CN105924485A - 一种索非布韦醋酸盐的制备方法 - Google Patents
一种索非布韦醋酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105924485A CN105924485A CN201610340460.8A CN201610340460A CN105924485A CN 105924485 A CN105924485 A CN 105924485A CN 201610340460 A CN201610340460 A CN 201610340460A CN 105924485 A CN105924485 A CN 105924485A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- suo feibuwei
- acetate
- suo
- hour
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Abstract
本发明涉及一种制备索非布醋酸盐的方法,所述方法包括以下步骤:将索非布韦加入到醋酸溶液中,反应得到索非布韦醋酸盐,本发明所述的方法操作简便、产物纯度高,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法,特别涉及抗病毒药物索非布韦醋酸盐的制备方法。
背景技术
索非布韦(Sofosbuvir,商品名Sovaldi)
索非布韦结构如式I所示:
索非布韦是吉利徳(Gilead)公司研发用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的新药,于2013年12月6日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市,于2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶的抑制剂,是目前唯一上市的以NS5B聚合酶为靶点的药物,与其作用机制相同的其他药物因毒性问题等在临床试验阶段终止或延迟。也是首个获批用于丙型肝炎全口服治疗方案的重要组成部分。经临床试验证实,可有效治疗基因1、2、3或4型的丙肝受试者,包括符合米兰标准正在等待肝移植的肝细胞癌受试者以及HCV/HIV-1合并感染受试者。
在US14168340公开的复方制剂中,具有晶型的索非布韦被作为其中成分之一用以抗病毒的治疗。而在US14169004和US14169004公开的复方制剂中,索非布韦也是作为治疗丙型病毒性肝炎复方制剂的组分之一。索非布韦的制备方法以及药物应用已经在专利CN201510982596.4,CN201410635081.2,CN201510404995.2,CN201510632512.4和CN201410260643.X,US 7964580, WO2016016865中进行了描述,US14195751、WO2015097605等也提及了可能的盐,其中WO2015097605中提及了索非布韦可能药用的酸式盐或者碱式盐,但没有对这些盐给予更多的公开和阐述。
中国专利CN201510982596.4通过拆分得到中间体的方法,有机碱作用下反应而得到索非布韦。中国专利CN201410482372.2中,公开了索非布韦的晶型A及其制备方法,晶型A引湿性降低,方便了药物的长期贮存放置。但是上述专利均忽视了一个关键点,那就是索非布韦易吸湿,而索非布韦的碱性中心与药用酸形成酸合盐后具有什么特性,现有技术还没有报道。
本发明,将索非布韦原料药制备成醋酸盐,制成的盐显示出更加稳定的物理化学性质,更优秀的体外溶出效果以及更小的引湿性,从而更利于制剂处方工艺和原料药、制剂的生产,避免了苛刻的生产设备要求,降低生产成本。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种索非布韦醋酸盐。
本发明进一步提供制备索非布韦醋酸盐的方法。
本发明意外的发现,本发明的索非布韦醋酸盐和现有技术相比具有更加稳定的物理化学性质,更优秀的体外溶出效果以及更小的引湿性,使之更利于工业化大生产。
本发明提供一种索非布韦醋酸盐,其化学结构如下:
本发明所述制备索非布韦醋酸盐的方法,包括以下步骤:将索非布加入到醋酸盐溶液中,反应得到索非布韦醋酸盐。
优选的,本发明所述制备索非布韦醋酸盐的方法,包括以下步骤:将索非布溶液加入到醋酸盐溶液中,15-65℃保温0.5-2小时后,降温,降温后搅拌0.5-5小时,升温到室温,搅拌10-20小时,过滤去除溶剂,得到索非布韦醋酸盐固体。
其中,所述索非布韦溶液,为索非布韦溶解在溶剂中形成的溶液,所述的溶剂选自:乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丙酯,优选二氯甲烷、乙腈。
所述索非布韦溶液,浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升,优选0.01-50摩尔/升,最优选为0.1-50摩尔/升。
所述醋酸溶液,为醋酸溶解在溶剂中形成的溶液,所述溶剂选自:乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丙酯,优选二氯甲烷、乙腈。
所述醋酸溶液的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升,优选0.01-50摩尔/升,更优选为0.05-20摩尔/升,最优选为0.1至15摩尔/升。
在本发明的一个优选实例中,醋酸溶液的溶剂与索非布韦溶液的溶剂相同。
在本发明的一个优选实例中,索非布韦与醋酸的摩尔比例为1:1-1:4,优选为1:2-1:4,最优选的为1:2.5。
在本发明的一个优选实例中,所述将索非布韦溶液加入到醋酸溶液中,其中反应体系的温度为15-65℃,优选为25-55℃,更优选为30-50℃,最优选为40-50℃。
在本发明的一个优选实例中,所述非布韦溶液加入到醋酸溶液中后,保温0.5-2小时。
保温0.5-2小时后,降温,降温到5-25℃、优选5-20℃、更优选15℃,
降温后搅拌,搅拌时间为0.5-5小时、优选1-4小时、更优选1.5-3小时、最优选2小时。
本发明所述的方法操作简便、产物纯度高,适合工业化生产。
本发明中,所述的索非布韦是常规的,本领域的普通技术人员可以根据本发明的描述再结合现有的技术直接得到索非布韦,例如,所述的索非布韦可根据CN201510982596.4所公开的方法制备而得到。
本发明的索非布韦醋酸盐,经过筛选发现,其具有良好的稳定性和溶出度,更重要的是,本发明的索非布韦醋酸盐,可以降低索非布韦的苦味,适合口服应用并制备成儿童或老年用的制剂。
通过以下试验证明其有益效果:
1、样品化合物纯度及稳定性试验
(1)样品纯度测定方法
高效液相测定,用C18填料,以pH3.0的磷酸盐缓冲液-乙腈(98∶2)为流动相A,乙腈为流动相B,按下表进行线性梯度洗脱。检测波长为260nm,柱温为40℃,流速为1.0ml/min,记录色谱图。
(2)稳定性试验(加速稳定性试验、长期稳定性试验)
测定方法参照样品纯度测定方法,外标法测定,通过在温度为40℃±2℃,相对湿度为75%±5%实验条件下进行加速试验。加速试验结果如下:
时间 | 0天 | 5天 | 15天 | 30天 |
索非布韦原料药 | 99.95% | 99.45% | 98.74% | 98.42% |
索非布韦醋酸盐 | 99.90% | 99.76% | 99.50% | 99.3% |
通过上述的实验结果可知,索非布韦醋酸盐具有较高的纯度,且在30天的加速期内非常稳定,基本没有降解产物,比相同条件下的索非布韦原料药具有更高的稳定性,方便药物的长期贮存放置。
在温度为25℃±2℃,相对湿度60%±5%条件下进行长期稳定性试验,实验结果如下:
时间 | 0月 | 1月 | 3月 | 6月 |
索非布韦原料药 | 99.95% | 99.86% | 99.75% | 99.65% |
索非布韦醋酸盐 | 99.90% | 99.89% | 99.84% | 99.78% |
通过上述的长期稳定性试验可见,索非布韦原料药有明显的降解现象,与之相比,索非布韦醋酸盐非常稳定,基本没有降解产物,比索非布韦要稳定。
2、体外溶出度
以盐酸溶液(0.9→1000)为溶出介质,转速为每分钟100转,考察了索非布韦与本文的索非布韦醋酸盐,以相同粒度相同工艺制成的400mg规格片剂在以盐酸溶液(0.9→1000)为溶出介质的溶出曲线。测定结果、溶出曲线如下:
由上表,可以明显的看出,以盐酸溶液(0.9→1000)为溶出介质时,30min以前原料药和醋酸盐的溶出虽然存在部分差异,但是溶出行为很相似,但是在30min后索非布韦醋酸盐的溶出度明显优于索非布韦原料药片剂的溶出度。
3、引湿性试验
在温度为25℃±1℃,相对湿度为80%的条件下,在恒温干燥器中,取索非布韦醋酸盐和索非布韦原料药进行精密称定后,分别置于相同环境下干燥的具塞玻璃称量瓶(外径50mm,高为15mm)内,恒温恒湿条件下放置24h,之后进行精密的称量。
结果表明,索非布韦醋酸盐在上述实验条件下,达到平衡后的增重为0.18%,属于无或者几乎无引湿性,相比之下,索非布韦原料药在同等试验条件下,达到平衡后增重2.1%,属于极具引湿性。
由引湿性试验可知,制成索非布韦醋酸盐后,明显的降低引湿性,更利于索非布韦原料药的存储,降低了存储环境的要求。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版附录第四部9103药物引湿性试验指导原则,实验条件):
潮解:吸收足量水分形成液体。
极具引湿性:阴湿增重小于15%但不小于2%。
略有引湿性:引湿性增重小于2%但不小于0.2%。
无或几乎引湿性:引湿增重小于0.2%。
4、口感试验
我们将索非布韦醋酸盐和索非布韦制备成相应样品后,请有关人员品尝。
实验药物:
本发明药物:本发明实施例1方法制备的索非布韦醋酸盐制剂
对比药物:索非布韦原料药制剂
实验方法:
将两种药物100mg用100ml温水冲泡1分钟,分别由不同人员进行品尝,品
尝按照以下指标进行评判:
“+”表示可以接受 “++”表示有点苦 “+++”表示苦
根据多数人的评判得到以下结果:
实验结果:
样品 | 索非布韦醋酸盐 | 索非布韦 |
口感 | + | +++ |
“+”表示可以接受 “++”表示有点苦 “+++”表示苦
本发明的索非布韦醋酸盐是经过筛选获得的,筛选过程如下:
将索非布韦和不同的酸进行反应得到以下索非布韦盐,随后对所有制备得到的盐在相同试验条件下进行有关的检测和分析,结果如下:
本发明意外的发现,本发明的索非布韦醋酸盐综合各项指标,效果最优。
在本发明中,如果没特别说明,百分数(%)指重量百分数。
本发明中,如果没有特别说明,各组分的比例后者重量均是指干重。
附图说明
图1溶出曲线
图2加速稳定性试验曲线
图3长期稳定性试验曲线
具体实施方式
以下通过实施实例详细描述本发明,但是以下实施实例仅仅是示例性的,本发明的范围并不局限于下述实例。
实施例1
索非布韦(购自苏利制药科技江阴有限公司,5.3g,10mmol)和乙酸乙酯(25ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦乙酸乙酯溶液加入到醋酸(25mmol)和乙酸乙酯(5ml)的溶液中,滴加温度控制在40-50℃,保温1h后,降温到10℃,继续搅拌2小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体(5.65g,收率96%)。1H NMR(DMSO-d6):δ
1.14-1.27(m,12H),2.08(d,3H),3.75-3.84(m,2H),3.98-4.01(m,1H),4.21-4.24(t,1H),4.34-4.38(m,1H),(4.81-4.88(m,1H),5.53-5.54(d,1H),5.87(s,1H),6.00-6.08(m,2H),7.16-7.39(m,6H),9.35(s,1H),11.51(s,1H).MS-ESI(m/z):590.19[M+H]。
实施例2
索非布韦(购自苏利制药科技江阴有限公司,5.3g,10mmol)和乙腈(25ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦乙腈溶液加入到醋酸(25mmol)和乙腈(5ml)的溶液中,滴加温度控制在50-55℃,保温1h后,降温到10℃,继续搅拌1小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体(5.68g,收率96%)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.27(m,12H),2.08(d,3H),3.75-3.84(m,2H),3.98-4.01(m,1H),4.21-4.24(t,1H),4.34-4.38(m,1H),(4.81-4.88(m,1H),5.53-5.54(d,1H),5.87(s,1H),6.00-6.08(m,2H),7.16-7.39(m,6H),9.35(s,1H),11.51(s,1H).MS-ESI(m/z):590.19[M+H]。
实施例3
索非布韦(购自苏利制药科技江阴有限公司,5.3g,10mmol)和二氯甲烷(30ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦二氯甲烷溶液加入到醋酸(25mmol)和二氯甲烷(15ml)的溶液中,滴加温度控制在40-50℃,保温2h后,降温到10℃,继续搅拌1小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体 (5.72g,收率97%)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.14-1.27(m,12H),2.08(d,3H),3.75-3.84(m,2H),3.98-4.01(m,1H),4.21-4.24(t,1H),4.34-4.38(m,1H),(4.81-4.88(m,1H),5.53-5.54(d,1H),5.87(s,1H),6.00-6.08(m,2H),7.16-7.39(m,6H),9.35(s,1H),11.51(s,1H).MS-ESI(m/z):590.19[M+H]。
实施例4
索非布韦(购自苏利制药科技江阴有限公司,5.3g,10mmol)和丙酮(25ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦丙酮溶液加入到醋酸(25mmol)和丙酮(5ml)的溶液中,滴加温度控制在40-50℃,保温1h后,降温到20℃,继续搅拌2小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体(5.85g,收率99%)。1H NMR(DMSO-d6)δδ1.14-1.27(m,12H),2.08(d,3H),3.75-3.84(m,2H),3.98-4.01(m,1H),4.21-4.24(t,1H),4.34-4.38(m,1H),(4.81-4.88(m,1H),5.53-5.54(d,1H),5.87(s,1H),6.00-6.08(m,2H),7.16-7.39(m,6H),9.35(s,1H),11.51(s,1H).MS-ESI(m/z):590.19[M+H]。
实施例5
索非布韦(购自苏利制药科技江阴有限公司,5.3g,10mmol)和四氢呋喃(25ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦四氢呋喃溶液加入到醋酸(25mmol)和四氢呋喃(5ml)的溶液中,滴加温度控制在55-60℃,保温3h后,降温到15℃,继续搅拌3小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体(5.74g,收率97%)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.27(m,12H),2.08(d,3H),3.75-3.84(m,2H),3.98-4.01(m,1H),4.21-4.24(t,1H),4.34-4.38(m,1H),(4.81-4.88(m,1H),5.53-5.54(d,1H),5.87(s,1H),6.00-6.08(m,2H),7.16-7.39(m,6H),9.35(s,1H),11.51(s,1H).MS-ESI(m/z):590.19[M+H]。
实施例6
索非布韦(购自苏利制药科技江阴有限公司,5.3g,,10mmol)和三氯甲烷(20ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦三氯甲烷溶液加入到醋酸(25mmol)和三氯甲烷(10ml)的溶液中,滴加温度控制在35-45℃, 保温1.5h后,降温到20℃,继续搅拌1小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体(5.82g,收率99%)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.27(m,12H),2.08(d,3H),3.75-3.84(m,2H),3.98-4.01(m,1H),4.21-4.24(t,1H),4.34-4.38(m,1H),(4.81-4.88(m,1H),5.53-5.54(d,1H),5.87(s,1H),6.00-6.08(m,2H),7.16-7.39(m,6H),9.35(s,1H),11.51(s,1H).MS-ESI(m/z):590.19[M+H]。
Claims (10)
1.一种索非布韦醋酸盐,其结构式如下:
2.一种索非布韦醋酸盐,其制备方法如下:将索非布加入到醋酸盐溶液中,反应得到索非布韦醋酸盐。
3.一种索非布韦醋酸盐的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将索非布溶液加入到醋酸盐溶液中,15-65℃保温0.5-2小时后,降温,降温后搅拌0.5-5小时,升温到室温,搅拌10-20小时,过滤去除溶剂,得到索非布韦醋酸盐固体。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,其中,所述索非布韦溶液,为索非布韦溶解在溶剂中形成的溶液,所述的溶剂选自:乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丙酯;所述索非布韦溶液,浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升。
5.如权利要求3所述的方法,其特征在于,其中,所述醋酸溶液,为醋酸溶解在溶剂中形成的溶液,所述溶剂选自:乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丙酯,所述醋酸溶液的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升。
6.如权利要求3所述的方法,其特征在于,其中,醋酸溶液的溶剂与索非布韦溶液的溶剂相同。
7.如权利要求3所述的方法,其特征在于,其中,索非布韦与醋酸的摩尔比例为1:1-1:4。
8.如权利要求3所述的方法,其特征在于,其中,所述将索非布韦溶液加入到醋酸溶液中,其中反应体系的温度为40-50℃,所述降温,降温到5-20℃、降温后搅拌1.5-3小时。
9.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤如下,
索非布韦10mmol和乙酸乙酯(25ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦乙酸乙酯溶液加入到醋酸(25mmol)和乙酸乙酯(5ml)的溶液中,滴加温度控制在40-50℃,保温1h后,降温到10℃,继续搅拌2小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体
或
索非布韦10mmol和乙腈(25ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦乙腈溶液加入到醋酸(25mmol)和乙腈(5ml)的溶液中,滴加温度控制在50-55℃,保温1h后,降温到10℃,继续搅拌1小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体
或
索非布韦10mmol和二氯甲烷(30ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦二氯甲烷溶液加入到醋酸(25mmol)和二氯甲烷(15ml)的溶液中,滴加温度控制在40-50℃,保温2h后,降温到10℃,继续搅拌1小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体。
10.如权利要求3所述的方法,其特征在于,其中,
索非布韦10mmol和乙腈(25ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦乙腈溶液加入到醋酸(25mmol)和乙腈(5ml)的溶液中,滴加温度控制在50-55℃,保温1h后,降温到10℃,继续搅拌1小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体,
或
索非布韦10mmol和二氯甲烷(30ml)加入到反应瓶中,搅拌制得溶液。将制得的索非布韦二氯甲烷溶液加入到醋酸(25mmol)和二氯甲烷(15ml)的溶液中,滴加温度控制在40-50℃,保温2h后,降温到10℃,继续搅拌1小时。然后,室温搅拌过夜,过滤得到白色固体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610340460.8A CN105924485A (zh) | 2016-05-20 | 2016-05-20 | 一种索非布韦醋酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610340460.8A CN105924485A (zh) | 2016-05-20 | 2016-05-20 | 一种索非布韦醋酸盐的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105924485A true CN105924485A (zh) | 2016-09-07 |
Family
ID=56840901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610340460.8A Pending CN105924485A (zh) | 2016-05-20 | 2016-05-20 | 一种索非布韦醋酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105924485A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015097605A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of sofosbuvir |
CN104974205A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-10-14 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 索非布韦的晶型a及其制备方法 |
WO2016042576A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Cadila Healthcare Limited | Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof |
CN105461775A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-04-06 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种索非布韦的制备方法 |
-
2016
- 2016-05-20 CN CN201610340460.8A patent/CN105924485A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015097605A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of sofosbuvir |
WO2016042576A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Cadila Healthcare Limited | Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof |
CN104974205A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-10-14 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 索非布韦的晶型a及其制备方法 |
CN105461775A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-04-06 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种索非布韦的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
李安良: "《生物利用度控制——药物化学原理、方法和应用》", 30 June 2004 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100484945C (zh) | 盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法 | |
CN105377840B (zh) | 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物 | |
US20080281100A1 (en) | Pure paliperidone and processes for preparing thereof | |
CN104277088A (zh) | 索菲布韦单晶m及其制备方法和用途 | |
CN105732575A (zh) | 一种治疗前列腺癌的新型抗雄激素类药物的新晶型及其制备方法 | |
CN110128356A (zh) | 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体 | |
CN109503475A (zh) | 一种异烟酰胺甲基吡嗪衍生物共晶i | |
CN105061420A (zh) | 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用 | |
CN108329308A (zh) | 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法 | |
CN110156700A (zh) | 吉非替尼与水杨酸共晶体 | |
CN104540822B (zh) | 达拉菲尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法 | |
CN109438371A (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物精氨酸水合物 | |
CN105924485A (zh) | 一种索非布韦醋酸盐的制备方法 | |
CN108329321A (zh) | 一种新颖的吡唑并[3,4-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用 | |
CN104803860B (zh) | 一种盐酸氨溴索化合物及其药物组合物 | |
CN114644642B (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
CN110305131A (zh) | 利格列汀新晶型及其制备方法 | |
US9776959B2 (en) | Crystal forms of azetidinone compounds and preparing methods thereof | |
CN109776543A (zh) | 依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用 | |
CN105037391B (zh) | 一种头孢孟多酯钠化合物及其制剂 | |
CN107056721B (zh) | 一种帕瑞昔布钠晶体化合物及其制备方法 | |
CN104292242B (zh) | 噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用 | |
CN102485229B (zh) | 抗病毒药物 | |
CN111943958A (zh) | 四氢噻吩并吡啶化合物的b晶型及制法、组合物和应用 | |
CN108210509A (zh) | 新的核苷氨基磷酸脂化合物的组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160907 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |