CN1136564A - 奥美拉唑盐水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥美拉唑盐水合物及其制备方法。奥美拉唑盐是一种优良的胃酸抑制剂，但因为稳定性不好和残留溶剂毒性较大，使临床应用受到影响。本发明提供的奥美拉唑盐水合物，稳定性好、纯度高，不含毒性残留溶剂，可用于制备静脉注射用的冻干粉剂和口服制剂，治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。本发明的制备方法工艺简单，宜于工业化生产。
Description
本发明属药物及制备方法技术领域。
奥美拉唑盐是一种优良的胃酸抑制剂。已有多篇专利报道了奥美拉唑盐及其制备方法和应用，如GB2137616，ES2023778和ES2024993等。但是，由于奥美拉唑盐的吸湿性，在吸水后稳定性大幅度下降。影响其临床应用。此外，现有的制备方法存在一些缺陷。例如目前报道的制备奥美拉唑钠的方法是采用奥美拉唑和氢氧化钠、醇钠或乙酰乙酸酯钠反应，见反应式一：其中R＝OH-、CH3O-、CH3C-CH2CO-、CH3C-CHCOR’该方法中采用了水、乙酸乙酯、四氢呋喃、三氯乙烯等溶剂，制备的奥美拉唑钠纯度不高，有时还夹有溶剂，会产生一定的毒性。
本发明目的为了解决奥美拉唑盐的稳定性和残留溶剂的毒性问题，经过研究试制成功奥美拉唑盐的水合物。该水合物不易吸水、稳定性好，并且能采用奥美拉唑粗品制备高纯度的奥美拉唑盐水合物。
本发明提供式I的奥美拉唑钠水合物。(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑盐水合物)
其中M为Na、K、Li，n＝1-3的整数
本发明的奥美拉唑钠水合物[I]通过下列方法确证：
1、TGA(热失重)和DSC(差热扫描)分析，证实了其结构中含有结晶水。由测试结果可见，热失重为4.75％。与理论计算值4.68％相符，失水起始温度为124.8℃。(见图1、图2)
图1奥美拉唑钠水合物热失重图
图2奥美拉唑钠-水合物示差扫描量热图
2、扫描电子显微分析(见图3)
图3奥美拉唑钠水合物扫描电镜图
3、经C、H、N元素分析结果如下：
元 素 C H N O S
理论值 52.97％ 5.23％ 10.90％ 16.60％ 8.32％
实测值 52.95％ 5.23％ 10.85％ 16.78％ 8.37％
4、用卡氏法测定奥美拉唑钠水合物中水的含量，结果为4.5-5.0％。
5、旋转阳极X-射线衍射分析，并与奥美拉唑钠进行比较，其晶体结构完全不同。(见图4、图5)
图4奥美拉唑钠-水合物旋转阳极X射线衍射图
图5奥美拉唑钠旋转阳极X射线衍射图
上述结构证实了本发明的奥美拉唑钠有结晶水。
6、红外光谱(IR)分析：(见图6、图7)
图6奥美拉唑钠-水合物红外线光谱图
图7进口Astra公司奥美拉唑冻干粉(含少许水)红外光谱图
7、紫外光谱(UV)分析：(见图8-图11)
图8奥美拉唑钠-水合物紫外光谱图(95％乙醇溶剂)
图9奥美拉唑钠-水合物紫外光谱图(0.1mol 1-1NaOH水溶液作溶剂)
图10进口Astra公司奥美拉唑冻干粉(含少许水)紫外光谱图(95％乙醇溶剂)
图11进口Astra公司奥美拉唑冻干粉(含少许水)紫外光谱图(0.1mol.1-1NaOH水溶液作溶剂)
8、核磁共振(H-NMR)分析(13C-NMR)分析：(见图12-图19)
图12奥美拉唑钠-水合物’H-NMR图(D2O作溶剂)测试仪器Bruker，Am-300
图13进口Astra公司奥美拉唑冻干粉(含少许水)’H-NMR图
图14奥美拉唑钠-水合物13C-NMR图(D2O作溶剂)
图15奥美拉唑钠-水合物Dept90℃图
图16奥美拉唑钠-水合物Dept135℃图
图17进口Astra公司奥美拉唑冻干粉(含少许水)13C-NMR图
图18进口Astra公司奥美拉唑冻干粉(含少许水)Dept90℃图
图19进口Astra公司奥美拉唑冻干粉(含少许水)Dept135℃图
9、质谱MS分析并与瑞典Astra公司生产的奥美拉唑冻干粉剂对照(见图20、图21)
图20奥美拉唑钠-水合物MS图(FAB，单硝化甘油作底物)
图21进口Astra公司奥美拉唑冻干粉(含少许水) M8图(FAB，单硝化甘油作底物)
上述结果表明：奥美拉唑钠水合物(I)中的奥美拉唑阴离子结构和奥美拉唑钠完全一致。
本发明的奥美拉唑钠水合物经过湿度、温度、光照稳定性考察结果如下：1、湿度试验：
条件：80％相对湿度 40℃露置十天。
含量变化结果：
| 放置前％ | 十天后％ | 含量下降％ | |
| 奥美拉唑钠 | 98.2 | 96.0 | 2.2 |
| 奥美拉唑钠水合物(I) | 99.6 | 99.4 | 0.2 |
注：用HPLC测定含量，用卡氏法测定水份，含量以干品计算。
2、温度试验：
条件：60℃玻璃密闭，二周。
含量变化结果：
| 放置前％ | 二周后％ | 含量下降％ | |
| 奥美拉唑钠 | 98.2 | 97.8 | 0.4 |
| 奥美拉唑钠水合物(I) | 99.6 | 99.3 | 0.3 |
注：含量测定方法：HPLC
3、光照试验：
条件：2000nX，一周
含量变化结果：
注：含量测定方法：HPLC4、产品纯度对比：
注：含量测定方法：HPLC，杂质测定方法：TLC
| 放置前％ | 光照一周后％ | 含量下降％ | |
| 奥美拉唑钠 | 98.2 | 94.6 | 3.4 |
| 奥美拉唑钠水合物(I) | 99.6 | 97.1 | 2.5 |
| 含量％ | 杂质斑点 | |
| 奥美拉唑钠 | ＜98.5 | 有 |
| 奥美拉唑钠水合物(I) | ＞99.5 | 无 |
通过上述试验结果证明；奥美拉唑钠水合物(I)对湿度的稳定性明显优于奥美拉唑钠；对温度和光照的稳定性也优于奥美拉唑钠；产品纯度明显高于奥美拉唑钠。
本发明的另一目的是提供了奥美拉唑钠水合物(I)的制备方法。(见反应式二)
OM为奥美拉唑
本发明的奥美拉唑钠水合物的制备方法包括下列步骤：(1)按次序分别用NaCl溶液、NaOH溶液及水处理D201树脂；(2)将处理过的树脂装入离子交换柱内，并用乙醇充满全柱；(3)奥美拉唑溶于醇后，将奥美拉唑乙醇溶液从离子交换柱的上端进入上述离子交换柱进行吸附；(4)MOH溶于含水醇，将此溶液从离子交换柱的下端压入步骤(3)的离子交换柱内；(5)从步骤(4)离子交换柱的上端收集奥美拉唑钠溶液、减压浓缩至1/4体积，加入2倍量有机溶剂析出固体，过滤、干燥制得奥美拉唑钠水合物。
上述制备方法步骤(2)中所用的醇可以为C1-C3的醇类；步骤(4)中的MOH可以为NaOH、KOH、或LiOH；步骤(5)中的有机溶剂可以为石油醚或C5-C8的烷烃。
本发明的制备方法中使用的离子交换柱装置见图22
图22 离子交换柱装置
其中1.盛奥美拉唑醇溶液容器
2.多孔压板
3.D201阴离子交换树脂
4.多孔托板
5.盛碱溶液容器
本发明的奥美拉唑盐水合物与奥美拉唑盐有同样的治疗作用，可用于制备静脉注射用的冻干粉剂和口服制剂治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。该类制剂的稳定性好。本发明提供的奥美拉唑盐制备方法工艺简单、产品纯度高、不含毒性残留溶剂，并且可以用粗制的奥美拉唑产品直接制备奥美拉唑盐水合物，宜于工业化生产。
实例一、制备奥美拉唑钠水合物
在一根1.4cm×150cm的玻璃管柱中(下端连接一活塞，上端连接一支咀)，充满经碱处理过的D201树脂(160克)。(装置见图22)先用无水乙醇从上端加入柱内，待柱中充满乙醇后，打开下端活塞，控制放出量，保持乙醇充满全柱，当上端乙醇加完时，立即关闭下端活塞。将34.5g(0.1mol)奥美拉唑溶于700ml乙醇中，从柱上端加入，同时打开下端活塞，调节流出量，使上述溶液在5-6小时内通过柱，继续加入适量无水乙醇洗柱，以去除杂质。保持乙醇充满全柱，关闭下端活塞。在(1)容器内加入3.2gNaOH与800ml95％乙醇的溶液。从下端压入柱内，并开启下端活塞，凋节压入速度，控制柱上端流出量在每小时100ml，结束后用200ml95％乙醇继续通过柱。从上端收集高纯度奥美拉唑钠乙醇溶液900ml，(去除开始流出液200ml)，将此溶液压浓缩至残留体积200ml，加入400ml正己烷，搅拌，固体析出后，冷却至5℃，搅拌6小时，抽滤，固体用乙醇正己烷混合溶剂洗涤，40℃减压干燥，得奥美拉唑钠水合物30g，纯度99.5％。(HPLC法测定含量，以去水干品计算)。
实例二、制备奥美拉唑钠水合物
在一根4.7cm×200cm的玻璃管柱中，装置如实例1先用无水乙醇从上端(2)加入柱内，待柱中充满乙醇后，打开下端活塞，控制放出量，保持乙醇充满全柱，当上端乙醇加完时，立即关闭下端活塞。将1.035kg(3mol)奥美拉唑溶于20L无水乙醇中，从柱上端(2)中加入，同时打开下端活塞，凋节流出量，使上述溶液在5-6小时内通过柱。继续加入无水乙醇洗柱，以去除杂质，保持乙醇充满全柱，关掉下端活塞。在(1)容器内加入72gNaOH与9L95％乙醇的溶液，从下端压入柱内，并开启下端活塞，调节压入速度，控制柱上端流出量在每小时2L，结束后用5L95％继续通过柱。从上湍收集高纯度奥美拉唑钠乙醇溶液，(去除开始流出液3.2L)将此溶液减压浓缩至体积5L，加入10L正己烷，搅拌，固体析出后，冷却至5℃，搅拌5小时，抽滤，固体用乙醇正己烷混合溶液洗涤，40℃减压干燥，得奥美拉唑钠水合物0.65kg。
继续在交换柱(2)容器内投入0.62kg奥美拉唑与12L无水乙醇溶液重复如上操作，可连续生产高纯度奥美拉唑钠水合物的产品。
实例三、制备奥美拉唑钾水合物
在一根1.4cm×150cm的玻璃管柱中，(装置见图22)。先用无水乙醇从上端加入柱内，待柱中充满乙醇后，打开下端活塞，控制放出量，保持乙醇充满全柱。当上端乙醇加完时，立即关闭下端活塞。将34.5克(0.1mol)奥美拉唑溶于700ml乙醇中，从柱上端加入，同时打开下端活塞，调节流出量，使上述溶液在5-6小时内通过柱。继续加入适量无水乙醇洗柱，以去除杂质。保持乙醇充满全柱，关闭下端活塞。在(1)容器内加入KOH4.48g与800ml95％乙醇的溶液，从下端压入柱内，并开启下端活塞，调节压入速度，控制柱上端流出量在每小时100ml，结束后，用200ml95％乙醇继续通过柱。从上端收集高纯度奥美拉唑钾乙醇溶液900ml，(去除开始流出液200ml)，将此溶液减压浓缩至体积200ml，加入400ml正己烷，搅拌，固体析出后，冷却至5℃，搅拌6小时，抽滤，固体用乙醇正乙烷混合溶剂洗涤，40℃减压干燥，得奥美拉唑钾水合物31g，纯度99.5％(HPLC法测定含量，以去水干品计算)。
Claims (5)
1、一种具有式I的奥美拉唑盐水合物(5-甲氧基-2-[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)]-1H-苯并咪唑盐水合物)，其特征在于该水合物内含有结晶水。
其中M为Na、K、Li；n＝1-3的整数。
2、一种如权利要求1所述的具有式I的奥美拉唑盐水合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)按次序分别用NaCl溶液、NaOH溶液及水处理D201树脂；(2)将处理过的树脂装入离子交换柱内，并用乙醇充满全柱；(3)奥美拉唑溶于醇后，将奥美拉唑乙醇溶液从离子交换柱的上端进入上述离子交换柱进行吸附；(4)MOH溶于含水醇，将此溶液从离子交换柱的下端压入步骤(3)的离子交换柱内；(5)从步骤(4)离子交换柱的上端收集奥美拉唑钠溶液、减压浓缩至1/4体积，加入2倍量有机溶剂析出固体，过滤、干燥制得奥美拉唑钠水合物。
3、根据权利要求2所述的具有式I的奥美拉唑盐水合物的制备方法，其特征在于其中步骤(2)所用的醇可以为C1-C3的烷基醇。
4、根据权利要求2所述的具有式I的奥美拉唑盐水合物的制备方法，其特征在于其中步骤(4)的MOH可以为NaOH、KOH或LiOH。
5、根据权利要求2所述的具有式I的奥美拉唑盐水合物的制备方法，其特征在于其中步骤(5)的有机溶剂可以为石油醚或C5-C8的烷烃。
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