JP2003528863A - クラスｉ受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての二環式アミン誘導体 - Google Patents

クラスｉ受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての二環式アミン誘導体

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デイヴィス、ピーター、デイヴィッド
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セルテック アール アンド ディ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（１）の縮合二環式アミンであって、Ａｒがアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｙが−Ｓ（Ｏ2）−基または−Ｃ（Ｏ）−基であり；Ｒ1が水素またはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基またはシアノ基であり；Ｘが窒素原子またはＣ（Ｒ1a）基（Ｒ1aはＲ1に定義した通りであり、同じ又は異なっていてもよい）；ＷとＺはそれぞれ炭素原子であり、Ｕと共に任意に置換された５または６員環の単環状式芳香族基またはヘテロ芳香族基を形成する、式（１）の化合物およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキサイドについて記載する。本発明の化合物はクラスＩ受容体チロシンキナーゼを阻害する能力があり、癌、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症および線維症等の予防と治療に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は一連の融合した二環式アミン、それらの調製プロセス、それらを含む
医薬組成物およびそれらの医療における使用に関する。
【０００２】 （背景技術） チロシンキナーゼによる蛋白質チロシンリン酸化の制御は細胞成長と分化の制
御に必須である（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．Ｈｕｎｔｅｒ Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．
９，５７６−５９６（１９９５））。チロシンキナーゼは２つの一般的なクラス
、即ち膜内外成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦｒ，ｃ−ＥｒｂＢ−２，
ＰＤＧＦ，ＫＤＲその他）［Ｉｗａｓｈｉｔａ Ｓ． ａｎｄ Ｋｏｂａｙａｓ
ｈｉ Ｍ．， Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ， ４， １２３−１
３２（１９９２）］および細胞質非受容体チロシンキナーゼ（ｓｒｃ、ｌｃｋ、
ＺＡＰ７０ｅｔｃ）［Ｃｈａｎ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．１２，５５５−５９２（１９９４）］の１つに属する。受容体チロシンキ
ナーゼの場合、表皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子は受容体の細胞外結合
領域に結合し、受容体の２量化と自己リン酸化に到る受容体キナーゼ領域の活性
化を招来する。これによってシグナル伝達カスケードが開始し、究極において増
殖に至る。ＥＧＦｒおよびｃ−Ｅｒｂ−２のようなクラスＩの受容体チロシンキ
ナーゼが複数のヒト癌の進行に関係することを示すかなりの証拠が示されている
［Ｃａｒｒａｗａｙ Ｋ．＆Ｃａｎｔｌｅｙ Ｌ，Ｃｅｌｌ，７８，５−８（１
９９４）］。特にＥＧＦｒおよびｃ−Ｅｒｂ−２の濃度がかなりの割合の乳がん
と非小細胞肺癌で増加し、過剰発現が生存時間の短縮と再発率の増加とに相関し
ている。これらの受容体のホモ及びヘテロ２量化を受ける能力によって、形質転
換シグナルが増強され、ＥＧＦｒファミリーシグナリングネットワークの複雑性
に寄与している。これらのチロシンキナーゼの正常な機能の崩壊が乾癬、再狭窄
、アテローム性動脈硬化症および肝臓や腎臓の線維症等の多数の他の増殖亢進障
害に関係している。
【０００３】 本発明はクラスＩ受容体チロシンキナーゼを阻害する能力のある一連の融合し
た二環式アミンに関し、よって癌、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症およ
び線維症等の病態の新しい治療手段を可能にする。
【０００４】 （発明の開示） 本発明の１つの態様によれば、本発明は式（１）の化合物およびその塩、溶媒
和物、水和物およびＮ−オキサイドを提供する： 式（１）において、Ａｒがアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｙが−Ｓ（
Ｏ2）−基であり；Ｒ1は水素またはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル
、アルコキシ、ハロアルコキシ基またはシアノ基であり；Ｘは窒素原子またはＣ
（Ｒ1a）基（Ｒ1aはＲ1に定義した通りであり、同じか又は異なっていてもよい
）；ＷとＺはそれぞれ炭素原子であり、Ｕと共に任意に置換された５または６員
環の単環式芳香族基またはヘテロ芳香族基である。
【０００５】 式（１）の化合物中で基Ａｒによって示されるアリール基は、例えば単環式ま
たは二環式Ｃ6-12の任意に置換された芳香族基を示し、例えば任意に置換された
フェニル、１−または２−ナフチル、またはインデニル基である。
【０００６】 Ａｒで表されるヘテロアリール基は、酸素、硫黄または窒素原子から選ばれた
例えば１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む例えばＣ１-9の任意に置
換されたヘテロ芳香族基を含む。一般にヘテロ芳香族基は例えば単環式または二
環式ヘテロ芳香族基であってもよい。単環式ヘテロ芳香族基は例えば、酸素、硫
黄または窒素原子から選ばれた１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む
５または６員環のヘテロ芳香族基を含む。二環式ヘテロ芳香族基は、酸素、硫黄
または窒素原子から選ばれた１つ、２つ、またはそれ以上のヘテロ原子を含む例
えば９から１３員環のヘテロ芳香族基を含む。
【０００７】 Ａｒで示されるアリールまたはヘテロアリール基は、適宜、利用できる環状炭
素またはヘテロ原子を介して基Ｙに結合されてもよい。
【０００８】 Ａｒで示されるヘテロ芳香族基の特別な例は任意に置換されたピロリル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ−エチル−イミダゾ
リル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキ
サジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル
、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，
４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、
イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド［３
，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピ
リジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む。
【０００９】 Ａｒで示されるアリールまたはヘテロアリール基上に存在する任意の置換基は
それぞれ基Ｒ2で示される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の基を含む。置換基
Ｒ2は１つの原子または基Ｒ3またはＡｌｋ1（Ｒ3）nから選択でき、Ｒ3はハロゲ
ン原子、またはアミノ（−ＮＨ2）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ
ル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、エ
ステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ4［Ｒ4は
−Ａｌｋ1（Ｒ3）n、アリールまたはヘテロアリール基］、−ＣＳＲ4、−ＳＯ3
Ｈ、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯ
ＮＨ2、−ＣＳＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ4、−ＣＳＮＨＲ4、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｃ
ＳＮ（Ｒ4）2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ4）2、−ＮＨＳ
Ｏ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＮＨＣＯＲ4、−Ｎ
ＨＣＳＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、アリールまたはヘテロアリール基；Ａｌｋ1
は直鎖または分枝Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレンまたはＣ2-6アルキニレ
ン鎖であって、任意に１つ、２つまたは３つの酸素または硫黄原子または−Ｓ（
Ｏ）p−［ｐは１または２の整数］または−Ｎ（Ｒ5）−基［Ｒ5は水素原子また
はＣ1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチル基］であり、ｎは０または１、
２または３の整数である。
【００１０】 基−Ａｌｋ1（Ｒ3）nにおいて、ｎが１，２または３の整数である時、その一
の置換基または複数の置換基Ｒ3は−Ａｌｋ1のいずれかの適した炭素原子上に存
在してもよい。２つ以上のＲ3置換基が存在する場合は、これらは同じであって
も異なってもよく、−Ａｌｋ1の同じまたは異なった原子上に存在してもよい。
ｎが０で置換基Ｒ3が存在しない時、−Ａｌｋ1で示されるアルキレン、アルケニ
レンまたはアルキニレン鎖は、明らかにアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基になる。
【００１１】 Ｒ3が置換アミノ基である場合は、それは例えば基−ＮＨＲ4（Ｒ4は上に定義
した通り）または基−Ｎ［Ｒ4］2（それぞれのＲ4基は同じか又は異なる）であ
ってもよい。
【００１２】 Ｒ3がハロゲン原子である場合は、それは例えばフッ素、塩素、臭素または沃
素原子であってもよい。
【００１３】 Ｒ3が置換ヒドロキシル基または置換チオール基である場合は、それは例えば
それぞれ−ＯＲ4，−ＳＲ4または−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2基であってもよい。
【００１４】 基Ｒ3で表されるエステル化カルボキシル基は、式−ＣＯ2Ａｌｋ2の基であっ
て、Ａｌｋ2が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル基のような、直鎖または分枝した任
意に置換されたＣ1-8のアルキル基；任意に置換されたベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基のよう
なＣ6-12アリールＣ1-8アルキル基；任意に置換されたフェニル、１−ナフチル
または２−ナフチル基のようなＣ6-12アリール基；任意に置換されたフェニルオ
キシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチルまたは２−ナフ
チルオキシメチル基のようなＣ6-12アリールオキシＣ1-8アルキル基；ピバロイ
ルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル
基のような任意に置換されたＣ1-8アルカノイルオキシＣ1-8アルキル基；または
任意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基の
ようなＣ6-12アロイルオキシＣ1-8アルキル基を含む。Ａｌｋ2基の上に存在する
任意の置換基は上記のＲ8置換基を含む。
【００１５】 Ａｌｋ1が置換基Ｒ2内または置換基Ｒ2として存在する場合は、それは例えば
メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブ
チレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブ
テニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンま
たは３−ブチニレン鎖で任意に１つ、２つまたは３つの酸素または硫黄原子また
は−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｎ（Ｒ5）−基で中断された鎖であって
もよい。
【００１６】 Ｒ3またはＲ4によって示されるアリールまたはヘテロアリール基は基Ａｒに対
して上に記載した単環式及び二環式の任意に置換されたＣ6-12芳香族またはＣ1- 9 ヘテロ芳香族基を含む。芳香族及びヘテロ芳香族基は式（１）の化合物の残部
に適宜炭素または例えば窒素原子のようはヘテロ原子によって結合されてもよい
。
【００１７】 Ｒ2によって示される特に有用な原子または基はフッ素、塩素、臭素、または
沃素原子、または例えばメチルまたはエチルのようなＣ1-6アルキル、例えばヒ
ドロキシメチルまたはヒドロキシエチルのようなＣ1-6ヒドロキシアルキル、例
えばメチルチオールまたはエチルチオールのようなＣ1-6アルキルチオール、例
えばメトキシまたはエトキシのようなＣ1-6アルコキシ、例えばシクロペンチル
オキシのようなＣ5-7シクロアルコキシ、例えばトリフルオロメチルのようなハ
ロＣ1-6アルキル、例えばトリフルオロメトキシのようなハロＣ1-6アルコキシ、
例えばメチルアミノまたはエチルアミノのようなＣ1-6アルキルアミノ、アミノ
（−ＮＨ2）、例えばアミノメチルまたはアミノエチルのようなアミノＣ1-6アル
キル、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノのようなＣ1-6ジアルキルア
ミノ（例えば１，８−ナフタルイミドのようなフタルイミド）、１，１，３−ト
リオキソベンゾ［ｄ］チアゾリジノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）
、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ），−ＣＯ2Ａｌｋ2（
Ａｌｋ2は上記に定義した通り）、アセチルのようなＣ1-6アルカノイル、チオー
ル（−ＳＨ）、例えばチオメチルまたはチオエチルのようなチオＣ1-6アルキル
、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、例えばメチルスルホニル
のようなＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、例え
ばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルのようなＣ1-6アルキ
ルアミノスルホニル、例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノス
ルホニルのようなＣ1-6ジアルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニ
ル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ2）、例えばメチルアミノカルボニルまたはエ
チルアミノカルボニルのようなＣ1-6アルキルアミノカルボニル、例えばジメチ
ルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルのようなＣ1-6ジアルキル
アミノカルボニル、スルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2Ｈ）、例えばメチルスルホ
ニルアミノまたはエチルスルホニルアミノのようなＣ1-6アルキルスルホニルア
ミノ、例えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノのよう
なＣ1-6ジアルキルスルホニルアミノ、任意に置換されたフェニルスルホニルア
ミノ（例えば２−ニトロフェニルスルホニルアミノのような２−，３−，４−置
換フェニルスルホニルアミノ）、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）
、例えばメチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノの
ようなＣ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、例えばジメチルアミノスルホニ
ルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノのようなＣ1-6ジアルキルアミ
ノスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニルアミノ、例えばアセチルアミノ
のようなＣ1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノメチルのようなＣ1-6 アルカノイルアミノＣ1-6アルキル、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキ
シカルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノのようなＣ1-6アルコ
キシカルボニルアミノ、または任意に置換されたベンジルオキシ基を含む。
【００１８】 望まれる場合は２つのＲ2置換基を一緒に連結して環状エーテルのような環状
基（例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ）を形成してもよい。
【００１９】 ２つ以上のＲ2置換基が存在する場合、これらは同じ原子および／または基で
ある必要がないことは評価されよう。
【００２０】 Ｗ、ＺおよびＵが任意に置換された５または６員環の単環芳香族またはヘテロ
芳香族基を形成する場合、その基は例えば任意に置換されたフェニルまたは１つ
または２つの窒素、酸素および／または硫黄原子を含む５または６員環の単環ヘ
テロ芳香族基であってもよい。そのような基の例は、特に、任意に置換されたピ
ラゾリル、ピリジルおよびピリミジニル基が含まれる。一般にＷ，ＺおよびＵ全
体で示される芳香族またはヘテロ芳香族基上に存在する任意の置換基は１つから
４つのＲ2置換基を含み、ここにＲ2はＡｒアリールおよびヘテロアリール基との
関連で以前に定義した通りである。
【００２１】 式（１）の化合物中の基Ｒ1とＲ1aで示されるハロゲン原子はフッ素、塩素、
臭素および沃素を含む。
【００２２】 Ｒ1とＲ1aで示されるアルキル基はＣ1-6アルキル基、例えばメチル基およびエ
チル基のようなＣ1-4アルキルを含む。
【００２３】 Ｒ1とＲ1aで示されるアルコキシ基はＣ1-6アルコキシ基、例えばメトキシ基お
よびエトキシ基のようなＣ1-6アルコキシを含む。
【００２４】 Ｒ1とＲ1aで示されるハロアルキルおよびハロアルコキシ基は１つまたはそれ
以上の炭素原子が例えばフッ素または塩素原子のような１つ、２つ、または３つ
のハロゲン原子で置換されている今述べたアルキルおよびアルコキシ基を含む。
例としては、特には−ＣＦ3、−ＣＣｌ3，−ＣＨＦ2、−ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2Ｃ
Ｆ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＦ3）2、−Ｃ（ＣＦ3）2ＣＨ3および
対応したアルコキシ基が含まれる。
【００２５】 式（１）の化合物中にある置換基が存在することによって、その化合物の塩の
形成が可能になる。適した塩には、例えば無機または有機酸から誘導される酸付
加塩および無機および有機塩基から誘導される塩のような医薬的に許容される塩
が含まれる。
【００２６】 酸付加塩には塩酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、またはイセチオネートのようなアルキルスルホン酸塩、例えば
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、ベシレートまたはナ
プシレート、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、酪酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が含まれる。
【００２７】 無機および有機塩基から誘導される塩にはナトリウムまたはカリウム塩のよう
なアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩およびモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩のよ
うな有機アミン塩が含まれる。
【００２８】 本発明による特に有用な化合物の塩には医薬品として許容できる塩、特に医薬
品として許容できる酸付加塩が含まれる。
【００２９】 式（１）の化合物が幾何学的異性体および／または鏡像体またはジアステレオ
異性体として存在する場合、本発明はラセミ体を含め、式（１）の化合物のすべ
ての異性体、その混合物に及ぶことは評価されるであろう。
【００３０】 本発明による化合物の１つの特に有用な基はＡｒが任意に置換された芳香族基
であることである。この型の特に有用な化合物はＡｒが任意に置換されたフェニ
ル基であるものである。この型の化合物でＡｒは特にフェニル基またはここに定
義する１つまたは２つのＲ2基によって置換されたフェニル基であってもよい。
【００３１】 更に好ましくは、ＷおよびＺがＵと共に任意に置換されたフェニル基を形成す
る。特に有用なこの型の化合物には式（１ａ）の化合物が含まれる： Ｒ2aおよびＲ2b（同じであっても異なってもよい）はそれぞれ水素原子または１
つの原子または以前に一般的にかつ特異的に定義した基Ｒ2であり、Ａｒ，Ｙ，
ＸおよびＲ1は以前に一般的にかつ特異的に定義した通りであり、この式（１ａ
）の化合物の塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキサイドが含まれる。
【００３２】 式（１ａ）の化合物において、Ａｒは特に任意に置換されたフェニル基であり
、Ｙは−Ｓ（Ｏ2）−でＸはＣ（Ｒ1a）基であり、Ｒ1aはシアノ基であり、Ｘは
窒素原子である。Ｘが窒素原子であることが最も好ましい。
【００３３】 式（１）および（１ａ）においてＲ1は水素原子であることが好ましい。
【００３４】 式（１ａ）の化合物においてＡｒによって示されるフェニル環上に存在できる
特に好ましい任意の置換基には、ハロゲン原子、（特にフッ素、塩素、臭素また
は沃素原子）またはシアノ、例えばメトキシまたはエトキシのようなＣ1-6アル
コキシ基または例えばメチル基またはエチル基のようなＣ1-6アルキル基が含ま
れる。
【００３５】 特に好ましい任意の置換基には式（１ａ）の化合物においてＡｒによって示さ
れるフェニル環の３位または特に２位に位置する、ここに記載したそれらの置換
基を含む。
【００３６】 式（１ａ）の１つの特に好ましい型の化合物ではＲ2aまたはＲ2bは以前に定義
したように水素原子以外の置換基Ｒ2である。
【００３７】 式（１ａ）の他の好ましい型の化合物ではＲ2aおよびＲ2bはそれぞれ以前に定
義したように水素原子以外の置換基Ｒ2である。
【００３８】 式（１ａ）の他の好ましい型の化合物では、Ｒ2aおよびＲ2b（同じであっても
異なってもよい）はそれぞれ以前に定義したように特にメトキシまたはエトキシ
のようなＣ1-6アルコキシ基である。
【００３９】 特に有用な本発明の化合物には ２−ブロモ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−２−ヨードベン
ゼンスルホンアミド；２−シアノ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−
イル）ベンゼンスルホンアミド；４−ブロモ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾ
リン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−（６，７−ジメト
キシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−（６，
７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−
Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ
−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−４−メチルベン
ゼンスルホンアミドおよびその塩、溶媒和物、および水和物が含まれる。
【００４０】 本発明の化合物はｐ５６lckキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、ＫＤＲキナー
ゼおよびＦＧＦｒ２キナーゼのような他のプロテインキナーゼの阻害と比較した
時に、この酵素の差別的阻害によって証明されているように、クラスＩ受容体チ
ロシンキナーゼ、特にＥＧＦｒキナーゼの強力な選択的阻害剤である。この化合
物がこのように作用する能力は後で実施例に記載する試験によって簡単に測定で
きる。
【００４１】 本発明の化合物は例えば腫瘍、乾癬、血管形成術後の再狭窄、アテローム性動
脈硬化症および例えば肝臓や腎臓の線維症のような増殖亢進障害におけるように
、不適切なクラスＩ受容体チロシンキナーゼ活性が主な役割を演ずる疾患の予防
と治療に特に有用である。
【００４２】 疾患の予防と治療において、本発明の化合物は医薬組成物として投与でき、本
発明のさらなる態様に従って式（１）の化合物と医薬品として許容できる担体、
賦形剤または希釈剤の１つまたはそれ以上と含む医薬組成物を提供する。
【００４３】 本発明の医薬組成物は経口、バッカル、非経口、経鼻、局所若しくは経直腸投
与に適した剤型または吸入若しくは吹入投与に適した剤型を採ることができる。
【００４４】 経口投与については、医薬品組成物は例えば従来の方法で、結合剤（例えば事
前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシメ
チルセルロース）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロースまたはカル
シウム水素燐酸）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシ
リカ）、崩壊剤（例えばポテトデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）または
湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬品として許容できる賦形
剤を用いて調製した錠剤、トローチまたはカプセルの剤型を採ることができる。
錠剤は従来の技術で周知の方法でコーティングできる。経口投与用の液体製剤は
例えば溶液、シロップまたは懸濁液の剤型を採ることができ、または使用前に水
または他の適切な溶剤（ビヒクル）で溶解する乾燥製品の剤型を採ることもでき
る。そのような液体製剤は従来の方法で懸濁剤、乳化剤、非水溶剤および保存剤
を用いて調製できる。製剤はバッファー、塩、フレーバー、色素および甘味剤を
適宜含んでよい。
【００４５】 経口投与の製剤は活性化合物の放出を制御するために適切に製剤することがで
きる。
【００４６】 バッカル投与については、組成物は従来の方法で製剤化した錠剤またはトロー
チの剤型を採ることができる。
【００４７】 式（１）の化合物は例えばボーラス（ｂｏｌｕｓ）注射または注入のような注
射による非経口投与用に製剤化できる。注射用製剤は例えばガラスアンプルまた
は例えばガラスバイアルのような多回用量容器中にユニット用量剤型で提供でき
る。注射用の製剤は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、乳化液の剤型を
採ることができ、懸濁剤、安定剤、保存剤および／または分散剤のような製剤用
助剤を含むことができる。替わりに活性成分は使用前に例えば滅菌した発熱物質
を含まない水のような適切なビヒクルで溶解する粉状の剤型であってもよい。
【００４８】 上記の製剤に加えて、式（１）の化合物はデポ（ｄｅｐｏｔ）製剤として製剤
化できる。そのような長期作用製剤は埋め込みまたは筋肉内投与によって投与す
ることができる。
【００４９】 経鼻投与または吸入投与については、本発明の使用のための化合物は例えばジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ
エタン、二酸化炭素または他の適切なガスまたはガスの混合物のような適切な噴
霧剤を使用して圧力がかかったパックまたはネブライザーにエアゾールスプレー
の形で従来どおりデリバリーできる。
【００５０】 もしも望むならば、組成物は活性成分を含む１つまたはそれ以上のユニット剤
型を含むことができるパックまたはディスペンサーデバイスとして提供できる。
パックまたはディスペンサーデバイスには投与についての指示を付けることがで
きる。
【００５１】 特別な状態の予防と治療に必要な本発明の化合物の量は、選択された化合物と
治療される患者の状態によって変化する。しかしながら、一般に、１日用量は経
口又はバッカル（ｂｕｃｃａｌ）投与については約１００ｎｇ／ｋｇから１００
ｍｇ／ｋｇの範囲（例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から４０ｍｇ／ｋｇ体重）で
あり、非経口投与については約１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり
、経鼻または吸入または吹入投与については約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ
の範囲（例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇ）である。
【００５２】 本発明の化合物は一般的に次に示す多くの方法で、より具体的には後の実施例
に示した方法で調製できる。以下のプロセスの記載において、記号Ｒ1，Ａｒ，
Ｘ，Ｙ，Ｚ，ＷおよびＵは示した式中に使用する時、別に指示しない限り、式（
１）に関して上述した基を示すと理解すべきである。下記の反応において、例え
ばヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ基のような反応性の官能基は、
これらを最終製品に残すことが望まれる場合は、望ましくない反応への関与を避
けるために官能基の保護が必要になる場合がある。従来の保護基は標準的な実施
[例えばＧｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏ
ｎｓ，１９９１参照]に従って使用できる。ある場合には、式（１）の化合物の
合成の最終工程が保護の除去であり、以後に記載する本発明のプロセスは保護基
の除去にまで及ぶと理解されるべきである。
【００５３】 従って本発明の更なる態様によると、式（１）の化合物はスルホンアミドまた
はアミドＡｒＹＮＨ2と式（２）の化合物の反応で調製できる。Ｈａｌは塩素原
子のようなハロゲン原子である：
【００５４】 反応は例えば還流温度のような高温で実施でき、この場合必要ならば、例えば
ジメチルホルムアミドのような置換されたアミドのような溶剤の存在下で、任意
に例えば水素化ナトリウムまたは最も好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウ
ムのような炭酸塩のような無機塩基の存在下で実施できる。
【００５５】 中間体のスルホンアミドとＡｒＹＮＨ2で示されるアミドおよび式（２）の中
間体は既知化合物であるかまたは例えば既知化合物から標準的な置換および／ま
たは酸化、還元または開裂のように、式（１）の化合物の相互転化に関連して次
に記載する反応の１つまたはそれ以上を用いて得られる。
【００５６】 従って式（１）の化合物は式（１）の他の化合物の相互転化によっても調製で
き、本発明はそのような相互転化のプロセスにまで及ぶことを理解されるべきで
ある。従って例えばアルキル化、アリール化、アシル化、チオアシル化、スルホ
ン化、ホルミル化またはカップリング反応を採用する標準的置換方法を用いて式
（１）の化合物中の既存の置換基に新しい置換基を追加および／または延長する
ことができる。替わりに式（１）の化合物中の既存の置換基を、例えば酸化、還
元または開裂反応によって修飾し、式（１）の他の化合物を得ることができる。
【００５７】 次に、式（１）の化合物中の基Ｗ，ＺおよびＵが共同して示す既存のＡｒおよ
び芳香族またはヘテロ芳香族基を修飾するために採用される多数の方法について
一般的に記載する。これらの各反応は式（１）の化合物中に１つまたはそれ以上
の適切な官能基がある場合にだけ可能であることは評価されよう。
【００５８】 従って、式（１）の化合物の例えばアルキル化またはアリール化、例えば基−
Ａｌｋ1（Ｒ3）nまたはＲ3（Ｒ3はアリール基）の導入はその化合物と試薬（Ｒ3 ）nＡｌｋ1ＬまたはＲ3Ｌ［Ｌはハロゲン原子のような脱離基（例えば臭素、沃
素または塩素原子）またはアルキルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ
基（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または例えばフェニルスルホ
ニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基］と反応させて達成できる。
アルキル化またはアリール化反応は塩基（例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウ
ムのような無機塩基）、例えばカリウムｔ−ブトキサイドのようなアルコキサイ
ド、例えば水素化ナトリウムのような水素化物の存在下で、アミド（例えばジメ
チルホルムアミドのような置換されたアミド）またはエーテル（テトラヒドロフ
ランのような環状エーテル）のような双極性非プロトン性溶媒中で約０℃から１
００℃で行うことができる。
【００５９】 相互転化プロセスの他の一般的な例では、式（１）の化合物をアシル化または
チオアシル化して例えば基−Ｃ（Ｏ）Ｒ4または−Ｃ（Ｓ）Ｒ4を導入できる。こ
の反応は塩基（トリエチルアミンまたはピリジンのような有機アミン）の存在下
で、例えばトルエンのような芳香族またはハロゲン化炭化水素のような溶剤中で
、例えばジメチルアミノピリジンジクロロメタンのような触媒の任意の存在下で
、例えば室温から還流温度までの温度でのアシルまたはチオアシルハロゲン化物
または無水物との反応、または例えばテトラヒドロフランのような不活性溶剤中
で約０℃のような低温でチオエステルとの反応によって行うことができる。
【００６０】 式（１）の化合物は、例えばその化合物と試薬Ｒ4Ｓ（Ｏ）ＬまたはＲ4ＳＯ2
Ｌ（Ｌは上述の脱離基）とを塩基（例えば水素化ナトリウムのような無機塩基）
の存在下で、アミド（例えばジメチルホルムアミドのような置換されたアミド）
のような溶剤中で、例えば室温で反応させる他の一般的なスルホニル化による相
互転化反応で調製できる。この反応は特に式（１）であって、Ａｒおよび／また
はＸ，ＹおよびＡが共に１級または２級のアミノ基を有する化合物を用いて行う
ことができる。
【００６１】 本発明の相互転化反応の更なる例では、式（１）の化合物は式（１）の他の化
合物から後者中の既存の官能基を修飾して調製できる。
【００６２】 従って1例では、式（１）の化合物中のエステル基−ＣＯ2Ａｌｋ2は基Ａｌｋ2 の性質に依存して酸または塩基触媒による加水分解によって、対応した酸［−Ｃ
Ｏ2Ｈ］に転化できる。酸または塩基触媒による加水分解は、ジオキサンまたは
アルカリ金属水酸化物（例えばメタノール水溶液のようなアルコール水溶液中の
水酸化リチウム）のような溶剤中で、例えば水性溶剤中のトリフルオロ酢酸のよ
うな有機酸または塩酸のような無機酸による処理で達成できる。
【００６３】 ２つ目の例では、式（１）の化合物中のＯＲ4（Ｒ4はメチル基のようなアルキ
ル基を示す）基は溶剤（例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中
で、例えば−７８℃の低温でボロントリブロマイドとの反応によって、対応した
アルコール−ＯＨに開裂される。
【００６４】 他の例では、式（１）の化合物中のアルコール−ＯＨ基は例えばテトラヒドロ
フランのような溶剤中で、例えばトリフェニルホスフィンのようなホスフィンお
よびジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレートのような
活性化剤の存在下で、試薬Ｒ4ＯＨとカップリングすることによって対応したＯ
Ｒ4基に変換される。
【００６５】 他の例では、式（１）の化合物中のアミノスルホニルアミノ基［−ＮＨＳＯ2
ＮＨ2］はピリジンのような有機塩基の存在下で、例えば還流温度のような高温
で対応するアミン［−ＮＨ2］をスルファミドと反応させて得られる。
【００６６】 相互転化反応の他の例では、アミン［−ＮＨ2］基は、溶剤（例えばジクロロ
メタンのようなハロゲン化炭化水素、アセトンのようなケトン、例えばエタノー
ルのようなアルコール）中、必要ならば酢酸のような酸の存在下、室温付近で、
アルデヒドと例えばトリアセトキシキシボロハイドライドナトリウムまたはシア
ノボロハイドライドのようなボロハイドライドを用いる還元アルキル化プロセス
を使用してアルキル化できる。
【００６７】 更に他の例では、式（１）の化合物中のアミン［−ＮＨ2］基は溶剤（例えば
エタノールのようなアルコール）中で、対応するイミドをヒドラジンとの室温で
反応させることによって、対応したイミドから加水分解により得られる。
【００６８】 他の例では、ニトロ［−ＮＯ2］基は溶剤（例えばテトラヒドロフランのよう
なエーテルまたは例えばメタノールのようなアルコール）中で、例えば炭素のよ
うな担体上のパラジウムのような金属触媒の存在下、例えば水素を使用した触媒
を使用する水素添加によって、または塩酸のような酸の存在下で、例えば錫また
は鉄のような金属を使用する化学還元によってアミン［−ＮＨ2］に還元される
。
【００６９】 更に他の例では、式（１）の化合物中のアミド［−ＣＯＮＨＲ4］基は対応し
た酸［−ＣＯ2Ｈ］またはその活性誘導体（例えば酸無水物、エステル、イミド
またはハライド）をアミンＲ4ＮＨ2とカップリングして得られる。カップリング
反応はこの型の反応の標準的な条件を用いて実施できる。従って、例えば反応は
アミドのような不活性有機溶剤（例えばジメチルホルムアミドのような置換され
たアミド）中で、例えば−３０℃から室温までの低温で、例えば有機塩基（例え
ばＮ−メチルモルホリンのような環状アミン）のような塩基の任意の存在下で、
必要ならば縮合剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミドのようなジイミド）の存在下で、好ましくはＮーヒドロキシトリア
ゾールのような触媒（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で行
うことができる。
【００７０】 本発明の化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、任意に低温（例えば−７８℃）
で、テトラヒドロフランのような溶剤中で塩基（例えばｎ−ブチルリチウムまた
はｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基）とハロゲン−金属交換反応に付さ
れ、ついで求電子体で反応を停止し、所望の置換基を導入することができる。従
って、例えばホルミル基は求電子体としてジメチルホルムアミドを用いて導入で
きる。チオメチル基は求電子体としてジメチルジスルフィドを用いて導入できる
。
【００７１】 他の例では、本発明の化合物中の硫黄原子は不活性溶剤（例えばジクロロメタ
ンのようなハロゲン化炭化水素）中、室温近辺でパーオキシ酸のような酸化剤（
例えば３−クロロパーオキシ安息香酸）を用いて対応するスルホキサイドに酸化
できる。
【００７２】 相互転化反応の更に他の例では、置換基Ｒ2（Ｒ2はアリールまたはヘテロアリ
ール基）を含む本発明の化合物は、錯金属触媒の存在下で対応する化合物（その
中で置換基Ｒ2は臭素原子のようなハロゲン原子）とボロン酸Ａｒ1Ｂ（ＯＨ）2
［Ａｒ1はＡｒに対して上に定義したようにアリールまたはヘテロアリール基］
とをカップリングして調製できる。
【００７３】 適切な触媒には重金属触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムのようなパラジウム触媒）が含まれる。その反応は不活性有機溶剤（例
えばジメトキシエタンのようなエーテル）中で、塩基（例えば炭酸ナトリウムの
ような炭酸アルカリ）の存在下で、例えば還流温度のような高温で行うことがで
きる。
【００７４】 式（１）の化合物中のＮ−オキサイドは、例えば酢酸のような酸の存在下、例
えば約７０℃から８０℃の高温で、過酸化水素のような酸化剤を用いて対応した
窒素塩基を酸化するか、または替わりに室温で例えばジクロロメタンのような溶
剤中で過酢酸のような過酸との反応で調製できる。
【００７５】 次の実施例で本発明を説明する。 温度はすべて℃である。 次の略号を使用する。
【００７６】 ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボキシレート ＥｔＯＡｃ−エチルアセテート ＤＣＭ−ジクロロメタン ＭｅＯＨ−メタノール ＬＣＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析計 ＴＨＦ−テトラヒドロフラン ＲＴ−保持時間 ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
【００７７】 特に断らない限り、ＮＭＲはすべて３００ＭＨｚで測定した。
【００７８】 実施例１ ４−ブロモ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド ０℃で窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で水素化ナトリウムの懸濁液
［油中６０％分散物］（１３５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）にベンゼンスルホンアミ
ド（０．７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を注意して室温まで０．５時
間に亘って攪拌した。この混合物に４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を８０℃に１２時間上昇した
。反応物を２Ｍ塩酸でｐＨ５に調整した８０ｍｌの氷水に注いだ。得られた析出
物を濾過で集め乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０−６０％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけて白色固体として、表題の化合物（１１０ｍｇ）を
得た。 Ｍ．ｐ：２４１−２４２℃、δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ）８．３４（１Ｈ，ｓ）、７．
９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）、７．
５０（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）および３．８
９（３Ｈ，ｓ）。
【００７９】 実施例２ ２−クロロ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド ２−クロロベンゼンスルホンアミド（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および水
素化ナトリウム［６０％］（１３５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）から白色固体として
、表題の化合物（３７ｍｇ）を得た。 Ｍ．ｐ：＞２７０℃（分解）、δＨ（ＣＤＣｌ３）８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６
．７，０．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．５１
−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）および
３．９３（３Ｈ，ｓ）。
【００８０】 実施例３ ３−クロロ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド ３−クロロベンゼンスルホンアミド（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および水
素化ナトリウム［６０％］（１３５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）から白色固体として
、表題の化合物（９ｍｇ）を得た。 Ｍ．ｐ：１８６−１８８℃、δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ）８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．
９７（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ）、７．６２−７．５２
（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ
，ｓ）および３．８９（３Ｈ，ｓ）。
【００８１】 実施例４ ４−クロロ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド ４−クロロベンゼンスルホンアミド（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および水
素化ナトリウム［６０％］（１３５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）から白色固体として
、表題の化合物（７ｍｇ）を得た。 Ｍ．ｐ：２２８−２３０℃、δＨ（ＣＤＣｌ３）８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．９
４（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）および３．９８
（３Ｈ，ｓ）。
【００８２】 実施例５ Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）４−メトキシキベンゼンス
ルホンアミド ４−メトキシキベンゼンスルホンアミド（０．６２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４
−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およ
び水素化ナトリウム［６０％］（１３５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）から白色固体と
して、表題の化合物（４０ｍｇ）を得た。 Ｍ．ｐ：＞２４０℃、δＨ（ｄ6ＤＭＳＯ）８．３０（１Ｈ，ｓ）、７．９２（
２Ｈ，ｄ、Ｊ８．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、７
．０４（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．９Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，
ｓ）および３．７９（３Ｈ，ｓ）。
【００８３】 実施例６ Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスル
ホンアミド ４−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−
クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および
水素化ナトリウム［６０％］（１３５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）から白色固体とし
て、表題の化合物（８ｍｇ）を得た。 Ｍ．ｐ：＞２５０℃、δＨ（ＣＤＣｌ３）８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．９２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．
４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）および３．９８（３Ｈ
，ｓ）。
【００８４】 実施例７ Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）２−ヨードベンゼンスルホ
ンアミド ２−ヨードベンゼンスルホンアミド（０．６１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および水素
化ナトリウム［６０％］（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から白色結晶として、表
題の化合物（２６ｍｇ）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳ+，７０ｅＶ）： ｍ／ｚ ４７１２（Ｍ＋Ｈ）+，ＲＴ３．１４
分
【００８５】 実施例８ ２−シアノ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド ２−シアノベンゼンスルホンアミド（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および水素
化ナトリウム［６０％］（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から白色結晶として、表
題の化合物（５．６ｍｇ）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳ+，７０ｅＶ）： ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）+，ＲＴ２．９２分
【００８６】 実施例９ ２−ブロモ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド ２−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−クロ
ロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および水素化
ナトリウム［６０％］（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から白色結晶として、表題
の化合物（１５ｍｇ）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳ+，７０ｅＶ）： ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）+，ＲＴ３．１３分
【００８７】 生物学的活性 本発明の化合物の活性および選択性を証明するために次のアッセイを使用した
。
【００８８】 ＫＤＲキナーゼおよびＦＧＦｒ２キナーゼ 組み換えＫＤＲキナーゼおよびＦＧＦｒ２キナーゼの活性は、［33Ｐ］ＡＴＰ
からポリグルタミン酸−チロシン（ｐＥＹ）にγ−ホスフェートを移転する能力
を測定して決定した。
【００８９】 両キナーゼに用いられたアッセイ方法はＫＤＲキナーゼのアッセイでは、一貫
して使用された希釈剤が２ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭ ＭｎＣｌ2、５ｍＭ ＤＴ
Ｔおよび０．０５％Ｂｒｉｊ３５を含む２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２５で
あったのに対して、ＦＧＦｒ２アッセイでは２ｍＭ ＭｎＣｌ2と２ｍＭ Ｍｎ
Ｃｌ2の代わりに１０ｍＭ ＭｎＣｌ2が使用されたこと以外は同じであった。
【００９０】 アッセイは１−１０ｎｇのキナーゼ、５μｇ／ｍｌのｐＥＹ（Ｓｉｇｍａ，Ｕ
Ｋ）、１μＭのＡＴＰ（５０，０００ｃｐｍの［33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＵＫ）（Ｓｉｇｍａ，ＵＫ）および適切な濃
度の試験阻害剤を含む２０２μｌの全容量で行った。試験阻害剤はＤＭＳＯに溶
解し、アッセイでのＤＭＳＯの最終濃度が２％（ｖ／ｖ）を超えないように加え
た。アッセイはキナーゼを加えることにより開始し、０．１２５ＭのＥＤＴＡと
１０ｍＭのＡＴＰを含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．２５を５０μｌ加え
て室温で１０分間培養後終了した。２００μｌの試料を３０％（ｗ／ｖ）のトリ
クロロ酢酸（ＴＣＡ）を１００μｌ含むＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＵＫ）ＭＡＦＣフ
ィルタープレートのウェルに適用した。ついでプレートを適切なマニホルドに置
き、真空ポンプに連結した。各ウェルの液体を完全に取り除いた後、各ウェルを
１０％（ｗ／ｖ）のＴＣＡの５容量（洗浄当たり１００μｌ）を使用して減圧下
で洗浄し、最後にエタノールの２容量（洗浄当たり１００μｌ）で洗浄した。つ
いでフィルタープレートの底をシールし、ウェル当たり１００μｌのＵｌｔｉｍ
ａ Ｇｏｌｄ（Ｂｅｃｋｈａｍ，ＵＫ）シンチラントを各ウェルに加えた。放射
能をＷａｌｌａｃ ＴｒｉｌｕｘまたはＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔのよ
うな適切なシンチレーションカウンターを用いて測定した。各阻害剤のＩＣ50値
は４つのパラメータのロジスティック式に当てはめた対数用量阻害曲線から求め
た。
【００９１】 ｐ５６lckキナーゼ ｐ５６lckのチロシンキナーゼ活性は、ＲＲ−ｓｒｃペプチド（ＲＲＬＩＥＤ
ＮＥＹＴＡＲＧ）および［γ−33Ｐ］ＡＴＰを基質として用いて測定した。ｐ５
６lckの作用で形成された33Ｐ−リン酸化ペプチドの定量は、Ｇｅｉｓｓｌｅｒ
ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）２６５，２２２５５−２２
２６１）の方法の適合を用いて達成された。
【００９２】 すべてのアッセイは１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＭｎＣｌ2、０．０５％
Ｂｒｉｊ、１μＭ ＡＴＰ（０．５μＣｉ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ）および０．８ｍ
ｇ／ｍｌＲＲ−ｓｒｃを含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５中で行った。ジ
メチルスルホキサイド(ＤＭＳＯ)中の阻害剤は最終のＤＭＳＯの濃度が１％を超
さず、酵素はＡＴＰ消費が１０％未満であるように加えられた。３０℃で１５分
培養後、１／３容量の停止試薬（ｄＨ2Ｏ中の０．２５ｍＭのＥＤＴＡおよび３
３ｍＭのＡＴＰ）を加えることによって反応を停止した。１５μｌの試料を採り
、Ｐ−３０フィルターマット（Ｗａｌｌａｃ， Ｍｉｌｔｏｎ Ｋｅｙｎｅｓ，
ＵＫ）上にスポットし、ＡＴＰを取り除くために１％酢酸と脱イオン水で順次
洗浄した。結合した33Ｐ−ＲＲ−ｓｒｃはＭｅｌｔｉｌｅｘ ｓｃｉｎｔｉｌｌ
ａｎｔ（Ｗａｌｌａｃ， Ｍｉｌｔｏｎ Ｋｅｙｎｅｓ， ＵＫ）を加えた後、
Ｂｅｔａｐｌａｔｅ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌ
ａｃ， Ｍｉｌｔｏｎ Ｋｅｙｎｅｓ， ＵＫ）中でフィルターマットのシンチ
レーションカウンティングによって定量した。
【００９３】 ｐ５６lckによって作られる33Ｐ−ＲＲ−ｓｒｃの量に直接比例している得ら
れたｄｐｍは各化合物のＩＣ50を測定するのに用いられた。ＩＣ50は33Ｐ−ＲＲ
−ｓｒｃの産生を５０％減らすのに必要な化合物の濃度として定義した。
【００９４】 ＥＧＦｒキナーゼ ＥＧＦ受容体（ＥＧＦｒ）のチロシンキナーゼ活性はｐ５６lckキナーゼのア
ッセイと同様の方法を用いて測定したが、ＲＲ−ｓｒｃペプチドをＡｍｅｒｓｈ
ａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ（ＬＩｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ
，ＵＫ）から入手したＥＧＦｒのペプチド基質に置き換えた点とＲＲ−ｓｒｃペ
プチドを製造業者の推奨濃度で使用した点が異なっていた。ＩＣ50値はｐ５６lc k アッセイにおいて前に記載したように測定した。
【００９５】 プロテインキナーゼＣアッセイ プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）に対する阻害剤活性はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｐｏｏｌｅ， ＵＫ）から入手したＰＫＣと市販の
アッセイ系を（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ、Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）を用いて測定した。要約すると、ＰＫＣはＡＴＰのγ−り
ん酸塩（32ｐ）のＰＫＣ特異的ペプチド上のトレオニン基への移転を触媒する。
リン酸化ペプチドはリン酸セルロース紙に結合し、ついでシンチレーションカウ
ンティングで定量される。阻害剤の力価は（１）酵素活性を５０％阻害するのに
必要な濃度（ＩＣ50）または（２）１０μＭの阻害剤によって達成される阻害率
のいずれかで表される。
【００９６】 これらの試験において、本発明の化合物はＥＧＦｒキナーゼアッセイで約１μ
Ｍ以下のＩＣ50値を有する。これに対して、記載した他のアッセイでは、同じ化
合物が各アッセイで１０μＭを超すＩＣ50値を有した。各例でこの化合物は明ら
かに強力で選択的なＥＧＦｒキナーゼ阻害作用を有した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 17/06 17/06 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイヴィス、ピーター、デイヴィッド イギリス国 オクスフォードシャー、ワト リントン、 アストン ロワント、プロウ デン パーク 14、 アンジオジーン フ ァーマスーティカルズ リミテッド 気付 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA59 MA60 MA67 NA14 ZA36 ZA45 ZA75 ZA81 ZA89 ZB26 ZC20

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）の化合物であって、 Ａｒがアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｙが−Ｓ（Ｏ2）−基であり
    ；Ｒ1が水素またはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシま
    たはハロアルコキシ基であり；Ｘが窒素原子またはＣ（Ｒ1a）基（Ｒ1aはＲ1に
    定義した通りであり、同じ又は異なっていてもよい）；ＷとＺはそれぞれ炭素原
    子であり、Ｕと共に任意に置換された５または６員環の単環状式芳香族基または
    ヘテロ芳香族基を形成する、式（１）の化合物およびその塩、溶媒和物、水和物
    およびＮ−オキサイド。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物であって、Ａｒが任意に置換された芳香族
    基である化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２の化合物であって、Ａｒが任意に置換されたフェニ
    ル基である化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１から請求項３までのいずれか１つの化合物であって
    、ＷとＺがＵと共に任意に置換されたフェニル基を形成する化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１から請求項４までのいずれか１つの化合物であって
    、Ｒ1が水素原子である化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１の式（１a）の化合物であって、 Ｒ2aおよびＲ2b（同じであっても異なっていてもよい）はそれぞれ水素原子ま
    たは１つの原子または基Ｒ2（Ｒ2は１つの原子または基Ｒ3またはＡｌｋ1（Ｒ3
    ）nであって、Ｒ3はハロゲン原子、またはアミノ（−ＮＨ2）、置換されたアミ
    ノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、
    カルボキシル（ＣＯ2Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置
    換チオール、−ＣＯＲ4［Ｒ4は−Ａｌｋ1（Ｒ3）n、アリールまたはヘテロアリ
    ール基］、−ＣＳＲ4、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ4 、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ4、−ＣＳＮＨ
    Ｒ4、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＣＳＮ（Ｒ4）2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、
    −Ｎ（ＳＯ2Ｒ4）2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｎ（
    Ｒ4）2、−ＮＨＣＯＲ4、−ＮＨＣＳＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、アリールまた
    はヘテロアリール基；Ａｌｋ1は直鎖または分枝Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケ
    ニレンまたはＣ2-6アルキニレン鎖であって、任意に１つ、２つまたは３つの酸
    素または硫黄原子または−Ｓ（Ｏ）p−［ｐは１または２の整数］または−Ｎ（
    Ｒ5）−基［Ｒ5は水素原子またはＣ1-6アルキル基］であり、ｎは０または１、
    ２または３の整数である化合物およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキ
    サイド。
  7. 【請求項７】 請求項６の化合物であって、Ａｒが任意に置換されたフェニ
    ル基、Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−である化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７の化合物であって、ＸがＣ（Ｒ1a）基（Ｒ1aはシア
    ノ基）である化合物。
  9. 【請求項９】 請求項７の化合物であって、Ｘが窒素原子である化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項６または請求項９の化合物であって、Ｒ1が水素原
    子である化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項６から請求項１０までのいずれか１つの化合物であ
    って、Ｒ2aまたはＲ2bが水素原子以外の置換基Ｒ2である化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項６から請求項１０までのいずれか１つの化合物で
    あって、Ｒ2aおよびＲ2bがそれぞれ水素原子以外の置換基Ｒ2である化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１２の化合物であって、Ｒ2aおよびＲ2b（同じ又は
    異なっていてもよい）がそれぞれＣ1-6アルコキシ基である化合物。
  14. 【請求項１４】 ２−ブロモ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−
    イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イ
    ル）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド；２−シアノ−Ｎ−（６，７−ジメト
    キシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；４−ブロモ−Ｎ−（６，
    ７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−
    Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；３
    −クロロ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼンスルホン
    アミド；４−クロロ−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼ
    ンスルホンアミド；Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−４−メ
    トキシベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イ
    ル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドである化合物およびその塩、溶媒和物
    、および水和物。
  15. 【請求項１５】 請求項１の化合物と１つまたは複数の医薬品上許容される
    担体、賦形剤および希釈剤とを含有する医薬組成物。
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