CN107028898B - 一种伊立替康药冻干制剂、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种伊立替康药冻干制剂、其制备方法及用途。本发明还涉及用于制备该冻干制剂的试剂组合和溶液。具体地，本发明涉及一种伊立替康冻干制剂，包括伊立替康和白蛋白，其中，伊立替康和白蛋白的质量比为(1：8)－(1：20)。在使用时，将冻干粉加入注射用溶媒复溶，即可形成平均粒径在150－250纳米白蛋白微粒，白蛋白制剂具有低毒高效的抗瘤作用。

Description

一种伊立替康药冻干制剂、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种伊立替康药冻干制剂、其制备方法及用途。本发明还涉及用于制备该冻干制剂的试剂组合和溶液。
背景技术
喜树碱是从珙桐科植物喜树中分离的生物碱，用于治疗多种肿瘤。伊立替康是半合成喜树碱衍生物，是喜树碱类药物中毒性最低，疗效高的药物，是用于治疗转移性结直肠癌一线药物，也用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的治疗。伊立替康的结构如下面的式I所示。
Figure BDA0001320985160000011
盐酸伊立替康的结构如下面的式II所示。
Figure BDA0001320985160000012
Figure BDA0001320985160000021
目前市面上的伊立替康制剂为盐酸伊立替康注射液。但是，该注射液有一定的毒性，并且在疗效和稳定性方面也需要进一步提高。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种试剂组合和溶液。进一步地，本发明人由该试剂组合或溶液制得了一种伊立替康冻干制剂。本发明人惊奇地发现，该冻干制剂毒性减少、疗效增强、稳定性好。此外，本发明人还得到了制备该冻干制剂的方法。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种试剂组合，其包含：
伊立替康叔丁醇溶液，和白蛋白水溶液，
其中，
伊立替康叔丁醇溶液的浓度为1－6mg/ml，例如2－4mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml或6mg/ml；
伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：8，优选地，小于或等于1：10，
伊立替康叔丁醇溶液与白蛋白水溶液的体积比为大于或等于1：3并且小于1：1。
在本发明的一个实施方案中，所述的试剂组合，其特征在于如下的(1)－(6)中的任意一项或者多项：
(1)所述伊立替康叔丁醇溶液的浓度为3mg/ml；
(2)所述白蛋白为牛血清白蛋白或人血清白蛋白；
(3)所述白蛋白水溶液的浓度为10－50mg/ml，优选为20－25mg/ml；
(4)伊立替康与白蛋白的质量比为(1：8)－(1：20)，优选为(1：10)－(1：15)，更优选为(1：10)－(1：13)；例如，1：10，1：10.8、1：11，1：12，1：13，1：14或1：15；
(5)伊立替康叔丁醇溶液与白蛋白水溶液的体积比为1：(1.1－1.5)，例如，1：1.1，1：1.2，1：1.3，1：1.4或1：1.5；优选地，伊立替康叔丁醇溶液与白蛋白水溶液的体积比为1：1.3；
(6)所述白蛋白水溶液还包含pH调节剂，优选地，所述pH调节剂选自碳酸氢钠和磷酸氢二钠；
(7)所述白蛋白水溶液的pH值为5－9，优选为8－9。
本发明的另一方面涉及一种溶液，其包含伊立替康、白蛋白、叔丁醇和水，
其中，
伊立替康的浓度为0.25－3mg/ml，
伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：8，
叔丁醇的体积分数为大于或等于25％，并且小于50％。
在本发明的一个实施方案中，所述的溶液，其特征在于如下的(1)－(6)项中的任意一项或者多项：
(1)所述伊立替康的浓度为0.5－2.5mg/ml、0.75－2mg/ml或0.75－1.5mg/ml，例如0.75mg/ml、1.0mg/ml、1.1mg/ml、1.2mg/ml、1.25mg/ml、1.3mg/ml、1.4mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、1.7mg/ml、1.75mg/ml、1.8mg/ml、1.9mg/ml或2mg/ml；
(2)所述白蛋白为牛血清白蛋白或人血清白蛋白；
(3)伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：10或者为(1：8)－(1：20)，优选为(1：10)－(1：15)，更优选为(1：10)－(1：13)；例如，1：10，1：10.8、1：11，1：12，1：13，1：14或1：15；
(4)所述叔丁醇的体积分数为30％－48％、35％－48％或40％－48％，例如40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、4％7或48％；
(5)所述溶液还包含pH调节剂，优选地，所述pH调节剂选自碳酸氢钠和磷酸氢二钠；
(6)所述溶液的pH值为5－9，优选为8－9。
本发明的另一方面涉及一种溶液，其通过如下步骤制得：
将前面所述的伊立替康叔丁醇溶液加入到所述的白蛋白水溶液中；
优选地，将所述的伊立替康叔丁醇溶液缓慢加入到所述的白蛋白水溶液中；
优选地，所述加入在搅拌条件下进行；
优选地，还包括前面步骤的产物进行除菌的步骤；优选地，通过0.22μm滤膜过滤除菌。
伊立替康目前的药用形式是盐酸盐，即盐酸伊立替康注射液。盐酸伊立替康虽然有很好的水溶性，但是几乎不与白蛋白结合。伊立替康在水中很少溶解，本发明人发现，伊立替康能和白蛋白结合。
本发明人发现，在叔丁醇和水作为溶剂时，叔丁醇的比例需要低于50％，如果叔丁醇体积分数高于50％，白蛋白会发生变性凝固；但是，如果叔丁醇比例过低，例如低于约25％，伊立替康会析出。因此，叔丁醇和水需要适宜的比例。
本发明人发现，伊立替康在叔丁醇中溶解1－6mg/ml，最佳是3mg/ml。叔丁醇和水的比例为1:1.1－1.5，最佳为1:1.3。叔丁醇和水作溶剂，体系的pH为8－9为最佳，在此范围内可避免白蛋白的变性凝固(表2－3)，优选加入碳酸氢钠和/或磷酸氢二钠。白蛋白的量是伊立替康碱的8－20倍(W/W)，均有90％药物的结合率。
本发明的再一方面涉及一种制备伊立替康冻干制剂的方法，包括将本发明任一项所述的溶液进行冻干的步骤；优选地，在-30至-50℃的温度下进行冷冻干燥。
本发明的再一方面涉及一种伊立替康冻干制剂，其由本发明所述的制备方法制得。
本发明的再一方面涉及一种伊立替康冻干制剂，包括伊立替康和白蛋白，
其中，伊立替康和白蛋白的质量比为小于或等于1：8，优选为小于或等于1：10或者为(1：8)－(1：20)，更优选为(1：10)－(1：15)，进一步优选为(1：10)－(1：13)；例如，1：10，1：10.8、1：11，1：12，1：13，1：14或1：15。
在本发明的一个实施方案中，所述的伊立替康冻干制剂，其中，所述白蛋白为牛血清白蛋白或人血清白蛋白。
在本发明的一个实施方案中，所述的伊立替康冻干制剂，其还包括一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料包括pH调节剂；
优选地，所述pH调节剂选自碳酸氢钠和磷酸氢二钠。
10倍于伊立替康质量的白蛋白为优选。制剂经-30到-50C冻干，样品成浅黄色，经用生理盐水或5％葡萄糖溶解后，成透明状态，没有微粒，可保持12小时稳定。经在小鼠实验，毒性减少，抗瘤作用增强。
在使用时，将冻干粉加入注射用溶媒复溶，即可形成平均粒径在150－250纳米白蛋白微粒。
本发明的再一方面涉及一种伊立替康注射液，其通过将本发明中任一项所述的伊立替康冻干制剂以注射用葡萄糖溶液或生理盐水稀释制得。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的试剂组合、本发明任一项所述的溶液、本发明中任一项所述的伊立替康冻干制剂或者本发明的伊立替康注射液在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症选自直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肉瘤和胰腺癌中的一种或多种。
本发明的再一方面涉及一种治疗和或预防癌症的方法，包括基于有需求的受试者以有效量的本发明中任一项所述的伊立替康冻干制剂或者本发明的伊立替康注射液的步骤；优选地，所述癌症选自直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肉瘤和胰腺癌中的一种或多种。
根据本发明中任一项所述的试剂组合、溶液、伊立替康冻干制剂或者伊立替康注射液，其用于治疗和或预防癌症；优选地，所述癌症选自直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肉瘤和胰腺癌中的一种或多种。
本发明中，
术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明制剂以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
发明的有益效果
本发明建立了伊立替康白蛋白的制剂工艺，本专利采用叔丁醇和水作为溶剂系统方法，将伊立替康溶解在该系统中，经冰冻干燥技术制成伊立替康白蛋白冻干粉，该制剂性质稳定，毒性减少，疗效增强。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
伊立替康(宁波天衡制药有限公司)
牛血清白蛋白(美国sigama公司)
叔丁醇(国药集团化学试剂公司)
盐酸伊立替康注射液(宁波天衡制药有限公司)
制备例1：冻干制剂1的制备
称取伊立替康300mg，加入100ml叔丁醇，震动或微热溶解，作为A相。
称取牛血清白蛋白3000mg，加入蒸馏水130ml溶解，加入0.5M磷酸氢二钠1ml，混合均匀，作为B相。
将A相缓慢加入到B相中，混合均匀，0.22μm膜过滤，得透明黄色溶液。
将得到的溶液分装到西林瓶中，每瓶装4.3ml，在-30℃冷冻干燥机冻干48小时。得黄色冻干粉，每瓶药量5mg。
另外，本发明人还在研究中发现，如果将B相加入到A相中(其它条件不变)，则会产生沉淀。
制备例2：冻干制剂2的制备
称取伊立替康300mg加入100ml叔丁醇，震动或微热溶解，作为A相。
称取3000mg牛血清白蛋白，加入蒸馏水120ml溶解，加入0.5M碳酸氢钠1ml，混合均匀，作为B相。
将A相缓慢加入到B相中，混合均匀，0.22μm膜过滤，得透明黄色溶液。
将得到的溶液分装到西林瓶中，每瓶装4.1ml，在-30℃冷冻干燥机冻干48小时。得黄色冻干粉，每瓶药量5mg。
制备例3：冻干制剂3的制备
称取伊立替康300mg加入100ml叔丁醇，震动或微热溶解，作为A相。
称取3000mg人血清白蛋白，加入蒸馏水130ml溶解，加入0.5M磷酸二氢钠1ml，混合均匀，作为B相。
将A相缓慢加入到B相中，混合均匀，0.22μm膜过滤，得透明黄色溶液。
将得到的溶液分装到西林瓶中，每瓶装4.3ml，在-30℃冷冻干燥机冻干48小时。得黄色冻干粉，每瓶药量5mg。
实施例1：伊立替康在叔丁醇中的溶解实验
分别称取伊立替康10mg、20mg、30mg、40mg、60mg，并分别加入到10ml叔丁醇中，观察溶解情况。
实验结果如下面的表1所示。
表1：伊立替康在叔丁醇中的溶解情况
伊立替康 叔丁醇 浓度 溶解情况
10mg 10ml 1mg/ml 室温溶解
20mg 10ml 2mg/ml 室温溶解
30mg 10ml 3mg/ml 室温溶解
40mg 10ml 4mg/ml 加热溶解
60mg 10ml 6mg/ml 加热溶解
结果表明，室温下伊立替康在叔丁醇中的浓度可达3mg/ml。另外，考虑到避免白蛋白结构变化，操作优选在室温条件进行。因此，优选的伊立替康叔丁醇溶液的浓度为3mg/ml。
实施例2：体系配比和磷酸氢二钠溶液的影响
1.实验方法
在室温下配制3mg/ml的伊立替康叔丁醇溶液。
在室温下配制2.5％(质量百分比)的牛血清白蛋白水溶液，加入0.1ml的0.5M磷酸氢二钠溶液。
将伊立替康叔丁醇溶液缓慢加入到牛血清白蛋白水溶液中，混合均匀，室温下静置。
2.实验结果
如下面的表2和表3所示。
表2：叔丁醇和水的比例研究
Figure BDA0001320985160000091
表3：叔丁醇和水的比例及磷酸氢二钠溶液的作用研究
Figure BDA0001320985160000092
结果表明：
1)叔丁醇可以使得白蛋白凝固，但在有一定量的水的情况下，可以避免叔丁醇对白蛋白的凝固作用。在不加磷酸氢二钠溶液的情况下，对于叔丁醇10ml而言，水15ml或以上不会产生凝固反应。
2)磷酸氢二钠可以减轻叔丁醇对白蛋白的凝固作用。另外，本发明人还发现，磷酸氢二钠与白蛋白溶液预先混合，比其它时机加入效果更好；此时白蛋白水溶液的pH约为8－9。
实施例3：白蛋白结合率测定实验
1.实验仪器和耗材
液相色谱仪(安捷伦1200)
分子截留管(美国millipore)
2.实验方法
配制伊立替康叔丁醇溶液以及牛血清白蛋白水溶液，浓度见下面的表3。配制方法参考前面的制备例1中的相应步骤。
将伊立替康叔丁醇溶液缓慢加入到牛血清白蛋白水溶液中，混合均匀，室温下静置，30分钟后，利用分子截留管(截留分子量3000)把未结合的伊立替康分离出去。
将不同样品定量装进分子截留管，在蒸馏水中浸泡10小时。未被白蛋白结合的伊立替康进入蒸馏水中，用液相色谱按常规进行含量测定，以C18为固定相，30％乙晴(0.06M/L三乙胺，0.05mol/L醋酸钠，0.17mol/L醋酸)为流动相，紫外波长254nm。
结合率＝(总药量－未结合药量)/总药量×100％。
2.实验结果
如下面的表4。
表4：白蛋白结合率
Figure BDA0001320985160000101
结果显示，白蛋白是伊立替康的10.8倍质量为较佳用量，再提高白蛋白用量没有明显地提高结合率，只是明显增加了白蛋白用量。因此，伊立替康与白蛋白的质量比可在1：(10－13)之间。
实施例4：体内抗肿瘤实验(1)
1.实验方法
取腹水型S180小鼠肿瘤细胞(军事医学科学院药理毒理中心提供)。腹水液用生理盐水稀释3倍，取0.2ml接种在昆明种鼠(军事医学科学院动物中心提供)右前肢皮下，每组8只小鼠，一共6组(具体分组如下面的表4)。
在接种后第2天开始尾静脉注射给药，所用药物为制备例1方法制取，用生理盐水稀释，每天一次，连续3次(第2、3、4天)，同一组中每次给药剂量相同，总剂量见下表。在治疗后第8天实验结束，取瘤称重量。
抑瘤率(％)＝(对照组－治疗组)/对照组×100％。
2.实验结果
结果如下面的表5所示。
表5：伊立替康白蛋白的毒性和对小鼠肿瘤的抗瘤作用
Figure BDA0001320985160000111
Figure BDA0001320985160000121
结果显示：
相同剂量，伊立替康白蛋白毒性低，如表4，B组和D组，剂量均为160mg/kg，体重下降分别为6.2％和2.3％(p<0.05)，抗瘤作用分别为57.1％和60.3％。
但相同毒性的剂量，本发明制剂的抗瘤作用明显增强，如B组和E组，盐酸伊立替康160mg/kg(160mg是伊立替康的质量)，白蛋白伊立替康240mg/ml(240mg是伊立替康的质量)，体重下降分别为6.2％和5.9％，抗瘤作用分别为57.1％和75.5％(p<0.05)。可见，本发明的伊立替康白蛋白制剂比常规盐酸盐伊立替康毒性降低，抗瘤作用增强。
实施例5：体内抗肿瘤实验(2)
1.实验方法
取生长良好的人肿瘤BGC823胃癌细胞(北京生命科学研究所提供)5×106接种在NU/NU裸鼠(维通利华实验动物有限公司)右前肢皮下。在种植肿瘤后第8天，肿瘤生长到200mg左右，开始给药(制备例1)，给药方法同实施例4。
2.实验结果
如下面的表6所示。
表6：伊立替康白蛋白对人移植肿瘤BGC823胃癌的抗瘤作用
Figure BDA0001320985160000122
Figure BDA0001320985160000131
结果表明，在毒性相同的情况下，本发明的伊立替康白蛋白制剂比盐酸伊立替康注射液有明显的增效作用(p<0.01)。
实施例6：稳定性实验
所用样品为制备例1－3制备的样品。
在样品中分别加入5％葡萄糖溶液或生理盐水，伊立替康浓度均为1mg/ml。观察溶液的物理变化，在检查灯光下观察微粒产生的时间，如果产生微粒为药物不稳定。
实验结果如下面的表7所示。
表7：稳定性实验结果
Figure BDA0001320985160000132
结果表明，三种冻干制剂的稀释液的稳定性良好，均保持在8小时以上。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (30)

1.一种试剂组合，其组成如下：
伊立替康叔丁醇溶液，和白蛋白水溶液，
其中，
伊立替康叔丁醇溶液的浓度为1－6mg/ml，
伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：8，
伊立替康叔丁醇溶液与白蛋白水溶液的体积比为大于或等于1：3并且小于1：1。
2.一种试剂组合，其组成如下：
伊立替康叔丁醇溶液，白蛋白水溶液，和pH调节剂，
其中，
伊立替康叔丁醇溶液的浓度为1－6mg/ml，
伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：8，
伊立替康叔丁醇溶液与白蛋白水溶液的体积比为大于或等于1：3并且小于1：1。
3.根据权利要求2所述的试剂组合，其中，所述pH调节剂选自碳酸氢钠和磷酸氢二钠。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的试剂组合，其特征在于如下的(1)－(6)中的任意一项或者多项：
(1)所述伊立替康叔丁醇溶液的浓度为3mg/ml；
(2)所述白蛋白为牛血清白蛋白或人血清白蛋白；
(3)所述白蛋白水溶液的浓度为10－50mg/ml；
(4)伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：10；
(5)伊立替康叔丁醇溶液与白蛋白水溶液的体积比为1：(1.1 －1.5)；
(6)所述白蛋白水溶液的pH值为5－9。
5.根据权利要求4所述的试剂组合，其中，第(3)项中，所述白蛋白水溶液的浓度为20－25mg/ml。
6.根据权利要求4所述的试剂组合，其中，第(4)项中，伊立替康与白蛋白的质量比为(1：10)－(1：20)。
7.根据权利要求4所述的试剂组合，其中，第(4)项中，伊立替康与白蛋白的质量比为(1：10)－(1：15)。
8.根据权利要求4所述的试剂组合，其中，第(4)项中，伊立替康与白蛋白的质量比为(1：10)－(1：13)。
9.根据权利要求4所述的试剂组合，其中，第(5)项中，伊立替康叔丁醇溶液与白蛋白水溶液的体积比为1：1.3。
10.根据权利要求4所述的试剂组合，其中，第(6 )项中，所述白蛋白水溶液的pH值为8－9。
11.一种溶液，其通过如下步骤制得：
将权利要求1至10中任一权利要求中所述的伊立替康叔丁醇溶液加入到所述的白蛋白水溶液中。
12.根据权利要求11所述的溶液，其中，将所述的伊立替康叔丁醇溶液缓慢加入到所述的白蛋白水溶液中。
13.根据权利要求11或12所述的溶液，其中，所述加入在搅拌条件下进行。
14.根据权利要求11所述的溶液，其中，还包括将所述的伊立替康叔丁醇溶液加入到所述的白蛋白水溶液中得到的产物进行除菌的步骤。
15.根据权利要求14所述的溶液，其中，通过0.22μm滤膜过滤除菌。
16.一种溶液，其由伊立替康、白蛋白、叔丁醇和水组成，
其中，
伊立替康的浓度为0.25－3mg/ml，
伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：8，
叔丁醇的体积分数为大于或等于25％，并且小于50％。
17.一种溶液，其由伊立替康、白蛋白、叔丁醇、水和pH调节剂组成，
其中，
伊立替康的浓度为0.25－3mg/ml，
伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：8，
叔丁醇的体积分数为大于或等于25％，并且小于50％。
18.根据权利要求17所述的溶液，其中，所述pH调节剂选自碳酸氢钠和磷酸氢二钠。
19.根据权利要求16至18中任一权利要求所述的溶液，其特征在于如下的(1)－(5)项中的任意一项或者多项：
(1)所述伊立替康的浓度为0.5－2.5mg/ml、或；
(2)所述白蛋白为牛血清白蛋白或人血清白蛋白；
(3)伊立替康与白蛋白的质量比为小于或等于1：10；
(4)所述叔丁醇的体积分数为30％－48％；
(5)所述溶液的pH值为8－9。
20.根据权利要求19所述的溶液，其中，第(1)项中，所述伊立替康的浓度为0.75－2mg/ml。
21.根据权利要求19所述的溶液，其中，第(1)项中，所述伊立替康的浓度为0.75－1.5mg/ml。
22.根据权利要求19所述的溶液，其中，第(3)项中，伊立替康与白蛋白的质量比为(1：10)－(1：20)。
23.根据权利要求19所述的溶液，其中，第(3)项中，伊立替康与白蛋白的质量比为(1：10)－(1：15)。
24.根据权利要求19所述的溶液，其中，第(3)项中，伊立替康与白蛋白的质量比为(1：10)－(1：13)。
25.根据权利要求19所述的溶液，其中，第(4)项中，所述叔丁醇的体积分数为35％－48％。
26.根据权利要求19所述的溶液，其中，第(4)项中，所述叔丁醇的体积分数为40％－48％。
27.一种制备伊立替康冻干制剂的方法，包括将权利要求11至26 中任一权利要求所述的溶液进行冻干的步骤。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其中，在-30至-50℃的温度下进行冷冻干燥。
29.一种伊立替康冻干制剂，其由权利要求27或28所述的制备方法制得。
30.权利要求1至10中任一项所述的试剂组合或者权利要求11至26中任一权利要求所述的溶液或者权利要求29所述的伊立替康冻干制剂在制备治疗癌症的药物中的用途，其中，所述癌症选自直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肉瘤和胰腺癌中的一种或多种。
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