CN104945419B - 一种抗感染药物的化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种抗感染药物的新型化合物及其制备方法。本发明所述的化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图中在3.5°，4.6°，8.4°，12.5°，13.8°，16.2°，19.0°，19.5°，20.0°，21.1°，27.1°，33.1°衍射角处显示有特征峰。本发明还涉及一种含有100％头孢西酮钠的粉针剂。本发明所提供的化合物的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现利用该新晶型结构的化合物直接分装所得到的粉针剂，较现有技术对比，无需添加任何辅料，流动性好，且有效地降低了杂质及水分含量，产品的安全性好，稳定性高。

Description

一种抗感染药物的化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗感染药物的新型化合物及其制备方法具体的说，涉及一种头孢西酮钠晶体化合物及其制备方法。

背景技术

感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织(WHO)的报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。头孢菌素药物是临床应用最为广泛的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多“超级细菌”的产生，细菌耐药性问题日趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。

头孢西酮钠是第一代头孢菌素，不受国家限抗政策的影响，历经33年临床试验和临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。

由于头孢西酮钠对水、热不稳定，制备成粉针剂长期储存会存在降解，造成杂质含量高，影响了药物的安全性，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们对头孢西酮钠做了很多研究。

如CN 101584671A中，将头孢西酮钠固体溶于水中，经活性炭脱色、过滤后，滤液中加入丙酮析晶，结晶物经过滤、干燥后即得头孢西酮钠晶体，该方法仅仅通过常规干燥的方法控制水分，存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。

CN 102924482A公开了一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，具有以下缺点：(1)采用甲醇钠为成盐溶剂，碱性太强，使得头孢西酮β—内酰胺环易被破坏，杂质含量高，且腐蚀性强，污染大；(2)采用异丙醇作为析晶溶剂，沸点高，挥发性小，易残留在产品中，使杂质含量增高；(3)析晶过程中采用超声振荡引晶的方法产生晶种。此制备方法操作繁琐、对设备要求高、污染大，成本也高，而且所得产品杂质含量高，收率较低；(4)制备方法收率较低，仅为85％。

CN 104119361A公开了一种抗生素化合物的精制方法，先用头孢西酮和异辛酸钠置于无水甲醇中成盐，再用丙酮和乙酸乙酯混合溶剂析晶、养晶，所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂质含量低、稳定性高，但流动性较差。

CN104086571A公开了一种抗感染药物的制备方法，先用头孢西酮和乙酸钠钠置于无水甲醇中成盐，然后再分别用乙醇、丙酮析晶、养晶，所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂质含量低、稳定性高，但流动性较差。

专利CN101856356 B公开了一种头孢西酮钠组合物粉针，该组合物中加入苯甲酸钠，苯甲酸钠用量过多会对人体肝脏产生危害，甚至致癌，其很少用于注射剂，因此该注射剂的安全性有待考虑。本发明所得头孢西酮钠粉针剂虽然稳定性比较好，但是有关物质含量仍然比较高，有待进一步降低。

专利CN101584671A公开了一种头孢西酮钠粉针剂，该粉针剂仅由单一的主药头孢西酮钠经粉碎后装瓶制备即得，然而按该专利申请制备的头孢西酮钠粉针剂有关物质含量高，且长期储存后变化明显，影响了药物的安全性。

为此，本发明提出了一种适合于制备制剂的头孢西酮钠的新化合物。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种头孢西酮钠的新化合物。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种抗感染药物化合物，其特征在于，所述的化合物为头孢西酮钠，其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在3.5°，4.6°，8.4°，12.5°，13.8°，16.2°，19.0°，19.5°，20.0°，21.1°，27.1°，33.1°衍射角处显示有特征峰。

一种抗感染药物化合物的制备方法，包括如下步骤：将头孢西酮钠固体溶解于纯水溶液中，先加入一定量的异丙醇、丙酮的混合溶剂，边加边搅拌，控制温度15-35℃，养晶0.5-1小时，然后再加入一定量的异丙醇、丙酮的混合溶剂，养晶2-5小时后，降温至5℃，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤、干燥得到头孢西酮钠晶体化合物。

作为优选，所述加入的纯水的体积为头孢西酮钠重量的4-8倍。

作为优选，所述加入的纯水的温度为15-35℃。

作为优选，先加入异丙醇、丙酮的体积总量为头孢西酮钠重量的8-10倍，异丙醇与丙酮的体积比为1:1。

作为优选，再加入异丙醇、丙酮的体积总量为头孢西酮钠重量的12-25倍，异丙醇与丙酮的体积比为1:1。

作为优选，所述降温速度为5-15℃/小时。

作为优选，所述干燥条件为40-50℃，减压干燥。

本发明还提供一种注射用头孢西酮钠，所述的注射用头孢西酮钠是将100％权利要求1或2所述的化合物经无菌分装得到的。本发明的制备方法可采用本领域常用的其他制备方法制备，并可通过有限次的实验对其条件进行优化。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过改变头孢西酮钠的结晶条件，制备出一种新的头孢西酮钠化合物，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为3.5°，4.6°，8.4°，12.5°，13.8°，16.2°，19.0°，19.5°，20.0°，21.1°，27.1°，33.1°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

在本发明的制备方法中，通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体化合物。本发明通过对温度、搅拌速度等的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。

在头孢西酮钠结晶过程中，在头孢西酮钠的水溶液加入两种溶剂形成的混合溶剂，再通过梯度析晶、养晶，缓慢降温、搅拌等手段，从而控制头孢西酮的结晶过程，在溶液中形成头孢西酮钠-异丙醇-丙酮-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使头孢西酮钠的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对溶剂加入速度以的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时采用梯度析晶的方式，有机溶剂加完之后进行缓慢降温，降温的速度为5-15℃/小时。通过多次析晶以及对析晶过程的严格控制，得到了一种新的头孢西酮钠化合物。

经过实验证实，本发明的头孢西酮钠化合物的稳定性大幅度提高，普通的头孢西酮钠固体对水、热不稳定，在潮湿或者高温条件下很容易降解，稳定性不高，而利用本发明的头孢西酮钠化合物制备的粉针剂，流动性好，有效地降低了杂质及水分含量，产品的安全性好，稳定性高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的头孢西酮钠化合物的X-射线粉末衍射图谱。

图2为本发明实施例1-3制得的头孢西酮钠化合物的热重分析图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：一种抗感染药物化合物的制备方法，步骤如下：

将头孢西酮钠固体1.0Kg溶解于15℃的4.0L纯水溶液中；先加入体积总量为8.0L的异丙醇、丙酮的混合溶剂，异丙醇与丙酮的体积比为1:1，边加边搅拌，控制温度15℃，养晶0.5小时；然后再加入体积总量为12.0L的异丙醇、丙酮的混合溶剂，异丙醇与丙酮的体积比为1:1，养晶2小时后，以5℃/小时的速度降温至5℃，然后保持搅拌速度80转/分钟搅拌析晶、养晶1小时；过滤，40℃、减压干燥得到头孢西酮钠晶体化合物0.958Kg，收率为95.8％。

制备得到的头孢西酮钠化合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.94％。

实施例2：一种抗感染药物化合物的制备方法，步骤如下：

将头孢西酮钠固体1.0Kg溶解于35℃的8.0L纯水溶液中；先以4ml/min的速度加入体积总量为10.0L的无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，无水异丙醇与无水丙酮的体积比为1:1，边加边搅拌，控制温度35℃，养晶1小时；然后再以4ml/min的速度加入体积总量为25.0L的无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，无水异丙醇与无水丙酮的体积比为1:1，养晶5小时后，以15℃/小时的速度降温至5℃，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，50℃、减压干燥12小时得到头孢西酮钠晶体化合物0.925Kg，收率为92.5％。

制备得到的头孢西酮钠化合物晶体与实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰相同，高效液相色谱测定其纯度为99.88％。

实施例3：一种抗感染药物化合物的制备方法，步骤如下：

将头孢西酮钠固体1.0Kg溶解于25℃的6.0L纯水溶液中；先以3ml/min的速度加入体积总量为9.0L的无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，无水异丙醇与无水丙酮的体积比为1:1，边加边搅拌，控制温度25℃，养晶0.7小时；然后再以3ml/min的速度加入体积总量为19.0L的无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，无水异丙醇与无水丙酮的体积比为1:1，养晶3.5小时后，以10℃/小时的速度降温至5℃，然后保持搅拌速度100转/分钟搅拌析晶、养晶2小时；过滤，45℃、减压干燥11小时得到头孢西酮钠晶体化合物0.936Kg，收率为93.6％。

制备得到的头孢西酮钠化合物晶体与实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰相同，高效液相色谱测定其纯度为99.91％。

实施例4头孢西酮钠粉针剂的制备:

称取本发明实施例1-4制备的头孢西酮钠化合物晶体500g，分装至1000瓶灭菌后的西林瓶中并加塞。

对比例1：采用CN102924482A实施例4方法制得头孢西酮钠粉针剂。

对比例2：采用CN101584671 B实施例12方法制得头孢西酮钠粉针剂。

对比例3：韩国进口的注射用头孢西酮钠(生产厂家：新丰制药株式会社，商品名：舒美社复)

试验例1

本试验例考察了本发明提供的头孢西酮钠晶体的流动性。

本试验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα＝H/R计算休止角α，结果见下表，休止角越大，流动性越差。

从上表可以看出，与现有技术的头孢西酮钠相比，本发明头孢西酮钠晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀，大大降低了对设备的要求，而且操作简单，从而大大降低了生产成本。

试验例2

本试验例用于比较采用本发明的制备方法制得的注射用头孢西酮钠与现有技术的头孢西酮钠中的有关物质的含量。

仪器：岛津LC-20A型液相色谱仪，Lcsolutions工作站，梅特勒XS105-分析天平。

方法：采用高效液相色谱法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为0.02mol/L磷酸二氢铵缓冲液(0.1mol/L氢氧化钠溶液调至pH 5.0)-乙腈，梯度洗脱，流速为1ml/min，检测波长278nm。

检测结果见下表：

从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠粉针剂能将单杂含量控制在0.22％以下，总杂含量控制在0.51％以下，远远低于现有技术制得的产品杂质含量。

试验例3

照水分测定法(中国药典2005年版二部附录ⅧM第一法A)测定本发明及现有技术制得的头孢西酮钠产品含水量。

测定结果见下表：

样品来源	含水量(％)
		实施例4样品第一批	0.82
实施例4样品第二批	0.88
		实施例4样品第三批	0.87
对比例1样品	1.26
		对比例2样品	2.38
对比例3样品	1.15

从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠能将水分含量控制在1.10以下远远低于现有技术头孢西酮钠含水量。

试验例4

本试验例对各样品的头孢西酮钠粉针剂分别按照《中国药典》2010版第二部加速试验方法，在温度25℃、60％RH条件下分别于0、3、6月末取样测定各项指标，试验结果见下表：

从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠粉针剂在6个月加速试验之后含水量低于0.95％，单杂含量控制在0.31％以下，总杂含量控制在0.57％以下，有效地降低了杂质含量及水分含量，产品的安全性好，稳定性更高。

Claims (8)

1.一种抗感染药物化合物，其特征在于，所述的化合物为头孢西酮钠，其使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在3.5°，4.6°，8.4°，12.5°，13.8°，16.2°，19.0°，19.5°，20.0°，21.1°，27.1°，33.1°衍射角处显示有特征峰。

2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将头孢西酮钠固体溶解于纯水溶液中，先加入一定量的异丙醇、丙酮的混合溶剂，边加边搅拌，控制温度15-35℃，养晶0.5-1小时，然后再加入一定量的异丙醇、丙酮的混合溶剂，养晶2-5小时后，降温至5℃，然后保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；过滤、干燥得到头孢西酮钠晶体化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：加入的纯水的体积为头孢西酮钠重量的4-8倍。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：加入的纯水的温度为15-35℃。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：先加入异丙醇、丙酮的体积总量为头孢西酮钠重量的8-10倍，异丙醇与丙酮的体积比为1:1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：再加入异丙醇、丙酮的体积总量为头孢西酮钠重量的12-25倍，异丙醇与丙酮的体积比为1:1。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述降温速度为5-15℃/小时。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：干燥条件为35-40℃，减压干燥。