CN106008384A - 一种缬沙坦的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种缬沙坦精制的方法，该方法包括以下步骤：(1)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂选自：酯类溶剂，甲苯，二氯甲烷任意之一；(2)向步骤(1)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌，分层，收集水层；(3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂，搅拌；加入盐酸，降温、析晶、过滤。本发明提供的方法操作简便、成本相对经济、环境友好、且获得的产品质量好(收率≥80％，纯度≥99.8％，光学异构体≤1.0％)，能够满足制药领域对高质量中间体的要求。

Description

一种缬沙坦的精制方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦工业化结晶方法。

发明背景

缬沙坦是由诺华开发的抗血压药，1996年首先在德国上市，缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，主要通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素II引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用。

现有公开技术中关于缬沙坦精制主流方式主要有三种：

方法一：单一溶剂结晶法，WO2004026847、US7199144中公开以单一酯类溶剂溶解缬沙坦粗品，再降温结晶、过滤、烘干得到缬沙坦。使用该方法提纯效果差，需要多次重结晶，收率低、成本高不利于工业化放大生产；

方法二：混合溶剂结晶法，WO2012016969A1中公开以正溶剂溶解缬沙坦粗品，再加入反溶剂，降温结晶、过滤、烘干得到缬沙坦。使用该方法得到的缬沙坦质量较好，但是使用到了混合溶剂，溶剂回收较难、成本高；

方法三：成盐纯化法，WO2007069271中公开以酯类溶剂溶解缬沙坦，再加入无机碱成盐纯化、过滤、重新酸化、浓缩、析晶、过滤得到缬沙坦。使用该方法提纯效果较好，但需要两次结晶，且收率偏低、成本高不利于工业化放大生产。

发明内容

本发明主要针对方法三做了进一步的改进，提供了一种成本相对较低，环境友好，操作简便的缬沙坦结晶方法，生产的缬沙坦质量符合药典要求。

更具体而言，本发明提供了一种缬沙坦精制的方法，包括以下步骤：

(1)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂为酯类溶剂，甲苯，二氯甲烷任意之一；

(2)向步骤(1)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌，分层，收集水层；

(3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂，搅拌。加入一定量的盐酸，降温、析晶、过滤；所述的降温温度为-5～10℃，优选0～10℃。

步骤(1)所述酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯正丙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯、醋酸丁酯。

步骤(1)所述有机溶剂的体积用量与缬沙坦粗品质量比为2:1～8:1(v/m)。

步骤(2)所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的一种或多种，优选氢氧化钾、氢氧化钙。

步骤(2)所述无机碱水溶液质量分数为1％～30％，优选为2％～15％。

步骤(2)所述无机碱用量与缬沙坦粗品摩尔数比(n/n)为0.5:1～4:1，优选为0.5:1～2:1。

步骤(3)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苄醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇。

步骤(3)所述醇类溶剂体积用量与缬沙坦粗品质量比为(v/m)为0.1:1～2:1，优选为0.1:1～1:1。

步骤(3)所述盐酸用量以pH为准，pH调至0.5～3.5，优选1.5～2.5。

步骤(3)所述降温温度为降至-5～10℃，优选0～10℃

步骤(1)所述粗品制备方法包括步骤：将氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种与缬沙坦甲酯混合与5～25℃反应5～20小时，降温至20℃以下，再滴加盐酸调pH至0.5～2.5，加入酯溶剂提取，分层、干燥、浓缩、析晶得到缬沙坦粗品。

本发明提供合成方法操作简便，相对成本较低，溶剂易于回收套用，产生废水相对较少，产品质量好，制得缬沙坦为外观为白色或类白色，纯度(HPLC)≥99.8％，光学异构体≤1.0％，能够满足工业化生产要求。

具体实施方式

以下对实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

实施例1：缬沙坦粗品的制备

向2000ml四口瓶中加入300g缬沙坦甲酯，加入15％的氢氧化钠水溶液1200ml，于20℃条件下保温反应12小时，反应结束，降温至10℃，滴加36％的盐酸调节pH至1.0。水层用1000ml乙酸乙酯提取两次，分去水层。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩部分乙酸乙酯，降温析晶、过滤、烘干得缬沙坦粗品。收率：86.3％，纯度(HPLC)：97.56％，D-缬沙坦(HPLC)：2.8％。

实施例2：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：91％，纯度(HPLC)：99.82％，D-缬沙坦(HPLC)：0.8％。

实施例3：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml醋酸丁酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：88％，纯度(HPLC)：99.88％，D-缬沙坦(HPLC)：0.6％。

实施例4：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：86％，纯度(HPLC)：99.89％，D-缬沙坦(HPLC)：0.4％。

实施例5：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml甲苯，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：93％，纯度(HPLC)：99.84％，D-缬沙坦(HPLC)：0.7％。

实施例6：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：90.5％，，纯度(HPLC)：99.88％，D-缬沙坦(HPLC)：0.6％。

实施例7：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝1:1)水溶液17.5g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：88.6％，，纯度(HPLC)：99.80％，D-缬沙坦(HPLC)：0.3％。

实施例8：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入10ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：91.0％，，纯度(HPLC)：99.81％，D-缬沙坦(HPLC)：0.6％。

实施例9：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.0。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：89.5％，纯度(HPLC)：99.86％，D-缬沙坦(HPLC)：0.6％。

实施例10：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钙(n/n＝0.5:1)水溶液25g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温、过滤，烘干得缬沙坦。收率：90.5％，纯度(HPLC)：99.82％，D-缬沙坦(HPLC)：0.7％。

实施例11：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入2ml甲醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：95％，纯度(HPLC)：99.81％，D-缬沙坦(HPLC)：0.9％。

实施例12：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml甲醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至0.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：96.5％，纯度(HPLC)：99.80％，D-缬沙坦(HPLC)：0.9％。

实施例13：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml异丙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至0.5。降温至5℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：86％，纯度(HPLC)：99.89％，D-缬沙坦(HPLC)：0.3％。

实施例14：

向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15％的氢氧化钾(n/n＝4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml异丙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至0.5。降温至0℃、过滤，烘干得缬沙坦。收率：89％，纯度(HPLC)：99.84％，D-缬沙坦(HPLC)：0.5％。

Claims (10)

1.一种缬沙坦精制的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂选自：酯类溶剂，甲苯，二氯甲烷任意之一；

(2)向步骤(1)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌，分层，收集水层；

(3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂，搅拌；加入盐酸，降温、析晶、过滤。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)所述的酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯正丙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯、醋酸丁酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)所述的有机溶剂的体积用量与缬沙坦粗品质量比为2:1～8:1(v/m)。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的一种或多种，优选氢氧化钾、氢氧化钙。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于无机碱水溶液质量分数为1％～30％，优选为2％～15％。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于无机碱用量与缬沙坦粗品摩尔数比(n/n)为0.5:1～4:1，优选为0.5:1～2:1。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苄醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于醇类溶剂体积用量与缬沙坦粗品质量比为(v/m)为0.1:1～2:1，优选为0.1:1～1:1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述的盐酸用量以pH为准，调至pH为0.5～3.5，优选1.5～2.5。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述的降温温度为降至-5～10℃，优选0～10℃。