CN105753886A - 一种阿洛西林酸及阿洛西林钠冻干粉针的制备方法 - Google Patents

一种阿洛西林酸及阿洛西林钠冻干粉针的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿洛西林酸及阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，其中，阿洛西林酸的制备方法包括：室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物25～35份，丙酮55～65份，水240～260份，二氧六环和四氢呋喃共4～6份，搅拌均匀，二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为6～8:1；待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺6～12份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；待物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1?氯甲酰基?2?咪唑烷酮9.10～12.74份，保持15～20℃，搅拌反应2.5～3.5h；加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥。本发明提供的阿洛西林酸的制备方法得率高，制得的阿洛西林酸纯度高，且无溶剂残留。

Description

一种阿洛西林酸及阿洛西林钠冻干粉针的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及注射用阿洛西林钠的制备，具体涉及一种阿洛西林酸及阿洛西林钠冻干粉针的制备方法。
背景技术
阿洛西林钠(Azlocillinsodium))，又名苯咪唑青霉素，化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。阿洛西林钠系半合成酰脲类青霉素，由英国首创，先后在德国、英国、美国和日本等国获得临床应用，对革兰阳性菌及阴性菌，尤其对铜绿假单胞菌均有良好的抗菌作用。阿洛西林钠化学结构式如下：
阿洛西林钠在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙酸乙酯和丙酮中不溶。
阿洛西林钠在结构上可看做氨苄西林的衍生物，目前氨苄西林及1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮侧链均很容易获得市售产品，所以，现有技术中基本都是以氨苄西林和1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮为原料先合成阿洛西林酸，再成盐获得阿洛西林钠。不同制备方法的区别主要也是在阿洛西林酸合成制备这个步骤。
现有技术中，阿洛西林钠的产率还有待进一步提高，而且，有必要研究一种提高产率的同时降低溶剂残留和有关物质的制备方法，以提高阿洛西林钠的生产效率，降低后期阿洛西林钠制剂的质量控制难度。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种阿洛西林酸的制备方法，以提高阿洛西林酸的产率，降低阿洛西林酸的溶剂残留和有关物质；
本发明的第二目的在于提供一种阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，采用上述高纯度、高得率的阿洛西林酸成盐冻干而成，以获得低溶剂残留和低有关物质的注射用阿洛西林钠。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种阿洛西林酸的制备方法，包括如下操作步骤：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物25～35份，丙酮55～65份，水240～260份，二氧六环和四氢呋喃共4～6份，搅拌均匀；所述二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为3～5:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺6～12份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮9.10～12.74份，保持15～20℃，搅拌反应2.5～3.5h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
进一步地，所述的阿洛西林酸的制备方法步骤S1中，所述二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为4:1。
一种阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，包括如下操作步骤：
步骤S1，将上述方法制备的阿洛西林酸分散在注射用水中，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
进一步地，所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法步骤S1中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:3.0～4.0。
进一步地，所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法步骤S2中，所述药用活性炭的加入重量为阿洛西林酸重量的2～4％。
进一步地，所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法步骤S3中，过滤除去药用活性炭为粗滤脱碳，粗滤脱碳采用0.8μm的微孔滤膜过滤。
进一步地，所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法步骤S4中，除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
本发明的优点：
1、本发明通过改变氨苄西林三水合物与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮的反应体系，采用丙酮/二氧六环/四氢呋喃复合体系作为反应介质，可以显著提高阿洛西林酸的得率，显著提高阿洛西林酸的纯度，且无溶剂残留；
2、本发明提供的阿洛西林钠冻干粉针采用上述高纯度的阿洛西林酸制备而成，可以显著降低阿洛西林钠冻干粉针成品中的有关物质，而且无溶剂残留。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：阿洛西林酸和阿洛西林钠冻干粉针的制备
阿洛西林酸的制备：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物30份，丙酮60份，水250份，二氧六环和四氢呋喃共5份，搅拌均匀；二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为4:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺9份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮10.92份，保持15℃，搅拌反应3h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
阿洛西林钠冻干粉针的制备：
步骤S1，将上述方法制备阿洛西林酸分散在注射用水中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:3.5，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
实施例2：阿洛西林酸和阿洛西林钠冻干粉针的制备
阿洛西林酸的制备：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物25份，丙酮55份，水240份，二氧六环和四氢呋喃共4份，搅拌均匀；二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为3:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺6份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮9.10份，保持20℃，搅拌反应2.5h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
阿洛西林钠冻干粉针的制备：
步骤S1，将上述方法制备阿洛西林酸分散在注射用水中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:3.0，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
实施例3：阿洛西林酸和阿洛西林钠冻干粉针的制备
阿洛西林酸的制备：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物35份，丙酮65份，水260份，二氧六环和四氢呋喃共6份，搅拌均匀；二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为5:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺12份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮12.74份，保持15℃，搅拌反应3.5h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
阿洛西林钠冻干粉针的制备：
步骤S1，将上述方法制备阿洛西林酸分散在注射用水中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:4.0，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
实施例4：阿洛西林酸和阿洛西林钠冻干粉针的制备
阿洛西林酸的制备：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物30份，丙酮60份，水250份，二氧六环和四氢呋喃共5份，搅拌均匀；二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为3:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺9份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮10.92份，保持20℃，搅拌反应3h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
阿洛西林钠冻干粉针的制备：
步骤S1，将上述方法制备阿洛西林酸分散在注射用水中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:3.5，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
实施例5：阿洛西林酸和阿洛西林钠冻干粉针的制备
阿洛西林酸的制备：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物30份，丙酮60份，水250份，二氧六环和四氢呋喃共5份，搅拌均匀；二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为5:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺9份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮10.92份，保持15℃，搅拌反应3h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
阿洛西林钠冻干粉针的制备：
步骤S1，将上述方法制备阿洛西林酸分散在注射用水中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:3.5，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
实施例6：实施例1的对比，二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为2:1
阿洛西林酸的制备：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物30份，丙酮60份，水250份，二氧六环和四氢呋喃共5份，搅拌均匀；二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为2:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺9份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮10.92份，保持20℃，搅拌反应3h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
阿洛西林钠冻干粉针的制备：
步骤S1，将上述方法制备阿洛西林酸分散在注射用水中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:3.5，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
实施例7：实施例1的对比，二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为6:1
阿洛西林酸的制备：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物30份，丙酮60份，水250份，二氧六环和四氢呋喃共5份，搅拌均匀；二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为6:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺9份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮10.92份，保持15℃，搅拌反应3h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
阿洛西林钠冻干粉针的制备：
步骤S1，将上述方法制备阿洛西林酸分散在注射用水中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:3.5，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
实施例8：效果实施例
分别测定实施例1～7方法制备的阿洛西林酸的产率、有关物质和溶剂残留，有关物质和溶剂残留还与某市售阿洛西林酸中间体进行比较，结果如下表：
产率(％) 有关物质(％) 溶剂残留(％)
实施例1 99.5 0.02 未检出
实施例2 99.1 0.03 未检出
实施例3 98.7 0.01 未检出
实施例4 98.6 0.01 未检出
实施例5 98.5 0.03 未检出
实施例6 93.8 0.07 0.086 -->
实施例7 92.4 0.08 0.09
某市售阿洛西林酸 / 0.09 0.07
上述结果表明，本发明提供的阿洛西林酸的制备方法得率高，制得的阿洛西林酸纯度高，且无溶剂残留，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。本发明的技术效果可能与丙酮/二氧六环/四氢呋喃复合体系有关，尤其是二氧六环和四氢呋喃的重量份之比。
因此，使用本发明制备的阿洛西林酸可以获得高纯度、高质量的阿洛西林钠冻干粉针。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种阿洛西林酸的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
步骤S1，室温条件下，在反应容器中按重量份加入氨苄西林三水合物25～35份，丙酮55～65份，水240～260份，二氧六环和四氢呋喃共4～6份，搅拌均匀；所述二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为3～5:1；
步骤S2，待反应容器中的物料温度降至10～15℃时，滴加三乙胺6～12份，搅拌使反应容器中的溶液完全澄清；
步骤S3，待反应容器中的物料温度降至5～10℃时，缓慢添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮9.10～12.74份，保持15～20℃，搅拌反应2.5～3.5h；
步骤S4，向反应容器中加入盐酸，调节pH至3～4，置于3～5℃条件下进行阿洛西林酸的结晶，析出沉淀物；
步骤S5，过滤，取沉淀物，用丙酮淋洗后真空干燥，获得阿洛西林酸。
2.根据权利要求1所述的阿洛西林酸的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述二氧六环和四氢呋喃的重量份之比为4:1。
3.一种阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
步骤S1，将如权利要求1或2方法制备的阿洛西林酸分散在注射用水中，冷却至5～8℃；
步骤S2，加入氢氧化钠溶液，调节pH至7.0～7.6；
步骤S3，加入药用活性炭，搅拌20～30分钟，过滤除去药用活性炭；
步骤S4，去除药用活性炭后的滤液进行除菌过滤，得除菌过滤液；
步骤S5，除菌过滤液冻干获得阿洛西林钠冻干粉针。
4.根据权利要求3所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，其特征在于：步骤S1中，阿洛西林酸与注射用水的重量份之比为1:3.0～4.0。
5.根据权利要求3所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述药用活性炭的加入重量为阿洛西林酸重量的2～4％。
6.根据权利要求3所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，其特征在于：步骤S3中，过滤除去药用活性炭为粗滤脱碳，粗滤脱碳采用0.8μm的微孔滤膜过滤。
7.根据权利要求3所述的阿洛西林钠冻干粉针的制备方法，其特征在于：步骤S4中，除菌过滤包括先后两次过滤，先用0.45μm的微孔滤膜过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107417703A (zh) * 2017-05-17 2017-12-01 浙江遂昌利民科技有限公司 一种阿洛西林酸及其质量指标检测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016282A (en) * 1970-05-25 1977-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
CN1704418A (zh) * 2004-06-02 2005-12-07 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 阿洛西林钠制备方法
CN102161665A (zh) * 2011-05-05 2011-08-24 苏州二叶制药有限公司 阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016282A (en) * 1970-05-25 1977-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
CN1704418A (zh) * 2004-06-02 2005-12-07 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 阿洛西林钠制备方法
CN102161665A (zh) * 2011-05-05 2011-08-24 苏州二叶制药有限公司 阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107417703A (zh) * 2017-05-17 2017-12-01 浙江遂昌利民科技有限公司 一种阿洛西林酸及其质量指标检测方法

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