SU1731772A1 - Способ выделени основани тетрациклина из водного раствора - Google Patents

Abstract

Использование: в медицинской промышленности . Сущность изобретени : продукт-основание тетрациклина. Выход 76,5-84,0%, содержание активного вещества - не менее 980 ед. . Реагент 1 :водный раствор тетрациклина. Реагент 2: неионо- генный сорбент. Реагент 3: элюент - водно- изопропанольный раствор переменного состава. Услови  реакции: изменение состава элюента в процессе десорбции по показателю объемной доли изопропанола от 15-20% в начале процесса до 30-35% в конце и по водородному показателю соответственно от 1.5-2,0 до 5,0-7,0.

Description

,

Изобретение относитс  к медицинской промышленности, а именно к получениюан- тибиотика широкого спектра действи  - тетрациклина .

Тетрациклин получают ферментацией антибиотика различными штаммами акти- номицетов, переводом продукта в раствор при подкислении культуральной жидкости органической или минеральной кислотой до 1,5-2,0 рН, отделением мицели  от s- тивно- го раствора фильтрацией с последующим выделением продукта из полученного водного (нативного) раствора различными способами .

Известны способы выделени  тетрациклина из нативного раствора методами осаждени  в виде Са-комплекса или в виде технического основани , методом экстракции с переносчиком и ионного обмена

Существенными недостатками способов  вл ютс  многостадийность технологического процесса, низкий выход целевого продукта, а в способе - низкое его качество, необходимость применени  дорогосто щих и высокотоксичных видов сырь , например солей алкилпиридини .

Применение ионообменных способов в промышленных услови х приводит к получению с относительно низким выходом (не более 70%) продукта, содержащего значительные количества органических примесей . Низкий выход и качество тетрациклина

«-&

VI

СО

u«

выделенного из нативного раствора ионообменным способом, обусловлены тем, что десорбци  антибиотика из полимерной фазы осуществл етс  щелочными растворами при 9,0-11,0 рН, т.е. в услови х, соответствующих высоким скорост м деструкции тетрациклина в изотетрациклин и затем в продукты более глубокой деструкции.

Изложенные недостатки ионообменных способов  вл ютс  основной причиной отказа от их использовани  в промышленном производстве тетрациклинов.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к изобретению  вл етс  способ выделени  тетрэциклиновых антибиотиков из водных (нативных) растворов, основанный на сорбции целевых продуктов неионогенными сорбентами.

Выделение тетрациклиновых антибиотиков , в том числе тетрациклина, осуществ- л етс  путем пропускани  водного раствора, содержащего продукт, через систему сорбционных колонок. Голозна  колонка заполнена анионитом в форме минерального иона и обеспечивает сорбцию некоторых примесных компонентов, содержащихс  в исходном растворе. Затем из предварительно очищенного раствора тетрациклин сорбируетс  на неионогенный сорбент типа Амберлит ХАД-4. Десорбци  осуществл етс  водным раствором метанола или ацетона с посто нной концентрацией органического компонента в элюате и при фиксированном значении водородного показател , выбранного в интервале 1-5 рН. Из полученного элюата тетрациклин выдел етс  путем осаждени  антибиотика в форме основани .

Основным недостатком известного способа  вл етс  больша  продолжительность производственного цикла (более 30 ч), что обусловливает повышенные потери антибиотика из-за его деструкции.

Цель изобретени  - снижение общей продолжительности производственного цикла.

Поставленна  цель достигаетс  выделением тетрациклина из водных растворов путем сорбции антибиотика на неионогенный сорбент, десорбции из полимерной фазы водно-изопропанольным раствором, измен ющимс  по ходу десорбции по показателю объемной доли изопропанола от 15-20% в начале процесса до 30-35% в конце и по водородному показателю среды от 1,5-2,0 рН до 5,0-7,0 рН соответственно.

Отличительными признаками за вл емого способа  вл ютс :

Использование изопропанола в качестве пол рного органического растворител  в составе элюата.

Изменение состава элюата по ходу процесса десорбции тетрациклина из полимерной фазы: по показателю объемна  дол  изопропанола измен етс  от 15-20% в начале процесса до 30-35% в конце процесса десорбции и по водородному показателю

0 среды от 1,5-2,0 рН в начале процесса до 5,0-7,0 рН в кс чце десорбции.

За вл емый способ обеспечивает выделение из нативного раствора тетрациклина в форме основани  с выходом 76,5-84,0 % и

5 с качественными показател ми, удовлетвор ющими требовани м ГФХ с содержанием активного вещества в пересчете на безводный продукт не менее 980 Ед.мг.1. Обща  продолжительность производственного

0 цикла от начала сорбции тетрациклина до выделени  целевого продукта составл ет 7,1-9,0 ч, в известном 32,0-34,0 ч.

Пример 1. Через сорбционную колонну , содержащую 500 мл неионогенного сор5 бента Поролас-Т, представл ющего собой сополимер стирола с дивинилбензолом, в течение 2,0-2,2 ч пропускают 3 л нативного раствора тетрациклина с активностью 5800 Ед ,

Образующийс  фильтрат не содержит

0 тетрациклина. Затем с той же скоростью в течение 2 ч пропускают еще 3 л того же нативного раствора. Фильтрат, выход щий из сорбционной колонки, подают на вторую колонку, содержащую 500 мл того же сор5 бента, что и перва  колонка. После пропускани  нативного раствора первую колонку промывают в течение 20-25 мин 500 мл дистиллированной или обессоленной воды. Фильтрат из 1-й колонны пропускают через

0 2-ю колонну. После промывки в 1-й колонне содержит 28.5 106 Ед. сорбированного тетрациклина , во второй - 6,3 106 Ед.

На вторую колонку продолжают сорбцию тетрациклина из нативного раствора

5 После подачи на нее 3 л нативного раствора подсоедин етс  последовательно колонна со свежим или регенерированным сорбентом, и пропускают еще 3 л нативного раствора.

0 Дальнейшие операции - промывка, десорбци  и регенераци  -дл  2-й и последующих колонок провод тс  по той же схеме, что и дл  1-й колонки.

Десорбцию тетрациклина с 1-й колонки

5 провод т сначала 15%-ным раствором изопропанола , предварительно подкисленным раствором сол ной кислоты до 1,5 рН. Про- тускают 1,0 л элюата указанного-состава в течение t.O ч. Собирают фракцию элюата в

количестве 250 мл, затем через колонку с той же скоростью пропускают 800 мл элюа- та, предоставл ющего собой 30%-ный водный раствор изопропанола с величиной водородного показател  5,0 рН. Получают .1050 мл объединенного элюата с активностью 24,7 Ед..

Из полученного элюата тетрациклин осаждают раствором аммиака при величине водородного показател  4,5-7,5 рН, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат под вакуумом. Получают 25,2 г основани  тетрациклина, удовлетвор ющего требовани м ФС 42- 2672-89, содержащего 1020 Ед. в пересчете на безводный продукт и 10,5% воды. Выход продукта от тетрациклина, сорбированного из нативного раствора, составл ет 80,7%.

Съем тетрациклина из элюата с 2-й колонки составл ет 34,6 х 106 Ед или 84,2 % от сорбированного, или 80,5% от поступившего на колонку в нативном растворе тетрациклина .

Начина  с 2-й колонки, выход тетрациклина в конечном продукте от нативного рас- твора приближаетс  к выходу от сорбированною на колонку антибиотика л составл ет 80,5-80.7%.

Обща  продолжительность производственного цикла начала сорбции тетрациклина до получени  целевого продукта 7,1-7,4 ч.

Пример 2. Через систему, состо щую из двух колонн, содержащих по 500 мл неи- оногенного сорбента Амберлит ХАД-4, в течение 5,5 ч пропускают 16570 мл нативного раствора тетрациклина с активностью 4200 Ед мл . Процесс сорбции, промывки и де- сороции ведут аналогично примеру 1. Десорбцию тетрациклина из фазы сорбента осуществл ют пропусканием 1 объема на объем сорбента 20%-ного водного раствора изопропанола, подкисленного сол ной кислотой до 2,0 рН. Затем через колонку с той же скоростью пропускают 35%-ный водный раствор изопропанола с величиной водородного показател  7,0.

Получают с двух колонок 2260 мл злюата с активностью 26180 Ед . Из полученного элюата тетрациклин осаждают аналогично примеру 1. Получают 59,66 г основани  тетрациклина, содержащего 980Ец. и удовлетвор ющего требовани м TtwX и ФС 42-2672-89. Выход тетрациклина основани  от нативного раствора составл ет 84,0%. Обща  продолжительность производственного цикла от начала сорбции тетрациклина до выделени  целевого продукта составл ет 8,6-9,0 ч.

П р и м в р 3. Через систему, состо щую из двух сорбционных колонн, содержащих по 500 мл неионогенного макропористого сорбента Полисорб С-60/100. в течение 4 ч 5 пропускают 12л нативного раствора тетрациклина с активностью 5100 Ед.. Процесс сорбции и промывки осуществл ют аналогично примеру 1. Десорбцию тетрациклина осуществл ют вначале 17%-ным 10 изопропанолом с величиной водородного показател  1,8 рН, затем 33%-ным изопропанолом с величиной 6,2 рН.

Получают с двух колонок 2015 мл элюата с активностью 26180 Ед.мл. . Из полученно5 го элюата тетрациклин осаждают аналогично примеру 1. Десорбцию тетрациклина осуществл ют вначале 17%-ным изопропанолом с величиной водородного показател  1,8 рН, затем 33%-ным изопроланолом с

0 величиной 6,2 рН. Получают с двух колонок 2015 мл элюата с активностью 26180 Ед.мл . Из полученного элюата тетрациклин осаждают аналогично примеру 1. Получают 50,638 г основани  тетрациклина,

5 содержащего 998 Ед. и удовлетвор ющего требовани м ФС 42-2672-89. Выход основани  тетрациклина от нативного раствора составл ет 81,3%. Обща  продолжительность цикла составл ет 7,1-7,4 ч.

0 П р и м е р 4. Операции сорбции и промывки осуществл ют аналогично примеру 1. Десорбцию осуществл ют 20%-ным изопропанолом с величиной водородного показател  3,0 рН. Наблюдаетс  кэпсулиро5 вание зерен сорбента, выход на десорбции составл ет 65%.

Пример 5. .Сорбцию и промывку колонок осуществл ют аналогично примеру 1. Десорбцию осуществл ют 20%-ным изо0 пропанолом. подкисленным сол ной кислотой до 1,2 рН. Выход продукта от нативного раствора составл ет 70.5%. Снижение выхода обусловлено разложением тетрацикли- на в сильнокислой среде. Содержание

5 тетрациклина 910 Ед.мг

Пример 6. Проведение сорбции и промывки по примеру 2. Десорбцию осуществл ют вначале 10%-ным изопропанолом, подкисленным до 2,0 рН, затем 20%-ным

0 (7,2 рН). Наблюдаетс  капсулирование сорбента после подачи элюата с величиной 7,Ј рН и, вследствие этого, снижение выхода на десорбции (до 65%). - Пример 7. Осуществление процессов

5 сорбции и промывки по примеру 2. Десор- бируют продукт из фазы сорбента вначале 25%-иым изопропанолом. подкисленным до 2,0 рН, затем 35%-ным изопропанолом. 7,2 рН. Выход продукта от нативного раствора составл ет 78,2% с активностью 920 ЕД.МГ .

Полученное основание тетрациклина имеет коричневую окраску, обусловленную наличием в продукте посторонних примесей, Снижение выхода обусловлено потер ми на осаждении из-за увеличени  растворимости тетрациклина в присутствии примесей.

Пример 8, Процессы сорбции и промывки по примеру 1, Десорбцию осуществл ют вначале 15 %-ным изопропанолом, подкисленным до f,5 pH, затем 30%-ным подкисленным до 3,5 рН. Выход на стади х сорбции-десорбции составл ет 80,0%. Концентраци  тетрациклина в элюате снижает- с  с 29000-27000 (по примеру 1) до 14000-15000 Ед.. Выход основани  тетрациклина составл ет 76% от нативного раствора. Активность тетрациклина в порошке 900 Ед..

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ выделени  основани  тетрациклина из водного раствора путем сорбции

   антибиотика на неионогенный сорбент и десорбции из полимерной фазы водным раствором низшего спирта, отличающийс  тем, что, с целью сокращени  общей продолжительности производственного цикла, в

   качестве водного раствора низшего спирта используют аддно-изопропачольный раствор , измен ющийс  по ходу десорбции по показателю объемной доли изопропанола от 15-20%-ного в начале процесса до 3035%-ного в конце и по водородному показателю среды от 1,5-2,0 рН до 5,0-7,0 рН соответственно.