CN104860963A - 一种治疗感染性疾病的药物化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗感染性疾病的药物化合物及其制备方法，具体涉及一种头孢西酮钠晶体化合物及其制备方法。所述化合物使用Cu-Kα射线测量得到图1所示的X-射线粉末衍射图。本发明的头孢西酮钠晶体化合物的纯度高，不易吸湿，稳定性好，临床应用安全可靠。

Description

一种治疗感染性疾病的药物化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗感染性疾病的药物化合物及其制备方法，具体的说，涉及一种头孢西酮钠晶体化合物及其制备方法。

背景技术

感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织（WHO）的报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。头孢菌素药物是临床应用最为广泛的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多“超级细菌”的产生，细菌耐药性问题日趋严重 。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。

头孢西酮钠是第一代头孢菌素，不受国家限抗政策的影响，历经33年临床试验和临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。

头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、 临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少见等优点，临床上应用广泛。由而多种头孢菌素 具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于头孢菌素的稳定性具有非常重要的影响。因此，如果可以降低头孢西酮钠的吸湿性，则对于头孢西酮钠的稳定性具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定性。

为了进一步提高头孢西酮钠的稳定性，针对头孢西酮钠已经公开了很多专利和文献：

CN 102924482A公开了一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，具有以下缺点：（1）采用甲醇钠为成盐溶剂，碱性太强，使得头孢西酮β—内酰胺环易被破坏，杂质含量高，且腐蚀性强，污染大；（2）采用异丙醇作为析晶溶剂，沸点高，挥发性小，易残留在产品中，使杂质含量增高；（3）析晶过程中采用超声振荡引晶的方法产生晶种。此制备方法操作繁琐、对设备要求高、污染大，成本也高，而且所得产品杂质含量高，收率较低；（4）制备方法收率较低，仅为85%。

CN 104119361A公开了一种抗生素化合物的精制方法，先用头孢西酮和异辛酸钠置于无水甲醇中成盐，再用丙酮和乙酸乙酯混合溶剂析晶、养晶，所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂质含量低、稳定性高，但流动性较差且并未对其制备的头孢西酮钠的吸湿性检测。

CN104086571A 公开了一种抗感染药物的制备方法，先用头孢西酮和乙酸钠钠置于无水甲醇中成盐，然后再分别用乙醇、丙酮析晶、养晶，所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂质含量低、稳定性高，但流动性较差且头孢西酮钠具有较强的吸湿性。

本发明对头孢西酮钠进行大量的研究后，制得了一种新的头孢西酮钠化合物，该晶体具有很好的稳定性，其吸湿性强的缺点得到改善，临床应用方便可靠。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢西酮钠晶体化合物；

本发明的第二发明目的在于提出了该头孢西酮钠晶体化合物的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗感染性疾病的药物化合物，其中所述化合物的结构式如（                                               ）所示：

                  （）

所述化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明还涉及该头孢西酮钠晶体化合物的制备方法，包括以下步骤：

1）取头孢西酮钠粗品，加入45%乙醇溶液中；

2）头孢西酮钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加丙酸乙酯和乙醚的混合溶剂，

至结晶析出；

4）关闭超声场，降温，静置，过滤，滤饼用80%乙醇洗涤，干燥得到所述的头孢西酮钠化合物晶体。

其中：步骤1）中所述45%乙醇溶液的体积为头孢西酮钠重量10-20倍，温度为15-25℃；步骤3）中所述超声场的功率为0.5-0.8KW；步骤3）中所述丙酸乙酯和乙醚的混合溶剂的体积为头孢西酮钠重量8-10倍，丙酸乙酯和乙醚的体积比为8:2.5；步骤4）中所述降温速度为5-15℃/小时，降温至5℃；步骤4）中所述静置时间为3-5小时；步骤4）中所述干燥温度为30-40℃、减压干燥5-8小时。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、 临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少见等优点，临床上应用广泛。由而多种头孢菌素 具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影 响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于头孢菌素的稳定性具有非常重要的影响。因此，如果可以降低头孢西酮钠的吸湿性，则对于头孢西酮钠的稳定性具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定性。 

本发明的一种头孢西酮钠晶体化合物，其性状为白色至微黄色结晶性粉末，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的头孢西酮钠晶体化合物更加稳定，并且更加适应制剂的制备。

本发明的头孢西酮钠晶体化合物的纯度可达到99.98%，其结构经核磁共振氢谱确证。本发明头孢西酮钠晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生产。

本发明的头孢西酮钠晶体化合物可用于制备临床上使用的多种剂型，如冻干粉针、无菌粉针、水针等。并经稳定性试验证实，采用本发明的头孢西酮钠晶体化合物，其稳定性高于现有技术，非常适于临床应用。

附图说明

图1为实施例1制备得到的头孢西酮钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

实施例1：头孢西酮钠晶体化合物的制备

1）取头孢西酮钠粗品，加入15℃的体积为头孢西酮钠重量10倍的45%乙醇溶液中；

2）头孢西酮钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.5KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为头孢西酮钠重量8倍丙酸乙酯和乙醚的混合溶剂，丙酸乙酯和乙醚的体积比为8:2.5,至结晶析出；

4）关闭超声场，以5℃/小时的速度降温至5℃，静置3小时，过滤，滤饼用80%乙醇洗涤，30℃减压干燥5小时得到所述的头孢西酮钠化合物晶体。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.99%。

实施例2：头孢西酮钠晶体化合物的制备

1）取头孢西酮钠粗品，加入20℃的体积为头孢西酮钠重量15倍的45%乙醇溶液中；

2）头孢西酮钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.65KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为头孢西酮钠重量9倍丙酸乙酯和乙醚的混合溶剂，丙酸乙酯和乙醚的体积比为8:2.5,至结晶析出；

4）关闭超声场，以10℃/小时的速度降温至5℃，静置4小时，过滤，滤饼用80%乙醇洗涤，35℃减压干燥6.5小时得到所述的头孢西酮钠化合物晶体。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图在误差范围内与实施例1的X射线粉末衍射图谱一致，高效液相色谱测定其纯度为99.99%。

实施例3：头孢西酮钠晶体化合物的制备

1）取头孢西酮钠粗品，加入25℃的体积为头孢西酮钠重量20倍的45%乙醇溶液中；

2）头孢西酮钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.8KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为头孢西酮钠重量10倍丙酸乙酯和乙醚的混合溶剂，丙酸乙酯和乙醚的体积比为8:2.5,至结晶析出；

4）关闭超声场，以15℃/小时的速度降温至5℃，静置5小时，过滤，滤饼用80%乙醇洗涤， 40℃减压干燥8小时得到所述的头孢西酮钠化合物晶体。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图在误差范围内与实施例1的X射线粉末衍射图谱一致，高效液相色谱测定其纯度为99.99%。

实验例1

1.高温试验

取实施例1制备得到的头孢西酮钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例1制备得到的头孢西酮钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例1制备得到的孢西酮钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装， 置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳 定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果如下表所示：

结果表明：本发明制备得到的头孢西酮钠晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、 强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢西酮钠晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。

实验例2：加速实验

取实施例2所得的头孢西酮钠晶体化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个 月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如下表所示：

结果表明：本发明制备得到的头孢西酮钠晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢西酮钠晶体化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。

实验例3：吸湿比较试验

1.仪器与试药

1.1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

1.2试药

实施例1：采用本发明实施例1制备的头孢西酮钠晶体；

对比例1：采用专利CN 102924482A实施例1中的方法制备头孢西酮钠晶体；

对比例2：采用专利CN 104119361A实施例1中的方法制备头孢西酮钠晶体；

对比例3：采用专利CN104086571A实施例1中的方法制备头孢西酮钠晶体；

对比例4：韩国进口的头孢西酮钠（生产厂家：新丰制药株式会社）；

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。 结果如下表所示：

根据上述实验可知，本发明制备的头孢西酮钠晶体化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。

Claims (9)

1.一种治疗感染性疾病的药物化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如（                                               ）所示：

                    （）

所述化合物使用Cu-Kα射线测量得到图1所示的X-射线粉末衍射图。

2.根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）取头孢西酮钠粗品，加入45%乙醇溶液中；

2）头孢西酮钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加丙酸乙酯和乙醚的混合溶剂，

至结晶析出；

4）关闭超声场，降温，静置，过滤，滤饼用80%乙醇洗涤，干燥得到所述的头孢西酮钠化合物晶体。

3.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中所述45%乙醇溶液的体积为头孢西酮钠重量10-20倍。

4.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中所述45%乙醇溶液的温度为15-25℃。

5.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中所述超声场的功率为0.5-0.8KW。

6.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中所述丙酸乙酯和乙醚的混合溶剂的体积为头孢西酮钠重量8-10倍，丙酸乙酯和乙醚的体积比为8:2.5。

7.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中所述降温速度为5-15℃/小时，降温至5℃。

8.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中所述静置时间为3-5小时。

9.根据权利要求2所述的治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中所述干燥温度为30-40℃、减压干燥5-8小时。