CN111103252A - 一种沙坦类药物的结构表征方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到医药化工领域，具体涉及到一种沙坦类药物的结构表征方法。一种沙坦类药物的结构表征方法，主要涉及缬沙坦的结构表征，所述结构表征方法包括预处理和分析检测两个阶段，在预处理阶段，通过加入酯溶剂、硅胶、醇溶剂，有效地去除了沙坦类药物中的杂质，并减少了异构体的生成，避免了杂质结构和理化性质对沙坦类药物结构表征的影响，简化了分析手段，提高了检准度，该表征方法用于沙坦类药物合成和包材相容性等研究领域。
Description
技术领域
本发明涉及到医药化工领域，具体涉及到一种沙坦类药物的结构表征方法。
背景技术
沙坦类药物，即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类抗高血压药物，是一种新型降压药，目前沙坦类药物有缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦、阿利沙坦酯、替米沙坦、依普沙坦、非马沙坦、他索沙坦、坎地沙坦酯等，该类药物具有降压作用明显、生物利用度高、作用时间长、耐受性好、不良反应发生率低等优点，是临床上普遍应用的抗高血压药物之一。
沙坦类药物在制备过程中，受其原料、制备条件、外界因素的影响，会导致最终产物中带有与沙坦类药物本身结构相似、理化性质相近的各种杂质，一方面，这些杂质影响药物的药效和毒性，另一方面，杂质的存在会干扰药物的分子结构表征，为了提高分析测试的检准度，需结合多种分析手段来甄别缬沙坦和杂质成分。为了降低沙坦类药物中的杂质含量，并提高药物检测的准确度，现有研究中通常会采用较为复杂的精制方法，联用多种分析检测手段，但精制过程中易使沙坦类药物本身发生分解或消旋化，进而引入更多的杂质，且单一杂质含量较低，多种分析检测手段不仅复杂，成本高，而且检测结果的可信度较低。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种沙坦类药物的结构表征方法，所述结构表征方法包括以下步骤：
(1)预处理：将沙坦类药物加到酯溶剂中加热溶解，然后加入硅胶，于40～60℃下保温搅拌0.5～2h，然后向其中加入醇溶剂，于40～60℃下保温搅拌0.5～2h，过滤除去硅胶后，再降温至室温，2～4h后抽滤，获得的固体产物即为沙坦类药物待测样品。
(2)分析检测：分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析检测所述沙坦类药物待测样品。
作为本发明一种优选的技术方案，所述沙坦类药物为缬沙坦。
作为本发明一种优选的技术方案，所述沙坦类药物与所述硅胶的质量比为1：(0.1～1.2)。
作为本发明一种优选的技术方案，所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在100～110℃下干燥2～4h。
作为本发明一种优选的技术方案，所述沙坦类药物与酯溶剂的质量体积比为1g：(10～20)ml。
作为本发明一种优选的技术方案，所述酯溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯中的至少一种。
作为本发明一种优选的技术方案，所述醇溶剂的体积为所述酯溶剂体积的1/10～1/5。
作为本发明一种优选的技术方案，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
作为本发明一种优选的技术方案，所述核磁共振谱所用溶剂选自氘代苯、氘代氯仿、氘代乙腈、氘代丙酮、氘代二甲基亚砜、氘代甲醇中的至少一种。
本发明第二方面提供了所述沙坦类药物的结构表征方法的应用，所述结构表征方法用于沙坦类药物合成、包材相容性研究。
有益效果：本发明提供了一种沙坦类药物的结构表征方法，通过对沙坦类药物进行预处理，去除了其中含有的结构和理化性质与沙坦类药物极为相似的杂质成分，不仅降低了杂质成分对药物药效和毒性的影响，而且避免了分析过程中杂质成分对药物结构表征的影响，简化了分析表征手段，且提高了检准度。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
本发明中所述杂质A、杂质B和杂质C是为了便于区分本发明中所述不同杂质，可能不同于中国药典等其他现有文献中所记载的杂质A、杂质B和杂质C。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种沙坦类药物的结构表征方法，所述结构表征方法包括以下步骤：
(1)预处理：将沙坦类药物加到酯溶剂中加热溶解，然后加入硅胶，于40～60℃下保温搅拌0.5～2h，然后向其中加入醇溶剂，于40～60℃下保温搅拌0.5～2h，过滤除去硅胶后，再降温至室温，2～4h后抽滤，获得的固体产物即为沙坦类药物待测样品。
(2)分析检测：分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析检测所述沙坦类药物待测样品。
在一些实施方式中，所述沙坦类药物为缬沙坦。
沙坦类药物，即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类抗高血压药物，是一种新型降压药，目前沙坦类药物根据结构可分为四类：联苯四氮唑类，包括氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、奥美沙坦酯、阿利沙坦酯；非联苯四氮唑类，包括依普沙坦、替米沙坦；联苯噁二唑类，包括阿齐沙坦；非杂环类，包括缬沙坦，这些沙坦类药物的结构中含有酯键、醚键、亚甲基和四氮唑(或噁二唑)等活泼基团，使得该类药物在合成、制剂、储存等过程中，容易受原料和周围环境的影响，生成相应的杂质。由于沙坦类药物具有较为相近的结构特征，因此本发明中所述沙坦类药物的结构表征方法可根据具体的沙坦类药物作相应的调整，用于不同沙坦类药物的结构表征。优选地，本发明中所述沙坦类药物为缬沙坦，其中含有的杂质可能有杂质A(缬沙坦的D型异构体)，杂质B(丁酰基缬沙坦)，杂质C(丙酰基缬沙坦)，以及其他结构相似的杂质，这些杂质的结构和理化性质与缬沙坦极为相近，在分析检测过程中易干扰缬沙坦结构表征的准确度，且影响缬沙坦的药效和毒性。
缬沙坦
杂质A
杂质B(丁酰基缬沙坦)
杂质C(丙酰基缬沙坦)
在一些实施方式中，所述沙坦类药物与所述硅胶的质量比为1：(0.1～1.2)；优选地，所述沙坦类药物与所述硅胶的质量比为1：0.5。
在一种优选的实施方式中，所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后再100～110℃下干燥2～4h。
硅胶是一种多孔高活性吸附材料，化学分子式为mSiO2·nH2O，不溶于水和任何溶剂，其分子中具有硅氧烷的交联结构，同时在颗粒表面有很多硅醇基，能够有效将缬沙坦中微量的杂质附着在硅胶颗粒表面，包括杂质B和杂质C，但是申请人发现硅胶对缬沙坦同样有微量吸附效果，且缬沙坦中杂质A含量较多，为此申请人通过进一步实验研究，对硅胶进行活化处理，发现经10％盐酸搅洗并在100～110℃干燥2～4h的活化后硅胶，不吸附缬沙坦，且降低了药物中杂质A的含量。推测可能的原因是活化处理改变了硅胶内部的微孔结构以及硅醇基的极性，且缬沙坦由于其较长的分子链对侧链羧基和羰基产生的空间位阻，共同作用下，降低了硅醇基与缬沙坦分子间的作用力，此外，活化后的硅醇基在含有酯溶剂的体系中更易释放弱酸性的氢离子，抑制了缬沙坦消旋化的发生，进而降低了杂质A的含量。本发明中所述硅胶购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司(H型，粒径为5～10μm)。
在一些实施方式中，所述沙坦类药物与酯溶剂的质量体积比为1g：(10～20)ml；优选地，所述沙坦类药物与酯溶剂的质量体积比为1g：15ml。
在一种优选的实施方式中，所述酯溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯中的至少一种；优选地，所述酯溶剂为乙酸乙酯。
在一些实施方式中，所述醇溶剂的体积为所述酯溶剂体积的1/10～1/5；优选地，所述醇溶剂的体积为所述酯溶剂体积的1/8。
在一种优选的实施方式中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；本发明考虑溶剂极性对硅胶吸附作用的影响，优选地，所述醇溶剂为异丙醇。
活化后的硅胶虽然一定程度上抑制了杂质A的产生，但杂质A的含量仍可检出，申请人发现在后续处理中加入少量的醇溶剂之后，不仅便于硅胶的过滤，且杂质A几乎检不出来。推测可能的原因是，在酯溶剂体系中引入含有氢键的醇溶剂，增大了溶剂对杂质A的溶解度，但对缬沙坦的溶解度下降，特别是随着温度的降低，缬沙坦的溶解度下降，缬沙坦不断析出。但由于醇溶剂含有氢键，可作极性溶剂，浓度较高时会溶解微量硅胶，污染缬沙坦药物，所以需控制醇溶剂的体积为所述酯溶剂体积的1/10～1/5。
在一些实施方式中，所述核磁共振谱所用溶剂选自氘代苯、氘代氯仿、氘代乙腈、氘代丙酮、氘代二甲基亚砜、氘代甲醇中的至少一种；优选地，所述溶剂为氘代二甲基亚砜。
本发明采用上述方法对沙坦类药物进行预处理之后，去除了药物中含有的结构和理化性质较为相似的杂质成分，排除了杂质A、B、C对缬沙坦结构的干扰，可进一步通过红外吸收光谱和核磁共振谱两种分析手段确证缬沙坦的分子结构特征，不需进一步引入其他分析手段来验证该药物确是缬沙坦，而不含有其他与缬沙坦结构和理化性质相似的杂质A、B、C。所述红外吸收光谱分析按照本领域技术人员常规分析手段进行，可根据吸收峰的位置准确确定合成的未知药物中带有缬沙坦所具有的氨基、甲基、亚甲基、羧基和苯环结构，所述核磁共振谱按照本领域技术人员常规分析手段进行，但考虑缬沙坦的理化性质，本发明中在核磁共振谱分析过程中所用溶剂优选为氘代二甲基亚砜，通过对缬沙坦的预处理，使核磁共振谱分析过程中避免了杂质B、C中带有的与缬沙坦化学环境相近的烷烃的干扰，提高了分析检测的准确度。
本发明第二方面提供了所述沙坦类药物的结构表征方法的应用，所述结构表征方法用于沙坦类药物合成、包材相容性研究。
实施例
本发明实施例中所述缬沙坦为实验室合成的缬沙坦，经检测分析，其中含有本发明中所述杂质B、C，可能含有杂质A。
实施例1
按照质量体积比1g：10ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至40℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：0.1，加入硅胶，在40℃下保温1.5h，然后向其中加入异丙醇，异丙醇的体积是乙酸乙酯体积的1/10，于40℃下保温搅拌1.5h，过滤除去硅胶，再降温至室温，2h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，图1为红外图谱，表1为红外光谱数据表，图2为核磁共振的1H-NMR谱图，图3为13C-NMR谱图，表2和3分别为对应的1H-NMR和13C-NMR谱图数据表，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.80％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.13％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.04％，杂质A未检出。
所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司的硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在100℃下干燥4h。
所述红外吸收光谱所用仪器为NLCOLET iS10傅里叶变换红外光谱仪，按照《JJF1319-2011傅里叶变换红外光谱仪校准规范》校正，符合要求，KBr压片法；所述核磁共振谱所用仪器为BRUKER AVANCEⅢ400核磁共振波谱仪，超低温探头，所用溶剂为氘代二甲基亚砜。
实施例2
按照质量体积比1g：20ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至60℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：1.2，加入硅胶，在60℃下保温1h，然后向其中加入异丙醇，异丙醇的体积是乙酸乙酯体积的1/5，于60℃下保温搅拌1h，过滤除去硅胶，再降温至室温，4h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.83％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.11％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.03％，杂质A未检出。
所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司的硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在110℃下干燥2h。
实施例3
按照质量体积比1g：15ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：0.5，加入硅胶，在50℃下保温1h，然后向其中加入异丙醇，异丙醇的体积是乙酸乙酯体积的1/8，于50℃下保温搅拌1h，过滤除去硅胶，再降温至室温，3h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.87％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.09％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.02％，杂质A未检出。
所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司的硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在105℃下干燥3h。
实施例4
按照质量体积比1g：15ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，在50℃下保温1h，然后向其中加入异丙醇，异丙醇的体积是乙酸乙酯体积的1/8，于50℃下保温搅拌1h，再降温至室温，3h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.65％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.19％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.10％，杂质A含量为0.03％。
实施例5
按照质量体积比1g：15ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：0.5，加入硅胶，在50℃下保温1h，然后向其中加入异丙醇，异丙醇的体积是乙酸乙酯体积的1/8，于50℃下保温搅拌1h，过滤除去硅胶，再降温至室温，3h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.70％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.12％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.04％，杂质A含量为0.11％。
所述硅胶购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司。
实施例6
按照质量体积比1g：15ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：0.5，加入硅胶，在50℃下保温1h，然后向其中加入异丙醇，异丙醇的体积是乙酸乙酯体积的1/8，于50℃下保温搅拌1h，过滤除去硅胶，再降温至室温，3h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.75％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.10％，丙酰基缬沙坦杂质含量为0.03％，杂质A的含量为0.08％。
所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司的硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在105℃下干燥0.5h。
实施例7
按照质量体积比1g：15ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：0.5，加入硅胶，在50℃下保温2h，过滤除去硅胶，再降温至室温，3h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.69％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.11％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.04％，杂质A的含量为0.13％。
所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司的硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在105℃下干燥3h。
实施例8
按照质量体积比1g：15ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：0.5，加入硅胶，在50℃下保温2h，过滤除去硅胶，再降温至室温，3h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.52％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.12％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.05％，杂质A的含量为0.20％。
所述硅胶购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司。
实施例9
按照质量体积比1g：15ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：0.5，加入硅胶，在50℃下保温1h，然后向其中加入异丙醇，异丙醇的体积是乙酸乙酯体积的1/2，于50℃下保温搅拌1h，过滤除去硅胶，再降温至室温，3h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.70％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.11％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.03％，杂质A未检出。
所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司的硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在105℃下干燥3h。
实施例10
按照质量体积比1g：15ml，将实验室合成的缬沙坦加到乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，然后按照缬沙坦和硅胶的质量比1：0.5，加入硅胶，在50℃下保温1h，然后向其中加入甲醇，甲醇的体积是乙酸乙酯体积的1/8，于50℃下保温搅拌1h，过滤除去硅胶，再降温至室温，3h后抽滤，获得待测样品。分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析方法对待测样品进行分析，确定该样品为缬沙坦。并进一步采用液相色谱检测该样品，其结果为缬沙坦的HPLC纯度为99.71％，杂质B丁酰基缬沙坦含量为0.16％，杂质C丙酰基缬沙坦含量为0.08％，杂质A未检出。
所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将购买于青岛邦凯高新技术材料有限公司的硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在105℃下干燥3h。
由上述实施例1～10的结果可见，本发明中所提供的沙坦类结构表征方法，通过对沙坦类药物进行预处理，去除了其中可能存在的杂质B和杂质C，并减少了杂质A的产生，消除了杂质对缬沙坦结构表征的干扰，通过红外吸收光谱和核磁共振谱两种分析方法确证的结果可信度较高。
表1
| 测定值(cm<sup>-1</sup>) | 振动类型 | 强度 | 相应基团 |
| 3437.99 | ν | m | -NH- |
| 2963.89 | ν<sub>as</sub> | s | -CH<sub>3</sub> |
| 2931.00 | ν<sub>as</sub> | m | -CH<sub>2</sub>- |
| 2873.56 | ν<sub>s</sub> | m | -CH<sub>3</sub> |
| 1732.77 | ν | s | C＝O(羧酸) |
| 1602.22 | ν | s | C＝O(酰胺) |
| 1470.89 | δ<sub>as</sub> | m | -CH<sub>3</sub> |
| 1205.53 | ν | m | C-N |
| 759.30 | δ | m | C-H(苯环面外) |
表2
表3
s单峰 d双峰 m多重峰
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (10)
1.一种沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述结构表征方法包括以下步骤：
(1)预处理：将沙坦类药物加到酯溶剂中加热溶解，然后加入硅胶，于40～60℃下保温搅拌0.5～2h，然后向其中加入醇溶剂，于40～60℃下保温搅拌0.5～2h，过滤除去硅胶后，再降温至室温，2～4h后抽滤，获得的固体产物即为沙坦类药物待测样品；
(2)分析检测：分别采用红外吸收光谱和核磁共振谱分析检测所述沙坦类药物待测样品。
2.根据权利要求1所述的沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述沙坦类药物为缬沙坦。
3.根据权利要求1或2所述的沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述沙坦类药物与所述硅胶的质量比为1：(0.1～1.2)。
4.根据权利要求3所述的沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：将硅胶用质量分数为10％的盐酸室温下搅拌洗涤，过滤，然后在100～110℃下干燥2～4h。
5.根据权利要求4所述的沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述沙坦类药物与酯溶剂的质量体积比为1g：(10～20)ml。
6.根据权利要求5所述的沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述酯溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述醇溶剂的体积为所述酯溶剂体积的1/10～1/5。
8.根据权利要求7所述的沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的沙坦类药物的结构表征方法，其特征在于，所述核磁共振谱所用溶剂选自氘代苯、氘代氯仿、氘代乙腈、氘代丙酮、氘代二甲基亚砜、氘代甲醇中的至少一种。
10.一种根据权利要求1～9任一项所述的沙坦类药物的结构表征方法的应用，其特征在于，所述结构表征方法用于沙坦类药物合成、包材相容性研究。
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