CN104644572A - 一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备方法，通过优化工艺参数、筛分控制克林霉素磷酸酯粉末的粒度，得到高纯度克林霉素磷酸酯粉针制剂，并运用立体传质塔板回收乙醇溶媒，并再利用于产品制备中。所得产品具有纯度高、杂质少、化学稳定性强，溶解度高、副作用小等特点，且制备工艺简单、溶媒消耗低，节约了生产成本，减轻了环保压力。

Description

一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备工艺，属于医药技术领域。

背景技术

克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate)为化学合成的克林霉素衍生物，其化学名称为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。其化学结构式如下：

克林霉素磷酸酯最早是美国普强公司的专利产品(1969)，收载于USP22版，为化学合成的克林霉素衍生物，于1969年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成。它在体外无抗菌活性，进入体内后迅速水解为克林霉素发挥抗菌活性，其抗菌活性是林可霉素的4-8倍，对革兰阳性需氧菌和厌氧菌具有较强的抗菌活性，且组织分布广，不良反应少。该药品本身具有抗菌作用独特、耐药性小、成人儿童皆宜等优势，临床用于治疗革兰阳性菌和厌氧菌引起扁桃体炎、泌尿系统感染、腹腔内感染、骨髓炎、败血症等多种感染性疾病。是金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选治疗药物，具有不可替代性。与青霉素、头孢无交叉过敏反应，可不用皮试用于对青霉素类、头孢类药物过敏患者。

克林霉素磷酸酯制剂包括注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、外用溶液等，应用广泛。其中最主要的应用方式为注射剂。克林霉素磷酸酯在高温条件下特别是在水溶液中极不稳定：60度时即开始出现明显降解(水解)，80度30分钟杂质即可达5-6％，100度30分钟杂质则可达10％。按照《中国药典》有关药品的灭菌及无菌保证的要求，注射制剂的无菌保证值F₀值应大于8，注射制剂的最终灭菌，要求在115℃以下30分钟的条件下灭菌，而克林霉素磷酸酯在达到100℃时，2位羟基的酯化部位容易发生水解降解，导致有关物质不合格，使患者在使用后产生严重不良反应。2006年8月份出现安徽华源“欣弗”不良事件，以高温灭菌工艺生产的克林霉素磷酸酯制剂出现严重不良反应，在全国范围内引发药品生产及监管的大地震，大排查，随后不久出于公众安全性等原因，国家取消了克林霉素磷酸酯品种大输液的文号。目前市场上克林霉素磷酸酯注射剂为小水针及粉针制剂，克林霉素磷酸酯注射液(小水针)同样存在耐热性差，长期放置过程中不稳定问题，生产过程中因设备或生产管理等原因容易出现有关物质偏大，无菌检查和热原检查不符合规定等问题，而粉针剂多为冻干粉针，降解物较多，为无定形晶体，稳定性差。

现有技术工艺回收溶媒使用的是填料塔，在克林霉素磷酸酯溶媒回收工艺中有一定的缺陷，在使用过程中存在传质效率低，操作稳定性差，回收乙醇含量偏低，杂质高，导致溶剂损失多、能耗高，环保处理压力大，制剂水溶性差。且因克林霉素磷酸酯原粉流动性差，导致制剂分装时吸粉不充分，卸粉不彻底，进而导致装量无法控制，此外，还存在制剂的稳定性较差等问题。

发明内容

为解决现有技术的上述缺陷，本发明目的是提供一种克林霉素磷酸酯无菌粉针制剂的制备工艺，该制备工艺简单、溶媒消耗低，制备得到的克林霉素磷酸酯无菌粉针剂纯度高、杂质少、化学稳定性强。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：

(1)将克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水按重量比1∶2～6∶2的比例，投入到溶解罐，升温70～75℃，完全溶解后，活性炭脱色处理，无菌过滤；

(2)将上述滤液放入结晶罐进行结晶、养晶；

(3)结晶液离心分离，并按粗品和无水乙醇的重量比为1∶1～2洗涤；

(4)将洗涤后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器，控制真空表压在≤-0.098MPa，冷抽1～1.5小时，升温到60～75℃，干燥1～2小时；再升温至80-85℃，干燥6～8小时；最后升温到90～95℃，干燥3～5小时，冷抽0.5～1小时，获得克林霉素磷酸酯无菌原粉；

(5)将干燥的克林霉素磷酸酯无菌原粉筛分，在百级层流保护下，分装于灭菌小瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。

步骤还包括，制备中产生的废乙醇通过立体传质塔板回收，当塔顶温度＜85℃时，从回流管取样口处取样测乙醇含量，当含量≥92.0％，则打开采出阀门，控制回流比为1.5～2，用接收罐采出。

优选地，回收的乙醇再用于克林霉素磷酸酯粉针剂的制备中。

优选地，步骤(1)的克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水重量比为1∶3～4∶2。

优选地，步骤(3)粗品和无水乙醇的重量比为1:1.5。

优选地，步骤(4)冷抽后升温到60～75℃，干燥1小时；再升温至80-85℃，干燥6小时；最后升温到90～95℃，干燥4小时。

优选地，步骤(5)的筛分是将克林霉素磷酸酯无菌原粉颗粒粒径分布60目筛分截留80％至100％。

优选地，步骤(5)的筛分是将克林霉素磷酸酯无菌原粉颗粒粒径分布60目筛分截留90％至100％。

优选地，步骤(5)的筛分是将克林霉素磷酸酯无菌原粉颗粒粒径分布40目筛分截留100％。

本发明还提供一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂，该高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂根据上述的制备工艺制备；该克林霉素磷酸酯粉针剂活性成分为克林霉素磷酸；按无水物计算，重量百分比不得少于78.0％。

本发明在优化克林霉素磷酸酯原料制备工艺参数基础上，利用立体传质塔板及节能降耗新技术降低溶媒消耗，改善回收乙醇的质量，降低产品杂质，通过筛分控制克林霉素磷酸酯粉末的粒度，获得较好的流动性及溶解速度，最终制成的注射用克林霉素磷酸酯粉针剂具有纯度高、杂质少，溶媒消耗低，产品化学稳定性强，溶解度高，临床不良反应率低，副作用小。

具体实施方式

实施例1

克林霉素磷酸酯无菌粉的制备:

将克林霉素磷酸酯粗品和无水乙醇、纯化水按重量比1∶3∶2的比例投入溶解罐，升温70℃至完全溶解，活性炭脱色后，经无菌过滤后结晶。结晶前对结晶罐进行预冷－15℃，搅拌转速进料，进料完毕后，缓慢降温，直至料液温度至低于15℃，让晶体从料液中缓慢析出，控制搅拌速度调为15～20hz，保持结晶温度－10℃，养晶10小时后离心，按粗品和无水乙醇的重量比为1∶1.5洗涤。将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器后，打开真空管道阀门，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1.5小时，升温到70℃干燥2小时，再升温至80℃干燥7小时，最后升温到90℃，干燥4小时，冷抽1小时，获得克林霉素磷酸酯无菌原料药。

工艺中产生的废乙醇用立体传质塔板回收，当塔顶温度＜85℃时，从回流管取样口处取样测乙醇含量，当含量≥92.0％，则打开采出阀门，控制回流比为1.5，向乙醇接收罐采出并再利用于产品生产制备。

实施例2

克林霉素磷酸酯无菌原料制备：

将克林霉素磷酸酯粗品和无水乙醇、纯化水按重量比1∶4∶2的比例投入溶解罐，升温75℃至完全溶解，活性炭脱色后，经无菌过滤后结晶。结晶前对结晶罐进行预冷-10℃，搅拌转速进料，进料完毕后，缓慢降温，直至料液温度至低于10℃，让晶体从料液中缓慢析出，控制搅拌速度调为15hz，保持结晶温度-5℃，养晶12小时后离心，按粗品和无水乙醇比例1∶1.5洗涤。将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器后，打开真空管道阀门，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1小时，升温到75℃干燥1.5小时，再升温至85℃干燥6小时，最后升温到95℃，干燥4小时，后冷抽0.8小时，获得克林霉素磷酸酯无菌原料药。

工艺中产生的废乙醇用立体传质塔板回收，当塔顶温度＜85℃时，从回流管取样口处取样测乙醇含量，当含量≥92.0％，则打开采出阀门，控制回流比为1.5，向乙醇接收罐采出并再利用于产品生产制备。

实施例3

克林霉素磷酸酯无菌粉针(0.6g)制备：

西林瓶洗净并经隧道灭菌箱350℃干热灭菌后送入分装间，克林霉素磷酸酯无菌粉6.0kg(实施例1或2制备)粒径分布60目筛分截留80％至100％，清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药分装在1000支灭菌小瓶中，控制环境温湿度为18～26℃，45％RH。

实施例4

克林霉素磷酸酯无菌粉针(0.3g)制备：

西林瓶洗净并经隧道灭菌箱350℃干热灭菌后送入分装间，克林霉素磷酸酯无菌粉6.0kg(实施例1或2制备)粒径分布60目筛分截留80％至100％，清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药分装在2000支灭菌小瓶中，控制环境温湿度为18～26℃，45％RH。

实施例5

克林霉素磷酸酯无菌粉针(0.6g)制备：

西林瓶洗净并经隧道灭菌箱350℃干热灭菌后送入分装间，克林霉素磷酸酯无菌粉6.0kg(实施例1或2制备)粒径分布40目筛分截留100％，清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药分装在1000支灭菌小瓶中，控制环境温湿度为18～26℃，45％RH。

实施例6

克林霉素磷酸酯无菌粉针(0.3g)制备：

西林瓶洗净并经隧道灭菌箱350℃干热灭菌后送入分装间，克林霉素磷酸酯无菌粉6.0kg(实施例1或2制备)粒径分布40目筛分截留100％，清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药分装在2000支灭菌小瓶中，控制环境温湿度为18～26℃，45％RH。

对照例1

克林霉素磷酸酯无菌粉针(0.6g)制备：

参照文献资料(CN200810080151.7，一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法)制备克林霉素磷酸酯无菌粉，西林瓶洗净并经隧道灭菌箱350℃干热灭菌后送入分装间，克林霉素磷酸酯6.0kg粒径分布70目筛分截留80％至100％，清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药分装在1000支灭菌小瓶中，控制环境温湿度为18～26℃，45％RH。

对照例2

克林霉素磷酸酯无菌粉针(0.6g)制备

制备克林霉素磷酸酯无菌粉，西林瓶洗净并经隧道灭菌箱350℃干热灭菌后送入分装间，克林霉素磷酸酯6.0kg粒径分布20目筛分截留100％，清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药分装在1000支灭菌小瓶中，控制环境温湿度为18～26℃，45％RH。

对照例3

克林霉素磷酸酯冻干粉针(0.6g)制备

参照文献资料(CN200810127044.5，一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法)进行制备：取克林霉素磷酸酯500g，加4500ml注射用水分散后，加2mol/L氢氧化钠溶液500ml搅拌使克林霉素磷酸酯完全溶解(此时溶液的pH值约为6.5)，加活性炭脱色30min，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明后，分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。

本发明的有益效果通过以下实验得到了证明：

1、本发明产品与冻干制剂对照例3产品特性之比较，结果见表1。

表1

2、本发明产品与原工艺对照例(1、2)产品特性之比较，结果见表2。

表2

3、产品水溶性之比较，结果见表3。

表3

通过上述对比数据可以看出，本发明与现有技术冻干制剂及原结晶工艺相比溶媒消耗低、纯度高、杂质少，比容小、水分低、流动性好、易于分装、水溶性好。

4、本发明注射用克林霉素磷酸酯无菌粉针稳定性考察

1)、加速试验:分别于0个月，1个月，2个月，3个月，6个月末对稳定性考察的样品进行检验，并随时记录试验中出现的异常情况。

2)、长期试验：分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月、36个月末对稳定性考察的样品进行检验，并随时记录试验中出现的异常情况。

3)加速试验结果，结果见表4。

表4本发明克林霉素磷酸酯无菌粉针加速试验考察结果

结论：试验过程中未出现异常情况。从检验数据看出，本发明制备的克林霉素磷酸酯无菌粉针制剂在温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％加速考察条件下，所考察项目变化趋势不明显，质量稳定。

4)、长期试验结果，结果见表5。

表5本发明克林霉素磷酸酯无菌粉针长期试验考察结果

结论：稳定性考察数据表明，本发明制备的克林霉素磷酸酯无菌粉针，产品在效期内质量稳定。

通过以上数据可以看出本发明制备的克林霉素磷酸酯无菌粉针剂比现有技术质量有显著提升，纯度高、杂质少，产品质量稳定。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水按重量比1∶2～6∶2的比例，投入到溶解罐，升温70～75℃，完全溶解后，活性炭脱色处理，无菌过滤；

(2)将上述滤液放入结晶罐进行结晶、养晶；

(3)结晶液离心分离，并按粗品和无水乙醇的重量比为1∶1～2洗涤；

(4)将洗涤后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器，控制真空表压在≤-0.098MPa，冷抽1～1.5小时，升温到60～75℃，干燥1～2小时；再升温至80-85℃，干燥6～8小时；最后升温到90～95℃，干燥3～5小时，冷抽0.5～1小时，获得克林霉素磷酸酯无菌原粉；

(5)将干燥的克林霉素磷酸酯无菌原粉筛分，在百级层流保护下，分装于灭菌小瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。

2.根据权利要求1所述的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，步骤还包括，制备中产生的废乙醇通过立体传质塔板回收，当塔顶温度＜85℃时，从回流管取样口处取样测乙醇含量，当含量≥92.0％，则打开采出阀门，控制回流比为1.5～2，用接收罐采出。

3.根据权利要求2所述的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，回收的乙醇再用于克林霉素磷酸酯粉针剂的制备中。

4.根据权利要求1或2所述的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)的克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水重量比为1∶3～4∶2。

5.根据权利要求1或2所述的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤(3)粗品和无水乙醇的重量比为1:1.5。

6.根据权利要求1或2所述的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤(4)冷抽后升温到60～75℃，干燥1小时；再升温至80-85℃，干燥6小时；最后升温到90～95℃，干燥4小时。

7.根据权利要求1或2所述的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤(5)的筛分是将克林霉素磷酸酯无菌原粉颗粒粒径分布60目筛分截留80％至100％。

8.根据权利要求1或2所述的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤(5)的筛分是将克林霉素磷酸酯无菌原粉颗粒粒径分布60目筛分截留90％至100％。

9.根据权利要求1或2所述的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述步骤(5)的筛分是将克林霉素磷酸酯无菌原粉颗粒粒径分布40目筛分截留100％。

10.一种根据权利要求1～3任一项所述的制备工艺制备的高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯粉针剂活性成分为克林霉素磷酸酯；按无水物计算，重量百分比不得少于78.0％。