JPH0952879A - 縮合インダン化合物及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗腫瘍剤を提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環又
は低級アルキレンジオキシ基を有するベンゼン環を示
し、Ｂ環は下記（ａ）〜（ｃ）で表されるいずれかの環
を示す。 【化２】 （Ｒは−ＮＲ₁Ｒ₂基、又は置換基を有していてもよい含
窒素複素環基を示す。ここでＲ₁及びＲ₂は同一又は相異
なってフェニル基；置換基を有していてもよい含窒素複
素環基；又は置換されていてもよいアミノ基、低級アル
コキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基
で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。Ｒ’は
水素原子；置換基を有していてもよい含窒素複素環基；
又は置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ
基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換
されていてもよい低級アルキル基を示す。）で表される
縮合インダン化合物及びその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な縮合インダン
化合物及びその塩に関する。本発明の化合物は優れた抗
腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、本発明化合物と同様な骨格を有す
る１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オ
ン誘導体としては、例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍ．，９ １１３３−５（１９７２）、Ｚ
ｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，１８６４０−５２（１９８
２）等に記載された化合物が知られているが、本発明化
合物のＢ環における置換基が異なり、更に抗腫瘍作用に
ついては何等記載もないばかりか、薬理作用に関する記
載も全くない。本願化合物の１０位に置換基を有する化
合物として、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５５ １２１−
１２８（１９８１）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍ．，３５ ３２７−３３２（１９８
３）、同誌，３５ ５２３−５３０（１９８３）、同
誌，３８ ２２１−２２７（１９８６）に記載された化
合物が知られている。具体的には、これら文献中には１
０位に置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、フ
ェニルアミノ基等が置換した化合物が記載されてはいる
が、その薬理作用は抗炎症作用並びに鎮痛作用であり、
抗腫瘍作用については何等報告も記載もない。従って、
本発明の縮合インダン化合物が抗腫瘍作用を有すること
は未だ知られていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
抗腫瘍活性を有し、腫瘍の治療薬として有用な化合物を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、縮合インダン化合物が優れた抗腫瘍作用
を示し、抗腫瘍剤として有用なものであることを見いだ
し、本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、下記一般式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ａ環は置換基を有していてもよい
ベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基を有するベン
ゼン環を示し、Ｂ環は下記（ａ）〜（ｃ）で表されるい
ずれかの環を示す。

【０００８】

【化４】

【０００９】（Ｒは−ＮＲ₁Ｒ₂基、又は置換基を有して
いてもよい含窒素複素環基を示す。ここでＲ₁及びＲ₂は
同一又は相異なってフェニル基；置換基を有していても
よい含窒素複素環基；又は置換されていてもよいアミノ
基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基も
しくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
示す。Ｒ’は水素原子；置換基を有していてもよい含窒
素複素環基；又は置換されていてもよいアミノ基、低級
アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水
酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）
で表される縮合インダン化合物及びその塩に係る。

【００１０】上記一般式（１）中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ’で
定義される各基及びその他の本明細書に記載の各基は、
より具体的にはそれぞれ次の通りである。

【００１１】Ａ環で示されるベンゼン環が有する置換基
としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシ
ルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、
シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子が挙げられ
る。

【００１２】かかる置換基はＡ環のいずれの位置に置換
してもよくかつ１〜４個置換してもよいが、中でも好ま
しい位置としては２位及び／又は３位である。又、好ま
しい置換基の数は０〜２個である。

【００１３】なお、インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン環
の構造及びその置換位置は、下記表１に示される。

【００１４】低級アルキレンジオキシ基としては、例え
ばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレン
ジオキシ、テトラメチレンジオキシ基の炭素数１〜４の
アルキレンジオキシ基が挙げられる。かかる置換基の位
置は、インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン環の１，２−置
換体又は２，３−置換体であるのが好ましい。

【００１５】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【００１６】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、へキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状の
アルキル基が挙げられる。

【００１７】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ペンチルオキシ、へキシルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げら
れる。

【００１８】低級アシルオキシ基としては、例えばホル
ミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイル
オキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキ
シ、へキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又
は分枝状のアシルオキシ基が挙げられる。

【００１９】低級アシルアミノ基としては、例えばホル
ミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ピバロ
イルアミノ、ペンタノイルアミノ、３−メチルブチリル
アミノ、へキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアシルアミノ基が挙げられる。

【００２０】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボ
ニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキ
シカルボニル基が挙げられる。

【００２１】Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ’で示される含窒素複
素環基が有する置換基としては、例えば低級アルキル
基、水酸基を有する低級アルキル基、フェニル基、含窒
素複素環基等が挙げられ、好ましくは含窒素複素環基、
特に好ましくはピペラジノ基が挙げられる。

【００２２】Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ’で示される「置換されて
いてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば低級ア
ルキル基、低級シクロアルキル基、ジ低級アルキルアミ
ノアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、低級アシル基等が挙げられ、好まし
くは低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基
が挙げられ、モノ置換又はジ置換のいずれでもよい。

【００２３】置換アミノ基を有する低級アルキル基とし
ては、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチ
ルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミ
ノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエ
チル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチ
ル、ジエチルアミノペンタ−２−イル、ジプロピルアミ
ノエチル、ジブチルアミノエチル、ジブチルアミノヘキ
シル基等のアルキル部分がいずれも炭素数１〜６である
モノ又はジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−ジメチルア
ミノエチル−Ｎ−メチルアミノエチル基、アセチルアミ
ノエチル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミ
ノエチル、プロピオニルアミノプロピル、ピバロイルア
ミノエチル、ピバロイルアミノプロピル基等の炭素数２
〜６のアシルアミノ基が置換したアルキル基、シクロプ
ロピルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、シ
クロペンチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノメチ
ル、シクロヘキシルアミノエチル基等の炭素数３〜６の
シクロアルキルアミノ基が置換したアルキル基、ヒドロ
キシメチルアミノメチル、２−ヒドロキシエチルアミノ
メチル、３−ヒドロキシプロピルアミノメチル、ヒドロ
キシメチルアミノエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ
エチル、３−ヒドロキシプロピルアミノエチル、４−ヒ
ドロキシブチルアミノエチル基等の炭素数１〜４のヒド
ロキシアルキルアミノ基が置換したアルキル基、ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル、ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノエチル基等のベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基が置換したアルキル基等が挙げられる。

【００２４】低級アルコキシ基を有する低級アルキル基
としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プ
ロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メ
トキシプロピル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が置
換した炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が
挙げられる。

【００２５】フェニル基を有する低級アルキル基として
は、例えばベンジル、フェネチル、２−フェネチル、フ
ェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル基等のフェ
ニル基を１〜３個含む炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状
のアルキル基が挙げられる。

【００２６】Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ’で示される含窒素複
素環基としては、窒素原子を１〜４個有し、酸素原子又
は硫黄原子を０又は１個有する５乃至６員の単環式複素
環基が好ましく、例えばピロリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミ
ダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ビラ
ゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モ
ルホリニル、モルホリノ基等が挙げられ、好ましくは窒
素原子を１〜３個、酸素原子を０又は１個有する５乃至
６員の単環式複素環基であり、特にピリジル、ピロリジ
ニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホ
リニル、モルホリノ基が、更に好ましくはピペリジノ、
ピペラジニル基が挙げられる。

【００２７】置換基を有する含窒素複素環基としては、
例えば４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニ
ル、４−フェニルピペラジニル、４−ヒドロキシエチル
ピペラジニル、４−メチルピペリジノ、４−エチルピペ
リジノ、４−ピペリジノピペリジノ基等が挙げられ、好
ましくは４−フェニルピペラジニル、４−ヒドロキシエ
チルピペラジニル、４−ピペリジノピペリジノ基等が挙
げられる。

【００２８】Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ’で示される含窒素複素環
基を有する低級アルキル基としては、例えば２−ピリジ
ルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、
２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジ
ルエチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、
ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペラジニルメ
チル、ピペラジニルエチル、モルホリノメチル、モルホ
リノエチル基等の含窒素複素環基を含む炭素数１〜６の
直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、好ましくは
ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル基が挙げられ
る。

【００２９】水酸基を有する低級アルキル基としては、
例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、５−
ヒドロキシペンチル、２，３−ジヒドロキシペンチル、
６−ヒドロキシヘキシル、２，３−ジヒドロキシヘキシ
ル基等の水酸基を１個又は２個含む炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。

【００３０】本発明化合物の塩としては、薬学的に許容
される塩であれば特に制限はなく、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、
マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙げら
れる。

【００３１】上記一般式（１）の化合物において、Ａ環
が無置換又は１〜２個のハロゲン原子で置換されたベン
ゼン環、低級アルキレンジオキシ基を有するベンゼン環
であるのが好ましく、無置換ベンゼン環であるのがより
好ましい。

【００３２】Ｂ環は、（ａ）で表される環であるのが好
ましい。

【００３３】Ｒは−ＮＲ₁Ｒ₂基、低級アルキル基で置換
されたピペラジニル基であるのが好ましく、−ＮＲ₁Ｒ₂
基であるのがより好ましい。

【００３４】Ｒ₁及びＲ₂は同一又は相異なって水素原子
又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくは含窒素複素環
基で置換されていてもよい低級アルキル基であるのが好
ましく、水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基で置
換された低級アルキル基であるのがより好ましく、特に
Ｒ₁がジメチルアミノ基で置換された低級アルキル基
で、Ｒ₂が水素原子であるのが好ましい。

【００３５】本発明の好ましい化合物は、一般式（１）
においてＡ環が無置換又は１〜２個のハロゲン原子で置
換されたベンゼン環、低級アルキレンジオキシ基を有す
るベンゼン環、Ｂ環が（ａ）で表される環、Ｒが−ＮＲ
₁Ｒ₂基（ここでＲ₁及びＲ₂は同一又は相異なって水素原
子又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくは含窒素複素
環基で置換されていてもよい低級アルキル基である）、
低級アルキル基で置換されたピペラジニル基である化合
物である。

【００３６】又さらに好ましい化合物は、一般式（１）
においてＡ環が無置換ベンゼン環、Ｂ環が（ａ）で表さ
れる環、Ｒが−ＮＲ₁Ｒ₂基（ここでＲ₁及びＲ₂は同一又
は相異なって水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基
で置換された低級アルキル基であり、特にＲ₁がジメチ
ルアミノ基で置換された低級アルキル基で、Ｒ₂が水素
原子である）である化合物である。

【００３７】一般式（１）で表される本発明化合物は、
例えば下記反応工程式１に従い製造することができる。

【００３８】＜反応工程式１＞

【００３９】

【化５】

【００４０】（式中、Ａ環、Ｂ環は前記に同じ。Ｂ’環
は下記（ａ’）又は（ｂ’）で表される環を示す。）

【００４１】

【化６】

【００４２】〔Ａ工程〕一般式（２）で表されるヒドロ
キシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１
−オン誘導体とＲＨで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ₁）
（Ｒ₂）もしくは置換基を有してもよい含窒素複素環化
合物）又はＮＨ₂Ｒ’で表されるアミンとホルムアルデ
ヒドを適当な溶媒中でマンニッヒ反応を行うことにより
一般式（１）で表される本発明化合物を得ることができ
る。

【００４３】溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、水等が例示でき、これ
らを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。

【００４４】反応の割合は一般式（２）の化合物に対
し、アミンを０．１〜１０倍モル量、好ましくは１．０
〜１．５倍モル量使用するのがよく、ホルムアルデヒド
を０．１〜２０倍モル量、好ましくは１．０〜３．０倍
モル量使用するのがよい。反応温度は０〜１００℃、好
ましくは１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１０
０時間、好ましくは１〜５０時間で反応は有利に進行す
る。

【００４５】反応工程式１で得た一般式（１）の化合物
中、Ａ環に低級アルコキシ基又はべンジルオキシ基を置
換基として有する場合は、必要によりこれを例えば無溶
媒あるいは適当な溶媒中で臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
塩酸、硫酸等と反応させることにより、水酸基に変換す
ることもできる。溶媒としては例えば酢酸、水等が例示
でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用しても
よい。反応の割合は低級アルコキシ基又はベンジルオキ
シ基に対し、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等
を１〜１０００倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは５〜１００
倍量（ｖ／ｗ）使用するのがよい。反応温度は０〜２０
０℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、反応時間は
０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜６０時間で反
応は有利に進行する。

【００４６】反応工程式１で得た一般式（１）の化合物
中、Ａ環に水酸基を置換基として有する場合は、必要に
よりこれをアルキル化、ベンジル化又はアシル化するこ
とにより、それぞれアルコキシ基、ベンジルオキシ基又
はアシルオキシ基に変換することもできる。アルキル化
反応又はベンジル化反応は適当な溶媒中、塩基の存在
下、アルキル化剤又はベンジル化剤と反応させることに
より行われる。溶媒としては例えばジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等が例示で
きる。アルキル化剤としては例えば置換基を有していて
もよいアルカンのハライド、硫酸エステル又はスルホン
酸エステル等が、ベンジル化剤としてはベンジルハライ
ド等が例示できる。反応の割合は水酸基に対し、塩基を
１〜５倍モル量、アルキル化剤又はベンジル化剤を１〜
５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜８０℃で
あり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．５
〜１０時間で反応は有利に進行する。

【００４７】アシル化反応は所望のカルボン酸又はその
反応性誘導体を反応させることにより行われる。反応性
誘導体を用いる場合、本反応はその種類、原料フェノー
ル性誘導体の種類によって異なるが、適当な溶媒中で行
われ、反応促進のため適宜の塩基を加えることもでき
る。かかる反応性誘導体としては例えば酸無水物、混合
酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶媒としては例
えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が
例示できる。塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等が例示できる。反応の割合は
水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１
〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃
であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．
５〜３時間で反応は有利に進行する。

【００４８】又、上記反応により得られた本発明化合物
はこれを適当な溶媒中、前記有機酸又は無機酸と反応さ
せる等の従来公知の方法により、塩の形態とすることが
できる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示でき
る。反応温度は０〜５０℃で行われるのがよい。

【００４９】反応工程式１で原料として用いられる一般
式（２）で表されるヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン誘導体は例えば
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２８ １
２４５−５５（１９９１）に記戟の方法により製造しう
るが、例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ．，９ １１３３−５（１９７２）に記載の方法及び
下記反応工程式２に従い製造することもできる。

【００５０】＜反応工程式２＞

【００５１】

【化７】

【００５２】（式中、Ａ環、Ｂ環及びＢ’環は前記に同
し。Ｂ''環は下記（ａ''）又は（ｂ''）で表される環を
示し、Ｚは水素原子、メチル基又はべンジル基を示
す。）

【００５３】

【化８】

【００５４】〔Ｂ工程〕一般式（３）と一般式（４）で
表される化合物を通常適当な溶媒中、酸あるいは塩基性
の化合物を添加して縮合することにより一般式（５）で
表される化合物が製造される。

【００５５】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水等が例示で
き、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよ
い。酸としては例えば無水酢酸、酢酸、硫酸、塩酸、臭
化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸等が例
示でき、塩基性化合物としては例えばピペリジン、ピロ
リジン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、ｔ−ブト
キシカリウム等が例示できる。

【００５６】反応の割合は一般式（３）の化合物に対
し、一般式（４）の化合物を０．１〜１０倍モル量、好
ましくは０．５〜２倍モル量使用するのがよく、酸ある
いは塩基性化合物を０．０１〜１０倍モル量、好ましく
は０．０１〜１倍モル量使用するのがよい。反応温度は
０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時
間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜５０時間
で反応は有利に進行する。

【００５７】〔Ｃ工程〕Ｂ工程で得られた一般式（５）
で表される化合物を適当な溶媒中、還元・環化すること
により一般式（２）あるいは（６）で表される化合物が
製造される。

【００５８】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、水等が例示でき、これらを単独で又
は２種以上混合して使用してもよい。

【００５９】還元・環化反応としては公知の二トロ基を
アミノ基に変換する還元反応を行うことにより一度に環
化反応まで進行する。還元反応としては例えばヒドロサ
ルファイトナトリウム、塩化スズ、鉄粉、ラネーニッケ
ル、パラジウム炭素等による方法が例示でき、好ましく
は塩化スズを使用する方法がよい。又、必要に応じてプ
ロトンソースを添加することができ、プロトンソースと
しては例えば塩酸、ギ酸、酢酸等の酸類、水等が例示で
きる。

【００６０】反応の割合は一般式（５）の化合物に対
し、還元剤を０．０１〜１０倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃
であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは
０．１〜２５時間で反応は有利に進行する。

【００６１】〔Ｄ工程〕Ｃ工程で得られた一般式（６）
で表される化合物を無溶媒あるいは適当な溶媒中で、脱
メチル化あるいは脱ベンジル化することにより一般式
（２）で表される化合物が製造される。

【００６２】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、ジクロロメ
タン、酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種
以上混合して使用してもよい。

【００６３】脱保護法としては、公知慣用の方法でよ
く、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、塩化ピリジニウ
ム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等の脱保護試薬を利用
する方法が例示できる。

【００６４】反応の割合は一般式（６）の化合物に対
し、脱保護試薬を１〜１０００倍量（ｖ／ｗ）、好まし
くは５〜１００倍量（ｖ／ｗ）使用するのがよく、反応
温度は０〜２５０℃、反応時間は０．１〜１００時間、
好ましくは０．５〜５０時間で反応は有利に進行する。

【００６５】上記方法により得られる本発明化合物及び
各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶
媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用
いることにより単離精製可能である。

【００６６】

【実施例】以下に参考例、実施例及び薬理試験例を示
し、本発明を更に詳しく説明する。 参考例１ ２−（５−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−イン
ダン−１，３−ジオンの合成 ５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド１．８０ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）、１，３−インダンジオン１．５
０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、硫酸０．５ｍｌ、酢酸２０
ｍｌの混合物を１２時間室温で攪拌した。反応後、反応
液に精製水５０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。
得られた結晶を酢酸から再結晶することにより標記化合
物２．９７ｇ（収率９３．６％）を得た。

【００６７】融点：203〜205℃¹ H‐NMR（DMS0-d₆）δ:8.28(1H, d, J=9Hz), 8.24(1H,
s), 8.09-7.94(4H, m), 7.47(1H, d, J=3Hz),7.27(1H,
d-d, J=9, 3Hz), 3.91(3H, s) IR（KBr）cm^-1：1698, 1575, 1509, 1324, 1298, 1258,
1246, 1233, 736 参考例２ ８−メトキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリ
ン−１１−オンの合成 参考例１で得た２−（５−メトキシ−２−ニトロベンジ
リデン）−インダン−１，３−ジオン３．７ｇ（０．０
１２ｍｏｌ）、塩化第一スズ二水和物１１．２ｇ（０．
０５０ｍｏｌ）、塩酸５５ｍｌの混合物を１２時間室温
で攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶を精製水で洗浄した後、８０％ジメチルホルムア
ミド水溶液から再結晶することにより、標記化合物３．
０ｇ（収率９６．０％）を得た。

【００６８】融点：213〜215℃¹ H‐NMR（CDCl₃）δ:8.26(1H, s), 8.04(1H, d-d, J=7,
1Hz), 8.01(1H, d, J=9Hz), 7.80(1H, d-d, J=8, 1H
z), 7.66(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.48(1H, d-d-d,
J=8, 8, 1Hz), 7.40(1H, d-d, J=9, 3Hz), 7.15(1H, d,
J=3Hz),3.95(3H, s) IR（KBr）cm^-1：3060, 1714, 1625, 1513, 1360, 1241,
827, 728 参考例３ ８−ヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノ
リン−１１−オンの合成 参考例２で得た８−メトキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，
２−ｂ〕キノリン−１１−オン２６ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）、ピリジン２００ｍｌ（２．５ｍｏｌ）と塩酸２０
６ｍｌから調製した塩化ピリジニウムの混合物を２５０
℃で２時間反応した。放冷後、反応液に精製水３００ｍ
ｌを加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を精
製水で洗浄した後、エタノール−水から再結晶すること
により、標記化合物１４．７ｇ（収率５９．５％）を得
た。

【００６９】融点：293〜295℃¹ H‐NMR（DMS0-d₆）δ:10.37(1H, brs), 8.47(1H, s),
7.98(1H, d, J=8Hz), 7.94(1H, d, J=9Hz),7.80-7.75(2
H, m), 7.58(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.39(1H, d-d,
J=9, 3Hz), 7.35(1H, d, J=3Hz) IR（KBr）cm^-1：3510, 1713, 1625, 1378, 1240, 728 参考例４ 参考例１〜３及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍ．，２８ １２４５（１９９１）の方法を利用し、
以下の化合物を合成した。

【００７０】・２，３−ジクロロ−８−ヒドロキシ−１
１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン 融点：300℃〈¹ H‐NMR（DMS0-d₆）δ:8.53(1H, s), 8.13(1H, s), 7.9
8(1H, s), 7.93(1H, d, J=9Hz),7.42(1H, d-d, J=9, 3H
z), 7.36(lH, d, J=3Hz) IR（KBr）cm^-1：3200, 1726, 1635, 1621, 1525, 1321,
1255, 1233 ・３−ヒドロキシ−８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕インデノ〔１，
２−ｂ〕キノリン−８−オン 融点：298℃<(分解)¹ H‐NMR（CDCl₃）δ:9.34(1H, d, J=9Hz), 8.34(1H,
s), 8.14(1H, d, J=8Hz),7.81(1H, d, J=8Hz), 7.71-7.
66(4H, m), 7.50(1H, d-d, J=7, 7Hz),7.33(1H, d-d, J
=9, 3Hz) IR（KBr）cm^-1：3380, 1702, 1612, 1586, 1388, 1305,
1152, 738 実施例１ ８−ヒドロキシ−９−〔（４−ピペリジノピペリジノ）
メチル〕−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−
１１−オン・２塩酸塩（化合物１）の合成 参考例３で得た８−ヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン１．２４ｇ（５．
０ｍｍｏｌ）、ピペリジノピペリジン１．８ｇ（１１．
３ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液１ｍｌ、酢
酸１０ｍｌ、エタノール１０ｍｌの混合物を室温で７日
間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、
更にアンモニア水を加えて中和した後、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、留去した。得られた残渣をトルエン／リグロ
インから結晶化し濾取した。得られた結晶をメタノール
／テトラヒドロフランの混液３０ｍｌに溶解し、４Ｎ−
塩酸／ジオキサン６ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得ら
れた残渣をエタノールより結晶化し、標記化合物２．１
４ｇ（収率８５．３％）を得た。物性値を表１に示す。

【００７１】実施例２ ４−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−ヒドロキシ−
８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−
８−オン（化合物５）の合成 参考例４で得た３−ヒドロキシ−８Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕イ
ンデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８−オン２．０ｇ
（６．７ｍｍｏｌ）、５０％ジメチルアミン水溶液４．
０ｍｌ（３４．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド
溶液２．６ｍｌ（３４．６ｍｍｏｌ）、酢酸４．０ｍ
ｌ、エタノール４０ｍｌの混合物を５５℃で４時間加熱
攪拌した。反応後、反応液をアンモニア水で中和し、水
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
メタノール：クロロホルム＝１：９（ｖ／ｖ））により
精製し、アセトンから結晶化し、標記化合物１７０ｍｇ
（収率７．１％）を得た。物性値を表２に示す。

【００７２】実施例３ １，３−ジヒドロ−２，１２Ｈ−２−（１−ブチル）−
インデノ〔１，２−ｂ〕オキサジノ〔４，５−ｆ〕キノ
リン−１２−オン（化合物７）の合成 参考例３で得た８−ヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−１１−オン１．０ｇ（４．０
ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド溶液８．０ｍｌ、
ｎ−ブチルアミン２．８８ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）、酢
酸７５ｍｌ、エタノール７５ｍｌの混合物を室温で６時
間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム）により精製し、
エタノールから結晶化し、標記化合物０．８８ｇ（収率
６３．８％）を得た。物性値を表３に示す。

【００７３】実施例４〜８ 実施例１〜３と同様にして対応する原料より表１に示す
化合物２〜４、表２に示す化合物６、表３に示す化合物
８を合成した。

【００７４】表 １

【００７５】

【化９】

【００７６】化合物１

【００７７】

【化１０】

【００７８】Ｒａ＝Ｈ 収率：85.3% 融点：233〜235℃(分解)¹ H‐NMR（D₂O）δ:8.08(1H, s), 7.58(1H, d-d, J=7, 7
Hz), 7.47-7.37(3H, m), 7.29(1H, d,J=7Hz), 7.19(1H,
d, J=9Hz), 4.39(2H, s), 3.71-1.50(19H, m) IR（KBr）cm^-1：３４５０， ２９３０， ２６４０，
２５５０， １７３３， １６２７， １５１８，
１２９０， １２７０， ７３８ 化合物２ Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ_３）₂ Ｒａ＝Ｈ 融点：209〜213℃(分解)¹ H‐NMR（CDCl₃）δ:8.44(1H, d, J=1Hz), 8.03(1H, d-
d-d, J=8, 1, 1Hz), 7.96(1H, d-d, J=9,1Hz), 7.80(1
H, d-d-d, J=8, 1, 1Hz), 7.66(1H, d-d-d, J=8, 8, 1H
z), 7.47(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.35(1H, d, J=9H
z), 4.11(2H, s), 2.44(6H, s) IR（KBr）cm^-1：2790, 1702, 1621, 1524, 1408, 1279,
1236,1179, 902, 837, 739 化合物２−ａ Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ₃）₂・ＨＣｌ Ｒａ＝Ｈ 融点：>299℃ 化合物３ Ｒ＝−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ Ｒａ＝Ｈ 融点：158〜162℃¹ H‐NMR（CDCl₃）δ:8.42(1H, d, J=1Hz), 8.02(1H, d-
d, J=8, 1Hz), 7.93(1H, d-d, J=9, 1Hz), 7.78(1H, d-
d-d, J=8, 1, 1Hz), 7.65(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz),
7.46(1H, d-d-d, J=8, 7, 1Hz), 7.32(1H, d, J=9Hz),
4.45(2H, s), 2.83-2.52(4H, m), 2.27(6H, s) IR（KBr）cm^-1：2820, 2770, 1720, 1620, 1504, 1326,
1254, 831, 730 化合物３−ａ Ｒ＝−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂・２ＨＣｌ Ｒａ＝Ｈ 融点＝255〜258℃（分解） 化合物４

【００７９】

【化１１】

【００８０】Ｒａ＝Ｈ 融点：183〜185℃(分解)¹ H‐NMR（DMS0-d₆）δ:11.47(1H, s), 10.00(1H, brs),
8.99(1H, s), 8.13(1H, d, J=9Hz),8.03(1H, d, J=8H
z), 7.84(1H, d, J=7Hz), 7.81(1H, d-d, J=7, 7Hz),7.
75(1H, d, J=9Hz), 7.62(1H, d-d-d, J=8, 7, 1Hz), 7.
27(1H, d, J=7Hz),7.24(1H, d, J=7Hz), 6.99(2H, d, J
=8Hz), 6.86(1H, d-d, J=7, 7Hz),4.85(2H, s), 3.85-
3.01(8H, m) IR（KBr）cm^-1：3070, 2580, 1731, 1646, 1532, 1269 表 ２

【００８１】

【化１２】

【００８２】化合物５ Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ₃）_２ Ｒａ＝Ｈ 収率：７．１％ 融点：237〜241℃(分解)¹ H‐NMR（CDCl₃）δ:9.37(1H, d, J=9Hz), 8.31(1H,
s), 8.14(1H, d, J=7Hz), 7.87(1H, d, J=9Hz), 7.80(1
H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=9Hz), 7.68(1H, d-d-d,
J=7, 7, 1Hz), 7.48(1H, d-d-d, J=7, 7, 1Hz), 7.32(1
H, d, J=9Hz), 4.18(2H, s), 2.47(6H, s) IR（KBr）cm^-1：3400, 3000, 2800, 1708, 16l0, 1586,
1530, 1504, 1454, 1418, 1386, 1314, 1286, 1260, 1
179, 1030, 1011, 809, 797, 739 化合物５−ａ Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ₃）₂・２ＨＣｌ‐Ｈ₂０ Ｒａ＝Ｈ 融点：>299℃ 化合物６

【００８３】

【化１３】

【００８４】Ｒａ＝Ｈ 収率：9.0% 融点：238〜242℃(分解)¹ H‐NMR（CDCl₃）δ:9.38(1H, d, J=9Hz), 8.33(1H,
s), 8.14(1H, d, J=7Hz),7.87(1H, d, J=9Hz), 7.80(1
H, d, J=8Hz), 7.71(1H, d, J=9Hz),7.69(1H, d-d, J=
7, 7Hz), 7.49(1H, d-d, J=7, 7Hz), 7.31(1H, d, J=9H
z),4.25(2H, s), 3.65(2H, t, J=5Hz), 2.90-2.50(8H,
m), 2.63(2H, t, J=5Hz) IR（KBr）cm^-1：3400, 2700, 17l0, 1626, 1613, 1595,
1424, 1399, 1277, 745 化合物６−ａ

【００８５】

【化１４】

【００８６】Ｒａ＝Ｈ 融点：200〜208℃ 表 ３

【００８７】

【化１５】

【００８８】化合物７ Ｒａ＝Ｈ Ｒｂ＝ｎ−Ｃ₄Ｈ₉ 収率：63.8% 融点：123〜125℃¹ H‐NMR（CDCl₃）δ:8.25(1H, d, J=1Hz), 8.03(1H, d,
J=7Hz), 7.90(1H, d, J=9Hz), 7.80(1H,d, J=8Hz), 7.
67(1H, d-d-d, J=8, 7, 1Hz), 7.48(1H, d-d-d, J=8,
8, 1Hz),7.27(1H, d, J=9Hz), 4.96(2H, s), 4.34(2H,
s), 2.79(2H, t, J=7Hz),1.64-1.34(4H, m), 0.94(3H,
t, J=7Hz) IR（KBr）cm^-1：2960, 2930, 1714, 1625, 1608, 1517,
1409, 1217, 895, 732 化合物８ Ｒａ＝Ｈ Ｒｂ＝ＣＨ₃ 収率：63.8% 融点：198〜202℃(分解)¹ H‐NMR（CDCl₃）δ:8.23(1H, d, J=1Hz), 8.04(1H, d,
J=8Hz), 7.92(1H, d, J=9Hz), 7.81(1H,d-d, J=8, 1H
z), 7.67(1H, d-d-d, J=8, 8, 1Hz), 7.49(1H, d-d-d,
J=8, 8, 1Hz), 7.30(1H, d, J=9Hz), 4.89(2H, s), 4.3
2(2H, s), 2.68(3H, s) 以下本発明化合物の抗腫瘍効果の試験結果を示し、本発
明化合物の有用性を説明する。

【００８９】薬理試験例１ 殺細胞作用 ｐ３８８マウス白血病細胞を２×１０³cells/wellで９
６穴プレートに播種した。本発明化合物を精製水あるい
はジメチルスルホキシドに溶解させた後、メディウムで
種々の濃度に希釈し、各wellに添加し培養した。３日間
の接触後、プレートをグルタルアルデヒドにて固定し、
クリスタルバイオレット染色法により細胞数を計測し
た。

【００９０】各化合物の殺細胞作用をコントロールの細
胞数を５０％減少させる薬剤濃度（ＩＣ₅₀）として表し
た。結果を表４に示す。

【００９１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宇津木 照洋 東京都豊島区上池袋１−29−15−304 (72)発明者 山田 雄次 埼玉県所沢市東狭山ケ丘２−2953−21

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環又
   は低級アルキレンジオキシ基を有するベンゼン環を示
   し、Ｂ環は下記（ａ）〜（ｃ）で表されるいずれかの環
   を示す。 【化２】 （Ｒは−ＮＲ₁Ｒ₂基、又は置換基を有していてもよい含
   窒素複素環基を示す。ここでＲ₁及びＲ₂は同一又は相異
   なってフェニル基；置換基を有していてもよい含窒素複
   素環基；又は置換されていてもよいアミノ基、低級アル
   コキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基
   で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。Ｒ’は
   水素原子；置換基を有していてもよい含窒素複素環基；
   又は置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ
   基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換
   されていてもよい低級アルキル基を示す。）で表される
   縮合インダン化合物及びその塩。
2. 【請求項２】 Ａ環が無置換ベンゼン環で、Ｂ環が
   （ａ）〜（ｃ）で表されるいずれかの環で、Ｒが置換ア
   ミノ基で置換されていてもよいアルキルアミノ基又は置
   換基を有していてもよい含窒素複素環基、Ｒ’が低級ア
   ルキル基である請求項１記載の縮合インダン化合物及び
   その塩。
3. 【請求項３】Ｂ環が（ａ）で表される環で、Ｒがジ低級
   アルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキルアミ
   ノ基；又はピペリジノ基もしくはフェニル基で置換され
   た含窒素複素環基である請求項２記載の縮合インダン化
   合物及びその塩。
4. 【請求項４】Ｂ環が（ａ）で表される環で、Ｒがジ低級
   アルキルアミノ基で置換されたアルキルアミノ基；ジ低
   級アルキルアミノ基；ピペリジノピペリジノ基；又はフ
   ェニルピペラジニル基である請求項３記載の縮合インダ
   ン化合物及びその塩。
5. 【請求項５】Ｂ環が（ｂ）で表される環で、Ｒがジ低級
   アルキルアミノ基；又はヒドロキシアルキル基で置換さ
   れた含窒素複素環基である請求項２記載の縮合インダン
   化合物及びその塩。
6. 【請求項６】Ｂ環が（ｂ）で表される環で、Ｒがジ低級
   アルキルアミノ基；又はヒドロキシアルキル基で置換さ
   れたピペラジニル基である請求項５記載の縮合インダン
   化合物及びその塩。
7. 【請求項７】Ｂ環が（ｃ）で表される環で、Ｒ’が低級
   アルキル基である請求項２記載の縮合インダン化合物及
   びその塩。