CN102698253A - 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物 - Google Patents

一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其中所述的三磷酸腺苷二钠用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.4°、8.6°、13.0°、14.8°、15.2°、16.5°、18.7°、23.1°和25.2°处显示出特征衍射峰。

Description

一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物
技术领域
本发明涉及医药领域,具体的说,涉及一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物。
背景技术
三磷酸腺苷辅酶胰岛素是由三磷酸腺苷二钠、辅酶A及胰岛素为主药制成的制剂,用于肝炎、肾炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的治疗。其中的三磷酸腺苷二钠有改善机体代谢作用,参与体内脂肪蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢,同时又是体内能量的来源。辅酶A是体内代谢乙酰反应的辅酶A,对糖、脂肪及蛋白质的代谢起重要作用。与体内乙酰胆碱的合成、肝糖原的积存、胆固醇量的降低及血脂含量的调节均有密切关系。胰岛素有降血糖,抑制糖原分解及糖原异生,促使肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖和氨基酸,促使极低密度脂蛋白分解等作用。
中国专利CN102397536A提供了一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素及其生产工艺,其由三磷酸腺苷二钠、辅酶A、胰岛素、盐酸精氨酸、右旋糖酐40、药用炭、注射用水组成。
对于其中的三磷酸腺苷辅酶胰岛素,中国专利CN101012261A提供了一种生产方法,包括反应、灭活、树脂分离、脱色、超滤、结晶等步骤。其采用氧化磷酸化方法,用蔗糖、葡萄糖、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾,加入酵母泥,再投入硫酸镁、腺苷水溶液进行反应。
目前方法得到的三磷酸腺苷辅酶胰岛素稳定性差,尤其对于温度非常敏感,长期储备有效成分含量降低很快,不利于药品的长期保存。
发明内容
本发明目的在于提供一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,所提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物具有更好的溶解稳定性。
为了实现上述发明目的,本发明采取如下技术方案:
一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素含有式(I)的三磷酸腺苷二钠10~50mg,辅酶A30~80单位,胰岛素2~6单位,及其他药学可接受的载体,所述的三磷酸腺苷二钠用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.20°、10.42°、20.33°、25.62°、26.86°、27.80°、29.90°、31.53°、34.90°、35.51°、36.17°、和36.51°处显示出特征衍射峰
Figure BDA00001741577500021
式(I)。
本发明所提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其稳定性大大提升,提高了患者的用药安全。
根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,所述三磷酸腺苷二钠的制备包括:取三磷酸腺苷二钠粗品,加入体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量7~9倍的体积比为7.5:2.5的水:乙醇溶液,室温下搅拌溶解;三磷酸腺苷二钠粗品溶清后,加入活性碳脱色,过滤;滤液以1.5℃/min速度降温至5~10℃,保持温度并滴加体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量4~5倍的体积比为9:1的丙酮:石油醚溶液,所述滴加为在搅拌转速10~16rmp下、10~12分钟内匀速滴加;滴毕,搅拌降温,所述搅拌降温为转速8~12rmp搅拌下10min降温至0~5℃,静置18~20小时,过滤,用8:2的乙醇:水溶液洗涤,干燥,得到所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物。
本发明人发现,将市售三磷酸腺苷二钠粗品通过本发明方法重结晶,得到的结晶具有更好的稳定性。
根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,所述水:乙醇溶液体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量的8倍;所述丙酮:石油醚溶液体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量的4.5倍。
根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,加入活性碳脱色过滤后,滤液以1.5℃/min速度降温至8℃。
根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,所述滴加为在搅拌转速13~15rmp下、11分钟内匀速滴加。
根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,所述搅拌降温为转速10rmp搅拌下10min降温至3℃。
根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,所述洗涤为每次乙醇:水溶液0.4倍,洗涤2次。
所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段,譬如可以为回流下加入三磷酸腺苷二钠粗品重量0.3倍的活性碳,回流下搅拌30min。
为了进一步提高制剂产品质量,本发明还可在脱色后使用超滤膜过滤。
根据本发明的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,所述组合物为冻干粉针剂或无菌粉针剂。
根据本发明的组合物,所述药学可接受的载体包括甘露醇、右旋糖酐或精氨酸的一种或多种组合。
譬如所述组合物可以为三磷酸腺苷二钠组合物粉针,如将三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物按照三磷酸腺苷二钠剂量20mg/瓶无菌分装后,制成三磷酸腺苷二钠组合物粉针。
再譬如所述组合物可以为冻干粉针剂,如将注射用水用稀盐酸调节pH值至3-5,加入胰岛素400单位,搅拌均匀,加入精氨酸600mg,搅拌下加入三磷酸腺苷二钠结晶2000mg,再加入右旋糖酐500mg,加入2%NaOH溶液调节pH至6-7,加入辅酶A 5000单位,微孔滤膜超滤,补加注射用水至50ml,按照三磷酸腺苷二钠每瓶20mg剂量分装,冻干:
预冻:将分装的药品置于隔板上,降温至-50℃,保温2-4小时;
升华:将制品升温至-5℃保温3小时,再降温至-30℃保温2小时,抽真空至10-20pa;
干燥:以每小时5-8℃升温至5℃,再以每小时7-9℃升温至25℃,保温3小时。
本发明提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物稳定性好,长时间放置不易发生变化,大大提高了患者用药安全。
附图说明
图1为本发明三磷酸腺苷二钠X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明,但其并非是对本发明的限制。
实施例1
所述三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物的制备为:取三磷酸腺苷二钠粗品100g,加入体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量8倍的体积比为7.5:2.5的水:乙醇溶液,室温下搅拌溶解;三磷酸腺苷二钠粗品溶清后,加入0.3倍活性碳脱色30分钟,过滤;滤液停止加热,滤液以1.5℃/min速度降温至8℃,保持温度并滴加体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量4.5倍的体积比为9:1的丙酮:石油醚溶液,所述滴加为在搅拌转速13~15rmp下、11分钟内匀速滴加;滴毕,搅拌降温,所述搅拌降温为转速10rmp搅拌下10min降温至3℃,静置19小时,过滤,用8:2的乙醇:水溶液洗涤2次,每次用量为体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量0.4倍,干燥,得到所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,收率84.4%,HPLC含量99.73%。
得到的三磷酸腺苷二钠X射线粉末衍射图谱在9.201°、10.420°、20.332°、25.621°、26.860°、27.801°、29.901°、31.529°、34.902°、35.510°、36.168°、和36.509°处显示出特征衍射峰。
实施例2
所述三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物的制备为:取三磷酸腺苷二钠粗品100g,加入体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量7倍的体积比为7.5:2.5的水:乙醇溶液,室温下搅拌溶解;三磷酸腺苷二钠粗品溶清后,加入0.3倍活性碳脱色30分钟,过滤;滤液停止加热,滤液以1.5℃/min速度降温至5℃,保持温度并滴加体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量5倍的体积比为9:1的丙酮:石油醚溶液,所述滴加为在搅拌转速10~13rmp下、12分钟内匀速滴加;滴毕,搅拌降温,所述搅拌降温为转速8rmp搅拌下10min降温至5℃,静置18小时,过滤,用8:2的乙醇:水溶液洗涤2次,每次用量为体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量0.4倍,干燥,得到所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,收率85.8%,HPLC含量99.41%。
得到的三磷酸腺苷二钠X射线粉末衍射图谱在9.202°、10.417°、20.329°、25.621°、26.860°、27.801°、29.902°、31.531°、34.901°、35.513°、36.167°、和36.510°处显示出特征衍射峰。
实施例3
所述三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物的制备为:取三磷酸腺苷二钠粗品100g,加入体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量9倍的体积比为7.5:2.5的水:乙醇溶液,室温下搅拌溶解;三磷酸腺苷二钠粗品溶清后,加入0.3倍活性碳脱色30分钟,过滤;滤液停止加热,滤液以1.5℃/min速度降温至10℃,保持温度并滴加体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量4倍的体积比为9:1的丙酮:石油醚溶液,所述滴加为在搅拌转速14~16rmp下、10分钟内匀速滴加;滴毕,搅拌降温,所述搅拌降温为转速12rmp搅拌下10min降温至0℃,静置20小时,过滤,用8:2的乙醇:水溶液洗涤2次,每次用量为体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量0.4倍,干燥,得到所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,收率84.2%,HPLC含量99.66%。
得到的三磷酸腺苷二钠X射线粉末衍射图谱在9.202°、10.417°、20.332°、25.623°、26.861°、27.800°、29.900°、31.528°、34.902°、35.510°、36.171°、和36.511°处显示出特征衍射峰。
实施例4
三磷酸腺苷辅酶胰岛素粉针的制备:称取实施例1制备的2g三磷酸腺苷二钠、5000单位辅酶A、400单位胰岛素,按照三磷酸腺苷二钠20mg/瓶无菌分装,加塞、轧盖、包装入库并送检。
实施例5
三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的制备,将注射用水用稀盐酸调节pH值至3-5,加入胰岛素400单位,搅拌均匀,加入精氨酸600mg,搅拌下加入实施例1制备的三磷酸腺苷二钠结晶2000mg,再加入右旋糖酐500mg,加入2%NaOH溶液调节pH至6-7,加入辅酶A 5000单位,微孔滤膜超滤,补加注射用水至50ml,按照三磷酸腺苷二钠每瓶20mg剂量分装,冻干:
预冻:将分装的药品置于隔板上,降温至-50℃,保温2-4小时;
升华:将制品升温至-5℃保温3小时,再降温至-30℃保温2小时,抽真空至10-20pa;
干燥:以每小时5-8℃升温至5℃,再以每小时7-9℃升温至25℃,保温3小时。
本发明还进一步提供如下试验例,以进一步对本发明的技术方案进行说明。
试验例1,本试验例检测了本发明所提供的三磷酸腺苷二钠结晶的稳定性。
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行,结果如下:
表1、加速试验结果
  1个月   2个月   3个月   6个月   12个月
  1   99.73%   99.48%   99.13%   97.71%   94.84%
  2   99.41%   99.15%   98.76%   97.28%   94.34%
  3   99.70%   99.25%   98.55%   95.75%   88.55%
  4   99.72%   99.28%   98.56%   95.66%   88.16%
表2、长期试验结果
  3个月   6个月   9个月   12个月   18个月
  1   99.73%   99.58%   99.41%   98.85%   97.35%
  2   99.41%   99.26%   99.08%   98.48%   96.68%
  3   99.70%   99.30%   98.69%   96.41%   90.85%
  4   99.72%   99.29%   98.61%   96.21%   90.31%
其中样品1为实施例1产品,样品2为实施例2产品;
样品3为中国专利CN101012261A方法制备的产品,然后用乙醇反复重结晶至HPLC含量与实施例1产品接近;
样品4为市售三磷酸腺苷二钠原料,用乙醇重结晶至HPLC纯99.72%;
本实验说明,本发明提供的三磷酸腺苷二钠结晶稳定性好,加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验,并得到相同趋势的实验结果,但篇幅所限,本发明不再一一列举。

Claims (9)

1.一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其特征在于,所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素含有式(I)的三磷酸腺苷二钠10~50mg,辅酶A30~80单位,胰岛素2~6单位,及其他药学可接受的载体,所述的三磷酸腺苷二钠用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.20°、10.42°、20.33°、25.62°、26.86°、27.80°、29.90°、31.53°、34.90°、35.51°、36.17°、和36.51°处显示出特征衍射峰
Figure FDA00001741577400011
式(I)。
2.根据权利要求1所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其特征在于,所述三磷酸腺苷二钠的制备包括:取三磷酸腺苷二钠粗品,加入体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量7~9倍的体积比为7.5:2.5的水:乙醇溶液,室温下搅拌溶解;三磷酸腺苷二钠粗品溶清后,加入活性碳脱色,过滤;滤液以1.5℃/min速度降温至5~10℃,保持温度并滴加体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量4~5倍的体积比为9:1的丙酮:石油醚溶液,所述滴加为在搅拌转速10~16rmp下、10~12分钟内匀速滴加;滴毕,搅拌降温,所述搅拌降温为转速8~12rmp搅拌下10min降温至0~5℃,静置18~20小时,过滤,用8:2的乙醇:水溶液洗涤,干燥,得到所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物。
3.根据权利要求2所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其特征在于,所述水:乙醇溶液体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量的8倍;所述丙酮:石油醚溶液体积为三磷酸腺苷二钠粗品重量的4.5倍。
4.根据权利要求2所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其特征在于,加入活性碳脱色过滤后,滤液以1.5℃/min速度降温至8℃。
5.根据权利要求2所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其特征在于,所述滴加为在搅拌转速13~15rmp下、11分钟内匀速滴加。
6.根据权利要求2所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其特征在于,所述搅拌降温为转速10rmp搅拌下10min降温至3℃。
7.根据权利要求2所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其特征在于,所述洗涤为每次乙醇:水溶液0.4倍,洗涤2次。
8.根据权利要求1所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素组合物,其特征在于,所述组合物为冻干粉针剂或无菌粉针剂。
9.根据权利要求8所述的组合物,其特征在于,所述药学可接受的载体包括甘露醇、右旋糖酐或精氨酸的一种或多种组合。
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EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20121003

Assignee: Suzhou Diyi Pharmaceutical Co.,Ltd.

Assignor: Xia Zhihong

Contract record no.: 2013360000139

Denomination of invention: Adenosine disodium triphosphate composition

Granted publication date: 20130501

License type: Common License

Record date: 20130930

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
TR01 Transfer of patent right
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Effective date of registration: 20200628

Address after: 344000 middle section of Jianchang Avenue, Nancheng County, Fuzhou City, Jiangxi Province

Patentee after: Nancheng Second Hospital

Address before: No.17, Le'an community, Zibu Town, Wannian County, Shangrao City, Jiangxi Province

Patentee before: Wannian tianyijin Information Consulting Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20200628

Address after: No.17, Le'an community, Zibu Town, Wannian County, Shangrao City, Jiangxi Province

Patentee after: Wannian tianyijin Information Consulting Co.,Ltd.

Address before: 330002 H, Pearl Plaza, Jiefang West Road, Jiangxi, Nanchang 1709, China

Patentee before: Xia Zhihong

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
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Granted publication date: 20130501