CN108030769A - 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 - Google Patents

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张芳芳
姚荷云
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Abstract

本申请提供了一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将克林霉素磷酸酯粗品，加入无水乙醇后，进行搅拌使其溶解，得到克林霉素磷酸酯饱和醇溶液；(2)将步骤(1)中所述的克林霉素磷酸酯饱和醇溶液冷却至室温，过滤，干燥后，得到精制克林霉素磷酸酯；(3)将步骤(2)所述的精制克林霉素磷酸酯用螺旋分装机分装于模制抗生素玻璃瓶中，药用溴化丁基橡胶塞压塞，以铝塑组合盖轧盖密封，得到所述的注射用克林霉素磷酸酯。本申请所提供的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，简单可行，且所制备的注射用克林霉素磷酸酯纯度高、杂质含量少，且稳定性很好。

Description

一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法
技术领域
本申请属于药物化学领域，更具体地说，本申请涉及一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate)为克林霉素的衍生物，其化学名称为(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，其化学结构式为：
克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其广泛用于治疗革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的各种感染性疾病。目前临床上所用的克林霉素磷酸酯有口服制剂和注射剂。由于克林霉素磷酸酯注射液穿透力强、生物利用度高、且可广泛分布到组织和体液中，因此在临床更受青睐。但是，克林霉素磷酸酯水溶液稳定性较差，注射液在制备过程中的加热灭菌，也造成了药物降解率高、杂质含量增多，在临床应用中也出现了较多的不良反应。因此，目前市场上克林霉素磷酸酯注射剂为小水针及粉针制剂。克林霉素磷酸酯注射液(小水针)同样存在耐热性差，长期放置过程中不稳定的问题，生产过程中因设备或生产管理等原因容易出现有关物质偏大，无菌检查和热原检查不符合规定的问题，而粉针剂多为冻干粉针，降解物较多，为无定形晶体，稳定性差。
因此，为了克服现有技术中所存在的上述缺陷，特提出此申请。
发明内容
本申请的目的在于，提供一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法。
为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：
一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将克林霉素磷酸酯粗品，加入无水乙醇后，进行搅拌使其溶解，得到克林霉素磷酸酯饱和醇溶液；
(2)将步骤(1)中所述的克林霉素磷酸酯饱和醇溶液冷却至室温，过滤，干燥后，得到精制克林霉素磷酸酯；
(3)将步骤(2)所述的精制克林霉素磷酸酯用螺旋分装机分装于模制抗生素玻璃瓶中，药用溴化丁基橡胶塞压塞，以铝塑组合盖轧盖密封，得到所述的注射用克林霉素磷酸酯。
优选地，步骤(1)中，无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:(4-6)。
优选地，步骤(1)中，无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:5。
优选地，所述步骤(1)具体包括：将克林霉素磷酸酯粗品溶于50-60℃的无水乙醇中，搅拌使其完全溶解。
优选地，所述搅拌的速度为200-500转/分。
优选地，所述搅拌的速度为300-400转/分。
优选地，步骤(2)中，所述的干燥包括：将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到62-70℃，干燥2-4小时；再升温至75-80℃，干燥3-5小时；最后升温到85-90℃干燥20-40分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯。
优选地，步骤(2)中，所述的干燥包括：将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到65℃，干燥3小时；再升温至75℃，干燥4小时；最后升温到85℃干燥30分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯。
本申请能产生的有益效果包括：
本申请所提供的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，简单可行，且所制备的注射用克林霉素磷酸酯纯度高、杂质含量少，且稳定性很好。
本申请所提供的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，在将克林霉素磷酸酯粗品进行精制时，采用无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:(4-6)，特别优选为1:5的条件下进行精制，使得所制备的克林霉素磷酸酯收率高，纯度高，其纯度按照平均装量计，能达到99％以上。
本申请所提供的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法中，在进行精制后，采用的干燥方式是将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到62-70℃，干燥2-4小时；再升温至75-80℃，干燥3-5小时；最后升温到85-90℃干燥20-40分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯。采用该种干燥方式，能够更好的减少在高温下克林霉素磷酸酯的分解，从而减少杂质，增加了克林霉素磷酸酯的纯度。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
实施例1
1、处方
(规格：0.6g)
2、制备方法
一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将克林霉素磷酸酯粗品，加入无水乙醇后，在50℃下进行搅拌使其溶解，得到克林霉素磷酸酯饱和醇溶液，其中无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:5，搅拌的速度为500转/分；
(2)将步骤(1)中所述的克林霉素磷酸酯饱和醇溶液冷却至室温，过滤，干燥后，得到精制克林霉素磷酸酯；所述的干燥是指将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到68℃，干燥2.5小时；再升温至78℃，干燥3.5小时；最后升温到85℃干燥40分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯；
(3)将步骤(2)所述的精制克林霉素磷酸酯中用螺旋分装机分装于模制抗生素玻璃瓶中，药用溴化丁基橡胶塞压塞，以铝塑组合盖轧盖密封，得到所述的注射用克林霉素磷酸酯。
实施例2
1、处方
(规格：0.3g)
2、制备方法
一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将克林霉素磷酸酯粗品，加入无水乙醇后，在60℃下进行搅拌使其溶解，得到克林霉素磷酸酯饱和醇溶液，其中无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:6，搅拌的速度为300转/分；
(2)将步骤(1)中所述的克林霉素磷酸酯饱和醇溶液冷却至室温，过滤，干燥后，得到精制克林霉素磷酸酯；所述的干燥是将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到62℃，干燥4小时；再升温至80℃，干燥3小时；最后升温到90℃干燥20分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯。
(3)将步骤(2)所述的精制克林霉素磷酸酯中用螺旋分装机分装于模制抗生素玻璃瓶中，药用溴化丁基橡胶塞压塞，以铝塑组合盖轧盖密封，得到所述的注射用克林霉素磷酸酯。
实施例3
1、处方
(规格：0.9g)
2、制备方法
一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将克林霉素磷酸酯粗品，加入无水乙醇后，在55℃条件下溶解，得到克林霉素磷酸酯饱和醇溶液，其中无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:5，搅拌的速度为400转/分；
(2)将步骤(1)中所述的克林霉素磷酸酯饱和醇溶液冷却至室温，过滤，干燥后，得到精制克林霉素磷酸酯；所述的干燥是指将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到65℃，干燥3小时；再升温至75℃，干燥5小时；最后升温到85℃干燥30分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯；
(3)将步骤(2)所述的精制克林霉素磷酸酯中用螺旋分装机分装于模制抗生素玻璃瓶中，药用溴化丁基橡胶塞压塞，以铝塑组合盖轧盖密封，得到所述的注射用克林霉素磷酸酯。
实施例4
1、处方
(规格：0.25g)
2、制备方法
一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将克林霉素磷酸酯粗品，加入无水乙醇后，在58℃下进行搅拌使其溶解，得到克林霉素磷酸酯饱和醇溶液，其中无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:4，搅拌的速度为200转/分；
(2)将步骤(1)中所述的克林霉素磷酸酯饱和醇溶液冷却至室温，过滤，干燥后，得到精制克林霉素磷酸酯；所述的干燥是指将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到62℃，干燥4小时；再升温至80℃，干燥4小时；最后升温到88℃干燥35分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯；
(3)将步骤(2)所述的精制克林霉素磷酸酯中用螺旋分装机分装于模制抗生素玻璃瓶中，药用溴化丁基橡胶塞压塞，以铝塑组合盖轧盖密封，得到所述的注射用克林霉素磷酸酯。
质量检测
将实施例1所制备的产品，除去内包装，分别于高温(60℃)，高湿(90％±5％)和光照(4500±500Lx)条件下放置10天，分别于5天、10天取样测定，考察各项检测指标的变化情况，结果见表1。
表1实施例1中注射用克林霉素磷酸酯影响因素考察结果
由上表可知，实施例1中注射用克林霉素磷酸酯，含量高，有关物质含量低，在高温、高湿、光照条件下有关物质增加，含量下降，因此需要避光低温低湿环境下保存。
表2实施例1中注射用克林霉素磷酸酯(规格：0.6g)
由上表可见，本申请所提供的制备方法，其收率高，克林霉素磷酸酯的含量高。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (8)

1.一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将克林霉素磷酸酯粗品，加入无水乙醇后，进行搅拌使其溶解，得到克林霉素磷酸酯饱和醇溶液；
(2)将步骤(1)中所述的克林霉素磷酸酯饱和醇溶液冷却至室温，过滤，干燥后，得到精制克林霉素磷酸酯；
(3)将步骤(2)所述的精制克林霉素磷酸酯用螺旋分装机分装于模制抗生素玻璃瓶中，药用溴化丁基橡胶塞压塞，以铝塑组合盖轧盖密封，得到所述的注射用克林霉素磷酸酯。
2.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:(4-6)。
3.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，无水乙醇与克林霉素磷酸酯粗品的体积质量比为1:5。
4.根据权利要求1或2所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体包括：将克林霉素磷酸酯粗品溶于50-60℃的无水乙醇中，搅拌使其完全溶解。
5.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速度为200-500转/分。
6.根据权利要求5中任意一项所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速度为300-400转/分。
7.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的干燥包括：将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到62-70℃，干燥2-4小时；再升温至75-80℃，干燥3-5小时；最后升温到85-90℃干燥20-40分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯。
8.根据权利要求1或7所述的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的干燥包括：将过滤后得到的克林霉素磷酸酯先升温到65℃，干燥3小时；再升温至75℃，干燥4小时；最后升温到85℃干燥30分钟，冷却后，得到精制克林霉素磷酸酯。
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