TW201420586A - 抗病毒化合物之固體形式 - Google Patents

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Abstract

製備抗HCV化合物5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(化合物I)之晶形和非晶形固體形式，且以固態作特徵分析：□亦提供晶形形式之製造方法及使用方法。

Description

抗病毒化合物之固體形式 相關申請案之交互參照
本申請案根據美國法典第35篇第119(e)款(35 U.S.C.119(e))主張享有申請於2012年8月17日之美國臨時申請案序號61/684,297號的利益，該申請案之全部以引用方式併入本文中。
本揭示一般關於抗病毒化合物5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸之晶形固體形式和非晶形固體形式、製造該等形式之方法和彼等治療方法之用途。
C型肝炎被確認為一種肝的慢性病毒疾病，其以肝病為特徵。雖然肝的標靶藥被廣泛使用且已顯示有效性，但毒性和其他副作用限制了彼等的有用性。C型肝炎病毒(HCV)的抑制劑可用於限制被HCV感染的確立和進 展，以及用於HCV的診斷分析。
化合物5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥- 4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸，在本文中稱為化合物I，係已知為一種有效的抗HCV劑，如例如WO 2011/088345中所述。然而，化合物I迄今沒有已知的任何晶形或非晶形固體形式。
概述
本揭示藉由提供化合物I之非晶形和晶形形式、化合物I之水合物和溶劑合物滿足這些需求和其他需求。本揭示也提供製造晶形形式之方法和使用彼等於治療HCV之方法。具體來說，已透過各種篩選技術發現12種化合物I之晶形固體形式。形式II是一種無水晶形形式，而其在周圍條件下為穩定和非吸濕性。其他形式為水合物、溶劑合物或去溶劑化形式。除了下述晶形形式之外，在一具體實例中，也提供該非晶形固體形式。
一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物(化合物I形式I)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.0、7.3、8.1、17.9或21.8°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(化合物I形式II)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.5、6.0、16.9、18.1、或21.3°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物及/或溶劑合物(化合物I形式III)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.1、6.8、8.9、17.4和21.4°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物及/或溶劑合物(化合物I形式IV)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.1、7.0、9.0、17.7和21.8°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸溶劑合物(化合物I形式V)，其特徵在於在繞射計上使用 Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.2、7.0、7.8、8.4或21.1°2θ±0.2°2θ。
在一具體實例中該溶劑合物係選自由下列所 組成之群組：甲基三級丁基醚(MTBE)溶劑合物(化合物I形式V-MTBE)、異丙醇(IPA)溶劑合物(化合物I形式V-IPA)、乙醇(EtOH)溶劑合物(化合物I形式V-EtOH)、甲基乙基酮溶劑合物(MEK)溶劑合物(化合物I形式V-MEK)和2-甲基四氫呋喃(2-Me-THF)溶劑合物(化合物I形式V-2-Me-THF)。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸二異丙醚溶劑合物(化合物I形式VI)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.3、7.0、8.1、17.2、19.0°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸異丙醇溶劑合物(化合物I形式VII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.6、5.9、8.8、9.3或21.5°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸 單水合物(化合物I形式VIII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：3.8、7.7、7.9、18.0或21.7°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸乙醇溶劑合物(化合物I形式IX)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.3、7.0、7.7、8.5或16.9°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸甲基乙基酮(化合物I形式X)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：6.9、8.0、15.7、16.1或17.5°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(化合物I形式XI)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.4、5.7、7.0、7.9或8.6°2θ±0.2°2θ。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸 乙醇溶劑合物(化合物I形式XII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.5、6.4、7.1、8.5或8.9°2θ±0.2°2θ。
一具體實例係有關一種用於治療患有C型肝 炎病毒(HCV)的個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之各處所述之化合物。
在另一具體實例中係提供一種醫藥組成物， 其包含如各處所述之化合物及醫藥上可接受的賦形劑。
在一具體實例中為一種製造化合物I形式I之 方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與水和選自由乙腈、甲醇和丙酮所組成之群組的溶劑接觸，藉此形成化合物I形式I。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式 II之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙腈接觸，藉此形成化合物I形式II。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式 III之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式III。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式 IV之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式IV。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式 V-MTBE、化合物I形式V-IPA、化合物I形式V-EtOH、化合物I形式V-MEK或化合物I形式V-2-Me-THF之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與選自由下列所組成之群組的溶劑或溶劑混合物接觸：甲基三級丁基醚、異丙醇和水混合物、乙醇和水混合物、甲基乙基酮和庚烷混合物及2-甲基四氫呋喃和庚烷混合物，藉此分別形成化合物I形式V-MTBE、化合物I形式V-IPA、化合物I形式V-EtOH、化合物I形式V-MEK或化合物I形式V-2-Me-THF。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式 VI之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與二異丙醚接觸，藉此形成化合物I形式VI。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式 VII之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4- 羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與異丙醇接觸，藉此形成化合物I形式VII。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式 VIII之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式VIII。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式 IX之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇接觸，藉此形成化合物I形式IX。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式X 之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與甲基乙基酮接觸，藉此形成化合物I形式X。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式XI之方法，其包含將如申請專利範圍第69項之化合物I形式X去溶劑化，藉此形成化合物I形式XI。
在另一具體實例中為一種製造化合物I形式XII之方法，其包含使如申請專利範圍第1項之化合物I形式I與在水中之乙醇接觸，藉此形成化合物I形式 XII。
圖1為化合物I形式I之X-射線粉末繞射圖式。
圖2為化合物I形式I之組合微差掃描熱量測定法作圖(DSC；下曲線))和熱重分析(TGA；上曲線)。
圖3提供得自ACN/水、MeOH/水和丙酮/水混合物的形式I之X-射線粉末繞射圖式。
圖4為化合物I形式II之X-射線粉末繞射圖式。
圖5為化合物I形式II之組合微差掃描熱量測定法作圖(DSC；下曲線))和熱重分析(TGA；上曲線)。
圖6為顯示形式II在水中於48℃下慢慢轉化至形式I之X-射線粉末繞射圖式。
圖7為形式I固體在其於50℃和70℃下乾燥之後的X-射線粉末繞射圖式。
圖8為化合物I形式III之X-射線粉末繞射圖式。
圖9為化合物I形式III之組合微差掃描熱量測定法作圖(DSC；下曲線))和熱重分析(TGA；上曲線)。
圖10為化合物I形式IV之X-射線粉末繞射圖式。
圖11為化合物I形式IV之組合微差掃描熱 量測定法作圖(DSC；上曲線)和熱重分析(TGA；下曲線))。
圖12為得自MTBE、IPA/水、MEK/庚烷、2-Me-THF/庚烷的化合物I形式V之X-射線粉末繞射圖式。
圖13為化合物I形式V之組合微差掃描熱量測定法作圖(DSC；上曲線))和熱重分析(TGA；下曲線)。
圖14為化合物I形式VI之X-射線粉末繞射圖式。
圖15為化合物I形式VI之組合微差掃描熱量測定法作圖(DSC；下曲線))和熱重分析(TGA；上曲線)。
圖16為化合物I形式VII之X-射線粉末繞射圖式。
圖17為化合物I形式VII之組合微差掃描熱量測定法作圖(DSC；下曲線))和熱重分析(TGA；上曲線)。
圖18為化合物I形式VIII之X-射線粉末繞射圖式。
圖19為化合物I形式VIII之組合微差掃描熱量測定法作圖(DSC；下曲線))和熱重分析(TGA；上曲線)。
圖20為化合物I形式IX之X-射線粉末繞射圖式。
圖21為化合物I形式IX之組合微差掃描熱 量測定法作圖(DSC；上曲線)和熱重分析(TGA；下曲線))。
圖22為化合物I形式X之X-射線粉末繞射圖式。
圖23為化合物I形式X之組合微差掃描熱量測定法作圖(DSC；上曲線)和熱重分析(TGA；下曲線))。
圖24為化合物I形式XI之X-射線粉末繞射圖式。
圖25化合物I形式XI之熱重分析(TGA)。
圖26為化合物I形式XII之X-射線粉末繞射圖式。
圖27化合物I形式XII之熱重分析(TGA)。
圖28為非晶形的化合物I之X-射線粉末繞射圖式。
化合物5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(化合物I)是一種HCV NS5B的選擇性且有效抑制劑。
本發明源自化合物I之非晶形式和晶形形式之歸因於如本文所述的形式和製造晶形形式之方法的優點之驚人發現。例如形式II是特別理想的，因為其被預期在濕式製粒期間是穩定的。此外，可以預期的是非晶形形式具有改良之生物利用率。
定義
如使用於本說明書中，下列字詞和短語通常意欲具有如下所述之意義，除非使用彼等之上下文中另有指示。
術語“水合物”係指藉由結合化合物I和水而形成之複合物。該術語包括半水合物和通道水合物。
術語“溶劑合物”係指藉由結合化合物I和溶劑而形成之複合物。
術語“去溶劑化”係指如本文中所述之溶劑合物並已從其部分或完全除去溶劑分子之化合物I形式。用以產生去溶劑化形式之去溶劑化技術包括但不限於化合物I形式(溶劑合物)曝露於真空、使溶劑合物受到高溫、將溶劑合物曝露於氣體流(諸如空氣或氮氣)中，或其任何 組合。因此，去溶劑化化合物I形式可為無水，即完全無溶劑分子，或部分溶劑化，其中溶劑分子以化學計量或非化學計量的量存在。
本文中所給予之任何式子或結構，包括化合物I，亦意欲代表該化合物未經標記之形式以及經同位素標記的形式。經同位素標記之化合物具有以本文中所給予之式子描述的結構，除了有一或多個原子被具有選定之原子質量或質量數的原子所取代之外。可被納入本揭示化合物中的同位素之例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，諸如，但不限於2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本揭示之各種同位素標記之化合物例如為彼等其中併入放射活性同位素(諸如3H、13C和14C)的同位素標記之化合物。該等同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)，或用於患者之放射性治療。
本揭示亦包括化合物I，其中連接於碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中之氫的數目。該等化合物呈現抗代謝性增加且因此可用於增加任何化合物I當投予至哺乳動物時之半衰期。參見例如Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉由此項技藝中所熟知的方法合 成，例如藉由採用一或多個氫已被氘置換之起始材料合成。
本揭示之經氘標記或取代之治療化合物可具有關於分佈、代謝及排泄(ADME)之改良DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。以較重之同位素(諸如氘)取代可提供由較大代謝穩定性所產生的某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少。經18F標記之化合物可使用於PET或SPECT研究。本揭示之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行下述流程中或實例及製備中所揭示之步驟，藉由用可易於獲得之經同位素標記之試劑替代非經同位素標記之試劑而製得。此外，以較重的同位素(尤其是氘(即，2H或D))取代可提供由較大代謝穩定性所產生的某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或改善治療指數。據了解：在此情況下，氘被視為式(I)化合物中之取代基。
該類較重同位素(特別是氘)之濃度可由同位素增濃因子定義。在本揭示之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子皆意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當某一位置明確指定為"H"或"氫"時，該位置應理解成具有在天然豐度同位素組成下之氫。因此，在本揭示之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子皆意欲表示氘。
術語“治療有效量”係指當向需要該治療之哺乳動物投予時，足以有效治療之量，如下述所定義。治療 有效量將視所治療之個體、個體之重量及年齡、疾病病狀之嚴重性、投予方式及其類似者而改變，其可由一般技藝人士容易地決定。
此外，本文中所使用的縮寫具有各自意義如下：
化合物I之固體形式
一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物(化合物I形式I)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.0、7.3、8.1、17.9、或21.8°2θ±0.2°2θ。在另一具體實例中，該繞射圖包含於之譜峰4.0、7.3、8.1、17.9和21.8°2θ±0.2°2θ。在另一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖1中所示。
在一具體實例中，化合物I形式I的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含二個於約55℃至約115℃及約127℃之吸熱。在另一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖2中所示。
在一具體實例中，化合物I形式I的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約95℃為約5.4%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖2中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(化合物I形式II)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.5、6.0、16.9、18.1、或21.3°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該繞射圖包含於5.5、6.0、16.9、18.1和21.3°2θ±0.2°2θ 之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖係實質上如圖4中所示。
在一具體實例中，化合物I形式II的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約162℃之吸熱。在另一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖5中所示。
在一具體實例中，化合物I形式II的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約120℃為約0.2%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖5中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物及/或溶劑合物(化合物I形式III)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.1、6.8、8.9、17.4和21.4°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該化合物為水合物。在一具體實例中，該化合物為乙醇溶劑合物(化合物I形式III-EtOH)。在一具體實例中，該繞射圖包含於4.1、6.8、8.9、17.4和21.4°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖8中所示。
在一具體實例中，化合物I形式III的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含二個於約80℃至約110℃及約135℃之吸熱。在一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖9中所示。
在一具體實例中，化合物I形式III的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約70℃為約1.6%和於約150℃的2.8%之二個失重事件。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖9中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物及/或溶劑合物(化合物I形式IV)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.1、7.0、9.0、17.7和21.8°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該化合物為水合物。在一具體實例中，該化合物為乙醇溶劑合物(化合物I形式IV-EtOH)。在一具體實例中，該繞射圖包含於4.1、7.0、9.0、17.7和21.8°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖10中所示。
在一具體實例中，化合物I形式IV的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含二個於約78至約110℃及約133℃之吸熱。在一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖11中所示。
在一具體實例中，化合物I形式IV的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約50℃為約1.2%和於約100℃的1.6%之二個失重事件。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖11中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸溶劑合物(化合物I形式V)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.2、7.0、7.8、8.4或21.1°2θ±0.2°2θ。該溶劑合物係選自由下列所組成之群組：甲基三級丁基醚(MTBE)溶劑合物(化合物I形式V-MTBE)、異丙醇(IPA)溶劑合物(化合物I形式V-IPA)、乙醇(EtOH)溶劑合物(化合物I形式V-EtOH)、甲基乙基酮溶劑合物(MEK)溶劑合物(化合物I形式V-MEK)和2-甲基四氫呋喃(2-Me-THF)溶劑合物(化合物I形式V-2-Me-THF)。在一具體實例中，其中該繞射圖包含於4.2、7.0、7.8、8.4和21.1°2θ±0.2°2θ之譜峰。 在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖12中所示。
在一具體實例中，化合物I形式V-EtOH的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約133℃至約141℃之吸熱。在一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖13中所示。
在一具體實例中，化合物I形式V的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，關於化合物I形式V-MTBE，於約120℃為約4.8%，關於化合物I形式V-IPA，於約130℃為4.2%和關於化合物I形式V-EtOH，於約140℃為3.5%之失重。在一具體實例中，其中該TGA實質上係如圖13中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸二異丙醚溶劑合物(化合物I形式VI)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.3、7.0、8.1、17.2、19.0°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該繞射圖包含於5.3、7.0、8.1、17.2和19.0°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖14中所示。
在一具體實例中，化合物I形式VI的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約147℃之吸熱。在一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖15中所示。
在一具體實例中，化合物I形式VI的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約150℃為約4.6%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖15中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸異丙醇溶劑合物(化合物I形式VII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.6、5.9、8.8、9.3或21.5°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該繞射圖包含於4.6、5.9、8.8、9.3和21.5°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖16中所示。
在一具體實例中，化合物I形式VII的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約128℃之吸熱。在一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖17中所示。
在一具體實例中，化合物I形式VII的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約140℃為約11.3%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖17中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸單水合物(化合物I形式VIII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：3.8、7.7、7.9、18.0或21.7°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該繞射圖包含於3.8、7.7、7.9、18.0和21.7°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖18中所示。
在一具體實例中，化合物I形式VIII的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約144℃之吸熱。在一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖19中所示。
在一具體實例中，化合物I形式VIII的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約100℃為約3.2%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖19中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1- 基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸乙醇溶劑合物(化合物I形式IX)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.3、7.0、7.7、8.5或16.9°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該繞射圖包含於4.3、7.0、7.7、8.5和16.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖20中所示。
在一具體實例中，化合物I形式IX的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約152℃之吸熱。在一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖21中所示。
在一具體實例中，化合物I形式IX的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約150℃為約3.1%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖21中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸甲基乙基酮(化合物I形式X)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：6.9、8.0、15.7、16.1或17.5°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該繞射圖包含於6.9、8.0、15.7、16.1和17.5°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖22中所示。
在一具體實例中，化合物I形式X的特徵在於微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約150℃之吸熱。在一具體實例中，該DSC曲線實質上係如圖23中所示。
在一具體實例中，化合物I形式X的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約150℃為約3.1%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖23中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(化合物I形式XI)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.4、5.7、7.0、7.9或8.6°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該繞射圖包含於5.4、5.7、7.0、7.9和8.6°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖24中所示。
在一具體實例中，化合物I形式XI的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約160℃為約3%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖25中所示。
另一具體實例為晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸乙醇溶劑合物(化合物I形式XII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之 至少三者：4.5、6.4、7.1、8.5或8.9°2θ±0.2°2θ。在一具體實例中，該繞射圖包含於4.5、6.4、7.1、8.5和8.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。在一具體實例中，該繞射圖實質上係如圖26中所示。
在一具體實例中，化合物I形式XII的特徵在於以熱重分析(TGA)測定，於約100℃為約4.9%之失重。在一具體實例中，該TGA實質上係如圖27中所示。
另一具體實例為非晶形5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸異丙醇溶劑合物(非晶形化合物I)。在一具體實例中，其中該X-射線粉末繞射圖如在繞射計上使用Cu-Kα測定，繞射圖實質上係如圖28中所示。
製造化合物I之固體形式的方法
一具體實例為一種製造化合物I形式I之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與水和選自由乙腈、甲醇和丙酮所組成之群組的溶劑接觸，藉此形成化合物I形式I。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式I。
一具體實例為一種製造化合物I形式II之方 法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙腈接觸，藉此形成化合物I形式II。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式II。
一具體實例為一種製造化合物I形式III之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式III。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式III。
一具體實例為一種製造化合物I形式IV之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式IV。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式IV。
一具體實例為一種製造化合物I形式V-MTBE、化合物I形式V-IPA、化合物I形式V-EtOH、化合物I形式V-MEK或化合物I形式V-2-Me-THF之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)- 四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與選自由下列所組成之群組的溶劑或溶劑混合物接觸：甲基三級丁基醚、異丙醇和水混合物、乙醇和水混合物、甲基乙基酮和庚烷混合物及2-甲基四氫呋喃和庚烷混合物，藉此分別形成化合物I形式V-MTBE、化合物I形式V-IPA、化合物I形式V-EtOH、化合物I形式V-MEK或化合物I形式V-2-Me-THF。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式V-MTBE、化合物I形式V-IPA、化合物I形式V-EtOH、化合物I形式V-MEK或化合物I形式V-2-Me-THF。
一具體實例為一種製造如申請專利範圍第41項之化合物I形式VI之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與二異丙醚接觸，藉此形成化合物I形式VI。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式VI。
一具體實例為一種製造化合物I形式VII之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與異丙醇接觸，藉此形成化合物I形式VII。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化 合物I形式VII。
一具體實例為一種製造化合物I形式VIII之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式VIII。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式VIII。
一具體實例為一種製造化合物I形式IX之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇接觸，藉此形成化合物I形式IX。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式IX。
一具體實例為一種製造化合物I形式X之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與甲基乙基酮接觸，藉此形成化合物I形式X。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式X。
一具體實例為一種製造化合物I形式XI之方法，其包含將化合物I形式X去溶劑化，藉此形成化合物 I形式XI。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式XI。
一具體實例為一種製造化合物I形式XII之方法，其包含使化合物I形式I與在水中之乙醇接觸，藉此形成化合物I形式XII。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離化合物I形式XII。
一具體實例為一種製造非晶形的化合物I之方法，其包含使化合物I形式II與二氯甲烷接觸，藉此形成非晶形的化合物I。
在一具體實例中，該方法進一步包含分離非晶形的化合物I。
醫藥組成物
根據本揭示所提供的化合物I之固體形式通常是以醫藥組成物形式投予。本揭示因此提供醫藥組成物，其含有一或多種作為有效成分的所述化合物I之固體形式或其醫藥上可接受之鹽或酯，及一或多種的醫藥上可接受之賦形劑、載體(包括惰性固體稀釋劑與填料)、稀釋劑(包括無菌水溶液與各種有機溶劑)、滲透促進劑、助溶劑、和佐劑。醫藥組成物可單獨或與其他治療劑(如下述組合療法段中所指示)結合投予。該等組成物係以製藥技術中廣為人知的方式製得(參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.)。
醫藥組成物可藉由任何所接受之投予具有類似效用之藥劑的模式以單一劑量或多次劑量投予，例如，如該等以引用方式併入之專利案和專利申請案中所述，包括直腸、經頰、鼻內和經皮途徑、藉由動脈注射、靜脈內、腹膜內、腸胃外、肌肉內、皮下、口服、局部，呈吸入劑或經由浸漬或塗覆裝置如支架，例如或動脈插入圓柱形聚合物。
一種投予模式為腸胃外，特別是藉由注射。 其中併入本揭示之新穎組成物以供注射投予之形式包括水性或油性懸浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉子油或花生油)，以及酏劑、甘露醇、葡萄糖、或無菌水溶液、和類似的醫藥媒液。在食鹽水中的水溶液慣例上亦用於注射，但在本揭示之情形下不是很合宜。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、等等(及其適合的混合物)、環糊精衍生物和植物油。例如，藉由使用塗料(諸如卵磷脂)、在分散液的情況中藉由所需要之粒徑的維持、和藉由使用界面活性劑可維持適當的流動性。藉由各種抗菌劑和抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉、等等)可預防微生物的作用。
藉由將所需量的根據本揭示之化合物併入適當溶劑中，如需要，與如上所列舉之各種其他成分，接著 過濾殺菌而製備無菌注射液。通常，藉由將各種無菌活性成分併入至無菌媒液中製備分散液，該無菌媒液包含基本分散介質和來自上面所列舉者之所需其他成分。在用於製備無菌注射液之無菌粉末之情況中，製備的一般方法為真空乾燥和冷凍乾燥技術，其產生來自其前面無菌過濾溶液之活性成分和任何額外所要成分的粉末。
口服投予為投予根據本揭示化合物的另一途徑。投予可經由膠囊或腸衣錠(enteric coated tablet)、或類似者。在製備包括至少一種本文中所述化合物之醫藥組成物中，活性成分通常藉由賦形劑稀釋及/或被封在該類可為膠囊、小袋、紙或其他容器之形式的載體內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體、或液體材料之形式(如上)，其用作活性成分的媒液、載劑或介質。因此，組成物可為錠劑、丸劑、粉末、含片、小袋、藥包、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或液體介質)、例如含有至多10重量%的活性化合物之軟膏、軟和硬明膠膠囊、無菌注射溶液和無菌包裝粉末之形式。
適當賦形劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿、和甲基纖維素。調配物可額外地包括：潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鎂、和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑諸如甲基及丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑；和調味劑。
本揭示之組成物可藉由使用該技術已知的步驟調配以在投予至患者之後提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。用於口服投予之控制釋放藥物輸送系統包括含有聚合物塗覆之貯存器或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統和溶解系統。控制釋放系統的例子載於美國專利第3,845,770號；第4,326,525號；第4,902514號；及第5,616,345號中。供本揭示之方法中所使用之另一調配物使用經皮輸送裝置(“貼片”)。該等經皮貼片可用以控制量提供本揭示之化合物的連續或不連續輸注。用於輸送藥劑之經皮貼片的構造及用途在此項技術中為眾所周知的。參見，例如，美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼片可構造成用於藥劑之連續、脈衝式或按需求輸送。
在一些具體實例中，組成物調配成單位劑型。術語“單位劑型”係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量的物理上分離單位，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量的活性物質，與適當醫藥賦形劑結合(例如，錠劑、膠囊、安瓿)。化合物通常以醫藥有效量投予。關於腸胃外投予，各劑量單位含有從1mg至2g的本文中所述之化合物，在一些具體實例中，從0.1至700mg的本文中所述之化合物。然而，將理解的是：實際所投予之化合物的數量通常將由醫生根據相關情況，包括待治療之病況、所選取的投予途徑、實際投予之化合物和其相對活性、個別患者的年紀、體重和反應、患 者症狀的嚴重性、等等而決定。
關於製備固體組成物諸如錠劑，主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本揭示化合物之勻相混合物的固體預調配組成物。當提及這些預調配組成物為均勻時，其意指活性成分均勻完全地分散於組成物中，使得組成物可輕易地被再細分成等效之單位劑型如錠劑、丸劑和膠囊。
本揭示之錠劑或丸劑可被塗覆或混合，以提供給予延長作用，或免於胃的酸條件之優點的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量成分和外部劑量成分，後者為前者之外殼的形式。2種成分可被腸溶層(enteric layer)分開，該腸溶層用以抵擋在胃中的崩解而允許內部成分完整無缺地通過進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用於該此類腸溶層或塗料，該類材料包括一些聚合酸和聚合酸與該類材料如蟲膠、十六醇、和乙酸纖維素的混合物。
用於吸入或吹入(insufflation)之組成物包括在醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液及粉末。液體或固體組成物可含有如上所述之適當醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體實例中，該組成物係藉由口或鼻呼吸途徑投予，以供局部或全身效果。於較佳醫藥上可接受之溶劑中的組成物可使用惰性氣體霧化。可自霧化裝置直接吸入霧化溶液，或霧化裝置可連接至面罩(facemask tent)、或間歇正壓呼吸機器。在一些具體實例 中，溶液、懸浮液、或粉末組成物可自以適當方式輸送調配物之裝置以口或鼻方式投予。
在一具體實例中，本揭示係關於一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑或載劑和治療有效量之如上述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、或水合物。
使用方法
本文中所述之化合物I的固體形式係藉由熟習該項技術者已知的任何所接受之投予模式以單一或多個劑量投予至患有C型肝炎病毒(HCV)之個體。
組合療法
藉由投予本揭示中所述之化合物I形式治療的個體可從用有效治療HCV或增強化合物I形式之抗HCV治療效果的另外治療劑治療而受益。可用於此目的之另外治療劑包括但不限於利巴韋林(ribavirin)、
本揭示不受限於實例中所揭示之特定具體實例，其目的為說明本揭示的幾個具體實例，本揭示也不受限於本揭示範圍內功能上相等的任何具體實例。事實上，除本文所示和所述者之外，本揭示的各種修改對於熟知該技藝者而言將變成顯而易見且都意欲落入所附申請專利範圍內。為此，應該指出的是：一或多個氫原子或甲基可從符合該等有機化合物之所接受的簡寫符號之繪製結構省略且熟知有機化學領域者將容易地理解彼等的存在。
實例1 製造5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸之方法
I. 起始材料的合成 A. 提供中間物6之環氧化、醚化、脫縮酮(deketalization)、還原胺化和氫解
1. 製備中間物2之環氧化
將三級丁醇鋰(1.14kg，1.1equiv)和三甲基碘化鋶(3.12kg，1.1equiv)進料至惰性化具有設定於23℃之護套溫度的70L反應器。進料DMSO(13.8kg)並將內容物在20和25℃之間大力地混合一小時。將1,4-環己烷二酮單乙二醇縮醛(1)(2.02kg，1.0equiv)進料至反應器。一旦反應完成，以確保反應溫度不超過40℃的速度用鹽水(18L，15wt%)進料反應器。用MTBE(3×30kg)萃取含反應混合物之均勻鹽水且合併含產物之有機物。藉由在周圍壓力下蒸餾濃縮合併之有機物。蒸餾除去MTBE至5體積(10L)以提供2在MTBE中之溶液。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.02-3.91(m,4H),2.67(s,2H),1.95-1.83(m,4H),1.81-1.72(m,2H),1.60-1.53(m,2H)。
2. 製備中間物3之醚化
將2在MTBE中的溶液、(S)-四氫呋喃-3-醇(1.25kg，1.1equiv)和三級丁醇鉀(1.59kg，1.1equiv)進料至惰性化70L反應器並將內容物加熱至55至60℃。一旦反應完成後，將反應器內容物冷卻至周圍溫度以提供3在MTBE中的溶液。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.19-4.09(m,1H),4.00-3.66(m,8H),3.27(dd,J=20.1,8.8Hz,2H),2.04-1.84(m,6H),1.76-1.68(m,2H),1.67-1.50(m,2H)。
3. 製備中間物4之脫縮酮
將HCl(13.3L，1.5N)進料至含有3在MTBE中之溶液(2.4kg，11.1mmol)的反應器。在介於18和25℃之間混合雙相反應混合物。一旦反應完成，停止攪拌並分離該二相。用CH2Cl2(2×20L)萃取水相。在反應器中合併有機相。進料NaHCO3水溶液(15L，7.5wt%)並 混合1小時，使沉降和分開該等相。將有機相返回反應器。濃縮有機物至5vol(10L)。進料12L的乙醇且濃縮至8.5L以提供呈在EtOH中之溶液的4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17(m,1H),3.95-3.75(m,4H),3.35(AB,2H),2.74(td,J=13.6,6.7Hz,2H),2.10-1.97(m,5H),1.71(td,J=13.6,6.7Hz,2H)。
4. 製備中間物5之還原胺化
將4之EtOH溶液進料至70L反應器(7.84kg，30.3wt%，藉由1H-NMR)，並將護套溫度設定於20℃。以維持反應溫度低於30℃的速度進料Ti(OiPr)4(4.0kg，1.25equiv)。以維持反應溫度低於35℃的速度進料苯甲胺(1.2kg，1.0equiv)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時，然後將反應混合物冷卻至-4℃。將硼氫化鈉(210g，0.5equiv)溶解在EtOH(5.8L)中，並以維持反應溫度不超過0℃的速率進料至反應混合物。1小時之後，添加20wt%檸檬酸三鈉溶液(38L)和4-甲基戊-2-酮(MIBK，19.2L)並將護套溫度設定於20℃。將混合物大力地攪拌30分鐘，和沉降該等層。丟棄水層並用15wt% NaCl(19L)洗滌有機相。在減壓下濃縮有機相至油狀物。進料 MIBK(7.1L，3vol)並將混濁溶液通過0.6微米過濾器精密過濾(polish filtration)。將濾液轉移至70L反應器和進料(S)-扁桃酸(1.7kg，1.0equiv)接著少量的種晶。將漿料老化至少1小時，和然後經15分鐘添加MTBE(9.6L，4vol)。過濾漿料並用8.7L 2/1 MIBK/MTBE洗滌濾餅。在真空烘箱中乾燥該固體以提供呈白色固體之5。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60-7.38(m,7H),7.32-7.18(m,3H),4.21-4.09(m,3H),3.89-3.71(m,4H),3.34-3.19(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.34(d,J=7.1Hz,1H),1.96(ddd,J=46.9,24.1,3.7Hz,2H),1.85-1.65(m,4H),1.51(td,J=13.7,3.7Hz,2H)。
5. 製備中間物6之氫解
將5(2.20kg，1equiv)和Pd(OH)2/C(0.12kg，20wt%乾量基準，0.02equiv)進料至70L反應器。惰性化反應器並進料MeOH(25.8L，10vol)和甲酸銨(1.52kg，5.0equiv)。將反應器內容物在正氮氣壓和攪拌下加溫至48-50℃。當反應完成時，將反應混合物冷卻至18至25℃，和過濾反應混合物以移除固體。透過在減壓下蒸餾溶劑交換至目標12L(5vol)之最終體積的異丙醇(IPA)。過濾漿料並用IPA(4L，2vol)洗滌濾餅。在真空烘箱中於 40℃下乾燥該固體以獲得呈白色固體之6。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50-7.42(m,2H),7.33-7.15(m,3H),4.15-4.06(m,1H),3.92-3.59(m,4H),3.37-3.13(m,4H),2.94(td,J=10.7,5.6Hz,1H),1.97(td,J=7.7,4.4Hz,2H),1.87-1.59(m,7H),1.55-1.39(m,2H)。
B. 提供中間物9之溴化、去溴和炔基化
1. 製備中間物7之溴化
將反應器進料氫溴酸之水溶液(47.6%，125.0kg，5equiv)。在25-30℃下將噻吩(12.5kg，純度99%，1equiv)加至其中。將溴化四丁銨(0.625kg，0.13equiv)加至該反應塊。將反應塊加熱至50-55℃。經10h將50%過氧化氫水溶液(31.3kg，3.1equiv)加至該反應塊，維持溫度在50-55℃之範圍。然後將反應塊加熱至70-75℃。反應完成之後，將反應塊冷卻至20-25℃並用20%偏亞硫酸氫鈉溶液(17L)、2N氫氧化鈉溶液(62L)洗滌並使用2ft線網填充柱將粗製產物進行分餾以提供2,3,5-三溴基噻吩。 此分子的光譜性質與市售材料是一致的。
2. 製備中間物8之去溴
將二甲亞碸(DMSO，330L)進料至反應器。將2,3,5-三溴基噻吩(33kg，1.0equiv)進料至在攪拌下之反應塊。將反應塊冷卻至15-20℃。將硼氫化鈉(7.8kg，2.0equiv)在2.0h內分批進料至反應塊，維持溫度15至20℃。將反應塊加熱至20至25℃並維持直到反應完成。在10至15℃下在水(660L)中將反應塊驟停並將產物萃取於甲苯(5×165L)中。用水(165L)洗滌合併之有機層。將有機層經過無水硫酸鈉(8.0kg)乾燥並在減壓下低於50℃濃縮以產生2,4二溴噻吩。此分子的光譜性質與市售材料是一致的。
3. 提供中間物9之炔基化
將反應器抽空並用氮氣沖洗。將二甲基甲醯胺(560L)和2,4-二溴噻吩(37.5kg，1.0equiv)進料至反應器。將反應塊冷卻至20-25℃。將氯化鈀雙三苯基膦錯合 物(3kg，0.03equiv)進料至反應塊，接著進料碘化亞銅(1.6kg，0.06equiv)、三級丁基乙炔(13.0kg，1.1equiv)和三乙胺(43kg，3.0equiv)。再次將反應器用氮氣沖洗並用0.50kg氮氣(超純)加壓。將反應塊加熱至25-30℃並攪拌直到反應完成(約6h)。過濾反應塊並用二甲基甲醯胺(37.5L)洗滌濾餅。在減壓下於低於50℃之溫度濃縮濾液。將殘餘物在25至30℃下溶解在庚烷(187.5L)中。濾出固體並用庚烷(3×56L)洗滌。用5%氨溶液和飽和NaCl溶液依次洗滌濾液。將有機層進一步經過無水硫酸鈉乾燥並在真空下於低於70℃之溫度濃縮。藉由分餾純化粗製油以提供9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(s,1H),6.96(s,1H),1.26(s,9H)。
C. 提供中間物13之Diels-Alder和皂化
將(S)-二苯基脯氨醇(1.26kg，0.0625equiv)和三-鄰-甲苯基硼氧烴三聚物(boroxine)(0.59kg，0.0213equiv)和甲苯(40L)進料至反應器。在常壓下濃縮反應器內容物直到約10L之體積。將反應混合物冷卻至0℃並以確保反應溫度不超過10℃的速度進料三氟甲磺醯亞胺 (triflimide)(1.11kg，0.05equiv)在無水DCM(7.3L)中的溶液。以確保溫度不超過10℃的速度進料丙烯酸2,2,2-三氟乙酯(12.2kg，1.0equiv)。將混合物冷卻至0℃和經約4h慢慢地進料異戊二烯(8.05kg，2.0equiv)，維持0℃之反應溫度。一旦反應完成後，濃縮反應混合物直到DCM之含量相對於中間物酯少於20%。進料四氫呋喃(THF，69L)並將該溶液加熱至40℃。經1h進料氫氧化鋰單水合物(LiOH．H2O，4.0kg，1.2equiv)在46L之水中的溶液並攪拌直到藉由TLC測定皂化反應為完成。濃縮反應混合物直到藉由NMR相對於13少於20mol%THF。進料甲基三級丁基醚(MTBE，50L)和用水(6.1L)洗滌。用MTBE(2×50L)反萃取水層。丟棄合併之有機物和濃縮含產物之水相直到相對於13殘留5mol% MTBE。將庚烷(46L)和DCM(2.4L)進料至水性混合物。用4M HCl(31kg)洗滌雙相混合物。用正庚烷(52L)反萃取水層並用0.1M HCl(15kg)和20%鹽水(38kg)洗滌有機物。經2h在20℃下將啉(6.9kg，1.05equiv)進料至13在DCM/庚烷中之有機溶液。過濾所得漿料並用正庚烷(36L)洗滌濾餅。在真空下於35℃乾燥固體提供13(98.4%ee)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(s,2H),5.39-5.37(m,1H),3.77-3.74(m,4H),2.98-2.96(m,4H),2.48-2.41(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.10-1.90(m,3H),1.74-1.62(m,1H),1.65(s,3H)。
II. 化合物I的合成 A. 提供式I之N-芳基化、醯化和羧化：
1. 製備式III之N-芳基化
將Pd2(dba)3(57mg，0.3mol%)、t-Bu-BippyPhos(0.63g，7mol%)和KOH(3.5g，3.0equiv)進料至125-mL反應容器。惰性化容器和進料三級戊醇(40mL，8vol)、水(2mL，0.4vol)、6(9.1g，1.2equiv)和9(5.0g，1.0equiv)。惰性化容器並將反應器內容物加熱至90℃直到以9之消耗測定為反應完成。將反應混合物冷卻至23℃並在減壓下濃縮混合物以產生棕色固體。藉由矽 凝膠層析法在EtOAc中純化粗製固體以提供呈棕褐色固體之III(藉由非手性HPLC具有99.9：0.1非鏡像異構物比)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.60(d,J=2.0Hz,1H),5.78(d,J=2.0Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),3.88(dd,J=16.6,7.9Hz,1H),3.84-3.76(m,3H),3.25(dd,J=19.2,8.7Hz,2H),3.09-2.98(m,1H),2.01-1.95(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.59-1.44(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.29-1.27(m,9H)。
2. 提供式IV之醯化
將配備磁力攪拌棒和氮氣入口之15-mL燒瓶進料13(557mg，1.5equiv)、2-甲基-THF(5mL)和一滴DMF(約2μL)。使用冰浴將反應混合物冷卻至4℃。經1min將草醯氯(0.32mL，1.4equiv)滴加至反應混合物。使反應混合物經30min加溫至19℃並在19℃下老化3h。將III(1.00g，1.0equiv)、MeTHF(5mL)和二異丙基乙胺(1.38mL，3equiv)加至配備磁力攪拌棒和氮氣入口之50-mL燒瓶，並使用冰浴將內容物冷卻至7℃。經5min將醯氯之溶液滴加至III之漿料。使反應混合物經30min加 溫至17℃並老化3h。用10wt%檸檬酸水溶液(10mL)驟停反應混合物和分離該等相。將有機相用水(10mL)洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在異丙醇(25mL)中並濃縮至約5mL。經10min將水(5mL)和IV之種晶(5mg，0.5wt%)加至溶液。將漿料在室溫下老化16h和過濾。用1/1 iPA/水(6mL)沖洗濾餅並在真空烘箱中乾燥24h以提供IV。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.86(d,J=1.8Hz,1H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),5.30-5.25(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.15-4.03(m,2H),3.89-3.72(m,4H),3.32-3.20(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.99-1.67(m,11H),1.56-1.36(m,4H),1.34-1.30(m,9H)。
3. 提供化合物I之羧化
在50mL燒瓶中，放入IV(1.00g，1.0equiv)和THF(10mL)，並用丙酮/冰浴將溶液冷卻至-11℃。經10min將正BuLi(2.4mL，在己烷中之2.5M溶液，3equiv)加至溶液，維持內溫低於-3℃。使反應混合物在-12℃至-10℃之間老化1h。透過針具引入二氧化碳(配有壓力調 節器之小型氣體壓縮鋼瓶(lecture bottle))，和繼續鼓泡10min。將反應混合物在-10℃下老化1h，用10wt%檸檬酸水溶液(10mL)驟停並使加溫至19℃。分離該等層和用乙酸異丙酯(50mL)稀釋有機溶液。將溶液在減壓下濃縮至約5mL。然後將苯甲胺(0.22mL，1equiv)加至溶液。將漿料老化30min，和過濾。用iPAc(10mL)沖洗濾餅。在50mL燒瓶中添加I之濕濾餅、iPAc(10mL)和10wt%檸檬酸水溶液(10mL)。將混合物攪拌直到固體溶解，和分離該等相。將有機相用水(10mL)洗滌，並用iPAc(50mL)稀釋。經2h將庚烷(10mL)加至漿料，和過濾漿料。用2/1庚烷/iPAc(6mL)洗滌濾餅並在真空烘箱中乾燥。注意：兩種旋轉異構物之間的相互轉換在NMR時間表上產生兩組NMR信號。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.48(br.s.,1H),7.21,s；7.16,s,(1H),5.28,m；5.24,m,(1H)；4.32(m,1H)；4.06(m,1H)；3.99(br.s,1H)；3.70(dd,J=8.0,15.2Hz,1H)；3.65(ddd J=8.0,15.2,3.2Hz,1H)；3.63(m,2H),3.10(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),3.06(d,J=9.6Hz,1H),2.20,m；2.09,m,(1H)；2.05,m；1.90,m,(1H)；1.86(m,2H)；1.86,m；1.82,m,(1H)；1.80,m；1.76,m,(1H)；1.70,m；1.64,m(1H)；1.68,m；1.63,m(1H)；1.55,m；1.38,m(1H)；1.54,m；1.42,m(2H)；1.52(s,3H)；1.48,m；1.16,m(2H)；1.46(m,2H)；1.42(m,2H)；1.30,s,1.29,s(9H)。
實例2 形式篩選 I. 穩定形式篩選 A. 初始穩定形式篩選
使用19種溶劑/混合物在周圍條件下進行第一穩定形式篩選。起始材料為非晶形。反溶劑(水或庚烷)用以沈澱固體。結果總結於表1中。
24h之後，在漿料中觀察到三種晶形形式。形式I為得自ACN/水50：50混合物之水合物形式。形式II為得自ACN之無水形式。形式III為得自乙醇/水混合物之水合物/溶劑合物形式且其一旦乾燥轉化至形式IV。固體在水和庚烷中為非晶形。其他樣品仍然為溶液。
兩週後，於MTBE和IPA/水混合物中獲得形式V。呈現溶劑合形式。另外，形式III在漿料中轉化至形式IV。固體在水和庚烷中維持非晶形。其他樣品仍然為溶液。
當反溶劑(水或庚烷)加至殘餘溶液時中，所有溶液結晶。根據XRPD，沒有新的形式出現。
B. 後續穩定形式篩選
在後續穩定形式篩選實驗中，該等起始材料為形式II。在2ml小瓶中將固體於下列溶劑中在約22℃下攪拌。表2中之結果顯示形式II除了醇、水和MEK之外在大部分測試溶劑中為穩定的。
C. 穩定形式競爭研究
為了進一步驗證形式II的穩定，競爭結晶係藉由將形式I至V加至非晶形的化合物I在ACN中的高濃度溶液進行。攪拌過夜之後，形式II為唯一檢測到的形式。所得母液，其就形式II而言為飽和，被用於另一個其中添加其他形式(形式I、III、IV和V)的測試中。彼等固體全部很快地溶解，再次確認形式II在ACN中較穩 定。
II. 水合物篩選 A. ACN/水系統
ACN與化合物I不形成溶劑合物，所以在此研究中使用ACN和水混合物是適當的。結果係顯示於表3中。
在此研究中，形式II於22℃下在高達0.863水活性(或86.3% RH)中是穩定的。在較高水活性條件下，形式VIII或形式I皆較不穩定，但轉化率一般是緩慢的。
B. EtOH/水系統
當使用於溶劑混合物中之有機成分與化合物I形成溶劑合物時，在漿料篩選中沒有出現可能的水合物，如使用乙醇/水混合物之水合物篩選中所示(表4)。在此研究中發現形式IX為新的形式。
C. 於高溫下在水中之形式II穩定性
在調配期間，化合物I可被濕式製粒並在<50℃下乾燥。將形式II在水中的漿料於48℃下攪拌(50℃護套)且週期性採樣用於XRPD分析，以確定形式I含量。根據圖6，於6小時點沒有檢測到形式I；樣品慢慢轉化成形式I，且30小時之後，形式I成為XRPD中之主要形式。該形式I之XRPD係如圖1中所示。
III. 去溶劑化篩選
產生無水形式之另一方法為去溶劑化。在此研究中，將化合物I之溶劑合物和水合物在真空烘箱中加熱至約110~120℃以去溶劑化。該等結果係顯示於表5中。
在此研究中，形式X一旦加熱會改變至形式XI。
IV. 化合物I之晶形固體的總結
表6總結穩定形式篩選、水合物篩選和去溶劑化篩選中所觀察之晶形形式。較晚發現之形式XII也包括在此表中。
實例3 形式II之示性 I. XRPD
本文中所述之此形式和其他形式之XRPD圖式係以下列實驗設定獲得：45KV，45mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2.40°，步距0.0084°，計數時間：8.25s。形式II之XRPD圖式係顯示於圖4中。其主要特徵峰為5.5、6.0、9.6、9.9、16.9、18.3、21.3°2θ。
形式II之XRPD中的譜峰和譜峰之相對強度提供於下表7中。
II. TGA和DSC
形式II之TGA和DSC數據作圖於圖5中。形式II為無水和當加熱至約120℃時損失0.2質量%。其具有約161.6℃之熔點，所有迄今發現的形式中最高者。
實例4 形式II的製備
製造形式II之步驟如下：將10g的化合物I和70mL的乙酸異丙酯之溶液加溫至40℃和隨意種入50mg形式II種晶。將所得稀漿料在40℃下攪拌至少1h和然後經3h滴加140mL庚烷。將漿料隨意地冷卻至0~5℃經2h並繼續攪拌至少2h。藉由過濾分離固體和用20毫升庚烷沖洗濕濾餅且然後在真空烘箱中於40℃下乾燥。
實例5 其他形式之製備及示性 形式I
形式I為水合物且從水和各種溶劑/水混合物諸如ACN/水、MeOH/水、丙酮/水、THF/水獲得。圖3比較從ACN/水、MeOH/水、丙酮/水混合物獲得之形式I的XRPD圖式。彼等彼此很相似。
TGA數據繪製在形式I固體之圖2中。得自水之固體(藉由從形式II轉化)、ACN/水、MeOH/水和丙酮/水混合物具有相似的TGA特性且彼等一旦加熱損失約5.4%水。Karl Fischer分析顯示來自ACN/水之固體含有約5.18%的水，其符合TGA數據。水在晶格中的準確化學計量為未知的，因為5.4%係介於倍半水合物(4.7%)且低於二水合物(6.2%)之間。
加熱期間水之損失造成晶格崩潰，如在圖7 中於50和70℃之XRPD圖式證實。固體在70℃乾燥之後部分變為非晶形。
形式III和IV
在EtOH/水混合物中出現形式III和形式IV於60至70%(表4)之水含量。實驗顯示形式III一旦乾燥或於漿料中攪拌2週之後，轉化至形式IV。形式III(圖8)和形式IV(圖10)具有相似的XRPD圖式，除了幾個峰位移之外。TGA數據(顯示於圖9和圖11中)指示彼等都是水合物/溶劑合物形式。
形式V
形式V係從MTBE、EtOH/水、IPA/水、MEK/庚烷、2-Me-THF/庚烷獲得和彼等之XRPD係顯示於圖12中。
形式V呈現為溶劑合物形式，如來自EtOH/水混合物之固體的圖13中所示。來自不同溶劑之固體的TGA失重和熔點不同，如表8中所示。此等來自不同溶劑系統之固體可能是等結構溶劑合物。
形式VI
從二異丙醚(DIPE)結晶之樣品中檢測形式VI。XRPD、TGA和DSC數據分別係顯示於圖14和圖15中。其為DIPE溶劑合物且於約150℃損失約4.7重量%。
在嘗試結晶形式VI中，用形式VI將化合物I在DIPE中之溶液種晶。然而，只有獲得形式II。此顯示形式II比形式VI更穩定。
形式VII
形式VII在使用IPA作為溶劑之後續穩定形式篩選(表2)中出現。其XRPD圖式係顯示於圖16中及其DSC和TGA數據係顯示於圖17中。根據於約140℃下約6.9%之失重，此形式為IPA之溶劑合物。
形式VIII
形式VIII係在ACN/水系統(表3)中於30至80%之水含量獲得。根據約3.1%之失重，其似乎為單水合物。XRPD係顯示於圖18中及DSC和TGA係顯示於圖19中。
形式IX
在後續穩定形式篩選(表2)中出現之形式IX為乙醇之溶劑合物。TGA顯示其為溶劑合物。XRPD圖式和TGA數據係顯示於圖20和圖21中。
形式X
形式X在使用MEK之後續穩定形式篩選(表2)中出現。TGA顯示其為溶劑合物。XRPD圖式、TGA和DSC數據係顯示於圖22和圖23中。
形式XI
形式XI為當形式X(MEK溶劑合物)加熱至約110~120℃時所形成之晶形固體(表5)。XRPD圖式係顯示於圖24中。
當用TGA分析時，樣品一旦加熱在達到約110℃之前顯示明顯的失重(圖25)。這可能是由樣品轉移期間吸收的水分所引起。
形式XII
在一個實驗中觀察到式XII，其中在試圖進一步沈澱溶質中，將水加到在乙醇中的形式IX漿料中。攪拌過夜之後，形式XII為存在於漿料中之唯一固體。其XRD圖式係顯示於圖26中。根據圖27中之TGA數據所顯示，其似乎為溶劑合物/水合物。
非晶形
藉由將1g的形式II於周圍溫度下溶解在3mL二氯甲烷中提供非晶形的化合物。過濾溶液且於約30℃和真空下蒸發溶劑。將固體在真空烘箱中於40℃進一步乾燥3h。XRPD圖式係顯示於圖28中。

Claims (117)

  1. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物(化合物I形式I)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.0、7.3、8.1、17.9或21.8°2θ±0.2°2θ。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物I形式I，其中該繞射圖包含於4.0、7.3、8.1、17.9和21.8°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物I形式I，其中該繞射圖實質上係如圖1中所示。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物I形式I，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含二個於約55℃至約115℃及約127℃之吸熱。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物I形式I，其中該DSC曲線實質上係如圖2中所示。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物I形式I，其以熱重分析(TGA)測定，於約95℃為約5.4%之失重。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物I形式I，其中該TGA實質上係如圖2中所示。
  8. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(化合物I形式 II)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.5、6.0、16.9、18.1、或21.3°2θ±0.2°2θ。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物I形式II，其中該繞射圖包含於5.5、6.0、16.9、18.1和21.3°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物I形式II，其中該繞射圖係實質上如圖4中所示。
  11. 如申請專利範圍第8項之化合物I形式II，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約162℃之吸熱。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物I形式II，其中該DSC曲線實質上係如圖5中所示。
  13. 如申請專利範圍第8項之化合物I形式II，其以熱重分析(TGA)測定，於約120℃為約0.2%之失重。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物I形式II，其中該TGA實質上係如圖5中所示。
  15. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物及/或溶劑合物(化合物I形式III)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.1、6.8、8.9、17.4或21.4°2θ±0.2°2θ。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物I形式III，其中該化合物為水合物。
  17. 如申請專利範圍第15項之化合物I形式III，其中該化合物為乙醇溶劑合物(化合物I形式III-EtOH)。
  18. 如申請專利範圍第15項之化合物I形式III，其中該繞射圖包含於4.1、6.8、8.9、17.4和21.4°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物I形式III，其中該繞射圖實質上係如圖8中所示。
  20. 如申請專利範圍第15項之化合物I形式III，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含二個於約80℃至約110℃及約135℃之吸熱。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物I形式III，其中該DSC曲線實質上係如圖9中所示。
  22. 如申請專利範圍第15項之化合物I形式III，其以熱重分析(TGA)測定，於約70℃為約1.6%和於約150℃的2.8%之二個失重事件。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物I形式III，其中該TGA實質上係如圖9中所示。
  24. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸水合物及/或溶劑合物(化合物I形式IV)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.1、7.0、9.0、17.7和21.8°2θ±0.2°2θ。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物I形式IV，其 中該化合物為水合物。
  26. 如申請專利範圍第24項之化合物I形式IV，其中該化合物為乙醇溶劑合物(化合物I形式IV-EtOH)。
  27. 如申請專利範圍第24項之化合物I形式IV，其中該繞射圖包含於4.1、7.0、9.0、17.7和21.8°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物I形式IV，其中該繞射圖實質上係如圖10中所示。
  29. 如申請專利範圍第24項之化合物I形式IV，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含二個於約78至約110℃及約133℃之吸熱。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物I形式IV，其中該DSC曲線實質上係如圖11中所示。
  31. 如申請專利範圍第24項之化合物I形式IV，其以熱重分析(TGA)測定，於約50℃為約1.2%和於約100℃的1.6%之二個失重事件。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物I形式IV，其中該TGA實質上係如圖11中所示。
  33. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸溶劑合物(化合物I形式V)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.2、7.0、7.8、8.4或21.1°2θ±0.2°2θ。
  34. 如申請專利範圍第33項之化合物I形式V，其中該溶劑合物係選自由下列所組成之群組：甲基三級丁基醚(MTBE)溶劑合物(化合物I形式V-MTBE)、異丙醇(IPA)溶劑合物(化合物I形式V-IPA)、乙醇(EtOH)溶劑合物(化合物I形式V-EtOH)、甲基乙基酮溶劑合物(MEK)溶劑合物(化合物I形式V-MEK)和2-甲基四氫呋喃(2-Me-THF)溶劑合物(化合物I形式V-2-Me-THF)。
  35. 如申請專利範圍第34項之化合物I形式V，其中該繞射圖包含於4.2、7.0、7.8、8.4和21.1°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  36. 如申請專利範圍第33項之化合物I形式V，其中該繞射圖實質上係如圖12中所示。
  37. 如申請專利範圍第33項之化合物I形式V，其中化合物I形式V-EtOH特徵為微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約133℃至約141℃之吸熱。
  38. 如申請專利範圍第37項之化合物I形式V，其中該DSC曲線實質上係如圖13中所示。
  39. 如申請專利範圍第34項之化合物I形式V，其中以熱重分析(TGA)測定之失重：關於化合物I形式V-MTBE，於約120℃為約4.8%；關於化合物I形式V-IPA，於約130℃為4.2%；和關於化合物I形式V-EtOH，於約140℃為3.5%。
  40. 如申請專利範圍第39項之化合物I形式V，其中該TGA實質上係如圖13中所示。
  41. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸二異丙醚溶劑合物(化合物I形式VI)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.3、7.0、8.1、17.2、19.0°2θ±0.2°2θ。
  42. 如申請專利範圍第41項之化合物I形式VI，其中該繞射圖包含於5.3、7.0、8.1、17.2和19.0°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  43. 如申請專利範圍第42項之化合物I形式VI，其中該繞射圖實質上係如圖14中所示。
  44. 如申請專利範圍第41項之化合物I形式VI，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約147℃之吸熱。
  45. 如申請專利範圍第44項之化合物I形式VI，其中該DSC曲線實質上係如圖15中所示。
  46. 如申請專利範圍第41項之化合物I形式VI，其以熱重分析(TGA)測定，於約150℃為約4.6%之失重。
  47. 如申請專利範圍第46項之化合物I形式VI，其中該TGA實質上係如圖15中所示。
  48. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸異丙醇溶劑合物(化合物I形式VII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者： 4.6、5.9、8.8、9.3或21.5°2θ±0.2°2θ。
  49. 如申請專利範圍第48項之化合物I形式VII，其中該繞射圖包含於4.6、5.9、8.8、9.3和21.5°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  50. 如申請專利範圍第49項之化合物I形式VII，其中該繞射圖實質上係如圖16中所示。
  51. 如申請專利範圍第48項之化合物I形式VII，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約128℃之吸熱。
  52. 如申請專利範圍第51項之化合物I形式VII，其中該DSC曲線實質上係如圖17中所示。
  53. 如申請專利範圍第48項之化合物I形式VII，其以熱重分析(TGA)測定，於約140℃為約11.3%之失重。
  54. 如申請專利範圍第53項之化合物I形式VII，其中該TGA實質上係如圖17中所示。
  55. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸單水合物(化合物I形式VIII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：3.8、7.7、7.9、18.0或21.7°2θ±0.2°2θ。
  56. 如申請專利範圍第55項之化合物I形式VIII，其中該繞射圖包含於3.8、7.7、7.9、18.0和21.7°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  57. 如申請專利範圍第56項之化合物I形式VIII， 其中該繞射圖實質上係如圖18中所示。
  58. 如申請專利範圍第55項之化合物I形式VIII，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約144℃之吸熱。
  59. 如申請專利範圍第58項之化合物I形式VIII，其中該DSC曲線實質上係如圖19中所示。
  60. 如申請專利範圍第55項之化合物I形式VIII，其以熱重分析(TGA)測定，於約100℃為約3.2%之失重。
  61. 如申請專利範圍第60項之化合物I形式VIII，其中該TGA實質上係如圖19中所示。
  62. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸乙醇溶劑合物(化合物I形式IX)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.3、7.0、7.7、8.5或16.9°2θ±0.2°2θ。
  63. 如申請專利範圍第62項之化合物I形式IX，其中該繞射圖包含於4.3、7.0、7.7、8.5和16.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  64. 如申請專利範圍第63項之化合物I形式IX，其中該繞射圖實質上係如圖20中所示。
  65. 如申請專利範圍第62項之化合物I形式IX，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約152℃之吸熱。
  66. 如申請專利範圍第65項之化合物I形式IX，其 中該DSC曲線實質上係如圖21中所示。
  67. 如申請專利範圍第62項之化合物I形式IX，其以熱重分析(TGA)測定，於約150℃為約3.1%之失重。
  68. 如申請專利範圍第67項之化合物I形式IX，其中該TGA實質上係如圖21中所示。
  69. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸甲基乙基酮(化合物I形式X)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：6.9、8.0、15.7、16.1或17.5°2θ±0.2°2θ。
  70. 如申請專利範圍第69項之化合物I形式X，其中該繞射圖包含於6.9、8.0、15.7、16.1和17.5°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  71. 如申請專利範圍第70項之化合物I形式X，其中該繞射圖實質上係如圖22中所示。
  72. 如申請專利範圍第69項之化合物I形式X，其微差掃描熱量測定法(DSC)曲線包含於約150℃之吸熱。
  73. 如申請專利範圍第72項之化合物I形式X，其中該DSC曲線實質上係如圖23中所示。
  74. 如申請專利範圍第69項之化合物I形式X，其以熱重分析(TGA)測定，於約150℃為約3.1%之失重。
  75. 如申請專利範圍第74項之化合物I形式X，其中該TGA實質上係如圖23中所示。
  76. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(化合物I形式XI)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：5.4、5.7、7.0、7.9或8.6°2θ±0.2°2θ。
  77. 如申請專利範圍第76項之化合物I形式XI，其中該繞射圖包含於5.4、5.7、7.0、7.9和8.6°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  78. 如申請專利範圍第77項之化合物I形式XI，其中該繞射圖實質上係如圖24中所示。
  79. 如申請專利範圍第76項之化合物I形式XI，其以熱重分析(TGA)測定，於約160℃為約3%之失重。
  80. 如申請專利範圍第79項之化合物I形式XI，其中該TGA實質上係如圖25中所示。
  81. 一種晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸乙醇溶劑合物(化合物I形式XII)，其特徵在於在繞射計上使用Cu-Kα測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰之至少三者：4.5、6.4、7.1、8.5或8.9°2θ±0.2°2θ。
  82. 如申請專利範圍第81項之化合物I形式XII，其中該繞射圖包含於4.5、6.4、7.1、8.5和8.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  83. 如申請專利範圍第82項之化合物I形式XII，其中該繞射圖實質上係如圖26中所示。
  84. 如申請專利範圍第81項之化合物I形式XII，其以熱重分析(TGA)測定，於約100℃為約4.9%之失重。
  85. 如申請專利範圍第84項之化合物I形式XII，其中該TGA實質上係如圖27中所示。
  86. 一種非晶形的5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸(非晶形的化合物I)。
  87. 如申請專利範圍第86項之非晶形的化合物I，其中該X-射線粉末繞射圖如在繞射計上使用Cu-Kα測定，繞射圖實質上係如圖28中所示。
  88. 一種用於治療患有C型肝炎病毒(HCV)的個體之方法，其包含投予該個體治療有效量之任何前述申請專利範圍之化合物。
  89. 如申請專利範圍第88項之方法，其包含進一步投予該個體至少一種抗HCV劑。
  90. 如申請專利範圍第89項之方法，其中該抗HCV劑為一種選自由下列組成群組之化合物：利巴韋林(ribavirin)、
  91. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1-87項中任一項之化合物及醫藥上可接受的賦形劑。
  92. 一種製造如申請專利範圍第1項之化合物I形式I之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與水和選自由乙腈、甲醇和丙酮所組成之群組的溶劑接觸，藉此形成化合物I形式I。
  93. 如申請專利範圍第92項之方法，其進一步包含分離化合物I形式I。
  94. 一種製造如申請專利範圍第8項之化合物I形式II之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙腈接觸，藉此形成化合物I形式II。
  95. 如申請專利範圍第94項之方法，其進一步包含 分離化合物I形式II。
  96. 一種製造如申請專利範圍第15項之化合物I形式III之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式III。
  97. 如申請專利範圍第96項之方法，其進一步包含分離化合物I形式III。
  98. 一種製造如申請專利範圍第24項之化合物I形式IV之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式IV。
  99. 如申請專利範圍第98項之方法，其進一步包含分離化合物I形式IV。
  100. 一種製造如申請專利範圍第34項之化合物I形式V-MTBE、化合物I形式V-IPA、化合物I形式V-EtOH、化合物I形式V-MEK或化合物I形式V-2-Me-THF之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與選自由下列所組成之群組的溶劑或溶劑混合物接觸：甲基三級丁基醚、異丙醇和水混合物、乙醇和水混合物、甲基乙基酮和庚烷混合物及2-甲基四氫呋喃和庚烷混合物，藉此分別形成化 合物I形式V-MTBE、化合物I形式V-IPA、化合物I形式V-EtOH、化合物I形式V-MEK或化合物I形式V-2-Me-THF。
  101. 如申請專利範圍第100項之方法，其進一步包含分離化合物I形式V-MTBE、化合物I形式V-IPA、化合物I形式V-EtOH、化合物I形式V-MEK或化合物I形式V-2-Me-THF。
  102. 一種製造如申請專利範圍第41項之化合物I形式VI之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與二異丙醚接觸，藉此形成化合物I形式VI。
  103. 如申請專利範圍第102項之方法，其進一步包含分離化合物I形式VI。
  104. 一種製造如申請專利範圍第48項之化合物I形式VII之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與異丙醇接觸，藉此形成化合物I形式VII。
  105. 如申請專利範圍第104項之方法，其進一步包含分離化合物I形式VII。
  106. 一種製造如申請專利範圍第55項之化合物I形式VIII之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己 基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇和水接觸，藉此形成化合物I形式VIII。
  107. 如申請專利範圍第106項之方法，其進一步包含分離化合物I形式VIII。
  108. 一種製造如申請專利範圍第62項之化合物I形式IX之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與乙醇接觸，藉此形成化合物I形式IX。
  109. 如申請專利範圍第108項之方法，其進一步包含分離化合物I形式IX。
  110. 一種製造如申請專利範圍第69項之化合物I形式X之方法，其包含使5-(3,3-二甲基丁炔-1-基)-3-[(順-4-羥-4-{[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]甲基}環己基){[(1R)-4-甲基環己-3-烯-1-基]羰基}胺基]噻吩-2-甲酸與甲基乙基酮接觸，藉此形成化合物I形式X。
  111. 如申請專利範圍第110項之方法，其進一步包含分離化合物I形式X。
  112. 一種製造如申請專利範圍第76項之化合物I形式XI之方法，其包含將如申請專利範圍第69項之化合物I形式X去溶劑化，藉此形成化合物I形式XI。
  113. 如申請專利範圍第112項之方法，其進一步包含分離化合物I形式XI。
  114. 一種製造如申請專利範圍第81項之化合物I形 式XII之方法，其包含使如申請專利範圍第1項之化合物I形式I與在水中之乙醇接觸，藉此形成化合物I形式XII。
  115. 如申請專利範圍第114項之方法，其進一步包含分離化合物I形式XII。
  116. 一種製造如申請專利範圍第86項之非晶形的化合物I之方法，其包含使如申請專利範圍第8項之化合物I形式II與二氯甲烷接觸，藉此形成非晶形的化合物I。
  117. 如申請專利範圍第116項之方法，其進一步包含分離非晶形的化合物I。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3521297T3 (pl) 2003-05-30 2022-04-04 Gilead Pharmasset Llc Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydów
PE20091163A1 (es) * 2007-11-01 2009-08-09 Wyeth Corp Anticuerpos para gdf8
CN109020961A (zh) 2009-05-13 2018-12-18 吉利德制药有限责任公司 抗病毒化合物
US8759544B2 (en) 2012-08-17 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
SI2950786T1 (sl) 2013-01-31 2020-03-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
CN104974205A (zh) * 2014-09-19 2015-10-14 苏州晶云药物科技有限公司 索非布韦的晶型a及其制备方法
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
ES2938859T3 (es) * 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
CN117460734A (zh) 2021-05-21 2024-01-26 吉利德科学公司 作为寨卡病毒抑制剂的五环衍生物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5861421A (en) 1995-12-21 1999-01-19 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US20020002199A1 (en) 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US20050119332A1 (en) 1998-03-12 2005-06-02 Lone Jeppesen Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
BR0210357A (pt) 2001-06-11 2004-06-29 Shire Biochem Inc Composto e métodos para o tratamento ou a prevenção de infecções pelo flavivìrus
EP1395571A1 (en) 2001-06-11 2004-03-10 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2508990C (en) 2002-12-10 2013-05-28 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN100413861C (zh) 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
US20050052161A1 (en) 2003-09-08 2005-03-10 Scamard David Franklin Instant charge battery
DE10359791A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
US7521473B2 (en) 2004-02-25 2009-04-21 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
RU2006138036A (ru) 2004-03-30 2008-05-10 Чирон Корпорейшн (Us) Производные замещенного тиофена в качестве противораковых средств
DE102004061746A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
DE102005028077A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
EA016071B1 (ru) 2005-05-13 2012-01-30 Вирокем Фарма Инк. Соединения и способы лечения или предотвращения флавивирусных инфекций
CN101384605A (zh) 2006-02-15 2009-03-11 塞诺菲-安万特股份有限公司 新的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮、其制备方法以及其作为药物的用途
AU2007321677B2 (en) 2006-11-15 2013-04-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2010510191A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス剤としての２−カルボキシチオフェン誘導体
EP2373167A4 (en) 2008-12-03 2012-07-25 Presidio Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS TYPE NS5A
CN102471327A (zh) 2009-07-21 2012-05-23 吉里德科学公司 黄病毒科病毒的抑制剂
AU2010292411B2 (en) 2009-09-09 2015-04-09 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Flaviviridae viruses
AU2010326225A1 (en) 2009-11-25 2012-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
AP2012006413A0 (en) 2010-01-15 2012-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of flaviviridae viruses
TWI491609B (zh) 2010-01-15 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 黃熱病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之抑制劑類
JP2013529684A (ja) 2010-06-28 2013-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
NZ613370A (en) 2010-12-20 2015-05-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating hcv
AU2012280959B2 (en) 2011-07-13 2015-08-06 Gilead Sciences, Inc. Thiophen-2-carboxylic acid derivatives useful as inhibitors of Flaviviridae viruses
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
US8759544B2 (en) 2012-08-17 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8927741B2 (en) 2012-08-17 2015-01-06 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound

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