CN102327223A - 注射用辅酶a脂质体及其冻干剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种注射用辅酶A及其冻干剂的制备方法，每瓶注射剂中含有以下的原料组分及含量：注射用辅酶A100单位；甘露醇20～30mg；乳糖5～20mg；盐酸半胱氨酸0～2mg；大豆卵磷脂40～80mg；胆固醇10～20mg。本发明产品具有稳定性高，副作用小的优点，能有效降低药物的毒副作用，减少药物用量，提高了治疗效果，冻干过程中不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复融之后，能保持良好的包封率，方便了产品运输和贮藏。

Description

注射用辅酶A脂质体及其冻干剂的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及了一种注射用辅酶A及其冻干剂的制备方法。

背景技术

注射用辅酶A是用于治疗白细胞减少症、脂肪肝、肝昏迷、各种肝炎、冠状动脉硬化、慢性动脉炎、心肌梗塞、慢性肾机能不全所引起的急性无尿、尿病综合症、尿毒症等病症的辅助药物。由于其化学性质不稳定，效价易降低，药物活性易被活性炭所吸附，其产品药物稳定性差。

脂质体是一种双分子层膜的微胶囊，结构类似于人体细胞，微胶囊直径为几百至几千埃。脂质体作为药物载体，可将药物包裹后定向送至病变部位以提高药物治疗指数，能有效降低药物的毒副作用，减少药物用量，并可显著提高药物产品的稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性高，副作用小，能有效降低药物的毒副作用，减少药物用量，冻干过程中不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复融之后，能保持良好的包封率，方便产品运输和贮藏的注射用辅酶A及其冻干剂的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：

注射用辅酶A脂质体，每瓶注射剂中含有以下的原料组分及含量： 

注射用辅酶A               100单位；

甘露醇                    20～30mg；

乳糖                       5～20mg；

盐酸半胱氨酸                0～2mg；

大豆卵磷脂                40～80mg；

胆固醇                    10～20mg。

作为优选，所述的每1000瓶注射用辅酶A脂质体中含注射用辅酶A100000u、甘露醇20g、乳糖5g、盐酸半胱氨酸0.5g、大豆卵磷脂50g、胆固醇18g。其中，盐酸半胱氨酸作为抗氧化剂，能提高药物在运输和贮藏过程中的稳定性。

制备上述技术方案中所述的注射用辅酶A脂质体冻干粉的方法如下：

步骤a. 乙醇注入法制备辅酶A脂质体：

精密称取处方量的辅酶A、大豆卵磷脂和胆固醇，用500mL 无水乙醇溶解，快速均匀注入到pH=7.0 的磷酸盐缓冲液1000mL 中，60 ℃下搅拌并减压蒸发除去乙醇，即得辅酶Q10 脂质体混悬液；

步骤b. 挤出法分离游离药物：

将制得的脂质体混悬液在0.5 MPa、室温条件下过0.45 um 微孔滤膜，挤出3 遍；未包封的游离药物残留在膜上，通过膜的脂质体混悬液为脂质体成品；

步骤c. 冻干粉的制备：

精密称取处方量的甘露醇、乳糖和盐酸半胱氨酸，加入适量的注射用水溶解，然后加入步骤b所制得的脂质体溶液，搅拌充分溶解，加入配制体积0．3％的药用炭，经钛棒脱炭处理后，加入配制体积80％的注射用水，调pH值4．3-4．5，补加注射用水至全量，经除菌滤芯过滤至贮罐；半成品检验合格后，灌装到1000瓶西林瓶中，然后用冻干机进行冷冻干燥，最后扎盖，包装。

本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果：

本发明产品具有稳定性高，副作用小的优点，能有效降低药物的毒副作用，减少药物用量，提高了治疗效果，冻干过程中不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复融之后，能保持良好的包封率，方便了产品运输和贮藏。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述：

实施例1

注射用辅酶A脂质体，包括下列原料组分及含量（每1000瓶）：

注射用辅酶A               100000u；

甘露醇                         20g；

乳糖                            5g；

盐酸半胱氨酸                  0.5g；

大豆卵磷脂                     50g；

胆固醇                         18g。

实施例2

制备如实施例1所述的注射用辅酶A脂质体冻干粉的方法，方法如下：

步骤a. 乙醇注入法制备辅酶A脂质体：

精密称取处方量的辅酶A、大豆卵磷脂和胆固醇，用500mL 无水乙醇溶解，快速均匀注入到pH=7.0 的磷酸盐缓冲液1000mL 中，60 ℃下搅拌并减压蒸发除去乙醇，即得辅酶Q10 脂质体混悬液；

步骤b. 挤出法分离游离药物：

将制得的脂质体混悬液在0.5 MPa、室温条件下过0.45 um 微孔滤膜，挤出3 遍；未包封的游离药物残留在膜上，通过膜的脂质体混悬液为脂质体成品；

步骤c. 冻干粉的制备：

精密称取处方量的甘露醇、乳糖和盐酸半胱氨酸，加入适量的注射用水溶解，然后加入步骤b所制得的脂质体溶液，搅拌充分溶解，加入配制体积0．3％的药用炭，经钛棒脱炭处理后，加入配制体积80％的注射用水，调pH值4．3-4．5，补加注射用水至全量，经除菌滤芯过滤至贮罐；半成品检验合格后，灌装到1000瓶西林瓶中，然后用冻干机进行冷冻干燥，最后扎盖，包装。

包封率测定

采用高效液相检测方法对辅酶A 脂质体的包封率进行了测定。首先，将脂质体成品在0.5 MPa、室温条件下过0.22 m 微孔滤膜。过膜前与过膜后脂质体混悬液中药物量分别为总药物含量和包封于脂质体中的药物量，将过膜前与过膜后的脂质体混悬液用流动相稀释相同倍数。然后，用HPLC 测定3 次，按E (%)=ρ2/ρ1×100%计算包封率。色谱条件为色谱柱：Kromasil ODS 柱（250 mm×4.6 mm，5 m，大连）；流动相：甲醇-无水乙醇（V:V=1:9）；柱温：30 ℃；流速：1.0 mL·min^-1；紫外检测波长：275 nm；进样量：20 mL；外标法。辅酶A 质量浓度在0~35 g·mL-1 内呈良好线性关系。

稳定性试验

1、加速试验

取3批样品，模拟上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温恒湿培养箱里放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取样一次，测定各项考察指标，并与0月结果相比较，结果见表1-1：

表1-1 注射用辅酶A脂质体加速试验结果

2、长期试验

取3批样品，模拟上市包装，置温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的恒温恒湿培养箱里放置24个月，于放置0、3、6、9、12、18、24个月末各取样一次，测定各项考察指标，并与0月结果相比较，结果见表1-2：

表1-2 注射用辅酶A脂质体长期试验结果

加速试验：本品在40℃±2℃、RH75%±5%条件下加速试验6个月，含量，PH值、水分等各项指标均无明显变化。

长期试验：本品在25℃±2℃、RH60%±10%条件下长期试验24个月，含量，PH值、水分等各项指标均无明显变化。

总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。

Claims (3)

1.注射用辅酶A脂质体，其特征在于，每瓶注射剂中含有以下的原料组分及含量：

注射用辅酶A               100单位；

甘露醇                    20～30mg；

乳糖                       5～20mg；

盐酸半胱氨酸                0～2mg；

大豆卵磷脂                40～80mg；

胆固醇                    10～20mg。

2.根据权利要求1所述的注射用辅酶A脂质体，其特征在于：所述的每1000瓶注射用辅酶A脂质体中含注射用辅酶A100000u、甘露醇20g、乳糖5g、盐酸半胱氨酸0.5g、大豆卵磷脂50g、胆固醇18g。

3.一种制备如权利要求1-2所述的注射用辅酶A脂质体冻干粉的方法，其特征在于，方法如下：

步骤a. 乙醇注入法制备辅酶A脂质体：

精密称取处方量的辅酶A、大豆卵磷脂和胆固醇，用500mL 无水乙醇溶解，快速均匀注入到pH=7.0 的磷酸盐缓冲液1000mL 中，60 ℃下搅拌并减压蒸发除去乙醇，即得辅酶Q10 脂质体混悬液；

步骤b. 挤出法分离游离药物：

将制得的脂质体混悬液在0.5 MPa、室温条件下过0.45 um 微孔滤膜，挤出3 遍；未包封的游离药物残留在膜上，通过膜的脂质体混悬液为脂质体成品；

步骤c. 冻干粉的制备：

精密称取处方量的甘露醇、乳糖和盐酸半胱氨酸，加入适量的注射用水溶解，然后加入步骤b所制得的脂质体溶液，搅拌充分溶解，加入配制体积0．3％的药用炭，经钛棒脱炭处理后，加入配制体积80％的注射用水，调pH值4．3-4．5，补加注射用水至全量，经除菌滤芯过滤至贮罐；半成品检验合格后，灌装到1000瓶西林瓶中，然后用冻干机进行冷冻干燥，最后扎盖，包装。