CN101518516B - 一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制得：核黄素磷酸钠以核黄素计5-10g、甘露醇20-40g、适量的pH调节剂和注射用水加至1000-2000ml。本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂装于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶，其稳定性良好，同时可方便运输、贮藏，为临床用药提供更多的选择。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，更具体地说，是一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
核黄素磷酸钠为维生素类药，结构式如下：
核黄素磷酸钠是体内黄酶素辅基的组成部分，缺乏时就影响机体的生物氧化，使代谢发生障碍，其病变多表现为口、眼、外生殖器部位的炎症。核黄素磷酸钠具有水溶性好，易吸收，刺激性小等优点，但其稳定性较差，在水溶液状态遇高温易水解，在溶液中光促使其迅速变质。
注射用水溶性维生素是水溶性维生素经冷冻干燥的无菌制剂，是静脉营养必不可少的组成部分之一，用于水溶性维生素缺乏的预防和治疗。由于水溶性维生素极易氧化，因此现有的注射用水溶性维生素对于贮藏要求较高，遮光，严封，在15℃以下保存(卫生部药品标准(二部)第五册第44页)；国家食品药品监督管理局发布的注射用水溶性维生素药品说明书中写明需在8-10℃避光保存。给贮藏和运输带来了极大的不便，也增加了产品的贮藏成本和运输成本。
可见，如何解决核黄素磷酸钠的稳定性问题是制备其制剂的关键。申请号为200410093401.2的中国专利申请公开了一种核黄素磷酸钠注射液，每支注射液中含核黄素磷酸钠5mg-100mg，β-环糊精10mg-20mg，每支加注射用水至2ml-10ml。用pH值调节剂调至pH3-8，pH值调节剂为氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或两种以上。其制备工艺为：取处方量的核黄素磷酸钠与β-环糊精，置研磨机中研磨20-50分钟取出，用注射用水适量搅拌使溶解，再加入注射用水到全量，用pH值调节剂调节pH值至3-8，经过滤，灌装，充氮，熔封，高温无菌，降温后灯检，包装、检验即得。本发明制得的核黄素磷酸钠注射液经稳定性考察，证明稳定性好，其有效期可达两年，经临床试验证明对血管无刺激性，也未出现过敏反应，且疗效好，无明显不良反应。但其稳定性并没有试验数据予以支持，是否真正解决了其稳定性问题，让人难以置信。
此外，现有技术中通常将核黄素磷酸钠装于安瓿或抗菌素瓶或西林瓶，本发明人发现当核黄素磷酸钠冻干粉针及装于这些瓶中时其稳定性能够得到部分解决，但对稳定性并无明显的改善。本发明人对核黄素磷酸钠进行了大量的研究，对处方、工艺条件及其贮存条件等进行了筛选，得到了稳定性良好的核黄素磷酸钠冻干粉针剂，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂，该粉针剂的稳定性良好。
本发明的第二目的在于提供一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，该方法简单易行。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂装于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶。
本发明所述的冻干粉针剂，其中，所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：
核黄素磷酸钠以核黄素计 5-10g
甘露醇 20-40g
pH调节剂 适量
注射用水加至 1000-2000ml。
优选的，本发明所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：
核黄素磷酸钠以核黄素计 5g
甘露醇 20g
pH调节剂 适量
注射用水加至 1000ml。
或者所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：
核黄素磷酸钠以核黄素计 10g
甘露醇 40g
pH调节剂 适量
注射用水加至 2000ml。
本发明所述的pH调节剂为将pH值调至pH5～6.5。
本发明所述的pH调节剂为1mol/L的NaOH溶液和/或1mol/L的盐酸溶液。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量的核黄素磷酸钠和甘露醇，加入处方量80％注射用水，搅拌溶解；
2)用pH调节剂调整pH值至5～6.5，然后加注射用水至足量；
3)加入针用活性炭，搅拌，过滤除炭；
4)用孔径为0.22μm微孔滤膜精滤；
5)滤液检查合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压塞，轧盖，包装，即得所述的核黄素磷酸钠冻干粉针剂。
根据前述的制备方法，其中，步骤3)中所述的针用活性炭的用量为0.05％～0.1％。
根据前述的制备方法，其中，步骤3)中所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
根据前述的制备方法，其中，步骤2)中所述的pH调节剂为1mol/L的NaOH溶液和/或1mol/L的盐酸溶液；步骤4)中所述的过滤除炭为用外裹中性滤纸的3#砂芯滤棒减压过滤除炭。
根据前述的制备方法，其中，步骤5)中所述的无菌灌装为灌装于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶。
根据前述的制备方法，其中，步骤5)中所述的冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个阶段，预冻：将制品温度降至-40℃～-45℃，保持3-5小时；升华：冷凝器制冷，抽真空，制品温度缓慢升至15-25℃，此过程15-19小时；干燥：继续将制品温度升至25-30℃，维持5-15小时。
以下为本发明的详细描述：
本发明一方面提供一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂，该核黄素磷酸钠冻干粉针剂装于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶。
现有技术中通常将核黄素磷酸钠装于安瓿或抗菌素瓶或西林瓶，安瓿和一部分抗菌素瓶和西林瓶都是用玻璃管制成的，属于管制瓶。抗菌素瓶与西林瓶为硼硅酸盐系统的“中性玻璃”。这一类玻璃的抗水性很好，用以盛装pH值等于7的中性溶液长时间贮放后，其pH值不变，因而称为“中性玻璃”。中性玻璃的基本组成是Na2O-B2O3-SiO2系统。B2O3在玻璃中可以降低其膨胀系数，提高机械强度和韧性，增加化学稳定性。由于B2O3在玻璃中有两种配位状态，可以是硼氧四面体[BO4]，也可以是硼氧三角形[BO3]。前者使玻璃的结构紧密，性能改善，后者使结构疏松，致使某些性能变坏。所以引入的B2O3的量超过一定限度时会发生“硼反常”而引起相反的作用。本发明人发现当核黄素磷酸钠冻干粉针及装于这些瓶中时其稳定性能够得到部分解决，但对稳定性并无明显的改善。
琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶是一种药品包装材料，其B2O3的含量大于或等于5％，小于8％(g/g)，不仅很好地解决了上述“硼反常”的现象，而且由于添加了遮光剂，使其能够很好地满足对光敏感的药物的贮藏要求。很多需要避光保存的药物都采用这种琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶保存。但是由于核黄素磷酸钠在这种琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶却仍然不稳定，因此现有技术中从无将其保存在琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶中。而本发明人通过大量的试验以及对比试验，发现将所述的冻干粉针剂装于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶中时，由于其添加了遮光剂，能够更好地满足对光敏感的核黄素磷酸钠的贮藏要求，其稳定性明显优于贮存在普通安瓿瓶中的核黄素磷酸钠冻干粉针剂，从而克服了现有技术的偏见。
其中，所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：
核黄素磷酸钠以核黄素计 5-10g
甘露醇 20-40g
pH调节剂 适量
注射用水加至 1000-2000ml。
核黄素磷酸钠的稳定性较差，在水溶液状态遇高温易水解，在溶液中光促使其迅速变质。针对这种在水溶液中不稳定的药物，将其做成冻干粉针剂以改善其稳定性是常用的手段。冻干粉针剂常用的骨架剂有乳糖、甘露醇和葡萄糖，本发明人通过大量的处方筛选试验，选择合适的冻干支架剂，将其制备成冻干粉针剂，可显著提高其稳定性，同时可方便运输、贮藏，为临床用药提供更多的选择。
本发明另一方面提供一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量的核黄素磷酸钠和甘露醇，加入处方量80％注射用水，搅拌溶解；
2)用pH调节剂调整pH值至5～6.5，然后加注射用水至足量；
3)加入针用活性炭，搅拌，过滤除炭；
4)用孔径为0.22μm微孔滤膜精滤；
5)滤液检查合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压塞，轧盖，包装，即得一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂。
本发明的方法简单易行，采用该方法制备的核黄素磷酸钠冻干粉针剂的稳定性良好。
本发明的制备方法中，其中，步骤3)中所述的针用活性炭的用量为0.05％～0.1％。
更进一步的，步骤3)中所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
加入适量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附热源、色素，但同时活性炭对核黄素磷酸钠也有吸附作用。本发明人采用分光光度法测定核黄素磷酸钠的含量，考察了活性炭、温度、吸附时间对注射液中核黄素磷酸钠含量的影响。结果表明，活性炭用量在0.05％～0.1％、吸附时间20～30分钟、吸附温度55～65℃时，效果最佳。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂不仅其稳定性显著提高，同时可方便运输、贮藏，为临床用药提供更多的选择；
(2)本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂装于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶，由于其添加了遮光剂，能够更好地满足对光敏感的核黄素磷酸钠的贮藏要求。
附图说明
图1为本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂的冻干曲线；
图2为本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂的生产工艺流程图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1
一、处方
规格：5mg
按1000瓶处方量计算：
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 5g
甘露醇 20g
加注射用水至 1000ml
灌装，冷冻干燥制成1000瓶
二、制备工艺
1.称取处方量的核黄素磷酸钠和甘露醇，加入处方量80％注射用水，搅拌溶解；
2.调整pH值，(pH值应在5～6.5之间，如不在此范围，用1mol/L的NaOH溶液或1mol/L的盐酸溶液调整中间体pH值)，加注射用水至足量；
3.加入0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟；
4.用外裹中性滤纸的3#砂芯滤棒减压过滤除炭；
5.取样测含量、pH值；
6.用孔径为0.22μm微孔滤膜精滤；
7.滤液检查合格后，根据含量计算灌装溶液的装量，无菌灌装入琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶；
8.冷冻干燥，真空压塞；其中冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个阶段，预冻：将制品温度降至-40℃，保持3小时；升华：冷凝器制冷，抽真空，制品温度缓慢升至15℃，此过程15小时；干燥：继续将制品温度升至25℃，维持5小时；
9.对压塞后中间产品轧盖；
10.经检验合格后贴标签，包装，制得1000瓶核黄素磷酸钠冻干粉针剂。
实施例2
一、处方
规格：5mg
按1000瓶处方量计算：
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 10g
甘露醇 40g
加注射用水至 2000ml
灌装，冷冻干燥制成1000瓶
二、制备工艺
1.称取处方量的核黄素磷酸钠和甘露醇，加入处方量80％注射用水，搅拌溶解；
2.调整pH值，(pH值应在5～6.5之间，如不在此范围，用1mol/L的NaOH溶液或1mol/L的盐酸溶液调整中间体pH值)，加注射用水至足量；
3.加入0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟；
4.用外裹中性滤纸的3#砂芯滤棒减压过滤除炭；
5.取样测含量、pH值；
6.用孔径为0.22μm微孔滤膜精滤；
7.滤液检查合格后，根据含量计算灌装溶液的装量，无菌灌装入琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶；
8.冷冻干燥，真空压塞；其中冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个阶段，预冻：将制品温度降至-45℃，保持5小时；升华：冷凝器制冷，抽真空，制品温度缓慢升至25℃，此过程19小时；干燥：继续将制品温度升至30℃，维持15小时；
9.对压塞后中间产品轧盖；
10.经检验合格后贴标签，包装，制得1000瓶核黄素磷酸钠冻干粉针剂。
实施例3
一、处方
规格：5mg
按1000瓶处方量计算：
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 8g
甘露醇 32g
加注射用水至 1600ml
灌装，冷冻干燥制成1000瓶
二、制备工艺
1.称取处方量的核黄素磷酸钠和甘露醇，加入处方量80％注射用水，搅拌溶解；
2.调整pH值，(pH值应在5～6.5之间，如不在此范围，用1mol/L的NaOH溶液或1mol/L的盐酸溶液调整中间体pH值)，加注射用水至足量；
3.加入0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟；
4.用外裹中性滤纸的3#砂芯滤棒减压过滤除炭；
5.取样测含量、pH值；
6.用孔径为0.22μm微孔滤膜精滤；
7.滤液检查合格后，根据含量计算灌装溶液的装量，无菌灌装入琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶；
8.冷冻干燥，真空压塞；其中冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个阶段，预冻：将制品温度降至-42℃，保持4小时；升华：冷凝器制冷，抽真空，制品温度缓慢升至20℃，此过程18小时；干燥：继续将制品温度升至28℃，维持10小时；
9.对压塞后中间产品轧盖；
10.经检验合格后贴标签，包装，制得1000瓶核黄素磷酸钠冻干粉针剂。
实施例4
一、处方
规格：5mg
按1000瓶处方量计算：
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 6g
甘露醇 24g
加注射用水至 1200ml
灌装，冷冻干燥制成1000瓶
二、制备工艺
1.称取处方量的核黄素磷酸钠和甘露醇，加入处方量80％注射用水，搅拌溶解；
2.调整pH值，(pH值应在5～6.5之间，如不在此范围，用1mol/L的NaOH溶液或1mol/L的盐酸溶液调整中间体pH值)，加注射用水至足量；
3.加入0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟；
4.用外裹中性滤纸的3#砂芯滤棒减压过滤除炭；
5.取样测含量、pH值；
6.用孔径为0.22μm微孔滤膜精滤；
7.滤液检查合格后，根据含量计算灌装溶液的装量，无菌灌装入琥珀色玻璃管制注射剂瓶；
8.冷冻干燥，真空压塞；其中冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个阶段，预冻：将制品温度降至-43℃，保持3.5小时；升华：冷凝器制冷，抽真空，制品温度缓慢升至18℃，此过程16小时；干燥：继续将制品温度升至26℃，维持12小时；
9.对压塞后中间产品轧盖；
10.经检验合格后贴标签，包装，制得1000瓶核黄素磷酸钠冻干粉针剂。
试验例1
本实验例为本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂处方的确定提供了依据。
一、处方依据
1.1.剂型及规格依据
核黄素磷酸钠目前已有的剂型为注射液，已收入中国药典2005年版，现有规格为2ml:5mg、2ml:10mg两种。核黄素磷酸钠在溶液状态下对光稳定性差，本发明人研制开发核黄素磷酸钠的注射用冻干粉针，可显著提高本品的稳定性，同时可方便本品的运输、贮藏，也为临床用药多一种选择。
1.2.处方筛选
(1)冻干体积的确定
由于本品在水中易溶，因此无需加入助溶剂。本品注射剂的规格为2ml:5mg、2ml:10mg两种，参考注射剂的体积，保持两规格的浓度主药和辅料的浓度不变，将冻干体积定为2ml/瓶。
(2)支架的筛选
I.支架的初步筛选
拟做的规格为5mg和10mg，以10mg规格做处方筛选，确定本品的基本处方为：
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 10g
填充剂 q.s.
1mol/L的NaOH溶液或HCl溶液 q.s.
注射用水加至 2000ml
灌装，冷冻干燥制成1000瓶
根据制剂通则并结合本药特点，选用外观、色泽和加水复溶后的澄清度为指标，进行本品的处方筛选。初步选用甘露醇为支架剂，分别加入不同量的支架剂(填充剂)，比较冻干后样品的外观、色泽和加水复溶后的澄明度。试验处方见表1：
表1、处方筛选试验表
对这些处方分别按制备工艺加注射用水溶解，滤过，调pH值，灌装，冻干，压盖后进行初步产品质量检验。结果见表2：
表2、处方筛选试验结果
比较处方1、2、3、4，用甘露醇比用甘氨酸效果更好，比较处方1和2，以处方1的甘露醇用量少，其疏松度也最好。比较处方1和处方5，处方1中使用了EDTA，因本品的水溶液对光照不稳定，故考察两个处方在强光照射条件下的稳定性。将两个处方的制剂各取适量置4500lx条件下，于第10天考察其外观、澄清度、澄明度、有关物质等项目，与0天比较。结果如下：
从以上试验结果可见本品不加EDTA稳定性也较好，因此下面以处方5为基础做进一步的摸索。
II.支架的进一步筛选
通过前面支架的筛选，现确定基本处方如下：
处方一：
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 10g
甘露醇 20g
注射用水加至 2000ml
灌装、冷冻干燥制成1000瓶
处方二：
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 10g
甘露醇 40g
注射用水加至 2000ml
灌装、冷冻干燥制成1000瓶
取核黄素磷酸钠(按核黄素计约10g)，加水至200ml溶解，得1％核黄素溶液(R0)。每组处方均分装成100瓶，每瓶拟定装量为2ml。试验处方见表3：
表3、处方筛选试验表
对这两种处方分别按制备工艺加注射用水溶解，滤过，调pH值，灌装，冻干，压盖后进行初步产品质量检验。比较冻干后样品的外观、色泽和加水复溶后的澄明度，结果见表4。
表4、处方筛选试验结果
从实验结果可见，从表中可见，处方1和2均较好，而以处方2最佳，故最终确定本品处方为：
规格：10mg(按1000瓶处方量计算)
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 10g
甘露醇 40g
注射用水加至 2000ml
灌装、冷冻干燥制成1000瓶
将10mg规格主药和辅料的量减半而配比不变，即为5mg规格处方：
(按1000瓶处方量计算)
核黄素磷酸钠(以核黄素计) 5g
甘露醇 20g
注射用水加至 1000ml
灌装、冷冻干燥制成1000瓶
经过三批样品中试，结果证明此处方工艺是可行的，试验的冻干曲线见图1：
试验例2
一、核黄素磷酸钠冻干粉针剂的长期试验
1、试验目的
在接近药物的实际贮存条件下，通过长期观察药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为制定药物的有效期提供依据。
2、试验方法
按照本发明实施例1的方法制备三批核黄素磷酸钠冻干粉针剂(批号分别为：20060201、20060801、20070102)按照市售包装，将样品装于纸盒中，存放于产品贮藏条件下，于不同时间定期取样进行分析。
3、考察项目
参考“中国药典2005年版二部附录XI X C原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”中“原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表”中注射剂项下的项目：
重点考察：性状、PH值、水分、可见异物、含量、无菌等。
4、试验数据见下表：
长期试验记录表格1
样品名称：核黄素磷酸钠冻干粉针剂
规格：5mg
批号：20060201
包装：琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度：常温留样，10-30℃
留样日期：2006.03.10
长期试验记录表格2
样品名称：核黄素磷酸钠冻干粉针剂
规格：5mg
批号：20060801
包装：琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度：常温留样，10-30℃
留样日期：2006.09.04
长期试验记录表格3
样品名称：核黄素磷酸钠冻干粉针剂
规格：5mg
批号：20070102
包装：琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度：常温留样，10-30℃
留样日期：2007.03.13
5、结论
长期试验表明，本品按照市售包装，存放于产品规定的贮藏条件下，本品的外观在24个月内无明显变化，PH值、水分变化较小，含量在有效期内变化不大，溶液的澄清度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素与无菌检查均符合规定。综合上述结果，按照现行生产工艺生产的产品稳定性良好，在有效期内符合质量标准的要求。
二、加速试验
取本品三批样品，模拟市售包装，在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据对比：
021201批样品加速试验结果
021202批样品加速试验结果
021203批样品加速试验结果
对本发明其它实施例所制备的核黄素磷酸钠冻干粉针剂也进行了该试验，其具有相似的结果。
试验例3
本试验例在于考察活性炭用量、温度、吸附时间对注射液中核黄素磷酸钠含量的影响。
1、核黄素磷酸钠样品溶液的制备：精密称取核黄素磷酸钠约0.68g，置5000ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，测定含量，作为备用液。
2、不同时间和不同用量活性炭对核黄素磷酸钠吸附的影响：分别取备用液100ml25份，每5份为一组，分别加入活性炭0，0.05，0.10，0.15，0.20g，每组中的5份分别在60℃恒温水浴锅中搅拌15、20、25、30、35min，冷却至室温，过滤，取续滤液照含量项下方法测定吸收度，计算含量，结果见表a：
表a.活性炭不同用量和不同搅拌时间对核黄素磷酸钠含量的影响(％)
3、温度对核黄素磷酸钠含量的影响：分别取备用液100ml4份，依次加入0.05g活性炭，分别在40、60、70、80℃条件下搅拌20min，冷却至室温后过滤，取续滤液照含量测定项下方法测定吸收度，计算含量，结果见表b：
表b.温度对核黄素磷酸钠含量的影响
从表a可以看出，活性炭的用量大于0.1％时，核黄素磷酸钠的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中活性炭用量在0.05％～0.1％之间，吸附时间在20～30分钟为宜。
从表b可以看出，随着温度的升高，活性炭吸附作用越明显，因此吸附温度在55℃～65℃为宜，为60℃时最佳。
比较例1
按照实施例1的处方和工艺制备三批样品(批号为20070405，20070406、20070407)，所不同的是制备工艺的步骤7中批号20070405的样品无菌灌装于琥珀色玻璃管制注射剂瓶中，批号20070406的样品无菌灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶、批号20070407的样品无菌灌装于玻璃管制注射剂瓶。
将上述三批样品按照市售包装，将样品装于纸盒中，存放于产品贮藏条件下，于不同时间定期取样进行分析。参考“中国药典2005年版二部附录XI X C原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”中“原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表”中注射剂项下的项目，重点考察：性状、PH值、水分、可见异物、含量、无菌等，以比较灌装于不同注射剂瓶中的样品的稳定性。结果如下表：
通过上述比较，可以发现本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂存贮于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶中时的稳定性优于存贮于其它瓶中的稳定性。
比较例2
本比较例在于比较本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂与市售的核黄素磷酸钠冻干粉针剂的稳定性。
取本发明实施例1的处方和制备工艺制备的样品(编号为：A)和市售的核黄素磷酸钠冻干粉针剂(编号：B)，按照市售包装，将样品装于纸盒中，存放于产品贮藏条件下，于不同时间定期取样进行分析。参考“中国药典2005年版二部附录XI XC原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”中“原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表”中注射剂项下的项目，重点考察：性状、PH值、水分、可见异物、含量、无菌等。结果如下表：
通过上述比较，可以看出本发明的核黄素磷酸钠冻干粉针剂的稳定性优于市售的核黄素磷酸钠冻干粉针剂。
对本发明其它实施例所制备的核黄素磷酸钠冻干粉针剂也进行了该比较，其具有相似的结果。
Claims (11)
1.一种核黄素磷酸钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂装于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶；所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：
核黄素磷酸钠以核黄素计 5-10g
甘露醇 20-40g
pH调节剂 适量
注射用水加至 1000-2000ml。
2.根据权利要求1所述的核黄素磷酸钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：
核黄素磷酸钠以核黄素计 5g
甘露醇 20g
pH调节剂 适量
注射用水加至 1000ml。
3.根据权利要求1所述的核黄素磷酸钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：
核黄素磷酸钠以核黄素计 10g
甘露醇 40g
pH调节剂 适量
注射用水加至 2000ml。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的核黄素磷酸钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的pH调节剂为将pH值调至pH5～6.5。
5.根据权利要求4所述的核黄素磷酸钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的pH调节剂为1mol/L的NaOH溶液和/或1mol/L的盐酸溶液。
6.一种权利要求1-5任意一项所述的核黄素磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
1)称取所述用量的核黄素磷酸钠和甘露醇，加入所述用量80％的注射用水，搅拌溶解；
2)用pH调节剂调整pH值至5～6.5，然后加注射用水至足量；
3)加入针用活性炭，搅拌，过滤除炭；
4)用孔径为0.22μm微孔滤膜精滤；
5)滤液检查合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压塞，轧盖，包装，即得所述的核黄素磷酸钠冻干粉针剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的针用活性炭的用量为0.05％～0.1％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的pH调节剂为1mol/L的NaOH溶液和/或1mol/L的盐酸溶液；步骤3)中所述的过滤除炭为用外裹中性滤纸的3#砂芯滤棒减压过滤除炭。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤5)中所述的无菌灌装为灌装于琥珀色低硼硅玻璃管制注射剂瓶。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤5)中所述的冷冻干燥分为预冻、升华和干燥三个阶段，预冻：将制品温度降至-40℃～-45℃，保持3-5小时；升华：冷凝器制冷，抽真空，制品温度缓慢升至15-25℃，此过程15-19小时；干燥：继续将制品温度升至25-30℃，维持5-15小时。
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Legal Events
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Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2012440000287 Denomination of invention: Sodium riboflavin phosphate lyophilized powder for injection and preparation method thereof Granted publication date: 20100929 License type: Exclusive License Open date: 20090902 Record date: 20120601 |
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Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2012440000287 Date of cancellation: 20141010 |
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Application publication date: 20090902 Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2014440000413 Denomination of invention: Sodium riboflavin phosphate lyophilized powder for injection and preparation method thereof Granted publication date: 20100929 License type: Exclusive License Record date: 20141024 |
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Change date: 20180329 Contract record no.: 2014440000413 Assignor after: Zhuhai morning Ann Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor before: Huang Jinxiu |
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