CN111362969A - 阿洛西林钠的制备工艺 - Google Patents

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CN111362969A CN202010323416.2A CN202010323416A CN111362969A CN 111362969 A CN111362969 A CN 111362969A CN 202010323416 A CN202010323416 A CN 202010323416A CN 111362969 A CN111362969 A CN 111362969A
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范胜亚
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Abstract

本发明提供了一种阿洛西林钠的制备方法，主要包括阿洛西林酸合成和阿洛西林成盐两个步骤。阿洛西林酸：将氨苄西林三水酸和丙酮加入纯化水中；加入三乙胺将氨苄西林三水酸溶解；加入1‑氯甲酰基‑2‑咪唑烷酮反应；加入三乙胺溶清；加入结晶溶剂乙醇或异丙醇；调酸结晶，离心干燥后得到阿洛西林酸。阿洛西林钠：将阿洛西林酸加入到注射用水中；加入碳酸氢钠和氢氧化钠水溶液成盐；除菌过滤，冻干；出箱得到阿洛西林钠。本发明提供的制备方法能以更高的收率和质量，尤其是在致敏杂质(聚合物)，pH和溶解性的控制上，取得了显著的成效。使其制得的阿洛西林钠产品稳定性高，用药更安全。

Description

阿洛西林钠的制备工艺
技术领域
本公开涉及医药技术领域，具体地，涉及一种阿洛西林钠化合物的制备工艺。
背景技术
阿洛西林钠，英文名：Azlocillin Sodium，分子式：C20H22N5NaO6S，化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-{(R)-2-(2-氧代-1-咪唑甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，结构式如下述I所示：
Figure BDA0002462288210000011
阿洛西林钠是一种广谱、高效的半合成青霉素，主要用于敏感的革兰氏阴性细菌及阳性细菌所致的各种感染，以及绿脓杆菌感染，包括败血症、脑膜炎、心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎以及下呼吸道、胃肠道、胆道、肾及输尿道、骨及软组织和生殖器官等感染；另外还用于妇科、产科感染，恶性外耳炎，烧伤，皮肤及手术感染等，是一种高效、安全、经济的一线抗感染药物。
目前，关于阿洛西林钠制备方法及无菌结晶工艺，专利与文献中介绍的方法主要如下：
专利CN102161665B提供了一种相对简单的阿洛西林钠化合物的合成方法，工艺简单，成本不高，但含量不高，杂质和聚合物水平偏高，同时产品pH水平也偏低，长期保存风险较大。
专利CN100427489C提供了另一种阿洛西林钠化合物的合成方法，工艺过程也比较简单，成本不高，多数质量指标均正常且可控。该专利在现有专利中，质量水平靠前。但该专利也有一定缺陷，仅使用氢氧化钠氢氧化钠成盐剂，产品长期放置可能会有发白和pH靠近国标下限问题；另外该工艺阿洛西林酸聚合物水平偏高，造成阿洛西林钠原药聚合物水平也因此偏高，长期稳定性放置会有一定风险性。
现有的其他的专利，本发明在成本控制，质量数据指标(主要在聚合物，pH，浊度方面)上优势更为明显。且工艺过程与本发明相差甚大，在此不再详细说明。
现有技术中的阿洛西林钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会大幅增加，长期储存杂质含量较高，使用安全性差。
针对现有技术中存在的上述缺陷，本公开提供了一种性能更优良的阿洛西林钠化合物。
首先，本发明改善了阿洛西林酸的质量水平。优化和调整了反应过程控制，降低了操作难度；结晶过程改善了产品结晶性状，降低了聚合物水平。
另外，本发明阿洛西林钠制备过程中引入少量的弱碱成盐，有助于改善临床使用时溶解性，减轻发白现象和保持产品pH稳定性。
发明内容
(1)本发明提供了一种新改进的阿洛西林钠的制备方法，该方法采用了更精确的反应参数下与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮进行反应，提高了产品的收率，比其他工艺的收率高3％以上。
(2)阿洛西林成盐过程使用了组合成盐剂，使其反应更为容易控制，改善了产品一些主要质量指标的稳定性，主要在聚合物，pH，溶解性方面。同时提高了产品的收率，降低了生产成本。
(3)我们做出的成品致敏性杂质(聚合物)含量比其他工艺的低，较大的提高了产品稳定性，降低了用药风险。
具体的，本发明提供了一种阿洛西林钠的制备工艺，包括以下步骤：
(a)向纯化水中加入氨苄西林三水酸，丙酮，搅拌降温至0～5℃；
(b)在0～5℃的温度下，将三乙胺加入到反应液中，搅拌溶解0.5h；
(c)将1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮加入到反应液中，控制反应温度为0～5℃，搅拌反应1～1.5小时；
(d)在0～5℃的温度下，将结三乙胺加入到反应液中，搅拌溶解；
(e)将反应液过滤至结晶罐中；
(f)向结晶罐加入乙醇或异丙醇，温度控制在10～15℃；
(g)用1N盐酸调pH至2.5～3.0；
(h)离心，纯化水洗涤，离心；
(i)然后再用乙醇或丙酮进行，离心；
(j)真空干燥后得到阿洛西林酸；
(k)在0～5℃的温度下，将阿洛西林酸加入到注射用水中；
(l)在0～5℃的温度下，加入碳酸氢钠，用2N氢氧化钠溶液调pH至7.5～8.0；
(m)水溶液除菌过滤；
(n)冻干机冷冻干燥；
(o)出箱、粉碎、混合、包装得到阿洛西林钠。
进一步地，步骤(a)中投料中加入一定量的丙酮，有助于更好控制反应过程，避免反应体系温度局部过低带来粘壁结块现象。
进一步地，步骤(b)中使用三乙胺成盐，替换常规的氢氧化钠溶液，减少反应液的体积。另外，我们后面结晶的溶剂与水有一定体积比。降低水的用量，有助于降低结晶溶剂用量，还会降低产品成本。
进一步地，步骤(c)中，1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮和氨苄西林三水酸的质量比为0.38:1。当1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮和氨苄西林三水酸的质量比小于0.37:1，则1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮的量不足而反应不充分；如果1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮和氨苄西林三水酸质量比高于0.39:1，1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮过量太多，1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮降解物会产生黏性物质，会给后处理结晶带来困难。
进一步地，步骤(c)中，反应过程pH去除了大多数专利强调的反应过程控制pH在7.0附近。我们研究发现，在5℃以下的反应体系，反应产生的盐酸会使反应体系最终pH下降到4.0～4.5，但反应体系中产品含量是稳定的，用碱去中和反应产生的盐酸并非必要。同时在弱酸条件下会逐渐析出产品，反而有助于反应向正方向转化，提高收率。多数专利中强调用碱液控制反应液处于中性，目前看来并不需要，且实际生产中增加了操作的难度，反而可能更容易出现偏差。因为，一旦pH波动较大，出现pH局部过高的情况，反而会增加产品的降解。同时，我们也发现，聚合物的主要来源就是在产品降解产物的聚合。目前认为，虽然只是一步简化操作，实际对产品收率，质量和过敏性杂质聚合物均有较为明显的提高和改善。
进一步地，在步骤(e)中，反应结束后需要过滤，反应液会有一些不溶性杂质，需要过滤除去，以免影响结晶过程,我们优选0.45μm的滤芯孔径。
进一步地，在步骤(f)中，结晶温度为10～15℃，结晶时间控制在2～3小时。温度不宜太低或太高。温度太低会加快结晶速度，太高会造成产品降解。
进一步地，在步骤(f)中，结晶溶剂与水和氨苄西林三水酸适当的比例，有助于改善产品结晶性状。主要表现在产品的颗粒度和流动性方面，进而改善了产品的质量水平(有关物质和聚合物均明显下降)。结晶溶剂与水的比例不宜太低或太高。比例太低对质量改善情况不明显，比例太高会在结晶溶剂加入后有析出物。
进一步地，在步骤(h)中，加入纯化水洗涤滤饼是为了去除酸的残留。
进一步地，在步骤(i)中，加入乙醇或丙酮洗涤，是为了降低湿品种残留的水份，有助于干燥。
进一步地，在步骤(k)和(l)中，选择投料和成盐温度为0～5℃。实验研究发现在pH＝7.5～8.0，0～5℃下，8小时的降解量低于1％。
进一步地，在步骤(k)和(l)中，我们采用少量碳酸氢钠和氢氧化钠相结合的成盐剂，可以有效的避免氢氧化钠带来的过程不易控制，易发黄变色，等问题。同时，适当的弱碱成盐，在阿洛西林钠的一些关键质量指标也有明显的改善和提高，表现在有助于改善成品药在临床使用时的溶解性，改善产品发白现象和保持产品pH稳定性。
具体实施方式
下面实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开的限定。
实施例
以下公开的实施例更详细说明了本公开，然而，本公开并不仅限于这些实施例。
Figure BDA0002462288210000051
实施例1
(1)向搪玻璃反应釜中加入纯化水500L，100L丙酮，搅拌下降温至0～5℃；
(2)加入氨苄西林三水酸50kg，在0～5℃下加入三乙胺约13kg，搅拌溶解30min，pH在8.0～9.0；
(3)待反应液溶清后，向反应釜内快速加入1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮19kg。加毕，在0～5℃下搅拌1小时，加入三乙胺约13kg，继续搅拌溶解30min，pH在8.0～9.0；
(4)溶清后，将反应液经0.45μm滤芯过滤至结晶罐中；
(5)向结晶罐加入95％乙醇1000L，搅拌下降温至10～15℃；
(6)在10～15℃下缓慢滴加1N盐酸，调节pH＝2.5～3.0，继续搅拌0.5小时；
(7)将物料放至离心机进行离心。离心完成后，继续400L纯化水洗涤，继续离心15min。滤饼用200L 95％乙醇洗涤，继续离心15min，再用100L 95％乙醇洗涤，继续离心15min；
(8)将离心后的物料进行装盘，转移到真空干燥箱内，控制烘箱的温度在40～45℃，真空度在0.08～0.1MPa,烘干时间10h；
(9)真空干燥后得到阿洛西林酸54.1kg；
(10)将阿洛西林酸50kg加入到冷却至0～5℃的注射用水中；
(11)加入碳酸氢钠125g，用2N氢氧化钠溶液调pH至7.8；
(12)调节完成后，将料液经过0.22um滤芯进行过滤；
(13)过滤完成后将料液进行装盘，每盘装量15mm的高度，按照以下冻干工艺进行冻干：
(i)板层降温将物料的温度降温至-40℃，并保温1小时。
(ii)开启真空，箱内真空度降低至30Pa后开始升华干燥。
(iii)30pa下，10小时升温至0℃，保温0℃共3小时。
(iv)30pa下，8小时升温至30℃，保温30℃共3小时。
(v)30pa下，2小时升温至45℃，保温45℃共8小时。
(14)冻干完成出箱、过40目筛网粉碎、混合、包装得到阿洛西林钠成品47.3kg。
实施例2
(1)向搪玻璃反应釜中加入纯化水500L，100L丙酮，搅拌下降温至0～5℃；
(2)加入氨苄西林三水酸50kg，在0～5℃下加入三乙胺约13kg，搅拌溶解30min，pH在8.0～9.0；
(3)待反应液溶清后，向反应釜内快速加入1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮19kg。加毕，在0～5℃下搅拌1小时，加入三乙胺约13kg，继续搅拌溶解30min，pH在8.0～9.0；
(4)溶清后，将反应液经0.45μm滤芯过滤至结晶罐中；
(5)结晶罐加入95％乙醇1000L，搅拌下降温至10～15℃；
(6)在10～15℃下缓慢滴加1N盐酸，调节pH＝2.5～3.0，继续搅拌0.5小时；
(7)将物料放出至离心机进行离心。离心完成后，继续400L纯化水洗涤，继续离心15min。滤饼用200L 95％乙醇洗涤，继续离心15min，再用100L 95％乙醇洗涤，继续离心15min；
(8)将离心后的物料进行装盘，转移到真空干燥箱内，控制烘箱的温度在40～45℃，真空度在0.08～0.1MPa,烘干时间10h；
(9)真空干燥后得到阿洛西林酸53.5kg；
(10)将阿洛西林酸50kg加入到冷却至0～5℃的注射用水中；
(11)加入碳酸氢钠125g，用2N氢氧化钠溶液调pH至7.9；
(12)调节完成后，将料液经过0.22um滤芯进行过滤；
(13)过滤完成后将料液进行装盘，每盘装量15mm的高度，按照以下冻干工艺进行冻干：
(i)板层降温将物料的温度降温至-40℃，并保温1小时。
(ii)开启真空，箱内真空度降低至30Pa后开始升华干燥。
(iii)30pa下，10小时升温至0℃，保温0℃共3小时。
(iv)30pa下，8小时升温至30℃，保温30℃共3小时。
(v)30pa下，2小时升温至45℃，保温45℃共8小时。
(14)冻干完成出箱、过40目筛网粉碎、混合、包装得到阿洛西林钠成品47.8kg。
实施例3
(1)向搪玻璃反应釜中加入纯化水500L，100L丙酮，搅拌下降温至0～5℃；
(2)加入氨苄西林三水酸50kg，在0～5℃下加入三乙胺约13kg，搅拌溶解30min，pH在8.0～9.0；
(3)待反应液溶清后，向反应釜内快速加入1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮19kg。加毕，在0～5℃下搅拌1小时，加入三乙胺约13kg，继续搅拌溶解30min，pH在8.0～9.0；
(4)溶清后，将反应液经0.45μm滤芯过滤至结晶罐中；
(5)结晶罐加入95％乙醇1000L，搅拌下降温至10～15℃；
(6)在10～15℃下缓慢滴加1N盐酸，调节pH＝2.5～3.0，继续搅拌0.5小时；
(7)将物料放出至离心机进行离心。离心完成后，继续400L纯化水洗涤，继续离心15min。滤饼用200L 95％乙醇洗涤，继续离心15min，再用100L 95％乙醇洗涤，继续离心15min；
(8)将离心后的物料进行装盘，转移到真空干燥箱内，控制烘箱的温度在40～45℃，真空度在0.08～0.1MPa,烘干时间10h；
(9)真空干燥后得到阿洛西林酸54.2kg；
(10)将阿洛西林酸50kg加入到冷却至0～5℃的注射用水中；
(11)加入碳酸氢钠125g，用2N氢氧化钠溶液调pH至7.6；
(12)调节完成后，将料液经过0.22um滤芯进行过滤；
(13)过滤完成后将料液进行装盘，每盘装量15mm的高度，按照以下冻干工艺进行冻干：
(i)板层降温将物料的温度降温至-40℃，并保温1小时。
(ii)开启真空，箱内真空度降低至30Pa后开始升华干燥。
(iii)30pa下，10小时升温至0℃，保温0℃共3小时。
(iv)30pa下，8小时升温至30℃，保温30℃共3小时。
(v)30pa下，2小时升温至45℃，保温45℃共8小时。
(14)冻干完成出箱、过40目筛网粉碎、混合、包装得到阿洛西林钠成品47.6kg。
样品检测
取实施例1～3的阿洛西林钠原料药，对比例1(本公司之前工艺，专利CN102161665B)和对比2(专利CN100427489C，现有专利靠前水平)的阿洛西林钠产品，按照相同的包装方法，同时置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速稳定性实验箱内，分别于0、1、2、3、6月时取出，用高效液相色谱(HPLC)测定阿洛西林钠主要质量指标。该品种产品有效期为2年，做加速稳定性实验时间一般为6个月。
在加速试验条件下，测定实施例1～3与对比例1和对比例2的阿洛西林钠情况，结果见表1(所有含量均为折干含量)。
表1稳定性试验结果
Figure BDA0002462288210000091
1、通过稳定性试验可以发现，本公开的阿洛西林钠在主要质量指标有关物质、聚合物和pH等关键质量指标上，均明显优于列出的两组对比例，且在其他质量指标上不差于两组对比例。在正常效期的加速6个月内，质量指标完全符合药典标准；在加速9个月内仍旧完全符合药典标准，且距离药典质量限度下限仍旧有一定空间。
3、通过稳定性试验可以发现，本公开的阿洛西林钠化合物在制备和储存过程中具有良好的稳定性，提高了后续成品药的稳定性和安全性，对临床用药安全性具有重大意义。
本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明本公开，而并非是对本公开的范围进行限定。对于所属领域的技术人员而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化或变型仍处于本公开的范围内。

Claims (12)

1.一种阿洛西林钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向纯化水中加入氨苄西林三水酸，丙酮，搅拌降温至0～5℃；
(2)在0～5℃的温度下，将三乙胺加入到反应液中，搅拌溶解0.5h；
(3)将1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮快速加入到反应液中，控制反应温度为0～5℃，搅拌反应1～1.5小时；
(4)在0～5℃的温度下，将三乙胺加入到反应液中，搅拌溶解0.5h；
(5)将反应液过滤至结晶罐中；
(6)向结晶罐中加入乙醇或异丙醇，温度控制在10～15℃；
(7)用1N盐酸调pH至2.5～3.0；
(8)母液离心，纯化水洗涤，继续离心；
(9)用乙醇或丙酮洗涤，继续离心；
(10)真空干燥后得到阿洛西林酸；
(11)在0～5℃的温度下，将阿洛西林酸加入到预先冷却的注射用水中；
(12)加入碳酸氢钠，再加2N氢氧化钠溶液调pH至7.5～8.0；
(13)水溶液除菌过滤；
(14)滤液进入冻干机冷冻干燥；
(15)出箱、粉碎、混合包装得到阿洛西林钠。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，投料氨苄西林三水酸，丙酮和纯化水的质量体积比为1:2:10。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，向步骤(2)溶液中加入三乙胺的量，为将溶液的pH调节为8.0～9.0的量。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，加入1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮和氨苄西林三水酸的质量比为0.38:1。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤(4)中加入三乙胺和氨苄西林三水酸的质量比为0.26:1。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在(6)加入乙醇或异丙醇结晶，氨苄西林三水酸与乙醇或异丙醇的质量体积比为1:15～20。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在(8)加入纯化进行冲洗，氨苄西林三水酸与纯化水的质量体积比为1:8。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，真空干燥控制的温度、真空度和时间，分别为40～45℃，0.08～0.1MPa，时间8～10h。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(11)中投料阿洛西林酸，碳酸氢钠和纯化水的质量体积比为1:0.003:3。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(13)中过滤使用的是0.22um的孔径滤芯。
11.根据权利要求1所述的制备工艺，其冻干机冷冻干燥包括以下步骤：
(i)将步骤(13)除菌过滤后的料液装至冻干盘中，每盘装量高度15mm。
(ii)板层降温将物料的温度降温至-40℃，并保温4小时。
(iii)开启真空，箱内真空度降低至30Pa后开始升华干燥。
(iv)30pa下，10小时升温至0℃，保温0℃共3小时。
(v)30pa下，8小时升温至30℃，保温30℃共3小时。
(vi)30pa下，2小时升温至45℃，保温45℃共8小时。
12.据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，粉碎环境温湿度为：温度18～24℃，湿度为10～20％，粉碎筛网孔径为40目筛网。
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