CN106008384A - 一种缬沙坦的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种缬沙坦精制的方法,该方法包括以下步骤:(1)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中,所述的有机溶剂选自:酯类溶剂,甲苯,二氯甲烷任意之一;(2)向步骤(1)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌,分层,收集水层;(3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂,搅拌;加入盐酸,降温、析晶、过滤。本发明提供的方法操作简便、成本相对经济、环境友好、且获得的产品质量好(收率≥80%,纯度≥99.8%,光学异构体≤1.0%),能够满足制药领域对高质量中间体的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种缬沙坦工业化结晶方法。
发明背景
缬沙坦是由诺华开发的抗血压药,1996年首先在德国上市,缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂,主要通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合,使血管平滑肌舒张而起到降压作用,同时也抑制血管紧张素II引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用,具有心、肾、血管保护作用。
现有公开技术中关于缬沙坦精制主流方式主要有三种:
方法一:单一溶剂结晶法,WO2004026847、US7199144中公开以单一酯类溶剂溶解缬沙坦粗品,再降温结晶、过滤、烘干得到缬沙坦。使用该方法提纯效果差,需要多次重结晶,收率低、成本高不利于工业化放大生产;
方法二:混合溶剂结晶法,WO2012016969A1中公开以正溶剂溶解缬沙坦粗品,再加入反溶剂,降温结晶、过滤、烘干得到缬沙坦。使用该方法得到的缬沙坦质量较好,但是使用到了混合溶剂,溶剂回收较难、成本高;
方法三:成盐纯化法,WO2007069271中公开以酯类溶剂溶解缬沙坦,再加入无机碱成盐纯化、过滤、重新酸化、浓缩、析晶、过滤得到缬沙坦。使用该方法提纯效果较好,但需要两次结晶,且收率偏低、成本高不利于工业化放大生产。
发明内容
本发明主要针对方法三做了进一步的改进,提供了一种成本相对较低,环境友好,操作简便的缬沙坦结晶方法,生产的缬沙坦质量符合药典要求。
更具体而言,本发明提供了一种缬沙坦精制的方法,包括以下步骤:
(1)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中,所述的有机溶剂为酯类溶剂,甲苯,二氯甲烷任意之一;
(2)向步骤(1)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌,分层,收集水层;
(3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂,搅拌。加入一定量的盐酸,降温、析晶、过滤;所述的降温温度为-5~10℃,优选0~10℃。
步骤(1)所述酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯正丙酯中的一种或多种,优选乙酸乙酯、醋酸丁酯。
步骤(1)所述有机溶剂的体积用量与缬沙坦粗品质量比为2:1~8:1(v/m)。
步骤(2)所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的一种或多种,优选氢氧化钾、氢氧化钙。
步骤(2)所述无机碱水溶液质量分数为1%~30%,优选为2%~15%。
步骤(2)所述无机碱用量与缬沙坦粗品摩尔数比(n/n)为0.5:1~4:1,优选为0.5:1~2:1。
步骤(3)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苄醇中的一种或多种,优选甲醇、乙醇。
步骤(3)所述醇类溶剂体积用量与缬沙坦粗品质量比为(v/m)为0.1:1~2:1,优选为0.1:1~1:1。
步骤(3)所述盐酸用量以pH为准,pH调至0.5~3.5,优选1.5~2.5。
步骤(3)所述降温温度为降至-5~10℃,优选0~10℃
步骤(1)所述粗品制备方法包括步骤:将氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种与缬沙坦甲酯混合与5~25℃反应5~20小时,降温至20℃以下,再滴加盐酸调pH至0.5~2.5,加入酯溶剂提取,分层、干燥、浓缩、析晶得到缬沙坦粗品。
本发明提供合成方法操作简便,相对成本较低,溶剂易于回收套用,产生废水相对较少,产品质量好,制得缬沙坦为外观为白色或类白色,纯度(HPLC)≥99.8%,光学异构体≤1.0%,能够满足工业化生产要求。
具体实施方式
以下对实施例对本发明技术作具体阐述,但本发明的内容不限于此:
实施例1:缬沙坦粗品的制备
向2000ml四口瓶中加入300g缬沙坦甲酯,加入15%的氢氧化钠水溶液1200ml,于20℃条件下保温反应12小时,反应结束,降温至10℃,滴加36%的盐酸调节pH至1.0。水层用1000ml乙酸乙酯提取两次,分去水层。合并乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩部分乙酸乙酯,降温析晶、过滤、烘干得缬沙坦粗品。收率:86.3%,纯度(HPLC):97.56%,D-缬沙坦(HPLC):2.8%。
实施例2:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml乙酸乙酯,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:91%,纯度(HPLC):99.82%,D-缬沙坦(HPLC):0.8%。
实施例3:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml醋酸丁酯,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:88%,纯度(HPLC):99.88%,D-缬沙坦(HPLC):0.6%。
实施例4:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:86%,纯度(HPLC):99.89%,D-缬沙坦(HPLC):0.4%。
实施例5:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml甲苯,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:93%,纯度(HPLC):99.84%,D-缬沙坦(HPLC):0.7%。
实施例6:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:90.5%,,纯度(HPLC):99.88%,D-缬沙坦(HPLC):0.6%。
实施例7:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=1:1)水溶液17.5g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:88.6%,,纯度(HPLC):99.80%,D-缬沙坦(HPLC):0.3%。
实施例8:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入10ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:91.0%,,纯度(HPLC):99.81%,D-缬沙坦(HPLC):0.6%。
实施例9:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.0。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:89.5%,纯度(HPLC):99.86%,D-缬沙坦(HPLC):0.6%。
实施例10:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml乙酸乙酯,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钙(n/n=0.5:1)水溶液25g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml乙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温、过滤,烘干得缬沙坦。收率:90.5%,纯度(HPLC):99.82%,D-缬沙坦(HPLC):0.7%。
实施例11:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入2ml甲醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至2.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:95%,纯度(HPLC):99.81%,D-缬沙坦(HPLC):0.9%。
实施例12:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml甲醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至0.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:96.5%,纯度(HPLC):99.80%,D-缬沙坦(HPLC):0.9%。
实施例13:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml异丙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至0.5。降温至5℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:86%,纯度(HPLC):99.89%,D-缬沙坦(HPLC):0.3%。
实施例14:
向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷,搅拌溶清,向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n=4:1)水溶液70g搅拌1小时。搅拌结束,分层,分去有机层,收集水层。向水层中加入20ml异丙醇,缓慢滴加盐酸,调节pH至0.5。降温至0℃、过滤,烘干得缬沙坦。收率:89%,纯度(HPLC):99.84%,D-缬沙坦(HPLC):0.5%。
Claims (10)
1.一种缬沙坦精制的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中,所述的有机溶剂选自:酯类溶剂,甲苯,二氯甲烷任意之一;
(2)向步骤(1)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌,分层,收集水层;
(3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂,搅拌;加入盐酸,降温、析晶、过滤。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)所述的酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯正丙酯中的一种或多种,优选乙酸乙酯、醋酸丁酯。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)所述的有机溶剂的体积用量与缬沙坦粗品质量比为2:1~8:1(v/m)。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤2)所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的一种或多种,优选氢氧化钾、氢氧化钙。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于无机碱水溶液质量分数为1%~30%,优选为2%~15%。
6.根据权利要求4所述的方法,其特征在于无机碱用量与缬沙坦粗品摩尔数比(n/n)为0.5:1~4:1,优选为0.5:1~2:1。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3)所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苄醇中的一种或多种,优选甲醇、乙醇。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于醇类溶剂体积用量与缬沙坦粗品质量比为(v/m)为0.1:1~2:1,优选为0.1:1~1:1。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3)所述的盐酸用量以pH为准,调至pH为0.5~3.5,优选1.5~2.5。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3)所述的降温温度为降至-5~10℃,优选0~10℃。
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