CN102702001A - 稳定的无定型盐酸氨溴索化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，本发明得到的无定型盐酸氨溴索化合物，纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较晶态的盐酸氨溴索溶出度高。本发明还涉及使用这种无定型盐酸氨溴索化合物在制造治疗伴有痰液粘稠及排痰困难的急性、慢性肺部疾病；慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合征（IRDS）的治疗等药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索为一种黏痰溶解剂，又名盐酸溴环己胺醇，袪痰和改善肺功能作用强等特点被广泛应用于临床。该药能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放，松弛气道平滑肌，促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。
盐酸氨溴索
英文名称：Ambroxol Hydrochloride；
化学名：反式－4－[(2－氨基3，5－二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐；
分子式：C13H18Br2N2O·HCl；
结构式：
呼吸系统疾病是人们所熟悉的病种之一，诸如感冒，咳嗽，支气管炎，支气管哮喘等多为常见病和多发病。呼吸系统疾病发生在人体呼吸道（包括咽喉，气管，支气管和肺部），以咳，痰，喘，为其共同的症状。这些症状影响病人的休息和健康，如果长期不愈，还可能发展成肺气肿，支气管扩张及肺原性心脏病等。呼吸道患病时，咳、痰和喘可以是单独出现，但也往往是同时存在，而且可以互相促进或加重。例如，痰可以刺激呼吸道黏膜引起咳嗽；痰多阻塞细支气管时，不仅引起气喘，还能引起继发感染，进一步损伤呼吸道，加重咳嗽，咯痰和气喘。
痰液是由气管和支气管的腺体(黏液腺、浆液腺)和杯状细胞所分泌。在正常情况下，腺体和杯状细胞分泌少量黏液覆盖于呼吸道黏膜表面，起保护效应，吸入的尘埃等微粒可被黏液黏附，同时被纤毛定向运动所排出。在呼吸道炎症的情况下，腺体和杯状细胞增生肥大，分泌物增多，黏度增高，加之纤毛细胞病变，纤毛运动减退，黏液不能及时排出，于是有痰。痰液可刺激黏膜下感受器和传入神经末梢，加重或引起咳嗽，也能阻塞呼吸道，引起气急甚至窒息。痰液的积滞又为继发感染创造了条件，进一步损伤呼吸道组织，使咳嗽、咯痰及气喘的症状进一步加重，形成恶性循环。所以祛除痰液是重要的对症治病措施。
近年来我国呼吸系统病的发病率及病死率均居高不下，目前，已是我国人口死亡的第三大因素。因此，治疗呼吸系统疾病药物的开发也成为药物研究的一个重要部分。在呼吸道感染（如慢性支气管炎等呼吸道疾病）的情况下，往往会产生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难，尤其是小儿和老人经常出现吐痰困难．所以祛痰药的应用十分必要。盐酸氨溴索系列是目前临床上作用最强的祛痰药，国内外对其疗效十分肯定。
1979年联邦德国Boehringer Ingelheim公司首推上市，因其具有毒性低，袪痰和改善肺功能作用强等特点被广泛应用于临床，并先后在意大利、瑞士、阿根廷、日本、法国、西班牙、新加坡、泰国等近二十个国家上市。我国于1991年开始进口，主要有德国赫素达药厂生产的安普索、德国Boehringer Ingelheim公司的沐舒坦等。近年来，氨溴索的研究热点转向用于胸、腹部手术后预防肺部感染、肺不张。特别是术前伴有慢支或是其他基础性肺部疾病的患者，手术后由于体液减少，胃管保留，卧床，伤口疼痛等原因，导致痰液粘稠不易咳出，严重的导致肺部感染甚至危及生命。
文献报道的盐酸氨溴索有多种制备方法，如美国专利US 3536713，国内也有这些思路基础上的合成工艺报道，各方法的主要差别在于苯环部分和反式-对氨基环己醇的连接方法不同，方法1：从2-氨基-3,5-二溴溴苄或2-乙酰胺基-3,5-二溴溴苄出发，先与反式-对氨基环己醇或乙酸反式-对氨基环己醇酯发生取代反应缩合脱卤化氢或羟基被乙酰化了的氨溴索，最后经酸水解成盐酸氨溴索。方法2：从2-氨基-3,5-二溴苯甲醛或2苯甲乙酯出发，先与反式-对氨基环己醇或反式-对异丙亚胺基环己醇缩合胺化成亚胺，再经氢化还原贺酸化成盐酸氨溴索。路线较为繁琐。
中国专利申请CN02111561.3涉及化学结构式(I)的氨溴索盐。该氨溴索盐较之盐酸氨溴索溶解度更好,溶解速度更快,并能与头孢哌酮钠配伍使用，其特征在于：所述盐的酸根为磷酸，且带一个结晶水。
中国专利申请CN200510131121.0氨溴索或其盐和抗感染药物的组合物,属于医药技术领域,公开了一种含有氨溴索或其药学上可接受的盐和至少一种抗感染药物的药物组合物及其制备方法和用途,其中抗感染药物选自:黄芩苷和/或14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐,该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型;组合物在用于制备治疗由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等)引起的痰液粘稠、咳痰困难等方面疾病具有协同增效作用,且稳定性好,比单用同剂量的盐酸氨溴索或黄芩苷或炎琥宁的效果大大提高,产生了意想不到的效果,具有广泛的应用前景。
中国专利申请CN200710128121.4一种制备氨溴索及其类似物或其盐的方法、提供了一种简便的盐酸氨溴索的合成方法,其特征在于将氨溴索的前体酰氨用适当的还原方法方便地得到氨溴索产物。
中国专利申请CN201110048193.4注射级盐酸氨溴索的精制方法和产品及其注射液，涉及化合物精制提纯方法及其产品领域;特别是盐酸氨溴索原料药的精制提纯方法及其产品及应用领域。注射级盐酸氨溴索的精制方法,其特征在于:取纯度为99.0%以上的盐酸氨溴索原料,以1∶5.5～9.2的比例,加入70.2%～88%体积比的乙醇水溶液,单位g/ml;加热回馏至充分溶解;停止加热,冷却结晶析出盐酸氨溴索;滤除溶剂得到结晶,干燥即得。本发明制得的注射级的盐酸氨溴索原料中杂质B不超过0.03%,杂质E不超过0.002%,除杂质B和E以外的总杂质不超过0.03%;纯度达99.9%以上。
在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到的盐酸氨溴索具有多晶型现象，且各不相同，即晶型不同。由于盐酸氨溴索在氧化或碱性条件下，分子中存在游离的氨溴索，所以在储存过程中有关物质增加，影响药物的质量和安全性。
本发明得到的无定型盐酸氨溴索，纯度高，杂质B不超过0.02%，杂质E不超过0.002%，除杂质B和E以外的总杂质不超过0.02%；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加；制得的注射剂稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种无定型盐酸氨溴索化合物。
本发明的另一个目的，公开了无定型盐酸氨溴索化合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含无定型盐酸氨溴索化合物的药物组合物。
本发明还公开了无定型盐酸氨溴索化合物在制造治疗伴有痰液粘稠及排痰困难的急性、慢性肺部疾病；慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合征（IRDS）的治疗等药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
该无定型盐酸氨溴索，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。它的粉末x—射线衍射图谱存在明显的无定型特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在，为弥散型，见图1。
红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。
该无定型盐酸氨溴索红外光谱图(KBr压片法测定）在3410±5cm-1；3361±5cm-1；2970±5cm-1；2903±5cm-1；2642±5cm-1；1747±2cm-1；1466±2cm-1处有特征峰，见图2。误差范围根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅣC-红外分光光度法确定。
本发明的另外一个目的，公开了无定型盐酸氨溴索化合物的制备方法，通过将盐酸氨溴索溶于二甲基甲酰胺中，过滤，滤液搅拌下加入酸乙醚混合溶液中，再保温一段时间得到。
其特征在于包括下列步骤：通过将盐酸氨溴索溶于6—10倍二甲基甲酰胺中，开动搅拌，加热升温到46℃—50℃，过滤，滤液冷至10℃-15℃，加入盐酸乙醚至PH2-3，然后冷至0℃-5℃，保温搅拌10—12小时，过滤，用30ml无水乙醚均分三次洗涤，室内放置1小时，然后移至真空干燥箱中，室温真空干燥3小时，得到盐酸氨溴索无定型粉末。
所用盐酸氨溴索，根据文献US 3536713提供的方法合成，合成的盐酸氨溴索的化学结构经核磁共振氢谱（1H-NMR），元素分析，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含无定型盐酸氨溴索化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸氨溴索化合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的5％～40％（重量）。
本发明还提供了无定型盐酸氨溴索在制造治疗伴有痰液粘稠及排痰困难的急性、慢性肺部疾病；慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合征（IRDS）的治疗等药物中的应用。
经动物（雄性大鼠，Wistar）试验，本发明的无定型盐酸氨溴索的急性毒性试验，静脉内和口服给药的半数致死量（LD50）分别为108.0mg/kg和508.6mg/kg。经动物（狗）试验，给予无定型盐酸氨溴索0.1mg/kg,股动脉中的血流量增加52%，且椎动脉中增加了150％，具有较晶态盐酸氨溴索良好的药理活性，给药方式也可与晶态盐酸氨溴索相同。
稳定性试验
发明人对本发明的无定型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、光照（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）
| 测定条件时间 | 含量（%） | 杂质B | 杂质E（%） | 其它总杂质（%） | 外观 |
| 光照0天 | 99.95 | 0.009 | 0.001 | 0.010 | 白色粉末 |
| 光照5天 | 99.94 | 0.011 | 0.001 | 0.010 | 白色粉末 |
| 光照10天 | 99.94 | 0.013 | 0.001 | 0.011 | 白色粉末 |
| 高温0天 | 99.95 | 0.009 | 0.001 | 0.010 | 白色粉末 |
| 高温5天 | 99.93 | 0.010 | 0.001 | 0.011 | 白色粉末 |
| 高温10天 | 99.93 | 0.012 | 0.001 | 0.012 | 白色粉末 |
| 高湿0天 | 99.95 | 0.009 | 0.001 | 0.010 | 白色粉末 |
| 高湿5天 | 99.93 | 0.010 | 0.001 | 0.011 | 白色粉末 |
| 高湿10天 | 99.92 | 0.012 | 0.001 | 0.013 | 白色粉末 |
考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在光照、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%）下, 无定型盐酸氨溴索中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
片剂硬度试验
600kg和800kg压制压力下，分别得到的3批无定型盐酸氨溴索的片的硬度(kg)：
| 压力（kg） | NO.1 | NO.2 | NO.3 | 均值 |
| 600 | 7.8 | 7.7 | 7.9 | 7.8 |
| 800 | 8.2 | 8.1 | 8.2 | 8.2 |
结果：具有良好的成型性。
药品的临床疗效与血药浓度密切相关，而药物体内血药浓度与药物体外质量特别是溶出度关系密切 。
研究结果表明，无定型盐酸氨溴索片剂较晶态盐酸氨溴索片剂具有良好的溶出度。
说明书附图：
图1，无定型盐酸氨溴索的X射线衍射图；
图2，无定型盐酸氨溴索的红外光谱图。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的盐酸氨溴索 ，化学名为反式－4－[(2－氨基3，5－二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，根据文献US 3536713提供的方法合成，纯度97.4%(HPLC归一化法)，按已有公开专利的方法精制1—3次，纯度约98.6%(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱（1H-NMR）、元素分析确证，元素分析结果：实测值（计算值），
C:37.66(37.65),H:4.62(4.65),Br:38.55(38.50),N:6.76(6.78),O:3.86(3.79)Cl:8.55(8.64),证明化学结构是正确的。用卡尔费休法测得的水分为0.54%。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入100克盐酸氨溴索及800ml二甲基甲酰胺，搅拌10分钟，加热升温到46℃—50℃，过滤，滤液冷至10℃-15℃搅拌下，转速260转/分，加入盐酸乙醚至PH2-3，然后冷至0℃-5℃，保温搅拌10—12小时，过滤，用30ml无水乙醚均分三次洗涤，室内放置1小时，然后移至真空干燥箱中，室温真空干燥3小时，得到盐酸氨溴索无定型粉末91.8克，用卡尔费休法测得的水分为0.23%。
该粉末的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
该结晶的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。
实施例2
含有无定型盐酸氨溴索的颗粒剂
处方：
无定型盐酸氨溴索 15g
乳糖 500g
微晶纤维素 240g
阿斯巴甜 15g
交联羧甲基纤维素钠 80g
羟丙基甲基纤维素 135g
硬脂酸镁 5g
水适量， 制成1000袋。
工艺：
1) 准备：将乳糖、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；
2) 称量：称取处方量的无定型盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁；
3) 混合：将处方量的无定型盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素置入高效混合制粒机中，混合均匀；
4) 制粒：向混合机中，分次加入适量的水制软材，将软材置入制粒机中，采用16目筛网，摆荡制得大小适宜的颗粒；
5) 干燥：采用沸腾干燥机，于60±5℃，干燥至水分不大于2%；
6) 中间体质量控制：根据中间体质量检测标准，进行中间体质量控制；
7) 装袋：调节适宜装量，进行分装盐酸氨溴索颗粒；
8) 入库。
实施例3
含有无定型盐酸氨溴索的胶囊
处方：
无定型盐酸氨溴索 15g
乳糖 60g
微晶纤维素 50g
交联羧甲基纤维素钠 30g
羟丙基甲基纤维素 15g
硬脂酸镁 1g
水适量， 制成1000粒。
工艺：
1) 准备：将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；
2) 称量：称取处方量的无定型盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁；
3) 混合：将处方量的无定型盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素置入高效混合制粒机中，混合均匀；
4) 制粒：向混合机中，分次加入适量的水制软材，将软材置入制粒机中，采用20目筛网，摆荡制得大小适宜的颗粒；
5) 干燥：采用沸腾干燥机，于60±5℃，干燥至水分不大于2%；
6) 中间体质量控制：根据中间体质量检测标准，进行中间体质量控制；
7) 装粒：调节适宜装量，采用2#胶囊进行分装；
8) 铝塑：采用铝塑包装机进行包装；
9) 入库。
实施例4
含有无定型盐酸氨溴索的片剂
处方：
无定型盐酸氨溴索 15g
乳糖 60g
微晶纤维素 50g
交联羧甲基纤维素钠 30g
羟丙基甲基纤维素 15g
硬脂酸镁 1g
水适量， 制成1000粒。
工艺：
1) 准备：将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；
2) 称量：称取处方量的无定型盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁；
3) 混合：将处方量的无定型盐酸氨溴索、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素置入高效混合制粒机中，混合均匀；
4) 制粒：向混合机中，分次加入适量的水制软材，将软材置入制粒机中，采用20目筛网，摆荡制得大小适宜的颗粒；
5) 干燥：采用沸腾干燥机，于60±5℃，干燥至水分不大于3%；
6) 中间体质量控制：根据中间体质量检测标准，进行中间体质量控制；
7) 压片：调节适宜装量和硬度，压片；
8) 铝塑：采用铝塑包装机进行包装；
9) 入库。
实施例5
片剂溶出度试验
按中国专利申请02111561.3方法得到的盐酸氨溴索，按中国专利申请200710128121.4方法得到的盐酸氨溴索，按中国专利申请201110048193.4方法得到的盐酸氨溴索，均为非弥散型。
按实施例4提供的方法，适当增加辅料的量，用NO.1，NO.2，NO.3制成硬度7-8kg的片剂，依次记为NO.1-p，NO.2-p，NO.3-p进行溶出度试验。
试验结果表明：实施例4溶出速率优于其它专利提供的处方。
实施例6
含有无定型盐酸氨溴索的注射剂
处方：
无定型盐酸氨溴索 15g
氯化钠 18g
盐酸半胱氨酸 0.4g
水 加至2L
制成 1000支。
工艺：取处方量注射用水90%，温度在55-65℃,加入处方量的盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%盐酸半胱氨酸溶液调节pH值范围在4.5-5.5；向加入药用炭0.05%，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。
实施例7
含有无定型盐酸氨溴索的注射剂
处方：
无定型盐酸氨溴索 30g
氯化钠 36g
盐酸半胱氨酸 0.8g
水 加至4L
制成 1000支。
工艺：取处方量注射用水90%，温度在55-65℃,加入处方量的盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%盐酸半胱氨酸溶液调节pH值范围在4.5-5.5；向加入药用炭0.05%，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。
实施例8
含有无定型盐酸氨溴索的注射剂
处方：
无定型盐酸氨溴索 15g
氯化钠 18g
冰醋酸 10g
醋酸钠 2.52g
水 加至2L
制成 1000支。
工艺：取处方量注射用水90%，温度在55-65℃,加入处方量的冰醋酸和醋酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%冰醋酸溶液调节pH值范围在4.5-5.5；向加入药用炭0.05%，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。
实施例9
含有无定型盐酸氨溴索的注射剂
处方：
无定型盐酸氨溴索 30g
氯化钠 36g
冰醋酸 20g
醋酸钠 5.1g
水 加至4L
制成 1000支。
工艺：取处方量注射用水90%，温度在55-65℃,加入处方量的冰醋酸和醋酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%冰醋酸溶液调节pH值范围在4.5-5.5；向加入药用炭0.05%，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。
Claims (8)
1.式Ⅰ所示的无定型盐酸氨溴索化合物，
（Ⅰ）
其特征在于：它的粉末x—射线衍射图谱存在明显的无定型特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在，为弥散型。
2.根据权利要求1所述盐酸氨溴索的无定型形态，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3410±5cm-1；3361±5cm-1；2970±5cm-1；2903±5cm-1；2642±5cm-1；1747±2cm-1；1466±2cm-1处有特征峰。
3.根据权利要求1所述无定型盐酸氨溴索化合物的制备方法，通过将盐酸氨溴索溶于二甲基甲酰胺中，过滤，滤液搅拌下加入酸乙醚混合溶液中，再保温一段时间得到。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤：通过将盐酸氨溴索溶于6—10倍二甲基甲酰胺中，开动搅拌，加热升温到46℃—50℃，过滤，滤液冷至10℃-15℃，加入盐酸乙醚至PH2-3，然后冷至0℃-5℃，保温搅拌10—12小时，过滤，用30ml无水乙醚均分三次洗涤，室内放置1小时，然后移至真空干燥箱中，室温真空干燥3小时，得到盐酸氨溴索无定型粉末。
5.一种含有权利要求1所述无定型盐酸氨溴索化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的无定型盐酸氨溴索化合物组合物。
6.根据权利要求5所述的无定型盐酸氨溴索化合物组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂，每1000支药物组合物，其配方组成为：
无定型盐酸氨溴索 15g
氯化钠 18g
冰醋酸 10g
醋酸钠 2.52g
水 加至2L
制成 1000支。
7.根据权利要求5及权利要求6所述的无定型盐酸氨溴索化合物组合物，其特征在于该组合物的制备方法为：取处方量注射用水90%，温度在55-65℃,加入处方量的冰醋酸和醋酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%冰醋酸溶液调节pH值范围在4.5-5.5；向加入药用炭0.05%，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。
8.根据权利要求1所述无定型盐酸氨溴索化合物在制造治疗伴有痰液粘稠及排痰困难的急性、慢性肺部疾病；慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合征（IRDS）的治疗等药物中的应用。
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Cited By (6)
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|---|---|---|---|---|
| CN103864628A (zh) * | 2014-02-28 | 2014-06-18 | 悦康药业集团有限公司 | 一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片 |
| CN104788327A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-07-22 | 苗怡文 | 一种治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物及其制备方法 |
| CN104860832A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-26 | 苗怡文 | 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物 |
| CN104958317A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-10-07 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种祛痰药物盐酸氨溴索组合物 |
| CN107362134A (zh) * | 2017-07-23 | 2017-11-21 | 南京正宽医药科技有限公司 | 一种盐酸氨溴索口服溶液及其制备方法 |
| CN110831585A (zh) * | 2017-06-16 | 2020-02-21 | 凯乌维·科恩 | 用于治疗疼痛的溴己新 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100548286C (zh) * | 2005-12-24 | 2009-10-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸氨溴索固体分散体及其组合物 |
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2012
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100548286C (zh) * | 2005-12-24 | 2009-10-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸氨溴索固体分散体及其组合物 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864628A (zh) * | 2014-02-28 | 2014-06-18 | 悦康药业集团有限公司 | 一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片 |
| CN103864628B (zh) * | 2014-02-28 | 2015-09-23 | 悦康药业集团有限公司 | 一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片 |
| CN104788327A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-07-22 | 苗怡文 | 一种治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物及其制备方法 |
| CN104860832A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-26 | 苗怡文 | 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物 |
| CN104958317A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-10-07 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种祛痰药物盐酸氨溴索组合物 |
| CN110831585A (zh) * | 2017-06-16 | 2020-02-21 | 凯乌维·科恩 | 用于治疗疼痛的溴己新 |
| CN107362134A (zh) * | 2017-07-23 | 2017-11-21 | 南京正宽医药科技有限公司 | 一种盐酸氨溴索口服溶液及其制备方法 |
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