SK18612001A3 - Deriváty 5-kyano-2-aminopyridínu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty - Google Patents
Deriváty 5-kyano-2-aminopyridínu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- SK18612001A3 SK18612001A3 SK1861-2001A SK18612001A SK18612001A3 SK 18612001 A3 SK18612001 A3 SK 18612001A3 SK 18612001 A SK18612001 A SK 18612001A SK 18612001 A3 SK18612001 A3 SK 18612001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- cyano
- amine
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- SEUSFEKWVIFWTN-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrimidine-5-carbonitrile Chemical class NC1=NC=C(C#N)C=N1 SEUSFEKWVIFWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 237
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 246
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 134
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 78
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 7
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- NJHUQTGUYZGSHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)N)=C1 NJHUQTGUYZGSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOSMQIVNNPJXDC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(3-fluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(F)C=CC=2)=NC=C1C#N VOSMQIVNNPJXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBZMEWKKYXTYRG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(CCN3C=NC=C3)=CC=2)=NC=C1C#N FBZMEWKKYXTYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- MPQCTGWVXFVRTK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroanilino)-4-[4-(2-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)phenyl]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CN=C(NC=3C=CC(F)=CC=3)N=2)C#N)C=CC=1C(C)(C)N1CCCC1 MPQCTGWVXFVRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPBVMMSURHGYMW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-[4-[2-(2-methylimidazol-1-yl)ethyl]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC=CN1CCC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)C(C)(C)N)=N1 HPBVMMSURHGYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGRGTDIXAMZKGA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(CCN3CCOCC3)C=CC=2)=NC=C1C#N GGRGTDIXAMZKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNXPMOFMEZVEGM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(CCN3CCCCC3)=CC=2)=NC=C1C#N JNXPMOFMEZVEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVJKPCODHHQZJC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[2-(diethylamino)ethylamino]pyridin-3-yl]-2-(4-fluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=NC(NCCN(CC)CC)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=NC=C1C#N XVJKPCODHHQZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXXHMMWYNGAYES-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 JXXHMMWYNGAYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- MSZDQLXSQKOWGG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=NC=C1C#N MSZDQLXSQKOWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 204
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 177
- 239000000047 product Substances 0.000 description 173
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 97
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XECUWUAEUHETRK-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl(phenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=CC=C1 XECUWUAEUHETRK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- ZHLDDWYMGDGHRL-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZHLDDWYMGDGHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VBZOXCAWTDKFGG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-(1,3-thiazole-2-carbonyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C1=NC=CS1 VBZOXCAWTDKFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- ZIPLUEXSCPLCEI-UHFFFAOYSA-N iminomethylideneazanide Chemical compound [NH-]C#N ZIPLUEXSCPLCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQYGZEYVSKEGFT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-(pyridine-3-carbonyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C1=CC=CN=C1 WQYGZEYVSKEGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 6
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHSGMKZOJYYTLP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-cyano-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CC=2)=N1 JHSGMKZOJYYTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- QUPRSCLBLRHYMG-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.COC1=CC([NH+]=C(N)N)=CC(OC)=C1OC QUPRSCLBLRHYMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDTDJEVJNADZHK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-cyano-4-phenylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 FDTDJEVJNADZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVQNRLYQOQCWJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-(1h-indole-3-carbonyl)prop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(C#N)=CN(C)C)=CNC2=C1 MVQNRLYQOQCWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010060350 arginyl-arginyl-leucyl-isoleucyl-glutamyl-aspartyl-alanyl-glutamyl-tyrosyl-alanyl-alanyl-arginyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- KNKNLOLPJKDFKL-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(4-fluorophenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=C(F)C=C1 KNKNLOLPJKDFKL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- VIUQKBGDAFCHRR-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=C(CCO)C=C1 VIUQKBGDAFCHRR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMUCFNRGVKCVCT-UHFFFAOYSA-O [n'-(1h-indazol-5-yl)carbamimidoyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(=N)[NH2+]C1=CC=C2NN=CC2=C1 IMUCFNRGVKCVCT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WQJSXTKCSNKVIN-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=C(OCCO)C=C1 WQJSXTKCSNKVIN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGFKLGQEQNGWOB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1N=CN=C1 YGFKLGQEQNGWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFTMLNBPSCFFKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminoanilino)-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2SC=CC=2)=C1 XFTMLNBPSCFFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIIJKDGGQOPGKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroanilino)-4-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyridin-3-yl]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(C=2C(=CN=C(NC=3C=CC(F)=CC=3)N=2)C#N)C=N1 VIIJKDGGQOPGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOMBDNFTAICOPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BOMBDNFTAICOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPUSCJVCRRLJSY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,2-oxazol-5-yl)phenyl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=CC=NO1 IPUSCJVCRRLJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSRKKAAMNBABM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 RLSRKKAAMNBABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUISELUIGVHPLE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 VUISELUIGVHPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVKWOLCABAWKER-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-cyano-4-phenylpyrimidin-2-yl)amino]phenoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 FVKWOLCABAWKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJOUGPDCEQCUOF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-ethylimidazol-1-yl)ethyl]anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCC1=NC=CN1CCC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 FJOUGPDCEQCUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYBNISLZUQBVIK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 JYBNISLZUQBVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDVSQHUAKMCDRZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 SDVSQHUAKMCDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSKBLDDGNWKWKN-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(CC#N)=O)=CNC2=C1 KSKBLDDGNWKWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYDXNTWVXGABPR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyridin-3-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=N1 MYDXNTWVXGABPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDOOQLDZGMQWQC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-thiophen-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C=1C=CSC=1 CDOOQLDZGMQWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIWMAIGWJMWJBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-(4-imidazol-1-ylbenzoyl)prop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC(C(=O)C(C#N)=CN(C)C)=CC=C1N1C=NC=C1 AIWMAIGWJMWJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZFGDHPUCKBHT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-(thiophene-2-carbonyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C1=CC=CS1 JQZFGDHPUCKBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMBSIYIRYUIVHU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-(thiophene-3-carbonyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C=1C=CSC=1 NMBSIYIRYUIVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRGSQIXBFKZMHX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]prop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC(C(=CC#N)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 CRGSQIXBFKZMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZIAUBXQIDFJH-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-yl)propanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=NC=CS1 MNZIAUBXQIDFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWPZODDPZNLDAM-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-thiophen-3-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C=1C=CSC=1 IWPZODDPZNLDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- BLNPEJXSNSBBNM-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=CN=C1 BLNPEJXSNSBBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRPVCXLVJQBLLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-oxazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=NO1 SRPVCXLVJQBLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXRMJBKKUGFILQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloropyridin-3-yl)-2-(4-fluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=NC(Cl)=CC=2)=N1 WXRMJBKKUGFILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJUXJQSYXBYFFO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJUXJQSYXBYFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHNOJMFXHRVEX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1N=CN=C1 BWHNOJMFXHRVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWDMABNWDYJAF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(triazol-1-yl)ethoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1N=NC=C1 XUWDMABNWDYJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZDZWKCIJYCODT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(triazol-2-yl)ethoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1N=CC=N1 JZDZWKCIJYCODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTKLFQXFDKPHSN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]benzonitrile Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 RTKLFQXFDKPHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MROGTPNQSHMKIG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(CCN3CCOCC3)=CC=2)=NC=C1C#N MROGTPNQSHMKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQYCXMYSVWNPEO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C=CC(CO)=CC=2)=C1 JQYCXMYSVWNPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNEZNFUNYFVCML-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(dimethylamino)propan-2-yl]phenyl]-2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C)N(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2N=CN=C2)=NC=C1C#N HNEZNFUNYFVCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQZZNPOLPDXXPY-LJQANCHMSA-N 4-[6-[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl]-2-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C1=CC=C(C=2C(=CN=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)C#N)C=N1 DQZZNPOLPDXXPY-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=C(N)C=C1 HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUYPACVKLNXIOM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FUYPACVKLNXIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXKGAEGLWIPBFD-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-3-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=CC=C1C1=CSC=C1 PXKGAEGLWIPBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- FYFFTRKRNNOOQH-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3,4-dimethoxyphenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.COC1=CC=C([NH+]=C(N)N)C=C1OC FYFFTRKRNNOOQH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- NQBZMOJIYXBHOF-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3-fluorophenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=CC(F)=C1 NQBZMOJIYXBHOF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BMZLWXZSPGUPAM-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(4-imidazol-1-ylphenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C1=CC([NH+]=C(N)N)=CC=C1N1C=NC=C1 BMZLWXZSPGUPAM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CDGNNRPYWIWZSF-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C1=CC([NH+]=C(N)N)=CC=C1N1N=CN=C1 CDGNNRPYWIWZSF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XFJOHAIZBVRLKJ-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[4-(triazol-1-yl)phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C1=CC([NH+]=C(N)N)=CC=C1N1N=NC=C1 XFJOHAIZBVRLKJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- INUDTVQIWRSDEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-cyano-3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)C(=CN(C)C)C#N)C=C1 INUDTVQIWRSDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHGVOXMRYKXPN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-cyano-2-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(CCN3C=NC=C3)=CC=2)=NC=C1C#N PEHGVOXMRYKXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006542 morpholinylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2h-triazole Chemical compound [Na].C=1C=NNN=1 UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBCENHZZYSIEU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[2-cyano-3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C1=CC=C(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ONBCENHZZYSIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRGNKUNTSVMCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(CCN3CCOCC3)C=CC=2)=NC=C1C#N DWRGNKUNTSVMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZEXSCWHEBDTTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(OCCO)=CC=2)=NC=C1C#N HZEXSCWHEBDTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCYONOBFKSZZTQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(OCCN3C=NC=C3)=CC=2)=NC=C1C#N OCYONOBFKSZZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEXHPNBUOVQIKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(CCN3C=NC=C3)=CC=2)=NC=C1C#N NEXHPNBUOVQIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWGLQBXBRPMIIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(CCN3CCOCC3)=CC=2)=NC=C1C#N MWGLQBXBRPMIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUHCWXYMAHTXJK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[4-[2-(2-ethylimidazol-1-yl)ethyl]anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound CCC1=NC=CN1CCC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 NUHCWXYMAHTXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-carboxyprop Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFMACBOTAHHKZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCN1N=NC=C1 CGFMACBOTAHHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXZVOHYOOJWKN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCN1N=CN=C1 GQXZVOHYOOJWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazole Chemical compound ON1C=CN=N1 FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVKNFPDQWHQKT-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O MZVKNFPDQWHQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFBMWYWUHQMSRS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantylamino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)N=C1C1=CC=CC=C1 XFBMWYWUHQMSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHQWPOYFTWEQS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-propan-2-ylanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)C)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 HIHQWPOYFTWEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHJBWMPNNEALB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethylamino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NCCN1CCOCC1 NYHJBWMPNNEALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRRKGCCTWGERG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyanilino)-4-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CN=2)=N1 ZFRRKGCCTWGERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEGRLOSACDEPM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 ACEGRLOSACDEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZXLOKLDKCNII-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 MMZXLOKLDKCNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJKDZHMMJUZHS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=NC=CC=C1N SEJKDZHMMJUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCHJKPPLPQPNEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetylanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 OCHJKPPLPQPNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSZYREKKDJSQIH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methylanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CSZYREKKDJSQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFFLSRIURTQSW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoroanilino)-4-(4-imidazol-1-ylphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 PPFFLSRIURTQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCQVRTITRFGUKH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitroanilino)-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2SC=CC=2)=C1 FCQVRTITRFGUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCAKTIYISIAIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenoxy)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(OCCO)C=C1 SRCAKTIYISIAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJWTDRZXXNXGK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butoxyanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 BTJWTDRZXXNXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFUNLVQGSXJAEH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 GFUNLVQGSXJAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZQHYSYCAENSO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroanilino)-4-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CN=2)=N1 SIZQHYSYCAENSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCNDZPUKLIXBO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroanilino)-4-(1h-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=N1 VUCNDZPUKLIXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHAUBXQVRVNPW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 OEHAUBXQVRVNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYXYKASRPMAQA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-imidazol-1-ylanilino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1C=CN=C1 OZYXYKASRPMAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOXPFQFVKAGTL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-morpholin-4-ylanilino)-4-pyridin-3-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=NC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 NVOXPFQFVKAGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIIEOXVMOVGEW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridine-3-carbonyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 KJIIEOXVMOVGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFIPVXQTPUOLH-UHFFFAOYSA-N 2-(phenacylamino)-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CNC(N=1)=NC=C(C#N)C=1C1=CC=CC=C1 QKFIPVXQTPUOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJWDNXDHQDKRDR-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-methoxyquinolin-6-yl)amino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C=1C2=CC=CN=C2C(OC)=CC=1NC(N=1)=NC=C(C#N)C=1C1=CC=CC=C1 QJWDNXDHQDKRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLOEDAWPYNNQL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCN1N=CC=N1 MPLOEDAWPYNNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFRRAARSWSZSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dimethyl-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)=C(OCCN2CCOCC2)C(C)=CC=1NC(N=1)=NC=C(C#N)C=1C1=CC=CC=C1 ZMFRRAARSWSZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARCMOXVTWZJKC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=1)=CC=CC=1C1=CN=CO1 DARCMOXVTWZJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSHOSWJPJGIAR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-4-pyridin-3-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=NC=CC=2)=N1 YCSHOSWJPJGIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDCUKSHCLTKRW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CC=2)=N1 QWDCUKSHCLTKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYNZKCMQRVHDGV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CC=2)=N1 ZYNZKCMQRVHDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDRFOTIEEODUHP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)anilino]-4-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CN=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=CN=C1 MDRFOTIEEODUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOYHHDQYULMQGP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)anilino]-4-(1h-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=CN=C1 BOYHHDQYULMQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYRDRCTDBBUFM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=CN=C1 GIYRDRCTDBBUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNCUCHENJKQHK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)anilino]-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=CN=C1 ZZNCUCHENJKQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXIEEPGQYBARU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CCN1C=CN=C1 LIXIEEPGQYBARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWZWJDCHKQSFV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)anilino]-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=NC1)NC1=CC=C(C=C1)CCN1C=NC=C1)C=1SC=CC1 CIWZWJDCHKQSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHHBTBNCTNNZME-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=NC(=NC1)NC1=CC=C(C=C1)C=1SC2=C(N1)C=CC(=C2)C WHHBTBNCTNNZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLFQYQYGYFOFB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-cyano-4-phenylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 UHLFQYQYGYFOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFCRKUDCAMKBH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-cyano-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CC=2)=N1 XXFCRKUDCAMKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHTICNBJMXGYJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1h-imidazol-2-ylamino)ethoxy]anilino]-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCNC1=NC=CN1 VHTICNBJMXGYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVSFSOPYXJGDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-ethylimidazol-1-yl)ethoxy]anilino]-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCC1=NC=CN1CCOC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2SC=CC=2)=N1 KHVSFSOPYXJGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKNCLEBSYXNSST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-methylimidazol-1-yl)ethoxy]anilino]-4-thiophen-2-ylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=NC1)NC1=CC=C(C=C1)OCCN1C(=NC=C1)C)C=1SC=CC1 KKNCLEBSYXNSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNYJKLPDLKSTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CDNYJKLPDLKSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTJNJXHZZHYVLR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-cyano-4-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propan-2-yl]phenyl]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 PTJNJXHZZHYVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFUFKJWNSFKU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)anilino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KTUFUFKJWNSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAUOOKVALFTPEF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridin-3-yl]amino]-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=NC=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 PAUOOKVALFTPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNVGLIZGCKXCE-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-4-phenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC1=CC=CC=C1 KLNVGLIZGCKXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLGQGDGFZDEDV-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=CN=C1NC1=CC=CC=C1 UKLGQGDGFZDEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWNLVJBQRJIOU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C)=C1 WYWNLVJBQRJIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 3'-Aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIELNJDAOGTASK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-oxazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2OC=NC=2)=C1 AIELNJDAOGTASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWWXRGTJRQUCF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(4-imidazol-1-ylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C=CN(C)C)=CC=C1N1C=NC=C1 FXWWXRGTJRQUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=CSC=1 RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHEVUZVGISQENX-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-cyano-4-phenylpyrimidin-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YHEVUZVGISQENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Cl RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMFCWVXWAIHMP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-(4-imidazol-1-ylphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC(C(=CC#N)O)=CC=C1N1C=NC=C1 RLMFCWVXWAIHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBNPJRQKQLLRIS-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 MBNPJRQKQLLRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSPZNLLADGQLT-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2SC=CN=2)=C1 IHSPZNLLADGQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAQFEGCTUJRPS-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CN=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1C=NC=N1 CAAQFEGCTUJRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSIGHVCJRGCCK-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CN=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=NC=N1 FHSIGHVCJRGCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYAVEENIUJWUQF-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-[2-(triazol-1-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CN=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=CN=N1 HYAVEENIUJWUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDKYFSSIKFEAL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-[2-(triazol-2-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CN=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1N=CC=N1 SQDKYFSSIKFEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKUEOUTIQWPTN-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(C(C#N)=CN=2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 WBKUEOUTIQWPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNCZAVQQPXXNI-UHFFFAOYSA-N 4-(6-aminopyridin-3-yl)-2-(4-fluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=NC=C1C#N FMNCZAVQQPXXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGZOUWJYDVVQI-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloropyridin-3-yl)-2-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=NC=C1C#N FUGZOUWJYDVVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRMIWOLUCKNTN-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=NC=C1 VBRMIWOLUCKNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYKLVLKXVSAEA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1N=CN=C1 WIYKLVLKXVSAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYGWBGUYZJOPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=CC(=CC=2)N2N=CN=C2)=N1 QWYGWBGUYZJOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMBILYWOKWZDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(2,4-difluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=C1C#N LFMBILYWOKWZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGVIULTNMENCS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(3,4,5-trifluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)=NC=C1C#N ZQGVIULTNMENCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBQDVBHZVZRQN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(3,5-difluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=NC=C1C#N LQBQDVBHZVZRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBBCEPGLGSLBN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=NC=C1C#N ZGBBCEPGLGSLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDUSEMRLHXRFE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(3-fluoro-4-methylanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)N)=N1 QTDUSEMRLHXRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZTDLQNKXWLRGM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-(4-imidazol-1-ylanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)=NC=C1C#N XZTDLQNKXWLRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBVRDNZJVXJDE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2N=CN=C2)=NC=C1C#N SOBVRDNZJVXJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDSZULIYMINUAF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2N=CN=C2)=NC=C1C#N YDSZULIYMINUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMVWIRLRMOWQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-[4-[2-(2-ethylimidazol-1-yl)ethyl]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCC1=NC=CN1CCC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)N)=N1 MZMVWIRLRMOWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQHAVCFRZYYBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-2-anilinopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC=CC=2)=NC=C1C#N IIQHAVCFRZYYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHUHQFMWCWRUQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(dimethylamino)propan-2-yl]phenyl]-2-(4-fluoroanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C)N(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=NC=C1C#N CHUHQFMWCWRUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRIHZOFEJHMIT-UHFFFAOYSA-N 4-butoxyaniline Chemical compound CCCCOC1=CC=C(N)C=C1 UBRIHZOFEJHMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UHGRTDQNZMUUBK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(quinolin-6-ylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C(NC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 UHGRTDQNZMUUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCZRIVBMJYVBO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1CCN1CCCCC1 YKCZRIVBMJYVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBQHKKLXWZEIC-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-[4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=NC=N1 VXBQHKKLXWZEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCHQKCYUKIBPO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-[4-[2-(triazol-1-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=CN=N1 WPCHQKCYUKIBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJQJUZMQQIGGZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-[4-[2-(triazol-2-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1N=CC=N1 WRJQJUZMQQIGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQTPYPRSRQNH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-yl-2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=NC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1N1C=NC=N1 XOQQTPYPRSRQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INMHUXJKTYUIRB-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-yl-2-[4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2C=NC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=NC=N1 INMHUXJKTYUIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PBHVFGLGDFVZGN-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-yl-2-[4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=NC=N1 PBHVFGLGDFVZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFRAYFCKFLPHI-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-yl-2-[4-[2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C=2SC=CC=2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=NN=C1 OUFRAYFCKFLPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNXHGJYYCRDTI-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-3-yl-2-[4-[2-(triazol-1-yl)ethoxy]anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(C2=CSC=C2)C(C#N)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1C=CN=N1 UHNXHGJYYCRDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLRBASXQHDSGK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-imidazol-1-ylphenyl)-1,2-oxazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=CC=C(C=2ON=CC=2)C=C1 MMLRBASXQHDSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADQTVNOQCJCC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 KJADQTVNOQCJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZWTXWPRWRLHIL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 DZWTXWPRWRLHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOUDKKEHNADTE-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinolin-6-amine Chemical compound C1=CN=C2C(OC)=CC(N)=CC2=C1 FOOUDKKEHNADTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTKDIXEWDBRAD-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C(NC(=NC1)NC1=CC=C(C=C1)OCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)(C=1SC=CC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C=1C(NC(=NC1)NC1=CC=C(C=C1)OCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)(C=1SC=CC1)C1=CC=CC=C1 WDTKDIXEWDBRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101001004391 Drosophila melanogaster Protein jim lovell Proteins 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007624 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- WWMRBSMFPKFGHR-UHFFFAOYSA-O [O-][N+]([O-])=O.NC(=N)[NH+](CCO)c1ccccc1 Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(=N)[NH+](CCO)c1ccccc1 WWMRBSMFPKFGHR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JZDQZDMCBCAMKG-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(2,4-difluorophenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=C(F)C=C1F JZDQZDMCBCAMKG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YROUQUOKOCWUOT-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3,4,5-trifluorophenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 YROUQUOKOCWUOT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XCGLJVGCWKZVJQ-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3,4-difluorophenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=C(F)C(F)=C1 XCGLJVGCWKZVJQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JHKWLEFNDBMVNP-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3,5-difluorophenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC(F)=CC(F)=C1 JHKWLEFNDBMVNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BGVZTPNHLAGGCF-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3,5-dimethoxyphenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.COC1=CC(OC)=CC([NH+]=C(N)N)=C1 BGVZTPNHLAGGCF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SDZMYGPWBDZHET-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3-chloro-4-fluorophenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(=N)[NH2+]C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 SDZMYGPWBDZHET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CNPZHDGSAKMBDF-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3-fluoro-4-methylphenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=CC=C([NH2+]C(N)=N)C=C1F CNPZHDGSAKMBDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GDMOXZZLBLQOGX-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(3-nitrophenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GDMOXZZLBLQOGX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JJBAUVXMNWWXLF-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(4-hydroxyphenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=C(O)C=C1 JJBAUVXMNWWXLF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JVHSJOMMGGSDJN-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-(4-morpholin-4-ylphenyl)azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C1=CC([NH+]=C(N)N)=CC=C1N1CCOCC1 JVHSJOMMGGSDJN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SSDYOQJKAAOTDZ-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[3,5-dimethyl-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=CC([NH2+]C(N)=N)=CC(C)=C1OCCN1CCOCC1 SSDYOQJKAAOTDZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BQABQXDYNVOUTQ-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BQABQXDYNVOUTQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JBMXOCKVJWLXOY-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CN(C)CCOC1=CC=C([NH+]=C(N)N)C=C1 JBMXOCKVJWLXOY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZBHVSOLNYCWIAF-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[4-[2-(triazol-1-yl)ethoxy]phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C1=CC([NH+]=C(N)N)=CC=C1OCCN1N=NC=C1 ZBHVSOLNYCWIAF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UNAPWPFFFZKDOT-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[4-[2-(triazol-2-yl)ethoxy]phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C1=CC([NH+]=C(N)N)=CC=C1OCCN1N=CC=N1 UNAPWPFFFZKDOT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FMSNMKUSDMXIOU-UHFFFAOYSA-O carbamimidoyl-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]azanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.NC(N)=[NH+]C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 FMSNMKUSDMXIOU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MJFQUUWPZOGYQT-UHFFFAOYSA-O diaminomethylideneazanium;nitrate Chemical compound NC(N)=[NH2+].[O-][N+]([O-])=O MJFQUUWPZOGYQT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- MVMPKHJUPNWMDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CS1 MVMPKHJUPNWMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUJVEZIEALICS-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;1h-imidazol-2-ylazanium Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC1=NC=CN1 LEUJVEZIEALICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010276 inorganic hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ADCURTSPRDKHQT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-4-[2-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]benzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(CCO)=CC=2)=N1 ADCURTSPRDKHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWIIHIOSBESMH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C=NC=C1 HMWIIHIOSBESMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXBVHZYSFOALN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-cyano-4-phenylpyrimidin-2-yl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 BAXBVHZYSFOALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYFIOLAOWJHMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-cyano-4-phenylpyrimidin-2-yl)amino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC=C1NC1=NC=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CWYFIOLAOWJHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWHPAYBSYEJBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-cyano-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidin-4-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=NC=C1C#N XNWHPAYBSYEJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUFZZXCVOFBHLS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC=C1N BUFZZXCVOFBHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKOOSDWVFMFRAU-UHFFFAOYSA-N n-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)aniline Chemical compound FC(F)C(F)(F)ONC1=CC=CC=C1 WKOOSDWVFMFRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULYECZXOSJQQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[5-cyano-2-(4-fluoroanilino)pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=NC=C1C#N KULYECZXOSJQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLAOMPSDJKPMU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(5-cyano-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C(C#N)=CN=3)C=3SC=CC=3)C=CC=2)C=C1 PPLAOMPSDJKPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- DIHKZQUSGDYVOT-UHFFFAOYSA-N nitric acid;2-phenylguanidine Chemical compound O[N+]([O-])=O.NC(N)=NC1=CC=CC=C1 DIHKZQUSGDYVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVISUNMHKSREJ-UHFFFAOYSA-M potassium;2-cyanoacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC#N KYVISUNMHKSREJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N procainamide hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003253 procainamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTCSPPPTIGUELG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(1,2-oxazol-5-yl)phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=NO1 CTCSPPPTIGUELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTIDPORWFSSDDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(2-cyanoacetyl)phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 BTIDPORWFSSDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOSKJTGEJLFWTG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-(1h-indazol-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=NC=C1C#N GOSKJTGEJLFWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYXJOVAEPOKSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-(2,4-difluoroanilino)pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=C1C#N ZZYXJOVAEPOKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIRSQHDQKWDTNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-(3-fluoroanilino)pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(F)C=CC=2)=NC=C1C#N RIRSQHDQKWDTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYGLADORLQUEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[3-(2-hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(OCCO)C=CC=2)=NC=C1C#N SIYGLADORLQUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATZWFUNTQSNHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[3-(2-hydroxyethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=C(CCO)C=CC=2)=NC=C1C#N BATZWFUNTQSNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UILBMOBLASKECC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-cyano-2-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]phenyl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(CCO)=CC=2)=NC=C1C#N UILBMOBLASKECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005636 thioacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DERIVÁTY 5-KYANO-2-AMINOPYRIMIDÍNU A FARMACEUTICKÝ
PROSTRIEDOK OBSAHUJÚCI TIETO DERIVÁTY
Oblasť techniky
Predmetom tohto vynálezu sú substituované 5-kyano-2-aminopyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto farmaceutických prostriedkov v medicíne.
Doterajší stav techniky
Angiogenéza, t.j. rast kapilár z existujúcich ciev, je základný proces pri normálnom embryonálnom vývoji, pri hojení tkanív a pri niektorých aspektoch ženskej reproduktívnej funkcie. Angiogenéza je rovnako spojená s vývojom niektorých patologických porúch, ktorých skupina zahrňuje rast pevných nádorov, metastázu, psoriázu, reumatickú artritídu, diabetickú retinopatiu a vznik tzv. stareckých škvŕn (pozri publikácia Folkman, Náture Medicíne, 1995, 1, 27-310).
Zistilo sa, že niekoľko rastových faktorov sprostredkováva angiogenézu prostredníctvom zmien vaskulárnej permeability, pričom do skupiny týchto faktorov patrí rastový faktor vaskulárneho endotelu (skratkou VEGF), pozri publikácia G. Breier a kol., Trends in Celí Biology, 1996, 6, 454 - 456, rastový faktor odvodený od krvných doštičiek (skratka PDGF) a kyslý a bázický rastový faktor fibroblastu (v skratke a a b FGF).
VEGF je v dimérnej forme ligand, ktorý sa viaže k dvom receptorom súvisiacim s transmembránovou tyrozínovou kinázou, ku ktorej expresii dochádza iba na proliferujúcich endoteliálnych bunkách, a to ku KDR (u myší Flk-1), ktorý je známy tiež ako VEGFR-2, a Flt-1, ktorý je známy tiež ako VEGFR-1. Naviazanie VEGF ku KDR/FIk a Fit vedie kdimerizácii receptoru, aktivácii kinázy, autofosforylácii uvedeného receptoru a fosforylácii intracelulárnych substrátov. Analogická séria udalostí nasleduje po naviazaní
31847/H ligandu k FGFr receptoru, ktorý súvisí so širšie exprimovanou tyrozínovou kinázou, pričom ligandom, ktorý sa viaže k tomuto receptoru, je aFGF alebo bFGF. Aktivita receptoru tyrozínovej kinázy tak iniciuje bunkovú signálnu trasu vedúcu k proliferácii.
Antagonizmus VEGF s protilátkou celkom potláča neovaskularizáciu a rast sféroidov ľudského rabdomyosarkómu A673 u atymických myší (pozri publikácia Borgstrom a kol., Cancer Res., 1996, 56, 4032 - 4039). Potlačenie expresie génu bFGF pomocou interferónov a a b inhibuje kapilárnu hustotu u myši, čo vedie k potlačeniu rastu očkovaného nádoru pankreasu (pozri publikácia Folkman a koľ, Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93, 2002 a Singh a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 1995, 92, 10 457). Ďalšie receptory súvisiace s kinázami, ako je PDGF a EGFr, môžu mať rovnako určitú úlohu pri sprostredkovaní angiogenézy.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistila skupina substituovaných 5-kyano-2aminopyrimidínov, ktoré sú účinnými a selektívnymi inhibitormi receptoru tyrozínových kináz zúčastňujúcich sa procesu angiogenézy, hlavne KDR kinázy a/alebo FGFr kinázy. Možno očakávať, že selektívna inhibícia týchto kináz bude mať priaznivý účinok a uvedené zlúčeniny bude tak možné použiť pri profylaxii a liečení chorobných stavov súvisiacich s angiogenézou, čo je opísané v nasledujúcom texte.
Jedným aspektom predmetného vynálezu tak sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1):
N-R1
N
N
R2
CN (1)
31847/H kde:
Ar je prípadne substituovaná aromatická alebo heteroaromatická skupina;
R1 je atóm vodíka alebo lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina;
R2 je skupina -X1-R3, v ktorej
X1 je priama väzba, mostíkový atóm alebo spojovacia skupina, a
R3 je prípadne substituovaná alifatická, cykloalifatická, heteroalifatická, heterocykloalifatická, aromatická alebo heteroaromatická skupina;
a soli, solváty, hydráty a N-oxidy uvedených zlúčenín.
Pokiaľ skupinou Ar v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) je aromatická skupina, môže byť touto skupinou napríklad prípadne substituovaná monocyklická alebo bicyklické aromatická skupina s kondenzovanými kruhmi obsahujúca od 6 do 12 atómov uhlíka, ako je prípadne substituovaná fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, 1-tetrahydronaftylová skupina, 2-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina alebo indenylová skupina.
Pokiaľ skupinou Ar v zlúčeninách podľa predmetného vynálezu je heteroaromatická skupina, môže touto skupinou byť prípadne substituovaná heteroaromatická skupina obsahujúca od 1 do 13 atómov uhlíka, ako je heteroaromatická skupina obsahujúca od 1 do 9 atómov uhlíka, ktorá obsahuje napríklad jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka.
Všeobecne môže byť uvedenou heteroaromatickou skupinou napríklad prípadne substituovaná monocyklická heteroaromatická skupina alebo bicyklické alebo tricyklická heteroaromatická skupina s kondenzovanými kruhmi. Skupina monocyklických heteroaromatických skupín zahrňuje napríklad 5- alebo 6-členné heteroaromatické skupiny obsahujúce jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Skupina bicyklických heteroaromatických skupín zahrňuje
31847/H napríklad 9- až 13-členné kondenzované heteroaromatické skupiny s kondenzovanými kruhmi obsahujúce jeden, dva alebo viacero heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Skupina tricyklických heteroaromatických skupín zahrňuje napríklad 10- až 14členné heteroaromatické skupiny s kondenzovanými kruhmi obsahujúce jeden, dva alebo viacero heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Uvedené heteroaromatické skupiny môžu byť k zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa tohto vynálezu viazané ktorýmkoľvek atómom uhlíka obsiahnutým v danom cykle.
Ako konkrétny príklad heteroaromatickej skupiny, ktorú môže predstavovať skupina Ar, je možné uviesť prípadne substituovanú pyrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu, 1,2,4-triazolylovú skupinu, 1,3,4-triazolylovú skupinu, 1,2,5-triazolylovú skupinu, 1,2,3oxadiazolylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazolovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu,
1,3,5-triazinylovú skupinu, 1,2,4-triazinylovú skupinu, 1,2,3-triazinylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, [2,3-dihydro]benzofurylovú skupinu, izobenzofurylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, benzotriazolylovú skupinu, izobenzotienylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, imidazo[1,2-a]pyridylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, chinolizinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, cinnolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, pyrido[3,4-b]pyridylovú skupinu, pyrido[3,2-b]pyridylovú skupinu, pyrido[4,3-b]pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, 5,6,7,8tetrahydrochinolylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolylovú skupinu, purinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, xantenylovú skupinu alebo benzochinolylovú skupinu.
31847/H
Skupina substituentov, ktoré môžu pripadne byť prítomné na uvedených aromatických alebo heteroaromatických skupinách, ktoré sú vo všeobecnom vzorci (1) reprezentované skupinou Ar, zahrňuje jeden, dva, tri alebo viacero substituentov, pričom každý z týchto substituentov je reprezentovaný skupinou R4 alebo skupinou -Alk(R4)m, kde:
R4 je atóm halogénu, aminoskupina (-NH2), substituovaná aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová (-OH) skupina, substituovaná hydroxylová skupina, formylová skupina, karboxylová (-CO2H) skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, tiolová (-SH) skupina, substituovaná tiolová skupina, skupina -COR5, v ktorej:
R5 je skupina -Alk(R4)m, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, skupina -CSR5, skupina -SO3H, skupina -SC^R5, skupina -SO2NH2, skupina -SO2NHR5, skupina -SO2N[R5]2, skupina -CONH2, skupina -CSNH2, skupina -CONHR5, skupina -CSNHR5, skupina -CON[R5]2, skupina -CSN[R5]2, skupina -NHSO2H, skupina -NHSO2R5, skupina -N[SO2R5]2, skupina -NHSO2NH2, skupina -NHSO2NHR5, skupina -NHSO2N[R5]2, skupina -NHCOR5, skupina -NHCONH2, skupina -NHCONHR5, skupina -NHCON[R5]2, skupina -NHCSR5, skupina -NHC(O)OR5 alebo prípadne substituovaná cykloalifatická, heterocykloalifatická, arylová alebo heteroarylová skupina;
Alk je lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylénová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka alebo alkinylénová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne prerušené jedným, dvoma alebo troma atómami kyslíka alebo síry alebo skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej skupinu -S(O)-, skupinu -S(O)2- alebo skupinu -N(R6)-, v ktorej:
31847/H · ,
R je atóm vodíka alebo lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka; a m je 0 alebo celé číslo, ktorého hodnota je 1, 2 alebo 3.
Pokiaľ je v skupine -Alk(R4)m index m celé číslo 1, 2 alebo 3, je samozrejmé, že jeden alebo viacero z uvedených substituentov reprezentovaných skupinou R4 môže byť prítomných na akomkoľvek vhodnom atóme uhlíka, ktorý obsahuje skupina -Alk. Pokiaľ je v uvedenej skupine prítomných viacero substituentov R4, môžu byť tieto substituenty rovnaké alebo rozdielné a môžu byť prítomné na rovnakom atóme, alebo na rôznych atómoch obsiahnutých v skupine -Alk alebo R4. Tak môže napríklad skupina Alk(R4)m predstavovať skupinu -CH(R4)2, ako je skupina -CH(OH)Ar1, v ktorej skupinou Ar1 je nižšie definovaná arylová skupina alebo heteroarylová skupina. Samozrejme, že pokiaľ sa index m rovná nule a v uvedenej alkylénovej, alkenylénovej alebo alkinylénovej skupine, ktorú reprezentuje skupina Alk, teda nie je obsiahnutý žiaden substituent R4, stáva sa z tejto skupiny alkylová skupina, alkenylová skupina, resp. alkinylová skupina.
Pokiaľ je skupinou R4 substituovaná aminoskupina, môže touto skupinou byť napríklad skupina -NHR5, v ktorej skupina R5 má hore definovaný význam alebo skupina -N[R5]2, v ktorej skupiny R5 môžu byť rovnaké alebo sa od seba môžu odlišovať.
Pokiaľ je skupinou R4 atóm halogénu, môže táto skupina predstavovať napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Pokiaľ je skupinou R4 substituovaná hydroxylová skupina alebo substituovaná tiolová skupina, môže touto skupinou byť napríklad skupina -OR5, resp. skupina -SR5.
Skupina esterifikovaných karboxylových skupín reprezentovaných skupinou R4, zahrňuje skupiny všeobecného vzorca -CO2Alk1, v ktorých:
Alk1 je lineárna alebo rozvetvená, prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca od 1 do 8 atómov uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina,
31847/H izobutylová skupina, sek-butylová skupina alebo ŕerc-butylová skupina; arylalkylová skupina, ktorá obsahuje v arylovej časti od 6 do 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti od 1 do 8 atómov uhlíka, ako je prípadne substituovaná benzylová skupina, fenyletylová skupina, fenylpropylová skupina, 1-naftylmetylová skupina alebo 2-naftylmetylová skupina; arylová skupina obsahujúca od 6 do 12 atómov uhlíka, ako je prípadne substituovaná fenylová skupina, 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina; aryloxyalkylová skupina, ktorá obsahuje v aryloxylovej Časti od 6 do 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti od 1 do 8 atómov uhlíka, ako je prípadne substituovaná fenyloxymetylová skupina, fenylóxyetylová skupina, 1-naftyloxymetylová skupina alebo 2-naftyloxymetylová skupina; pripadne substituovaná alkanoyloxyalkylová skupina, ktorá ako v alkanoyloxylovej časti, tak v alkylovej časti obsahuje od 1 do 8 atómov uhlíka, ako je pivaloyloxymetylová skupina, propionyloxyetylová skupina alebo propionyloxypropylová skupina; alebo aroyloxyalkylová skupina, ktorá obsahuje v aroylovej časti od 6 do 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti od 1 do 8 atómov uhlíka, ako je prípadne substituovaná benzoyloxyetylová skupina alebo benzoyloxypropylová skupina. Skupina prípadných substituentov prítomných na skupine Alk1 zahrňuje vyššie opísaných substituentov R4.
Skupinou Alk môže byť napríklad metylénová skupina, etylénov.á skupina, n-propylénová skupina, izopropylénová skupina, n-butylénová skupina, izobutylénová skupina, sek-butylénová skupina, ŕerc-butylénová skupina, etenylénová skupina, 2-propenylénová skupina, 2-butenylénová skupina, 3butenylénová skupina, etinylénová skupina, 2-propinylénová skupina, 2butinylénová skupina alebo 3-butinylénová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne prerušené jedným, dvoma alebo troma atómami kyslíka alebo síry alebo skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej skupinu -S(O)-, skupinu -S(O)2- alebo skupinu -N(R6)-, v ktorej:
31847/H e
R je atóm vodíka alebo lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka.
Pokiaľ je skupina R4 prítomná v zlúčenine všeobecného vzorca (1) ako prípadne substituovaná cykloalifatická skupina, môže byť touto skupinou prípadne substituovaná cykloalifatická skupina obsahujúca od 3 do 10 atómov uhlíka. Ako konkrétny príklad takejto skupiny možno uviesť prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, napríklad cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, napríklad cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka.
Skupina heteroalifatických skupín, ktoré môže predstavovať skupina R4, zahrňuje alifatické alebo cykloalifatické skupiny opísané vyššie, s tou výnimkou, že každá z týchto skupín ďalej obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy alebo heteroatóm obsahujúci skupiny vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu -N(R6)-, skupinu -C(O), skupinu -C(S)-, skupinu -S(O)- a skupinu -(SO)2-.
Ako konkrétny príklad cykloalifatickej a heteroalifatickej skupiny, ktorou môže byť skupina R4, je možné uviesť prípadne substituovanú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 2-cyklobutén-1-ylovú skupinu, 2-cyklopentén-1-ylovú skupinu, 3-cyklopentén-1-ylovú skupinu, 2,4-cyklopentadién-1-ylovú skupinu,
3,5-cyklohexadién-1-ylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, pyrolínovú skupinu, napr. 2-pyrolinylovú skupinu alebo 3-pyrolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, dioxolanylovú skupinu, napríklad 1,3-dioxolanylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, napríklad 2-imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, napríklad 2-pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, napr. 2-pyranylovú skupinu alebo 4-pyranylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, 1,4-dioxánylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, 1,4-ditianylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 1,3,5-tritianylovú skupinu, oxazinylovú skupinu, napr. 2H-1,3-oxazinylovú skupinu, 6H-1,3-oxazinylovú skupinu, 6H-
31847/H
1,2-oxazinylovú skupinu, 2H-1,2-oxazinylovú skupinu alebo 4H-1,4-oxazinylovú skupinu, 1,2,5-oxatiazinylovú skupinu, izoxazinylovú skupinu, oxatiazinylovú skupinu, napr. 1,2,5-oxatiazinylovú skupinu, 1,2,6-oxatiazinylovú skupinu alebo
1,3,5-oxadiazinylovú skupinu.
Skupina prípadných substituentov, ktoré môžu byť prítomné v cykloalifatických alebo heterocykloalifatických skupinách, ktoré sú reprezentované skupinou R4, zahrňuje jeden, dva, tri alebo viacero substituentov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, napr. fluór, chlór, bróm alebo jód, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, napr. metoxylovú skupinu alebo etoxylovú skupinu, tiolovú skupinu, alkýltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, napr. metyltiolovú skupinu alebo etyltiolovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, napr. hydroxymetylovú skupinu, hydroxyetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu (-NO2), skupinu -NHR5 alebo skupinu -N(R5)2.
Arylovou alebo heteroarylovou skupinou, ktorú reprezentujú skupiny R4, R5 alebo Ar1, môže byť skupina vybraná zo skupiny zahrňujúcej napríklad prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu od 6 do 12 atómov uhlíka, ako je napríklad fenylová skupina, alebo heteroaromatické skupiny obsahujúce od 1 do 9 atómov uhlíka, ako sú heteroaromatické skupiny opísané vyššie v súvislosti so skupinou Ar. Skupina substituentov, ktorými môžu byť prípadne substituované tieto skupiny, zahrňuje jednu, dve alebo tri skupiny R4a, ktorého význam je vysvetlený nižšie.
Skupina obzvlášť vhodných atómov alebo skupín, ktoré môžu predstavovať skupiny R4, -Alk(R4)m, prípadne skupina R4a, zahrňuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminoskupina alebo etylaminoskupina, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad hydroxymetylová skupina alebo hydroxyetylová skupina, hydroxyalkoxylovú skupinu obsahujúcu od 2 do
31847/H atómov uhlíka, ako je napríklad 2-hydroxyetoxylová skupina alebo 3hydroxyetoxylová skupina, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyltiolová skupina alebo etyltiolová skupina, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxylová skupina alebo etoxylová skupina, cykloalkoxylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopentyloxylová skupina, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad trifluórmetylová skupina, aminoskupinu (-NH2), aminoalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminometylová skupina alebo aminoetylová skupina, dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina, aminoalkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkoxylovú skupinu, ktorá obsahuje v alkylovej skupine a v alkoxylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, dialkylaminoalkoxylovú skupinu, ktorá obsahuje v každej alkylovej skupine a v alkoxylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, imidoskupinu, ako je ftalimidoskupina alebo naftalimidoskupina, napr. 1,8-naftalimidoskupina, 1,1,3-trioxobenzo[d]tiazolidinoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú (-OH) skupinu, formylovú [HC(O)-J skupinu, karboxylovú (-CO2H) skupinu, skupinu -COzAlk1, v ktorej skupina Alk1 má hore definovaný význam, alkanoylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetylová skupina, tiolovú (-SH) skupinu, tioalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad tiometylová skupina alebo tioetylová skupina, skupinu -SC(NH2+)NH2, sulfonylovú (-SO3H) skupinu, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylsulfonylová skupina, aminosulfonylovú (-SO2NH2) skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminosulfonylová skupina alebo etylaminosulfonylová skupina, dialkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminosulfonylová skupina alebo dietylaminosulfonylová skupina, fenylaminosulfonylovú skupinu, karboxamidoskupinu (-CONH2), alkylamino31847/H karbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminokarbonylová skupina alebo etylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminokarbonylová skupina alebo dietylaminokarbonylová skupina, sulfonylaminoskupinu (-NHSO2H), alkylsulfonylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylsulfonylaminoskupina alebo etylsulfonylaminoskupina, dialkylsulfonylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylsulfonylaminoskupina alebo dietylsulfonylaminoskupina, prípadne substituovanú fenylsulfonylaminoskupinu, ako je napríklad 2-, 3- alebo 4substituovaná fenylsulfonylaminoskupina, ako je 2-nitrofenylsulfonylaminoskupina, aminosulfonylaminoskupinu (-NHSO2NH2), alkylaminosulfonylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminosulfonylaminoskupina alebo etylaminosulfonylaminoskupina, dialkylaminosulfonylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminosulfonylaminoskupina alebo dietylaminosulfonylaminoskupina, fenylaminosulfonylaminoskupinu, aminokarbonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminokarbonylaminoskupina alebo etylaminokarbonylaminoskupina, dialkylaminokarbonylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminokarbonylaminoskupina alebo dietylaminokarbonylaminoskupina, fenylaminokarbonylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu obsahujúcu v alkanoylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetylaminoskupina, prípadne substituovanú fenylkarbonylaminoskupinu, alkanoylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkanoylovej časti a v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetylaminometylová skupina, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxykarbonylaminoskupina, etoxykarbonylaminoskupina alebo tercbutoxykarbonylaminoskupina, prípadne substituovanú heterocykloalkylovú
31847/H skupinu obsahujúcu v cyklickej časti od 3 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 4metylpiperazinylová skupina, homopiperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, prípadne substituovanú heterocykloalkylalkylovú skupinu, ktorá obsahuje v cyklickej časti od 3 do 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad piperidinylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, piperazinylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 4-metylpiperazinylmetylová skupina, morfolinylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú heterocykloalkylalkoxylovú skupinu, ktorá v cyklickej časti obsahuje od 3 do 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad morfolinylalkoxylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú heteroalkylalkylamino, ktorá obsahuje v heteroalkylovej časti od 3 do 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú heterocykloalkylaminoskupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 6 atómov uhlíka, tetrazolylovú skupinu, prípadne substituovanú imidazolylovú skupinu, prípadne substituovanú triazolylovú skupinu, ako je napríklad 1,2,4-triazolylová skupina,
1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-triazolylová skupina alebo 1,2,5-triazolylová skupina, prípadne substituovanú imidazolylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú imidazolylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú triazolylalkoxylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú imidazolyl-
31847/H aminoalkoxylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú fenylaminoskupinu, prípadne substituovanú benzylaminoskupinu, prípadne substituovanú benzyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú pyridylmetylaminoskupinu.
V prípade potreby môžu byť dva substituenty R4 alebo -Alk(R4)m spolu spojené za vzniku cyklickej skupiny, ako je cyklický éter, napríklad za vzniku alkyléndioxyskupiny obsahujúcej v alkylénovej časti od 2 do 6 atómov uhlíka, ako je etyléndioxyskupina.
Za samozrejmé sa pokladá, že pokiaľ je v danej zlúčenine prítomných viacero substituentov R4, -Alk(R4)m alebo R4a, nemusia tieto substituenty nevyhnutne predstavovať rovnaké atómy a/alebo skupiny.
Skupina obzvlášť vhodných substituentov, ktorými môžu byť skupiny R4, -Alk(R4)m alebo R4a, zahrňuje napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, hydroxymetylovú skupinu, hydroxyetylovú skupinu, metyltiolovú skupinu, etyltiolovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, n-propoxylovú skupinu, 2hydroxyetoxylovú skupinu, 3-hydroxypropoxylovú skupinu, 4-hydroxybutoxylovú skupinu, 2-aminoetoxylovú skupinu, 3-aminopropoxylovú skupinu, 2(metylamino)etoxylovú skupinu, 2-(dimetylamino)etoxylovú skupinu, 3(dimetylamino)propoxylovú skupinu, cyklopentyloxylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklohexylaminoskupinu, 2-hydroxycyklohexylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, aminoskupinu (-NH2), aminometylovú skupinu, aminoetylovú skupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etyl(metyl)aminoskupinu, propyl(metyl)aminoskupinu, 2-hydroxyetylaminoskupinu, 3-hydroxypropylaminoskupinu, 4-hydroxybutylaminoskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2-(metylamino) etylaminoskupinu, 2-(etylamino)etylaminoskupinu, 2-(izopropylamino)etylaminoskupinu, 3-(izopropylamino)propylaminoskupinu, 2-(dimetylamino)etylaminoskupinu, 3(dimetylamino)propylaminoskupinu, 2-(dietylamino)etylaminoskupinu, 3(dietylamino)propylaminoskupinu, 2-(metylamino)etyl(metyl)aminoskupinu, 331847/H (metylamino)propyl(metyl)aminoskupinu, 2-(dimetylamino)etyl(metyl)aminoskupinu, 2-(dimetylamino)etyl(etyl)aminoskupinu, dimetylaminoetoxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu (-OH), formylovú skupinu (HC(O)-J, karboxylovú skupinu (-CO2H), skupinu -CH2CO2H, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -CO2CH3, skupinu -CO2CH2CH3, skupinu -CH2CO2CH3, skupinu -CH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2 fenylovú skupinu, tercbutoxykarbonylmetoxylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenacetylovú skupinu, tioskupinu (-SH), tiometylovú skupinu, tioetylovú skupinu, skupinu -SC(NH)NH2, sulfonylovú skupinu (-SO2H), metylsulfonylovú skupinu, metylaminosulfonylovú skupinu, etylaminosulfonylovú skupinu, dimetylaminosulfonylovú skupinu, dietylaminosulfonylovú skupinu, karboxamidoskupinu, (-CONH2), metylaminokarbonylovú skupinu, etylaminokarbonylovú skupinu, dimetylaminokarbonylovú skupinu, dietylaminokarbonylovú skupinu, metylaminokarbonylmetylovú skupinu, skupinu -NHC(S)NH2, sulfonylaminoskupinu (-NHSO2H), metylsulfonylaminoskupinu, etylsulfonylaminoskupinu, dimetylsulfonylaminoskupinu, dietylsulfonylaminoskupinu, sulfonylaminoskupinu (-NHSO2NH2), metylaminosulfonylaminoskupinu, etylaminosulfonylaminoskupinu, dimetylaminosulfonylaminoskupinu, dietylaminosulfonylaminoskupinu, metylaminokarbonylaminoskupinu, etylaminokarbonylaminoskupinu, dimetylaminokarbonylaminoskupinu, dietylaminokarbonylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, fenylkarbonylaminoskupinu, aminometylkarbonylaminoskupinu, acetylaminometylovú skupinu, metoxykarbonylaminoskupinu, etoxykarbonylaminoskupinu, terc-butoxykarbonylaminoskupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylalkylfenylkarbonylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, homopiperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, pyrolidinylalkylovú skupinu, obsahujúcu v alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, piperidinylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, piperazinylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, 4alkylpiperazinylalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, morfolinylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej skupine od
31847/H do 6 atómov uhlíka, morfolinoetoxylovú skupinu, 2-pyrolidinyletylaminoskupinu, 2-(1 -metylpyrolidinyl)etylaminoskupinu, 1 -etylpyrolidinylmetylaminoskupinu, piperidinylaminoskupinu, 1-benzylpiperidinylaminoskupinu, imidazolylovú skupinu, 1,2,4-triazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu,
1,3,4-triazolylovú skupinu, 1,2,5-triazolylovú skupinu, alkylimidazolylalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, imidazolylalkoxylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, triazolylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, triazolylalkoxylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, imidazolylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je imidazolylmetylová skupina alebo imidazolyletylová skupina, 4-(metoxy)fenylaminoskupinu, 4-(3-hydroxypropyl)fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, benzyloxylovú skupinu alebo pyridylmetylaminoskupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (1), v ktorých skupinou R1 alebo Ŕ6 (pokiaľ je prítomná skupina -N(R6)-) je lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina, môže touto skupinou byť napríklad lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová a alebo izopropylová skupina.
Mostíkové atómy, ktoré v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) predstavuje skupina X1, sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka a atóm síry. Pokiaľ skupina X1 predstavuje spojovaciu skupinu, môže táto skupina byť vybraná zo skupiny zahrňujúcej -C(O)- skupinu, -C(S)- skupinu, -S(O)- skupinu, -S(O2)- skupinu, skupinu -N(R7)-, v ktorej R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je metylová skupina alebo etylová skupina, skupinu -C(R7)2-, skupinu -CON(R7)-, skupinu -OC(O)N(R7)-, skupinu -CSN(R7)-, skupinu -N(R7)CO-, skupinu -N(R7)C(O)O-, skupinu -N(R7)CS-, skupinu -SON(R7), skupinu -SO2N(R7), skupinu -N(R7)SO2-, skupinu -N(R7)CON(R7)-, skupinu -N(R7)CSN(R7)-, skupinu -N(R7)SON(R7)alebo skupinu -N(R7)SO2N(R7).
V zlúčeninách všeobecného vzorca (1), v ktorých skupina R2 predstavuje
31847/H
3 skupinu -X R a skupina R je prípadne substituovaná alifatická skupina, môže skupina R3 predstavovať prípadne substituovanú alifatickú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, napríklad prípadne substituovanú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad alkylová skupina obsahujúca od 1 do 3 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 4 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad alkinylová skupina obsahujúca od 2 do 4 atómov uhlíka. Každá z uvedených skupín môže byť prípadne prerušená jedným alebo dvoma heteroatómami alebo skupinami, ktoré obsahujú heteroatóm a ktoré reprezentuje skupina X2, ktorá má rovnaký význam ako vyššie opísaná skupina X1, za vzniku prípadne substituovanej heteroalifatickej skupiny R3.
Ako konkrétny príklad alifatickej skupiny reprezentovanej skupinou R3 možno uviesť prípadne substituovanú -CH3 skupinu, -CH2CH3 skupinu, -(CH2)2CH3 skupinu, -CH(CH3)2 skupinu, -C(CH3)3 skupinu, -(CH2)3CH3 skupinu, -CH(CH3)CH2CH3 skupinu, -CH2CH(CH3)2 skupinu, -(CH2)4CH3 skupinu, -(CH2)5CH3 skupinu, -CHCH2 skupinu, -CHCHCH3 skupinu, -CH2CHCH2 skupinu, -CHCHCH2CH3 skupinu, -CH2CHCHCH3 skupinu, -(CH2)2CHCH2 skupinu, -CCH skupinu, -CCCH3 skupinu, -CH2CCH skupinu, -CCCH2CH3 skupinu, -CH2CCCH3 skupinu alebo -(CH2)2CCH skupinu. Pričom tam, kde je to možné, môžu byť uvedené skupiny prípadne prerušené jedným alebo dvoma atómami a/alebo skupinami X2 za vzniku prípadne substituovanej heteroalifatickej skupiny. Ako konkrétny príklad v tejto súvislosti je možné uviesť skupinu -CH2X2CH3, skupinu -CH2X2CH2CH3, skupinu -(CH2)2X2CH3 a skupinu -(CH2)2X2CH2CH3.
31847/H
Skupina prípadných substituentov, ktoré môžu byť prítomné na uvedených alifatických a/alebo heteroalifatických skupinách, zahrňuje jeden, dva, tri alebo viacero substituentov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov, ako je napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxylová skupina alebo etoxylová skupina, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyltiolová skupina alebo etyltiolová skupina, skupinu -SC(NH)NH2, skupinu -CH2C(NH)NH2, aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu alebo cyklickú aminoskupinu.
Skupina substituovaných aminoskupín zahrňuje napríklad skupiny všeobecného vzorca -NR8R9, v ktorých skupina R8 predstavuje prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne prerušené jedným alebo dvoma heteroatómami alebo skupinami, ktoré obsahujú heteroatóm a ktorý reprezentuje skupina X3, ktorá má rovnaký význam ako vyššie opísaná skupina X1 a skupina R9 predstavuje atóm vodíka alebo jednu zo skupín opísaných v súvislosti so skupinou R8, skupinu -N(R9)COR8, skupinu -N(R9)CSR8, skupinu -N(R9)SOR8, skupinu -N(R9)SO2R8, skupinu -N(R9)CONH2, skupinu -N(R9)CONR8R9, skupinu -N(R9)C(O)OR8, skupinu -N(R9)C(NH)NH2, skupinu -N(R9)C(NH)NR8NR9, skupinu -N(R9)CSNH2, skupinu -N(R9)CSNR8R9, skupinu -N(R9)SONH2, skupinu -N(R9)SONR8R9, skupinu -N(R9)SONH2, skupinu -N(R9)SO2NH2, skupinu -N(R9)SONR8R9 alebo skupinu -N(R9)Cyc1, v ktorej Cyc1 predstavuje prípadne substituovanú monocyklickú karbocyklickú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo viacero atómov kyslíka alebo síry alebo jednu alebo viacero skupín vybraných zo skupiny zahrňujúcej skupinu -N(R6)-, skupinu -C(O)-, skupinu -C(S)-, skupinu -S(O)-, skupinu -S(C)2).
Skupina cyklických aminosubstituentov, ktoré môžu byť prítomné na alifatickej alebo heteroalifatickej skupine R3, zahrňuje skupiny všeobecného
31847/H vzorca -NHet1, v ktorej -NHet1 predstavuje prípadne substituovanú cyklickú aminoskupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, ktorá môže prípadne obsahovať jeden alebo viacero ďalších heteroatómov alebo skupín obsahujúcich heteroatóm vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu -N(R6), skupinu -C(O)-, skupinu -C(S)-, skupinu -S(O)-, skupinu -S(O2).
Ako konkrétny príklad aminoskupiny, substituovanej aminoskupiny a cyklickej aminoskupiny možno uviesť skupinu -NH2, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, skupinu -NHCyc1, v ktorej skupina Cyc1 predstavuje prípadne substituovanú cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo tiomorfolinylovú skupinu alebo skupinu -NHet1, kedy skupina -NHet1 predstavuje prípadne substituovanú pyrolidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo tiomorfolinylovú skupinu. Skupina prípadných substituentov, ktoré môžu byť prítomné na uvedených aminoskupinách, substituovaných aminoskupinách a cyklických aminoskupinách, zahrňuje jeden, dva alebo tri atómy halogénu, ako je napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, skupinu -NH2-, skupinu -NHCH3-, skupinu -N(CH3)2, hydroxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxylová alebo etoxylová skupina.
Pokiaľ je v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) prítomná skupina R3 vo forme prípadne substituovanej cykloalifatickej skupiny, môže touto skupinou byť prípadne substituovaná cykloalifatická skupina obsahujúca od 3 do 10 atómov uhlíka. Ako konkrétny príklad možno uviesť prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, ako je napríklad cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, ako je napríklad
31847/H cykloalkenylová skupina obsahujúca od 3 do 7 atómov uhlíka.
Skupina heteroalifatických alebo heterocykloalifatických skupín reprezentovaných skupinou R3 zahrňuje práve opísané alifatické alebo cykloalifatické skupiny, avšak stým rozdielom, že každá z týchto skupín ďalej obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy alebo heteroatóm obsahujúce skupiny, ktoré sú reprezentované skupinou X2, a ktorých opis bol uvedený vyššie.
Ako konkrétny príklad cykloalifatickej a heterocykloalifatickej skupiny, ktorou môže byť skupina R3, je možné uviesť prípadne substituovanú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, 2-cyklobutén-1-ylovú skupinu, 2-cyklopentén-1-ylovú skupinu, 3-cyklopentén-1-ylovú skupinu, 2,4cyklopentadién-1-ylovú skupinu, 3,5-cyklohexadién-1-ylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, pyrolínovú skupinu, napríklad 2-pyrolinylovú skupinu alebo 3-pyrolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, dioxolanylovú skupinu, napr. 1,3-dioxolanylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, napr. 2imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, napr. 2-pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, napr. 2-pyranylovú skupinu alebo 4-pyranylovú skupinu, piperidinylovú skupinu,
1.4- dioxánylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, 1,4-ditianylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 1,3,5-tritianylovú skupinu, oxazinylovú skupinu, napr. 2H-1,3-oxazinylovú skupinu, 6H-1,3-oxazinylovú skupinu, 6H-1,2-oxazinylovú skupinu, 2H-1,2-oxazinylovú skupinu alebo 4H-
1.4- oxazinylovú skupinu, 1,2,5-oxatiazinylovú skupinu, izoxazinylovú skupinu, oxatiazinylovú skupinu, napr. 1,2,5-oxatiazinylovú skupinu alebo 1,2,6oxatiazinylovú skupinu, alebo 1,3,5-oxadiazinylovú skupinu.
Skupina prípadných substituentov, ktoré môžu byť prítomné v cykloalifatických alebo heterocykloalifatických skupinách, ktoré sú reprezentované skupinou R3, zahrňuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a vyššie opísané prípadné substituenty pre prípad, že skupina R3 predstavuje alifatickú skupinu. Uvedené heterocykloalifatické skupiny môžu byť
31847/H k zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa tohto vynálezu viazané ktorýmkoľvek atómom uhlíka alebo heteroatómom obsiahnutým v kruhu.
I
Pokiaľ je skupina R3 prítomná v zlúčenine všeobecného vzorca (1) na aromatickej alebo heteroaromatickej skupine, môže touto skupinou byť napríklad prípadne substituovaná aromatická alebo heteroaromatická skupina, ktorá bola opísaná vyššie v súvislosti so skupinou Ar. Skupina prípadných substituentov, ktoré môžu byť prítomné na týchto aromatických alebo heteroaromatických skupinách, zahrňuje jeden, dva alebo tri substituenty R4b alebo -Alk(R4b)m, kde R4b má rovnaký význam ako vyššie opísaná skupina R4 a Alk a m majú rovnako vyššie uvedený význam. Skupina výhodných substituentov zahrňuje prípadne substituované alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 6 atómov uhlíka (v ktorých sú uvedené prípadné substituenty vybrané zo skupiny zahrňujúcej jeden, dva alebo tri zo substituentov opísaných vyššie v súvislosti s prípadom, kedy skupina R3 predstavuje alifatickú skupinu, atómy halogénov, ako je napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxylová skupina alebo etoxylová skupina, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyltiolová skupina alebo etyltiolová skupina, skupinu -SC(NH)NH2, skupinu -CH2C(NH)NH2, aminoskupinu, substituovanú aminoskupinu alebo cyklickú aminoskupinu, ktoré boli opísané vyššie v súvislosti s prípadnými substituentmi alifatických skupín R3.
Prítomnosť určitých substituentov v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) môže umožňovať vytvorenie solí uvedených zlúčenín. Skupina vhodných solí zahrňuje farmaceutický prijateľné soli, ako sú napríklad adičné soli kyselín odvodené od anorganických alebo organických kyselín a soli odvodené od anorganických a organických zásad.
Skupina adičných solí kyselín zahrňuje hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, alkylsulfonáty, napr. metánsulfonáty, etánsulfonáty alebo izetionáty, arylsulfonáty, napr. p-toluénsulfonáty, besyláty alebo napsyláty, fosfáty, sulfáty, hydrogénsulfáty, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, citráty,
31847/H maleáty, fumaráty, malonáty, sukcináty, laktáty, oxaláty, vínany a benzoáty.
Skupina solí odvodených od anorganických alebo organických zásad zahrňuje soli alkalických kovov, ako sú sodné soli alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú horečnaté soli alebo vápenaté soli, soli odvodené od organických amínov, ako sú soli odvodené od morfolínu, piperidínu, piperazínu, dimetylamínu alebo dietylamínu.
Skupina výhodných solí zlúčenín podľa tohto vynálezu zahrňuje farmaceutický prijateľné soli, hlavne farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín.
Je zrejmé, že v závislosti od povahy skupiny Ar a substituentu R2 môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) existovať vo forme tautomérov a/alebo geometrických izomérov a/alebo môžu obsahovať jedno alebo viacero chirálnych centier, takže môžu existovať enantioméry alebo diastereoizoméry. Predpokladá sa ako. samozrejmé, že predmetný vynález sa týka všetkých takýchto tautomérov a izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (1), ich zmesí, a to vrátane racemátov.
V zlúčeninách podľa predmetného vynálezu predstavuje skupina Ar výhodne substituovanú fenylovú skupinu. Heteroaromatickou skupinou, ktorú predstavuje skupina Ar, je výhodne substituovaná päť- alebo šesťčlenná monocyklická heteroaromatická skupina alebo deväť- alebo desaťčlenná heteroaromatická skupina s kondenzovanými kruhmi, pričom každá z uvedených skupín obsahuje jeden alebo dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Skupina obzvlášť vhodných skupín tohto typu zahrňuje substituovanú pyridylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a benzoxazolylovú skupinu. Ako obzvlášť vhodnú skupinu je v tejto súvislosti možné uviesť substituovanú chinolylovú skupinu, indazolylovú skupinu alebo benzotiazolylovú skupinu. Substituentmi prítomnými na akejkoľvek z vyššie uvedených výhodných skupín Ar môžu byť akékoľvek skupiny -R4 alebo -Alk(R4)m, hlavne jedna, dve alebo tri skupiny -R4 a/alebo Alk(R4)m, ktorých všeobecný alebo konkrétny opis je uvedený vyššie a ďalej
31847/H v príkladoch vyhotovenia vynálezu. Obzvlášť vhodnými substituentmi sú také skupiny, ktoré obsahujú jedno alebo viacero bázických centier a ktorých opis je uvedený nižšie. Vo výhodnom vyhotovení tohto vynálezu obsahuje aspoň jeden substituent -R4 alebo -Alk(R4)m bázické centrum.
Všeobecne predstavuje skupina R1 v zlúčeninách podľa tohto vynálezu výhodne atóm vodíka.
V jednom zo všeobecne výhodných vyhotovení predmetného vynálezu predstavuje skupina R2 v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) skupinu všeobecného vzorca -X1 R3, v ktorej X1 je priama väzba. V týchto zlúčeninách predstavuje skupina R3 výhodne prípadne substituovanú aromatickú skupinu alebo prípadne substituovanú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu v kruhu jeden alebo dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, pričom touto skupinou je hlavne monocyklická heteroaromatická skupina. Skupinou R3 tak môže byť hlavne prípadne substituovaná fenylová skupina, tienylová skupina, tiazolylová skupina, indolylová skupina alebo pyridylová skupina. Uvedená pyridylová skupina môže byť všeobecne viazaná k zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) cez ktorýkoľvek dostupný atóm uhlíka obsiahnutý v kruhu a vzhľadom k polohe tohto atómu uhlíka sa teda jedná o 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu. Obzvlášť vhodné sú podľa tohto vynálezu substituované 3-pyridylové skupiny. Substituentmi prítomnými na akejkoľvek z vyššie uvedených aromatických a heteroaromatických skupín R3 môžu byť jedna, dve alebo tri skupiny -R4b a/alebo -Alk(R4b)m, ktorých všeobecný alebo konkrétny opis je uvedený vyššie a ďalej v príkladoch vyhotovení vynálezu. Vo výhodnom vyhotovení tohto vynálezu obsahuje aspoň jeden substituent -R4b alebo -Alk(R4b)m bázické centrum, pričom opis týchto substituentov je uvedený v ďalšom texte.
31847/H
Skupina obzvlášť vhodných zlúčenín podľa predmetného vynálezu zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých skupina Ar predstavuje substituovanú fenylovú skupinu, šesťčlennú monocyklickú heteroaromatickú skupinu alebo deväť- alebo desaťčlennú heteroaromatickú skupinu s kondenzovanými kruhmi, pričom každá z uvedených skupín obsahuje jeden alebo dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka; skupina R1 predstavuje atóm vodíka a skupina R2 predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu alebo monocyklickú alebo bicyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka.
V zlúčeninách tohto typu predstavuje skupina Ar hlavne substituovanú fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu alebo benzoxazolylovú skupinu. Ako obzvlášť vhodnú skupinu v tejto súvislosti je možné uviesť substituovanú fenylovú skupinu. Skupina R2 predstavuje výhodne pripadne substituovanú tienylovú skupinu, fenylovú skupinu, indolylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu.
Skupina substituentov, ktoré môžu byť prítomné v tomto type zlúčeniny na skupine Ar alebo R2, zahrňuje jednu, dve alebo tri skupiny -R4, -Alk(R4)m, -R4b, -Alk(R4b)m, ktorých všeobecný alebo konkrétny opis bol uvedený vyššie v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (1), hlavne môžu byť týmito substituentmi také skupiny, ktoré obsahujú jedno alebo viacero bázických centier. Skupina obzvlášť vhodných substituentov obsahujúcich bázické centrá zahrňuje skupiny obsahujúce atóm dusíka, ako je aminoskupina, substituovaná aminoskupina a cyklická aminoskupina, ktoré boli opísané vyššie v súvislosti s prípadnými substituentmi, ktoré môžu byť prítomné na alifatických skupinách R3, prípadne substituované a atóm dusíka obsahujúci heteroaromatické skupiny, hlavne päť- alebo Šesťčlenné monocyklické heteroaromatické skupiny obsahujúce v kruhu atóm dusíka, ako sú prípadne substituované imidazolylové skupiny.
Medzi konkrétnymi skupinami obsahujúcimi bázické centrá možno uviesť
31847/H skupinu -X1a(Alka)pNR7aR7b (v ktorej X1a je priama väzba, mostíkový atóm alebo spojovacia skupina, ktorých definícia bola uvedená vyššie v súvislosti so skupinou X1; Alka má rovnaký význam ako vyššie definovaná skupina Alk; p sa rovná 0 alebo 1; a skupiny R7a a R7b predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka), skupinu -X1a(Alka)pNHet1 (v ktorej skupina -NHet1 má hore uvedený význam) a skupinu -X1a(Alka)pAr2 (v ktorej skupina Ar predstavuje heteroaromatickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorej opis bol uvedený vyššie v súvislosti so skupinou Ar). V týchto skupinách môže skupina NR7aR7b predstavovať hlavne skupinu NHCH3, skupinu -N(CH3)2, skupinu -NHCH2CH3, skupinu -N(CH3)(CH2CH3) alebo skupinu -N(CH2CH3)2, skupina -NHet1 môže predstavovať hlavne prípadne substituovanú pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu a pyrazolidinylovú skupinu; skupina Ar2 môže predstavovať hlavne prípadne substituovanú imidazolylovú skupinu. Pokiaľ je skupina X1a prítomná, môže predstavovať hlavne atóm kyslíka alebo skupinu -NH-.
Skupina obzvlášť vhodných substituentov, ktoré v zlúčeninách podľa predmetného vynálezu predstavujú skupiny -R4b a -Alk(R4b)m, zahrňuje skupinu -NH2, skupinu -(CH2)2NH2, skupinu -C(CH3)2NH2, skupinu -C(CH3)2NHCH3, skupinu -C(CH3)2N(CH3)2, skupinu -CH2N(CH2CH3)2, skupinu -CONH(CH2)2N(CH2CH3)2, -C(CH3)2-pyrolidinylovú skupinu, dimetylaminopyrolidinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolylmetylovú skupinu, imidazolyletylovú skupinu a piperidinyletylovú skupinu. Skupina obzvlášť vhodných substituentov, ktoré v zlúčeninách podľa predmetného vynálezu predstavujú skupiny -R4 a -Alk(R4)m, zahrňuje atóm fluóru, atóm chlóru a metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, skupinu -CF3, skupinu -CH2F2, skupinu -CH2F, skupinu -OH, skupinu -OCF3, skupinu -OCHF3, skupinu -OCHF2, skupinu -OCH2F, skupinu -NO2, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHCH3, skupinu -N(CH3)2, skupinu Ar23, ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej imidazolylovú skupinu, alkylimidazolylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, triazolylovú skupinu a alkyltriazolylovú
31847/H skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, skupinu -alkylAr2a obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, skupinu -O-alkyl-Ar2a obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, skupinu -NHet1a, ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej piperidinylovú skupinu, alkylpiperidinylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, morfolinylovú skupinu, alkylmorfolinylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, pyrolidinylovú skupinu, alkylpyrolidinylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, piperazinylovú skupinu, alkylpiperazinylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, imidazolidinylovú skupinu, alkylimidazolidinylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, pyrazolidinylovú skupinu alebo alkylpyrazolidinylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, -alkyl-NHet1a skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, -O-alkyl-NHet1a skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka a skupinu -NHCOAr3, v ktorej skupina Ar3 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou Ar2a, -alkyl-Ar2a skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, -O-alkyl-Ar23 skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka, skupinou -NHet1, -alkylNHet1 skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka a -Oalkyl-NHet1 skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka.
Vo vyššie uvedených výhodných zlúčeninách sa výrazom triazolylová skupina chápu všetky do úvahy prichádzajúce izoméry, ktoré boli opísané vyššie v súvislosti so skupinou Ar a ktorých skupina zahrňuje hlavne 1,2,3triazolylovú skupinu a 1,2,4-triazolylovú skupinu.
Do skupiny vhodných zlúčenín podľa predmetného vynálezu patria;
5-kyano-4-fenyl-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2-amín,
5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletyl)fenyl]-4-(4-metoxykarbonylfenyl)pyrimidín-2amin,
5-kyano-4-(4-hydroxymetylfenyl)-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidin-2-amín,
5-kyano-4-[(4-N,N-dietylaminometyl)fenyl]-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-231847/H amin,
5-kyano-4-[2-(3(R)-dimetylaminopyrolidín-1-yl)pyridín-5-yl]-N-(indazol-5yl)pyrimidín-2-amín,
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(indazol-5-yl)pyrimidín-2-amín,
4- (4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidin-2amin,
5- kyano-N-[4-(2-N,N-dietylaminoetylaminokarboxy)fenyl]-4-fenylpyrimidín-2amin,
5-kyano-4-fenyl-N-{4-[2-(2-etylimidazol-1 -yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2-amín,
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-4-(1,2,3-triazol-1-yl)fenyl]-pyrimidín2-amín,
4-(4-(1 -amino-1 -metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(4-[2-(2-etylimidazol-1 -y l)ety I]fenyl}pyrimidín-2-amín,
N-(3-(5-kyano-4-tiofén-2-ylpyrimidín-2-ylamino)fenyl]-4-(4-metylpiperazín-1ylmetyl)benzamid,
4- (3-(1 -amino-1 -metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-(2-metylimidazol-1 - yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2-amín,
5- kyano-4-[4-(imidazol-1-yl)metyl]fenyl-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2amin, a soli, solváty, hydráty a N-oxidy týchto zlúčenín.
Do skupiny obzvlášť vhodných zlúčenín podľa predmetného vynálezu patria:
4- (4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenylJ- pyrimidín-2-amín,
5- kyano-N-[4-(1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl]-4-[4-( 1 -dimetylamino-1 -metyletyl)fenyl]- pyrimidín-2-amín,
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2-amín,
31847/H
4-(4-(1 -amino-1 -metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-piperidín-1 -yletyl)fenyl}pyrimidín-2-amín,
4-[4-( 1 -amino-1 -metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1 -yletyl)fenyl]pyrimidín-2-amín,
4-[4-(1 -amino-1 -metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-morfolínetyl)fenyl]pyrimidín-2amín,
4- (4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(2-morfolínetyl)fenyl]pyrimidín-2amín,
5- kyano-4-[4-(1 -metyl-1 -pyrolidín-1-yletyl)fenyl]-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2amín,
5-kyano-4-{2-([2-(dietylamino)etyl]amino)pyridín-5-yl}-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín2-amín,
4-(4-(1 -amino-1 -metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3-fluórfenyl)pyrimidín-2-amín, a soli, solváty, hydráty a N-oxidy týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú silné a selektívne inhibítory KDR a/alebo FRFr kinázy, čo sa prejavuje odlišnou inhibíciou týchto enzýmov v porovnaní s inhibíciou ostatných proteínových kináz, ako je EGFr kináza, p56lck kináza, ZAP-70 kináza, proteínová kináza C, Csk kináza a ρδθ^ kináza. Schopnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu pôsobiť vyššie uvedeným spôsobom je možné ľahko stanoviť pomocou testov, ktoré sú opísané nižšie v súvislosti s príkladmi uskutočnenia tohto vynálezu.
31847/H
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu teda možno použiť hlavne pri profylaxii a liečení chorôb, u ktorých má určitú úlohu nesprávny účinok KDR kinázy, ako sú napríklad chorobné stavy súvisiace s angiogenézou. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je preto možné používať napríklad pri profylaxii alebo liečení rakoviny, psoriázy, reumatickej artritídy, Kaposhiho sarkómu, ischemickej choroby srdca, aterosklerózy a ochorení očí, ako je diabetická retinopatia, vrátane proliferácie retinálnych ciev. Do rozsahu predmetného vynálezu teda spadajú rovnako vyššie opísané použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a ďalej použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na prípravu liečiva pre profylaxiu alebo liečenie uvedených chorôb.
Za účelom profylaxie alebo liečenia je možné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu podávať vo forme farmaceutického prostriedku, pričom ďalším aspektom predmetného vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý zahrňuje zlúčeninu všeobecného vzorca (1) spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, pomocnými látkami alebo rozpúšťadlami.
Farmaceutické prostriedky podľa predmetného vynálezu môžu mať formu vhodnú na orálne, bukálne, parenterálne, nazálne, topické alebo rektálne podávanie alebo formu vhodnú na podávanie inhaláciou alebo vdýchnutím.
V prípade farmaceutického prostriedku na orálne podávanie môže tento prostriedok mať napríklad podobu tabliet, pastiliek alebo kapsúl pripravených bežnými spôsobmi a s použitím farmaceutický prijateľných pomocných látok, ako sú spojivá (napr. predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnidla (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý); lubrikanty (napr. stearát horečnatý, mastenec, oxid kremičitý); dezintegračné činidlá (napr. zemiakový škrob alebo glykolát sodný); alebo zmáčacie činidlá (ako je sodná soľ laurylsulfátu). Tablety podľa tohto vynálezu môžu byť potiahnuté pomocou spôsobu, ktorý je v danej oblasti techniky všeobecne známy. Kvapalné farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu môžu mať napríklad podobu roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo môžu byť vyrobené vo forme pevného produktu, ktorý je určený na rozrobenie vo vode alebo inom vhodnom vehikule
31847/H pred vlastným použitím. Takéto kvapalné farmaceutické prípravky môžu byť vyrobené bežnými spôsobmi s použitím farmaceutický prijateľných prísad, ako sú suspendačné činidlá, emulgačné činidlá, nevodné vehikulá a konzervačné činidlá. Uvedené prípravky môžu rovnako v prípade potreby obsahovať pufrovacie soli, chuťové prísady, farbiace činidlá a sladidlá.
Farmaceutické prípravky podľa predmetného vynálezu možno vhodne formulovať tak, aby sa dosiahlo kontrolované uvoľňovanie aktívnej látky.
V prípade farmaceutického prostriedku na orálne podávanie môže tento prostriedok mať napríklad podobu tabliet alebo pastiliek pripravených bežnými spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) možno formulovať do prostriedku na parenterálne podávanie injekciou, vrátane jednorazovej injekcie alebo infúzie alebo injekcie sprostredkovanej drobnými čiastočkami. Prostriedky na injekčné podávanie sa môžu vyrábať vo forme jednotkových dávok, napríklad v sklenených ampulách alebo vo forme zásobníkov obsahujúcich niekoľko dávok, napr. v sklenených liekovkách alebo vo forme zariadenia, ktoré obsahuje stlačený plyn, ako je hélium a ktoré slúži na podávanie sprostredkované časticami. Farmaceutické prostriedky na jednorazovú injekciu alebo infúziu môžu mať podobu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovitých alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať príslušné formulačné činidlá, ako sú suspendačné činidlá, stabilizačné činidlá, konzervačné činidlá a/alebo dispergačné činidlá. V alternatívnom prípade môže aktívna zložka mať podobu prášku, ktorý je určený na rozrobenie vo vhodnom vehikule, ako je napríklad apyrogénna voda, pred vlastným použitím. V prípade podávania, ktoré je sprostredkované drobnými časticami, môže byť komplex podľa tohto vynálezu nanesený na vhodných časticiach, ako sú napríklad mikroskopické častice zlata.
Okrem vyššie opísaných farmaceutických prostriedkov môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa predmetného vynálezu rovnako formulované vo forme depotného prípravku. Takéto farmaceutické prostriedky s dlhým účinkom je možné podávať implantáciou alebo intramuskulárnou
31847/H injekciou. V prípade potreby môžu byť zlúčeniny podľa predmetného vynálezu rovnako spojené s polymérom, napríklad s prírodným polymérom, ako je albumín, čím dôjde pri použití uvedených zlúčenín k predĺženiu ich polčasu životnosti. Takéto konjugáty možno formulovať a podávať vyššie opísanými spôsobmi.
V prípade nazálneho podávania alebo podávania inhaláciou sa zlúčeniny podľa predmetného vynálezu zvyčajne podávajú vo forme aerosólového sprejového prípravku určeného pre tlakové obaly alebo nebulizér, pričom tieto prípravky sa používajú spolu s vhodným nosičom, ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn alebo zmes plynov
Uvedené farmaceutické prostriedky môžu mať v prípade potreby formu balíčka alebo zásobníka, ktorý môže obsahovať jednu alebo viacero dávkovacích foriem obsahujúcich aktívnu zložku podľa tohto vynálezu. Uvedený balíček alebo zásobník môže byť doplnený inštrukciami na podávanie daného prostriedku.
Množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré je potrebné použiť na profylaxiu alebo liečenie konkrétneho chorobného stavu, sa mení v závislosti od použitej zlúčeniny a stavu pacienta, ktorý sa má liečiť. Avšak všeobecne sa denná dávka zlúčeniny podľa tohto vynálezu pohybuje v rozmedzí od približne 100 nanogramov/kilogram telesnej hmotnosti do približne 100 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti, napríklad v rozmedzí od približne 0,01 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti do 40 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti v prípade orálneho alebo bukálneho podávania, v rozmedzí od približne 10 nanogramov/kilogram telesnej hmotnosti do približne 50 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti v prípade parenterálneho podávania a v rozmedzí od približne 0,05 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti do približne 1 000 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti, napríklad v rozmedzí od približne 0,5 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti do približne 1 000 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti, v prípade nazálneho podávania alebo podávania inhaláciou alebo vdýchnutím.
31847/H
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu možno vyrobiť mnohými spôsobmi, ktoré sú všeobecne opísané nižšie a konkrétnejšie v príkladoch vyhotovenia tohto vynálezu. Pokiaľ nie je uvedené inak, majú v nasledujúcom opise spôsobu výroby zlúčenín podľa tohto vynálezu všetky symboly R1, R2, Alk, Alk1 a Ar rovnaký význam ako v zlúčenine všeobecného vzorca (1). Pri nižšie opísaných reakciách môže byť v prípade, kedy konečný produkt má obsahovať reaktívne funkčné skupiny, nevyhnutné ochrániť tieto reaktívne funkčné skupiny, ako je napríklad hydroxylová skupina, aminoskupina, tioskupina alebo karboxylová skupina, za účelom zabránenia nežiaducej reakcie týchto funkčných skupín. Bežné chrániace skupiny možno použiť v súlade so štandardnou praxou (pozri napríklad publikáciu Greene, T. W. „Protective Groups in Organic Synthesis,,, John Wiley and Sons, 1991). V niektorých prípadoch môže byť finálnym stupňom syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca (1) práve odchránenie funkčných skupín, takže sa pokladá za samozrejmé, že spôsoby výroby podľa predmetného vynálezu, ktoré sú opísané v nasledujúcom texte, zahrňujú rovnako i prípadné odstránenie príslušných chrániacich skupín.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu je teda spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ktorý zahrňuje reakciu guanidínu všeobecného vzorca (2):
(2) alebo jeho soli s enaminónom všeobecného vzorca (3):
R2COC(CN)CHN(R10)(R11) (3) kde:
31847/H
R10 a R11 môžu byť rovnaké alebo sa môžu od seba odlišovať a predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka.
Uvedenú reakciu možno vykonávať v rozpúšťadle, napríklad v protickom rozpúšťadle, ako je alkohol, napr. etanol, metoxyetanol alebo propán-2-ol, prípadne v prítomnosti zásady, napr. alkalickej zásady, ako je napríklad hydroxid sodný alebo uhličitan draselný, pri zvýšenej teplote, ako je napríklad teplota varu.
Skupina solí zlúčenín všeobecného vzorca (2) zahrňuje kyslé soli, ako sú anorganické kyslé soli, napríklad hydrochloridy alebo nitráty.
Guanidíny všeobecného vzorca (2), ktoré sú medziproduktmi pri spôsobe výroby podľa tohto vynálezu, možno vyrobiť reakciou zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca ArNH2 s kyanoamidom pri zvýšenej teplote. Uvedenú reakciu možno vykonávať v rozpúšťadle, ako je etanol, pri zvýšenej teplote, napríklad až pri teplote varu. Pokiaľ je žiaduce získať soľ guanidínu všeobecného vzorca (2), je možné uvedenú reakciu vykonávať v prítomnosti koncentrovanej kyseliny, napríklad v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny dusičnej.
Uvedené amíny všeobecného vzorca ArNH2 sú buď známe zlúčeniny alebo je možné ich získať štandardnými postupmi, ako je napríklad hydrogenácia zodpovedajúcich nitroderivátov pomocou vodíka v prítomnosti kovového katalyzátora a vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad spôsob, ktorý je podrobnejšie opísaný nižšie v súvislosti s reakciami pre vzájomnú premenu jednotlivých derivátov. Nitrobenzény, ktoré sa používajú pri tejto konkrétnej reakcii, sú buď známe zlúčeniny alebo je možné ich vyrobiť podobnými spôsobmi ako uvedené známe zlúčeniny.
Énaminóny všeobecného vzorca (3), ktoré sú medziproduktmi pri spôsobe výroby podľa tohto vynálezu, sú buď známe zlúčeniny alebo je možné ich vyrobiť reakciou acetylderivátu všeobecného vzorca R2COCH2CN s acetalom všeobecného vzorca (R10)(R11)NCH(OR12)2 (kde R12 je alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina) pri zvýšenej teplote. Východiskové látky pre túto reakciu sú buď známe zlúčeniny alebo je možné ich vyrobiť spôsobmi, ktoré sú analogické k spôsobom výroby týchto známych zlúčenín.
Obzvlášť výhodný spôsob výroby acetylderivátov všeobecného vzorca
31847/H
R2COCH2CN zahrňuje reakciu zodpovedajúceho oxazolu všeobecného vzorca (4):
ru o'
so zásadou, ako je alkoxid, napríklad etoxid sodný, v rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad etanol, pri teplote miestnosti. Izoxazoly všeobecného vzorca (4), ktoré sú medziproduktmi pri tomto spôsobe, možno získať reakciou zodpovedajúceho aminopropenónu všeobecného vzorca
R2COCHCHN(R10)(R11) s hydroxylamínom v rozpúšťadle, ako je alkohol, napr. metanol, pri teplote miestnosti. Východiskový aminopropenón pre túto reakciu možno získať vyššie opísanou reakciou zodpovedajúceho metylketónu všeobecného vzorca R2COCH3 s acetalom všeobecného vzorca (R10)(R11)NCH(OR12)2.
Pri inom spôsobe podľa tohto vynálezu možno vyrobiť zlúčeninu všeobecného vzorca (1) výmenou za atóm chlóru v pyrimidíne všeobecného vzorca (5):
(5)
31847/H za amin všeobecného vzorca ArNH2.
Uvedenú reakciu možno vykonávať pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu, pokiaľ je to nevyhnutné, v prítomnosti rozpúšťadla, ktorým môže byť napríklad alkohol, ako je 2-etoxyetanol alebo izopropylalkohol, cyklický éter, ako je dioxán, alebo substituovaný amid, ako je dimetylformamid, prípadne v prítomnosti zásady, ktorou môže byť napríklad organický amin, ako je pyridín.
Pyrimidíny všeobecného vzorca (5) je možné získať reakciou zodpovedajúceho pyrimidínu všeobecného vzorca (6):
(6) s oxychloridom fosforečným prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, ako je substituovaný amid, napr. dimetylformamid, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu.
Medziprodukty všeobecného vzorca (6) je možné získať reakciou zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca (7):
(7) s dusitanom sodným vo vodnej kyseline, ako je napríklad vodná kyselina sírová, pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti.
Amíny všeobecného vzorca (7) je možné vyrobiť reakciou énaminónu všeobecného vzorca (3) so soľou guanidínu, napr. s guanidínkarbonátom, a to spôsobom, ktorý bol opísaný vyššie v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca (1).
31847/H
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je rovnako možné vyrobiť premenou iných zlúčenín všeobecného vzorca (1) a je potrebné mať na zreteli, že do rozsahu tohto vynálezu spadajú rovnako také reakcie, kedy dochádza k vzájomnej premene jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (1). Tak je napríklad možné použiť štandardné substitučné postupy, ktoré zahrňujú napríklad alkylačnú, arylačnú, heteroarylačnú, acylačnú, tioacylačnú, sulfonylačnú, formylačnú a adičnú reakciu, za účelom pridania nových substituentov do štruktúry zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a/alebo kvôli rozšíreniu už existujúcich substituentov zlúčeniny všeobecného vzorca (1). V alternatívnom prípade môžu byť už existujúce substituenty zlúčeniny všeobecného vzorca (1) modifikované napríklad oxidačnými, redukčnými alebo štiepnymi reakciami za vzniku iných zlúčenín všeobecného vzorca (1).
V nasledujúcom texte je všeobecne opísaných niekoľko prístupov, ktoré je možné použiť na modifikáciu skupiny Ar a/alebo R2, ktoré sa už nachádzajú v zlúčeninách všeobecného vzorca (1). Je samozrejmé, že každá z uvedených reakcii je vykonateľná len ak je vo vzorci všeobecného vzorca (1) prítomná zodpovedajúca funkčná skupina. V prípade potreby možno tieto reakcie rovnako vykonávať na medziproduktoch slúžiacich na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), napríklad pri výrobe aminov ArNH2 alebo acetylderivátov R2COCH2CN, ktoré slúžia ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (1), pričom všetky nasledujúce opisy reakcií sa i v prípade, že je uvedená len zlúčenina všeobecného vzorca (1), týkajú i medziproduktov na výrobu tejto zlúčeniny.
Tak napríklad alkyláciu, aryláciu alebo heteroaryláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) možno vykonať reakciou uvedenej zlúčeniny s činidlom všeobecného vzorca AlkL alebo Ar3L, v ktorých skupina Alk predstavuje alkylovú skupinu a skupina Ar3 predstavuje arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktorých význam bol definovaný vyššie v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (1) a skupina L predstavuje odstupujúci atóm alebo skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu alebo
31847/H sulfonyloxylová skupina, napríklad arylsulfonyloxylová skupina, ako je ptoluénsulfonyloxylová skupina.
Uvedenú alkylačnú, arylačnú alebo heteroarylačnú reakciu možno vykonávať v prítomnosti zásady, napríklad v prítomnosti anorganickej zásady, ako je uhličitan, napríklad uhličitan cézny alebo uhličitan draselný, v prítomnosti alkoxidu, ako je terc-butoxid draselný alebo v prítomnosti hydridu, ako je hydrid sodný, v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je amid, ktorým môže byť napríklad substituovaný amid, ako je dimetylformamid, alebo v éteri, ktorým môže byť napríklad cyklický éter, ako je tetrahydrofurán, pri teplote v rozmedzí od približne 0 °C do približne 40 °C.
Pri inom variante tohto spôsobu môže odstupujúcou skupinou L byť časť zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a uvedenú reakciu možno vykonávať s použitím príslušného nukleofilného činidla pri zvýšenej teplote. Skupina uvedených nukleofilných činidiel zahrňuje hlavne cyklické amíny, ako je piperazín alebo imidazol. V prípade potreby možno uvedenú reakciu vykonávať v rozpúšťadle, ako je aprotické rozpúšťadlo, ktorým môže byť napríklad substituovaný amid, ako je dimetylformamid.
Pri ďalšom všeobecnom príklade spôsobu vzájomnej premeny jednotlivých derivátov možno zlúčeninu všeobecného vzorca (1) acylovať alebo tioacylovať. Uvedenú reakciu možno vykonávať napríklad s použitím acylhalogenidu alebo anhydridu kyseliny v prítomnosti zásady, ako je terciárny amín, ktorým môže byť napríklad trietylamín, v rozpúšťadle, ktorým môže byť napríklad halogénovaný uhľovodík, ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform, pri teplote miestnosti alebo možno uvedenú reakciu vykonať s použitím tioesteru v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri nízkej teplote, ako je teplota približne 0 °C. V alternatívnom prípade možno uvedenú reakciu vykonávať s použitím kyseliny v prítomnosti kondenzačného činidla, ktorým môže byť napríklad diimid, ako je 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid, výhodne v prítomnosti katalyzátora, ktorým môže byť Nhydroxy-zlúčenina, ako je napríklad N-hydroxytriazol, ako je 1hydroxybenztriazol, v prítomnosti zásady, ktorou môže byť napríklad cyklický
31847/H amín, ako je N-metylmorfolín. Uvedená reakcia je obzvlášť vhodná na použitie so zlúčeninami všeobecného vzorca (1), ktoré obsahujú primárne alebo sekundárne aminoskupiny.
Pri ďalšom všeobecnom príklade spôsobu vzájomnej premeny jednotlivých derivátov možno zlúčeninu všeobecného vzorca (1) formylovať, a to napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny so zmesným anhydridom vzorca HCOOCOCH3 alebo so zmesou kyseliny mravčej a acetanhydridu.,
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je možné vyrobiť i iným všeobecným spôsobom vzájomnej premeny jednotlivých derivátov, ktorý zahrňuje sulfonyláciu, a to napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny s reakčným činidlom všeobecného vzorca AlkS(O)2L alebo Ar2S(O)2L v prítomnosti zásady, ktorou môže byť napríklad anorganický hydrid, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ktorým môže byť amid, ako je napríklad substituovaný amid, ako je dimetylformamid, napríklad pri teplote miestnosti. Uvedenú reakciu možno vykonávať najmä so zlúčeninami všeobecného vzorca (1), ktoré obsahujú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu.
Pri ďalších reakciách vzájomnej premeny podľa tohto vynálezu možno zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vyrobiť z iných zlúčenín všeobecného vzorca (1), kedy dochádza k modifikácii funkčných skupín prítomných vo východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (1).
Tak napríklad v jednom takomto prípade je možné esterové skupiny -CO2Alk1 prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (1) premeniť na zodpovedajúcu kyselinu (t.j. skupinu -CO2H), a to kyselinou alebo zásadou katalyzovanou hydrolýzou alebo katalytickou hydrogenáciou, a to v závislosti od povahy skupiny Alk1. Kyselinou alebo zásadou katalyzovanú hydrolýzu možno vykonávať napríklad reakciou s organickou alebo anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina trifluóroctová (TFA), vo vodnom rozpúšťadle alebo reakciou s minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadle, ako je dioxán, alebo reakciou s alkalickým hydroxidom, ako je napríklad hydroxid lítny, vo vodnom alkohole alebo étere, ako je metanol alebo tetrahydrofurán. Katalytickú hydrogenáciu možno vykonať napríklad s použitím
31847/H vodíka v prítomnosti kovového katalyzátora, ako je napríklad paládium nanesené na vhodnom nosiči, ako je aktívne uhlie, v rozpúšťadle, ako je éter, ktorým môže byť napríklad tetrahydrofurán alebo ako je alkohol, ktorým môže byť napríklad metanol.
V ďalšom takomto prípade možno skupiny -OAIk2 (v ktorých skupina Alk2 predstavuje alkylovú skupinu, ako je metylová skupina), ktoré sú prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (1), rozštiepiť za vzniku zodpovedajúceho alkoholu (t.j. za vzniku skupiny -OH), a to reakciou s bromidom boritým v rozpúšťadle, ako je halogénovaný uhľovodík, ktorým môže byť napríklad dichlórmetán, pri nízkej teplote, ako je napríklad teplota okolo -78 °C.
V ďalšom prípade je možné alkoholové skupiny -OH, ktoré sú prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (1), premeniť na zodpovedajúcu skupinu -OAIk alebo -OAr, a to adičnou reakciou s činidlom všeobecného vzorca AlkOH alebo ArOH v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti fosfínu, ktorým môže byť napríklad trifenylfosfin, a v prítomnosti aktivačného činidla, ako je dietylazodikarboxylát, diizopropylazodikarboxylát alebo dimetylazodikarboxylát.
Ako ďalší príklad možno uviesť spôsob prípravy aminosulfonylaminoskupin (-NHSO2NH2), ktoré sú prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca (1). Tieto skupiny možno získať napríklad reakciou zodpovedajúceho amínu (-NH2), so sulfamidom v prítomnosti organickej zásady, ako je pyridín, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu.
V ďalšom prípade spôsobu vzájomnej premeny jednotlivých derivátov možno sekundárne aminoskupiny, ktoré sú prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (1), alkylovať pomocou alkoholu, napríklad etanolu, s následnou katalytickou hydrogenáciou, pri ktorej sa používa napríklad vodík v prítomnosti kovového katalyzátora, ako je paládium nanesené na vhodnom nosiči, ako je aktívne uhlie.
V ďalšom prípade je možné aminoskupiny (-NH2) prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (1) získať hydrolýzou zo zodpovedajúceho imidu reakciou s hydrazínom v rozpúšťadle, ako je alkohol, ktorým môže byť napríklad etanol,
31847/H pri teplote miestnosti. V alternatívnom prípade možno aminoskupiny rovnako vytvoriť redukciou zodpovedajúceho nitrilu, a to napríklad pomocou redukčného činidla, ako je borohydrid, ktorým môže byť napríklad borohydrid sodný alebo chlorid ceritý. V alternatívnom prípade možno aminoskupiny získať oxidáciou zodpovedajúcich p-anizyl- alebo p-anizylmetylamínov ceričitými iónmi (Celv), pričom je možné použiť napríklad dusičnan ceričito-amónny v rozpúšťadle, ako je acetonitril.
V ďalšom prípade možno pripraviť cyklické aminoskupiny prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (1) cyklizáciou zodpovedajúcej zlúčeniny obsahujúcej aminoskupinu (-NH2) s reakčným činidlom všeobecného vzorca ĽAlkL2, v ktorom skupiny L1 alebo L2, ktoré môžu byť rovnaké alebo sa môžu od seba odlišovať, predstavujú odstupujúce atómy alebo skupiny, ktoré boli opísané vyššie v súvislosti so skupinou L, pričom týmito skupinami môžu byť atómy halogénov, ako je atóm brómu. Uvedenú reakciu je možné výhodne vykonávať v prítomnosti zásady, ako je napríklad anorganická zásada, ktorou môže byť napríklad uhličitan draselný, pri zvýšenej teplote.
V ďalšom prípade možno nitroskupinu (-NO2) redukovať na aminoskupinu (-NH2), a to napríklad katalytickou hydrogenáciou, ktorá bola opísaná o niekoľko odsekov vyššie alebo chemickou redukciou pomocou kovu, napríklad pomocou cínu alebo železa, v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková.
N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca (1) možno vyrobiť oxidáciou zodpovedajúcej zásady obsahujúcej atóm dusíka pomocou oxidačného činidla, ako je peroxid vodíka, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí od približne 70 °C do 80 °C, alebo alternatívne reakciou s peroxykyselinou, ako je kyselina peroxyoctová, v rozpúšťadle, ktorým môže byť napríklad dichlórmetán, pri teplote miestnosti.
Pokiaľ je žiaduce vyrobiť soli zlúčenín všeobecného vzorca (1), je možné tieto soli vyrobiť štandardnými prostriedkami, pričom jedným z týchto prostriedkov môže byť napríklad reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (1) s vhodnou kyselinou alebo zásadou vo vhodnom rozpúšťadle alebo v zmesi
31847/H rozpúšťadiel, napríklad v organickom rozpúšťadle, ako je éter, ktorým môže byť napríklad dietyléter, alebo alkohol, ktorým môže byť napríklad etanol.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia len na ilustráciu a lepšie pochopenie podstaty tohto vynálezu a nijako neobmedzujú jeho rozsah.
Pokiaľ nie je uvedené inak, boli všetky 1H NMR v príkladoch merané pri frekvencii 300 megahertzov. Všetky teplotné údaje sú uvedené v stupňoch Celzia (°C).
Ďalej boli v nasledujúcom texte použité tieto skratky:
THF | tetrahydrofurán, |
DMSO | dimetylsulfoxid, |
DIBAL-H | diizobutylaluminiumhydrid, |
DMF | dimetylformamid, |
TFA | kyselina trifluóroctová, |
MeOH | metanol. |
Medziprodukt 1
4-[2-(1,2,3-triazol-1 -yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrát
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4,91 g (24,07 mmol) 4-[2-(1,2,3triazol-1-yl)etoxy]anilínu, 1,56 g (40,97 mmol) kyanoamidu a 1,58 ml (26,47 mmol) koncentrovanej HNO3, a to spôsobom podobným spôsobu prípravy guanidínu z príkladu 1. Získalo sa 4,7 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: >250 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,33 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,17 - 7,14 (6H, m), 7,00
31847/H
- 6,97 (2Η, m), 4,79 (2H, t, J = 4,95 Hz) a 4,41 (2H, t, J = 4,95 Hz).
4-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoxy]anilín bol pripravený z 5,98 g (25,5 mmol) 4[2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoxy]nitrobenzénu a 1,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí, a to spôsobom podobným spôsobu prípravy anilínového medziproduktu z príkladu 12. Získalo sa 4,91 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 141 °C.
δΗ (CDCI3): 7,69 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 0,5 Hz), 6,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,58 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,71 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,24 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 3,43 (2H, s).
4-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoxy]nitrobenzén bol pripravený z 10 g (29,7 mmol) 4-[(2-p-toluénsulfonyloxy)etoxy]nitrobenzénu a 2,46 mmol sodnej soli 1,2,3-triazolu analogickým spôsobom ako produkt v príklade 24. Získalo sa 2,25 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 123 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,21 (1H, s), 8,20 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,74 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,84 (2H, t, J = 4,9 Hz) a 4,57 (2H, t, J = 4,9 Hz).
Pri uvedenej reakcii vzniklo rovnako 4,36 g 4-(2-(1,2,3-triazol-2yl)etoxy]nitrobenzénu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 111 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,17 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,80 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,86 (2H, t, J = 4,8 Hz) a 4,64 (2H, t, J = 4,8 Hz).
Medziprodukt 2
4-(2-(1,2,3-triazol-2-yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrát
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 8,85 g (43,4 mmol) 4-(2-(1,2,3triazol-2-yl)etoxy]anilínu, 2,82 g (73,78 mmol) kyanoamidu a 1,58 ml (26,47
31847/H mmol) koncentrovanej HNO3, a to spôsobom podobným spôsobu prípravy guanidínu z príkladu 1. Získalo sa 7,95 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: >250 °C.
ÔH (d6 DMSO): 9,32 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,16 - 7,13 (6H, m), 7,00 - 6,97 (2H, m), 4,79 (2H, t, J = 4,95 Hz) a 4,41 (2H, t, J = 4,95 Hz).
4-[2-(1,2,3-triazol-2-yl)etoxy]anilín bol pripravený z 10,5 g (44,8 mmol) 4[2-(1,2,3-triazol-2-yl)etoxy]nitrobenzénu a 1,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí, a to spôsobom podobným spôsobu prípravy anilínového medziproduktu z príkladu 12. Získalo sa 4,91 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 159 °C.
δΗ (CDCI3): 7,62 (2H, s), 6,73 - 6,58 (4H, m), 4,77 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,40 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,43 (2H, s).
Medziprodukt 3
4-(2-(1,2,4-triazol-1 -yl)etoxy]fenylguanidínnitrát
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 5,30 g (25,9 mmol) 4-(2-(1,2,4triazol-1 -yl)etoxy]anilínu, 1,86 g (44,11 mmol) kyanoamidu a 1,88 ml (28,54 mmol) koncentrovanej HNO3, a to spôsobom podobným spôsobu prípravy guanidínu z príkladu 1. Získalo sa 6,62 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 280 - 282 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,33 (1H, bs), 8,56 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,17 (4H, bs), 7,16 7,12 (2H, s), 6,98 - 6,94 (2H, m), 4,58 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 4,34 (2H, t, J = 2,0 Hz).
4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoxy]anilín bol pripravený zo 6,28 g (26,8 mmol)
4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoxy]nitrobenzénu a 0,5 g 10 % paládia na aktívnom
31847/H uhli, a to spôsobom podobným spôsobu prípravy anilínového medziproduktu z príkladu 12. Získalo sa 5,31 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 85 - 86 °C.
δΗ (CDCI3): 8,21 (1H, s), 7,94 (1 H, s), 6,69 - 6,58 (4H, m), 4,51 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,24 (2H, t, J = 5,2 Hz) a 3,45 (2H, bs).
4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoxy]nitrobenzén bol pripravený z 10 g (30,7 mmol) 4-[(2-p-toluénsulfonyloxy)etoxy]nitrobenzénu a 3,36 g (36,8 mmol) sodnej soli 1,2,3-triazolu analogickým spôsobom ako je produkt v príklade 24. Získalo sa 6,45 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 118 - 120 °C.
δΗ (CDCI3): 8,21 - 8,17 (3H, m), 7,97 (1H, s), 6,93 - 6,90 (2H, m), 4,62 (2H, t, J = 5,2 Hz) a 4,45 (2H, t, J = 5,3 Hz).
Medziprodukt 4
2-kyano-3-dimetylamino-1-pyridin-3-ylpropén-1-ón
1,0 g (5,95 mmol) sodnej soli 2-hydroxy-2-pyridin-3-ylakrylonitrilu sa rozpustil v 20 ml metanolu a k vzniknutému roztoku sa postupne pridalo 1,2 ml (7,0 mmol) dietylacetalu dimetylformamidu a 5,95 ml 1-molárneho chlorovodíka v dietylétere. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny miešala pri teplote miestnosti a zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 3 percentá metanolu v dichlórmetáne), čím sa získalo 560 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
δΗ (CDCIs): 8,98 (1H, dd, J = 2,3, 0,8 Hz), 8,69 (1H, dd, 4,8, 1,6 Hz), 8,08 (1H, dt, J = 7,9, 2,2 Hz), 7,98 (1H, s), 7,37 - 7,33 (1H, m), 3,50 (3H, s) a (3H, s).
2-hydroxy-2-pyridín-3-ylakrylonitril bol pripravený pridaním roztoku 22,26 g (0,15 mol) etylnikotinátu a 15,6 g (0,3 mol) acetonitrilu v 100 ml toluénu a 25
31847/H ml dimetylformamidu (DMF) k suspenzii 9,70 g (0,143 mol) etoxidu sodného a výsledná zmes sa za intenzívneho miešania 2 hodiny zahrievala na teplotu varu. Po ochladení sa reakčná zmes zriedila 400 ml zriedeného éteru a vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná, premytá ďalším podielom éteru a získalo sa 20,1 g požadovaného produktu, ktorý bol bez predčistenia použitý v ďalšej reakcii.
Príklad 1
5-kyano-4-fenyl-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2-amín
Zmes 1,44 g (5,0 mol) 3,4,5-trimetoxyfenylguanidíniumnitrátu, 1,0 g (5,0 mmol) 1-fenyl-2-kyano-3'dimetylaminopropén-1-ónu a 0,22 g (5,5 mmol) hydroxidu sodného v 20 ml etanolu sa 18 hodín zahrievala na teplotu varu. Po ochladení sa vzniknutá zrazenina izolovala filtráciou, premyla vodou a dietyléterom a usušila, čím sa získalo 895 mg požadovaného produktu vo forme pevnej zelenej látky.
Teplota topenia: 246 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,37 (1H, brs), 8,93 (1H, s), 7,99 (2H, m), 7,60 (3H, m), 7,25 (2H, m), 3,75 (6H, s) a 3,63 (3H, s).
Uvedený propenón, ktorý sa použil ako východisková látka, bol pripravený zahrievaním 4,50 g (31,0 mmol) benzoylacetonitrilu v 20 ml dietylacetalu dimetylformamidu na teplotu varu počas 12 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa vzniknutá pevná látka izolovala filtráciou a premyla dietyléterom, čim sa získalo 4,50 g požadovaného produktu vo forme svetlohnedej pevnej látky.
>
Teplota topenia: 98 °C.
3,4,5-trimetoxyfenylguanidíniumnitrát sa pripravil zahrievaním roztoku obsahujúceho 5,49 g (30,0 mmol) 3,4,5-trimetoxyanilínu, 3,50 ml (34,5 mmol) kyanoamidu (dostupného od spoločnosti Aldrich vo forme vodného roztoku s koncentráciou 50 %) a 2,1 ml (30,0 mmol) koncentrovanej HNO3. Pevná látka,
31847/H ktorá pri reakcii vznikla po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, sa izolovala filtráciou, premyla etanolom a vysušila, čim sa získalo 4,60 g požadovaného produktu vo forme pevnej šedej látky.
Teplota topenia: 187 °C.
Príklad 2
5-kyano-N-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4-metoxykarbonylfenylpyrimidín-2-amín
Podobným spôsobom ako v prípade zlúčeniny z príkladu 1 bolo z 1,88 g (7,75 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)fenylguanidíniumnitrátu, 2,07 g (7,75 mmol) 1-(4metoxykarbonylfenyl)-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu a 310 mg (7,75 mmol) hydroxidu sodného pripravených 2,40 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 194 - 196 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,52 (1H, brs), 8,96 (1 H, s), 8,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,61 (1H, t, J =
5,1 Hz), 3,90 (3H, s), 3,57 (2H, m) a 2,68 (2H, d, J = 7,0 Hz).
Uvedený propenón, ktorý sa použil ako východisková látka, ból pripravený analogickým postupom ako v príklade 1 ako pevná žltá látka.
Teplota topenia: 118 °C.
4-(2-hydroxyetyl)guanidíniumnitrát sa pripravil podobným spôsobom ako guanidín v príklade 1 ako pevná biela látka.
Príklad 3
5-kyano-4-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2-amín
Podobným spôsobom ako v prípade zlúčeniny z príkladu 1 bolo z 1,12 g (3,88 mmol) 3,4,5-trimetoxyfenylguanidíniumnitrátu, 1,0 g (3,9 mmol) 2-kyano1-(4-metoxykarbonylfenyl)-3-dimetylaminopropén-1-ónu a 258 mg (3,88 mmol) hydroxidu sodného pripravených 760 mg požadovaného produktu vo forme
31847/H pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 206 - 208 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,46 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,15 (4H, m), 7,23 (2H, brs), 3,89 (3H, s), 3,74 (6H, s) a 3,62 (3H, s).
Príklad 4
5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletyl)fenyl]-4-(4-metoxykarbonylfenyl)pyrimidín-2amín
K roztoku 750 mg (2,0 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 v 10 ml pyridínu sa pridalo 458 mg (2,0 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu a uvedená zmes sa 2,5 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila 50 ml dichlórmetánu, premyla dvakrát 50 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a následne dvakrát 25 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 5 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získalo 600 mg požadovaného tosylátu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina sa rozpustila v 15 ml suchého dimetylformamidu (DMF), ktorý obsahoval 272 mg (4 mmol) imidazolu a vzniknutá zmes sa 6 hodín miešala v dusíkovej atmosfére pri teplote 80 °C. K reakčnej zmesi sa pridalo 150 ml nasýtenej soľanky a 10 ml 2-molárneho roztoku hydroxidu sodného a táto zmes sa extrahovala jedenkrát 100 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/propán-2-ol (10 : 1) za vzniku 185 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 216 - 218 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,55 (1H, brs), 8,97 (1H, s), 8,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,13 (3H, brs), 6,83 (1H, s), 4,18 (2H, m), 3,90 (3H, s) a 3,30 (2H, m).
31847/H
Príklad 5
5-kyano-4-(4-hydroxymetylfenyl)-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-pyrimidín-2-amín
K roztoku 210 mg (0,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 3 v 20 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 0 °C pridalo 2,5 ml (2,5 mmol) 1-molárneho roztoku DIBAL-H v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa v priebehu 4,5 hodiny nechala zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa zmes rozložila 75 ml 1-molárneho roztoku vínanu sodno-draselného a extrahovala dvakrát 75 ml etylacetátu. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, zahustila pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 3 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získalo 150 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 188 - 191 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,46 (1H, brs), 8,92 (1H, s), 7,99 (2H, brm), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (2H, brs), 5,37 (2H, t, J = 4,1 Hz), 4,58 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,73 (6H, s) a 3,53 (3H, s).
Príklad 6
5-kyano-4-[(4-N,N-dietyÍaminometyl)fenyl]-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-pyrimidín-2amin
Zlúčenina z príkladu 5 sa rozpustila v 10 ml chloroformu, k vzniknutému roztoku sa pridalo 37 μΙ tionylchloridu a vzniknutá zmes sa 6 minút zahrievala na teplotu varu. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozpustil v 6 ml acetonitrilu, do ktorého sa pridalo 150 μΙ N,Ndietylamínu. Po zahrievaní na teplotu varu počas 5 hodín sa reakčná zmes zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 5 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získal požadovaný produkt vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 137 °C.
31847/H δΗ (d6 DMSO): 8,68 (1 H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 - 7,51 (3H, m), 7,00 (2H, brs), 3,88 (6H, s), 3,85 (3H, s), 2,56 (4H, q, J = 7,1 Hz) a 1,07 (6H, t, J =
7,1 Hz).
Príklad 7
5-kyano-4-[2-(3-(R)-dimetylaminopyrolidín-1-yl)pyridín-5-yl]-N-(indazol-5-yl)pyrimidín-2-amín
522 mg (1,5 mmol) 4-(2-chlórpyridín-5-yl)-5-kyano-N-(indazol-5yl)pyrimidín-2-amínu sa zahrievalo 2 hodiny v tesne uzatvorenej banke spolu s 3-(R)-dimetylaminopyrolidínom. Po ochladení sa reakčná zmes triturovala vodou za vzniku pevnej hnedej látky, ktorá sa izolovala a podrobila stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 1 % trietylamínu, 10 % metanolu a 89 % dichlórmetánu), čím sa získalo 417 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 249 - 250 °C.
ÔH (d6 DMSO): 13,00 (1H, brs), 10,32 (1H, s), 8,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,15 8,12 (2H, m), 8,04 (1H, s), 7,59 (1H, m), 7,52 (1H, d,· J = 9,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,77 - 3,67 (2H, m), 3,41 - 3,24 (2H, m), 2,82 (1H, brrh), 2,22 (6H, s), 2,21 (1H, m) a 1,84 (1 H, m).
Uvedený chlórpyridín, ktorý sa použil ako východisková látka, sa pripravil z 1,51 g (6,36 mmol) indazol-5-ylguanidíniumnitrátu, 1,50 g (6,36 mmol) 1-(2chlórpyridín-5-yl)-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-olu a 254 mg (6,36 mmol) hydroxidu sodného za vzniku 1,49 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: > 285 °C (rozklad).
Uvedený propenón bol pripravený zo 4,2 g (23,3 mmol) 3-(2-chlórpyridín5-yl)-3-oxopropionitrilu a 13 ml dietylacetalu dimetylformamidu za vzniku 5,05 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 130- 132 °C.
31847/H
3-(2-chlórpyridín-5-yl)-3-oxopropionitril sa pripravil reakciou roztoku 9,10 g (53,5 mmol) kyseliny kyanooctovej a 5 mg 2,2-bipyridylu v 500 ml tetrahydrofuránu (THF), pričom táto zmes sa ochladila na teplotu -70 °C a v dusíkovej atmosfére sa do nej prikvapkalo 85,6 ml (214 mmol) n-butyllítia (vo forme 2,5-molárneho roztoku v hexáne). Reakčná zmes sa v priebehu jednej hodiny nechala ohriať na teplotu 0 °C a následne znova ochladila na teplotu -70 °C. Potom sa do vzniknutej červenej suspenzie pridal roztok 9,42 g (53,5 mmol) 6-chlórnikotinylchloridu v 75 ml tetrahydrofuránu (THF). Po pridaní všetkého roztoku sa zmes ďalšiu hodinu miešala pri teplote -70 °C a nechala ohriať na teplotu 0 °C, kedy sa k nej pridalo 250 ml 2-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahovala dvakrát 400 ml chloroformu a spojené organické vrstvy sa premyli raz 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Vzniknutá pevná látka sa triturovala zmesou dietyléter/n-hexán (1 : 5) a získalo sa 4,20 g požadovaného produktu vo forme svetložltého prášku.
Teplota topenia: 122 - 123 °C.
lndazol-5-ylguanidíniumnitrát sa pripravil zo 4,0 g 5-aminoindazolu, 1,89 g (45,1 mmol) kyanoamidu a 2,8 ml koncentrovanej HNO3 za vzniku požadovaného produktu vo forme pevnej látky.
Teplota topenia: 252 - 254 °C.
Príklad 8
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(indazol-5-yl)-pyrimidín-2-amín
Zmes 524 mg (2,2 mmol) indazol-5-ylguanidiniumnitrátu, 714 mg (2,0 mmol) 1-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu a 96 mg (2,4 mmol) práškového hydroxidu sodného v 30 ml propán-2-olu sa 6 hodín zahrievala na teplotu varu. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesi 60 % etylacetátu v hexáne, pričom surový materiál sa naniesol
31847/H v dichlórmetáne), čím sa získalo 850 mg 4-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(indazol-5-yl)-pyrimidín-2-amínu vo forme pevnej žltej látky.
δΗ (CDCIs): 8,69 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, bs), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (2H, m), 5,10 (1H, bs), 1,66 (6H, s), 1,40 (9H, bs).
MS (ESI) 492 (MNa+, 61 %), 470 (MH+, 100 %), 414 (19 %).
Tento produkt sa rozpustil v zmesi 20 ml kyseliny trifluoroctovej (TFA) a 20 ml dichlórmetánu, vzniknutý roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 200 ml zmesi 10 % metanolu v dichlórmetáne a organická fáza sa premyla 50 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu, čím sa získalo 541 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 267 - 271 °C (rozklad).
δΗ (d6 DMSO): 13,03 (1H, bs), 10,46 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,44 (2H, bs), 1,48 (6H, s).
MS (ESI) 392 (MNa+, 11 %), 370 (MH+, 23 %), 353 (100 %).
-(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-ón sa pripravil nasledujúcim spôsobom:
Zmes 51,84 g (0,357 mol) 4-acetylbenzonitrilu a 142 ml (1,07 mol) dimetylacetalu Ν,Ν-dimetylformamidu sa 1,5 hodiny zahrievala na teplotu varu. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a vzniknutá pevná látka sa izolovala filtráciou a premyla štyrikrát 100 ml dietyléteru, čím sa získalo 44,56 g 1-(4-kyanofenyl)-3-dimetylaminopropén-1-ónu vo forme pevnej oranžovej látky. Čiastočným zahustením uvedeného filtrátu bolo možné získať ďalší podiel uvedenej zlúčeniny s hmotnosťou 11,40 g.
δΗ (d6 DMSO): 8,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,75 (1H, d, J
31847/H = 12,2 Hz), 5,83 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 3,15 (3H, bs), 2,92 (3H, bs).
MS(ESI) 201 (MH+, 100%).
21,40 g (308 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu sa pridalo do suspenzie 55,96 g (280 mmol) 1-(4-kyanofenyl)-3-dimetylaminopropén-1-ónu v 450 ml metanolu a vzniknutá reakčná zmes sa 24 hodín miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedila 400 ml vody a vzniknutá zrazenina sa izolovala filtráciou, premyla päťkrát 150 ml vody a vysušila vo vákuu za vzniku 42,53 g 4-(5-izoxazolyl)benzonitrilu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 148 - 149 °C.
δΗ (CDCI3): 8,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,66(1 H, d, J = 1,8 Hz).
112,6 g (302 mmol) heptahydrátu chloridu ceritého sa 4 hodiny sušilo vo vákuu (pri tlaku 60 pascalov (t.j. 0,6 milibaru)) a pri teplote olejového kúpeľa 140 až 150 °C, pričom toto sušenie prebiehalo v banke opatrenej veľkým magnetickým miešadlom. Uvedená banka sa znova naplnila dusíkom, ochladila pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C a za neustáleho miešania sa do nej pridalo 500 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF). Po pridaní všetkého tetrahydrofuránu (THF) sa ľadový kúpeľ odstavil a vzniknutá mliečna suspenzia sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu -78 °C a za neustáleho miešania sa do nej prikvapkalo 188 ml (300 mmol) metyllítia vo forme 1,6-molárneho roztoku v dietyléteri. Po 45 minútach sa do reakčnej zmesi pridal roztok 17,0 g (100 mmol) 4-(5izoxazolyl)benzonitrilu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) a zmes sa nechala zahriať v priebehu 3 hodín z teploty -78 °C na teplotu -10 °C. Potom sa reakčná zmes rozložila 250 ml hydroxidu amónneho s koncentráciou 33 % a prefiltrovala cez vrstvu CelituR, čím došlo k odstráneniu zvyškov pevných podielov. Uvedená vrstva CelituR sa dôkladne premyla štyrikrát 100 ml etylacetátu a spojené filtráty sa zahustili na objem približne 200 ml. Tieto filtráty sa zriedili 200 ml soľanky a extrahovali dvakrát 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu,
31847/H čím sa získalo 19,53 g 1-[4-(5-izoxazolyl)fenyl]-1-metyletylamínu vo forme pevnej žltej látky.
SH (CDCI3): 8,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,76 (2H, dt, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,62 (2H, d, dt, J = 8,7, 2,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 1,9 Hz), 1,94 (2H, bs), 1,53 (6H, s).
Táto zlúčenina sa použila bez prečistenia v ďalšom reakčnom stupni. Zmes 23,87 g (118,2 mmol) 1-[4-(5-izoxazolyl)fenyl]-1-metyletylamínu a 28,37 g (130 mmol) diterc-butyldikarbonátu v 200 ml toluénu sa 1 hodinu zahrievala na teplotu varu a následne z nej sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo. Vzniknutá pevná látka sa rekryštalizovala z etanolu za vzniku terc-butyl-N-{1-[4-(5izoxazolyl)fenyl]-1-metyl-etyl}karbamátu.
Teplota topenia: 145 - 146 °C.
SH (CDCI3): 8,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75 (2H, dt, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,50 (2H, dt, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,97 (1H, bs), 1,64 (6H, s), 1,37 (9H, bs).
MS (ESľ) 325 (MNa+, 42 %), 303 (MH+, 56 %), 186 (100 %).
Čerstvo pripravený roztok etoxidu sodného (3,77 g (164 mmol) sodíka v 150 mmóloch etanolu) sa pridal k suspenzii 24,76 g (82 mmol) terc-butyl-N-{1[4-(5-izoxazolyl)fenyl]-1-metyletyl}karbamátu v 150 ml etanolu a reakčná zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti. Etanol sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 250 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa znova extrahovala dvakrát 80 ml etylacetátu a spojené etylacetátové extrakty sa premyli 100 ml soľanky, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu za vzniku terc-butyl-N-{1[4-(2-kyanoacetyl)fenyl]-1-metyletyl} karbamátu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 122- 123 °C.
Tento surový produkt sa rozpustil v 150 ml tetrahydrofuránu (THF), k nemu sa pridalo 14,48 g (98,4 mmol) dietylacetalu Ν,Ν-dimetylformamidu a reakčná zmes sa 1 hodinu zahrievala na teplotu 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na
31847/H silikagéli (s elúciou zmesi 2 - 4 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získalo 24,46 g 1 -[4-( 1 -terc-butoxykarbonylamino-1 -metyletyl)fenyl]-2-kyano-3dimetylaminopropén-1-ónu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 160 - 162 °C.
δΗ (CDCIs): 7,94 (1H, s), 7,77 (2H, dt, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,45 (2H, dt, J = 8,6, 1,9 Hz), 5,08 (1H, bs), 3,48 (3H, s), 3,28 (3H, s), 1,63 (6H, s), 1,32 (9H, bs). MS (ESI) 380 (MNa+, 63 %), 358 (MH+, 32 %), 302 (96 %), 241 (100 %).
Príklad 9
4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 576 mg (2,0 mmol) 3,4,5trimetoxyfenylguanidíniumnitrátu, 660 mg (1,8 mmol) ' 1-[4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu a 89 mg (2,2 mmol) práškového hydroxidu sodného spôsobom opísaným v príklade 8. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 40 % etylacetátu v hexáne) sa získalo 769 mg 4-[4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2-amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 597 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 167 - 168 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,34 (1H, bs), 8,90 (1H, s), 7,96 (2H, bd, J = 7,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (2H, bs), 3,76 (6H, s), 3,63 (3H, s), 3,18 (2H, bs), 1,42 (6H, s).
MS (ESI) 442 (MNa+, 16 %), 420 (MH+, 57 %), 403 (100 %).
Pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny v príkladoch 10 až 23 a príslušné
31847/H medziprodukty sa pripravili spôsobmi opísanými v príklade 8.
Príklad 10
4-(4-( 1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[(4-imidazol-1-yl)fenyl]pyrimidín-2amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 916 mg (2,8 mmol) 4-(imidazol-1yl)fenylguanidíniumnitrátu, 1,0 g (2,8 mmol) 1-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 224 mg (3,6 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 675 mg 4-(4-(1-fercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[(4-imidazol-1-yl)fenyl]pyrimidín-2-aminu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 471 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 232 - 233 °C.
ÔH (d6 DMSO): 10,51 (1H, bs), 8,95 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,93 - 7,89 (4H, m), 7,76 - 7,61 (5H, m), 7,08 (1H, s), 2,20 (2H, bs) a 1,41 (6H, s).
Príklad 11
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenylJpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 750 mg (2,8 mmol) 4-(1,2,4triazol-1-yl)fenylguanidíniumnitrátu, 1,0 g (2,8 mmol) 1-[4-(1-tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 150 mg (3,75 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 380 mg 4-(4-(1-ŕerc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N31847/H [4-(1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl]pyrimidín-2-amínu. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 224 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 208 - 209 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,67 (1 H, bs), 9,21 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,97 7,94 (4H, m), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,9 Hz), 2,09 (2H, bs) a 1,41 (6H, s).
Guanidín použitý ako východisková látka vo vyššie opísanej reakcii sa pripravil z 1,60 g (10,0 mmol) 4-(1,2,4-triazol-1 -yl)anilínu, 715 mg (17 mmol) kyanoimidu a 725 ml (11 mmol) koncentrovanej HNO3, a to spôsobom, ktorý zodpovedal spôsobu prípravy zodpovedajúcej východiskovej látky v príklade 1. Získalo sa 1,50 g svetlohnedého pevného produktu.
Teplota topenia: > 310 °C (rozklad).
4-(1,2,4-triazol-1 -yl)anilín bol pripravený suspendovaním 2,25 g (11,83 mmol) 4-(1,2,4-triazol-1-yl)nitrobenzénu a 10 % paládia na aktívnom uhlí v 125 ml etanolu, ktorý obsahoval 75 ml 4-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa 16 hodín miešala vo vodíkovej atmosfére pri normálnom tlaku a teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltrovala cez vrstvu CelituR, ktorá sa následne dôkladne premyla etanolom. Filtrát sa zahustil na objem 50 ml a pomocou 2-molárneho roztoku hydroxidu sodného sa jeho pH upravilo na hodnotu vyššiu ako 10. Výsledný roztok sa znova zahustil na objem 50 ml a ochladil na teplotu 0 °C. Vzniknutá pevná látka sa izolovala filtráciou a premyla malým množstvom vody, čím sa získalo 1,65 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 150 - 152 °C.
Nitrobenzén použitý vo vyššie uvedenej reakcii sa pripravil zahrievaním zmesi 40 g (28,3 mmol) 4-fluórnitrobenzénu a 28,4 g (31,2 mmol) sodnej soli 1,2,4-triazolu v 250 ml dimetylformamidu (DMF) na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naliala do vychladenej zmesi 600 ml
31847/H nasýtenej soľanky a 400 ml 2-molárneho hydroxidu sodného. Vzniknutá pevná látka sa izolovala filtráciou, postupne premyla dvakrát 150 ml 2-molárneho hydroxidu sodného, trikrát 100 ml vody a dvakrát 75 ml etanolu a vysušila vo vákuu. Produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesi 3 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získalo 9,05 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Príklad 12
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(1,2,3-triazol-1-yl)fenylJpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 750 mg (2,8 mmol) 4-(1,2,3triazol-1 -yl)fenylguanidíniumnitrátu, 1,0 g (2,8 mmol) 1 -(4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 150 mg (3,75 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 380 mg 4-(4-(1 -ŕerc-butoxykarbonylamino-1 -metyletyl)fenyl]-5-kyano-N[4-(1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl]pyrimidin-2-amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 224 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 208 - 209 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,67 (1H, bs), 9,21 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,97 7,94 (4H, m), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,9 Hz), 2,09 (2H, bs) a 1,41 (6H, s).
4-(1,2,3-triazol-1-yl)fenylguanidíniumnitrát bol pripravený z 1,42 g (8,87 mmol) 4-(1,2,3-triazol-1 -yl)anilinu, 635 mg (15,1 mmol) kyanoamidu a 645 ml (9,67 mmol) koncentrovanej HNO3, a to podobným spôsobom ako zodpovedajúca východisková látka v príklade 1. Získalo sa 1,0 g produktu vo forme pevnej bielej látky.
31847/H
Teplota topenia: > 320 °C.
Anilín použitý vo vyššie uvedenom spôsobe ako východisková látka bol pripravený hydrogenáciou 1,86 g (9,78 mmol) 4-(1,2,4-triazol-1-yl)nitrobenzénu 75 ml etanolu, v prítomnosti 500 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí, pričom uvedená reakcia prebiehala pri atmosférickom tlaku počas 20 hodín. Uvedený katalyzátor bol odstránený filtráciou cez CelitR a zahustením filtrátu sa získalo 1,43 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 139 - 140 °C.
Príklad 13
4-(4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3,5-difluórfenyl)pyrimidín-2-arnín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 983 mg (2 mmol) 3,5-difluórfenyl.guanidíniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1 -(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,3 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 510 mg 4-[4-(1-tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3,5-difluórfenyl]pyrimidín-2amínu. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 332 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 209 °C.
ÔH (d6 DMSO): 9,06 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 - 7,54 (2H, m), 6,93 - 6,86 (1 H, m) a 1,60 (6H, s).
Príklad 14
4-(4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3-fluór-4-metylfenyl)pyrimidín-2amín
31847/H
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,15 g (5,0 mmol) 3-fluór-4metylfenylguanidíniumnitrátu, 1,78 g (4,98 mmol) 1-[4-(1-tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,2 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 1,47 g 4-(4-(1-ŕerc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-fluór-4metylfenyl]pyrimidín-2-amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 1,16 g požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 209 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,96 (1 H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, m), 7,46 - 7,43 (1H, m), 7,27 - 7,21 (1H, m) a 1,60 (6H, s).
Príklad 15
4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3,4,5-trifluórfenyl)pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,06 g (4,2 mmol) 3,4,5trifluórfenylguanidíniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1 -(4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,2 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 597 mg 4-(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3,4,5-trifluórfenyl]pyrimidín-2-amínu. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 401 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 220 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,01 (1H, s), 7,91 (2H, m), 7,78 - 7,71 (4H, m) a 1,40 (6H, s).
31847/H
Príklad 16
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,19 g (4,2 mmol) 4-fluór-3-trifluórmetylfenylguanidíniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1 -(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,2 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 648 mg 4-(4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-fluór-3-trifluórmetylfenyl]pyrimidín-2-amínu vo forme pevnej žltej látky. 211 mg tejto zlúčeniny reagovalo s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 157 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 181 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,91 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J = 6,5, 2,6 Hz), 8,06 - 8,00 (1H, s), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, m) a 1,47 (6H, s).
Príklad 17
4-(4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(2,4-difluórfenyl)pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 0,98 g (4,2 mmol) 2,4-difluórfenylguanidíniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1-[4-(1-ŕerc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,3 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 648 mg 4-[4-(1-tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[2,4-difluórfenyl]pyrimidín-2amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 460 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
31847/H
Teplota topenia: 203 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,65 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 - 7,55 (1H, m), 7,38 - 7,32 (1H, m), 7,14 - 7,09 (1H, m) a 1,39 (6H, s).
Príklad 18
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3,4-difluórfenyl)pyrimidin-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 0,98 g (4,2 mmol) 3,4-difluórfenylguanidíniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1 -(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,3 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 631 mg 4-[4-(1-tercbutoxykarbony!amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3,4-difluórfenyl]pyrimidín-2amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 412 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 192 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,66 (1H, bs), 8,97 (1H, s), 7,99 - 7,92 (1H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 - 7,38 (2H, m) a 1,41 (6H, s).
Príklad 19
4-(4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3-chlór-4-fluórfenyl)pyrimidín-2amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,05 g (4,2 mmol) 3-chlór-4fluórfenylguanidiniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1 -(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,3 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 895 mg 4-(4-( 1-terc31847/H butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-chlór-4-fluórfenyl]pyrimidín-2-amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 501 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 237 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,60 (1H, bs), 8,97 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 6,8, 2,5 Hz), 7,91 (2H, dappp, J = 8,5 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 - 7,69 (1H, m), 7,41 (1H, tapp, J = 9,1 Hz) a 1,41 (6H, s).
Príklad 20
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 0,91 g (4,2 mmol) 4-fluórfenylguanidíniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,3 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografíi na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 1,28 g 4-[4-(1-ŕercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-fluórfenyl]pyrimidín-2amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 607 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 228 - 229 °C.
8H (d6 DMSO): 10,59 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 - 7,83 (4H, m), 7,32 - 7,27 (2H, m) a 1,51 (6H, s).
Príklad 21
4-(4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3-trifluórmetylfenyl)pyrimidín-231847/H amin
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,12 g (4,2 mmol) 3-trifluórmetylfenylguanidíniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1-[4-(1-ŕerc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,3 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 1,32 g 4-[4-(1-tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-trifluórmetyl]pyrimidín-2amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 607 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 192 °C.
ÔH (d6 DMSO): 10,70 (1H, bs), 8,93 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz),.7,51 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,7 Hz) a 1,34 (6H, s).
Príklad 22
4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3-fluórfenyl)-pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 0,91 g (4,2 mmol) 3-fluórfenylguanidíniumnitrátu, 1,5 g (4,2 mmol) 1-[4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 176 mg (4,3 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 381 mg 4-[4-(1-tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-fluórfenyl]pyrimidín-2amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 161 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 209 °C.
31847/H δΗ (d6 DMSO): 10,66 (1H, s), 8,98 (1H, s), 7,92 (2H, dapp, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, dapp, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, m), 7,56 - 7,54 (1H, m), 7,40 - 7,34 (1H, m), 6,91 - 6,86 (1H, m), 2,48 (2H, bs) a 1,41 (6H, s).
Príklad 23
4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(fenyl)pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 0,45 g (2,8 mmol) fenylguanidíniumnitrátu, 1,0 g (2,8 mmol) 1-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 112 mg (2,8 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 2 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 820 mg 4-(4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[fenyl]pyrimidín-2-amínu vo forme pevnej žltej látky. Táto zlúčenina reagovala s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne spôsobom opísaným pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 8 a získalo sa 589 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 303 - 304 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,72 (1 H, s), 8,09 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 - 7,58 (5H, m), 7,43 7,38 (2H, m), 7,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 2,32 (2H, bs) a 1,68 (6H, s).
Príklad 24
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-piperidín-1-yletyl]fenyl}pyrimidín-2-amín
380 mg 4-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N[4-(2-piperidín-1 -ylety!)fenyl]pyrimidín-2-amínu sa 30 minút miešalo pri teplote miestnosti v 5 ml zmesi zloženej z 50 objemových % dichlórmetánu a 50 objemových % kyseliny trifluóroctovej (TFA). Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa znova rozpustil v dichlórmetáne. Vzniknutý
31847/H roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a odparil za vzniku 240 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 150 °C.
δΗ (CDCI3): 8,70 (1H, s), 8,01 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 2,84 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,52 (4H, m) a 1,51 (6H, s).
Pyrimidín, ktorý sa použil pri vyššie opísanej reakcii, sa pripravil miešaním 500 mg (0,8 mmol) 4-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-p-toluén-sulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2amínu so 400 ml (4 mmol) piperidínu v prítomnosti 5 ml dimetylformamidu (DMF), a to pri teplote 70 °C počas 4 hodín. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstránilo rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa znova rozpustil v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýtenou soľankou, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 7 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získalo 392 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 142 °C.
δΗ (CDCIs): 8,67 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 - 7,55 (4H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,00 (1H, s), 2,88 - 2,82 (2H, m), 2,63 - 2,52 (6H, m), 1,66 (12H, bs) a 1,48 - 1,39 (9H, m).
Tosylát, ktorý sa použil pri vyššie opísanej reakcii, sa pripravil miešaním 4,02 g (8,5 mmol) 4-(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyanoN-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu, 2,43 g (12,7 mmol) sulfonylchloridu a 150 mg 4-dimetylaminopyridinu v 70 ml dichlórmetánu, a to pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedila 70 ml dichlórmetánu a premyla 150 ml 2-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelila a postupne premyla 2-molárnou kyselinou
31847/H chlorovodíkovou, soľankou a vodou, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 40 % etylacetátu v hexáne), čím sa získalo 3,6 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 134 °C.
δΗ (CDCI3): 8,68 (1 H, s), 8,05 (2H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (4H, t, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,00 (1H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 1,67 (6H, bs) a 1,56 (9H).
Pyrimidín, ktorý sa použil pri vyššie opísanej reakcii, sa pripravil z 3,73 g (15,4 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)fenylguanidíniumnitrátu, 5,0 g (14,0 mmol) 1-[4(1-terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-2-kyano-3-dimetylaminopropenónu a 672 mg (16,8 mmol) práškového hydroxidu sodného za vzniku 7,7 g požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 114 °C.
Pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny v nasledujúcich príkladoch 25 až 41 a prípadné medziprodukty na ich prípravu sa pripravili analogicky k spôsobu opísanému v príklade 24.
Príklad 25
4-(4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletyl)fenyl]pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 370 mg (0,71 mmol) 4-(4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletyl)fenyl] pyrimidín-2-amínu za vzniku 290 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 184 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,51 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (2H, d,
31847/H
J = 8,0 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,13 (3H, m), 6,81 (1H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,0 (2H, t, J = 7,0 Hz) a 1,6 (6H, s).
4-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2imidazol-1-yletyl)fenyl]pyrimidín-2-amín sa pripravil z 500 mg (0,8 mmol) 4-[4(1-terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenylpyrimidín-2-amínu a 272 mg (4,0 mmol) imidazolu, pričom sa získalo 380 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 124 °C.
δΗ (CDCI3): 8,68 (1H, s), 8,04 (2H, m), 7,66 - 7,56 (4H, m), 7,32 (1H, s), 7,04 (3H, m), 6,85 (1H, t, J = 1,3 Hz), 5,03 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,66 (6H, bs) a 1,39 (9H, bs).
Príklad 26
4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-morfolínetyl)fenyl]pyrimidín-2amin
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 430 mg 4-(4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-morfolínetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu za vzniku 392 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 156 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,40 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,56 (4H, m), 3,36 (8H, bm), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 - 2,46 (2H, m) a 1,49 (6H, s).
4-(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2morfolínetyl)fenyl]pyrimidín-2-amín sa pripravil z 500 mg (0,8 mmol) 4-(4-(1terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenylpyrimidín-2-amínu a 350 μΙ (4,0 mmol) morfolínu vo forme pevnej žltej látky.
31847/H
Teplota topenia: 200 °C.
ÔH (CDCI3): 8,66 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,58 - 7,55 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,04 (1H, s), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,83 - 2,78 (2H, m), 2,63 - 2,57 (2H, m), 2,53 (4H, t, J = 4,7 Hz), 1,65 (6H, bs) a 1,38 (9H, bs).
Príklad 27
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-(2-etylimidazol-1-yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 4-(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-(2-etylimidazol-1-yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2amínu za vzniku 310 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky. Teplota topenia: 138 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,51 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, s), 6,71 (1H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,33 (bs), 2,91 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,62 (6H, s) a 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz).
4-(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-(2etylimidazol-1-yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2-amín sa pripravil z 500 mg (0,8 mmol) 4[4-(1-ŕerc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-p-(toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 383 mg 2-etylimidazolu, pričom sa získalo 383 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 210 °C.
δΗ (CDCI3): 8,68 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 - 7,56 (5H, bm), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,00 (1H, s), 4,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,49 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,67 (6H, bs), 1,39 - 1,23 (9H, bm) a 0,88 (3H, t, J = 7,00 Hz).
31847/H
Príklad 28
4-(4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-4-(2-imidazol-1-yletoxy)fenylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 857 mg (1,59 mmol) 4-[4-(1-ŕercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletoxy)fenyl]pyrimidín-2-aminu za vzniku 566 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 208 - 209 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,32 (1H, bs), 8,86 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 - 7,63 (3H, m), 7,23 (1H, s), 6,94 - 6,88 (3H, m), 4,33 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,22 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,01 (2H, bs) a 1,40 (6H, s).
4-(4-(1 -ŕerc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2imidazol-1-yletoxy)fenyl]pyrimidín-2-amín sa pripravil z 2,0 g (3,1 mmol) 4-(4-(1ŕerc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[(2-p-toluénsulfonyloxy)etoxy])fenyl}pyrimidín-2-amínu a 1,02 g (15 mmol) imidazolu, pričom sa získalo 870 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
ÔH (d6 DMSO): 10,34 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 - 7,64 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, bs), 7,24 (1H, t, J = 1,1 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (1H, t, J = 1,0 Hz), 4,35 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,2 Hz), 1,54 (6H, s) a 1,34 (9H, s).
4-(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[(2-ptoluénsulfonyloxy)etoxy)fenyl}pyrimidín-2-amín sa pripravil z 2,1 g (4,29 mmol) 4-(4-(1 -ŕerc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 1,24 g (6,5 mmol) toluénsulfonylchloridu, pričom sa získalo 2,10 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 145 - 146 °C.
4-(4-( 1-ŕerc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2hydroxyetoxy)fenyl]pyrimidín-2-amín sa pripravil z 2,16 g (8,0 mmol) 1-(4-(131847/H terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-3-dimetylaminopropenónu, 2,08 g (8,0 mmol) 4-(2-hydroxyetoxy)fenylguanidíniumnitrátu a 320 mg (8,0 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 2,28 g produktu vo forme pevnej svetlozelenej látky.
Teplota topenia: 126- 127 °C.
δΗ (CDCIs): 8,64 (1H, s), 8,06 - 8,02 (2H, m), 7,58 - 7,51 (5H, m), 6,97 - 6,94 (2H, m), 5,03 (1H, bs), 4,14 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,00 - 3,95 (2H, bm), 2,12 (1H, bs), 1,68 (6H, s) a 1,38 (9H, bs).
Uvedený guanidin, ktorý sa použil pri vyššie opísanej reakcii, sa pripravil zahrievaním roztoku 38,0 g (0,25 mmol) 4-(2-hydroxyetoxy)anilínu, 17,67 g (0,421 mmol) kyanoamidu v 25 mi vody a 17,8 ml koncentrovanej HNO3 v 350 ml etanolu počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a zriedila sa 350 ml éteru. Vzniknutá pevná látka sa izolovala filtráciou a vysušila, čím sa získalo 42,45 g požadovaného produktu vo forme pevnej purpurovej látky.
δΗ (d6 DMSO): 9,34 (1H, s), 7,18 (4H, bs), 7,16 - 7,12 (2H, m), 7,01 - 6,96 (2H, m), 4,85 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,2 Hz) a 3,70 (2H, t, J = 5,0 Hz).
Príklad 29
4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(2-morfolínetyl)fenylpyrimidín-2amin
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 400 mg (0,73 mmol) 4-(4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(2-morfolínetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu za vzniku 250 mg požadovaného produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 166- 167 °C.
δΗ (CDCI3): 8,69 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, bs), 7,53 - 7,48 (2H, m), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,5 Hz),
3,76 - 3,73 (4H, m), 2,87 - 2,81 (2H, m), 2,67 - 2,61 (2H, m), 2,55 - 2,52 (4H,
31847/H
m), 1,83 (2H, bs) a 1,54 (6H, s).
4-(4-(1-terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(2morfolínetyl)fenyl]pyrimidín-2-amin sa pripravil z 500 mg (0,84 mmol) 4-(4-(1terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(2-p-(toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 293 μΙ (3,36 mmol) morfolínu, pričom sa získalo 413 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
ÓH (CDCI3): 8,68 (1H, s), 8,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 - 7,51 (5H, m), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,04 (1H, bs), 3,76 - 3,73 (4H, m), 2,86 2,81 (2H, m),' 2,66 - 2,61 (2H, m), 2,55 - 2,52 (4H, m), 1,65 (6H, s) a 1,39 (9H, bs).
4-(4-(1 -te/'c-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(2-ptoluénsulfonyloxyetyl]fenyl}pyrimidín-2-amín sa pripravil z 880 mg 4-[4-(1-tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3-(2-hydroxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-aminu a 572 mg (3,0 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu, pričom sa získalo 945 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
ÓH (CDCI3): 8,68 (1H, s), 8,06 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 - 7,53 (4H, m), 7,43 (1H, bs), 7,29 - 7,24 (3H, m), 6,90 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 5,04 (1H, bs), 4,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,39 (3H, s), 1,66 (6H, s) a 1,39 (9H, bs).
4-(4-(1 -terc-butoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(2hydroxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amin sa pripravil z 2,0 g (5,6 mmol) 4-(4-(1 -tercbutoxykarbonylamino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(hydroxyetoxy)fenyl]pyrimidín-2-amínu, 1,6 g (5,6 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)fenylguanidíniumnitrátu a 336 mg (8,4 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 980 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 164- 164 °C.
ÓH (CDCI3): 8,66 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, bs), 7,59 - 7,51 (4H, m), 7,32 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,06 (1H, bs), 3,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,65 (6H, s) a 1,39 (9H, bs).
31847/H
Príklad 30
5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-piperidín-1-yletyl)fenyl]pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 800 mg (1,70 mmol) 5-kyano-4fenyl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 0,84 ml (8,5 mmol) piperidínu, pričom sa získalo 367 mg produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 124 - 125 °C.
ÔH (CDCI3): 8,69 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 6,8 Hz),'7,60 - 7,51 (6H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,87 - 2,83 (2H, m), 2,61 - 2,50 (6H, m), 1,66 (4H, bs) a 1,48 1,43 (2H, m).
5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amín sa pripravil z 3,30 g (10,43 mmol) 5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-hydroxyety!)fenylJpyrimidín-2-amínu a 2,19 g (11,47 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu, pričom sa získalo 3,91 g produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 134 - 135 °C.
ÔH (d6 DMSO): 8,69 (1H, s), 8,05 (2H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 - 7,51 (6H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz) a 2,41 (3H, s).
5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amín sa pripravil zo 4,0 g (20 mmol) 1-fenyl-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 4,24 g (20 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)fenylguanidíniumnitrátu a 800 mg (20,0 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 3,50 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 142 - 143 °C.
ÔH (CDCh): 8,68 (1H, s), 8,03 (2H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 7,66 (1H, bs), 7,59 7,51 (5H, m), 7,23 (2H, m), 3,88 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,5 Hz) a 1,62 (2H, bs).
31847/H
Príklad 31
5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-imidazol-1-yletyl)fenyl]pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 800 mg (1,70 mmol) 5-kyano-4fenyl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 578 mg (8,50 mmol) imidazolu, pričom sa získalo 378 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 210-211 °C.
ÔH (CDCIa/d6 DMSO): 10,28 (1H, bs), 8,74 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,94 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,74 Hz), 7,57 - 7,49 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, s), 6,85 (1H, t, J = 0,9 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,1 Hz) a 2,97 (2H,t, J = 7,1 Hz).
Príklad 32
5-kyano-4-fenyl-N-{4-[2-(2-etylimidazol-1-yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 800 mg (1,70 mmol) 5-kyano-4fenyl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 817 mg (8,5 mmol) 2-etylimidazolu, pričom sa získalo 870 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 190 - 192 °C.
ÔH (CDCI3): 8,72 (1H, s), 8,07 (2H, dd, J = 5,4, 1,4 Hz), 7,75 (1H, bs), 7,62 7,54 (5H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,51 (2H, q, J = 7,6 Hz) a 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Príklad 33
5-kyano-4-fenyl-N-{4-[2-(1,2,4-triazol-1-yletyl)fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 500 mg (1,12 mmol) 5-kyano-431847/H fenyl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 122 mg (1,35 mmol) sodnej soli 1,2,4-triazolu, pričom sa získalo 188 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 217-218 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,48 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,96 (3H, m), 7,68 7,59 (5H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,42 (2H, t, J = 7,1 Hz) a 3,08 (2H, t, J =
7,1 Hz).
Príklad 34
5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-imidazol-1-yletoxy)fenyl]pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,54 g (3,17 mmol) 5-kyano-4fenyl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetoxy)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 1,08 g (15,8 mmol) imidazolu, pričom sa získalo 790 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 185 °C.
δΗ (CDCI3): 8,67 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,58 - 7,52 (5H, m), 7,45 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,05 (1H, t, J = 1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,35 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 4,23 (2H, t, J = 5,0 Hz).
5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetoxy)feňyl]pyrimidín-2-amín bol pripravený z 1,42 g (4,28 mmol) 5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 1,23 g (6,4 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu, pričom sa získal produkt vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 147 °C.
δΗ (CDCIs): 8,67 (1H, s), 8,05 - 8,03 (2H, m), 7,83 (2H, dd, J = 6,5, 1,8 Hz), 7,58 - 7,49 (6H, m), 7,35 (2H, dd, J = 8,6, 0,9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 0,9 Hz), 4,38 - 4,36 (2H, m), 4,18 - 4,16 (2H, m) a 2,45 (3H, s).
5-kyano-4-fenyl-N-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]pyrimidín-2-amín bol pripravený z 1,41 g (7,0 mmol) 1-fenyl-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu,
31847/H
2,0 g (7,7 mol) 4-(2-hydroxyetoxy)fenylguanidíniumnitrátu a 340 mg (8,4 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 1,54 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 151 °C.
δΗ (CDCIs): 8,67 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,58 - 7,52 (5H, m), 7,45 (1H, s), 6,95 (2H, dd, J = 6,7, 2,3 Hz), 4,12 - 4,09 (2H, m), 4,00 - 3,97 (2H, m) a 2,05 -2,01 (1H, m).
Príklad 35
5-kyano-N-{4-[2-(2-etylimidazol-1-yl)etoxy]fenyl}-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,5 g (3,0 mmol) 5-kyano-4-fenylN-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetoxy)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amínu a 1,46 g (15,2 mmol) 2-etylimidazolu, pričom sa získalo 0,94 g produktu vo forme pevnej svetložltej látky.
Teplota topenia: 205 °C.
δΗ (CDCI3): 8,59 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,53 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,22 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,24 (4H, dd, J = 6,8, 4,3 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,8 Hz) a 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz).
5-kyano-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetoxy)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2amín bol pripravený z 8,02 g (23,7 mmol) 5-kyano-N-[4-(2-hydroxyetoxy)fenylJ4-tién-2-ylpyrimidin-2-amínu a 9,0 g (47,4 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu, pričom sa získalo 4,97 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 160 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,32 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,33 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,15 (2H, m) a 2,41 (3H, s).
31847/H
Príklad 36
5-kyano-N-[4-{2-(2-metylimidazol-1-yl)etoxy}fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 2,0 g (4,07 mmol) 5-kyano-N-[4-(2p-toluénsulfonyloxyetoxy)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amínu a 1,67 g (5 mmol) 2-metylimidazolu, pričom sa získalo 0,87 g produktu vo forme pevnej žltej látky. Teplota topenia: 190 °C.
ÓH (d6 DMSO): 10,30 (1H, bs), 8,83 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,65 (1H, bs), 7,32 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,10 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,72 (1H, s), 4,23 (4H, m).a 2,32 (3H, s).
Príklad 37
5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletoxy}fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 2,45 g (5,0 mmol) 5-kyano-N-[4-(2p-toluénsulfonyloxyetoxy)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amínu a 1,7 g (25 mmol) imidazolu, pričom sa získal 1,0 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 199 - 200 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,90 (1H, bm), 8,76 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,26 (1H, m), 7,92 (1H, dd, J = 5,0, 1,1 Hz), 7,65 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,20 (1 H, t, J =
1,2 Hz), 6,94 (3H, m), 4,36 (2H, m) a 4,30 (2H, m).
Príklad 38
5-kyano-N-[4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoxy}fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,29 g (3,6 mmol) 5-kyano-N-[4-(2p-toluénsulfonyloxyetoxy)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amínu a 990 mg (10,9 mmol) 1,2,4-triazolu, pričom sa získalo 500 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 180 - 182 °C.
31847/H δΗ (d6 DMSO): 8,84 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,24 (1H, s, J = 4,0 Hz), 7,98 - 7,99 (2H, m), 7,63 (2H, bs), 7,32 (1H, dd, J = 4,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,57 (2H, t, J = 5,1 Hz) a 4,34 (2H, t, J = 5,1 Hz).
Príklad 39
5-kyano-N-[4-(2-(1,3,4-triazol-1-yl)etoxy)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidin-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z rovnakých reakčných činidiel ako zlúčenina v príklade 38 a vznikla ako vedľajší produkt vo forme pevnej žltej látky v množstve 100 mg.
Teplota topenia: 228 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,84 (1H, s), 8,56 (2H, s), 8,25 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,65 (2H, bs), 7,33 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 4,44 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 4,26 (2H, t, J = 5,0 Hz).
Príklad 40
5-kyano-N-{4-[2-(1H-imidazol-2-ylamino)etoxy]fenyl}-4-tién-2-ylpyrimidín-2amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 500 mg (0,78 mmol) 5-kyano-N-[4(2-p-toluénsulfonyloxyetoxy)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amínu, 500 mg (3,78 mmol) 2-aminoimidazolsulfátu a 522 mg (3,78 mmol) uhličitanu draselného, pričom sa získalo 170 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 140 °C.
δΗ: 8,84 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,76 - 7,60 (2H, m), 7,35 - 7,32 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, s), 6,36 (1H, s), 5,34 (1H, m) a 4,08 (4H, m).
31847/H
Príklad 41
5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletyl)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 550 mg (1,15 mmol) 5-kyano-[4tién-2-yl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2-amínu a 393 mg (5,77 mmol) imidazolu, pričom sa získalo 300 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 187 °C.
δΗ (CDCh): 8,62 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J = 3,2, 1,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 5,9, 0 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J = 4,0, 1,0 Hz), 7,10-7,05 (3H, m), 6,85 (1H, s), 4,19 (2H, t, J = 7,0 Hz) a 3,06 (2H, t, J = 7,0 Hz).
5-kyano-4-tién-2-yl-N-[4-(2-p-toluénsulfonyloxyetyl)fenyl]pyrimidín-2amín bol pripravený z 1,39 g (4,30 mmol) 5-kyano-N-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4tién-2-ylpyrimidín-2-amínu a 1,23 g (6,5 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu, pričom sa získalo 1,15 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 190 °C.
δΗ (CDCI3): 8,62 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J = 3,1, 1,0 Hz), 7,66 - 7,61 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,28 - 7,22 (3H, m), 3,73 (2H, t, J = 7,3 Hz) a 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz).
5-kyano-N-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amín bol pripravený z 2,17 g (10,5 mmol) 1-tién-2-yl-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1ónu, 2,8 g (11,6 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)fenylguanidíniumnitrátu a 505 mg práškového hydroxidu sodného, pričom sa získal produkt vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 178 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,36 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 4,1
Hz), 7,64 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 4,0, 1,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,60 (1H, t, J = 5,2 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,0 Hz) a 2,69 (2H, t, J = 7,0 Hz).
31847/H
Zlúčeniny v príkladoch 42 až 71 boli pripravené podobným spôsobom ako zlúčeniny v príklade 1.
Príklad 42
5-kyano-N-[4-(imidazol-1-yl)fenyl]-4-fenylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,5 g (7,49 mmol) 1-fenyl-2-kyano3-dimetylaminopropén-1-ónu, 2,45 g (7,40 mmol) 4-imidazol-1-ylfenylguanidíniumnitrátu a 600 mg (15 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 1,40 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 278 - 280 °C.
δΗ: 10,69 (1H, bs), 9,00 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,98 - 7,91 (4H, m), 7,70 - 7,60 (6H, m) a 7,10 (1H, s).
Príklad 43
5-kyano-N-[4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]-4-fenylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 250 mg (1,25 mmol) 1-fenyl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 523 mg (1,25 mmol) 4-(2-dimetylaminoetoxy)fenylguanidíniumnitrátu a 108 mg (2,7 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 230 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 152- 153 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,37 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,94 (2H, m), 7,62 (5H, m), 6,94 (2H, dt, J = 9,0, 2,0 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,61 (2H, t, J = 5,8 Hz) a 2,21 (6H, s).
Príklad 44
5-kyano-N-[3,5-dimetyl-4-(2-morfolínetoxy)fenyl]-4-fenylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 250 mg (1,25 mmol) 1-fenyl-231847/H kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 523 mg (1,25 mmol) 3,5-dimetyl-4-(2morfolínetoxy)fenylguanidíniumnitrátu a 108 mg (2,7 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 317 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 160 - 162 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,32 (1 H, s), 8,92 (1H, s), 7,96 (2H, m), 7,64 - 7,59 (3H, m), 7,42 (2H, bs), 3,83 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,59 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,50 (4H, m) a 2,23 (6H, s).
Príklad 45
5-kyano-N-[3,5-dimetoxyfenyl]-4-fenylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 250 mg (1,25 mmol) 1-fenyl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 321 mg (1,4 mmol) 3,5-dimetoxyfenylguanidíniumnitrátu a 56 mg (1,4 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 280 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 206 - 207 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,47 (1H, s), 8,98 (1H, s), 7,99 (2H, m), 7,63 (3H, m), 7,13 (2H, bs), 6,25 (1H, t, J = 2,2 Hz) a 3,78 (3H, s).
Príklad 46
5-kyano-N-[3,4-dimetoxyfenyl]-4-fenylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 250 mg (1,25 mmol) 1-fenyl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 348 mg (1,25 mmol) 3,4-dimetoxyfenylguanidíniumnitrátu a 56 mg hydroxidu sodného, pričom sa získalo 107 mg produktu vo forme pevnej oranžovej látky.
Teplota topenia: 155- 157 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,78 (1H, bs), 8,80 (1H, s), 8,00 (2H, m), 7,63 - 7,51 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,79 (3H, s) a 3,78 (3H,
31847/H
s).
Príklad 47
5-kyano-4-fenyl-N-[fenyl]pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,0 g (5,0 mmol) 1-fenyl-2-kyano-3dimetylaminopropén-1-ónu, 830 mg (2,5 mmol) fenylguanidíniumnitrátu a 200 mg (5,0 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 660 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 160 -161 °C.
δΗ (CDCI3): 8,71 (1H, s), 8,08 - 8,05 (2H, m), 7,66 - 7,51 (6H, m), 7,42 - 7,36 (2H, m) a 7,19-7,13 (1H, m).
Príklad 48
5-kyano-4-indol-3-yl-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,0 g (4,18 mmol) 1-indol-3-yl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 1,20 g (4,18 mmol) 3,4,5-trimetoxyfenylguanidíniumnitrátu a 167 mg (4,18 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 475 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 200 - 201 °C.
δΗ (d6 DMSO): 12,04 (1H, bs), 10,04 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,50 (1H, bs), 7,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,12 (2H, bs), 3,70 (6H, s) a 3,66 (3H, s).
1-indol-3-yl-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-ón sa pripravil zo 4,0 g 3(kyanoacetyl)indolu a 4,1 ml (23,9 mmol) dimetylacetalu dimetylformamidu, pričom sa získalo 2,4 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 187- 188 °C.
ÔH (d6 DMSO): 11,73 (1H, bs), 8,26 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J = 6,8, 1,3 Hz), 7,98
31847/H (1 H, s), 7,47 - 7,44 (1 Η, m), 7,20 - 7,09 (2Η, m), 3,35 (3H, s) a 3,26 (3H, s).
3-(kyanoacetyl)indol sa pripravil suspendovaním 11,71 g (0,10 mmol) indolu a 24,6 g (0,2 mmol) kyanoacetátu draselného v 300 ml acetonitrilu a pridaním 7,7 ml (0,1 mmol) metánsulfonylchloridu k tejto zmesi. Reakčná zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridalo 10 g uhličitanu vápenatého v 50 ml vody. Po 5 minútach sa oddelila organická fáza, ktorá sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rekryštalizoval zo 100 ml etanolu a získalo sa 4,31 g produktu vo forme pevnej oranžovej látky.
Teplota topenia: 226 - 227 °C.
δΗ (d6 DMSO): 12,20 (1H, bs), 8,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,14 - 8,10 (1H, m), 7,53 - 7,50 (1H, m), 7,25 - 7,21 (2H, m) a 4,49 (2H, s).
Príklad 49
5-kyano-4-indol-3-yl-N-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenyl)pyrimidin-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 289 mg (1,2 mmol) 1 -indol-3-yl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 320 mg (1,2 mmol) 4-(1,2,4-triazol-1 -yl) fenylguanidíniumnitrátu a 48 mg hydroxidu sodného, pričom sa získalo 270 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 329 - 330 °C.
δΗ (d6 DMSO): 12,00 (1H, bs), 10,39 (1H, bs), 9,26 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,55 (2H, bm), 8,28 - 8,21 (1H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 - 7,52 (1H, m), 7,28 - 7,15 (2H, m) a 3,30 (1H, bs).
Príklad 50
5-kyano-4-tiazol-2-yl-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 300 mg (13,8 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ónu, 436 mg (15,2 mmol) 3,4,531847/H trimetoxyfenylguanidíniumnitrátu a 61 mg (15,2 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 324 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 223 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,52 (1H, bs), 9,03 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,23 (2H, s), 3,88 (6H, s) a 3,72 (3H, s).
2-kyano-3-dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ón sa pripravil zo 400 mg (2,94 mmol) 2-kyanoacetyltiazolu a 1,5 ml dimetylacetalu dimetylformamidu, pričom produkt mal podobu pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 126 °C.
δΗ (CDCI3): 8,89 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 3,1 Hz), 3,54 (3H, s) a 3,35 (3H, s).
2-kyanoacetyltiazol sa pripravil zahrievaním roztoku obsahujúceho 1,08 g (6,88 mmol) 2-etoxykarbonyltiazolu, 360 ml (7,57 mmol) acetonitrilu, 303 mg (7,57 mmol) hydroxidu sodného (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji), 20 ml benzénu a 20 ml dimetylformamidu (DMF) na teplotu 80 °C počas 90 minút. Po ochladení zmesi sa vzniknutá zrazenina izolovala filtráciou a rozpustila v 60 ml vody. Tento roztok sa nalial do 100 ml vychladenej 2molárnej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zrazenina sa izolovala filtráciou, čim sa získalo 200 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 109 °C.
δΗ (CDCI3): 8,06 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz) a 4,32 (2H, s).
Príklad 51
5-kyano-4-tiazol-2-yl-N-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenyl]pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 300 mg (1,38 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ónu, 425 mg (1,38 mmol) 4-(1,2,4-triazol-1 yl)fenylguanidíniumnitrátu a 61 mg (1,52 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 381 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
31847/H
Teplota topenia: 331 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,86 (1H, bs), 9,30 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,31 - 8,25 (3H, m), 8,01 (2H, dapp, J = 8,6 Hz) a 7,93 (2H, dapp, J = 8,6 Hz).
Príklad 52
5-kyano-N-[3,4-dimetoxyfenyl]-4-tiazol-2-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 500 mg (2,3 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ónu, 585 mg (2,3 mmol) 3,4-dimetoxyfenylguanidíniumnitrátu a 100 mg (2,3 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 721 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 258 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,98 (1H, bs), 8,66 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 - 6,93 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz) a 5,79 (2H, s).
Príklad 53
5-kyano-4-tiazol-2-yl-N-{4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoxy]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 500 mg (2,3 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ónu, 714 mg (2,3 mmol) 4-[2-(1,2,4-triazol1-yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 100 mg (2,3 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 812 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 224 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,02 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,77 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 - 6,76 (2H, m), 4,41 (2H, t, J = 5,2 Hz) a 4,23 (2H, t, J = 5,2 Hz).
31847/H
Príklad 54
5-kyano-4-tiazol-2-yl-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoxy]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 700 mg (3,2 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ónu, 1,0 g (3,2 mmol) 4-(2-(1,2,3-triazol-1yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 136 mg (3,2 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 0,98 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 203 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,21 (1H, bs), 8,90 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,14 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,73 (1H, s), 7,68 - 7,66 (2H, m), 6,99 - 6,95 (2H, m), 4,81 (2H, t, J = 5,1 Hz) a 4,47 (2H, t, J = 5,1 Hz).
Príklad 55
5-kyano-4-tiazol-2-yl-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-2-yl)etoxy]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 700 mg (3,2 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ónu, 1,0 g (3,2 mmol) 4-(2-(1,2,3-triazol-2yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 136 mg (3,2 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 1,1 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 203 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,76 (2H, s), 7,66 - 7,62 (2H, m), 6,95 - 6,91 (2H, m), 4,80 - 4,78 (2H, m) a 4,52 (2H, t, J = 5,5 Hz).
31847/H
Príklad 56
5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletoxy)fenyl]-4-tiazol-2-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 700 mg (3,2 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ónu, 1,0 g (3,2 mmol) 4-(2-imidazol-1yletoxy)fenylguanidíniumnitrátu a 160 mg (3,8 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 981 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 221 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,93 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 3,12 Hz), 8,03 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,67 - 7,62 (3H, m), 7,18 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 6,99 - 6,91 (3H, m) a 4,37-4,29 (4H, m).
Príklad 57
5-kyano-N-[4-fluórfenyl]-4-tiazol-2-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 700 mg (3,2 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tiazol-2-ylpropén-1-ónu, 700 mg (3,2 mmol) 4-fluórfenylguanidíniumnitrátu a 160 mg (3,2 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 891 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 263 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,78 - 7,75 (2H, m), 7,20 - 7,15 (2H, m).
Príklad 58
5-kyano-4-fenyl-N-{4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoxy]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 470 mg (2,35 mmol) 1-fenyl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 800 mg (2,6 mmol) 4-(2-(1,2,4-triazol-1yletoxy)fenylguanidíniumnitrátu a 113 mg (2,8 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 390 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 105 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,36 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 - 7,58 (5H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,56 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 4,32 (2H, t, J = 5,0 Hz).
31847/H
Príklad 59
5-kyano-4-fenyl-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoxy]fenyl}-pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 412 mg (2,05 mmol) 1-fenyl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 700 mg (2,06 mmol) 4-(2-(1,2,3-triazol-1 yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 100 mg (2,5 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 300 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 178 °C.
δΗ: 10,37 (1H, s), 8,90 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1H, s), 7,61 7,58 (5H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,77 (2H, t, J = 5,1 Hz) a 4,38 (2H, t, J =
5,1 Hz).
Príklad 60
5-kyano-4-fenyl-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-2-yl)etoxy]fenyl}pyrimidín-2-amin
Uvedená zlúčenina bola pripravená zo 470 mg (2,55 mmol) 1-fenyl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 800 mg (2,56 mmol) 4-(2-(1,2,3-triazol-1yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 113 mg (2,8 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 430 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 156 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,30 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (2H, s), 7,61 - 7,58 (5H, m), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,78 (2H, t, J = 5,1 Hz) a 4,46 (2H, t, J = 5,1 Hz).
31847/H
Príklad 61
5-kyano-N-[4-hydroxyfenyl]-4-fenylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,51 g (7,55 mmol) 1-fenyl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 1,78 g (8,3 mmol) 4-hydroxyfenylguanidíniumnitrátu a 362 mg (9,06 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo
1,23 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 201 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,23 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,85 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,92 (2H, dd, J = 7,0, 1,0 Hz), 7,59 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz) a 6,73 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Príklad 62
5-kyano-N-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-4-pyridín-3-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 1,20 g (5,95 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-pyridín-3-ylpropén-1-ónu, 1,54 g (5,95 mmol) 4-(2hydroxyetoxy)fenylguanidíniumnitrátú a 262 mg (6,34 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 1,28 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 209 - 210 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,43 (1H, bs), 9,07 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,93 (1H, s), 8,77 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,31 - 8,28 (1 H, m), 7,65 - 7,60 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,82 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 3,69 (2H, q, J = 5,1 Hz).
Príklad 63
5-kyano-4-pyridín-3-yl-N-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenyl]pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 516 mg (2,56 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-pyridín-3-ylpropén-1-ónu, 679 mg (2,56 mmol) 4-(1,2,4-triazol-
1-yl)fenylguanidíniumnitrátu a 113 mg (2,82 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 425 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 250 - 251 °C.
δΗ: 10,79 (1H, bs), 9,20 (1H, s), 9,12 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,81 (1H, bm), 8,35 8,32 (1H, bm), 8,20 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz) a
31847/H
7,65 (1Η, bs).
Príklad 64
5-kyano-N-[4-morfolínfenyl]-4-pyridín-3-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 516 mg (2,56 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-pyridín-3-ylpropén-1-ónu, 725 mg (2,56 mmol) 4-morfolínfenylguanidíniumnitrátu a 113 mg (2,82 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 707 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 199 - 200 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,39 (1H, s), 9,07 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,91 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J = 4,9, 1,6 Hz), 8,31 - 8,28 (1H, m), 7,65 - 7,56 (3H, m), 6,93 (2H, d, J =
9,1 Hz), 3,74 - 3,70 (4H, m) a 3,07 - 3,04 (4H, m).
Príklad 65
5-kyano-N-[4-fluórfenyl]-4-indol-3-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 950 mg (3,97 mmol) 1 -indol-3-yl-2kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 858 mg (3,97 mmol) 4fluórfenylguanidíniumnitrátu a 176 mg hydroxidu sodného, pričom sa získalo 200 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 256 - 257 °C.
δΗ (d6 DMSO): 11,83 (1H, bs), 9,91 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,50 8,47 (1H, m), 7,78 - 7,73 (2H, m), 7,53 (1H, dt, J = 7,2, 0,8 Hz) a 7,27 - 7,13 (4H, m).
Príklad 66
5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletoxy)fenyl]-4-indol-3-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 300 mg (1,25 mmol) 1-indol-3-yl-231847/H kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 465 mg (1,25 mmol) 4-(2-imidazol-1yletoxy)fenylguanidíniumnitrátu a 100 mg (2,5 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 150 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 238 - 239 °C.
ÔH (d6 DMSO): 12,02 (1H, bs), 10,04 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,33 (1H, bm), 7,68 (1H, s), 7,63 - 7,55 (3H, m), 7,28 - 7,23 (2H, m), 7,22 - 7,05 (2H, bm), 6,98 - 6,91 (3H, m), 4,52 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 4,26 (2H, t, J = 5,0 Hz).
Príklad 67
5-kyano-4-pyridín-3-yl-N-{4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoxy]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 800 mg (3,97 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-pyridín-3-ylpropén-1-ónu, 1,23 g (3,97 mmol) 4-(2-(1,2,4-triazol1-yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 176 mg (4,4 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získal 1,0 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 180 -181 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,45 (1H, bs), 9,07 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,93 (1H, s), 8,77 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,55 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (1H, s), 7,64 7,60 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,56 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 4,32 (2H, t, J = 5,0 Hz).
Príklad 68
5-kyano-4-pyridin-3-yl-N-{4-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoxy]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 516 mg (2,56 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-pyridín-3-ylpropén-1-ónu, 800 mg (2,56 mmol) 4-(2-(1,2,3triazol-1-yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 113 mg (2,82 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 531 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 177 - 178 °C.
31847/H δΗ (d6 DMSO): 10,45 (1H, bs), 9,08 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,31 - 8,28 (1H, m), 8,17 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,65 - 7,60 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,77 (2H, t, J = 5,0 Hz).
Príklad 69
5-kyano-4-pyridín-3-yl-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-1-2-yl)etoxy]fenyl}pyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 800 mg (3,97 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-pyridín-3-ylpropén-1-ónu, 1,23 g (3,97 mmol) 4-[2-(1,2,3-triazol-
2-yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 176 mg (4,4 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 970 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 179- 180 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,45 (1H, bs), 9,08 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,93 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J = 5,0, 1,6 Hz), 8,32 - 8,27 (1H, m), 7,79 (2H, s), 7,65 - 7,59 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,78 (2H, t, J = 5,0 Hz) a 4,46 (2H, t, J = 5,1 Hz).
Príklad 70
5-kyano-N-{4-[2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoxy]fenyl}-4-tién-3-ylpyrimidin-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 557 mg (2,7 mmol) 2-kyano-3dimetylamino-1-tién-3-ylpropén-1-ónu, 920 mg (3,0 mmol) 4-[2-(1,2,3-triazol-1 yl)etoxy]fenylguanidíniumnitrátu a 130 mg (3,2 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 710 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 177 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,28 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,78 - 7,73 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz) a 4,77 (2H, t, J = 5,0 Hz).
2-kyano-3-dimetylamino-1-tién-3-ylpropén-1-ón sa pripravil zo 7,64 g (50,56 mmol) 3-kyanoacetyltiofénu a 20 ml (152 mmol) dimetylacetalu
31847/H dimetylformamidu, pričom sa získalo 6,6 g produktu vo forme pevnej žltej látky. Teplota topenia: 134 °C.
δΗ (CDCIj): 8,27 (1H, dd, J = 3,0, 1,3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 5,0, 3,0 Hz), 3,48 (3H, s) a 3,29 (3H, s).
3-kyanoacetyltiofén sa pripravil podobne ako analogická východisková zlúčenina v príklade 8 z 8,15 g 3-izoxazol-5-yltiofénu a 100 ml čerstvo pripraveného roztoku etoxidu sodného v etanole (pričom tento roztok sa pripravil rozpustením 1,24 g (53,9 mmol) sodíka v etanole). Získalo sa 7,76 g požadovaného produktu vo forme pevnej oranžovej látky.
δΗ (CDCI3): 8,16 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 5,0, 2,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 5,0, 2,3 Hz) a 3,96 (2H, m).
3-izoxazol-5-yltiofén sa pripravil podobne ako analogická východisková zlúčenina v príklade 8 z 10 g (55,2 mmol) 3-dimetylamino-1-tién-3-ylpropén-1ónu a 4,2 g (60,7 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu, pričom sa získalo 8,15 g produktu vo forme bezfarebného oleja.
δΗ (CDCI3): 8,18 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,72 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,34 (2H, d, J =
2,1 Hz) a 6,29 (1H, d, J = 1,8 Hz).
3-dimetylamino-1-tién-3-ylpropén-1-ón sa pripravil z 15,0 g 3acetyltiofénu a 47,5 ml (357 mmol) dimetylacetalu dimetylformamidu, pričom sa získalo 14 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 98 °C.
δΗ (CDCI3): 7,90 (1H, dd, J = 3,0, 1,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 5,9, 1,0 Hz), 7,28 - 7,25 (1H, m), 5,57 (1H, d, J = 12,4 Hz) a 3,03 (6H, bs).
Príklad 71
5-kyano-N-[4-(2-(1,2,4-triazol-1-yletyl)fenyl]-4-tién-3-ylpyrimidín-2-amín
Uvedená zlúčenina bola pripravená z 800 mg (3,9 mmol) 2-kyano-331847/H dimetylamino-1-tién-3-ylpropén-1-ónu, 1,26 g (4,3 mmol) 4-(2-(1,2,4-triazol-1yl)etyl]fenylguanidíniumnitrátu a 186 mg (4,7 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 721 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 209 °C.
ÔH (d6 DMSO): 10,37 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,80 - 7,76 (2H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,41 (2H, t, J = 7,0 Hz) a 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz).
4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl]fenylguanidíniumnitrát sa pripravil z 5,75 g (30,4 mmol) 4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl]anilínu, 2,17 g (51,7 mmol) kyanoamidu v 2 ml vody a 2,2 ml (33,3 mmol) koncentrovanej HNO3 vo forme pevnej ružovej látky.
Teplota topenia: 183 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,40 (1H, bs), 8,33 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,27 - 7,19 (4H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 4,42 (2H, t, J = 7,2 Hz) a 3,11 (2H, t, J = 7,2 Hz).
4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl]anilín sa pripravil zo 7,0 g (32,1 mmol) 4-(2(1,2,4-triazol-1 -yl)etyl]nitrobenzénu podobným spôsobom ako analogický medziprodukt v príklade 12, pričom sa získalo 5,8 g produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 79 °C.
δΗ: 7,93 (1H, s), 7,73 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,30 (2H, bs) a 3,03 (2H, t, J = 7,0 Hz).
4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl]nitrobenzén sa pripravil z 2,77 g (8,6 mmol) 4[2-p-toluénsulfonyloxyetyl]nitrobenzénu a 942 mg (10,3 mmol) sodnej soli 1,2,4-triazolu, pričom sa získali 2,0 g produktu vo forme pevnej ružovej látky. Teplota topenia: 97 °C.
δΗ (CDCI3): 8,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,20 (2H, m), 4,44 (2H, t, J = 7,0 Hz) a 3,32 (2H, t, J = 7,0 Hz).
4-[2-p-toluénsulfonyloxyetyl]nitrobenzén sa pripravil z 20,0 g (120 mmol)
31847/H
4-nitrofenetylalkoholu a 34,2 g (180 mmol) 4-toluénsulfonylchloridu, pričom sa získali 3,0 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 133 °C.
δΗ (CDCI3): 8,10 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (4H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,0 Hz) a 2,43 (3H, s).
Príklad 72
4-(2-aminopyridín-5-yl)-5-kyano-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2-amín
K suspenzii 104 mg (0,24 mmol) 5-kyano-N-(4-fluórfenyl)-4-[2-(4-metoxybenzylamino)pyridín-5-yl]pyrimidín-2-amínu v 4 ml acetonitrílu, 2 ml metanolu a 2 ml dichlórmetánu sa prikvapkal roztok 133 mg (0,24 mmol) dusičnanu ceričito-amónneho v 1 ml vody. Po 30 minútach miešania sa zmes naliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala dichlórmetánom. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku za vzniku 42 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltohnedej látky.
Teplota topenia: 289 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,93 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,74 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,77 - 7,73 (2H, bm), 7,18 - 7,13 (2H, m), 6,85 (1H, s) a 6,63 (1H, d, J = 8,8 Hz).
5-kyano-N-(4-fluórfenyl)-4-[2-(4-metoxybenzylamino)pyridín-5yl]pyrimidín-2-amín sa pripravil podobným spôsobom ako produkt v príklade 7 zo 764 mg (2,3 mmol) 4-(2-chlórpyridín-5-yl)-5-kyano-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín2-amínu a 644 mg (4,6 mmol) p-metoxybenzylamínu, pričom sa získalo 432 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
δΗ (d6 DMSO): 10,35 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,84 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,77 - 7,74 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,9
31847/H
Hz), 4,51 (2H, s) a 3,73 (3H, s).
4-[2-chlórpyridín-5-yl]-5-kyano-N-(4-fluórfenyl)pyrimidin-2-amín sa pripravil z 8,0 g (36 mmol) 1-(2-chlórpyridín-5-yl)-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1-ónu, 8,23 g (37,8 mmol) 4-fluórfenylguanidíniumnitrátu a 1,49 g hydroxidu sodného, pričom sa získalo 7,23 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
ÔH (d6 DMSO): 10,66 (1H, bs), 9,00 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 - 7,74 (2H, m) a 7,24 - 7,20 (2H, m).
Príklad 73
5-kyano-4-{2-[(2-(dietylamino)etyl]amino)pyridín-5-yl}-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2-amín
Zo 600 mg (1,8 mmol) 4-[2-chlórpyridín-5-yl]-5-kyano-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2-amínu a 430 mg Ν,Ν-dietyletyléndiamínu sa podobným spôsobom ako pri príprave analogickej zlúčeniny v príklade 7 pripravilo 197 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 166 °C.
δΗ (d6 DMSO): 9,79 (1H, bs), 8,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,72 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,76 - 7,72 (2H, m), 7,17 - 7,11 (2H, m), 6,73 (1H, bs), 6,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,53 - 3,48 (2H, m), 2,85 (2H, bs), 2,73 - 2,69 (2H, m), 2,61 - 2,51 (4H, m) a 1,78 - 1,70 (4H, m).
Príklad 74
4-(4-(1-acetamido-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-4-fluórfenylpyrimidín-2-amín
K suspenzii 100 mg (0,29 mmol) zlúčeniny z príkladu 20 v 8 ml chloroformu sa pridalo 0,1 ml pyridínu a 0,1 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa 6 hodín miešala pri teplote miestnosti, premyla 2-molárnou kyselinou
31847/H chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získalo 103 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 212 - 216 °C.
δΗ: 8,69 (1H, s), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 - 7,60 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 - 7,08 (2H, m), 5,82 (1H, s), 2,03 (3H, s) a 1,74 (6H, s).
Príklad 75
5-kyano-4-[4-(1-dimetylamino-1-metyletyl)fenyl]-N-(4-fluórfenyl)-pyrimidín-2amin
500 mg (1,44 mmol) zlúčeniny z príkladu 20 sa 4 dni zahrievalo na teplotu varu v zmesi 10 ml kyseliny mravčej a 10 ml 37-% vodného formaldehydu. Potom sa reakčná zmes zriedila 100 ml dichlórmetánu a zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa znova rozpustil'v 100 ml dichlórmetánu a tento roztok sa premyl 2-molárnym roztokom hydroxidu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a znova zahustil pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli (s elúciou zmesi 10 až 15 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získalo 411 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 179 °C.
δΗ (CDCI3): 8,61 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 - 7,48 (2H, s), 7,04 - 7,01 (2H, m), 2,12 (6H, s) a 1,32 (6H, s).
Príklad 76
5-kyano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenyl]-4-[4-(1-dimetylamino-1-metyletyl)fenyl]pyrimidín-2-amín
Podobne ako analogická zlúčenina v príklade 75 sa zo 750 mg (1,76 mmol) zlúčeniny z príkladu 11 pripravilo 687 mg požadovaného produktu vo
31847/H forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 235 - 237 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,68 (1H, bs), 9,23 (1H, s), 8,99 (1H, J = 1,9 Hz), 8,21 (1H, s), 7,99-7,96 (4H, m), 7,85 (2H, dd, J = 7,1, 1,9 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 2,13 (6H, s) a 1,35 (6H, s).
Príklad 77
5-kyano-4-[4-(1-metylamino-1-pyrolidín-1-yletyl)fenyl]-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín2-amín
K roztoku 1,0 g (2,88 mmol) zlúčeniny z príkladu 20 v 20 ml dimetylformamidu (DMF) sa pridalo 786 mg (5,7 mmol) uhličitanu draselného a 622 mg (2,88 mmol) 1,4-dibrómbutánu a výsledná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi soľanku a etylacetát, organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii, čím sa získalo 591 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 124 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,58 (1H, s), 7,94 (2H, dapp, J = 8,4 Hz), 7,63 (4H, m), 6,96 (2H, tapp, J = 8,7 Hz), 3,23 (4H, s), 2,61 (4H, s) a 1,47 (6H, s).
Príklad 78
5-kyano-4-{[4-(imidazol-1-yl)metyl]fenyl}-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2amín
Podobným spôsobom ako zlúčenina v príklade 1 sa z 260 mg (0,89 mmol) 2-kyano-3-dimetylamino-1-[(4-imidazol-1-ylmetyl)fenyl]propén-1-ónu, 308 mg (1,07 mmol) 3,4,5-trimetoxyfenylguanidíniumnitrátu a 46 mg (1,16 mmol) hydroxidu sodného pripravilo 80 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
31847/H
Teplota topenia: 253 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,07 (1H, bs), 8,86 (1H, s), 7,99 (2H, dt, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,43 (2H, dt, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,21 (2H, s), 7,17 (1H, t, J = 1,2 Hz), 6,94 (1H, t, J = 2,1 Hz), 5,31 (2H, s), 3,77 (6H, s) a 3,67 (3H, s).
2-kyano-3-dimetylamino-1-[(4-imidazol-1-ylmetyl)fenyl]propén-1-ón sa pripravil pridaním 2,16 g (10,0 mmol) lítnej soli 3-hydroxy-3-(4-(imidazol-1ylmetyl)fenyl)akrylonitrilu k roztoku 1 ml acetylchloridu v 15 ml metanolu a do tejto zmesi sa pridalo 1,3 ml dimetylacetalu dimetylformamidu. Zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a. následne zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtený roztok uhličitanu sodného. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a zahustila pri zníženom tlaku. Po chromatografii zvyšku na silikagéli (s elúciou zmesi 5 až 8 % metanolu v dichlórmetáne) sa získalo 260 mg požadovaného produktu vo forme žltého oleja.
δΗ (300 MHz): 7,94 (1H, s), 7,75 (2H, dt, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 1,0 Hz), 6,89 (1H, t, J = 1,3 Hz), 5,14 (2H, s), 3,46 (3H, s) a 3,28 (3H, s).
Lítna soľ 3-hydroxy-3-(4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyl)akrylonitrilu sa pripravila nasledujúcim spôsobom: 1,04 ml (20,0 mmol) acetonitrilu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote -78 °C pridalo k 20 ml 1-molárneho roztoku lítiumbistrimetylamidu (20 mmol) v tetrahydrofuráne (THF) a vzniknutá zmes sa 20 minút miešala. K zmesi sa prikvapkal roztok 2,16 g (10 mmol) metyl-4(imidazol-l-ylmetyl)benzoátu v tetrahydrofuráne a potom sa reakčná zmes nechala ohriať v priebehu 3 hodín na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila 30 ml dietyléteru a vzniknutá pevná látka sa izolovala filtráciou a premyla trikrát 30 ml éteru. Uvedená pevná látka sa vysušila vo vákuu, čím sa získalo 2,65 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky, ktorý sa bez prečistenia použil v ďalšej reakcii.
δΗ (d6 DMSO): 7,72 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (1H, s), 7,10 (2H, d,
J = 8,2 Hz), 6,88 (1H, s), 5,13 (2H, s) a 3,93 (1H, s).
31847/H
Príklad 79
5-kyano-N-[3-fluórfenyl]-4-[4-(imidazol-1-yl)fenyl]pyrimidín-2-amín
Podobným spôsobom ako zlúčenina v príklade 1 sa zo 480 mg (1,8 mmol) 2-kyano-3-dimetylamino-1-(4-imidazol-1-ylfenyl)propén-1-ónu, 480 mg (1,98 mmol) 3-fluórfenylguanidíniumnitrátu a 87 mg hydroxidu sodného pripravilo 412 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 300 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,73 (1H, s), 9,03 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 - 7,90 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, q, J = 9,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,0 Hz) a 6,90 (1H, m).
2-kyano-3-dimetylamino-1 -(4-imidazol-1 -ylfenyl)propén-1 -ón sa pripravil podobným spôsobom ako analogická zlúčenina v príklade 79, pričom sa získalo 970 mg produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 165 °C.
δΗ (CDCI3): 8,01 (1H, s), 7,96 - 7,92 (3H, m), 7,48 - 7,45 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 1,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,0 Hz), 3,52 (3H, s) a 3,34 (3H, s).
Podobným spôsobom ako analogická východisková látka v príklade 8 sa sodná soľ 3-hydroxy-3-(4-imidazol-1-ylfenyl)akrylonitrilu pripravila z 1,22 g (5,78 mmol) 5-(4-imidazol-1-ylfenyl)izoxazolu a 133 mg (5,78 mmol) sodíka v 15 ml etanolu, pričom sa získalo 1,14 g produktu vo forme pevnej svetlohnedej látky.
Teplota topenia: 286 °C.
5-(4-imidazol-1-ylfenyl)izoxazol sa pripravil reakciou roztoku 1,64 g (6,8 mmol) 3-dimetylamino-1-[(4-imidazol-1-yl)fenyl]propén-1-ónu v metanole s 831 mg (7,35 mmol) kyseliny hydroxylamín-O-sulfónovej, a to pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Po uplynutí tejto doby sa do reakčnej zmesi pridalo ďalších 831 mg (7,35 mmol) kyseliny hydroxylamín-O-sulfónovej a miešanie pokračovalo ďalšie 3 hodiny. Potom sa do reakčnej zmesi pridal nasýtený
31847/H roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá pevná látka sa izolovala filtráciou, premyla vodou a dietyléterom, čím sa získalo 1,08 g požadovaného produktu vo forme pevnej ružovej látky.
Teplota topenia: 168 °C.
δΗ (d6 DMSO): 8,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,89 (1H, s), 8,03 - 7,99 (2H, m), 7,86 7,84 (3H, m), 7,14 (1H, s) a 7,10 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Príklad 80
N-[3-(5-kyano-4-tiofén-2-ylpyrimidín-2-ylamino)fenyl]-4-(4-metylpiperazín-1ylmetyl)benzamid
K roztoku 300 mg (1,0 mmol) N-3-aminofenyl-5-kyano-4-tién-2ylpyrimidín-2-amínu a 300 mg (1,0 mmol) lítnej soli kyseliny 4-(4metylpiperazín-1-yl)metylbenzoovej v 10 ml dimetylformamidu (DMF) sa pridalo 307 mg (1,6 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 216 mg (1,6 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 350 ml N-metylmorfolínu a výsledná zmes sa 48 hodín miešala pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustila pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtenú soľanku. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, zahustila pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/éter/metanol (4:4: 1), čím sa získalo 312 mg požadovaného produktu vo forme pevnej bezfarebnej látky.
Teplota topenia: 208 - 209 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,48 (1H, bs), 10,23 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,13 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, bs), 7,43 (3H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 - 7,30 (2H, s), 3,52 (2H, s), 2,37 (8H, s) a 2,15 (3H, s).
N-3-aminofenyl-5-kyano-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amín sa pripravil zahrievaním roztoku 2,77 g (8,57 mmol) 5-kyano-N-3-nitrofenyl-4-tién-2ylpyrimidín-2-amínu a 7,73 g (34,05 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 160 ml
31847/H
100 etanolu na teplotu varu počas 18 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zahustila pri zníženom tlaku a rozdelila medzi dichlórmetán a 2-molárny roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a odparila, čím sa získalo 320 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 221 - 222 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,16 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 5,0, 4,0 Hz), 6,97 (3H, bm), 6,31 (1H, m) a 5,04 (2H, bs).
5-kyano-N-3-nitrofenyl-4-tién-2-ylpyrimidín-2-amín sa pripravil z 3,20 g (15,51 mmol) 2-kyano-3-dimetylamino-1-tién-2-ylpropén-1-ónu, 3,74 g (15,53 mmol) 3-nitrofenylguanidíniumnitrátu a 652 mg (7,82 mmol) hydroxidu sodného, pričom sa získalo 841 mg požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky. Teplota topenia: 275 - 277 °C.
δΗ (d6 DMSO): 10,87 (1H, bs), 8,98 (1H, s), 8,90 (1H, bs), 8,31 - 8,29 (1H, m), 8,09 - 8,05 (2H, m), 7,91 (1H, dd, J = 7,7, 2,0 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8,1 Hz) a 7,37-7,35 (1H, m).
Lítna soľ kyseliny 4-(4-metylpiperazín-1-yl)metylbenzoovej sa pripravila miešaním 845 mg (3,41 mmol) metyl-4-(4-metylpiperazín-1-yl)metylbenzoátu a 300 mg (7,15 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho v 14 ml zmesi tetrahydrofurán (THF)/voda (1:1) pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získalo sa 799 mg požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 230 °C.
δΗ (d6 DMSO): 7,80 (2H, d, J — 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,41 (2H, s), 2,30 (8H, bs)a2,12 (3H, s).
Metyl-4-(4-metylpiperazín-1-yl)metylbenzoát sa pripravil zahrievaním 2,3 g (10,0 mmol) metyl-(4-brómmetyl)benzoátu a 1,0 g (10,0 mmol) 1-metylpiperazínu v 10 ml dimetylformamidu (DMF) počas 3 hodín. Reakčná zmes sa
31847/H
101 zahustila pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa vysušil vo vysokom vákuu, čím sa získalo 1,2 g produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 152 °C.
δΗ (d6 DMSO): 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,83 (3H, s), 2,67 (4H, bs), 2,47 (4H, bs) a 2,40 (3H, s).
Príklady 81 až 104
Zlúčeniny v príkladoch 81 až 104 sa pripravili paralelnou syntézou v kvapalnej fáze, ktorá prebiehala na zariadení Quest 210 Personál Synthetizer (od spoločnosti Argonaut Technologies, San Carlos, CA, USA), pričom pri tejto syntéze sa použil nasledujúci medziprodukt:
2-chlór-5-kyano-4-fenylpyrimidín
0,83 g (4,21 mmol) 5-kyano-4-fenyl-1(H)-pyrimidín-2-ónu sa 24 hodín zahrievalo na teplotu 115 °C v 20 ml oxychloridu fosforečného, ktorý obsahoval približne 1 ml dimetylformamidu (DMF). Po ochladení sa reakčná zmes zahustila pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa nalial do vychladeného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparením zbavili rozpúšťadiel, čím sa získalo 0,79 g produktu vo forme pevnej žltej látky.
Teplota topenia: 79 - 81 °C.
Pyrimidín-2-ón sa pripravil tak, že k roztoku 2,0 g (10,2 mmol) 2-amino-5kyano-4-fenylpyrimidínu v kyseline sírovej, ktorej koncentrácia bola 50 objemových %, sa pri teplote miestnosti pridal v priebehu 1 hodiny roztok 2,82 g (40,8 mmol) dusitanu sodného v 30 ml vody. Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti, pridalo sa k nej ďalších 2,82 g (10,2 mmol) dusitanu sodného a miešanie pokračovalo ďalšie 3 hodiny. Po uplynutí tejto doby sa pH zmesi upravilo pridaním 33-% hydroxidu amónneho na hodnotu 9, vzniknutá zrazenina sa izolovala filtráciou a po jej usušení sa získalo
31847/H
102
2,2 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 220 - 222 °C.
2-amino-5-kyano-4-fenylpyrimidín sa pripravil z 1,57 g (17,5 mmol) guanidínkarbonátu, 3,5 g (17,5 mmol) 1-fenyl-2-kyano-3-dimetylaminopropén-1ónu a 720 mg (19,3 mmol) hydroxidu sodného podobným spôsobom ako zlúčenina v príklade 1, pričom sa získal produkt vo forme pevnej bielej látky. Teplota topenia: 147 °C.
Príklad 81
5- kyano-4-fenyl-N-chinol-6-ylpyrimidín-2-amín
Do teflónovej reakčnej nádoby Quest s objemom 5 ml sa pridalo 61 μηποΙ
6- aminochinolínu a roztok 10 mg (47 mmol) 2-chlór-5-kyano-4-fenylpyrimidínu v 1,5 ml 1,4-dioxánu. Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 85 °C počas 48 hodín, pričom sa každých 10 minút premiešavala. Po uplynutí tejto doby sa do reakčnej nádoby pridalo 100 mg (150 μιτιοΙ) PS-izokyanátovej živice (Argonaut Technologies) a 50 mg (150 mmol) PS-trisamínovej živice (Argonaut Technologies) a reakčná zmes sa 18 hodín zahrievala na teplotu 55 °C, pričom sa každých 10 minút premiešavala. Potom sa zmes zriedila približne 3 ml tetrahydrofuránu (THF) a prefiltrovala do vopred odváženej liekovky, pričom odfiltrované živice sa premyli dichlórmetánom. Spojené filtráty sa cez noc odparovali pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozpustil v 500 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO). Zvyšok sa prečistil pomocou semipreparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) (Systém: HPLC čerpadlo Waters Module 600E, detektor Waters 486 so semipreparatívnou prietočnou celou a automatický vzorkovač Waters 717 s objemom 250 μΙ; kolóna: 150 x 10 μιτι naplnená stacionárnou fázou Luna C18 (2) 5 μΓη; podmienky: 90 % (zmesou 0,1 % TFA - voda): 10 % (zmesou 0,1 % TFA - acetonitril) až 10 % (zmesou 0,1 % TFA - voda): 90 % (zmesou 0,1 % TFA - acetonitril), prietok 5,0 ml/minúta, doba merania 15 minút pri teplote miestnosti), čim sa získal
31847/H
103 požadovaný produkt.
HPLC - MS retenčný čas 4,2 minúty (MH)+ 324.
Podmienky HPLC - MS
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia spojená s hmotnostnou spektroskopiou (HPLC - MS) sa vykonala na zariadení Hewlett Packard Binary Púmp 1100/MSD ES Single Quadrupole s použitím kolóny s rozmermi 50 x 4,6 mm, ktorá bola naplnená stacionárnou fázou Luna C18 (2), s gradientovou elúciou zmesi 95 % (20 milimolárneho mravčanu amónneho s pH 3,5) a 5 % (zmesou acetonitril - 0,1 % TFA) až 5 % (20 milimolárneho mravčanu amónneho s pH 3,5) a 95 % (zmesou acetonitril - 0,1 % TFA), pričom prietok eluátu bol 0,8 ml/minúta a čas merania bol 5 minút. Hmotnostné spektrum (MS) sa meralo pri 70 voltoch s ionizáciou v režime API - elektrospreja s kladnými iónmi. Sledovala sa oblasť v rozmedzí od 150 do 750 atómových hmotnostných jednotiek (amu).
Príklad 82
N-(3-chlór-4-metylfenyl)-5-kyano-4-fenylpyrimidin-2-amín
Produkt sa získal z 3-chlór-4-metylanilínu.
HPLC - MS retenčný čas 5,13 minúty; (MH)+ 322.
Príklad 83
N-(3-acetylfenyl)-5-kyano-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 3-aminoacetofenónu.
HPLC - MS retenčný čas 4,42 minúty; (MH)+ 315.
31847/H
104
Príklad 84
N-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal zo 4-chlór-3-trifluórmetylanilínu.
HPLC - MS retenčný čas 5,19 minúty; (MH)+ 376.
Príklad 85
5-kyano-N-(4-metoxykarbonylfenyl)-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z metyl-4-aminobenzoátu.
HPLC - MS retenčný čas 4,58 minúty; (MH)+ 331.
Príklad 86
N-(4-karboxymetylfenyl)-5-kyano-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z kyseliny 4-aminofenyloctovej.
HPLC - MS retenčný čas 4,0 minúty; (MH)+ 331.
Príklad 87
5-kyano-N-[4-(2-N,N-dietylaminoetylaminokarboxy)fenyl]-4-fenylpyrimidín-2amín
Produkt sa získal z hydrochloridu prokainamidu.
HPLC - MS retenčný čas 3,33 minúty; (MH)+ 415,5.
Príklad 88
N-(3-karboxyfenyl)-5-kyano-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z kyseliny 3-aminobenzoovej.
HPLC - MS retenčný čas 4,03 minúty; (MH)+ 317.
31847/H
105
Príklad 89
5-kyano-4-fenyl-N-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxyfenyl)]pyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 1,1,2,2-tetrafluóretoxyanilínu.
HPLC - MS retenčný čas 4,77 minúty; (MH)+ 389.
Príklad 90
5-kyano-N-(3-oxazol-5-ylfenyl)-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 3-oxazol-5-ylanilínu.
HPLC - MS retenčný čas 4,4 minúty; (MH)+ 340.
Príklad 91
5-kyano-N-[2-(4-fluórfenoxy)pyridín-5-yl)-4-feriyl]pyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 5-amino-2-(4-fluórfenoxy)pyridínu. HPLC - MS retenčný čas 4,72 minúty; (MH)+ 384.
Príklad 92
5-kyano-N-(4-metoxykarbonyltién-3-yl)-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z metyl-3-aminotiofén-4-karboxylátu. HPLC - MS retenčný čas 5,09 minúty; (MH)+ 337.
Príklad 93
5-kyano-N-(2-morfolínpyridín-5-yl)-4-fenylpyrimidin-2-amín
Produkt sa získal z 2-morfolín-5-aminopyridínu.
HPLC - MS retenčný čas 4,1 minúty; (MH)+ 359.
31847/H
106
Príklad 94
5-kyano-N-[4-(6-metylbenzotiazol-2-yl)fenyl]pyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 2-amino-6-metylbenzotiazolu.
HPLC - MS retenčný čas 5,7 minúty; (MH)+ 420,5.
Príklad 95
5-kyano-N-(4-izopropyl-2-metylfenyl)-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal zo 4-izopropyl-2-metylanilínu.
HPLC - MS retenčný čas 5,35 minúty; (MH)+ 329.
Príklad 96
5-kyano-N-(3-metánsulfonyl)fenyl-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 3-(metánsulfonyl)anilínu.
HPLC - MS retenčný čas 4,12 minúty; (MH)+ 351.
Príklad 97
5-kyano-N-[2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)pyridín-3-yl]-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 3-amino-2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)pyridínu. HPLC - MS retenčný čas 5,12 minúty; (MH)+ 368.
Príklad 98
5-kyano-N-(4-etylfenyl)-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal zo 4-etylanilínu.
HPLC - MS retenčný čas 4,99 minúty; (MH)+ 301.
31847/H
107
Príklad 99
5-kyano-N-(8-metoxychinol-6-yl)-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal zo 6-amino-8-metoxychinolínu.
HPLC - MS retenčný čas 3,96 minúty; (MH)+ 354.
Príklad 100
N-(4-n-butoxyfenyl)-5-kyano-4-fenylpyrimídín-2-amín
Produkt sa získal zo 4-n-butoxyanilínu.
HPLC - MS retenčný čas 5,19 minúty; (MH)+ 345,4.
Príklad 101
5-kyano-N-(2-oxo-2-fenyletyl)-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 2-oxo-2-fenetylamínu.
HPLC - MS retenčný čas 4,4 minúty; (MH)+ 315.
Príklad 102
5-kyano-N-[3-n-(4-metylpiperazín-1-yl)propyl]-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 3-N-(4-metylpiperazín-1-yl)propylamínu. HPLC - MS retenčný čas 3,1 minúty; (MH)+ 337.
Príklad 103
N-(adamant-1-yl)-5-kyano-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 1-adamantánamínu.
HPLC - MS retenčný čas 6,0 minúty; (MH)+ 331.
31847/H
108
Príklad 104
5-kyano-N-(2-morfolínetyl)-4-fenylpyrimidín-2-amín
Produkt sa získal z 2-morfolínetylamínu.
HPLC - MS retenčný čas 3,1 minúty; (MH)+ 310.
Príklad 105
4-[4-(1 -amino-1 -metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenyl]pyrimidín2-amíncitrát
100 mg (0,25 mmol) zlúčeniny z príkladu 11 sa rozpustilo v 25 ml zmesi acetón/metanol (1 : 1) a k tomuto roztoku sa pridalo 52,5 mg (0,25 mmol) kyseliny citrónovej. Výsledný roztok sa zriedil 20 ml dietyléteru, čím sa získalo 145 mg požadovaného produktu.
δΗ (d6 DMSO): 10,73 (1H, bs), 9,21 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,78 (2H, d, J =
8,3 Hz), 2,49 (4H, m) a 1,65 (6H, s).
Biologická aktivita
Na demonštráciu aktivity a selektivity zlúčenín podľa predmetného vynálezu sa použili nižšie opísané testy.
Aktivitu zlúčenín podľa tohto vynálezu voči KDR kináze a FGFR kináze (VRFr2 kináze) bolo možné stanoviť pomocou týchto testov.
KDR kináza a FGFr2 kináza
Aktivity rekombinantnej KDR kinázy a FGFr2 kinázy sa stanovili meraním ich schopnosti prenášať γ-fosfát z [33P]ATP do kyseliny polyglutamovej-tyrozínu (pEY).
31847/H
109
Metodika testov bola v prípade oboch uvedených kináz zhodná s tou výnimkou, že v prípade KDR kinázy sa ako riedidlo použil 20-milimolárny roztok HEPES s pH 7,5 obsahujúci 2 mM MnCI2, 2 mM MnCI2, 5 mM DTT a 0,05 % Brij 35, zatiaľ čo v prípade testu FGFr2 sa namiesto 2 mM MnCI2 a 2 mM MnCI2 použil 10 MnCI2.
Uvedený test sa vykonal v celkovom objeme 202 μΙ, v ktorom bolo obsiahnutých 1 až 10 nanogramov kinázy, 5 ^ig/ml pEy (4 : 1) (Sigma, Veľká Británia), 1 μΜ ATP (obsahujúca približne 50 000 cpm [33P]ATP (Amersham Intemational, Veľká Británia) (Sigma, Veľká Británia) a testované inhibítory v príslušnej koncentrácii. Uvedené testované inhibítory sa rozpustili v dimetylsulfoxide (DMSO) a pridali do zmesi v takom množstve, aby konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu (DMSO) v testovanej vzorke nepresiahla 2 objemové %. Uvedený test bol začatý pridaním kinázy a skončený po 10 minútach inkubácie pri teplote miestnosti pridaním 50 μΙ 20 mM roztoku HEPES s pH 7,25, ktorý obsahoval 0,125 M EDTA a 10 mM ATP. Alikvot s objemom 200 μΙ sa naniesol do jamky filtračnej platne MAFC (Millipore, Veľká Británia), ktorá obsahovala 10 μΙ 30-% kyseliny trichlóroctovej (TCA). Uvedená platňa sa umiestnila do vhodného zberača a pripojila k zdroju vákua. Po úplnom odstránení kvapaliny sa každá jamka premyla vo vákuu päťkrát 100 μΙ 10 % kyseliny trichlóroctovej (TCA) a nakoniec dvakrát 100 μΙ etanolu. Potom sa spodná časť filtračnej platne tesne uzatvorila a do každej zbernej jamky sa pridalo 100 μΙ scintilačného činidla Ultima Gold (Beckham, Veľká Británia). Pomocou vhodného scintilátora, ako je scintilátor Wallac Trilux alebo Packard TopCount, sa merala úroveň rádioaktivity. Hodnota IC5o každého inhibítora sa získala dosadením hodnôt z inhibičnej krivky, ktorá sa zostrojila ako závislosť od logaritmu veľkosti dávky, do päťčlennej logaritmickej rovnice.
Pri tomto teste vykázali zlúčeniny podľa predmetného vynálezu hodnoty IC50 približne 1 pmol/l, pričom najaktívnejšie zlúčeniny vykázali hodnotu IC50 100 nmol/liter alebo nižšie.
Selektivitu zlúčenín podľa tohto vynálezu bolo možné stanoviť pomocou
31847/H
110 týchto testov:
Test p56lck kinázy
Aktivita tyrozínovej kinázy p56lck sa stanovila pomocou peptidu RR-src (RRLIEDNEYTARG) a [γ-33Ρ]ΑΤΡ, ktoré slúžili ako substráty. Kvantifikácia 33pfosforylovaného peptidu vytvoreného pôsobením p56lck sa vykonala pomocou upravenej metódy opísanej v publikácii Geissler a kol., J. Biol. Chem., 1990, 265, 22255-22261.
Všetky testy sa vykonali v 20 mM roztoku HEPES s pH 7,5, ktorý obsahoval 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 0,05 % Brij, 1 μΜ ATP (0,5 μθΐ[γ- JATP) a 0,8 mg/ml RR-src. Inhibítory rozpustené v dimetylsulfoxide (DMSO) sa pridali vtákom množstve, aby konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu (DMSO) nepresiahla 1 % a enzýmy sa pridali v takom množstve, aby spotreba ATP bola menšia ako 10 %. Po inkubácii pri teplote 30 °C počas 15 minút sa reakcia skončila pridaním jednej tretiny objemu činidla na skončenie reakcie, ktorým bola zmes 0,25 mM EDTA a 33 mM ATP v deionizovanej vode (dH2O). Zo zmesi sa odobral alikvot s objemom 15 μΙ, ktorý sa naniesol na filtračnú dosku P-30 (Wallac, Milton Keynes, Veľká Británia) a premyl postupné 1 % kyselinou octovou a deionizovanou vodou, čim došlo k odstráneniu ATP. Množstvo naviazaného 33P-RR-src sa stanovilo scintilačným snímaním uvedenej filtračnej dosky v scintilátore Betaplate (Wallac, Milton Keynes, Veľká Británia), pričom pred vlastným snímaním sa k premytej vzorke na uvedenej filtračnej doske pridalo scintilačné činidlo Meltilex (Wallac, Milton Keynes, Veľká Británia).
Získané hodnoty dpm, ktoré boli priamoúmerné množstvu 33P-RR-src, ktoré bolo vyprodukované p56lck, sa použili na stanovenie IC5o jednotlivých zlúčenín. Parameter IC50 sa definovala ako koncentrácia danej zlúčeniny potrebná na zníženie produkcie 33P-RR-src o 50 %.
Pri tomto teste vykázali zlúčeniny podľa predmetného vynálezu hodnoty
IC50 10 μΓηοΙ/litera vyššie.
31847/H
111
Test Zap-70 kinázy
Test tyrozínovej kinázy Zap-70 sa vykonal pomocou zachytávacieho testu na báze testu použitého pri vyššie opísanom teste p56,ck. Pri tomto teste sa peptid RR-src nahradil peptidom polyGIu-Tyr (Sigma, Poole, Veľká Británia), ktorého konečná koncentrácia bola 17 pg/ml. Reakcia sa zastavila a po nanesení alikvotnej časti reakčnej zmesi na filtračnú dosku sa vzorka namiesto kyselinou octovou premyla 10 % kyselinou trichlóroctovou. I v tomto prípade sa vzorka pred scintilačným meraním premyla absolútnym etanolom. Hodnoty IC50 sa stanovili rovnakým spôsobom ako v prípade vyššie opísaného testu p56lck.
Pri tomto teste vykázali zlúčeniny podľa predmetného vynálezu hodnoty IC50 približne 10 pmol/liter a vyššie.
Test EGFr kinázy
Aktivita receptoru tyrozínovej kinázy EGF (v skratke EGFr) sa stanovila podobným spôsobom, aký sa použil pri teste p56lck s tou výnimkou, že RR-src peptid sa nahradil peptidovým substrátom pre EGFr, ktorý sa získal od spoločnosti Amersham International pIc (Little Chalfont, Veľká Británia) a ktorý sa použil v koncentrácii odporúčanej výrobcom. Hodnoty IC50 sa stanovili rovnakým spôsobom ako v prípade vyššie opísaného testu p56lck.
Test proteínovej kinázy C
Inhibičná aktivita voči proteínovej kináze C (v skratke PKC) sa stanovila s použitím PKC získanej od spoločnosti Sigma Chemical Company (Poole, Veľká Británia) a pomocou komerčne dostupného testovacieho systému (Amersham International pIc, Amersham, Veľká Británia). Tento test možno stručne opísať tak, že PKC katalyzuje prenos γ-fosfátu (32P) ATP do treonínovej skupiny prítomnej v štruktúre peptidu so špecifitou k PKC. Fosforylovaný peptid sa viaže k fosfocelulózovému papieru a následne sa pomocou scintilačného merania
31847/H
112 stanoví jeho množstvo. Účinnosť inhibítora je vyjadrená buď ako (i) koncentrácia potrebná na inhibíciu aktivity enzýmu o 50 % (IC50) alebo ako (ii) percento inhibície dosiahnuté pri koncentrácii inhibítora 10 pmol/liter.
Pri tomto teste vykázali zlúčeniny podľa predmetného vynálezu hodnoty IC50 približne 10 pmol/liter a vyššie.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY (1) kde:Ar je prípadne substituovaná aromatická alebo heteroaromatická skupina;R1 je atóm vodíka alebo lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina;R2 je skupina -X1-R3, v ktorej:X1 je priama väzba, mostíkový atóm alebo spojovacia skupina, aR3 je prípadne substituovaná alifatická, cykloalifatická, heteroalifatická, heterocykloalifatická, aromatická alebo heteroaromatická skupina;a soli, solváty, hydráty a N-oxidy uvedenej zlúčeniny.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej skupina R1 predstavuje atóm vodíka.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej skupina R2 predstavuje skupinu -X1 R3, v ktorej X1 predstavuje priamu väzbu.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej skupina R3 predstavuje prípadne substituovanú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu, pričom uvedená31847/H114 heteroaromatická skupina obsahuje v kruhu jeden alebo dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej skupina R3 predstavuje fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované jedným, dvoma alebo troma substituentmi -R4b alebo -Alk(R4b)m, kde:R4b je atóm halogénu, aminoskupina (-NH2), substituovaná aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová (-OH) skupina, substituovaná hydroxylová skupina, formylová skupina, karboxylová (-CO2H) skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, tiolová (-SH) skupina, substituovaná tiolová skupina, skupina -COR5, v ktorej:R5 je skupina -Alk(R4)m, arylová skupina alebo heteroarylové skupina, skupina -CSR5, skupina -SO3H, skupina -SO2R5, skupina -SO2NH2, skupina -SO2NHR5, skupina -SO2N[R5]2, skupina -CONH2, skupina -CSNH2, skupina -CONHR5, skupina -CSNHR5, skupina -CON[R5]2, skupina -CSN[R5]2, skupina -NHSO2H, skupina -NHSO2R5, skupina -N[SO2R5]2, skupina -NHSO2NH2, skupina -NHSO2NHR5, skupina -NHSO2N[R5]2t skupina -NHCOR5, skupina -NHCONH2, skupina -NHCONHR5, skupina -NHCON[R5]2, skupina -NHCSR5, skupina -NHC(O)OR5 alebo prípadne substituovaná cykloalifatická, heterocykloalifatická, arylová alebo heteroarylové skupina;Alk je lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylénová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka alebo alkinylénová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne prerušené jedným, dvoma alebo troma atómami kyslíka alebo síry alebo skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej skupinu -S(O)-, skupinu -S(O)2- alebo skupinu -N(R6)-, v ktorej:31847/H115R6 je atóm vodíka alebo lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka; a m je 0 alebo celé číslo, ktorého hodnota je 1, 2 alebo 3.
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorej skupina Ar predstavuje fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu alebo benzoxazolylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované jedným, dvoma alebo troma substituentmi -R4 alebo -Alk(R4)m, kde:R4 je atóm halogénu, aminoskupina (-NH2), substituovaná aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová (-OH) skupina, substituovaná hydroxylová skupina, formylová skupina, karboxylová (-CO2H) skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, tiolová (-SH) skupina, substituovaná tiolová skupina, skupina -COR5, v ktorej:R5 je skupina -Alk(R4)m, arylová skupina alebo heteroarylové skupina, skupina -CSR5, skupina -SO3H, skupina -SO2R5, skupina -SO2NH2, skupina -SO2NHR5, skupina -SO2N[R5]2, skupina -CONH2, skupina -CSNH2, skupina -CONHR5, skupina -CSNHR5, skupina -CON[R5]2, skupina -CSN[R5]2, skupina -NHSO2H, skupina -NHSO2R5, skupina -N[SO2R5]2, skupina -NHSO2NH2, skupina -NHSO2NHR5, skupina -NHSO2N[R5]2, skupina -NHCOR5, skupina -NHCONH2, skupina -NHCONHR5, skupina -NHCON[R5]2, skupina -NHCSR5, skupina -NHC(O)OR5 alebo prípadne substituovaná cykloalifatická, heterocykloalifatická, arylová alebo heteroarylové skupina;Alk je lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylénová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka alebo alkinylénová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne prerušené jedným, dvoma alebo31847/H116 troma atómami kyslíka alebo síry alebo skupinami vybranými zo skupiny zahrňujúcej skupinu -S(O)-, skupinu -S(O)2- alebo skupinu -N(R6)-, v ktorej:R6 je atóm vodíka alebo lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka; a m je 0 alebo celé číslo, ktorého hodnota je 1, 2 alebo 3.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej skupina Ar predstavuje fenylovú skupinu substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami R4 alebo -Alk(R4)m.
- 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 7, v ktorej aspoň jedna zo skupín -R4, -Alk(R4)m, -R4b, -Alk(R4b)m predstavuje skupinu -X1a(Alka)pNR7aR7b, kde:X1a je priama väzba, mostíkový atóm alebo spojovacia skupina,Alka má rovnaký význam ako vyššie definovaná skupina Alk, p sa rovná 0 alebo 1, aR7a a R7b predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu -X1a(Alka)pNHet1, kde:-NHet1 predstavuje prípadne substituovanú cyklickú aminoskupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, ktorá pripadne môže obsahovať jeden alebo viacero atómov kyslíka alebo síry alebo skupinu -N(R)6, v ktorej:R6 je atóm vodíka alebo lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka; alebo skupinu -X1a(Alka)pAr2, kde:Ar predstavuje heteroaromatickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka.31847/H117
- 9. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahrňujúcej: 5-kyano-4-fenyl-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2-amín, 5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletyl)fenyl]-4-(4-metoxykarbonylfenyl)pyrimidín-2amin, 5-kyano-4-(4-hydroxymetylfenyl)-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2-amín, 5-kyano-4-[(4-N,N-dietylamÍnometyl)fenyl]-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-pyrimidín-2amin, 5-kyano-4-[2-(3(R)-dimetylaminopyrolidín-1-yl)pyridín-5-yl]-N-(indazol-5yl)pyrimidín-2-amín, 4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(indazol-5-yl)pyrimidín-2-amín,4- (4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrimidín-2amín,5- kyano-N-[4-(2-N,N-dietylaminoetylaminokarboxy)fenyl]-4-fenylpyrimidin-2amin, 5-kyano-4-fenyl-N-{4-[2-(2-etylimidazol-1-yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2-amín, 4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-4-(1,2,3-triazol-1-yl)fenyl]pyrimidín2-amín, 4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-(2-etylimidazol-1-yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2-amín, N-[3-(5-kyano-4-tiofén-2-ylpyrimidín-2-ylamino)fenyl]-4-(4-metylpiperazín-1ylmetyl)benzamid,4- (3-(1-amirío-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-(2-metylimidazol-1-yl)etyl]fenyl}pyrimidín-2-amín,5- kyano-4-[4-(imidazol-1-yl)metyl]fenyl-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-pyrimidín-2amin,31847/H118 a soli, solváty, hydráty a N-oxidy uvedených zlúčenín.
- 10. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahrňujúcej:4- (4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenylJpyrimidin-2-amín,5- kyano-N-(4-(1,2,4-triazol-1-yl)fenyl]-4-(4-(1-dimetylamino-1-metyletyl)fenylJpyrimidín-2-amín,4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2-amín,4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-{4-[2-piperidín-1-yletyl)fenyl}pyrimidín-2-amín,4-[4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-imidazol-1-yletyl)fenyl]pyrimidín-2-amin,4-(4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[4-(2-morfolinetyl)fenyl]pyrimidin-2amín,4- (4-(1 -amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-[3-(2-morfolínetyl)fenyl]pyrimidín-2amín,5- kyano-4-[4-(1 -metyl-1 -pyrolidín-1 -yletyl)fenyl]-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2amín,5-kyano-4-{2-([2-(dietylamino)etyl]amino)pyridín-5-yl}-N-(4-fluórfenyl)pyrimidín-2-amín,4-(4-(1-amino-1-metyletyl)fenyl]-5-kyano-N-(3-fluórfenyl)pyrimidín-2-amín, a soli, solváty, hydráty a N-oxidy uvedených zlúčenín.
- 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 a jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, pomocných látok alebo rozpúšťadiel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9914258.0A GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | Chemical compounds |
PCT/GB2000/002382 WO2000078731A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-06-19 | 5-cyano-2-aminopyrimidine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK18612001A3 true SK18612001A3 (sk) | 2002-06-04 |
Family
ID=10855609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1861-2001A SK18612001A3 (sk) | 1999-06-18 | 2000-06-19 | Deriváty 5-kyano-2-aminopyridínu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6579983B1 (sk) |
EP (1) | EP1187816B1 (sk) |
JP (1) | JP2003502406A (sk) |
KR (1) | KR20020027347A (sk) |
CN (1) | CN1168721C (sk) |
AT (1) | ATE348817T1 (sk) |
AU (1) | AU778533B2 (sk) |
BG (1) | BG106116A (sk) |
BR (1) | BR0011770A (sk) |
CA (1) | CA2375182A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20014583A3 (sk) |
DE (2) | DE10084704T1 (sk) |
ES (2) | ES2188429B2 (sk) |
GB (2) | GB9914258D0 (sk) |
HK (1) | HK1048815B (sk) |
HU (1) | HUP0201535A2 (sk) |
IL (1) | IL146756A0 (sk) |
IS (1) | IS6166A (sk) |
MX (1) | MXPA01012593A (sk) |
NO (1) | NO20016162L (sk) |
PL (1) | PL352163A1 (sk) |
SK (1) | SK18612001A3 (sk) |
WO (1) | WO2000078731A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200109841B (sk) |
Families Citing this family (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
MXPA02003436A (es) | 1999-10-07 | 2002-08-20 | Amgen Inc | Inhibidores de triazina cinasa. |
CA2400447C (en) | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0022438D0 (en) * | 2000-09-13 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US6660731B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7473691B2 (en) * | 2000-09-15 | 2009-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
KR100876069B1 (ko) * | 2000-09-15 | 2008-12-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
HU230574B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2023-11-28 | Novartis Ag | Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok |
MXPA03005610A (es) | 2000-12-21 | 2003-10-06 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa. |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US6900214B2 (en) * | 2001-03-29 | 2005-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases |
GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
MXPA03010961A (es) | 2001-05-31 | 2004-02-27 | Vertex Pharma | Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
DE60214703T2 (de) | 2001-06-01 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen |
DE60232510D1 (de) * | 2001-06-15 | 2009-07-16 | Vertex Pharma | 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer |
US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
US8101629B2 (en) | 2001-08-13 | 2012-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
ATE389638T1 (de) * | 2001-11-01 | 2008-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3- |
SE0104140D0 (sv) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200302728A (en) | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Novartis Ag | Substituted amines as IgE inhibitors |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
JP4656838B2 (ja) * | 2002-02-06 | 2011-03-23 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Gsk−3の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 |
WO2003066601A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
CA2478338A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers |
JP2005524672A (ja) | 2002-03-09 | 2005-08-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | Cdk阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体 |
GB0205688D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20040009981A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-01-15 | David Bebbington | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
SG176311A1 (en) * | 2002-07-29 | 2011-12-29 | Rigel Pharmaceuticals | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
MXPA05001367A (es) * | 2002-08-02 | 2005-04-28 | Vertex Pharma | Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3. |
BR0313545B1 (pt) | 2002-08-09 | 2021-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila |
WO2004058749A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases |
US7601718B2 (en) * | 2003-02-06 | 2009-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
CA2513527C (en) | 2003-02-07 | 2012-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection |
CL2004000303A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih. |
US7276502B2 (en) | 2003-03-25 | 2007-10-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN102358738A (zh) * | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
WO2005048823A2 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Modeling of systemic inflammatory response to infection |
CA2548172A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases |
TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2005232745A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Astellas Pharma Inc. | Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators |
DK1905773T3 (da) | 2004-05-14 | 2012-10-15 | Millennium Pharm Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til hæmning af mitotisk progression ved hæmning af aurorakinase |
JP4467616B2 (ja) | 2004-05-14 | 2010-05-26 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Auroraキナーゼの阻害により有糸分裂の進行を阻止するための化合物および方法 |
JP2008513401A (ja) * | 2004-09-17 | 2008-05-01 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 植物の線虫病に対処するための2−置換ピリミジンの使用 |
RU2007114080A (ru) * | 2004-10-13 | 2008-11-27 | Вайет (Us) | N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина |
WO2006068770A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
GB0500492D0 (en) * | 2005-01-11 | 2005-02-16 | Cyclacel Ltd | Compound |
CA2591948C (en) | 2005-01-19 | 2013-11-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
PT1853588E (pt) | 2005-02-16 | 2008-08-25 | Astrazeneca Ab | Compostos químicos |
US20060270694A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | JAK kinase inhibitors and their uses |
KR20080015409A (ko) | 2005-05-16 | 2008-02-19 | 아스트라제네카 아베 | 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체 |
ES2651349T3 (es) | 2005-06-08 | 2018-01-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
EP1910349A1 (en) * | 2005-07-15 | 2008-04-16 | 4Sc Ag | 2-arylbenzothiazoles and uses thereof |
EP1746096A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-24 | 4Sc Ag | 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer |
AU2006279376B2 (en) * | 2005-08-18 | 2011-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incoporated | Pyrazine kinase inhibitors |
AU2006296386A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
EP1945631B8 (en) | 2005-10-28 | 2013-01-02 | AstraZeneca AB | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer |
EP1951715B1 (en) * | 2005-11-03 | 2013-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
DK2007752T3 (da) | 2006-03-31 | 2010-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazol-2-yl-pyrimidiner og -pyraziner som modulatorer af histamin H4-receptoren |
EP2041132A2 (en) * | 2006-07-06 | 2009-04-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New compounds |
WO2008051547A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
ATE457311T1 (de) * | 2006-11-02 | 2010-02-15 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyridine und aminopyrimidine |
UA100846C2 (uk) | 2006-12-08 | 2013-02-11 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиція як інгібітори протеїнкінази |
DE602007007985D1 (de) * | 2006-12-19 | 2010-09-02 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine |
RU2009123133A (ru) | 2006-12-22 | 2011-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные спиро-пиперидина |
ES2435997T3 (es) * | 2007-03-09 | 2013-12-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas |
MX2009009591A (es) * | 2007-03-09 | 2009-11-10 | Vertex Pharma | Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
CA2679701A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases |
MX2009009792A (es) * | 2007-03-12 | 2009-09-23 | Cytopia Res Pty Ltd | Compuestos de fenil amino pirimidina y usos de los mismos. |
AU2016200866B2 (en) * | 2007-03-12 | 2017-06-22 | Glaxosmithkline Llc | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
AU2013201306B2 (en) * | 2007-03-12 | 2015-11-12 | Glaxosmithkline Llc | Phenyl Amino Pyrimidine Compounds and Uses Thereof |
WO2008128009A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
TWI484960B (zh) * | 2007-04-16 | 2015-05-21 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | 嘧啶衍生物 |
WO2008137621A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
JP5389785B2 (ja) | 2007-05-02 | 2014-01-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール |
CA2688584A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
KR101122481B1 (ko) * | 2007-05-04 | 2012-02-29 | 아이알엠 엘엘씨 | C-kit 및 pdgfr 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 및 조성물 |
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
EP2164842A2 (en) * | 2007-05-24 | 2010-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors |
CA2689989A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2008282156B2 (en) * | 2007-07-31 | 2014-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof |
CA2698511C (en) | 2007-09-04 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
BRPI0906799A2 (pt) | 2008-01-11 | 2015-07-14 | Hoffmann La Roche | Moduladores para amiloide beta |
JP5328816B2 (ja) * | 2008-02-22 | 2013-10-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミロイドβの調節薬 |
LT2300013T (lt) | 2008-05-21 | 2017-12-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
NZ624345A (en) | 2008-06-27 | 2016-07-29 | Celgene Avilomics Res Inc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
EP2924035A1 (en) | 2008-06-30 | 2015-09-30 | Janssen Pharmaceutica NV | Substituted pyrimidine derivatives |
RU2011112802A (ru) * | 2008-09-03 | 2012-10-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции |
MX2011003246A (es) | 2008-10-09 | 2011-04-21 | Hoffmann La Roche | Moduladores de beta amiloide. |
WO2010052199A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic gamma secretase modulators |
ES2473584T3 (es) | 2009-01-23 | 2014-07-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
EP2440559B1 (en) | 2009-05-05 | 2018-01-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
US20110028503A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US8486967B2 (en) | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
CN105566229A (zh) | 2010-08-10 | 2016-05-11 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法 |
US9238629B2 (en) | 2010-11-01 | 2016-01-19 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2012061299A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8796255B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-08-05 | Celgene Avilomics Research, Inc | Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof |
EP2668177B1 (en) * | 2011-01-28 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments |
CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
CA2853498A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder |
WO2013138495A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
SI2825042T1 (sl) | 2012-03-15 | 2019-01-31 | Celgene Car Llc | Soli inhibitorja kinaze receptorja faktorja epidermalne rasti |
WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
US8809359B2 (en) | 2012-06-29 | 2014-08-19 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof |
US9126950B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-09-08 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2014124230A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Erk inhibitors and uses thereof |
GB201303109D0 (en) * | 2013-02-21 | 2013-04-10 | Domainex Ltd | Novel pyrimidine compounds |
EP2968331B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-07-01 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US20150243896A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-08-27 | United State Army Research Laboratory ATTN: RDRL-LOC-I | Imidazo derivatives |
TW202134236A (zh) | 2014-06-12 | 2021-09-16 | 美商西爾拉癌症醫學公司 | N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺 |
DK3179858T3 (da) | 2014-08-13 | 2019-07-22 | Celgene Car Llc | Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor |
CN105503827B (zh) * | 2014-10-11 | 2019-09-24 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Egfr抑制剂及其制备方法和用途 |
CN107667092B (zh) | 2015-03-25 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物 |
WO2016187767A1 (en) * | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Hutchison Medipharma Limited | Pharmaceutical compositions and use thereof |
CN108864067B (zh) * | 2018-06-20 | 2020-05-12 | 郑州大学 | 一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
WO2020180959A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
AR119765A1 (es) | 2019-08-14 | 2022-01-12 | Incyte Corp | Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2 |
MX2022004390A (es) | 2019-10-11 | 2022-08-08 | Incyte Corp | Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2). |
US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
CN114957224B (zh) * | 2022-05-17 | 2024-03-19 | 浙大城市学院 | 一种肿瘤低氧靶向的egfr抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1285932A (fr) | 1960-12-26 | 1962-03-02 | Nord Aviation | Charge creuse |
US3947467A (en) | 1973-08-02 | 1976-03-30 | Eli Lilly And Company | 3-(5-Nitro-2-imidazolyl) pyrazoles |
FR2257272B1 (sk) | 1974-01-15 | 1978-08-25 | Pharmascience Labo | |
DE2413935A1 (de) | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
US4193926A (en) | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
DE2541855A1 (de) | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
SU888821A3 (ru) | 1976-12-03 | 1981-12-07 | Шеринг Аг (Инофирма) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов |
EP0006298B1 (en) | 1978-06-15 | 1982-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture |
EP0112707B1 (en) | 1982-12-23 | 1987-11-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists |
IT1161221B (it) | 1983-04-21 | 1987-03-18 | Ripharm Srl | Composto per il trattamento della psoriasi |
US4659363A (en) * | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
EP0172786B1 (de) | 1984-06-25 | 1991-01-30 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidinderivate wirksam als Schädlingsbekämpfungsmittel |
DE3436380A1 (de) | 1984-10-04 | 1986-04-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Selektiv-fungizide mittel auf pyrimidin-derivat-basis |
IT1176983B (it) | 1984-10-16 | 1987-08-26 | Zambon Spa | Dipeptidi ad attivita' farmacologica |
JPS61112059A (ja) | 1984-11-06 | 1986-05-30 | Morishita Seiyaku Kk | 2−アニリノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−5−ピリミジンカルボニトリル誘導体 |
ATE135699T1 (de) | 1986-01-13 | 1996-04-15 | American Cyanamid Co | 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine |
US4876252A (en) | 1986-01-13 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
US4788195A (en) | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
WO1987006576A1 (en) | 1986-04-29 | 1987-11-05 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
US5128358A (en) | 1988-01-19 | 1992-07-07 | Pfizer Inc. | Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants |
US4921862A (en) | 1986-05-29 | 1990-05-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors |
US4792561A (en) | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
CN1030415A (zh) | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
US5274002A (en) | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
US4971959A (en) | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
ES2058332T3 (es) | 1987-06-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Microbicidas. |
US4966622A (en) | 1988-04-12 | 1990-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas |
US4973690A (en) | 1988-04-12 | 1990-11-27 | Ciba-Geigy Corporation | Novel ureas |
US4897396A (en) | 1988-06-03 | 1990-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | 2-phenylamino pyrimidine derivatives and their uses as microbicides |
WO1990012789A1 (de) | 1989-04-17 | 1990-11-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
US5164372A (en) | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
JPH0377923A (ja) | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 有機非線形光学材料 |
JPH075572B2 (ja) | 1989-08-18 | 1995-01-25 | 積水化学工業株式会社 | 2―[2―(2―ヒドロキシフェニル)ビニルピラジンおよびその製造法 |
DE4003919A1 (de) | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Basf Ag | Heteroarylalkene, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
GB9007762D0 (en) | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
WO1991016892A1 (en) | 1990-04-27 | 1991-11-14 | Rorer International (Holdings), Inc. | Styryl compounds which inhibit egf receptor protein tyrosine kinase |
AU644159B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-12-02 | Novartis Ag | 2-anilino-4-cyanopyrimidine derivatives |
US5393788A (en) | 1990-07-10 | 1995-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Phenylalkyl oxamides |
US5124455A (en) | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
JPH06501254A (ja) | 1990-09-28 | 1994-02-10 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド | 医薬用フェニルピリジノール誘導体 |
ATE168101T1 (de) | 1990-10-16 | 1998-07-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arylpyridazinone |
CA2095429A1 (en) | 1990-11-06 | 1992-05-07 | Paul E. Bender | Imidazolidinone compounds |
GB9027055D0 (en) | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
US5698711A (en) | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
EP0510562A1 (de) | 1991-04-26 | 1992-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Pyridazine |
US5191084A (en) | 1991-05-01 | 1993-03-02 | American Home Products Corporation | Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
PT100441A (pt) | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
EP0540165A1 (en) | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
CA2080554A1 (en) | 1991-10-15 | 1993-04-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
DE4136921A1 (de) | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
US5326898A (en) | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
JP3195353B2 (ja) | 1992-04-02 | 2001-08-06 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物 |
TW225528B (sk) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9212693D0 (en) | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9212673D0 (en) | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
PL307265A1 (en) | 1992-07-28 | 1995-05-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compounds containing a phenyl group bonded with aryl or heteroaryl group through their bonding aliphatic group or that containing heteroatom |
GB9222253D0 (en) | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
NZ257955A (en) | 1992-12-02 | 1996-05-28 | Pfizer | Catechol diethers pharmaceutical compositions |
WO1994013661A1 (en) | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Substituted pyrazoles as crf antagonists |
GB9226830D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
TW263495B (sk) | 1992-12-23 | 1995-11-21 | Celltech Ltd | |
US5622977A (en) | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9304920D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
EP0672041B1 (en) | 1993-10-01 | 2001-11-14 | Novartis AG | Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
WO1995014681A1 (en) | 1993-11-26 | 1995-06-01 | Pfizer Inc. | Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents |
GB9326173D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Celltech Ltd | Chemical compounds and process |
GB9326600D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
ATE260911T1 (de) | 1993-12-22 | 2004-03-15 | Celltech R&D Ltd | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
US5691376A (en) | 1994-02-17 | 1997-11-25 | American Home Products Corporation | Substituted biphenyl derivatives |
US5786354A (en) | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412672D0 (en) | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
WO1996020281A1 (en) | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Celltech Therapeutics Limited | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
CA2230896A1 (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
CA2233003A1 (en) | 1995-10-02 | 1997-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists |
GB9526245D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526243D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526246D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9608435D0 (en) | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6033340A (en) | 1996-05-24 | 2000-03-07 | Luk Getriebe-Systeme Gmbh | Method of and apparatus for operating a torque transmitting system in the power train of a motor vehicle |
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JP2001507349A (ja) | 1996-12-23 | 2001-06-05 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 縮合多環式2−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用 |
AU1507199A (en) * | 1997-12-15 | 1999-07-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives |
NZ511116A (en) * | 1998-11-10 | 2003-08-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV replication inhibiting pyrimidines |
-
1999
- 1999-06-18 GB GBGB9914258.0A patent/GB9914258D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-16 US US09/596,952 patent/US6579983B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-19 BR BR0011770-6A patent/BR0011770A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-19 WO PCT/GB2000/002382 patent/WO2000078731A1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-19 CZ CZ20014583A patent/CZ20014583A3/cs unknown
- 2000-06-19 SK SK1861-2001A patent/SK18612001A3/sk unknown
- 2000-06-19 ES ES200150085A patent/ES2188429B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-19 MX MXPA01012593A patent/MXPA01012593A/es unknown
- 2000-06-19 DE DE10084704T patent/DE10084704T1/de not_active Withdrawn
- 2000-06-19 ES ES00940569T patent/ES2277841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-19 EP EP00940569A patent/EP1187816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-19 KR KR1020017016106A patent/KR20020027347A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-19 AT AT00940569T patent/ATE348817T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-19 AU AU55488/00A patent/AU778533B2/en not_active Ceased
- 2000-06-19 GB GB0130563A patent/GB2369360A/en not_active Withdrawn
- 2000-06-19 CN CNB00811806XA patent/CN1168721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-19 IL IL14675600A patent/IL146756A0/xx unknown
- 2000-06-19 PL PL00352163A patent/PL352163A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-19 DE DE60032482T patent/DE60032482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-19 CA CA002375182A patent/CA2375182A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-19 HU HU0201535A patent/HUP0201535A2/hu unknown
- 2000-06-19 JP JP2001504897A patent/JP2003502406A/ja active Pending
-
2001
- 2001-11-19 IS IS6166A patent/IS6166A/is unknown
- 2001-11-19 BG BG106116A patent/BG106116A/xx unknown
- 2001-11-29 ZA ZA200109841A patent/ZA200109841B/xx unknown
- 2001-12-17 NO NO20016162A patent/NO20016162L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-20 US US10/151,518 patent/US20020147339A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-02-12 HK HK03101022.7A patent/HK1048815B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-29 US US10/812,293 patent/US20040180914A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK18612001A3 (sk) | Deriváty 5-kyano-2-aminopyridínu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty | |
ES2253265T3 (es) | 2-aminopirimidinas 4,5-disustituidas. | |
EP0862560B1 (en) | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors | |
JP4426660B2 (ja) | ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 | |
US8163756B2 (en) | Enzyme modulators and treatments | |
JP4436965B2 (ja) | 置換された2−アリール−4−アミノキナゾリン、それらの製造方法及び医薬としての使用 | |
EP3019482B1 (en) | Trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors | |
WO1998041512A1 (en) | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors | |
US20020035092A1 (en) | Propanoic acid derivatives | |
AU2016355103B2 (en) | Pyrropyrimidine compounds as MNKs inhibitors | |
US10316035B2 (en) | Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase | |
WO2002087587A2 (en) | 4-aminosulfonylquinazolines and -quinolines as tyrosine kinase inhibitors |