖1 外消旋物 1.24 HPLC-MS， 方法D 流程圖1 外消旋物 1.16 HPLC-MS， 方法D 流程圖1 外消旋物 1.13 HPLC-MS， 方法D 適應症 如已發現，式1之化合物之特徵為其在治療領域之寬廣 應用範圍。特別應提及之本發明式1化合物的應用較佳係 因其作為PDE4抑制劑之醫藥功效而適用者。實例包括呼 吸或腸胃疾病或不適、關節、皮膚或眼睛之發炎疾病、癌 症以及周圍或中樞神經系統之疾病。 特別應提及預防及治療伴隨有黏液產生增加之氣管及肺 部疾病、氣管之發炎及/或阻塞性疾病。實例包括急性、 過敏性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎（COPD)、 I19426.doc -167- 200808811 咳漱、肺氣腫、過齡从4 炎或富蜜* 〃或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、慢性鼻 …、氧喘、肺泡炎、農民症、氣管過敏、减半性 支氣管炎或肺炎、兒音气〇山.^ ^ 里乳而、支軋官擴張症、肺纖維化、 ARDS(急性成人呼吸窘迫症候群）、支氣管水腫、肺水 腫、支氣管炎、由各種病因(諸如抽吸、吸入毒性 發之肺炎或間質性肺炎、或因心臟衰竭、輻照、化療、胰 囊性纖維化或囊性纖維化所致之支氣管炎、肺炎或間質性 肺乂或αΐ抗騰蛋白酶缺乏。 、 亦期望特別提及治療腸胃之發炎疾病。實例包括膽囊發 炎之急性或慢性發炎變化 '克隆氏症.hn，s心叫、潰 瘍性結腸炎、發炎性假性息肉、幼年性息肉、深部囊性結 腸炎、腸道氣囊腫、膽管及膽囊疾病（例如膽結石及堆積 物）、用以治療關節之發炎疾病諸如類風濕性關節炎或皮 膚及眼睛之發炎疾病。 亦應較優先地提及癌症之治療。實例包括所有形式之急 • 性及慢性白血病諸如急性淋巴性及急性靈骨髓性白血病' 慢性淋巴性及慢性骨髓性白金病及骨骼腫瘤，諸如骨肉瘤 及所有類型之神經膠瘤諸如少突神經膠瘤及神經膠母細胞 瘤0 亦應較優先地提及預防及治療周圍或中樞神經系統之疾 病。此等之實例包括憂鬱症、雙相性或躁狂性憂鬱症、急 性或丨艾性焦慮狀悲、精神分裂症、阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)、帕金森氏症（Parkins〇n!s disease)' 急性或慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛以及因中風、缺 119426.doc •168· 200808811 氧或顱腦創傷所致之腦損傷。 特佳係本發明有關式 供、、Λ & 口物之用途，其係用以製備 i、冶療以下疾病使用之醫荜 舱、4 α、 条、σ物·上及下呼吸道（包括 肺）之备炎或阻塞性疾病法 火届啫如例如過敏性鼻炎、慢性鼻 火、支氣管擴張症、胰貴神總 以、 震I義維化、特發性肺纖維化、纖 、准性肺泡炎、COPD、慢性去翕总 * f又性支乳官炎、慢性鼻竇炎、氣 而、克隆氏症（Crohn's disease、、、主广α
sease)、>貝瘍性結腸炎尤其是 C0PD、慢性支氣管炎及氣喘。 最佳係使用式1之化人铷♦饰饮p 口物處理發炎及阻塞性疾病諸如 C0PD、慢性支氣管炎 · 丨又注鼻買炎、氣喘、克隆氏症 rohn s disease)、潰瘍性結腸炎尤其是c〇pD、慢性支氣 管炎及氣喘。 ” 亦佳係使用式1之化合物處理關或中樞神經系統之疾
病諸如反鬱症、雙相性或躁狂性憂營症、急性或慢性焦慮 狀態、精神分裂症、阿兹海默氏症（Alzheimer，s di_eJ •帕金森氏症（ParkinScm，s disease)、急性或慢性多發性硬化 或心!生及I·又(·生疼痛以及因中風、缺氧或顧腦創傷所致之腦 損傷。 本發明之-突出態樣係副作用曲線低。表示在本發明範 圍内可才又丨齊|里之醫藥組合物，而不引發患者唱吐，較 佳係。惡心及最佳係不適。特佳係可在疾病之每一階段投予 治療有效量之物質’而不引發嘔吐或噁心。 組合 式1之化合物可單獨使用或結合以本發明其他切舌性物 119426.doc • 169- 200808811 質。若需要，則式1之化合物亦可與其他醫藥活性物質組 合使用。較佳係針對此項目的使用選自以下之活性物質： 例如尤其是β模擬劑、抗膽鹼劑、腎上腺皮質類固醇、其 他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、MRP4-抑 制劑 '多巴胺促效劑、Η1-抗組織胺、PAF-拮抗劑及ΡΙ3-激酶抑制劑或其雙重或三重組合，諸如例如式1之化合物 與一或兩種選自以下之化合物的組合 • β模擬劑、腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑， - 抗膽鹼劑、β模擬劑、腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制 劑、EGFR-抑制劑及LTD4·拮抗劑， -PDE4-抑制劑、腎上腺皮質類固醇、EGFR-抑制劑及 LTD4-拮抗劑 EGFR-抑制劑、PDE4-抑制劑及LTD4麵拮抗劑 -EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑 -CCR3-抑制劑、iNOS·抑制劑（誘生型一氧化氮合成酶-抑制劑）、如 WO 2006/120176 所提及之（6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物喋呤（以下稱為"BH4”)及其衍生物及SYK-抑制劑 (脾酪胺酸激酶-抑制劑） - 抗膽鹼劑、β模擬劑、腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制 劑及MRP4-抑制劑。 本發明亦涵蓋三種活性物質之組合，每一種各選自前述 類型化合物中之一。 所使用之β模擬劑較佳係選自以下之化合物：舒喘寧 119426.doc -170- 200808811 (albuterol)、班布特羅（bambuterol)、雙甲苯草苯醇 (bitolterol)、溴沙特羅（broxater〇l)、月尿喘寧（carbuterol)、 雙氯醇胺（clenbuterol)、紛丙喘寧（fenoterol)、福莫特羅 (formoterol)、艾福莫特羅（arform〇ter〇l)、草苯甲磺喘寧 (zinterol)、海索那林（hexoprenaline)、異 丁特羅 (ibuterol)、新異丙腎上腺素（isoetharine)、異丙去甲腎上 腺素（isoprenaline)、列唯沙布特莫（levosalbutamol)、馬布 特羅（mabuterol)、美盧群（meluadrine)、間羥異丙腎上腺素 (metaproterenol)、奥西那林（orciprenaline)、口比布特羅 (pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、瑞普特羅 (reproterol)、利米特羅（rimiterol)、利托君（ritodrine)、沙 美特羅（salmeterol)、沙甲胺醇（salmefamol)、索特瑞醇 (soterenol)、沙風特羅（sulphonterol)、口塞拉米特（tiaramide)、 特布他林（terbutaline)、托魯特羅（1：〇111131^61>〇1)、（1!11?-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基）-乙基胺基]-己基氧基}-丁基）-苄基-磺醯 胺、5-[2-(5,6·二乙基-氫茚-2-基胺基）-1-經基-乙基]-8 -經 基-1H·喹啉-2·酮、4-羥基-7·[2·{[2-{[3-(2-苯基乙氧）丙基] 磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3Η)-苯并噻唑酮、1·(2·氟-4-羥基苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2-甲基-2- 丁基胺基]乙 醇、1-[3-(4-甲氧苄基-胺基）-4-羥基苯基]-2·[4-(1-苯并咪 唑基）-2_甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-側氧基-4Η-1，4-苯并噁箆-8_基]-2-[3-(4-Ν，Ν-二甲基胺基苯基）-2-曱 基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2Η-5-經基-3·侧氧基- 4H-1，4 -苯并 I19426.doc -171 - 200808811 噁箆-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基）-2-甲基-2_丙基胺基]乙醇、 1-[2Η-5-羥基-3-側氧基·4Η_1，4·苯并噁蔑基]-2-[3-(4-正 丁基氧基苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、i_[2H-5-經基-3-側氧基-4H-1，4-苯并噁蓖-8-基]-2_{4_[3-(4_甲氧苯基）-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-經基-2 -異丙基胺基丁基）-2Η-1，4 -苯并u惡蔑_3-(4H)_酮、1-(4·胺基-3-氣-5-三就甲基苯基）-2·第三-丁基胺基）乙醇、6-經基經基-2-[2-(4-甲氧-苯基）-1，1_二曱基-乙基胺基]· 乙基}-4H-苯并[1，4]噁箆-3-酮、6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸S旨乙基）-l，l-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并 [1，4]噁箆-3-酮、6_羥基-8-{l-羥基-2_[2-(4-苯氧-乙酸）·1，1_ 二曱基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]。惡蔑-3 -酮、8-{2· [1，1-二甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基）-乙基胺基]-1-羥基-乙 基}-6-經基-411-苯并[1，4]°惡||-3-酮、6-經基-8-{1-經基-2-[2-(4-羥基-苯基）-1，1-二曱基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并 [1，4]噁箆_3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）_ 1，1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁箆-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基Ιό-經基-4Η-苯并 [1，4] 噁箆-3-酮、 8-{2-[2-(4-乙氧-苯基 ）-1，1-二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1，4] 禮蔑-3-酮、4-(4-{2·[2-經基- 2-(6-經基-3·側氧基- 3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁蓖-8-基）-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜苯氧）-丁 酸、8-{2-[2-(3,4-二氣-苯基）-1，1·二曱基-乙基胺基]-1·經 基·乙基卜6-羥基-4Η·苯并[1，4]噁箆-3-酮及1-(4-乙氧-羰基 119426.doc • 172 - 200808811 胺基-3-氰基-5·氟苯基）·2-(第三-丁基胺基）乙醇，視情況為 其外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物形式且視情況為 其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。 車父佳係該β模擬劑係選自班布特羅（bambuter〇i)、雙甲苯 草苯醇（bitolterol)、月尿喘寧（carbuter〇1)、雙氯醇胺 (clenbuterol)、酚丙喘寧（fenoterol)、福莫特羅（f〇rm〇ter〇i)、 海索那林（hex〇prenaline)、異丁特羅（ibuter〇1)、口比布特 羅（pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、瑞普特羅（repr〇ter〇i)、 •沙美特羅（salmeterol)、沙風特羅（sulphonter〇1)、特布他林 (terbutaline)、托魯特羅0〇111|31^1«〇1)、3_(4_{6-[2_羥基_2_ (4-羥基-3-羥基甲基-苯基）_乙基胺基]_己基氧基卜丁基）_笨 磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-氫茚_2_基胺基）-1·羥基_乙基卜 8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4_羥基-7·[2_{[2·{[3-(2-苯基乙氧） 丙基]磧醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3Η)-苯并噻唑酮、 氟-4_羥基苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2-甲基-2- 丁基胺基] 籲 乙醇、•甲氧卡基-胺基）-4 -經基苯基]·2_[4-(1-苯并 咪唑基）-2,甲基-2-丁基胺基]乙醇、ι_[2Η-5-羥基-3-側氧 基-411-1，4-苯并嗔蔑-8-基]-2-[3-(4->1，!<[-二甲基胺基苯基）_ 2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、ι_[2Η-5-羥基·3·側氧基-4Η-Μ-苯并噁箆·8-基]-2-[3-(4·甲氧苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙 醇、1-[2Η-5·經基-3·側氧基-4Η-1，4·苯并嗔蔑-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基）·2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、i-[2H-5-經 基-3-側氧基-411-1，4-苯并噁箆-8-基]_2-{4-[3-(4-曱氧苯基）一 1，2,4-二嗤-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇、5-經基-8-(1- 119426.doc -173· 200808811 羥基_2_異丙基胺基丁基）-2Η-1，4-苯并噁箆-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟曱基苯基）-2-第三-丁基胺基）乙醇、6-經基- 8-{l -經基- 2·[2·(4-曱氧-苯基二甲基-乙基胺基]_ 乙基}-4Η-苯并[1，4]噁箆-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸酯乙基）·1，1·二甲基-乙基胺基]-乙基}·4Η-苯并 [1，4]噁箆-3-酮、6-羥基羥基-2-[2-(4·苯氧-乙酸）-1，1-二曱基·乙基胺基]-乙基} -4Η-苯并[1，4]β惡蔑-3-酮、8 - {2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙基胺基]-1-羥基-乙 基}-6-輕基-411-苯并[1，4]11惡蔑-3-酮、6-經基-8-{1-經基-2-[2-(4-羥基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-乙基}_4Η-苯并 [1，4]噁箆-3-酮、6-羥基-8-{1·羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）_ 1.1二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]°惡箆_3·酮、8-{2_ [2-(4-乙基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]_丨_羥基-乙基卜6_ 羥基-4H-苯并[1，4]噁箆-3-酮、8-{2-[2-(4·乙氧·苯基）_!，；[_ 二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}·6-經基-4Η·苯并[ι，4]α惡 箆-3-酮、4-(4-{2-[2-經基-2-(6-經基-3 -側氧基-3，4-二氯 _ 2H-苯并[1，4]嗔箆-8-基）-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜苯氧）_丁 酸，8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基]_丨_羥基· 乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁箆-3-酮及1-(4-乙氧羰基胺 基-3-氰基-5-氟苯基）-2·(第三-丁基胺基）乙醇，視情況為其 外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物形式且視情況為其 醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。 特佳β模擬劑係選自酚丙喘寧（fen〇ter〇1)、福莫特羅 (formoterol)、沙美特羅（salmeterol)、3_(4_{6-[2-_ 笑 2 119426.doc -174- 200808811 (4·羥基-3-經基甲基-苯基）_乙基胺基卜己基氧基卜丁基^苯 礦醯胺、5-[2·(5,6-二乙基-氫茚基胺基）小輕基_乙基卜 8-經基-1Η-喹啉-2-酮、1_[3_(4_甲氧苄基_胺基）羥基苯 基]_2_[4_(1苯并咪唾基）1甲基1 丁基胺基]乙醇、卜[瓜 5- 羥基-3-側氧基_4Η-1，4-苯并噁箆-8-基]-2-[3-(4-Ν，Ν-二甲 基胺基苯基）_2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、-羥基_3•側 氧基-4H-M-苯并噁箆_8_基卜2_[3_(4_甲氧苯基甲基_2_ 丙基胺基]乙醇、1-[2Η-5_羥基-3_側氧基-4H-1，4_苯并噁箆_ 8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基）_2_甲基_2-丙基胺基]乙醇、 6- 羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧-苯基）-i，i-二甲基_乙基胺 基]-乙基}-4H-苯并[1，4]°惡蔑-3-蒙1、6-經基-8_{1_經基-2-[2_ (4-苯氧-乙酸酯乙基）-ΐ，ΐ-二曱基-乙基胺基]·乙基}-4Η-苯 并[1，4]噁箆-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2_(4-苯氧-乙酸）· 1，1-二曱基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]°惡蔑-3-酮、8_ {2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基）-乙基胺基]_1_經基-乙 基}-6-經基-411-苯并[1，4]°惡蔑-3-酮、6-經基-8-{1-經基-2-[2-(4-經基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-411-苯并 [1，4]噁箆-3·酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1.1二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁箆-3-酮、8-{2-[2·(4·乙基-苯基）-1，1-^一甲基-乙基胺基]· 1 -經基-乙基} · 6 -羥基-4Η-苯并[1，4]噁箆-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1_羥基-乙基卜卜羥基-4Η-苯并[1，4]噁 箆-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6•羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁箆-8-基）-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧）-丁 119426.doc -175- 200808811 酸，8-{2-[2-(3’4-二I苯基）_u_二甲基_乙基胺基]小經基-乙基}-6_羥基·4Η-苯并[M]噁箆-3-酮及1-[2Η-5-羥基_3-側 氧基-4Η-1，4·苯并噁箆_8•基]_2_{4_[3_(4_甲氧苯基 三唑-3-基]-2-甲基_2_丁基胺基}乙醇，視情況為其外消旋 物、鏡像異構物、非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上 可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。 此等β模擬劑中，特別有利於本發明者有福莫特羅 (formoterol)、沙美特羅（saimeter〇i)、3-(4-{6-[2-經基-2- (4-羥基-3-羥基甲基-苯基）_乙基胺基]_己基氧基卜丁基）_苯 磺醯胺、6-羥基-8·{1-羥基-2-[2-(4·甲氧-苯基hi!-二甲 基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁箆-3-酮、6-羥基-8-{1· 羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸乙酯二甲基_乙基胺基]_乙 *}-4H-苯并[1，4]噁箆·3-酮、6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯 氧-乙酸）-1，1_二甲基-乙基胺基]-乙基苯并[1，4]噁蔑· 3-酮、8-{2-[1，1_二曱基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙基胺基]_ 1-羥基-乙基}-6-經基-4H-苯并[1，4]噁箆_3•酮、6-經基·8-{1-羥基-2·[2-(4-羥基-苯基）-1，ΐ·二甲基-乙基胺基]_乙基}_ 4Η·本并[1，4]σ惡造-3-嗣、6 -經基-8- { 1 -經基- 2- [2-(4-異丙基_ 苯基）-1.1二曱基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁箆-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基卜1_羥基_ 乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1，4]噁箆-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧-苯 基）-1，卜二甲基·乙基胺基]-1-羥基·乙基}-6-羥基-4Η-苯并 [1，4]噁箆-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3·側氧基-3,4-二氣-2H-苯弁[1，4]σ惡蔑·8·基）-乙基胺基]-2-甲基丙基}-苯 119426.doc •176- 200808811 氧）_丁酸，8-{2_[2-(3,4-二氟-苯基）·1，1-二甲基-乙基胺基]-1 ^基-乙基^6·羥基-4H-苯并[1，4]噁箆-3_酮及5-[2-(5,6-二 土 ·氣缔·2·基胺基M-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2 - 酿1 ’視情況為其外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物形 式且視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 合物形式。 才艮^康本發明’該β模擬劑之酸加成鹽較佳係選自鹽酸 孤氯廣酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸 氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫 鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫 鹽、破轴酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對-甲苯磺酸氫鹽，較佳 係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸 氫鹽及甲磺酸氫鹽。前述酸加成鹽中，鹽酸、甲磺酸、苯 甲酸及乙酸之鹽特別有利於本發明。 所使用之抗膽驗劑較佳係選自以下之化合物：噻托銨 _ (tiotropiu111)鹽、氧托叙（oxitropium)鹽、氟托銨（£11^!*〇卩丨11111) 孤異丙托叙（iPra^ropium)鹽、格隆錢（g!yCOpyrronium)鹽 及曲司銨（trospium)鹽、托潘酴（tr〇pen〇i)2,2_二苯基丙酸酯 甲溴化物、莨菪品2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、莨菪品2_ 氟-2,2-—笨基乙酸酯甲溴化物、托潘酴氟_2,2_二苯基乙 酸酯甲 >臭化物、托潘盼3,3’，4,4’-四氟二苯乙醇酸酯曱溴化 物、莨菪品3,3’，4,4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、托潘酚 4〆1-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、莨菪品4,4，_二氟二苯乙 醇酸酯甲溴化物、托潘酚3,3，-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化 119426.doc -177- 200808811 物、莨菪品3,3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、托潘酚9_羥 基-第-9-甲酸酯-曱溴化物、托潘酚9_氟-第_9_甲酸酯-曱溴 化物、莨菪品9-羥基·第-9-甲酸酯曱溴化物、莨菪品9_氟一 苐-9·曱酸酯甲溴化物、托潘酚甲基第冬甲酸酯甲演化 物、莨菪品9-甲基-苐-9-甲酸酯曱溴化物、環丙基托品二 苯乙醇酸酯f溴化物、環丙基托品2,2·二苯基丙酸酯甲溴 化物、環丙基托品9-羥基-咕噸-9-甲酸酯曱溴化物、環丙 0 基托品9-甲基-苐-9-甲酸酯甲溴化物、環丙基托品9_曱基_ 咕嘲冬甲酸酯甲溴化物、環丙基托品9-羥基_薙冬甲酸酯 甲溴化物、甲基環丙基托品4,4，_二氟二苯乙醇酸酯甲溴化 物、托潘酚9-羥基_咕噸-9·甲酸酯·甲溴化物、莨菪品9-羥基-咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、托潘酚9-曱基-咕噸_9•曱酸 酯甲溴化物、莨菪品9-甲基·咕噸-9-甲酸酯甲溴化物、托 潘酚9-乙基-咕噸-9-曱酸酯曱溴化物、托潘酚9-二氟甲基_ 咭噸-9-甲酸酯甲溴化物、莨菪品9-羥基甲基-咕噸_9_甲酸 φ 酯甲溴化物’視情況為其溶劑合物或水合物形式。 月ί)述鹽類中’陽離子嘆托銨（ti〇tropium)、氧把錄 (oxitropium)、氟托銨（flutropium)、異丙托銨（ipratropium)、 格隆銨（glycopyrronium)及曲司銨（trospiUm)係醫藥活性成 份。作為陰離子，前述鹽類可較佳含有氯基、溴基、蛾 基、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、硝酸根、順丁婦二酸 根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸 根、琥珀酸根、苯曱酸根或對-曱苯磺酸根，而氣基、演 基、碘基、硫酸根、曱烷磺酸根或對_曱苯磺酸根為較佳 119426.doc -178- 200808811 配衡離子所有鹽類中，氯化物、溴化物、峨化物及曱烧 磺酸鹽特佳。 特別重要的有溴化噻托銨。若為溴化噻托銨，則本發明 醫藥組合較佳含有結晶形式之溴化噻托銨單水合物，其係 自WO 02/30928得知。若本發醫藥組合使用無水形式之溴 化嗟托銨’則較佳係使用無水結晶溴化噻托銨，其係自 WO 03/000265得知。 _ 此處所使用之腎上腺皮質類固醇較佳係選自以下之化合 物：去氫可體醇（prednis〇l〇ne)、潑尼松（prednis〇ne)、布 替可替丙酸酯（butixocortpropionate)、氟尼縮松 (flunisolide)、倍氯美松（beclomethasone)、曲安西龍 (triamcinolone)、布得索耐（budesonide)、氟替卡松（fluticasone)、 莫米松（mometasone)、環索奈德（ciciesonide)、羅弗奈德 (rofleponide)、地塞米松（dexamethasone)、倍他美松 (betamethasone)、地夫可特（deflazacort)、RPR-106541、 φ NS—126、（S)_氟甲基6,9-二氟呋喃基羰基）氧基] 羥基-16-甲基-3-側氧基-雄-1，4-二烯-17-甲硫逐酸酯及〇 (2_側氧基-四氫-咬喃-3S-基）6,9·二氟-11-經基-16-甲基-3-側氧基· 1 7-丙醯基氧基-雄-1,4-二烯-17_甲硫逐酸酯，視情 況為其外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情 況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。 特佳係為選自以下之類固醇：氟尼縮松（flunisolide)、 倍氯美松（beclomethasone)、曲安西龍（triamcinolone) ' 布 得索耐（budesonide)、氟替卡松（fluticasone)、莫米松 119426.doc -179- 200808811 (mometasone)、環索奈德（cicies〇nide)、羅弗奈德 (rofleponide)、地塞米松（dexamethasone)、NS-126、（S)-氟 甲基6,9-二氟-17-[(2-吱喃基羰基）氧基]_1；[_經基_16_甲基_ 3-侧氧基·雄-i，4-二烯-17-曱硫逐酸酯及（s)-(2-侧氧基-四 氫-呋喃-3S-基）6,9-二氟-11-羥基_16_曱基-3-側氧基-17-丙 基氧基-雄-1，4-二烯-17-曱硫逐酸酯，視情況為其外消旋 物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情況為其鹽類及 衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。 特佳係為選自以下之類固醇：布得索耐（budes〇nide)， 氟替卡松（fluticasone)，莫米松（mometas〇ne)，環索奈德 (dclesonide)及（S)-氟甲基6,9_二氟-17_[(2_呋喃基羰基）氧 基]-11_羥基-16-曱基-3-側氧基_雄_1，仁二烯-17_甲硫逐酸 酯，視情況為其外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形 式且視情況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形 式。 任一次提及類固醇皆包括提及其可能存在之任何鹽類或 衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能鹽類及衍生物 的實例可為：其鹼金屬鹽，諸如例如鈉及鉀鹽，磺基苯甲 酉文鹽、碌酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、填酸二氫 鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 其他可使用之PDE4抑制劑較佳係選自以下之化合物： 因普非林（enprofyllin)、茶鹼、羅氟斯特（r〇flumilast)、艾 瑞弗羅（arifl〇)(西洛司特（cil〇milast))、托非列司特 (toflmilast)、普馬吩垂（pumafemrin)、里瑞米司特⑴心…叫、 119426.doc -180- 200808811 艾若弗林（arofyllin)、阿提若瑞（狂1^〇以111)、0-4396(8〇11-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、
Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、 Z-15370、N-(3,5-二氯-1-侧氧基-吡啶 _4_基）·4-二氟甲氧-3-環丙基甲氧苯甲醯胺、㈠對-[(4aR*，l〇bS*)-9-乙氧-1，2,3,4,4&，101)_六氫-8-甲氧-2-甲基苯并[8][1，6]萘唆-6-基]-Ν，Ν·二異丙基苯甲醯胺、（ΙΙ)·(+)-ΐ-(4-溴苄基）_4-[(3-環戊 ® 基氧基）·4-甲氧苯基]-2-°比洛咬酮、3-(環戊基氧基-4-曱氧 本基）-1 -(4-1ΝΓ-[Ν-2_氰基-S-甲基-異硫脈基]节基）-2-σ比洛唆 酮、順[4-氰基-4_(3-環戊基氧基-4-甲氧苯基）環己烷_；[-甲 酸]、2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基曱氧-4-二氟曱氧苯 基）環己烧-1-蒙I、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧-4-二氟曱氧 苯基）環己烷-1-醇]、（R)-(+)-乙基[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧 苯基）亞吨咯啶-2-基]乙酸根、（S)-(-)-乙基[4-(3-環戊基氧 φ 基甲氧苯基）亞吡咯啶-2-基]乙酸根、9-環戊基_5,6_二 氫-7-乙基·3-(2·嗟吩基）-9Η- °比嗤并[3,4-c]-l，2,4-三嗤并 [4,3_&]°比咬及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）_911_ 0比哇并[3,4-c]-l，2,4-三嗤并[4,3-a]°比咬，視情況為其外消 旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 特佳係該PDE4-抑制劑選自因普非林（enprofyllin)、羅氟 斯特（rofhimilast)、艾瑞弗羅（arifl〇)(西洛司特（cil〇milast))、 艾若弗林（arofyllin)、阿提若瑞（汪1^〇^111)、八^^0_12-281 119426.doc • 181 - 200808811 (GW-842470)、Τ-440、Τ-2585、PD-168787、V-11294A、 Cl-1018、CDC-801、D-22888、ΥΜ-58997、Ζ-15370、Ν-(3,5 - 一^氣-1-側氧基-°比°定-4-基）-4-二氣甲氧·3-環丙基曱氧 苯甲醯胺、順[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧苯基）環己
烷-1-曱酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4_(3-環丙基甲氧-4-二氟 甲氧苯基）環己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧-4-二 氟甲氧苯基）環己燒-1-醇]、9-環戊基_5,6-二氫-7-乙基-3-(2-嗟吩基）_9H-吼唑并[3,4-c]_l，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶及9-锿戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）__911-吡唑并[3,4_〇]-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，視情況為其外消旋物、鏡像異 構物或非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上可接受之酸 加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 特佳係該PDE4-抑制劑選自羅氟斯特（r〇flumilast)、艾瑞 弗羅（aHf1〇)(西洛司特㈤omilast))、艾若弗林（ar〇fyiUn)、 AWW2-28! (GW_84247〇)、2_甲氧隸_4_氮基_4_(3-環丙 基曱氧-4-一說曱氧苯基）環己烧小酉同、順[4·氛基冬(3·環 丙基甲氧冰二氟甲氧苯基）環己燒-i-醇]、阿提若瑞 ⑽zoram)、Z-15370、9_環戊基 _5,6_二氯 _7_ 乙基-3-(2_嘆 吩基)-9…并[“响十以-三唾并[“ a] η比咬及9·環戊 基-5,6-二氫-7-乙基_3-(第三丁基）_9h“比哇并⑽斗^，心 一坐开[4’3 a]比啶’視情況為其外消旋物、鏡像異構物或 非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 前述㈣4·抑制劑可能可與醫藥上可接受之酸形成的酸 119426.doc -182- 200808811 加成鹽係表示例如選自以下之鹽：鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫 溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、确酸氫鹽、 順丁烯二酸氫鹽、乙酸氳鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、 反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、 苯甲酸氫鹽及對-甲苯磺酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲磺酸氫 鹽0 ⑩ 可使用之LTD4-拮抗劑較佳係選自以下之化合物··孟魯 司特（montelukast)、普侖司特（pranlukast)、札魯司特 (zafirlukast) ^ MCC-847 (ZD-3523) > MN-001 . MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L_733321、1- (((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基）_3-(2_(2·羥 基-2-丙基）本基）硫代）曱基環丙烧_乙酸、（3_(2_ (2·3·二氯噻吩并[3,2_b]吼啶_5-yIHE)_乙烯基）苯基）-3_(2_ (1-羥基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）環丙烷_乙酸及 • [2_[[2-(4-第三丁基噻唑基）_5·苯并呋喃基]氧基甲基]苯 基]乙酸，視情況為其外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異 構物开> 式，視情況為醫藥上可接受之酸加成鹽形式且視情 況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。 較佳係該LTD4-拮抗劑係選自孟魯司特（m〇ntelukast)、 普侖司特（pranlukast)、札魯司特（zafiriukast)、mCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、 VUF-K-8707及L-733321，視情況為其外消旋物、鏡像異 構物或非鏡像異構物形式，視情況為醫藥上可接受之酸加 119426.doc -183 - 200808811 成鹽形式且視情況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水 合物形式。 特it係該LTD4-拮抗劑係選自孟魯司特（m〇ntejukast)、 普侖司特（pranlukast)、札魯司特（zafiriukast)、mCC-847 (ZD-3523)、MN-001 及 MEN-91507 (LM-1507)，視情況為
其外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為 醫藥上可接受之酸加成鹽形式且視情況為其鹽類及衍生 物、溶劑合物及/或水合物形式。 LTD4-拮抗劑可與醫藥上可接受之酸形成的酸加成鹽係 表示例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫溴酸鹽、 硫酸氫鹽、鱗酸氫鹽、甲績酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二 酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯曱酸氫 鹽及對-甲苯磺酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 虱鹽、磷酸氳鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。LTD4· 拮抗劑可形成之鹽或衍生物係表示例如：鹼金屬鹽，諸如 石黃基苯曱酸鹽、填酸 、磷酸二氫鹽、棕櫚酸 例如、鈉或評鹽、驗土金屬鹽、 鹽、異於驗酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽 鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 所使用之EGFR-抑制劑較佳係選自以下之化合物：4 [(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6_U4_(嗎琳_4_基）小側氧基-2_ ] 稀-^-基]胺基}-7-環丙基甲氧唾琳、4修氯_心氣苯基 胺基]·6·{[4·(Ν，Ν·二乙基胺基）]_側氧基·2_ 丁浠小基^ 基}_7·環丙基甲氧-㈣琳、4_[(3_氯-4-氟苯基）胺基η 119426.doc -184- 200808811 {[4-(N，N-二甲基胺基侧氧基_2_丁烯―卜基]胺基卜7_環丙 基曱氧-喹唑啉、（[(ΓΟ-Ο-苯基-乙基）胺基]-6-{[4_(嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯-：[_基]胺基卜7_環戊基氧基-喹唑啉、 4_[(3-氯·4·氟-苯基）胺基]-6-{[4·((κ)_6•甲基_2_侧氧基_嗎 啉-4-基）-1-側氧基丁烯_丨_基]胺基卜7_環丙基甲氧-喹唾 琳、4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{[4_(⑻_6_甲基_2_側氧 基-嗎啉_4_基）-1-侧氧基|丁烯」-基]胺基卜7_[⑻_(四氫呋 喃-3-基）氧基]-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺基]_6_{[4_ ((R)-2-甲氧甲基-6_側氧基_嗎啉_4·基）4•側氧基_2_丁烯 基]胺基卜7-環丙基曱氧-喹唑啉、4-[(3_氯-4_氟-苯基）胺 基]-6-[2-((S)-6·曱基-2-侧氧基·嗎琳-4-基）_乙氧]-7-甲氧-喧 σ坐淋、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基 曱基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基曱氧-喹 唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-側乳基-2_ 丁稀-1-基]胺基} — 7-壞戊基氧基-啥吐琳、4· [(11)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(队：^-雙-(2-甲氧-乙基）-胺 基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7·環丙基甲氧-喹唑啉、 4_[(R)-(卜苯基·乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基）·Ν-乙 基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基曱氧-喹唑 啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-({4-[Ν-(2·曱氧-乙基）·Ν-曱基-胺基]-1-側氧基-2· 丁烯- l-基}胺基）_7_環丙基甲氧-喹 唑啉、4-[(R)-(l-苯基·乙基）胺基]-6-({4_[Ν-(四氫哌喃-4-基）-Ν-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7·環丙基 曱氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基 119426.doc -185- 200808811 胺基）-1-側氧基-2-丁烯-l_基]胺基卜7-((r)_四氫呋喃-3-基 氧基）-喧唾啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱 基胺基）-1-侧氧基·2-丁烯小基]胺基卜⑻-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲 氧·乙基）-Ν_甲基-胺基]小側氧基_2丁烯小基}胺基）_7_環 戊基氧基-喹唑啉、‘[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν-環丙 基曱基-胺基）-1_側氧基| 丁烯小基]胺基卜7-環戊基氧 基-喹0坐啉、4_[(3_氯氟芩基）胺基]-6·{[4_(Ν，Ν_二甲基胺 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基;|胺基(四氫呋喃_2-基）甲 氧]-啥唾啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基 胺基）_1_側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)_(四氫呋喃-2_基） 曱氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6,7_雙_(2·甲氧_ 乙氧）-喹唑啉、4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-7-[3·(嗎啉-4-基）-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]•喹唑琳、4-[(r)_(i-苯基· 乙基）胺基卜6·(4-經基-苯基）-711-°比0各并[2,3-d]哺咬、3-氰 基-4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）·；[•側 氧基-2-丁烯-1-基]胺基乙氧-啥琳、4-{[3-氯-4-(3-氣· 苄氧）-本基]胺基}-6-(5-{[(2-甲石黃醯基-乙基）胺基]甲基》-0夫 喃-2·基）喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6_{[4_((r)_6_ 曱基-2-側氧基-嗎琳-4-基）-1-側氧基-2_ 丁婦_ι_基]胺基丨_7_ 甲氧·啥唾琳、4-[(3-氣_4_氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎琳基） 1-側氧基-2-丁稀-1·基]胺基}-7-[(四氫吱味-2-基）甲氧] 唑啉、4-[(3·氯-4_氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N_雙-(2·甲氧-乙 基）-版基]-1-側氧基-2 -丁稀- l-基}胺基）-7-[(四氫u夫喃_2_美） 119426.doc -186- 200808811 甲氧l·喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-{[4·(5·5_二甲 基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基）-乙氧]-7-甲氧·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6·[2-(2,2-二曱基·6-側氧基-嗎淋-4-基）-乙氧]-7-[(R)-(四氫吱喃-2-基）曱氧]•喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_ 7-[2-(2,2_二甲基-6-側氧基·嗎啉-4-基）-乙氧]-6-[(S)-(四氫 呋喃-2-基）甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6·{2-[4-(2-側氧基-嗎琳-4-基）-六氫吼咬-1-基]-乙氧甲氧-喧 唾淋、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(第三-丁基氧基幾 基）-六氫吼啶-4-基氧基]-7_甲氧-喹唑啉、4-[(3-氣·4-氟-苯 基）胺基]-6-(反-4-胺基-環己烧-1-基氧基）-7-甲氧-喧嗤琳、 4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]-6-(反-4-甲石黃酿基胺基-環己烧 基氧基）-7-曱氧·嗤吐琳、4-[(3_氯-4_氟-苯基）胺基]_6_(四 氫哌喃-3-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-甲基-六氫吡啶·4·基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4·[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基)魏基]-六氫π比咬_4·基 氧基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯_4-氟-苯基）胺基]-6-{1·[(甲 氧曱基）羧基]-六氫σ比唆-4-基氧基}-7-曱氧-喧嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(六氫吼啶-3·基氧基）-7·甲氧-喹唑 啉、4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2·乙醯基胺基-乙基）_ 六氫吼啶-4-基氧基]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(四氫旅喃-4-基氧基）-7·乙氧-哇嗤琳、4-[(3〜氯-4-氟·笨基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-7-羥基-喹唑 119426.doc -187- 200808811 琳、4-[(3·氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-(四氫π底喃基氧基）-7-(2·甲氧-乙氧）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6一{反_4_ [(一甲基胺基）石黃酸基胺基]-環己烧-1-基氧基甲氧-啥11 坐 啉、4_[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉_4_基）羰基胺 基]-環己烧-1-基氧基}-7-曱氧-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧 基}-7·曱氧-喹唑啉、4_[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌 喃-4-基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲磺醯基胺基-乙氧）-喹唑啉、4·[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(六氫吼啶-卜基）羰基]-六氫°比咬-4-基氧基}-7-甲氧-啥唾琳、4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-胺基羰基曱基-六氫吼啶-4-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4_[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]_6·(順-4-{N-[(四 氫哌喃-4-基）羰基]-N-曱基-胺基卜環己烷-1-基氧基）-7-甲 氧·喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4·{Ν-[(嗎啉-4-基）羰基]-Ν-甲基-胺基卜環己烷-1-基氧基）-7-甲氧-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）磺 &^基]-N -曱基-胺基} ·壤己烧-1 -基乳基）-7 -曱氧-啥°坐琳、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己 烷-1-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲續醯基-六氫σ比唆-4-基氧基）-7-乙氧-喧嗤琳、4-[(3-氯-4-氤-苯基）胺基]_6-(1-甲磺醯基-六氫°比啶-4-基氧基）-7-(2 -曱氧-乙氧）_喧吐琳、4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧-乙醯基）-六氫吼啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧-乙氧）-喹唑 119426.doc -188- 200808811 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己 烷-1-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三-丁基氧基羰基）-六氫吼啶-4-基氧基]-7-甲氧-喹唑 啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]-7-甲 氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(六氫吡 啶-1-基）羰基]甲基-胺基卜環己烷-1-基氧基）-7-甲氧-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(4·甲基-六氫 啦箆-1-基）羰基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-曱氧-® 喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基）羰 基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧-喹唑啉、‘[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-側氧基咐咯啶-1·基）乙基]-六氫吼 啶-4-基氧基}·7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-六氫吼啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧-乙 氧）-啥嗤啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-六氫π比 咬基氧基）-7-曱氧-喹唑啉、4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-φ Ο-甲基-六氫吡啶-4-基氧基）-7-曱氧·喹唑啉、4-[(3-乙炔 基_苯基）胺基]-6-(1-甲石黃醯基-六氫吼啶-4-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(1-曱基-六氫吡啶-4-基氧基）-7(2-甲氧-乙氧）·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-異丙基氧基幾基-六氫吼淀_‘基氧基）_7_甲氧-喧 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(順-4-甲基胺基-環己 烷β1·基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧-乙醯基）_N_甲基-胺基]_環己烷基氧 基}-7_甲氧_喹唑啉、扣[(夂乙炔基_苯基）胺基]·6_(六氫吡 119426.doc -189- 200808811 啶-4-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(2-甲氧-乙醯基）-六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧-喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-六氫吼 啶·4-基氧基}·7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]_ 6-{1-[(順-2.6-二甲基-嗎啉-4-基）羰基]-六氫吡啶-4-基氧 基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-甲 基-嗎琳-4-基）魏基]-六氫。比淀-4-基氧基}-7-甲氧-啥峻琳、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，SH2-氧雜-5-氮雜-雙環 [2,2,1]庚-5-基）羰基]-六氫吼啶-4-基氧基}-7-甲氧-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(^[_甲基-：^-2-曱氧乙 基-胺基）羰基]-六氫吼啶-4-基氧基卜7-曱氧·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-(1-乙基-六氫吼啶-4-基氧基）-7-曱 氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-曱氧乙基） 羰基]-六氫吼啶-4-基氧基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(3-甲氧丙基-胺基）_羰基]-六氫吼啶-4-基 氧基卜7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7_甲氧-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基)胺基]_6_(反-4-甲基胺基-環己烷-1-基氧基）-7·甲氧-喹唑 啉、4·[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]_6_[反-4-(N-甲磺醯基·Ν-曱 基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_(反-4-二甲基胺基_環己烷-1-基氧基）-7_甲 氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{Ν-[(嗎啉· 119426.doc •190- 200808811 4-基）羰基]甲基-胺基卜環己烷_丨_基氧基）_7_甲氧-喹唑 啉、4-[(3·氯-4-氟·苯基）胺基]_6_[2_(2，入二曱基-6·側氧基_ 馬琳-4-基）·乙氧]_7-[(s)_(四氫σ夫喃_2_基）甲氧]_喹〇坐琳、心 [(3-氯-4-氟-苯基）胺基甲磺醯基-六氫σ比啶_4•基氧 基）-7-甲氧-喹唑啉、4_[(3_氯_4-氟_苯基）胺基]_6_(1_氰基· 六氫啦咬-4-基氧基）_7_甲氧-喹唑啉、西妥昔單抗 (Cetuximab)、曲妥珠單抗（Trastuzumab) 、ABX-EGF及 Mab _ ICR-62 ’視情況為其外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構 物形式’視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物 及/或水合物形式。 較佳EGFR抑制劑係選自4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2_丁烯基]胺基卜7_環丙基甲氧_喹 峻琳、4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4·(Ν，Ν二乙基胺基）_ 1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧_喹唑啉、4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(ν，ν_二甲基胺基}-1_侧氧基_2_ 丁 φ 烯+基]胺基卜7_環丙基甲氧喹唑啉、4-[(R)-(l·苯基-乙 基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}· 7-環戊基氧基-喹唑啉、仁[(3-氣_4_氟_笨基）胺基]_6_{[4_ ((R)-6-甲基-2-侧氧基-嗎啉基）_! •側氧基_2_ 丁烯·基]胺 基}-7-環丙基甲氧_喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺基]_6_ {[4-((R)-6-甲基-2_侧氧基-嗎啉_4_基）侧氧基_2_ 丁烯-；1_ 基]胺基}-7-[(SH四氫呋喃_3_基）氧基]_喹唑啉、4-[(3_氯_ 4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2·曱氧曱基_6_侧氧基-嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯_ι·基]胺基環丙基甲氧 -啥峻琳、 119426.doc -191- 200808811 4_[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-乙氧]-7_甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基）-N-甲基-胺基]-1-側氧基_2_ 丁烯-卜 基}胺基）-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]- 6- {[4-(N，N-二曱基胺基）-1-侧氧基-2-丁烯-i_基]胺基}-7-環 戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧-乙基）-胺基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環 丙基曱氧-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6·({4-[Ν_(2- _ 甲氧-乙基）-Ν-乙基-胺基]-1·側氧基-2-丁烯- i-基}胺基）-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-({4-[N-(2-甲氧-乙基）-N-甲基-胺基]-1 -侧氧基-2- 丁烯-1 _基}胺基）_ 7- 環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基>6七4-[N-(四氫旅喃-4-基）-N·甲基-胺基]-1-侧氧基_2_丁烯-1-基} 胺基）-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]_6_ {[4-(N，N-二甲基胺基）-1-侧氧基·2-丁浠-1·基]胺基}_7_ φ (⑻-四氫吱喃基氧基）_啥唑啉、4_[(3·氣_4·氟苯基）胺 基]·6-{[4-(Ν，Ν_二曱基胺基）-1-側氧基-2-丁烯-1·基]胺基}_ 7-((S)-四氫呋喃-3·基氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺 基]·6-({4_[Ν-(2-曱氧-乙基）-N-甲基·胺基]+側氧基_2•丁 烯-l-基}胺基）-7•環戊基氧基·喹唑淋、4-[(3-氯·4·氟苯基） 胺基]-6-{[4-(Ν-環丙基-Ν-甲基-胺基）-1_侧氧基_2_ 丁浠小 基]胺基卜7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4_氟苯基）胺基]_ 6-{[4_(队1二甲基胺基）_1_側氧基_2-丁烯-1_基]胺基卜7_ [(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧]-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟苯基）胺 119426.doc •192- 200808811 基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）β1_側氧基-2_丁烯基]胺基卜 7_[(S)-(四氫呋喃基）甲氧]•喹唑琳、4-[(3_乙炔基·苯基） 胺基]·6,7_雙_(2·甲氧_乙氧）士坐啉、4_[(3_氯I氟苯基）胺 基]-7-[3-(嗎啉-4-基）-丙基氧基]_6_[(乙烯基羰基）胺基]_喹 峻琳、4-[(R)-(i_苯基-乙基）胺基]冬（4_羥基_苯基）_711_〇比 咯并[2,3-d]嘧啶、3_氰基_4-[(3_氣_4_氟苯基）胺基]_6_{[4_ (N，N-一曱基胺基）_丨_側氧基_2_ 丁烯_丨_基]胺基}_7-乙氧_喹 | 琳、4·{[3·氯·4_(3·氟-节氧）-苯基]胺基}冬（5-{[(2·曱磺醯 基-乙基）胺基]甲基}_呋喃-2·基）喧唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙 基）胺基]-6-{[4-((尺)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基）-1-側氧 基丁烯-1-基]胺基甲氧·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基） fe基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基-2- 丁烯_1_基]胺基卜7-[(四氫吱喃-2-基）甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯_4·氟苯基）胺基]-6-({4·[Ν，Ν-雙-(2-甲氧-乙基）-胺基]小侧氧基_2_ 丁烯小基} 胺基>7-[(四氫呋喃_2_基）曱氧]•喹唑啉、扣[(3_乙炔基-苯 φ 基）胺基]-6·{[4-(5·5·二甲基·2_側氧基-嗎啉-4-基）]-侧氧 基丁烯基]胺基}-喹唑啉、4·[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6_[2_(2,2-二甲基_6j則氧基·嗎啉_4_基 > 乙氧]-7•甲氧-喹唑 琳、4·[(3-氯_4-氟_苯基）胺基]-6·[2-(2,2-二曱基冬側氧基-馬琳基）_乙氧]-7-[(R)-(四氫0夫ρ南-2-基）甲氧]·啥σ坐琳、4· [(3-氯-4德_苯基）胺基]_7_[2-(2,2_二甲基冬側氧基·嗎啉·4_ 基）乙氧]-6-[(S)_(四氫吱喃-2-基）甲氧]-噎η坐琳、4-[(3-氯_ 4-氟-苯基）胺基>6_{2_[4_(2-侧氧基_嗎啉_4_基）_六氫0比啶· 1·基]-乙氧卜7-甲氧_啥唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]冬 119426.doc -193- 200808811 [1-(第三-丁基氡基羰基）_六氫π比啶基氧基]-7-曱氧-喹峻 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-胺基-環己烷-1-基氣 基）-7·曱氧-啥嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲 磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯_ 4 -氣-本基）胺基]-6-(四氮旅喃-3 -基氧基）-7-甲氧-喧唾琳、 4-[(3 -鼠-4 -氣-本基）胺基]-6·(1-甲基·六氮^比σ定-4-基氧基）· 7·甲乳-喧°坐琳、4-[(3 -氯-4-象-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳 基）羰基]-六氫％啶-4-基氧基}·7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯_4_ 氟-苯基）胺基]-6-{1-[(曱氧曱基）羰基]-六氫吼啶-4-基氧 基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(六氫吧 口疋-3-基氧基）-7-甲氧-喧峻琳、4-[(3 -氣-4-亂-苯基）胺基]-6_ [1-(2-乙醯基胺基-乙基）_六氳吨啶-4-基氧基]-7-甲氧-喹唑 啉、4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氳哌喃-4-基氧基）-7-乙 氧-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((8)-四氫呋喃_3-基氧基）·7·經基喹峻琳、4·[(3-氣-4-1-苯基）胺基]-6-(四 氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-曱氧-乙氧）-喹唑啉、4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基）績Si：基胺基]-環己烧-1-基氧基}-7-甲氧-喹嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6 -{反-4-[(嗎琳-4-基）羰基胺基]-環己烷-1-基氧基甲氧-喹唑 琳、4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎琳-4-基）¾醯基 胺基l·環己烷-1-基氧基}-7-甲氧喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-(四氫旅喃-4-基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧 基）-7-(2-曱磺醯基胺基-乙氧）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 119426.doc -194- 200808811 基）胺基]-6-{l-[(六氫吼啶-1-基）羰基l·六氫π比啶I基氧 基}-7_曱氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_(1-胺基 羰基甲基-六氫吡啶·4·基氧基）-7-曱氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫哌喃-4-基）羰基]-N-曱 基-胺基}-環己烷-卜基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]-N-甲基-胺 基}_環己烷-1-基氧基）-7-曱氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己烧-1-基氧基）-7-曱氧-嗤峻琳、4-[(3-氣-4 -氟-苯基）胺 基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基甲氧-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧基）-7·乙氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱磺醯基-六氫吡啶·4-基氧基）·7·(2-甲氧-乙氧）·喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[ 1-(2-甲氧-乙醯基）-六氫吨啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧-乙氧）-喧嗤琳、4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺 基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧-喹唑 啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基](第三—丁基氧基羰基 六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基） 胺基]_6-(四氫哌喃基氧基]甲氧喹唑啉、4_[(3-氯_4_ 氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(六氫吡啶-丨-基）羰基]·Ν_曱基_ 胺基卜環己烷-1-基氧基）·7-甲氧·喹唑啉、4-[(3·氯_4_氟_苯 基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(‘甲基_六氫吡箆―卜基）羰基甲 基-胺基卜環己烷-1-基氧基^曱氧_喹唑啉、4_[(3-氯_4_ 氣_苯基）胺基]-6-{順-4-[(嗎啉_4_基）羰基胺基]-環己烷_1β 119426.doc ' 195. 200808811 基氧基卜7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{l-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基）乙基]-六氫u比啶_4〜基氧基卜7-甲 乳奎嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6- {1-[(嗎琳_4-基）幾 基]-六氮吼。定-4 -基乳基}-7-(2-甲氧-乙氧）-喧σ坐淋、4-[(3~ 乙快基·苯基)胺基]-6-( 1 -乙醯基-六氫吼°定-4-基氧基）-7·甲 氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-六氫π比啶_ 4-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-曱石黃醯基-六氫。比咬-4-基氧基）-7-甲氧-喧唾琳、4_[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基-六氫吼啶-4-基氧基）_7(2·甲氧-乙氧）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙基氧基 羰基-六氫吡啶-4-基氧基）-7-甲氧-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己烷-1-基氧基）_7-甲氧-啥 唾琳、4_[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-6 - {順-4-[N-(2-曱氧-乙酿 基）-N-甲基-胺基]-J哀己烧-1-基氧基}-7-曱氧- π奎σ坐琳、4·» [(3-乙炔基·苯基）胺基]-6_(六氫叱啶-4-基氧基）_7_甲氧-喹 唑啉、4·[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[1·(2-甲氧-乙醯基）·六 氫吡啶-4-基氧基]-7-曱氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺 基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-六氫σ比啶-4-基氧基}_7_甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{1-[(順-2.6-二甲基_ 嗎淋-4-基）幾基]-六氯π比唆-4-基乳基}-7-甲氧-喧π坐琳、4_ [(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{ΐ-[(2-甲基-嗎啉-4-基）羰基]-六 氫吼咬-4-基氧基}-7-甲氧-喧嗤淋、4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺 基]-6-{ 1-[(S，S)_(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2，1]庚-5_基）羰基]· 六氫吡啶-4-基氧基}·7-甲氧-喹唑啉、‘[(3-氯-4-氟·苯基） 119426.doc -196- 200808811 胺基]-6-{1-[(Ν-曱基-Ν·2-曱氧乙基-胺基）羰基]-六氫吼啶_ 4-基氧基}-7-曱氧-喧^坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基-六氫吡啶-4_基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-本基）胺基]·6-{1·[(2·甲氧乙基）魏基]-六氮°比唆-4·基氧基}_ 7-甲氧·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-{1-[(3-甲氧丙 基-胺基）-魏基]-六氫咐* π定-4-基氧基} -7-甲氧-嗜吐琳、4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-曱磺醯基-Ν-甲基-胺 基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-[順-4-(Ν-乙醯基-Ν·甲基-胺基）-環己烷-1-基氧 基]-7-曱氧-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲 基胺基-環己烧-1-基氧基）-7-甲氧-喧峻琳、4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-曱磺醯基甲基-胺基）·環己烷-1-基氧基]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己烧-1-基氧基）_7_甲氧-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]冬（反-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7·甲氧-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯 基）胺基]-6_[2-(2,2-二甲基·6-側氧基-嗎啉_4_基）-乙氧]·7-[(S)-(四氫π夫喃-2-基）曱氧]喧u坐琳、心[(3_氯冰氟_苯基）胺 基]-6-(1·甲磺醯基-六氫吡啶基氧基）_7_甲氧·喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]-6-(1-氰基_六氫σ比唆_4_基氧基）_ L甲氧.喹唑啉及西妥昔單抗（Cetuximab)，視情況為其外 消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為其醫 藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 本發明範圍内特佳係使用選自以下之EGFR_抑制劑：4_ 119426.doc -197- 200808811 [(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基-2- 丁 烯-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧-喹唑啉、4-[(R)-(卜苯基-乙 基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-側氧基—2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-侧氧基-嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺 基}-7_[(8)-(四氫吱喃·3-基）氧基]•唾唾琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6·[2-((8)-6-甲基-2_側氧基-嗎啉-4·基）_乙氧]·7_ 甲氧-喧嗤琳、4·[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-6_({4-[Ν-(2-甲氧-0 乙基）-Ν-甲基-胺基]-1-側氧基-2- 丁烯小基}胺基）_7_環丙 基曱氧-喧唑啉、4-[(R)-(l·苯基-乙基）胺基]冬（{4_[Ν-(四 氫哌喃-4-基）-Ν-甲基-胺基]-1-側氧基_2_ 丁烯小基}胺基）_ 7-環丙基甲氧-啥唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6_({4-[Ν-(2-曱氧-乙基）-Ν-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基）· 7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4- (Ν，Ν-二甲基胺基）-1-侧氧基-2-丁稀_1_基]胺基卜7_[(R)_(四 φ 氫呋喃基）甲氧]_喹唑啉、‘[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6,7-雙-(2-甲氧-乙氧）-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基卜6_ (4-羥基-苯基）-7Η-σ比咯并|；2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯·4-氟苯基）胺基]·6·{[4_(Ν，Ν·二甲基胺基）-ΐ·側氧基_2-丁烯小 基]胺基}-7-乙氧-喹啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4· ((R)-6-甲基-2·側氧基-嗎啉-4-基）小側氧基·2_ 丁烯•基]胺 基}-7-甲氧-喧唾琳、4-[(3·氯-4-氟苯基)胺基]_6_{[4-(嗎琳― 4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1·基]胺基}·7_[(四氫呋喃-2_基）甲 乳]-喧。坐琳、4-[(3-乙快基_苯基）胺基]_6_{[4-(5·5-二甲基_ 119426.doc -198- 200808811 2-侧氧基-嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2- 丁烯-1-基]胺基卜喹唑 琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{2·[4-(2-側氧基—嗎淋-4-基）-六氫吡啶-1·基]-乙氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]-6-(反-4 -胺基-環己烧-1-基氧基）-7-曱氧-喧峻 琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-(反-4-甲石黃醯基胺基-環己 烷-1-基氧基）-7-曱氧-喹唑啉、4-[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）-7-甲氧·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]·6-{ 1·[(嗎啉-4-基）羰基]-六氳啦啶-4-基氧基}-7-甲 _ 氧-喧°垒琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(六氫吼σ定·3-基氧 基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3·氯-4-氟·苯基）胺基]乙 酿基胺基-乙基）-六氮σ比唆-4 -基氧基]-7·曱氧-喧σ坐嚇^、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-乙氧-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基 胺基]_環己烧-1-基氧基}-7 -曱氧-啥吐淋、4-[(3 -氯- 苯 基）胺基]-6-{1-[(六氫吼啶-1-基）羰基]-六氫吨啶-4-基氧 基}-7-曱氧-啥〇坐淋、4-[(3-氯-4·氟* •苯基）胺基]-6-(川貝-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰基]-Ν-曱基-胺基卜環己烷-1-基氧基）一7-甲 氧-啥嗅琳、4·[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6·(反_4-乙燒磺醯基 胺基-環己烷-1-基氧基）-7·曱氧-喹唑啉、4-[(3·氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吼啶-4-基氧基）-7-(2_甲氧-乙 氧）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-[1-(2·甲氧-乙醯 基）-六氫吡啶-4-基氧基]-7·(2·曱氧-乙氧）-喹唑啉、4-[(3_ 乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]-7-甲氧-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4·{Ν_[(六氫吡啶-1- 119426.doc -199- 200808811 基）魏基]-N-曱基-胺基卜環己燒-1-基氧基）_7_甲氧-喧唾 琳、4_[(3-氯-4_1_苯基）胺基]-6-{順-4-[(嗎琳_4基）羰基胺 基]-環己烧-1-基氧基}-7-甲氧·喧σ坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-{142-(2-側氧基吼洛唆-1-基）乙基]_六氫啦咬_ 4-基氧基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-六氫σ比咬-4·基氧基）-7-甲氧-啥唾琳、4-[(3 -乙炔 基·苯基）胺基]-6 _(1_甲基-六氫吼咬-4·基氧基）_7_曱氧·喧唾 琳、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲磧醯基-六氫ΰ比。定-4-基氧基）-7-曱氧-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲 基-六氫°比啶-4-基氧基）-7(2-甲氧-乙氧）-喹唑啉、4-[(3-乙 快基-本基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）幾基]-六氫吼淀-4-基氧 基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6·{1-[(Ν-甲 基-Ν-2-甲乳乙基-胺基）炭基]-六氮σ比σ定_ 4 -基氧基} - 7 -甲氧一 喹唑啉、4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]-6-(1-乙基-六氫吡啶-4-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)胺基]Γ6-[順一 4-(Ν·甲磺醯基-Ν-甲基胺基）環己烷-1-基氧基]-7-甲氧-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-乙醯基·Ν-甲 基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-本 氣-本基）胺基]-6-(反-4-甲基胺基·環己烧-1 -基乳基）-7 -甲 氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4_(N-甲磺醯 基甲基-胺基）-環己烷-1-基氧基]_7_甲氧-喹唑啉、4-[(3_ 氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(反-4-二甲基胺基-環己烷-1-基氧 基）-7-甲氧-啥。坐琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反 [(嗎啉-4-基）羰基]_Ν·甲基-胺基}•環己烷-1·基氧基）-7-甲 119426.doc -200- 200808811 氧-喹唑啉、4-[(3-氯_4_氟_苯基）胺基]_6·[2_(2,2_二甲基_6_ 側氧基-嗎琳冬基乙氧]_7-[(外（四氫呋喃I基）甲氧卜哇 唑啉、4_[(3_氯-4_氟·苯基）胺基]冬（卜甲磺酿基-六氫^定· 4-基氧基）-7-甲氧-喧嗤琳、‘[(3-氯_心氣-苯基）胺基]-卜屮 氰基-六氫吡啶-4-基氧基甲氧_喹唑啉及4_[(3_氯_4_氟_ 苯基）胺基]-6-{H(2-甲氧乙基m基l·六氫处淀-4-基氧基卜 7-甲氧-喹唑啉，視情況為其外消旋物、鏡像異構物或非鏡
像異構物形式，視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶 劑合物及/或水合物形式。 本發明特佳EGFR-抑制劑係選自以下之化合物：4_[(3_ 氯-4-氟苯基）胺基]嗎啉基·側氧基_2_ 丁烯 基]胺基}-7-環丙基甲氧_喹唑啉、4_[(3_氯_心氟_笨基）胺 基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-侧氧基-嗎啉-4-基）-1-側氧基_2_ 丁 烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃_3_基）氧基卜喹唑啉、4_ [(3-氯_4_氟-苯基）胺基]_6_[2_((8)_6_甲基則氧基_嗎啉_4_ 基）-乙氧]-7-甲氧-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基>6_({4_ [Ν·(2-甲氧-乙基）_N_曱基-胺基]β1_侧氧基_2_ 丁烯—^基}胺 基環丙基曱氧-喹唑啉、4_[(3_乙炔基_苯基）胺基]_6,7_ 雙-(2-曱氧-乙氧）·喹唑啉、‘[(3-氯_4_氟苯基）胺基]_6_{[4_ (嗎啉-4-基）-1-側氧基_2_丁烯-^基]胺基卜7_[(四氫呋喃_2_ 基）甲氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]-6_{[4-(5·5•二 曱基-2·側氧基-嗎啉·‘基）·；μ侧氧基1丁烯_1β基]胺基卜喹 坐琳 4 -氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(反-4-甲石黃醯基胺基-環 己烧-1-基氧基）-7-曱氧-喹唑琳、4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺 119426.doc •201- 200808811 基]-6-(四氫娘喝-3-基氧基）-7-曱氧-喧°坐淋、4-[(3 -氯-4 -敗-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳_4-基）羰基]-六氫σ比唆-冬基氧基}-7-甲氧·喹唑啉、4-[(3〜氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-側氧 基吼洛唆-1 -基）乙基]-六氫。比0定-4 _基氧基} · 7 -曱氧-啥唾 啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基 氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3·乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲 基-六氫吡啶-4-基氧基）-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯 基）胺基]-6-(1-曱磺醯基-六氫吼啶-4-基氧基）-7·甲氧-喹唑 啉、4-[(3-乙炔基·苯基）胺基]-6-{l-[(嗎啉_4_基）徵基]六氫 吼啶-4-基氧基}-7-甲氧-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-{l-[(2-曱氧乙基）幾基]-六氫吼唆-4-基氧基}_7-甲氧_ 唾°坐琳、4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]-6·[順-4-(N-曱石黃醯基一 N-曱基-胺基）-環己烧-1 ·基氧基]-7-甲氧-啥σ坐琳、4一 [(3 _氯_ 4- It -苯基）胺基]-6 -[順-4-(Ν-乙酸基-Ν-甲基_胺基）_環己烧_ 1-基氧基]-7-甲乳-喹峻琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基] (反·4·曱基胺基-環己烧-1-基氧基）-7-甲氧_啥唾琳、4_[(3_ 氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲石黃隨基_n_甲基_胺某）_環 己烧-i-基氧基]-7-甲氧-啥嗤琳、4-[(3_氯_4_敦-苯^ 基]-6-(反-4-二曱基胺基-環己燒-1-基氧基）_7_甲氧-喧峻 琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(反_4_{队[(嗎啉_4•基）幾 基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）·7_甲氧_喹唑啉、4_ [(3_氯-4_氟_苯基）胺基]二甲基_6_側氧基_嗎琳-4_ 基）-乙氧]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧]_喹唑啉、4 [q_氯· 4_氟-苯基）胺基]-6-(1-曱磺醯基-六氫吡啶基氧美）7甲 • 202- 119426.doc 200808811 氧-口奎口坐琳及4_ΓΠ ^ Λ » 咬_心基氧夷）7 I鲁本基）胺基w.d-氰基-六氫吼 ^ h况為其外消旋物、鏡像 八構物或非鏡像異構物 g|^ ^ ^視^況為其醫藥上可接受之 成息、〉谷劑合物及/或水合物形式。 ’制劑可與醫藥上可接受之酸形成的酸加成鹽 二Γ:?選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫溴酸 π ' ^酸1L鹽 '磷酸氯鹽、甲石黃酸氯鹽
稀二酸氯鹽、乙酸氯鹽、苯甲酸氣鹽、轉樣酸氯飞鹽、反丁 烯：酸虱鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥轴酸氫鹽、苯甲 酸氫鹽及對_甲苯磺酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 «氫鹽 '磷酸氫鹽、反τ烯二酸氫鹽及甲續酸氯鹽。 可使用之多巴胺促效劑的實例較佳係包括選自以下之化 合物··填、隱亭（bromocriptine)、卡麥角林（caberg〇Hne)、α_ 一虱麥角 :争（alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲 (lisimde)、培高利特（perg〇lide)、普拉克索加議如⑽）、 若辛朵（roxindol)、若平若（r〇pinir〇l)、他利克索（taiipex〇1)、 特麥角脲（terguride)及唯歐札（vi〇zan)。在本發明範圍内每 一次指稱前述多巴胺促效劑之皆各包括對任何其可能存在 之醫藥上可接受之酸加成鹽及視情況水合物。前述多巴胺 促效劑可形成之生理上可接受之酸加成鹽係表示例如選自 以下酸之鹽類的醫藥上可接受之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫 酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、 檸檬酸、酒石酸及順丁烯二酸。 H1-抗組織胺之實例較佳係包括選自以下之化合物：依 119426.doc -203 - 200808811
匹斯汀（epinastine)、西替利箆（cetirizine)、氮卓斯汀 (azelastine)、非索那啶(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levoCabastine)、 樂雷塔 ϋ定（loratadine)、口米。坐斯、;丁（mizolastine)、酮替吩 (ketotifen)、依美斯汀（emedastine)、扑爾敏（dimetinden)、 氯馬斯汀（clemastine)、貝米平（bamipin)、西氣非尼拉敏 (cexchlorpheniramine)、非尼拉敏（pheniramine)、多西拉敏 (doxylamine)、氯吩若胺（chlorophenoxamine)、茶苯海明 (dimenhydrinate)、載吩海明（diphenhydramine)、異丙 蓖（promethazine)、依巴斯汀（ebastine)、地氯雷他口定 ((16 31〇以1：丨(1丨1^)及氯苯苄箆（11^(：1〇2丨1^)。每次在本發明範圍 内指稱前述H1-抗組織胺各係包括任一可能存在之醫藥上 可接受之酸加成鹽。 PAF-拮抗劑之實例較佳係包括選自以下之化合物：4_ (2 -氯苯基）-9 -甲基-2-[3(4 -嗎淋基）-3 -丙晒-1-基]-611-嗟吩 并-[3,2-打-[1，2,4]三唑并[4,34][1,4]二氮呼、6-(2-氯苯基）-8,9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎琳基）魏基]-411，711-壞-戊_[4,5]嗟 吩并-[3,2-!][1，2,4]三唑并[4,34][1，4]二氮呼。 所使用之MRP4-抑制劑較佳係選自以下之化合物：N-乙 醯基-二硝基苯基·半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯酚酸 (diclofenac)、脫氫表雄酮 3-糖酸酸普、脫氫表雄_ 3-硫 酸酯、地拉卓（dilazep)、二确基苯基-s-榖胱甘肽、雌二醇 17-β-糖醛酸苷、雌二醇3，17-二硫酸酯、雌二醇3-糖醛酸 苷、雌二醇3-硫酸酯、雌酮3-硫酸酯、氟比洛芬 (flurbiprofen)、葉酸鹽、Ν5_曱醯基·四氫葉酸鹽、甘膽酸 119426.doc -204· 200808811 鹽、克可石膽酸（clyeolithoeholic acid)硫酸醋、布洛吩 (ibuprofen)、消炎痛（indomethacin)、°引普吩（indoprofen)、 酮普吩（ketoprofen)、石膽酸硫酸酯、胺基甲基葉酸 (methotrexate)、MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基）乙 烯基]苯基]·1：[3-二曱基胺基]-3-側氧基丙基]硫代]曱基]硫 代）-丙酸）、α-萘基-β-D-糖醛酸苷、硝基苄基氫硫基嘌呤 核糖苦、丙石黃舒（probenecid)、PSC833、威而剛 (sildenafil)、破吼酮（sulfinpyrazone)、牛石黃酸鵝脫氧膽酸 ® 鹽、牛磺膽酸鹽、牛磺脫氧膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、牛磺 石膽酸硫酸ϊ旨、拓樸特坎（topotecan)、曲奎辛（trequinsin) 及扎普司特（zaprinast)、雙口密達摩（dipyridamole)，視情況 為外消旋物、室溫、非鏡像異構物及其醫藥上可接受之酸 加成鹽及水合物形式。
較佳係本發明係有關MRP4·抑制劑用以製備供治療呼吸 困難所使用之醫藥組合物的用途，其含有PDE4B-抑制劑 及MRP4-抑制劑，該MRP4-抑制劑較佳係選自iV-乙醯基-二 硝基苯基-半胱胺酸、脫氫表雄酮 3-硫酸酯、地拉卓 ((^1&26?)、二硝基苯基-心榖胱甘肽、雌二醇3，17-二硫酸 酯、氟比洛芬（flurbiprofen)、甘膽酸鹽、甘石膽酸硫酸 酯、布洛吩（ibuprofen)、消炎痛（indomethacin)、，普吩 (indoprofen)、石膽酸硫酸酯、MK571、PSC833、威而剛 (sildenafil)、牛磺酸鵝脫氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、牛磺石 膽酸鹽、牛續石膽酸硫酸醋、曲奎辛（trequinsin)及扎普司 特（zaprinast)、雙嘴達摩（dipyridamole)，視情況為外消旋 119426.doc -205· 200808811 物、室溫、非鏡像異構物及其醫藥上可接受之酸加成鹽及 水合物形式。 本發明更佳係有關MRP4-抑制劑用以製備供治療呼吸困 難之醫藥組合物的用途，其含有本發明pDE4B-抑制劑及 MRP4-抑制劑，該MRP4_抑制劑較佳係選自脫氫表雄酮> 硫酸酯、雌二醇3，17·二硫酸酯、氟比洛芬（flurbipr〇fen)、 〆肖 k 痛（indomethacin)、,普吩（ind〇profen)、MK571、牛 磺膽酸鹽，視情況為外消旋物、室溫、非鏡像異構物及其 醫藥上可接受之酸加成鹽及水合物形式。自外消旋物分離 鏡像異構物可使用技術界已知方法進行（例如於對掌性相 上層析等）。 與醫藥上可接受之酸的酸加成鹽係表示例如選自以下之 鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、苯曱酸氫鹽、獰檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石^ 0 氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對·甲苯碏 酸氫鹽，較佳係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。 本發明另外有關醫藥製劑，其含有本發明pDE4B_抑制 劑、MRP4-抑制劑及其他活性物質的三重組合，諸如例 抗膽鹼劑、類固醇、LTD心拮抗劑或β模擬劑及其製備及其 用以治療呼吸困難的用途。 ^ 所使用之iNOS-抑制劑較佳係選自以下之化合物· $ 胺基乙基）異硫脲、胺基胍、2-胺基甲基吡啶、ΑΜτ、 I19426.doc -206- 200808811 刀豆胺酸、2-亞胺基六氫吡啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基 異硫脲、S-乙基異硫脲、S-曱基硫代瓜胺酸、S-乙基硫代 瓜胺酸、L-NA (Νω-硝基-L-精胺酸）、L-NAME (Νω-硝基-L-精胺酸甲基酯）、L-NMMA (NG-單甲基-L-精胺酸）、L-ΝΙΟ (Νω-亞胺基乙基-L-鳥胺酸）、L-NIL (Νω-亞胺基乙基-離胺酸）、（S)-6-乙醯亞胺醯基胺基-2-胺基己酸（17/-四唑-5-基）-醯胺（8〇51)(/.从以.€7^所.2002、4：5、1686- 1689)、1400W、（S)-4-(2-乙醯亞胺醯基胺基-乙基硫基）-2-胺基-丁酸（GW274150) Med. C/zem. 2000、 、597-600)、2_[2-(4•甲氧-吡啶-2-基）-乙基]-37/-咪唑并 [4,5-6] °tb (BYK19 1023) (MoL Pharmacol. 2006 ^ 69 ^ 328-337)、2-((R)-3-胺基·1-苯基-丙氧基）-4-氯_5_氟苄腈 (WO 01/62704)、2-((lR.3S)-3_胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁 基硫基）-6-三氟甲基-菸腈（WO 2004/041794)、2-((lR.3S)-t胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基）-4-氯-苄腈（WO 2004/041794)、2-((lR.3S)-3-胺基 _4·羥基-1-噻唑-5-基·丁 基硫基）-5-氯-苄腈（WO 2004/041794)、(2S，4R)-2-胺基-4-(2-氣-5-三氟甲基-苯基硫基）-4-噻唑-5-基-丁烷-1-醇（WO 2004/041794)、2-((lR.3S)-3-胺基·4_羥基-1-噻唑-5-基-丁 基硫基）-5氯-菸腈（WO 2004/041794)、4-((S)-3-胺基-4-羥 基-1-苯基-丁基硫基）-6-曱氧-菸腈（WO 02/090332)、經取 代3-苯基-3,4-二氫-1-異喹啉胺諸如例如AR-C102222 (J. Med· Chern· 2003、4(5、913-916)、（ 1 S.5S.6R)-7-氯-5-甲 基-2-氮雜-雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺（ONO-1714) 119426.doc -207- 200808811 (Biochem. Biophys, Res. Commun. 2000 > 270 - 663-667)-(4R.5R)-5-乙基-4_ 曱基-亞 u塞 a坐唆-2-基胺Med· C/zem· 2004、72、4101)、（4R.5R)-5-乙基-4-甲基-亞硒唑 啶-2-基胺（5/aorg. Med. Chem. Lett. 2005 ^ 15 ^ 1361) > 4-胺基四氫生物喋呤（(：1/7./>1^从以(^〇/.2002、3、119-121)、（E)_3-(4-氯-苯基）1-(1-{2_ 側氧基-2-[4-(6-三氟曱 基-嘴咬-4 -基氧基）-六氮。比咬-1 -基]•乙基胺甲酿基} - 2 -11比 唆-2·基乙基）·丙稀酸胺（FR260330)(五i/r·丄 jP/mrmaco/· 鲁 2005、5⑽、71-76)、3-(2,4-二氟-苯基）-6-[2-(4-咪唑-1-基 甲基-苯氧）-乙氧]-2-苯基-吡啶（PPA250) 〇/· Pharmacol. Exp· 772er· 2002、303、52-57)、甲基 3-{[(苯并[1·3]二噁 唑-5-基甲基）-胺甲醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶_4-基）-六氫口比蔑 1 -甲酸酉旨（BBS -1) jpwiz/re 2004、29、45- 52)、（R)-1-(2-咪唑-1-基-6-曱基-嘧啶-4·基）-吡咯啶-2-曱酸 (2-苯并[1·3]二 °惡吐-5-基-乙基）-醯胺（BBS-2) (Drz/gs Fwiwre 2004、、45-52)及其醫藥鹽、前藥或溶劑合物。 其他可使用於本發明範圍内之iNOS-抑制劑反義寡核苷 酸，尤其是結合iNOS-編碼核苷酸之反義寡核苷酸。例 如，WO 01/52902描述反義寡核苷酸，尤其是用以調節 iNOS之表現的結合iNOS-編碼核苷酸之反義-寡核苷酸。該 等iNOS-反義-寡核苷酸，尤其是描述於WO 01/52902，因 此基於其類似iNOS抑制劑之活性，亦可結合本發明之 PDE4-抑制劑。 可作為SYK-抑制劑之化合物較佳係選自以下之化合 119426.doc -208- 200808811 甲醯 胺物™乙基—3-漠苯基)胺基]〜 2-[[7·(3,4·二甲氧苯基）。米°坐并[l，2-c]喷咬-5-基]胺基]_3_ 吡啶甲醯胺； 6- [[5-氧-2-[3,4,5-三甲氧苯基）胺基]_4_嘧啶基]胺基]_ 2,2-一甲基-2H“比定并[3,2-b]-l，4H3(4H)_酮； N-[3-溴-7-(4-甲氧苯基萘啶_5 •基]-13 •丙烷二胺； 7- (4_曱氧苯基）曱基-1，6·萘啶_5•胺； N [7-(4-甲氧苯基）·ι，6·萘啶·5_基]q，％丙烧二胺； Ν-[7-(2-噻吩基兴丨，^萘啶_5_基·丨，3·丙烷二胺； N-[7_[4-(二甲基胺基）苯基]β1，6_萘啶_5•基]β1，2_乙烷二 胺； Ν_Ι>(4-曱氧苯基)-2_(三氟曱基）_1，6_萘啶冬基]· 丙 烷二胺； N-[7-(4-甲氧苯基）-3_苯基萘啶_5_基Η义丙烷二 胺； ^_(7>"本基-1，6-萘淀-5-基）-1，3-丙烧二胺； Ν·[7-(3-氟苯基）· 1，6·奈唆-5·基]-1，3 -丙烧二胺； Ν-[7-(3-氯苯基）-1，6-萘唆-5·基]_1，3-丙烧二胺； N-[7-[3-(三氟曱氧）苯基]-1，6-萘啶-5基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-|L 苯基）-1，6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺； 义[7-(4-敦苯基）-1，6_萘唆-5-基]-1，3_丙烧二胺； ^^-[7-(4-氯苯基）-1，6-萘咬-5-基]_1，3-丙烧二胺； Ν-[7-(4·•甲基聯苯]-4-基）-1，6-萘啶-13-丙烷二胺； 119426.doc -209- 200808811 N_[7-[4-(二甲基胺基）笨基]-1，6·奈σ定-5-基]-1，3-丙烧二 胺； N-[7-[4-(二乙基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]_1，3_丙烷二 胺； N-[7-[4-(4-嗎琳基）苯基]-1，6-奈。定-5 -基]-1，3-丙烧二胺， N-[7_[4-[[2-(二甲基胺基）乙基]曱基胺基]苯基]-1,6-萘 咬-5-基]-1，3 -丙烧二胺； 1^-[7-(4->臭苯基）-1，6-备1?定-5-基]-1，3-丙烧二胺， N-[7-(4 -甲基苯基）-1，6-奈。定-5 -基]-1，3-丙烧二胺， N-[7-[4-(甲基硫代）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二 胺； N-[7-[4-(l•甲基乙基）苯基]-1，6 -奈唆-5-基]-1，3 -丙烧二 胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-N-甲基-1，6 -奈淀-5-胺， 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-N，N-二甲基-1，6-萘啶_5-胺； ^ N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁烷二 胺； Ν-[7·[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6 -蔡唆-5-基]-1，5 -戊烧二 胺； 3- [[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5·基]氧基]-1-丙 醇； 4- [5-(4 -胺基丁乳）-1，6 -秦咬_7·基]-N，N-二甲基-苯胺； 4·[[7-[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]胺基]-1-丁 醇； 119426.doc -210- 200808811 N-[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-l，6-,^-5_S]-N-fS-l，3- 丙烧二胺； N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-奈唆-5·基]-Nf-甲基-1，3_ 丙烷二胺； Ν-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-奈咬-5 -基]-N，-二甲 基-1，3-丙烷二胺； 1-胺基-3-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]胺 基]-2-丙醇； N-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-2,2-二曱基-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-N-(3-ab啶基甲基）-1，6-萘啶-5-胺； N-[(2 -胺基苯基）甲基]-7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6·蔡 u定-5 -胺， N- [7-[6-(二甲基胺基）[1，1’_ 聯苯]-3 -基]-1，6-奈1?定-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-氯-4-(二乙基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙 烷二胺； N-[7-[4-(二甲基胺基）-3-甲氧苯基]-1，6-萘啶-5-基]·1，3· 丙烷二胺； Ν-[7-[4-(二乙基胺基）苯基]-3 -甲基-1，6 -奈咬-5-基]-1，3_ 丙烷二胺； Ν-[7-(3»-氟[1，Γ-聯苯]-3-基）_1，6_ 萘啶-5-基]-1，2-乙烷二 胺、 119426.doc -211- 200808811 N-[7-(4-曱氧苯基萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3，内燒_ 胺； Ν，Ν，-雙（3-胺基丙基）-7-(4-甲氧苯基）_2·5·二胺； N-[7-(4-曱氧苯基）-2-(苯基甲氧l·1，6-萘啶_5-基 J A，蔡 咬-1，3 -丙烧二胺； N5-(3-胺基丙基）-7-(4-甲氧苯基）-N2_(苯基甲基）_2 5 — 胺； 1^[7-(2-萘基）-1，6-萘啶-5-基]_1，3-丙烷二胺； N-[7-(2，-氟[1，1，_聯苯]·‘基）-1，6·萘啶-5-基]燒一 胺； ~ 1^-[7-(3,4,5-三甲氧苯基）-1，6-萘咬-5-基]-1，3-丙燒一 〜鞍； >1-[7-(3,4_二甲基苯基）-1，6-萘°定-5-基]-1，3-丙燒二腰· 1·胺基- 3- [[7-(2-萘基）-1，6 -奈咬-5·基]胺基]-2-而醇· 1-胺基-3-[[7-(2’-氟[1，1’-聯苯卜4-基）-1，6 -萘唆我]胺 基]-2-丙醇； 1-胺基-3-[[7-(4，-甲氧[1，1’-聯苯]-4-基）-1，6-萘啶-5-基]胺 基]-2-丙醇； 1-胺基-3-[[7-(3,4,5·三甲氧苯基萘啶-5-基]胺基]、2_ 丙醇； 1-胺基-3-[[7-(4-溴苯基h1，6·萘咬-5-基]胺基]丙醇； N-[7-(4’-甲氧[1，1，-聯苯基）-1，6-萘啶-5-基]-2,2、二甲 基-1，3-丙烧二胺； 1-[[7-[4-(二曱基胺基）苯基M，6-萘啶-5-基]胺基；μ2、丙 醇； 119426.doc -212- 200808811 2·[[2·[[7-[4_(二曱基胺基）苯基]·1，6-萘啶·％基]胺基]乙 基]硫代]-乙醇； 7_[4_(二甲基胺基）苯基]·Ν-(3-曱基-5-異噁唑基-萘 啶-5-胺； 7-[4-(二曱基胺基）苯基嘧啶基-1，6-萘啶_5_胺； Ν-[7-[4·(一曱基胺基）苯基]-1，6-奈°定-5-基]-1，3-環己烧 二胺； Ν，Ν-二曱基-4-[5-(1-六氫0比箆基）-1，6-萘咬-7-基]-苯胺； 4-[5·(2-甲氧乙氧萘啶-7-基]-Ν，Ν-二甲基-苯胺； 1-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]_4_六氫D比啶 醇； 1-[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1,6-萘啶-5_基]_3_吡洛咬 醇； Μ4-(二甲基胺基）苯基]·Ν-(2-呋喃基甲基萘咬^ 胺； '[4-(二甲基胺基）苯基]·^#-^!^咪唑_：[-基）丙基η，6_ 萘啶-5-胺； 1-[7_[4-(二曱基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]_4_六氫〇比咬 甲醯胺； 1-[3-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-1，6_萘啶_5_基]胺基]丙 基]-2-吡咯啶酮； Ν·[3’-[5_[(3-胺基丙基）胺基]-l，6-萘啶_7_基]π，广聯苯]_ 3-基;μ乙醯胺； Ν-[7-(4’-氟[1，1，·聯苯]_4基”，石萘啶_5_基丙燒二 II9426.doc -213- 200808811 胺； N-[4’_[5-[(3-胺基丙基）胺基]-1，6-萘啶-7-基][l，r_聯苯卜 3-基]-乙醯胺； Ν·[7-[4-(1，3_苯并二噁唑-5-基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-；[，3· 丙烷二胺； Ν-[7-[4-(2-σ塞吩基）苯基]·ι，6-萘咬-5-基]-1，3 -丙燒二胺； Ν-[7-[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]_1，6_萘啶-5-基]-1，3-丙烷 二胺； N-[7-[4-(3_M啶基）苯基]·ι，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； Ν-[7-(1，3·本弁 ^一 °惡吐-5-基）-1，6 -蔡咬-5-基]-1，3 -丙烧二 胺； Ν-[7-(6-曱氧-2-萘基）-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]-Ν-(4·^比啶基甲基）-1，6-萘啶-5-胺； 3-[[7-[4·(二甲基胺基）苯基]·丨，6-萘啶-5-基]甲基胺基]-丙 烧腈； 7-[4-(二甲基胺基）苯基]_N_tl_(苯基甲基）_4_六氫。比啶 基]·1，6-萘咬-5-胺； >1-[7-[4-(二曱基胺基）苯基]萘啶-5_基η，環己烷 二胺、（lR.2S)-rel-· N-[7-[4-(:甲基胺基）苯基卜L6•萘啶_5·基η，苯二甲 胺； Ν-[7-[4-(二乙基胺基）苯基]]，卜萘啶士基丁烷二 胺； 119426.doc -214- 200808811 14-[7-[3’，5’-雙（三氟曱基）[1，1’-聯苯]-4-基]-1，6-蔡唆-5-基].3-丙烷二胺； 1^-[7-(3|-甲乳[1，1|-聯苯]-4-基）-1，6-奈11定-5-基]-1，3-丙烧 二胺； Ν-[7·(3’ -鼠-聯苯]-4 -基）-1，6·奈唆-5 -基]-1，3-丙烧二 胺； 4- [[7- [4·(二甲基胺基）苯基]-1，6 -秦σ定-5_基]氧基]-1· 丁 醇； Ν-[7-[4-(二甲基胺基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環己烷 二胺； 7-[4-(二曱基胺基）苯基]·Ν-(2.2·6·6·四甲基-4-六氫吼啶 基）-1，6-蔡咬-5-胺； Ν-[7-[3-溴-4-(二甲基胺基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙 烧二胺 ; N-[7-(l-甲基-1Η-吲哚-5-基）-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二 胺； Ν-[7-[3-(三氟甲基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3·丙烷二 胺； Ν-[7-[4-(二氟甲基）苯基]-1，6·秦σ定-5-基]-1，3-丙烧二 胺； Ν-[7-(3-溴-4·甲氧苯基）-1，6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺； Ν-[7-[4-[[3-(二甲基胺基）丙基]甲基胺基]苯基]-1，6-萘 啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； Ν-[7-[4-[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]苯基]-1，6-萘 119426.doc -215- 200808811 啶-5-基]-1，4-環己烷二胺； N-[7-[4-(二曱基胺基）-3-甲氧苯基l·1，6·萘啶·5_基]-Μ-環己烷二胺； Ν·[7-[4-(4·嗎啉基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-環己烷二 胺； Ν·[7·[3-溴-4_(4-嗎啉基）苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1，4-環己 烧二胺； 4-[[7-[4-[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]苯基]-1，6-萘 •啶-5-基]氧基]_環己烷醇； 1^-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基）苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷 二胺； Ν，Ν-二甲基-4-[5-(4-甲基·1·六氫吡箆基）-1，6-萘啶-7-基]- 苯胺； 4-[[7_[4-[[3-(二甲基胺基）丙基]甲基胺基]苯基]_!，…萘 ϋ定-5-基]氧基]-環己院醇； • Ν-[7-[4-[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]苯基，卜萘 咬-5-基]-1，4-丁燒二胺； [3-[[5-[(3-胺基丙基）胺基]_7_(‘甲氧苯基-萘啶_2_ 基]胺基]丙基]-胺基甲酸），^二甲基乙酯。 調配物 口適於&藥之形式有例如旋劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液 =吸入式粉末或氣溶膠。醫藥上有效之化合物（等）於每一 下之3里應於整體組合物之〇1至叩重量％範圍内，較 119426.doc -216- 200808811 即足以達成下文 佳係0.5至50重量％ 量0 所述之劑量範圍的 該等製劑可於錠劑、粉末、膠嚢中 展甲知末（例如硬質明膠 膠囊)、溶液或懸浮液形式下經口投藥。藉吸入投率時， 活性物質組合可於粉末、水溶液或水溶液_醇溶液形式或 使用推進劑氣體調配物投藥。 因此’醫藥調配物較佳特徵為其含有—或多種前述較佳 具體實施態樣之式1化合物。 •特佳係式1之化合物經口投藥且亦特佳係其每日投藥一 次或兩次。適當之錠劑可例如H由混合活性物f (等）與已 知賦形劑而製得’該等賦形劑係例如惰性稀釋劑諸如碳酸 約、麟酸約或乳糖、崩解劑諸如玉米粉或藻酸、黏合劑諸 如澱粉或明膠、潤滑劑諸如硬脂酸鎂或滑石及/或延遲釋 出劑，諸如羧基甲基纖維素、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯或 聚乙酸乙烯S旨。該錠劑亦可包含數層。 鲁 塗錠因此可使用一般使用於錠劑塗層之物質（例如可利 酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖）塗 覆如同錠劑般製得之核心而製備。為達到延遲释出或防止 不相容，該核心亦可由數層組成。相同地，該錠劑塗層可 由數層組成以達到延遲釋出，可能使用前文針對錠劑所提 及之賦形劑。 含有本發明活性物質或其組合之糖漿可另外含有甜味劑 諸如糖精、環己基胺續酸鹽（Cyclamate)、甘油或糖及風味 增進劑例如调味劑諸如香草駿或柳橙萃取物。其亦可含有 119426.doc -217- 200808811 懸浮液佐劑或增稠齋j諸如获# 竣基甲基纖維素納、潤濕劑諸如 例如脂肪醇與氧化乙、说夕 席之合產物或防腐劑諸如势_羥基 苯甲酸鹽。 3有-或多種活性物質或活性物質之組合之膠囊可例如 精由混合活性物質與惰性载劑諸如乳糖或山梨糖醇及將1 充填於明膠膠囊内而製備。， 八 匕I田之j可例如藉由與供此目的使用之載劑諸如中性 脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而製得。 可使用之賦形劑係肖紅γ | y你包括例如水、醫藥上可接受之有機玄 劑諸如石W例如石油館份）、植物油（例如 芝府 =單-或多官能基醇(例如乙醇或甘油)、载劑諸= 天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白旬、 物粉末(例如高分散性矽酸及矽酸鹽)、糖( ‘ 及葡萄糖)、乳化劑(例如木質、亞硫酸鹽廢液、甲： :、殿粉及聚乙編…)及潤滑劑(例如硬脂二 》月石、硬脂酸及硫酸月桂酯鈉）。 、、 ::投藥時’該錠劑除前述載劑外當然可含有添加劑， 4如#檬_、碳料及魏：糾及各種添 粉’較佳係馬鈴薯粉、明膠及諸如此類者。^如氣 諸如硬《鎂、硫酸月桂㈣及滑石可在造鍵過I㈣ ::。若為水性懸浮液，則活性物質除前述賦形劑外= 、、、口曰以各種風味增進劑或著色劑。 另了 亦佳係藉吸入投予式k化合物，尤其是每日 一 或兩-人。就此情況而言，式1之化合物須調製“人 成適於吸入 119426.doc 218- 200808811 之形式。吸入 氣溶膠或不含;隹：训包括吸入式粉末、含推進劑計量劑量 理上可接之㈣劑劑吸人式溶液，其視情況摻合有習用生 在本發明範圍 縮液或無菌即用 祥細描述於下_ 内，術語不含推進劑吸入式溶液亦包括濃 型吸入式溶液。本發明可使用之製劑係更 部分說明中。 吸入式粉末
式’舌Μ勿質與生理上可接受之賦形劑摻合，則可使 用^^理上可接受之賦形劑製備本發明吸人式粉末 醣（例㈣萄糖或阿拉伯糖）、雙(例如乳糖、隸、麥芽 不），二醣及夕醣（例如葡聚糖）、聚醇（例如山梨糖醇、甘 糖％木糖醇）、鹽類（例如氯化納，碳酸@)或此等賦形 ，彼此^混合物。較㈣使用單醣或㈣，而使用乳糖或 葡萄糖車乂 t，尤其（但不排除其他情況）係其水合物形式。 就本發明而言，乳糖係為特佳賦形劑，而乳糖單水合物最 仏製備本發明吸入式粉末藉碾磨及微粉化且最終混合組 份之方法係先前技術已知。 含推進劑吸入式氣溶膠 可使用於本發明之含推進劑吸入式氣溶膠可含有溶於該 推進劑氣體或分散形式之i。可用以製備本發明吸入式氣 溶膠之推進劑氣體係先前技術已知。適當之推進劑氣體係 選自烴類諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷及鹵代烴類，諸如 較佳係甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化 衍生物。前文提及之推進劑氣體可單獨使用或於其混合物 I19426.doc -219- 200808811 形式使用。特佳推進劑氣體係選自TG134a (1，1，1，2-四氟 乙烧）、TG227 (1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷）及其混合物之氟化 烧衍生物。本發明使用範圍内所使用之由推進劑驅動的吸 入式氣溶膠亦可含有其他成份，諸如辅溶劑、安定劑、界 面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節劑。所有此等成份 皆技術界已知。 不含推進劑吸入式溶液 本發明式1之化合物較佳係用以製備不含推進劑吸入式 溶液及吸入式懸浮液。此情況所使用之溶劑係包括水性或 醇性，較佳係乙醇溶液。該溶劑可為水本身或水與乙醇之 混合物。該溶液或懸浮液係使用適當之酸調整至pH 2至 7，較佳係2至5。該pH可使用選自無機或有機酸之酸調 整。特別適當之有機酸的實例係包括鹽酸、氫溴酸、硝 酸、硫酸及/或磷酸。特別適當之有機酸的實例係包括抗 壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀 酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸 係鹽酸及硫酸。亦可使用已與一種活性物質形成酸加成鹽 之酸。有機酸中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸較佳。 若需要，亦可使用前述酸之混合物，尤其是除其酸化性質 外亦具有其他性質之酸，例如作為調味劑、抗氧化劑或錯 合劑，諸如例如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特佳係 使用鹽酸以調整pH。 辅溶劑及/或其他賦形劑可添加於本發明所使用之不含 推進劑吸入式溶液中。較佳辅溶劑含有羥基或其他極性基 119426.doc -220- 200808811 團者’例如醇類-尤复日 乙二醇、聚尤其疋異丙醇、二醇-尤其是丙二醇、聚 '一醇醚、甘油、聚氧基乙二醇及聚氧 、土 ：月曰肪酸酯。本文中術語賦形劑及添加劑係表示非
貝但可與活性物質或物質等調配於醫藥適當之溶 ^中:改善4活性物質調配物之品質的任何醫藥上可接 文：物質。此等物質較佳不具醫藥功效或對於所需之治療 而言不具有明顯或至少不具有非所需之醫藥功效。該賦形 d及岭加劑係包括例如界面活性劑諸如大豆卵磷脂、油 酉夂山木來糖酯諸如聚山梨酸酯、聚乙烯基吡咯啶酮、其 :女疋丨If合劑、抗氧化劑及/或防腐劑（其保障或增長 最終醫藥調配物之適用期）、調味劑、維生素及/或其他技 4、亍界已♦之添加劑。该添加劑亦包括醫藥上可接受之鹽諸 如乳化納作為等張劑。較佳賦形劑包括抗氧化劑諸如例如 抗壞血g文（其限制條件為其尚未用以調整pH)、維生素A、 、准生素E、生育酸及出現於人體之類似維生素或維生素 原。防腐劑可用以保護調配物防止被病原所污染。適當之 防腐劑係技術界已知者，尤其是氯化十六烷基吼啶鏽、氯 化苄烷胺或笨曱酸或苯甲酸鹽，諸如先前技術已知之濃度 的苯曱酸鈉。 針對别述 >台療形式，提供用以治療呼吸困難之即用型醫 藥包’其含有附帶之說明（包括例如呼吸疾病、C〇pd或氣 喘之文字）喋啶及一或多種選自前述者之組合配合物。 119426.doc -221 -

Claims (1)

  1. 200808811 十、申請專利範圍： 1. 一種式1之化合物，
    其中 X 表示so或so2; R1表示Η、Cu•烧基、c2-6-烯基、C2_6-块基、^ 芳 基、C6-1()·芳基-Cw伸烷基或Cm-雜芳基_c 伸烷 基， R2係為Η或選自以下之基團· Ci-ίο-烧基、C2·6·稀美及 C2_6_炔基，其可視情況經鹵素所取代且盆可^ ，、」現情況 經一或多個選自以下之基團所取代：〇R2.i、 • C00R2 1、C0皿22R23、SR2 1、C6.10_芳基、單環或 雙環C3-1G雜環、單環或雙環c5_1(r雜芳基、單環或雙 環 c3_1(r環烧基、CH2-NR2.2R2.3 及nr22r2·3，該等基 團則可視情況經一或多個選自以下之基團所取代： OH、_ 素、0R2.1、側氧基、Ci6_烷基、c61(r 芳 基、C00R2 1、CH2-NR2 2R2 3及NR2 2R2 3， 其中R 1係為H或選自以下之基團·· Cn烷基、C卜6_ 烷醇、鹵烷基、單環或雙環^，環烷基、cwo-芳基_Cl·0-伸烷基、單環或雙環C5_1G-雜芳基-Ci-r伸 119426.doc 200808811 烷基、伸烷基、c3-1G_環烷基_Cw伸 烷基、單環或雙環C6_1(r芳基、單環或雙環C5i()_雜 芳基及單環或雙環、飽和或不飽和雜環，其可視情 況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、_素、 烷基及C 6·1(Τ芳基， 而R及R係彼此獨立地為Η或選自以下之基團： 鹵素、Cw烷基、單環或雙環（^1〇環烷基、€6]〇_芳 基-Cb6-伸烷基、C5-1G-雜芳基-Cl_6_伸烷基、單環或 雙環C6_1G-芳基、單環或雙環Chi()雜環、單環或雙環 C5-i〇-雜芳基、CO-NH2、C0-丽CH3、CO-N(CH3)2、S〇2(Ci-C2·烧基）、CO-R2 1 及 COOR2」，其 可視情況經一或多個選自以下之基團所取代：0H、 鹵素、Ci.6-烷基、C6-10_芳基及c〇〇R2.i， 或R2係表示單環或多環C3_1()環烷基，其可視情況由一或 多個Cu-烷基橋接且其可視情況由選自以下之基團 所取代：支鏈或非支鏈Cy烷醇、OR2·1、 COOR2 1 > so2nr2 2R2 3、c3,雜環、c6_10-芳基、 〇1_6_烧基、（1：6-1()-芳基-€1_6-伸烧基、〇5-1〇-雜芳基-Cu-伸烷基、單環或雙環c3 1()環烷基及Nr2.2r2.3， 其可視情況經一或多個選自以下之基團所取代： OH、OR2·1、側氧基、自素、Cl-6_烷基、c6-1(r芳基 及 nr2.2r2.3 ， 或R2係表示單環或多環C6-1G-芳基，其可視情況經OH、 SH或鹵素取代或經一或多個選自以下之基團所取 119426.doc 200808811 代·· OR2 i、COOR2」、NR2 2R2 3、CH2_nr2 2R2.3、 C3-l〇-i衣烧基、C3-10 雜 ί衣、Cn 烧基、C6-1。-芳基- Cl. 6-伸烧基、C3-1()雜環-Cm-伸烧基、c5_1(r雜芳基-Cle 6-伸烧基、C6.10-芳基、S〇2-CH3、S02-CH2CH3 及 S〇2_NR2 2R2·3，該等基團則可視情況經一或多個選 自以下之基團所取代：OH、OR2·1、側氧基、齒 素、Cw烷基、c6-1(r芳基及NR22R2.3， 或R2係表示選自以下之基團：單環或雙環、飽和或不飽 和C3-1G雜環及單環或雙環C5-1G-雜芳基，其含有1至4 個選自S、Ο及N之雜原子且視情況經一或多個選自 鹵素、OH、側氧基之基團所取代及SH之基團或經 一或多個選自以下之基團所取代：OR2.1、SR2.i、 coor2·1、C0R2」、Cl-6院醇、C3 i(r環烧基、C6 i〇-芳基、Cn烧基、C6-1(r芳基-Ck-伸烧基、C5-10-雜 芳基-Ci-6-伸烷基、c5.1()雜環、c5-1(r雜芳基、Cl.6_ 燒醇及NR2.2R2.3，該等基團則可視情況經一或多個 選自以下之基團所取代：〇H、OR2·1、側氧基、齒 素、Cw烷基、c6-1(r芳基及nr22r2.3， 或其中nW—起表示CM雜環，其可視情況經橋連，其 含有1、2或3個選自Ν、Ο及S之雜原子且其可視情 況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、 OR2·1、Cw烷醇、側氧基、_素、Cl-6_烷基、C6 i〇_ 芳基、COOR2 1、CH2_NR2 2-COO-R2 1、CH2-NR2 2_ CO-R2 1 > CH2-NR2i2-CO-CH2-NR2 2R2 3 > CH2.NR2 119426.doc 200808811 SCVCw 烷基、CH2-NR2 2-S〇2-NR2 2R2 3、CH2-NR2 2-CO-NR2 2R2 3、CO-NR2 2R2 3、CH2-NR2 2R2 3 及 NR2.2R2·3， 且其中 R3 係選自氟、氯、溴、蛾、經基、S〇2-CH3、 COOR2.1、腈基及C3-10雜環-Cw伸烷基，其中該C3-10 雜環可為單環或雙環且可視情況經選自以下之基團 所取代·· OH、鹵素、側氧基、Cw烷基及C6_10•芳 基， 或 係選自以下之基團：Cw烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔 基、C6-10-芳基；C6- 10-芳基-Ci-6-伸烧基、C5-1G-雜芳 基-Cw伸烷基、c3_1G雜環及C3-1G-環烷基，其可視 情況由選自以下之基團所取代·· OH、鹵素、側氧 基、Cw烷基及c6-1G-芳基， 或其中 R3 表示基團-CO-NR31R3.2， 其中R3·1及R3·2係彼此獨立地為Η或選自以下之基團： Cy燒基、C2_6_烯基、c2 6_炔基、c6-10_芳基；c6. 芳基-Cw伸烷基、c5_1G_雜芳基-C^-伸烷基、C5.10-雜若基伸炔基、c5-1(r雜芳基-Cy伸烯基、單 環或雙環之Cm雜環、C3⑴雜環—Cl-6_伸烷基及單環 或雙環C5_1(r雜芳基，其中該基團於每一情況下各可 視情況由一或多個選自以下之基團所取代：OH、側 119426.doc 200808811 氧基、鹵素、C^-烷基及O-Cw烷基， 或其中 R3 表示基團-nr3.3-co-r3·4， 其中R3·3係為Η或選自以下之基團：Cu-姨基、 C2-6-炸基、C2-6·炔基、Cuo-芳基；C6-1G-芳秦 6 伸烷基、c5_1()_雜芳基-Cu-伸烷基、C3-1()雜漆及C5_ 1(r雜芳基，其可視情況經一或多個選自以下I基團 所取代：OH、OR2·1、側氧基、NH2、NR2.2!^·、鹵 籲 素、Cl·6·烧基及C(5-1G-芳基，且 其中R3·4係為Η或選自以下之基團：Ci-6-嫁基、 C2-6-婦基、C2_6-快基、Cu-：^ 醇、OR2」、CHyO-CO-C1-6-烧基、CH2-NR2.2R2·3、NR2.2R2·3、C6-10-芳 基；C6-HT芳基-Cu-伸烷基、C5W雜芳基-Cl-6_伸烷 基、具有1、2或3個選自S、Ο及N之雜原子的單環 或雙環、飽和、部分飽和或不飽和雜環及具有 1、2或3個選自S、0及N之雜原子的單環或雙環。5 • 1 〇-雜芳基’其可視情況經-或多個選自以下之基團 所取代：〇H、OR2」、側氧基、Njj2、Nr2 2r2 3、鹵 素、Cl-6_烧基及Cfio-芳基， 或其中 R3表示視情況經單-或二-N-取代之石廿鮮〜姑 π 1〜％醯胺基S02- NR3 5R3·6， 其中R”及R3·6各可彼此獨立地為Ci 6_燒基或c㈣芳 基， 119426.doc 200808811 上可㈣之鹽，像異構物、鏡像異構物、 疋物、水合物或溶劑合物。 2·
    如請求項1之式1化合物，其中 X 表示so R1 表示Η、Cw烷基、c6_1()_关其 r ^ .^ 61G 方基、C6_1()-芳基 _Cl_6-伸 R 、元土或C5_10-雜芳基_Cw伸烷基， 係為Η或Cl.6•烧基，其可視情況經鹵素所取代且其 可視情況經-或多個選自以下之基團所取代： ⑽2 1、COORU、C〇Nr2.2r2.3、sr21、C6。芳 基、單環或雙環C3,雜環、單環或雙環cw雜芳 基、單環或雙環-環烷基、CH2_NR2.2R2.3及 NR2 2R2.3，該等基團則可視情況經一或多個選自以 下之基團所取代：0H、齒素、⑽。、側氧基、c〗_ 6-烷基、C6.1(r 芳基、C〇〇R2·!、CH2_nr2 2r2 3 及 NR2.2R2.3， 其中R2·1係為Η或選自以下之基團：Ci6_烷基、Ci6_ 烷醇、烷基、單環或雙環c3嘗環烷基、 芳基-Cy伸烷基或C5]g•雜芳基弋16•伸烷基、 雜環-Cw伸烷基、C3_1(r環烷基_Ci ^伸烷基、單環 或雙環C6_1(r芳基、單環或雙環C5_1G_雜芳基及單環 或雙環、飽和或不飽和C3,雜環，其可視情況經一 或多個選自以下之基團所取代：0H、鹵素、〇16_烷 基、C6-10-芳基， 其中R2·2及R2.3係彼此獨立地為H或係選自鹵素、 119426.doc 200808811 CW烷基、單環或雙環C3_10環烷基、c6i〇_芳基_c^_ 伸烷基、C5|雜芳基_Cl_6-伸烷基、單環或雙環^ 芳基、單環或雙環、飽和或不飽和C3_i〇雜環、單環 或雙壤 C5-10-雜芳基、C〇_NH2、c〇 NHcH3、c〇_ N(CH3)2、SOdCVCr 烷基）、CO_R21c〇〇R2_i，其 可視情況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、 鹵素、Cw-烷基、C610_芳基及cooru， 或 R2表示單環或多環C3-10_環烷基，其可視情況由一或多個 C!·3·烷基橋接且其可視情況由〇H或鹵素取代或由一 或多個選自以下之基團所單·或多取代：支鏈或非支 鏈 C!.6-烷醇、OR2」、COOR2.!、S〇2NR2.2r2.3、q Μ 雜環、c6-1G-芳基、Cl-6_烷基、C6ig_芳基_Ci6_伸烷 基、C5-1(r雜芳基-Cb6-伸烷基、單環或雙環c31()_環 烷基及NR2 2R2.3，其可視情況經一或多個選自以下 之基團所取代：OH、ORU、側氧基、鹵素、Ci6-烧基、c6.1(r芳基及nr2.2r2·3， 或 R 表示單環或多環C：6·!。-芳基，其可視情況經〇H、SH 或鹵素取代或經一或多個選自以下之基團所取代·· OR2 1、COOR2 1、NR2 2R2 3、CH2-NR2 2R2 3、C3-10- 環烷基、C3-1()雜環、Cw烷基、c6.1(r芳基-Cl-6-伸 烧基、C3-1G雜環-伸烷基、C5-1(r雜芳基-Ci-6-伸 烷基、c6.10-芳基、s〇2-CH3、so2-ch2ch3aso2- 119426.doc 200808811 nr2 2r2·3，該等基團則可視情況經一或多個選自以 下之基團所取代：OH、OR2」、側氧基、鹵素、Ci_ 6-烷基、c6-1()-芳基及nr22r2·3， 或
    R2表示選自以下之基團：單環或雙環、飽和或不飽和 C3-i〇雜環及單環或雙環C5_1G-雜芳基，其含有1至4個 遥自S、Ο及N之雜原子且可視情況經一或多個選自 鹵素、OH、側氧基及SH之基團取代或經一或多個 選自以下之基團所取代：〇R2.i、、COQR2」、 COR2·1、Cl-6-烷醇、C3.10-環烷基、c6i〇·芳基、Ci.6_ 烷基、c6.10-芳基-Cl_6-伸烷基、c5_1〇_雜芳基<16_伸 烷基、c5-1()雜環、C5_1G-雜芳基、Ci 6_烷醇及 NR R ，该等基團則可視情況經一或多個選自以 下之基團所取代：0H、OR2·1、側氧基、画素、Cl-π烷基、C6-1()-芳基及NR22R2.3， 或NWR2 —起表示C4·7雜環，其可視情況經橋連，其含 有1、2或3個選自N、〇及8之雜原子且其可視情況 經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、〇r2」、 c^-烷醇、側氧基、鹵素、Ci 6_烷基、芳基、 C〇〇R21、CH2_NRHco〇_r21、CH2_nr2,2 c〇 R2 1 > CH2-NR2^-CO-CH2-NR2 2R^ 3 . CH2-NR2 2-S〇2-c】-3- c〇-nr2 2r2 3、c〇视2 2r2 3、cH2 Nr2.2r2 \nr2 2r2 3 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 119426.doc 200808811 外消旋物、水合物或溶劑合物。 3·如請求項1或2之式1化合物，其中 x 表示SO， 且 Rl表示Η、Cw烷基、C6*芳基、C6-1G_芳基·Ci6^ 烧基或〇5-1〇-雜^基-C1-6•«伸烧基， 且 R 係為Ci-6·烷基，其可視情況經鹵素所取代且其 可視情況經一或多個選自以下之基團所取代： OR2 1、C00R2 1、CONR2 2r2 3、SR2 i、苯基、單環 或雙環C5-1G雜環、雜芳基、單環或雙環c51()_環 烷基、CH2-NR2 2R2·3及NR2.2R2.3，該等基團則可視 情況經一或多個選自以下之基團所取代：OH、鹵 素、OR2·1、側氧基、Ci_6•烷基、苯基、COOR2.1、 CH2-NR2 2R2.3及 NR2.2R2.3， 其中R2·1係為Η或選自以下之基團：Ci6_烷基、Ci6· 炫醇、c^-鹵烧基、單環或雙環C5_i〇環烷基、苯基_ Ci-6-伸焼基、C5_6-雜芳基-(^·6-伸烷基、c5-1G-雜環-Cw-伸燒基、C5-lir環烷基-Cl 6_伸烷基、苯基、單 環或雙環C5_1(r雜芳基及單環或雙環、飽和或不飽和 Cs-io雜環，其可視情況經一或多個選自以下之基團 所取代：OH、鹵素、c^-6-烷基及苯基， 其中R2·2及R2·3係彼此獨立地為Η或選自以下之基 團：_素、Ci·6·烷基、單環或雙環c5_10環烷基、苯 I19426.doc 基-Cw-伸烷基、C5_6-雜芳基伸烷基、苯基、 單環或雙環C5-1G雜環、單環或雙環c5-6_雜芳基、 CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SCMCVCV烷 基）、CO-R2.1及COOR2.1，其可視情況經一或多個選 自以下之基團所取代·· 0H、鹵素、¢^-6-烷基、苯基 及 COOR2 1， 表示單環或多環C5_1()-環烧基，其可視情況由一或多 個Ci·3-烷基橋接且其可視情況由〇H或鹵素取代或由 一或多個選自以下之基團所單-或多取代：支鏈或非 支鏈 Cw烷醇、OR2」、COOR2」、S02NR2 2R2 3、 C5-1()雜環、苯基、Cb6-烷基、苯基-Cw-伸烷基、 C5·6-雜芳基-C〗-6-伸烷基、單環或雙環c5-1(r環烷基 及NR R ’其可視情況經一或多個選自以下之基 團所取代·· OH、OR2·1、側氧基、鹵素、Cl 6-烷 基、苯基及NR2_2R2·3， 表示苯基、其可視情況經OH、SH或鹵素取代或經 一或多個選自以下之基團所取代：〇r2.i、 COOR2 1、NR2 、CH2_nr2 2r2 3、C5。環烷 基、C5-1G雜環、cle6-烷基、苯基-Cl-6_伸烷基、C51Q 雜環-Cu-伸烷基、Cw雜芳基-Ci-0_伸烷基、苯 基、S〇2-CH3、S(VCH2CH3 及 s〇2-nr2 2r2 3，該等 基團則可視情況經一或多個選自以下之基團所取 200808811 代：OH、OR2·1、側氧基、鹵素、&烧基、C6 i〇 芳基及NR2 2R2·3， 或
    r2表示選自以下之基團：單環或雙環、飽和或不飽和 C5-1G雜環及單環或雙環雜芳基，其含有丄至#個 選自S、0及N之雜原子且可視情況經一或多個選自 鹵素〇H、側氧基及SH之基團取代或經一或多個 選自以下之基團所取代：〇r2.i、、c〇〇r2.i、 COR 、Cw烷醇、C3-1(r環烷基、苯基、（^.^烷 基、苯基-c〗·6·伸烷基、cy雜芳基_Cy伸烷基、 C5-1G雜環、c5_6_雜芳基、烷醇及nr2.2r2.3，該 等基團則可視情況經一或多個選自以下之基團所取 代· OH、or2·1、側氧基、鹵素、Ci 6_烷基、苯基 及 NR2.2R2.3， 或nr1r2一起表示Cq雜環，其可視情況經橋連，其含 有1、2或3個選自N、0及8之雜原子且其可視情況 經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、or2」、 Cl-6_烷醇、側氧基、鹵素、α·6-烷基、C610_芳基、 COOR21 > CH2.NR2 ^COO.R^ 1 . ch2.nr2 ^c〇. R2 1 ' CH2.NR2 ^CO-CH2.NR2 3 . CH2.NR2 ^S02. Cw 烷基、CH2-NR2,2-S02-NR2.2R2.3、CH2_NR2,2_ CO-NR2乂.3、C〇擺2.2r2 3、吸视2 2r2 3及欣2 2r2 3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 119426.doc -11- 200808811 4.如請求項1或2之式1化合物，其中 R1 係為Η或甲基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 5·如請求項1或2之式1化合物，其中 NW —起表示吡咯啶環，其可視情丨兄經一或多個選自 以下之基團所取代：OH、OR2 1、CH^OH、CHr CH2-OH、側氧基、（：1、1?、；61*、甲基、乙基、丙 鲁 基、苯基、。001121、^^·^2,2-。。。-：^21、^^- nr2 2-co-r2 1、ch2-nr2人CO-CH2_nr2.2R2.3、ch2- NRU-SC^-Cw 烧基、ch2-NR2,2-S〇2-NR2.2R2.3、 CH2-NR2 2-CO-NR2 2R2 3 、CO-NR2 2R2 3 、CH2- nr2.2r2.3及 nr2.2r2.3， 及其醫藥上可接欠之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 6.如請求項1或2之式1化合物，其中 R 表示苯基’其可於任何所需位置係經OH、SH或鹵 素單或多取代或經一或多個選自以下之基團所取 代·· OR2 1、COOR2 1、NR2.2r2 3、CH2-NR2 2r2.3、 C5-1(r環烷基、C5_1G雜環、Ci心烷基、苯基_Cl-6-伸 烧基、C5,雜環-Cw伸烷基、C5-6_雜芳基-Cw伸 烧基、苯基、S02-CH3、s〇2_CH2CH3 及 S〇2-NR2 2R2·3，該等基團則可視情況經一或多個選自以 下之基團所取代：OH、OR2.1、侧氧基、鹵’素、Ci-6- 119426.doc •12· 200808811 烷基、苯基及NR22R2·3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 7·如請求項1或2之式1化合物，其中 R2係為苯基，其兩鄰位中至少一者可經OH ' SH或鹵 素取代或一或多個選自以下之基團所取代·· 〇r2.i、 COOR21、NR2 、CH2_nr2 2r2 3、c5 π 環烷 基、Cw。雜環、Ck-烷基、苯基_Ci-6-伸烷基、c5i〇 雜環-Cu-伸烷基、Cw雜芳基_Cl-6_伸烷基、苯 基、S02-CH3、S02-CH2CH3 及 S〇2-NR2 2R2 3，該等 基團則可視情況經一或多個選自以下之基團所取 代：OH、OR2·1、側氧基、鹵素、Ci-6•烷基、苯基 及 NR2,2R2·3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 8. 如請求項7之式1化合物，其中 R 係為笨基，其兩間位中至少一者係經一或多個選自 以下之基團所取代：甲基、F、C1、〇H、OR2.1、 COOR2 1、丽2及N(CH3)2， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 9. 如請求項i或2之式i化合物，其中 R2 技、 係為烷基，其可視情況經鹵素所取代，且其可 視情況經一或多個選自以下之基團所取代：〇R2.l、 119426.doc -13- 200808811 COOR2 1 . CONR2 2R2 3、SR2 1、苯基、單環或雙環 Cs-io雜環、C5-6_雜芳基、單環或雙環c5_1(r環烷基、 CH2_NR2.2R2·3及NR2.2R2·3，其中該等第二基團之基 團則可經一或多個選自以下之基團所取代·· QH、_ 素、OR2」、側氧基、Cw烷基、苯基、C〇〇R2.i、 CH2-NR2.2R2.3及 NR2.2R2.3， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 10 ·如晴求項1或2之式1化合物，其中 R2 係為甲基、乙基或丙基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 11·如請求項1或2之式1化合物，其中 R 係為C1 ·6_烧基’其係經一或多個選自以下之基團所 取代：OH、COOR2 1、CON(CH3)2、Ci 6•烧基、苯 基、環丙基及NR2’2R2·3，該等基團則可視情況經一 或多個選自以下之基團所取代：OH、I、氯、溴、 碘、OR2·1、側氧基、Cl_6-烷基、苯基、Ci 3-烷醇、 CH2-NR2.2R2.3及 NR2.2R2.3， 及其醫藥上可接又之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 12·如請求項1或2之式1化合物，其中 R2係為Ci-6·烷基，其係經一或多個選自以下之基團所 取代：OH、苯基、其中該苯基則 119426.doc •14- 200808811 可視情況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、 氟、氯、溴、碘、OR2·1、Cw烷基、CH2-NH2、 CH2(CH3)2、NH2及N(CH3)2， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 13 ·如清求項1或2之式1化合物，其中 R2係為式2之基團
    其中R7係為OH或NH2，且 其中R6係選自以下之基團：Ci 6_烷基、雜芳基及 C6-1G_芳基，較佳係苯基，其可視情況經一或多個選 自以下之基團所取代：鹵素、〇H、COOR2·1、 OR 、NH2、Cι-6·烧基、 烷基及Cw-烷醇， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 14.如請求項13之式1化合物，其中 r2係為式2之基團
    其中R7係為OH或NH2，且 R係為甲基、乙基、丙基或異丙基。 如睛求項1或2之式1化合物，其中 119426.doc -15- 200808811 R2 係為單環C3_7-環烷基環，其螺旋位置可由選自以下 之基團所取代：-OH、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、支 鍵或非支鍵C3-6-烧醉 、-OR2·1、曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基及鹵素，其中R2·1可選 自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及異丁基。 16·如請求項1或2之式i化合物，其中 R 係表示選自單環、飽和三、四、五、六或七員雜 環，其於每一情況下各具有1、2或3個選自N、0及 S之雜原子，其可視情況經一或多個選自氟、氯、 ❿ >臭、OH、側氧基及SH之基團取代或經一或多個選 自以下之基團所取代：OR2]、SR2」、COOR2」、 COR2]、Cw烷醇、C3-10-環烷基、苯基、C卜6_烷 基、苯基伸烷基、C5.1(r雜芳基-Cw-伸烷基、 Cs-io雜環、C5-10-雜芳基及NR2.2R2·3，該等基團則可 視情況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、 OR2·1、側氧基、鹵素、Cl-6_烷基、苯基及 NR2-2r2.3 , 其中 R2 表示Η或選自以下之基團：Ci|烷基、Ci6_烷醇、 Cm-鹵烷基、單環或雙環C3i〇環烷基、苯基-(：：1-6-伸 燒基、單環或雙環C5-10_雜芳基-Ci-6-伸烧基、c3-10 雜環伸烷基、環烷基-Ci6_伸烷基、苯 基、單環或雙環C5-1G-雜芳基及具有〗、2或3個選自 N、0及S之雜原子的單環、飽和或不飽和五、六或 119426.doc -16- 200808811 七員雜環，其可視情況經一或多個選自以下之基團 所取代：OH、鹵素、C!·6-烷基及苯基， 其中R及R係彼此獨立地為Η或選自以下之基 團：鹵素、Cw烷基、單環或雙環C3 i〇環烷基、 苯基伸烷基、C5-1G•雜芳基_Ci 6_伸烷基、苯 基、單或雙環之C3-1()雜環、單環或雙環c5-1(r雜芳 基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、sojcv c2·烷基）、CO-R2·1及COOR2」，其可視情況經一或 多個選自以下之基團所取代：〇H、鹵素、C^-烷 基、苯基及COOR2 1。 17·如請求項1或2之式1化合物，其中 R 表示氟、氯、溴、礙或CN， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 1 8.如請求項1或2之式1化合物，其中 R3 表示基團·CO-NRUr3.2， 其中R3·1及R3.2係彼此獨立地為H或選自以下之基團： 烧基、cw烯基、C2 6_炔基、c6|芳基；C6-i(r 芳基伸院基、C5 ig_雜芳基伸烷基、c5 i〇-雜芳基-C!-6-伸炔基、C5-I(r雜芳基伸烯基、單 %或雙裱之(：5_1()雜環、C5_1G雜環伸烷基及單環 或雙環C5-10-雜芳基，其中該基團於每一情況下各可 視情況經一或多個選自以下之基團所取代：0H、侧 氧基、_素、Cw烷基及O-Cw烷基， 119426.doc •17· 200808811 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 19·如請求項1或2之式1化合物，其中 R3 表示基團-CO-NRUrW， 其中R3·1及R3·2係彼此獨立地為Η或選自以下之基團： Cw烷基、苯基；苯基-Cw伸烷基、C56_雜芳基-Cw伸烧基、C5_6-雜芳基_Cb6·伸块基、c5_6-雜芳 基-Cw-伸烯基、單環或雙環之C5,雜環、c5胃1〇雜 環伸烧基及單環或雙環C5_10-雜芳基，其中該 基團於母一情況下各可視情況經一或多個選自以下 之基團所取代：OH、侧氧基、鹵素、Ci 烧基及〇-Ck烷基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 20·如請求項1或2之式1化合物，其中 R3 表示基團-NR3.3_CO-R3.4， 其中R3·3係為Η或選自以下之基團· C!.6、燒基、q 稀 基、C2-6-炔基、c6-1(r芳基；C6w芳基伸烧 基、C5_1(r雜芳基_Ci-6_伸烧基、C3-l〇雜環及c5_ig_雜 芳基，其可視情況經〆或多個選自以下之基團所取 代：OH、OR2.1、側氧基、丽2、Nr2 2R2.3、函素、 Cw烷基及C 6-10" 芳基，且 其中R3·4係為Η或選自以下之基團：C w烷基、（：2-6-烯 基、c2-6-炔基、Cu-烷醇、or21、C^O-CO-Cw- 119426.doc -18- 200808811 > NR2 2R2 3 . ^ ^ . n 匕6-1〇-方基，C6.1〇- C5-1(r雜芳基_Cw伸烷基、具有 S及N之雜原子的單環或雙環、 飽和或不飽和C3_1()雜環及具有！、2或3個選自〇、s 及N之雜原子的單環或雙環C5_1g_雜芳基，其可視情 況經一或多個選自以下之基團所取代：〇H、 OR2·1、侧氧基、nh2、Nr2 2r2.3、鹵素、Ci 6•烷基 及C 6 -10 -芳基，
    烷基、ch2nr2.2r2·3 芳基-Ci-6-伸烧基、 1、2或3個選自〇.、 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 21·如請求項1或2之式1化合物，其中 R3表示基團-NR3 3-CO-R3·4， 其中R3·3係為Η或選自以下之基團：Cl·6-烷基、苯基；苯 基-Cw-伸烷基、C5_1()-雜芳基-Cw-伸烷基、c5-1()-雜 玉衣及C 5 - 1 G -雜方基’其可視情況經一或多個選自以下 之基團所取代：OH、OR2·1、側氧基、]siH2、 N(CH3)2、鹵素、Cw烷基及苯基，且 其中R 係為Η或選自以下之基團：C 1 - 6 _烧基、C 1 · 6 -燒 醇、OR2 1、CHfO-CO-Cw烷基、（：112-丽2、（3112-N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、苯基；苯基-Cb6-伸燒 基、C5_1(r雜芳基- Ci-6-伸烧基、具有1、2或3個選自 N、S及Ο之雜原子的單環或雙環、飽和或不飽和匕1() 雜環及具有1、2或3個選自N、S及〇之雜原子的單 環或雙環C5-1(r雜芳基，其可視情況經一或多個選自 119426.doc -19- 200808811 以下之基團所取代：OH、or2·1、 叫(^3)2、鹵素、（^1-6-燒基及苯基， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物 外消旋物、水合物或溶劑合物。 2 2 · —種式3之化合物 側氧基、NH2、 、鏡像異構物、
    其中R1、R2及R 3係如請求項1至21中任-及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物 外消旋物、水合物或溶劑合物。 23. —種式4之化合物 項所定義， 、鏡像異構物、
    定義， 、鏡像異構物、 其中R1及R2係如請求項1至21中任一項冷 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物 外消旋物、水合物或溶劑合物。 24· —種式5之化合物 119426.doc -20- 200808811
    其中R3係如請求項1至21中任一項所定義， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物 外消旋物、水合物或溶劑合物。 、·兄像異構物 25· —種式6之化合物
    其中R1及R2係如請求項任一項所定義 其中Y 表示Η、甲基或乙基， 且
    及其醫藥上可接受之鹽、非鏡俊显椹 外、、肖㈣、構物、鏡像異構物 卜/均方疋物、水合物或溶劑合物。 26. —種式7之化合物
    其中R1及R2係如請求項1至21中任一項所定義 119426.doc -21- 200808811 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 2?· —種式8之化合物
    其中R1及R2係如請求項1至21中任一項所定義， 及其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 28.如請求項卜2及22至27中任一項之化合物，其係作為醫 樂組合物。 29. —種如請求項1至21中任一項之化合物的用途其係用 以製備供治療可藉由抑制pDE4酶而加以治,療之疾病之 齊卜 '，、 30. -種如請求項i至21中任一項之化合物的用途，其係用 以製備供治療以下疾病之藥劑：呼吸道或腸胃道/不適或 疾病及關節、皮膚或眼睛之發炎疾病、癌症以及周圍或 中樞神經系統之疾病。 ’ 如请求項1至21中任一項 ^ m … π恧，其係用 =備:預防下疾病之藥劑：伴隨有黏液產生 «，炎及/或氣管崎性疾病之呼吸道或 32. 一種如請求項1至21中任-項之化合物的用途；二用 119426.doc • 22 - 200808811 以製備供治療以下疾病之藥劑：發炎及阻塞 如COPD、慢性鼻寶炎、氣喘、克隆氏广疾，，諸 disease)、潰瘍性結腸炎。 症（Crohn’s 33_:種如請求項1至21中任-項之化合物的用途，其係用 以製備供治療腸胃道發炎疾病之藥劑。 ’、 34. 一種如請求項1至21中任-項之化合物的用途，1係用 以製備供預防及治療以下疾病之藥劑：周圍或中樞神經 糸統之疾病，諸如憂營症、雙相性或躁狂性憂鬱症、急 性及k性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症 (Alzheimer disease) ^ ^ 4 ^ ^ (Parkinson's disease) ^ ^ 性，慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛，以及因中風、 缺氧或顱腦創傷所致之腦損傷。 35· -種醫藥調配物，其特徵為其含有一或多種如請求項】 至21中任一項之式1化合物。 119426.doc 23- 200808811 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119426.doc -6-
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