HU218308B - Indeno[2,1-c]quinolinone and indeno[2,1-b]-isoquinolinone derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation and use thereof - Google Patents

Indeno[2,1-c]quinolinone and indeno[2,1-b]-isoquinolinone derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU218308B
HU218308B HU9600130A HU9600130A HU218308B HU 218308 B HU218308 B HU 218308B HU 9600130 A HU9600130 A HU 9600130A HU 9600130 A HU9600130 A HU 9600130A HU 218308 B HU218308 B HU 218308B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
indeno
compound
ring
group
Prior art date
Application number
HU9600130A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75651A (en
Inventor
Tetsuji Asao
Keisuke Ishida
Shinji Okazaki
Teruhiro Utsugi
Motoji Wakida
Masato Washinosu
Yuji Yamada
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of HUT75651A publication Critical patent/HUT75651A/hu
Publication of HU218308B publication Critical patent/HU218308B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (1) általános képletű indeno[2,1-c]kinolinon- ésindeno[2,1-b]-izokinolinon-származékok, ahol A jelentése adott esetbenlegfeljebb két hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal, vagy egy 1–4szénatomos alkoxi- vagy 1–2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttalszubsztituált benzol- vagy naftalingyűrű; B jelentése adott esetbenhalogénatommal, legfeljebb két hidroxil-, nitro-, amino-, 1–4szénatomos alkil-, 1– 4 szénatomos alkoxi- vagy (1–4 szénatomosalkil)-karbonil-amino-csoporttal, vagy egy benzil-oxi-, (1– 4szénatomos alkil)-karbonil-oxi- vagy 1–2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzolgyűrű; Y jelentése –N=CR– vagy –CR=N–általános képletű csoport, ahol R jelentése –NR1R2 vagy –OR3 általánosképletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil-vagy fenilcsoport, adott esetben amino-, di(1–4 szénatomos alkil)-amino- vagy (1–4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal monoszubsztituált1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben di(1–4 szénatomosalkil)-azinoil-, hidroxil-, hidroxi-(1–4 szénatomos alkil)-amino-,[di(1– 4 szénatomos alkil)-amino-(1–4 szénatomos alkil]-(1–2szénatomos alkil)-amino-, pirrolidinil-, piridinil-, piperidinil-,morfolinil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-amino-csoporttalmonoszubsztituált 1–6 szénatomos alkil- csoport, R2 jelentésehidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 jelentésea közbezárt nitrogénatommal együtt (1–4 szénatomos alkil)-piperazinil-, pirrolidinil- vagy 1,2,4-triazolilcsoport, R3 jelentéseadott esetben di(1–4 szénatomos alkil)-amino-csoporttalmonoszubsztituált 1–4 szénatomos alkil- csoport, azzal a feltétellel,hogy amennyiben R jelentése az előzőekben meghatározottnitrogéntartalmú heterociklusos csoport, akkor az A gyűrű és B gyűrűjelentése szubsztituenst nem tartalmazó benzolgyűrű. A találmánytárgyát képezik a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Atalálmány szerinti vegyületeket tumorellenes gyógyszerkéntalkalmazzák. ŕ

Description

HU 218 308 Β azzal a feltétellel, hogy amennyiben R jelentése az előzőekben meghatározott nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, akkor az A gyűrű és B gyűrű jelentése szubsztituenst nem tartalmazó benzolgyűrű.
A találmány tárgyát képezik a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
A találmány szerinti vegyületeket tumorellenes gyógyszerként alkalmazzák.
A találmány tárgya új indeno[2,l-c]kinolinon- és indeno[2,l-b]izokinolinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint eljárás a vegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületek kiváló antitumoraktivitással rendelkeznek, ennélfogva tumorellenes szerként alkamazhatók, így a találmány oltalmi körébe tartoznak a vegyületeket tartalmazó tumorellenes készítmények is.
Az indeno[2,l-c]kinolin-származékokat, például a 6-helyzetben szubsztituált származékokat, ahol a szubsztituens piperazinilcsoport, a Med. Chem. Rés., 3, 44-51 (1993) közleményben ismertették. A közleményben leírták, hogy a vegyületek antiszerotoninaktivitással rendelkeznek, azonban a vegyületek antitumoraktivitását nem említették. Ebből eredően a kondenzált indánszármazékok antitumoraktivitása eddig ismeretlen volt.
A találmány célja antitumoraktivitással rendelkező vegyületek előállítása volt.
Kísérleteink során kimutattuk, hogy a kondenzált indánszármazékok kiváló antitumoraktivitást mutatnak, és alkalmasak tumorellenes hatóanyagként történő felhasználásra.
A találmány tárgya tehát az (1) általános képletű indeno[2,l-c]kinolinon- és indeno[2,l-b]izokinolinonszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az általános képletben
A jelentése adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal, vagy egy 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal szubsztituált benzol- vagy naftalingyűrű;
B jelentése adott esetben halogénatommal, legfeljebb két hidroxil-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal, vagy egy benziloxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi- vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzolgyűrű;
Y jelentése -N=CR- vagy -CR=N- általános képletű csoport, ahol
R jelentése -NR(R2 vagy -OR3 általános képletű csoport, ahol
Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, adott esetben amino-, di(l -4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-aminocsoporttal monoszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben di(l—4 szénatomos alkil)azinoil-, hidroxil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, [di(l -4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil]-(l—2 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidinil-, piridinil-, piperidinil-, morfolinil- vagy (benzil-oxi)karbonil-amino-csoporttal monoszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rt és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt (1-4 szénatomos alkil)-piperazinil-, pirrolidinilvagy 1,2,4-triazolilcsoport,
R3 jelentése adott esetben dí(l — 4 szénatomos alkil)amino-csoporttal monoszubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R jelentése az előzőekben meghatározott nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, akkor az A gyűrű és B gyűrű jelentése szubsztituenst nem tartalmazó benzolgyűrű.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek kiváló tumorellenes aktivitással rendelkeznek, és hatásosan alkalmazhatók különféle tumorok kezelésében.
Ennek megfelelően a találmány tárgya továbbá a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos mennyiségét valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazó készítmények.
A találmány tárgya közelebbről tumorellenes szer, amely valamely találmány szerinti (1) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét és valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületben az Rb R2 és R3 csoportok, valamint más csoportok jelentését az alábbiakban ismertetjük részletesen.
Az A és B gyűrűn az előzőekben megadott szubsztituensek közül 1-2 azonos vagy eltérő szubsztituens kapcsolódhat az adott gyűrű bármelyik helyén. Az A gyűrű esetében a szubsztituensek előnyösen az indeno[2,l-c]kinolin-gyűrű és az indeno[2,l-b]izokinolingyürű 8-, 9- és 10-helyein kapcsolódnak. A B gyűrű esetében a szubsztituensek előnyösen a 2-, 3- és 4-helyeken kapcsolódnak.
Az indeno[2,l-c]kinolin-gyűrű szerkezetét és szubsztitúciós helyzeteit a később leírt 1. táblázatban, az indeno[2,l-b]izokinolin-gyűrű szerkezetét és szubsztituenseit a később leírt 5. táblázatban mutatjuk le.
Az 1-2 szénatomszámú alkilén-dioxi-csoportok metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportok lehetnek. Az indeno[2,l-c]kinolin-gyűrűn és az indeno[2,l-b]izokinolin-gyűrűn az 1-2 szénatomszámú alkilén-dioxicsoport szubsztitúciós helyzete az A gyűrű esetében előnyösen a 8-, 9-helyzet vagy a 9-, 10-helyzet; hasonlóan a B gyűrű esetében ez az előnyös szubsztitúciós helyzet a 2-, 3-helyzet vagy a 3-, 4-helyzet. Amennyiben az A gyűrű jelentése kívánt esetben szubsztituált naftalingyű2
HU 218 308 Β rű, a naftalingyűrű részét képező másik benzolgyűrű szubsztitúciós helyzete az indenonvázban három eset bármelyike, azaz a A gyűrű 8-9 helye, 9-10 helye és 10-11 helye lehet.
A halogénatom jelentése fluoratom, klóratom, brómatom és jódatom.
Az 1-6 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk, amelyek például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, tercbutil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport.
A leírásban az 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat értünk, amelyek például metoxicsoport, etoxicsoport, npropoxi-csoport, izopropoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxicsoport, szek-butoxi-csoport, terc-butoxicsoport.
Az (1-4 szénatomszámú alkil)-karbonil-oxi-csoport elnevezés alatt 1 -4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-karbonil-oxi-csoportokat értünk, amelyek például acetoxicsoport, propionil-oxicsoport, butiril-oxi-csoport, 2-metil-propionil-oxi-csoport.
Az (1-4 szénatomszámú alkil)-karbonil-amino-csoport elnevezés alatt 1-4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-karbonil-amino-csoportokat értünk, amelyek például acetil-amino-csoport, propionilamino-csoport, butiril-amino-csoport, 3-metil-butirilamino-csoport stb. lehetnek.
A mono- vagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt például (metil-amino)-metil-csoportot, (etil-amino)-metil-csoportot, (metil-amino)-etil-csoportot, (etil-amino)-etil-csoportot, (dimetil-amino)-metilcsoportot, (dimetil-amino)-etil-csoportot, (dimetil-amino)-propil-csoportot, (dietil-amino)-metil-csoportot, (dietil-amino)-etil-csoportot, (dietil-amino)-propil-csoportot, (dietil-amino)-butil-csoportot, (dipropil-amino)etil-csoportot, (dibutil-amino)-etil-csoportot és hasonló mono- vagy (dialkil-amino)-alkil-csoportokat értünk, amelyek egy vagy két 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmaznak.
Rí és R2 jelentésében az (1-4 szénatomos alkil)piperazinil-csoport 4-metil-piperazinil-csoport, 4-etilpiperazinil-csoport lehet.
A di(l-4 szénatomszámú alkilj-csoporttal szubsztituált azinoilcsoport lehet például dimetil-azinoil-csoport, dietil-azinoil-csoport, dibutil-azinoil-csoport.
A hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmazó
1- 4 szénatomszámú alkilcsoport például hidroxi-metilcsoport, 1-hidroxi-etil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport,
2- hidroxi-propil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, 2,3dihidroxi-propil-csoport, 4-hidroxi-butil-csoport vagy 2,3-dihidroxi-butil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek sói gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek. Ilyen sók például a szerves savakkal, mint például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, trifluor-ecetsavval, borkősavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, oxálsavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval képezett sók; továbbá a szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval képezett sók.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek esetében az A gyűrű jelentése előnyösen benzolgyűrű, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy hidroxil csoportokkal, vagy halogénatommal vagy halogénatomokkal, vagy 1-2 szénatomszámú alkilén-dioxi-csoporttal lehet szubsztituálva, előnyösebben A jelentése benzolgyűrű, amely adott esetben 1 vagy 2 hidroxilcsoport és/vagy halogénatom szubsztituenst tartalmaz, vagy olyan benzolgyűrű, amely 1-2 szénatomszámú alkilén-dioxi-csoport szubsztituenst tartalmaz; a B gyűrű jelentése előnyösen olyan benzolgyűrű, amely 1 vagy 2 hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz;
Y jelentése előnyösen -CR=N- általános képletű csoport;
R jelentése előnyösen -NR]R2 általános képletű csoport, piperazinilcsoport, amely 1-4 szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz, vagy -OR3 általános képletű csoport, előnyösen -NR,R2 általános képletű csoport;
R! és R2 jelentése megegyező vagy eltérő, és mindegyik jelentése előnyösen hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, azinoilcsoport, amely 1 -4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált lehet, előnyösebben hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben di-(l—4 szénatomszámú alkilj-csoporttal szubsztituált aminocsoport szubsztituenst tartalmaz, részletesebben R, jelentése dimetil-amino-csoporttal, dietil-amino-csoporttal vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom; és
R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben di(l—4 szénatomszámú alkilj-szubsztituált aminocsoport szubsztituenst tartalmaz.
Előnyös találmány szerinti indeno[2,l-c]kinolinszármazék-vegyületek az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben az A gyűrű jelentése olyan benzolgyűrű, amely nem szubsztituált, vagy egy vagy két hidroxilcsoport és/vagy halogénatom szubsztituenst tartalmaz; vagy benzolgyűrű, amely 1-2 szénatomszámú alkilén-dioxi-csoport szubsztituenst tartalmaz; a B gyűrű jelentése olyan benzolgyűrű, amely egy vagy két hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz; Y jelentése -CR=N- általános képletű csoport, ahol R jelentése -NR|R2 általános képletű csoport (ahol Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben di(l—4 szénatomszámú alkil)szubsztituált aminocsoport szubsztituenst tartalmazhat), piperazinilcsoport, amely 1-4 szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz, vagy -OR3 általános képletű csoport (ahol R3 jelentése 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben di(l—4 szénatomszámú alkíl)-amino-csoport szubsztituenst tartalmaz.
HU 218 308 Β
A találmány szerinti, különösen előnyös (1) általános képletű vegyületek azok az indeno[2,l-c]kinolinszármazékok, ahol az általános képletben az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely nem szubsztituált vagy 1 vagy 2 hidroxilcsoport és/vagy halogénatom szubsztituenst tartalmaz, vagy benzolgyűrű, amely alkiléndioxi-csoport szubsztituenst tartalmaz; a B gyűrű jelentése olyan benzolgyűrű, amely 1 vagy 2 hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz; Y jelentése -CR=N- általános képletű csoport, ahol R jelentése -NR^, általános képletű csoport (ahol Rj jelentése di(l — 4 szénatomszámú alki)-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, különösen előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amely dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport vagy pirrolidinilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és R2 jelentése hidrogénatom.
Az (1) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlatnak megfelelő eljárás szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban az A gyűrű, a B gyűrű és Y jelentése a fent megadott, Z jelentése -CX=Náltalános képletű csoport vagy -N=CX- általános képletű csoport, ahol X jelentése halogénatom (A reakciólépés).
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (2) általános képletű 6halogén-indeno[2,l-c]kinolin-származékot vagy 5halogén-indeno[2,l-b]izokinolin-származékot RH általános képletű aminnal reagáltatjuk [amely megfelel az NH(R!)(R2) általános képletű aminnak], vagy R3OH alkohollal reagáltatjuk, aminálásban vagy alkoxilezésben alkalmazható oldószer jelenlétében vagy ennek jelenléte nélkül. Az aminálási reakció során alkalmas oldószerként nátrium-hidridet, kálium-tere-butoxidot, nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, trietilamint használhatunk. Az alkoxilezési reakció végrehajtása során alkalmas oldószerként az alkoholt alkohol vagy alkoholét formában használhatjuk, amely utóbbit nátrium-, nátrium-hidrid-, kálium-terc-butoxid-reagens adagolásával képezhetünk.
A reakcióban alkalmazható oldószerek például a metanol, az etanol, a propanol, a terc-butanol és hasonló alkoholok, a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, a piridin, a toluol, a benzol, az acetonitril, a tetrahidrofurán, a víz stb. Az oldószereket önmagukban alkalmazhatjuk, vagy keverék formában is használhatjuk.
A reakció végrehajtása során az amin- vagy alkoholreagenst körülbelül 0,1-100-szoros, előnyösen 1-10-szeres moláris mennyiségben adagoljuk és alkalmazzuk a (2) általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete általában 0-200 °C, előnyösen 50-150 °C közötti. A reakció ideje 0,1-100 óra, előnyösen 1-60 óra. Ezek a körülmények előnyösek a reakció végrehajtása szempontjából.
Amennyiben az (1) általános képletű vegyületben az 1. reakció vázlat szerinti eljárásnak megfelelően az A gyűrű vagy B gyűrű 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport szubsztituenst tartalmaz, a szubsztituenseket hidroxilcsoporttá alakíthatjuk úgy, hogy a terméket hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, hidrogén-kloriddal, kénsavval stb. reagáltatjuk alkalmas oldószer jelenlétében vagy ennek jelenléte nélkül. Alkalmazható oldószerek lehetnek például az ecetsav és a víz, amelyeket önmagukban vagy keverék formában is alkalmazhatunk. A reakció végrehajtása során a hidrogén-bromidot, a hidrogén-jodidot, a hidrogénkloridot vagy a kénsavat 0,1-1000-szeres (térfogat/tömeg), előnyösen 5-100-szoros (térfogat/tömeg) menynyiségben alkalmazzuk 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportok vagy benzil-oxi-csoportok mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete 0-200 °C, előnyösen 50-150 °C közötti, és a reakció ideje 0,1-100 óra, előnyösen 0,5-60 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények előnyösen biztosítják a reakció jó előrehaladását.
Amennyiben az 1. reakcióvázlatnak megfelelően előállított (1) általános képletű vegyületben az A gyűrű vagy B gyűrű nitrocsoport szubsztituenst tartalmaz, a nitrocsoportot aminocsoporttá alakíthatjuk kívánt esetben redukció segítségével. A redukciós reakciót alkalmas oldószerben, ón-klorid alkalmazásával végezhetjük hidrogén-klorid jelenlétében. Alkalmazható oldószerek a redukcióban az etanol, a metanol és hasonló alkoholok, a dimetil-formamid stb. A reakció végrehajtása során az alkalmazott hidrogén-klorid mennyisége előnyösen 1-100-szoros mennyiség a nitrocsoport moláris mennyiségére vonatkoztatva, és az alkalmazott ón-klorid moláris mennyisége előnyösen 1-10-szeres mennyiség a nitrocsoport moláris mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete 0-50 °C közötti, és a reakció ideje 0,1-100 óra, előnyösen 1-12 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció jó előrehaladását.
Amennyiben az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületben az A gyűrű vagy B gyűrű hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, a hidroxilcsoportot alkoxiesoporttá, benzil-oxi-csoporttá vagy acil-oxi-csoporttá alakíthatjuk alkilezési, benzilezési vagy acilezési reakció segítségével. Ezt az átalakítást kívánt esetben hajtjuk végre. Az alkilezési és benzilezési reakciót alkalmas oldószerben végezzük úgy, hogy a termékkel alkilezőreagenst vagy benzilezőreagenst reagáltatunk bázis jelenlétében. A reakcióban alkalmazható oldószerek a dimetoxi-etán, a dioxán, a tetrahidrofurán, a dimetil-formamid, az aceton stb. A reakcióban alkalmazható bázisok a káliumkarbonát, a nátrium-karbonát, a kálium-hidroxid stb. Alkalmazható alkilezőreagensek a halogenidek, a szulfátészterek és a szulfonát-észterek, amelyeket kívánt esetben szubsztituált alkánokból képezünk. A benzilezőreagens lehet például benzil-halogenid stb. A reakció végrehajtása során az alkalmazott bázis mennyisége előnyösen 1-5-szöröse a hidroxilcsoportok moláris menynyiségének és az alkalmazott alkilezőreagens vagy benzilezőreagens moláris mennyisége, előnyösen 1-5szöröse a hidroxilcsoportok moláris mennyiségének. A reakció hőmérséklete 0-80 °C közötti, és a reakció ideje 0,1-24 óra, előnyösen 0,5-10 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció megfelelő előrehaladását.
HU 218 308 Β
Amennyiben az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással előállított (1) általános képleté vegyületben R jelentése egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, a kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot amin-oxid-csoporttá alakíthatjuk, amely kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált, és ezt az átalakítást úgy végezhetjük, hogy alkalmas oldószerben az aminocsoportot oxidálószerrel reagáltatjuk. Az oldószer nem limitált, amennyiben ez a reakciót hátrányosan nem befolyásolja. Alkalmazható oldószerek a reakcióban az éter, a tetrahidrofurán, a hasonló éterek, a diklór-metán, a kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, az aceton, a metil-etil-keton és hasonló alkil-ketonok, a metanol, az etanol és hasonló alkoholok, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a dimetilszulfoxid, az acetonitril és hasonló aprotikus poláros oldószerek, az ecetsav, a víz stb., ezeket az oldószereket önmagukban vagy keverék formában is alkalmazhatjuk, amely keverékben két vagy több fenti oldószert alkalmazunk. Az alkalmazott oxidálószerek nem döntő befolyásúak, azonban például lehetnek mangán-dioxid, nátrium-hipoklorit, CAN [ammónium-cérium(IV)-nitrát], DDQ (2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon), chloranil(2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon), dimetil-szulfoxid-piridin-kén-trioxid komplex, Jones-reagens, piridinium-klór-kromát, piridinium-dikromát, dimetil-szulfoxid-oxalil-klorid, hidrogén-peroxid, (terc-butil)-hidroperoxid és hasonló peroxidok, perhangyasav, perecetsav, m-klór-perbenzoesav és hasonló persavak, ezeket az oxidálószereket egyenként vagy keverék formában is alkalmazhatjuk.
Az oxidálási reakció végrehajtása során az oxidálószert körülbelül 1-100 ekvivalens mennyiségben, előnyösen körülbelül 1-10 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk az (1) általános képleté vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete jeges hűtés-körülbelül az oldószerforráspont hőmérséklete közötti érték lehet, a reakcióidő körülbelül 0,1-96 óra, előnyösen körülbelül 0,1-1 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció megfelelő előrehaladását.
Az acilezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a találmány szerinti vegyületet kívánt karbonsavval vagy karbonsav reaktív származékkal reagáltatjuk. Amennyiben a reakcióban karbonsav reaktív származékot alkalmazunk, a reakciót alkalmas oldószerben, kívánt esetben bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely bázis a reakciót gyorsítja. A reakció körülményei a reaktív származék típusától és a kiindulási fenolszármazék típusától függően változhatnak. Alkalmazható reaktív származékok például a savanhidrid, a vegyes savanhidrid, a savhalogenid stb. Alkalmazható oldószerek a reakcióban a kloroform, a diklór-metán, a dioxán, a tetrahidrofurán, a dimetil-formamid, a piridin stb. A reakcióban alkalmazható bázisok például a nátrium-hidrogén-karbonát, a kálium-hidrogén-karbonát, a trietil-amin, a piridin, a
4-(dimetil-amino)-piridin stb. A reakció végrehajtása során az alkalmazott bázis mennyisége előnyösen 1-5-szörös moláris mennyiség a hidroxilcsoport moláris mennyiségre vonatkoztatva, és az acilezőszer moláris mennyisége 1-5-szörös mennyiség a hidroxilcsoport moláris mennyiségre vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete 0-50 °C közötti, és a reakció ideje 1-24 óra, előnyösen 0,5-3 óra közötti érték. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció megfelelő előrehaladását.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással előállított (1) általános képleté vegyületekbe nitrocsoportot vezethetünk be nitrálási reakció segítsévégel. A nitrálási reakciót nitrálóreagens segítségével, mint például füstölgő salétromsav és salétromsav-kénsav jelenlétében, vagy e nélkül történő alkalmazásával hajthatjuk végre. A reakció végrehajtása során az alkalmazott nitrálószer moláris mennyisége előnyösen 1-100-szoros mennyiség az (1) általános képleté vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete általában 0-30 °C közötti érték, és a reakció ideje 0,1-20 óra, előnyösen 0,5-5 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció megfelelő előrehaladását.
Amennyiben az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással előállított (1) általános képleté vegyületben az R csoport védőcsoportot tartalmaz, amely lehet például benziloxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámú acilcsoport stb., a védőcsoportokat megfelelő módon eltávolíthatjuk. A védőcsoport-eltávolítást úgy végezzük, hogy a védőcsoportot hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, hidrogén-kloriddal, kénsavval stb. reagáltatjuk alkalmas oldószerben vagy oldószer jelenléte nélkül. Alkalmazható oldószer a reakcióban például az ecetsav, a víz stb,, amelyeket önmagukban vagy két vagy több oldószerkeverék formában alkalmazhatunk.
A reakció végrehajtása során a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a hidrogén-klorid, a kénsav stb. menynyisége a védőcsoport mennyiségére vonatkoztatva 1-1000-szeres (térfogat/tömeg), előnyösen 5-100szoros (térfogat/ tömeg) mennyiség. A reakció hőmérséklete körülbelül 0-200 °C, előnyösen körülbelül 50-150 °C közötti, és a reakció ideje általában 0,1-100 óra, előnyösen 0,5-60 óra közötti érték. Ezek a reakciókörülmények előnyösek a reakció gyors előrehaladása érdekében.
A fenti reakciókkal nyert, találmány szerinti vegyületeket só formává alakíthatjuk szokásos eljárások segítségével. Az átalakítás során a vegyületeket a fent leírt szerves savakkal vagy szervetlen savakkal alkalmas oldószerben reagáltatjuk. Alkalmazható oldószer a reakcióban a víz, a metanol, az etanol, a diklór-metán, a tetrahidrofurán stb. A reakció hőmérséklete előnyösen 0-50 °C közötti érték.
Az 1. reakcióvázlat eljárásában kiindulási anyagként alkalmazott (2) általános képleté 6-halo-indeno[2,l-c]kinolin-származékokat a szakirodalomban ismert és a J. Heterocyclic Chem., 28,1809 (1991) közleményben leírt vagy az alábbi 2. és 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A 2. reakcióvázlatban az A gyűrű, B gyűrű és X jelentése a korábban megadott, K) jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport (B reakciólépés).
A (4) általános képleté vegyületben a karbonsavfunkciót úgy állíthatjuk elő, hogy a (3) általános képle5
HU 218 308 Β tű vegyületet alkalmas oldószerben, bázikus vegyület segítségével hidrolizáljuk.
A (3) általános képletű kiindulási anyagot a
3-223254 számú, nem vizsgált japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.
A reakcióban alkalmazható oldószerek nem limitáló tényezők, amíg az oldószer a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. Ezek lehetnek például metanol, etanol, propanol és hasonló alkoholok; dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán és hasonló éterek; és víz, amely oldószereket önmagukban vagy két vagy több oldószerkeverék formában alkalmazunk. A reakcióban alkalmazható bázikus vegyület lehet például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid és hasonló alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok.
A reakció végrehajtása során az alkalmazott bázikus mennyiség moláris mennyisége a (3) általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva előnyösen 1-10-szeres mennyiség. A reakció hőmérséklete 0-100 °C, előnyösen 50-100 °C közötti, és a reakció ideje 0,5-100 óra, előnyösen 1-50 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció előrehaladását.
Az (5) általános képletű vegyületet vagy a (6) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet (Cl reakciólépés) vagy a (4) általános képletű vegyületet (C2 reakciólépés) halogénezőreagenssel reagáltatjuk, a reakciót általában oldószerjelenléte nélkül vagy kívánt esetben ínért oldószerben hajthatjuk végre a (3) vegyület, illetve a (4) vegyület esetében. Alkalmazható inért oldószerek nem limitáltan olyan oldószerek lehetnek, amelyek a reakciót ellentétes irányban nem befolyásolják, és lehetnek például kloroform, benzol, toluol, xilol stb. A reakcióban alkalmazható halogénezőszerek lehetnek például tionilklorid, tionil-bromid, foszfor-oxi-klorid, foszfor-klorid, foszfor-bromid, foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid stb. A reakcióelegybe piridint vagy dimetil-formamidot is adagolhatunk abból a célból, hogy a reakciót gyorsítsuk.
A reakció végrehajtása során a halogénezőreagens moláris mennyisége előnyösen 1-100-szoros mennyiség a (3) általános képletű vegyület vagy a (4) általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete 0-200 °C, előnyösen 50-150 °C közötti, és a reakció ideje 0,5-100 óra, előnyösen 0,5-10 óra közötti érték. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció megfelelő előrehaladását.
Az (5) általános képletű vegyületet vagy (6) általános képletű vegyületet kívánt esetben elválasztjuk és tisztítjuk, azonban a következő reakciólépésben tisztítás nélkül is alkalmazhatjuk.
A (2a) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a C reakciólépésben nyert (5) általános képletű vegyületet vagy a C2 reakciólépésben nyert (6) általános képletű vegyületet (D2 reakciólépés) protikus savval vagy Lewis-savval (Dl reakciólépés) reagáltatjuk oldószer jelenléte nélkül vagy kívánt esetben inért oldószer jelenlétében.
Alkalmazható inért oldószerek a reakcióban nem limitáltak, amennyiben ezek a reakciót ellentétesen nem befolyásolják, és lehetnek például nitro-benzol, xilol, diklór-metán, szén-tetraklorid stb. Alkalmazható protikus savak lehetnek például a kénsav, a foszforsav, a polifoszforsav, a hidrogén-bromid stb. A reakcióban alkalmazható Lewis-savak lehetnek például alumíniumklorid, ón-klorid, vas-klorid stb.
A reakció végrehajtása során a protikus sav vagy a Lewis-sav moláris mennyisége 1-1000-szeres mennyiség, előnyösen 1-100-szoros mennyiség az (5) általános képletű vegyület vagy (6) általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete 0-200 °C közötti, és a reakció ideje 0,5-50 óra, előnyösen 0,5-20 óra közötti érték. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció megfelelő előrehaladását.
A 3. reakcióvázlatban az általános képletekben az A gyűrű, B gyűrű, X és R4 jelentése a korábban megadott, R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport (E reakciólépés).
A (9) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy általában alkalmas oldószerben a (7) általános képletű vegyületet a (8) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az alkalmazható oldószerek nem limitáltak, amenynyiben az oldószer a reakciót ellentétesen nem befolyásolja, és lehetnek például metanol, etanol, propanol és hasonló alkoholok; benzol, toluol, xilol, dioxán, tetrahidrofurán stb.
A reakció végrehajtása során a (8) általános képletű vegyület moláris mennyisége előnyösen 0,5-2-szerese a (7) általános képletű vegyület moláris mennyiségének. A reakció hőmérséklete 20-150 °C, előnyösen 90-130 °C közötti érték. A reakció időtartama 0,1-50 óra, előnyösen 0,1-2 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció jó előrehaladását.
A (10) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az E reakciólépésben nyert (9) általános képletű vegyületet protikus savval, általában oldószer jelenléte nélkül vagy kívánt esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatjuk (F reakciólépés).
A reakcióban alkalmazható inért oldószerek nem limitáltak, amennyiben ezek a reakciót ellentétesen nem befolyásolják, és lehetnek például nitro-benzol, xilol stb. A reakcióban alkalmazható protikus savak lehetnek például kénsav, foszforsav, polifoszforsav, hidrogén-bromid stb.
A reakció végrehajtása során az alkalmazott protikus sav mennyisége, amennyiben ezt oldószerként is alkalmazzuk, előnyösen a (9) általános képletű vegyület mennyiségének 5-15-szörös mennyisége. A reakció hőmérséklete általában 90-150 °C közötti érték. A reakció időtartama 0,5-50 óra, előnyösen 1-10 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció jó előrehaladását.
A (10) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (3) általános képletű vegyületet (G1 reakciólépés) vagy a (4) általános képletű vegyületet (G2 reakciólépés) protikus savval, általában oldószer jelenléte nélkül, kívánt esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatjuk.
HU 218 308 Β
A reakcióban alkalmazható oldószerek nem limitáltak, amennyiben ezek a reakciót ellentétesen nem befolyásolják, és lehetnek nitro-benzol, xilol stb. A reakcióban alkalmazható protikus savak lehetnek például kénsav, foszforsav, polifoszforsav, hidrogén-bromid stb.
A reakció végrehajtása során az alkalmazott protikus sav mennyisége, amennyiben ezt oldószerként is alkalmazzuk, előnyösen a (3) általános képletű vegyület vagy a (4) általános képletű vegyület mennyiségének
5-15-szörös mennyisége. A reakció hőmérséklete általában 50-200 °C közötti érték. A reakció ideje általában 0,5-50 óra, előnyösen 0,5-10 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények előnyösen segítik a reakció jó előrehaladását.
A (2a) általános képletű 6-halogén-indeno[2,l-c]kinolin-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy az F reakciólépésben vagy a G reakciólépésben nyert (10) általános képletű vegyületet (H reakciólépés) halogénezőszerrel reagáltatjuk általában oldószer jelenléte nélkül, vagy kívánt esetben inért oldószer jelenlétében.
A reakcióban alkalmazott oldószerek nem limitáltak, amennyiben ezek a reakciót ellentétesen nem befolyásolják, és lehetnek például kloroform, benzol, toluol, xilol stb. A reakcióban alkalmazott halogénezőszer lehet például tionil-klorid, tionil-bromid, foszforoxi-klorid, foszfor-klorid, foszfor-bromid, foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid stb. A reakció gyorsítása érdekében a reakcióban piridint, dimetil-formamidot stb. is alkalmazhatunk.
A reakció végrehajtása során az alkalmazott halogénezőszer moláris mennyisége előnyösen a (10) általános képletű vegyület moláris mennyiségének 1-100szoros mennyisége. A reakció hőmérséklete 0-200 °C közötti, előnyösen 50-150 °C közötti érték. A reakció ideje általában 0,5-50 óra, előnyösen 0,5-10 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények előnyösek a reakció jó előrehaladása érdekében.
A (2b) általános képletű 5-halogén-indeno[2,l-b]izokinolin-származékokat, amelyeket az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás egyik kiindulási anyagaként alkalmazunk, az alábbi 4. reakció vázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A 4. reakcióvázlatban az általános képletekben A gyűrű, B gyűrű és X jelentése a korábban megadott.
A (12) általános képletű karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy a (11) általános képletű vegyületet inért oldószerben, ammóniával reagáltatjuk (I reakciólépés).
A reakciót a szakirodalomban ismert és a Bolletino Chimico Farmaceutico, 125, 437 (1986) közleményben leírt eljárás segítségével végezhetjük.
Ezen túlmenően a (11) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a Boll Sedute Accad. Gioenia Sci. Nat. Catania, 6, 606 (1960) közleményben leírt eljárás segítségével vagy az 5-132463 számú, nem vizsgált japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárás segítségével is.
A reakcióban alkalmazható oldószerek nem limitáltak, amennyiben ezek a reakciót ellentétes irányban nem befolyásolják, és lehetnek például metanol, etanol, propanol és hasonló alkoholok stb.
A reakció végrehajtása során az alkalmazott ammónia moláris mennyisége 1-1000-szeres, előnyösen
10-100-szoros mennyiség a (11) általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete 0-100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet-érték, és a reakció ideje 0,5-100 óra, előnyösen
2-20 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények elősegítik a reakció megfelelő előrehaladását.
A (13) általános képletű vegyületet (J reakciólépés) úgy állíthatjuk elő, hogy az I reakciólépésben nyert (12) általános képletű vegyületet protikus savval vagy Lewissavval reagáltatjuk oldószer jelenléte nélkül, vagy kívánt esetben inért oldószerben.
Az alkalmazható inért oldószerek nem limitáltak, amennyiben ezek a reakciót ellentétesen nem befolyásolják, és lehetnek például nitro-benzol, szén-diszulfid, nitro-parafén, klór-etilén, diklór-metán stb. A reakcióban alkalmazható protikus savak például a hidrogénfluorid, a kénsav, a foszforsav, a difoszfor-pentoxid, a polifoszforsav stb. A reakcióban alkalmazható Lewissavak például az alumínium-klorid, a vas-klorid, az ónklorid, a cink-klorid, a bór-fluorid stb.
A reakció végrehajtása során a moláris mennyiség a protikus sav esetében 5-15-szörös, és a Lewis-sav esetében 1-10-szeres mennyiség a (12) általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete 0-200 °C közötti, és a reakció ideje 0,5-50 óra, előnyösen 0,5-20 óra közötti érték. Ezek a reakciókörülmények előnyösen elősegítik a reakció előrehaladását.
A (2b) általános képletű vegyületet (K reakciólépés) úgy állítjuk elő, hogy a J reakciólépésben nyert (13) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatjuk általában oldószer jelenléte nélkül, vagy kívánt esetben inért oldószer jelenlétében.
A reakcióban alkalmazható inért oldószer nem limitált, amennyiben ez a reakciót ellentétes irányba nem befolyásolja, és lehet például kloroform, benzol, toluol, xilol stb. A reakcióban alkalmazható halogénezőszer lehet például tionil-klorid, tionil-bromid, foszfor-oxiklorid, foszfor-klorid, foszfor-bromid, foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid stb. A reakcióelegyhez a reakció gyorsítása érdekében piridint, dimetil-formamidot stb. is adagolhatunk.
A reakció végrehajtása során az alkalmazott halogénezőszer moláris mennyisége előnyösen 1-100-szoros mennyiség a (13) általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete 0-200 °C közötti, előnyösen 50-150 °C közötti érték. A reakció ideje általában 0,5-50 óra, előnyösen 0,5-10 óra közötti. Ezek a reakciókörülmények előnyösen segítik a reakció megfelelő előrehaladását.
A találmány szerinti vegyületeket és egyéb, a fenti eljárások segítségével előállított vegyületeket a szokásos elválasztási és tisztítási eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk, amelyeket a szakirodalomban leírtak. Ezek az eljárások lehetnek például bepárlás, oldószerrel végzett extrakció, szűrés, átkristályosítás, különféle kromatográfiás eljárások stb.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket rosszindulatú tumor emlősökben történő kezelésére alkalmazzuk, a vegyületet különféle gyógyszerészeti dózisformá7
HU 218 308 Β vá alakíthatjuk attól függően, hogy milyen terápiás célra alkalmazzuk. Alkalmazható gyógyszerészeti dózisformák például az orális készítmények, mint például tabletta, bevont tabletta, pilula, por, granulátum, kapszula, folyadék, szuszpenzió, emulzió, továbbá a parenterális készítmény lehet injekció, kúp, kenőcs, tapasz stb. Az ilyen készítményeket a szakirodalomban ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő.
Amennyiben tabletta formát állítunk elő, az alkalmazható hordozóanyagok lehetnek laktóz, szukróz, nátrium-klorid, glükóz, karbamid, keményítő, kalciumkarbonát, kaolin, kristályos cellulóz és szilíciumdioxid; a kötőanyagok lehetnek egyszerű szirup, glükózoldat, keményítőoldat, zselatinoldat, karboxi-metilcellulóz, sellak, metil-cellulóz, kálium-foszfát és poli(vinil-pirrolidon); a dezintegrálószerek lehetnek például szárított keményítő, nátrium-alginát, agarpor, porított laminaran, nátrium-hidrogén-karbonát, kalciumkarbonát, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek, nátrium-lauril-szulfát, sztearinsav-monoglicerid, kakaóvaj, hidrogénezett olaj; az abszorpciót elősegítő promotorok lehetnek például kvatemer ammóniumbázis, nátrium-lauril-szulfát; a nedvesítőszerek lehetnek például glicerin, keményítők; az abszorbeálószerek lehetnek például keményítő, laktát, kaolin, bentonit, kolloid szilícium-dioxid; a kenőanyagok lehetnek például tisztított talkum, sztearinsav-só, bórax és polietilénglikol. A tabletta formát kívánt esetben bevont forma alakjában állítjuk elő, ahol a bevonat lehet cukorbevonatú tabletta, zselatinnal bevont tabletta, az emésztőrendszerbe felszívódó, bevonattal ellátott tabletta, filmbevonatú tabletta, kétréteges tabletta, többréteges tabletta stb.
A pirula formák esetében a hordozóanyagok lehetnek például glükóz, laktóz, keményítő, kakaóvaj, keményített növényi olaj, kaolin, talkum; a kötőanyagok lehetnek például gumiarábikum por, tragakantpor, zselatin; a dezintegrálószerek lehetnek például laminaran, agar.
A kapszula formákat a szokásos eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeket a fenti hordozóanyagokkal elegyítjük, majd a keveréket keményzselatin kapszulába vagy lágy, rugalmas kapszulába stb. töltjük.
A kúp forma előállítása során hordozóanyagként például polietilénglikolt, kakaóvajat, magasabb szénatomszámú alkoholokat, magasabb szénatomszámú alkohol-észtereket, zselatint, félszintetikus glicerideket stb. alkalmazhatunk.
Amennyiben injekció formát, folyadék formát, emulzió formát és szuszpenzió formát állítunk elő, előnyösen steril és izotóniás hordozóanyagot alkalmazunk. Az ilyen formák előállítása során hígítóanyagként alkalmazhatunk vizet, etanolt, macrogolt, propilénglikolt, etoxilezett izosztearil-alkoholt, polioxilezett izosztearil-alkoholt, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észtereket stb. A gyógyszerkészítményekhez nemcsak nátrium-kloridot, glükózt és glicerint adagolunk olyan mennyiségben, hogy izotóniás oldatot nyeljünk, hanem szokásosan alkalmazott, oldódást elősegítő anyagot, puffért és lokális érzéstelenítő hatóanyagot stb. is adagolhatunk.
A kenőcs formát szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, például kívánt esetben a találmány szerinti vegyületet alapanyaggal, stabilizálószerrel, nedvesítőszerrel, tartósítószerrel stb. elegyítjük, majd a kapott készítményt elegyítés után kenőcskészítménnyé alakítjuk. Az alkalmazott alapanyag lehet folyékony paraffin, fehér petrolátum, fehér méhviasz, paraffin stb. Az alkalmazható tartósítóanyag a készítményben lehet metil-parahidroxi-benzoát, etil-para-hidroxi-benzoát, propil-parahidroxi-benzoát stb.
A tapasz formát úgy állíthatjuk elő. hogy a fenti kenőcs, paszta, krém, gél stb. formát alkalmas hordozóanyagra visszük. Alkalmas hordozó lehet például szövött anyag vagy nemszövött anyag, amely készülhet gyapotból, tartós szálcsomóból és egyéb kémiai szálakból, filmből vagy habosán képezett lemezekből, amely lemezek állhatnak polimerekből, így poli(vinil-klorid)ból, polietilénből vagy polikarbamidból stb.
A gyógyszerkészítményekhez ezen túlmenően színezőanyagokat, tartósítóanyagokat, illatanyagokat, ízanyagokat, édesítőszereket is adagolhatunk, továbbá adagolhatunk egyéb gyógyászati hatóanyagokat is.
A találmány szerinti vegyület mennyisége a gyógyszerkészítményekben nem limitált, azonban általában 1-70 tömeg% a gyógyszerkészítmény tömegére vonatkoztatva.
A fenti gyógyszerkészítmény adagolása nem limitált, azonban általában ezt meghatározza a készítmény típusa, a beteg kora, neme és egyéb jellemzői, a kezelt betegség súlyossága stb. Például a tabletta, pilula, folyadék, szuszpenzió, emulzió, granulátum, kapszula formák orálisan adagolhatok. Az injekció formák intravénás úton adagolhatok szokásos adalékanyagokkal, mint például glükózzal, aminosavakkal stb. együtt vagy önmagukban. Az injekció forma továbbá adagolható intramuszkuláris, intrakután, szubkután vagy intraperitoneális úton, és ez adagolható egyetlen forma alakban. A kúp forma a rectumba adagolandó. A kenőcs formát a bőrre, a tunica mucosa orisra stb. alkalmazhatjuk.
Az egyes dózisegységekbe foglalt, találmány szerinti vegyület mennyisége függ a beteg szimptómáitól, illetve a készítmény típusától. Az adagolt egységenként alkalmazott előnyös mennyiség körülbelül 1-1000 mg orális készítmény esetében, körülbelül 0,1-500 mg injektált készítmény esetében, vagy körülbelül 5-1000 mg kúp forma esetében. A fenti dózisformájú hatóanyag napi dózisa változhat a szimptómák, a beteg testtömege, kora, neme és egyéb faktorok függvényében, és ez általában körülbelül 0,1-5000 mg, előnyösen körülbelül 1-1000 mg közötti felnőtt ember esetében. A készítményt előnyösen egyetlen dózisformában vagy két vagy négy osztott dózisformában adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmény adagolásával kezelhető rosszindulatú tumorok nem limitáltan lehetnek például fej- és nyaki rák, nyelőcső-karcinóma, gyomorkarcinóma, vastagbélrák, végbélkarcinóma, májrák, epehólyagrák vagy epeútdaganat, hasnyálmirigyrák, tüdőrák, mellrák, méhrák, húgyhólyagrák, prosztatarák, hererák, osteochondróma, rosszindulatú limfóma, leukémia, agydaganat, bőrrák stb.
HU 218 308 Β
Az alábbi referenciapéldákon és példákon, valamint a tesztvizsgálati példákon és dózisformapéldákon bemutatjuk a találmány szerinti készítményt, illetve előnyös előállítási eljárását.
1. referenciapélda
1.2- Dihidro-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-oxo3-kinolinkarbonsav előállítása g (118,6 mmol) l,2-dihidro-4-(3,4-/metiléndioxi/-fenil)-2-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter, 200 ml metanol, 300 ml víz és 33,3 g (593,5 mmol) kálium-hidroxid elegyét 40 órán át visszafolyatás melletti hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 110 ml 6n NC1 adagolásával megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A nyert kristályos anyagot dietil-éterrel mossuk, és így 35 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 95,4%).
Olvadáspont: 247-250 °C (bomlik).
H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,45 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=8Hz),
6,98 (1H, d, J=8Hz), 6,87 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8Hz), 6,08 (2H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-*: 3440, 1646, 1577, 1486, 1441, 1395,1238,1039.
2. referenciapélda
6-Klór-9,10-(metilén-dioxi)-7H-indeno[2,l-c]kinolin- 7-on előállítása g (32,3 mmol), az 1. referenciapéldában nyert l,2-dihidro-4-(3,4-/metilén-dioxi/-fenil)-2-oxo-3-kinolinkarbonsav és 100 ml (1,07 mól) foszfor-oxi-klorid elegyét 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot többször n-hexán segítségével mossuk. A kapott maradékhoz ezt követően 50 g polifoszforsavat adagolunk, majd az elegyet 2 órán át 90 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kristályos csapadékot leszűrjük. A nyert kristályos anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, és így a nem oldott anyagot leszűrjük. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, kloroformeluens alkalmazásával tisztítjuk. 6,0 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 59,5%).
Olvadáspont: 265-270 °C.
H-NMR-spektrum (CDC12) δ: 8,34 (1H, d, J=8Hz), 8,04 (1H, d, J=8Hz), 7,84 (1H, d-d, J = 8,7Hz),
7,66 (1H, d-d, J = 8,7Hz), 7,58 (1H, s), 7,23 (1H, s), 6,17 (2H, s).
IR-spektrum (Kbr) cm1: 3450, 1713, 1556, 1504, 1478,1420,1384,1335,1266,1037.
3. referenciapélda
1.2- Dihidro-4-fenil-2-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása g (17 mmol) l,2-dihidro-4-fenil-2-oxo3-kinolinkarbonsav-etil-észter, 20 ml etanol, 40 ml víz és 5 g (89 mmol) kálium-hidroxid elegyét 1,5 órán át visszafolyatás melletti fonáshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 60 ml 2n HCl-ot adagolunk, és megsavanyítjuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, majd etanol oldószerből átkristályosítjuk. 4,2 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés 92,9%). Olvadáspont: 246-254 °C (bomlik). H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 13,10 (1H, szs), 12,28 (1H, s), 7,60-7,05 (9H, m).
IR-spektrum (Kbr) cm-*: 3000, 2970, 2950, 2880, 2850, 2840, 2790, 1699,1653,1608,1598,1557,1506, 1488, 1435,1411, 1262, 1100, 753, 709, 591.
4. referenciapélda
5H-Indeno[2, l-c]kinolin-6,7-dion előállítása g (7,5 mmol), a 3. referenciapéldában nyert 1,2dihidro-4-fenil-2-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter és 20 g polifoszforsav elegyét 4 órán át 130 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és így kristályos anyagot nyerünk, amelyet leszűrünk. A nyert kristályos anyagot metanol oldószerből újra leválasztjuk, és így 1,7 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés 91,2%).
Olvadáspont: >290 °C.
H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 12,12 (1H, szs), 8,55 (1H, d, J = 8Hz), 8,40 (1H, d, J=8Hz), 7,78-7,33 (6H, m).
IR-spektrum (KBr) cm-·: 2860, 1724, 1652, 1618, 1601,1585,1503,1484,1404, 763, 743, 576.
5. referenciapélda
3-Metil-5H-indeno[2,l-c]kinolin-6,7-dion előállítása
2,5 g (8,1 mmol) l,2-dihidro-4-fenil-7-metil-2oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert és 20 ml tömény sósav elegyét keverés közben 10 órán át 95 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kritályos kivált anyagot leszűrjük. A nyert kristályos anyagot sorrendben éterrel és metanollal mossuk, így 1,5 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 70,6%).
Olvadáspont: >290 °C.
H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 12,03 (1H, szs), 8,41 (1H, d, J = 8Hz), 8,36 (1H, d, J=7Hz),
7,70-7,17 (5H, m), 2,44 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-·: 2440, 1711, 1643, 1599, 1580,1543,1481, 1465,1437,1404.
6. referenciapélda
6-Klór-3-metil- 7H-indeno[2,l-c]kinolin- 7-on előállítása
700 mg (2,7 mmol), az 5. referenciapéldában nyert 3-metil-5H-indeno[2,l-c]-kinolin-6,7-dion és 10 ml (107 mmol) foszfor-oxi-klorid elegyét 1,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adagolunk, és így kristályos anyagot nyerünk, amelyet leszűrünk. A nyert kristályos anyagot vízzel mossuk, majd kloroformban oldjuk, hogy a nem oldott anyagot eltávolítsuk. A terméket benzol oldószerből átkristályosítjuk, és így 550 mg címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 73,4%).
Olvadáspont: 208-211 °C.
H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,38 (1H, d, J=9Hz), 8,13 (1H, d, J=7Hz), 7,85 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=6Hz),
HU 218 308 Β
7,64 (1H, d-d-d, J = 8,8,lHz), 7,56-7,50 (2H, m),
2,60 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-1: 1718, 1623, 1557, 1494, 1460,1413,1064, 915, 867, 755, 715.
7. referenciapélda l,3-Dioxo-3 ’-metoxi-2-indánkarboxanilid előállítása
2,7 g (12,5 mmol) 2-(etoxi-karbonil)-l,3-indándion 100 ml toluolban készült szuszpenziójához 1,7 g (13,8 mmol) m-anizidint adagolunk, majd a keveréket 0,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldószer körülbelül fele mennyiségét ledesztilláljuk, és így kristályos csapadékot nyerünk, amelyet leszűrünk. A nyert kristályos anyagot etanol oldószerből átkristályosítjuk, és így
1,7 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés 46,0%). Olvadáspont: 128-138 °C.
‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 9,52 (1H, szs)
7,70-7,55 (4H, m), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, dd, J=2,2Hz), 7,10-6,74 (2H, m), 3,84 (1H, s). IR-spektrum (KBr) cm-1: 1658, 1604, 1584, 1563, 1537,1496,1455, 1416.
8. referenciapélda
3-Metoxi-5H-indeno[2,l-c]kinolin-6,7-dion előállítása
1,6 g (5,4 mmol), a 7. referenciapéldában nyert 1,3dioxo-3’-metoxi-2-indánkarboxanilid és 18 g polifoszforsav elegyét 1,5 órán át 120 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályos csapadékot leszűrjük. A nyert kristályos anyagot tetrahidrofuránnal mossuk, és így 1,0 g címbeli vegyületet nyerünk (66,6%).
Olvadáspont: 236-246 °C (bomlik).
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,48 (1H, d, J=9Hz), 8,35 (1H, d, J = 7Hz), 7,71-7,55 (3H, m),
6,99-6,92 (2H, m), 3,90 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm1: 1705, 1640, 1621, 1585, 1480,1415,1394.
9. referenciapélda
6-Klór-3-metoxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on előállítása
550 mg (2,0 mmol), a 8. referenciapéldában nyert 3-metoxi-5H-indeno[2,l-c]-kinolin-6,7-dion és 20 ml (214 mmol) foszfor-oxi-klorid elegyét katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében, 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Kristályos csapadékot nyerünk, amelyet leszűrünk. A nyert kristályos anyagot kloroformban oldjuk, és így a nem oldódó anyagot eltávolítjuk. A terméket benzol oldószerből átkristályosítjuk, és 460 mg címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 78,4%).
Olvadáspont: 261-266 °C.
‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,39 (1H, d, J=9Hz),
8,11 (1H, d, J=8H), 7,81 (1H, m), 7,64 (1H, d-d-d, J = 8,8,lHz), 7,53 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=2Hz), 7,33 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,00 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm1: 1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464, 1428, 1208, 1186, 1157, 1122, 1060, 1012.
10. referenciapélda
1.2- Dihidro-7-metoxi-4-fenil-2-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter előállítása g (88 mmol) 2-amino-4-metoxi-benzofenon,
26,7 ml (176 mmol) dietil-malonát, 0,66 ml (4,4 mmol) l,8-diaza-biciklo[5,2,0]undec-7-én (DBU) elegyét 2 órán át keverés közben 160 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután levegővel lehűtjük, majd a lehűtött elegyhez 30 ml etanolt adagolunk. Csapadékkristályt nyerünk, amelyet leszűrünk. A nyert kristályos anyagot etanollal mossuk, és így 25,7 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés 90,2%).
Olvadáspont: 175-177 °C.
‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 12,60 (1H, szs), 7,48-7,35 (5H, m), 7,18 (1H, d, J=9Hz), 6,91 (1H, d, J=3Hz), 6,72 (1H, d-d, J=9,3Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 0,97 (3H, t, J=7Hz).
IR-spektrum (KBr) cm-1: 2980, 2940, 1735, 1642, 1597,1516,1238,1213,1094.
11. referenciapélda
1.2- Dihidro-7-metoxi-4-fenil-2-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
3,0 g, a 10. referenciapéldában nyert l,2-dihidro-7metoxi-4-fenil-2-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert reagáltatunk az 1. referenciapélda eljárásának megfelelően. A kapott terméket etanollal mossuk, és így 2,7 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés 99,0%). Olvadáspont: 292-294 °C.
•H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 13,23 (1H, s), 12,25 (1H, s), 7,54-7,44 (3H, m), 7,31-7,27 (2H, m),
6,99-6,90 (2H, m), 6,80 (1H, m), 3,83 (3H, s). IR-spektrum (KBr) cm-1: 3170, 1731, 1625, 1476, 1403,1243, 1212, 847.
12. referenciapélda
6-Klör-3-metoxi- 7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on (más eljárás) előállítása
All. referenciapéldában fent nyert l,2-dihidro-7metoxi-4-fenil-2-oxo-3-kinolinkarbonsavat reagáltatunk a 2. referenciapélda eljárásának megfelelően, és így a címbeli vegyületet nyerjük. A nyert címbeli vegyület fizikai jellemzői megfelelnek a 9. referenciapéldában nyert termékjellemzőinek.
13. referenciapélda
6-Klór-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on előállítása
10,0 g (33,8 mmol), a 9. referenciapéldában nyert 6-klór-3-metoxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on és 100 ml tömény kénsav elegyét 2 órán át keverés közben 160 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A nyert kristályos anyagot sorrendben vízzel, majd etanollal mossuk, és így 8,5 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés 89,4%).
Olvadáspont: >300 °C.
HU 218 308 Β
Ή-NMR-spektrum (CDCl·,) δ: 11,18 (1H, szs),
8,66 (1H, d, J = 9Hz), 8,43 (1H, d, J = 8Hz), 7,77-7,59 (3H, m), 7,35 (1H, d-d, J=9Hz), 7,23 (1H, d, J=2Hz),
IR-spektrum (KBr) cmU 3110, 1711, 1623, 1610, 1461,1435,1398, 1179, 1067, 750.
14. referenciapélda
3-(Benzil-oxi)-6-kIór- 7H-indeno[2,1 -c]kinolin-7-on előállítása
500 mg (1,8 mmol), a 13. referenciapéldában nyert 6-klór-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on és 300 mg (2,1 mmol) kálium-karbonát 5 ml N,N-dimetilformamidban készült szuszpenziójához 247 mg (2,0 mmol) benzil-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályos csapadékot leszűrjük. A kapott kristályos anyagot sorrendben vízzel és 2-propanollal mossuk, így 610 mg címbeli vegyületet nyerünk (92,4%). Olvadáspont: 212-214 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,40 (1H, d, J = 9,5Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,80 (1H, d, J=7,5Hz), 7,67-7,31 (9H, m), 5,24 (2H, s). IR-spektrum (KBr) cm-U 3090, 1711, 1623, 1570, 1461,1435,1397,1179,1067, 750.
75. referenciapélda l,2-Dihidro-4-fenil-l-oxo-3-izokinolinkarbonsav előállítása
36,2 g (136 mmol) 4-fenil-izokumalin-3-karbonsav 50 ml metanolban készült oldatához 100 ml telített metanolos ammóniaoldatot adagolunk. Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 300 ml metanolt és 100 ml 4N etil-acetátos sósavoldatot adagolunk, és így megsavanyítjuk. Az oldószert ezt követően elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adagolunk. Kristályos csapadékot nyerünk, amelyet leszűrünk, és ezt követően etanol-víz oldószerelegyből átkristályosítunk. 32,0 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 88,7%).
Olvadáspont: >300 °C.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 13,53 (1H, szs),
11,11 (1H, szs), 8,32 (1H, d, J=8Hz), 7,72-7,26 (7H, m), 7,10 (1H, d, J=8Hz).
IR-spektrum (KBr) cm U 3160, 1704, 1656, 1643, 1622,1606,1598,1468,1446,1307, 761, 706.
16. referenciapélda
6H-Indeno[2,l-b]izokinolin-5,7-dion előállítása g 15. referenciapéldában nyert l,2-dihidro-4fenil-l-oxo-3-izokinolinkarbonsav és 300 g polifoszforsav elegyét 5 órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és a nyert kristályos csapadékot leszűrjük. A nyert kristályos csapadékot etil-acetáttal mossuk, és így 26,6 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 89,2%). Olvadáspont: >300 °C.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dé) δ: 12,18 (1H, szs), 8,40, 8,35 (2H, m), 7,94-7,88 (2H, m), 7,73 (1H, d-d, J = 8,8Hz), 7,54-7,46 (2H, m), 7,24 (1H, d-d, J=7,7Hz).
IR-spektrum (KBr) cm-U 3060, 1716, 1681, 1645, 1620,1604, 1598, 1588,1462,1328, 716.
17. referenciapélda
5-Klör- 7H-indeno[2,1 -bjizokinolin-7-on előállítása
26,6 g (108 mmol), a 16. referenciapéldában nyert
6H-indeno[2,l-b]izokinolin-5,7-dion és 300 ml foszfor-oxi-klorid elegyét 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékhoz jeges vizet adagolunk. A nyert kristályos csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk, és végül toluol oldószerből átkristályosítjuk. 22,5 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 78,7%). Olvadáspont: 242-244° C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,51-8,47 (2H, m),
7,99-7,82 (3H, m), 7,74 (1H, d, J=7Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,8Hz), 7,20 (1H, d-d, J=8,7Hz).
IR-spektrum (KBr) cm-1: 1738, 1722, 1615, 1602, 1461,1412,1347,1253, 765, 713, 682, 616.
18. referenciapélda
Az alábbi vegyületeket az 1-17. referenciapéldákban előállított vegyületek alkalmazásával állítjuk elő.
- 2,6-Diklór- 7H-indeno[2,1 -c]kinolin-7-on Olvadáspont: 282-284 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,46 (1H, d, J=8Hz),
8,11 (1H, d, J = 7Hz), 8,03 (1H, d, J = 9Hz), 7,84-7,79 (2H, m), 7,69 (1H, d-d-d, J = 8,8,lHz), 7,57 (1H, d-d, J=7,7Hz).
- 6-Klór-2-metoxi- 7H-indeno[2,1 -bjizokinolin- 7-on Olvadáspont: 261-262 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,06 (1H, d, J=8Hz), 8,00 (1H, d, J = 9Hz), 7,82 (1H, d, J = 7Hz), 7,68-7,50 (4H, m), 4,06 (3H, s).
- 6-Klór-2-nitro-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: >300 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 9,47 (1H, d, J=2Hz),
8,64 (1H, d-d, J=9,2Hz), 8,25 (1H, d, J = 8Hz), 8,24 (1H, d, J=9Hz), 7,88 (1H, d, J=7Hz), 7,78 (1H, dd-d, J=8,8,lHz), 7,64 (1H, d-d, J=8,8Hz).
- 6-Klór-2,3-(metilén-dioxi)-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on
Olvadáspont: >300 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,02 (1H, d, J=8Hz),
7.81 (1H, d, J=7Hz), 7,72 (1H, s), 7,64 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,52 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,37 (1H, s), 6,23 (2H, s).
- 6-Klór-2,3-dimetoxi- 7H-indeno[2, l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: 300-302 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,00 (1H, d, J=7Hz),
7.82 (1H, d, J = 7Hz), 7,65 (1H, d-d, J = 8,8Hz),
7,61 (1H, s), 7,52 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,41 (1H, s), 4,14 (3H, s), 4,07 (3H, s).
- 6-Klór-3-Fluor- 7H-indeno[2,1-c]kinolin-7-on Olvadáspont: 257-259 °C.
HU 218 308 Β
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,55 (1H, m), 8,12 (1H, d, J=7Hz), 7,84 (1H, d, J=7Hz), 7,76-7,47 (4H, m).
- 6-Klőr-3,9-dimetoxi- 7H-indeno[2, l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: 298-300 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,31 (1H, d, J=9Hz),
7.98 (1H, d, J=9Hz), 7,37 (1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, d, J=3Hz), 7,29 (1H, d-d, J=9,3Hz), 7,08 (1H, d-d, J=8,3Hz), 3,99 (3H, s), 3,94 (3H, s).
- 3,6-Diklór-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: 250-252 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,40 (1H, d, J=9Hz), 8,07 (1H, d, J = 9Hz), 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=7Hz), 7,69-7,52 (3H, m).
- 3-(Benzil-oxil)-6-klór-9,10-(metilén-dioxi)-7Hindeno[2, l-cjkinolin- 7-on
Olvadáspont: 241-243 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,19 (1H, d, J=9Hz), 7,60-7,31 (8H, m), 7,19 (IH, s), 6,15 (2H, s), 5,21 (2H, s).
- 6-Klór-3-metoxi-9,10-(metilén-dioxi)-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on
Olvadáspont: > 300 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,22 (1H, d, J=9Hz),
7.53 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=3Hz), 7,30 (1H, d, J=3Hz), 7,23 (1H, s), 6,16 (2H, s), 3,98 (3H, s).
- 6-Klór-8-metoxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: 259-260 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 4,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 7,84 (1H, d-d-d, J=8,71Hz), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, d-d-d, J=8,7,lHz), 7,60 (1H, d-d, J = 9,8Hz), 7,09 (1H, d, J = 9Hz), 4,04 (3H, s).
- 6-Klór-8-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: 240-241 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,83 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=9Hz), 8,09 (1H, d, J=9Hz), 7,88 (1H, d-d-d, J=7,7,lHz), 7,73-8,65 (2H, m), 7,52 (1H, d-d, J=9,7Hz), 7,03 (1H, d, J=9Hz).
- 6-Klór-9-metoxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: 210-212 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,39 (1H, d, J=8Hz), 8,04-7,97 (2H, m), 7,83 (1H, d-d-d, J = 9,7,lHz),
7,65 (1H, d-d-d, J=8,7,lHz), 7,29 (1H, d, J=3Hz), 7,07 (1H, d-d, J=8,3Hz), 3,93 (3H, s).
- 6-Klór-10-metoxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: 255-256 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,43 (1H, d, J=9Hz), 8,08 (1H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, d-d-d, J=9,7,lHz),
7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d-d-d, J=8,7,lHz),
7,65 (1H, d, J=2Hz), 6,94 (1H, d-d, J = 8,2Hz),
3.99 (3H,s).
- 6-Klór-10-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on Olvadáspont: >300°C.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,64 (1H, d, J=8Hz), 8,05-7,91 (4H, m), 7,63 (1H, d, J=8Hz),
6,95 (1H, d-d, J=8,2Hz).
- 2-Aza-l-klór-l 3H-dibenzo[c, i]fluor én-13-on Olvadáspont: 258-261 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 9,00 (1H, d, J=8Hz),
8.53 (1H, d, J=9Hz), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,098 (1H, d, J=8Hz), 8,03 (1H, d, J=9Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz),
7,71-7,47 (4H,m).
1. példa
6-{[(Dimetil-amino)-etil]-amino}-3-metoxi-7Hindeno[2,l-c]kinolin-7on [(1) vegyület] előállítása g (6,8 mmol), a 9. referenciapéldában nyert 6klór-3-metoxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on 20 ml piridinben készült szuszpenziójához 3 g (33,8 mmol) N,Ndimetil-etilén-diamint adagolunk, majd az elegyet 24 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adagolunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, kloroform/etanol 10/1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezután a terméket etanol oldószerből átkristályosítjuk, és így 1,3 g [(1) vegyületű] terméket nyerünk (termelés: 55,3%). A termék fizikaikémiai jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be.
A nyert terméket kloroform/metanol elegyben oldjuk, és így a nem oldott anyagot leszűrjük. A szűrletet 4n sósav etil-acetátos oldattal megsavanyítjuk, és így kristályos csapadékot nyerünk. A kristályos anyagot vákuumban megszáritjuk, és így az 1. vegyület sóját nyerjük [(1 - a) vegyület]. A terméket kvantitatív termeléssel kapjuk. A termék fizikai-kémiai jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be.
2. példa
6-{[(Dimetil-amino)-etil]-amino }-3-fluor-7Hindeno[2,l-c]kinolin-7-on-dihidroklorid [(2) vegyület] előállítása
860 mg (3,0 mmol) 6-klór-3-fluor-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on 10 ml piridinben készült szuszpenziójához 800 mg (9,0 mmol) N,N-dimetil-etilén-diamint adagolunk, majd a reakcióelegyet 12 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adagolunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, kloroform/etanol 10/10 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított anyagot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 2 ml 4n sósav-dioxán-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot dietil-éter-oldószerből kristályosítjuk. 420 mg (34,3% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. A termék fizikai-kémiai jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be.
3. példa
6-{[(Dimetil-amino)-etil]-amino}-3-hidroxi-7Hindeno[2,l-c]kinolin-7-on [(3) vegyület] előállítása g (8,6 mmol), az 1. példában nyert 6-{[(dimetilamino)-etil]-amino}-3-metoxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on 40 ml ecetsavban készült oldatához 40 ml 47 tömeg%-os vizes bidrogén-bromid-oldatot adago12
HU 218 308 Β lünk. A reakcióelegyet 60 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és az oldat pH-értékét vizes ammónia segítségével körülbelül 8 értékre állítjuk be. Ezután a kapott keveréket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével kloroform/metanol/víz 8/3/1 térfogat/térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott terméket ciklohexán oldószerből kristályosítjuk, és így 2,1 g címbeli vegyületet nyerünk (73% termelés). A termék fizikai-kémiai jellemzőit az 1, táblázatban mutatjuk be.
A fent nyert terméket kloroform/metanol elegyben oldjuk, és így a nem oldott anyagot leszűrjük. A szűrletet 4n etil-acetátos sósavoldattal megsavanyítjuk, és kristályos csapadékot nyerünk. A nyert kristályos anyagot vákuumban megszárítjuk, és így a [(3) vegyület] sóját nyerjük [(3-a)] vegyület, termelés: 89,4%]. A termék fizikai-kémiai jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be.
4. példa
6-{[(Dimetil-amino)-etil]-atnino}-3-(pivaloil-oxi)7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on (4. vegyület) előállítása
100 mg (0,3 mmol), a 3. példában nyert 6-{[(dimetil-amino)-etil]-amino}-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on 10 ml diklór-metánban készült oldatához 100 mg (0,8 mmol) 4-dimetil-amino-piridint és 47 pl (0,3 mmol) pivaloil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően az elegyhez vizet adagolunk, és így a szerves fázist mossuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, kloroform/etanol 10/1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. A nyert anyagot hexán oldószerből kristályosítjuk, és így 105 mg címbeli vegyületet nyerünk (80,0%). A termék fizikai-kémiai jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be.
5. példa
6-{[(Dimetil-amino)-etil]-amino}-3-hidroxi-4-mtro-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on [(5) vegyület] előállítása
100 mg (0,3 mmol), a 3. példában nyert 6-{[(dimetil-amino)-etil]-amino}-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on, 1 ml tömény kénsav és 1 ml salétromsav elegyét 2 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A nyert kristályos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol/víz 9/3/1 térfogat/térfogat/térfogat eluenst alkalmazunk, és a nyert terméket etanol/dietil-éter oldószerelegyből kristályosítjuk. 60 mg címbeli vegyületet nyerünk (52,9% termelés). A termék fizikai-kémiai jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be.
6. példa
6-[(Amino-etil)-amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on-dihidroklorid [(59) vegyület] előállítása 1,1 g, az 1. példa szerinti eljárással előállított [(56) vegyület] anyaghoz 20 ml tömény sósavat adagolunk. A kapott reakcióelegyet 12 órán át 100 °C külső hőmérséklet alkalmazásával melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez izopropanolt adagolunk. A kapott keveréket hagyjuk lehűlni, és a nyers, kiváló kristályos csapadékot leszűrjük. A nyerskristályos anyagot nagy porozitású polimer gél oszlopon oszlopkromatográfia segítségével (MCI gél; Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) tisztítjuk. Eluensként metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyet alkálmazunk, amely 1 csepp tömény sósavat tartalmaz. Az eluált frakciókat vákuumban bepároljuk, majd a kristályos csapadékot leszűijük és etanollal mossuk. Ezután a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, és így 524 mg címbeli vegyületet nyerünk (termelés 63,7%).
7. példa
6-{[(Metil-amino)-etil]-amino}-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on-hidroklorid [(60) vegyület] előállítása ml tömény sósav és 10 ml dioxán elegyét adagoljuk az (57) vegyülethez, amelyet az 1. példa szerinti eljárással állítunk elő (1,0 g). A kapott reakcióelegyet 3 órán át külső 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékhoz ismét 10 ml tömény sósavat adagolunk, majd a kapott elegyet 2 órán át 100 °C külső hőmérsékletre melegítjük. A reakció befejezése után az elegyhez 30 ml izopropanolt adagolunk, majd a kivált nyerscsapadékot leszűijük. A nyerskristályos csapadékot ezután vízben oldjuk, majd az oldathoz 0,5 ml tömény sósavat és 30 ml izopropanolt adagolunk. A kapott keveréket jeges hűtés közben keveijük, és így a terméket kristályosítjuk. 560 mg címbeli vegyületet nyerünk (68,8% termelés).
8. példa
6-{[(Dimetil-azinoil-oxid)-etil]-amino}-3-hidroxi7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on-dihidroklorid [(61) vegyület] előállítása
2,0 g (53) vegyületet, amelyet az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítunk elő, oldunk 10 ml kloroformban. Az oldatot jeges hűtés közben keverjük, majd 1,2 g m-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformban készült oldatához adagoljuk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket alumínium-oxid-oszlopon, oszlopkromatográfia segítségével kloroform/metanol 40:1 térfogatarányú eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 6-{[(dimetil-amino-oxid)-etil]amino}-3-(benzil-oxi)-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on terméket nyerünk. A termékhez 7,5 ml tömény sósavat adunk, majd az elegyet 1,5 órán át 100 °C külső hőmérséklet alkalmazásával reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a keverékhez 12 ml etanolt adagolunk, majd a kapott keveréket hagyjuk lehűlni, és a kivált nyerskristályos csapadékot leszűrjük. A nyerskristályos anyagot 15 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót
HU 218 308 Β melegítés közben keverjük, és ezután lehűtjük. Ezt követően a kristályos anyagot leszűrjük. A nyert kristályos anyagot ismét 15 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, majd melegítés közben a szuszpenziót keverjük. Ezután a szuszpenziót hagyjuk lehűlni, és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. 1,34 g címbeli vegyületet nyerünk (84,1% termelés).
9. példa
6-(2-Dimetil-amino-etoxi)-9,10-(metilén-dioxi)-7H-indeno[2,l-c]kinolin-7-on [(64) vegyület] előállítása 1,78 g (77,4 mmol) nátrium és 80 ml (796 mmol) 2(dimetil-amino)-etanol alkalmazásával nyert oldathoz 8 g (25,8 mmol), a 2. referenciapéldában nyert 6-klór9,10-(metilén-dioxi)-7H-indeno[2,1 -c]kinolin-7-ont adagolunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, kloroform/metanol 10/1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot etil-acetát-oldószerből kristályosítjuk és 6,37 g címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 68,1%). A tennék fizikai-kémiai jellemzőit az 2. táblázatban mutatjuk be.
A nyert terméket kloroformban oldjuk, és így a maradék csapadékot kiszűrjük. A szűrletet 4n etil-acetátos sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A nyert kristályos anyagot vákuumban megszárítjuk, és így a (64) vegyület sóját nyerjük [(64-a) vegyület], A termelés kvantitatív. A termék fizikai-kémiai jellemzőit a 2. táblázatban mutatjuk be.
10— 74. példák
Az 1. táblázatban bemutatott (6)-(58) vegyületeket és (62)-(63) vegyületeket, továbbá a 2. táblázatban bemutatott (65)-(72) vegyületeket, továbbá a 3. táblázatban bemutatott (73) vegyületet és a 4. táblázatban bemutatott (74) vegyületet a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával, az 1-9. példák szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Ezen túlmenően a (9-a) vegyületet, (23-a) vegyületet, (26-a) vegyületet, (28-a) vegyületet, (31-a) vegyületet, (41-a) vegyületet, (47-a) vegyületet, (49-a) vegyületet, (50-a) vegyületet, (66-a) vegyületet és (73-a) vegyületet hidrokloridsó formában az 1., 3. és 9. példák szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, amely példákban az (1-a), (3-a) és (64-a) hidrokloridvegyületeket nyertük.
75. példa
6-[l-(4-Metil-piperazinil)]-7H-indeno[2,l-b]izokinolin-7-on [(75) vegyület] előállítása
1,0 g (3,7 mmol), a 17. referenciapéldában nyert 5klór-7H-indeno[2,l-c]izokinolin-7-on, 2 ml (18 mmol) N-metil-piperazin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 4 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez vizet adagolunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, kloroform/metanol 100/1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott terméket etanol oldószerből kristályosítjuk, és így 400 mg címbeli vegyületet nyerünk (termelés 32,3%). A termék fizikai-kémiai jellemzőit az 5. táblázatban mutatjuk be.
76-80. példák
A (76)-(80) vegyületeket, amelyeket az 5. táblázatban mutatunk be a megfelelő kiindulási anyagokból, a 75. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek tumorellenes hatását az alábbi tesztvizsgálatokon mutatjuk be, és ezzel bizonyítjuk a találmány szerinti vegyületek hasznosságát,
/. táblázat (81) általános képletű vegyületek (1) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-OCH3
Termelés: 55,3%
Olvadáspont: 165-168 °C iH-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,12 (1H, d, J=9Hz),
7,97 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=7Hz), 7,52 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,41 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,34 (1H, brt), 7,07 (1H, d, J=2Hz), 6,93 (1H, d-d, J = 9,2Hz),
3,95 (3H, s), 3,76 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3370, 2940, 2810, 2770, 1685, 1617, 1602, 1585, 1569, 1530, 1475, 1461, 1419, 1267,1255,1235, 1195, 1158, 864, 750.
(1-a) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1.3/5H2O
Ra=H
Rb=3-OCH3
Olvadáspont: 208-210 °C
IR-spektrum (KBr) cnr1: 3310, 1701, 1649, 1623, 1600, 1504, 1470, 1434, 1421, 1391, 1300, 1282, 1173.
(2) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1
Ra=H
Rb=3-F
Termelés: 34,3%
Olvadáspont: 230-231 °C
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 10,05 (1H, szs),
8,62 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=8Hz), 7,79-7,31 (6H, m),
3,99 (2H, m), 3,41 (2H, m), 2,87 (6H, d, J=4Hz). IR-spektrum (KBr) cm-1: 2700, 1706, 1658, 1617, 1473, 1460,1415, 1392, 1261, 757, 720.
(3) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 73,0%
Olvadáspont: 215-217 °C •H-NMR-spektrum (aceton-d6) δ: 8,33 (1H, d, J=9Hz), 8,24 (1H, d, J = 7Hz), 7,68-7,50 (3H, m),
7,38 (1H, szs), 7,18 (1H, d, J=2Hz), 7,00 (1H, d-d,
HU 218 308 Β
1. táblázat (folytatás)
J = 9,2Hz), 3,80 (2H, d-t, J = 6,6Hz), 2,78 (2H, t, J=6Hz), 2,47 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm1: 3360, 1682, 1615, 1592, 1547,1460,1424,1396,1384,1198.
(3-a) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1.3/4H2O
Ra=H
Rb=3-OH
Olvadáspont : 228 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cm”1: 3410, 2970, 1700, 1642, 1621,1496,1430,1400,1313,1208.
(4) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-OCOC(CH3)3
Termelés: 80,0%
Olvadáspont: 184-186 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,22 (1H, d, J=9Hz),
7,99 (1H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,55 (1H, dd-d, J=8,8,lHz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,31 (1H, szt), 7,03 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,75 (2H, d-t, J=6,6Hz),
2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s), 1,40 (9H, s). IR-spektrum (KBr) cm-1: 2490, 2980, 1747, 1695, 1624, 1589, 1532, 1461, 1419, 1153, 1138, 1123, 1109, 753.
(5) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-OH, 4-NO2
Termelés: 52,9%
Olvadáspont: 170-173 °C (bomlik) 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,18 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=9Hz), 7,63-7,47 (3H, m), 6,62 (1H, d, J=9Hz), 3,76 (2H, m), 3,27 (1H, szt), 2,79 (6H, s). IR-spektrum (KBr) cm1: 3380, 1608, 1597, 1581, 1511,1504,1461,1427, 1385.
(6) vegyület
R= -NHCH2CH2N(C2H5)2
Ra=H
Rb=3-OCH3
Termelés: 51,2%
Olvadáspont: 90-93 °C
Ή-NMR-spektrum (CDCL3) δ: 8,12 (1H, d, J=9Hz),
7,97 (1H, d, J=7Hz), 7,66 (1H, d, J=6Hz), 7,60-7,30 (3H, m), 7,06 (1H, d, J=2Hz), 6,92 (1H, d-d, J=9,2Hz),
3,95 (3H, s), 3,73 (2H, d-t, J=6,5Hz), 2,77 (2H, t, J=6Hz), 2,65 (4H, q, J=7Hz), 1,12 (6H, t, J=7Hz). IR-spektrum (KBr) cm-1: 3380, 2970, 2800, 1688, 1619,1587,1535, 1196, 755.
(7) vegyület
R=-NHCH2CH2N(C2H5)2.2HC1
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 42,3%
Olvadáspont: 224 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,49 (1H, d, J=9Hz), 8,36 (1H, d, J=7Hz), 7,80-7,60 (3H, m), 7,40 (1H, szs), 7,13 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,08 (2H, m),
3,42 (2H, t, J=6Hz), 3,27 (4H, q, J=7Hz), 1,28 (6H, t, J=7Hz).
IR-spektrum (KBr) cm1: 3400, 2970, 2670, 1694, 1640,1614,1432,1316, 750.
(8) vegyület
R=(82) képletű csoport
Ra=H
Rb=3-OCH3
Termelés: 90,9%
Olvadáspont: 141 -144 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,20 (1H, d, J=9Hz), (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,55-7,35 (2H, m), 7,08 (1H, m), 7,00 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,71 (4H, szs),
2,69 (4H, szs), 2,40 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm1: 2950, 2850, 2790, 1696,
1617,1568,1418,1196.
(9) vegyület
R=(82) képletű csoport
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés : 86,1%
Olvadáspont: 227-229 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,43 (1H, d, J=9Hz), 8,31 (1H, d, J=8Hz), 7,67-7,50 (3H, m), 7,03 (1H, d-d, J=9,2Hz), 6,95 (1H, d, J=2Hz), 3,55 (4H, szs), 2,51-2,50 (4H, m), 2,25 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-1: 2840, 2800, 1698, 1615, 1567, 1556, 1461, 1451, 1444, 1428, 1301, 1255, 1244, 1199.1144,921.
(9-a) vegyület
R=(82).2HC1.2/3H2O
Ra=H
Rb=3-OH
Olvadáspont: 273 °C (bomlik)
IR-spektrum: (KBr) cm-1:3400,3020, 2970,1707,1626, 1600, 1585, 1483, 1443, 1427, 1416, 1368, 1336, 1252.
(10) vegyület
R= -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 63,4%
Olvadáspont: 152-155 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,72 (1H, d, J=9Hz), 7,53-7,19 (6H, m), 6,77 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,53 (2H, m), 2,57 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,00 (6H, t, J=Hz). IR-spektrum (KBr) cm-1: 3390, 2980, 1706, 1644, 1621,1468, 1313.
(11) vegyület
R=-NHCH2CH2CH(CH3)2.HC1
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 27,8%
Olvadáspont: 220-223 °C
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,15 (1H, d, J=9Hz), 8,00 (1H, d, J=7Hz), 7,58-7,44 (3H, m), 7,28 (1H, d, J=2Hz), 6,99 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,50 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,57 (2H, m), 1,00 (6H, d, J=7Hz). IR-spektrum (KBr) cm-1: 3320, 2950, 2870, 1694, 1647,1621,1470, 1320,1204.
(12) vegyület
R=(83) képletű csoport
Ra=H
HU 218 308 Β
1. táblázat (folytatás)
Rb=3-OH
Termelés: 33,8%
Olvadáspont: 172 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,54 (1H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, d, J=8Hz), 7,78-7,61 (4H, m), 7,17 (1H, d, J=9Hz), 4,20-3,43 (10H, m), 2,53 (2H, szs). IR-spektrum (KBr) cm1: 3480, 2920, 2660, 1700, 1642,1620.
(13) vegyület
R=-NHCH,CH7CH2N(CH3)7
Ra=H
Rb=3-OCH3
Olvadáspont: 123-126 °C 'H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,06 (1H, d, J=9Hz), 7,92 (1H, d, J = 8Hz), 7,63 (1H, d, J = 7Hz), 7,52-7,35 (2H, m), 7,25 (1H, szs), 7,02 (1H, d, J = 2Hz), 6,88 (1H, d-d, J = 9,2Hz), 3,94 (3H, s), 3,72 (2H, d-t, J=6,7Hz), 2,46 (2H, t, J=7Hz), 2,30 (6H, s), 1,95-1,85 (2H, m).
IR-spektrum (KBr) cm-': 2920, 2760, 1687, 1620,
1587,1418,1196.
(14) vegyület
R= -N(CH3)CH7CH2N(CH3)7
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 24,3%
Olvadáspont: 150 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,93 (1H, d, J=9Hz), 7,84 (1H, d, J = 7Hz), 7,66-7,63 (1H, m), 7,46-7,37 (2H, m), 6,84 (1H, d-d, J=9,2Hz), 6,72 (1H, szs), 3,78 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6Hz), 2,55 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3400, 1691, 1611, 1511.
(15) vegyület
R=(84) képletű csoport
Ra=H
Rb-3-ΟΗ
Termelés: 62,3%
Olvadáspont: 218 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (DSMO-d6) δ: 7,64 (1H, d, J=9Hz), 7,48-7,33 (4H, m), 6,72 (1H, szd, J=9Hz),
6.59 (1H, s), 3,71 (2H, t, J=6Hz), 3,60 (2H, m), 3,34 (2H, t, J=6Hz), 3,05 (2H, m), 1,96-1,50 (6H, m). IR-spektrum (KBr) cm-': 3290, 2950, 2660, 1699, 1642,1620,1472,1431,1308,1206.
(16) vegyület
R=(85) képletű csoport
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 31,2%
Olvadáspont: 255-259 °C
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 10,54 (1H, szs),
8.59 (1H, d, J=5Hz), 8,36-8,27 (2H, m), 7,96 (1H, t, J=5Hz), 7,77 (1H, d-d-d, J=8,8,2Hz), 7,68-7,63 (2H, m), 7,54 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,44 (1H, d, J=8Hz), 7,32-7,27 (1H, m), 6,94 (1H, d-d, J=9,3Hz), 6,87 (1H, d, J=2Hz), 4,89 (2H, d, J=5Hz).
IR-spektrum (KBr) cm ': 2710, 1706, 1622, 1606, 1431,1315, 730.
(17) vegyület
R= -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(C2H5)2
Ra=H
Rb=3-OCH3
Termelés: 50,0%
Olvadáspont: 1 05-107 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,10 (1H, d, J=9Hz),
7,64 (1H, d-d, J=7,lHz), 7,55-7,35 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=2,5Hz), 6,91 (1H, d-d, J=9,2,5Hz), 6,87 (1H, s),
4,52 (1H, m), 3,95 (3H, s), 2,58-2,50 (6H, m), 1,63 (4H, m), 1,33 (3H, d, J=7Hz), 1,01 (6H, t, J=7Hz). IR-spektrum (KBr) cm': 3370, 2990, 1683, 1618, 1600, 1421,1196.
(18) vegyület
R= -NHCH(CH3)CH7CH2CH2N(C2H5)2
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 27,6%
Olvadáspont: 96-100 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,68 (1H, d, J=9Hz), 7,65-7,25 (4H, m), 6,93 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=8Hz),
6,70 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,37 (1H, m), 2,68-2,59 (6H, m), 1,63 (4H, m), 1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,02 (6H, t, J=7Hz).
IR-spektrum (KBr) cm ': 3350, 2960, 2920, 1682, 1578,1422,1272,1190, 927, 750, 540.
(19) vegyület
R=-NHCH,CH7N(C7H5)2
Ra=9-OH
Rb=H
Termelés: 83,1
Olvadáspont: 98-102 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,67-7,57 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, m), 6,91 (1H, t, J=6Hz), 6,81 (1H, d, J=2Hz), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 6,06 (1H, d-d, J=8,2Hz), 3,89 (2H, d-t, J=6,5Hz),
2,98 (2H, t, J=5Hz), 2,87 (4H, q, J=7Hz), 1,15 (6H, t, J=7Hz).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3400, 2980, 2810, 1689, 1588,1530,1274, 802.
(20) vegyület
R=-OCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=(86) képletű csoport
Termelés: 70,1%
Olvadáspont: 95-100 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,29 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J = 7Hz), 7,71 (1H, d, J = 7Hz), 7,58-7,17 (9H, m), 5,22 (2H, s), 4,73 (2H, t, J=6Hz),
2,88 (2H, t, J=6Hz), 2,43 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 2950, 1705, 1616, 1574, 1435,1149.
(21) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-Cl
Termelés: 59,7%
Olvadáspont: 154-158 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,08 (1H, d, J=9Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=2Hz), 7,64 (1H,
HU 218 308 Β
1. táblázat (folytatás) d-d, J=7,lHz), 7,55-7,39 (2H, m), 7,31 (IH, szs), 7,18 (IH, d-d, J=9,2Hz), 3,73 (2H, d-t, J=6,6Hz),
2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3380, 2780, 1698, 1587, 1525, 1070, 751.
(22) vegyület
R=-OCH2CH2N(CH3),
Ra=H
Rb=3-OCH3
Termelés: 46,7%
Olvadáspont: 154-158 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,27 (IH, d, J=9Hz), 8,02 (IH, d, J = 7Hz), 7,71 (IH, d-d, J = 7,lHz), 7,52-7,35 (2H, m), 7,19 (IH, d, J=2,5Hz), 7,12 (IH, d-d, J = 9,2Hz), 4,73 (2H, t, J = 6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 2,43 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ': 2800, 2760, 1708, 1617, 1576, 1195.
(23) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3b
Ra=9-Cl
Rb=3-OH
Termelés: 37,4%
Olvadáspont: 140-144 °C
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,27 (2H, d, J=9Hz), 7,67 (IH, d-d, J=8,2Hz), 7,59 (IH, d, J=2Hz),
7.24 (IH, szs), 6,92 (IH, d-d, J=9,3Hz), 6,87 (IH, d, J = 3Hz), 3,65-3,59 (2H, m), 2,55-2,50 (2H, m),
2.25 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm1: 3400, 2950, 2800, 1683, 1593, 1531,1192.
(23—a) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1
Ra=9-Cl
Rb=3-OH
Olvadáspont: 197-201 °C
IR-spektrum (KBr) cm-': 3390, 2970, 1704, 1642, 1621,1470, 1446,1424, 1315.
(24) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=9-Cl
Rb=3-OCH3
Termelés: 19,2%
Olvadáspont: 88-92 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) Ö: 8,03 (IH, d, J=9Hz), 7,87 (IH, d, J=8Hz), 7,58 (IH, d, J=2Hz), 7,46 (IH, d-d, J=8,2Hz), 7,04 (IH, d, J=2,5Hz), 6,93 (IH, d-d, J=9,2,5Hz), 3,95 (3H, s), 3,79 (2H, d-t, J=6,6Hz),
2,75 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ': 3400, 2950, 2800, 1688, 1618,1594,1427,1200.
(25) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=9-OH, 10-ÖH
Rb=H
Termelés: 51,7%
Olvadáspont: 191—195 °C
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,16 (IH, d, J=9Hz), 7,67-7,27 (4H, m), 7,17 (IH, szt),
7,00 (IH, s), 3,64 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 6Hz),
2,31 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ' :2950, 1676, 1592, 1530, 1372,1050.
(26) vegyület
R=(87)
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 79,3%
Olvadáspont: 130-135 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,60 (IH, d, J=9Hz), 7,12-7,49 (6H, m), 6,68 (IH, d, J=9Hz), 3,66 (2H, m),
2.86 (2H, m), 2,70 (4H, m), 1,85 (4H, m).
IR-spektrum (KBr) cm ': 3400, 2950, 2800, 1681, 1580,1460, 1423,1191,1168,1154, 928, 750, 580.
(26-a) vegyület
R=(87).2HC1.1/2H2O.
Ra=H
Rb=3-OH
Olvadáspont: 242 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cm ': 3290, 2980, 1700, 1641, 1621,1610, 1500,1470, 1435,1405,1308, 1207.
(27) vegyület
R=(88)
Ra=H
Rb=3-OCH3
Termelés: 33,4%
Olvadáspont: 128 -132 °C
Ή-NMR-spektrum (CDClj) δ: 8,09 (IH, d, J=9H),
7,95 (IH, d, J=7Hz), 7,64 (IH, d, J=7Hz), 7,45 (2H, m), 7,31 (IH, szt), 7,05 (IH, d, J=2,5Hz), 6,91 (IH, dd, J=9,2,5Hz), 3,95 (3H, s), 3,81 (2H, d-t, J=7,5Hz), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 2,64 (4H, m), 1,83 (4H, m). IR-spektrum (KBr) cm ': 3380, 2960, 2780, 1689, 1619,1601,1420,1257,1197.
(28) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3).
Ra=H
Rb=H
Termelés: 41,9%
Olvadáspont: 95-99 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,22 (IH, d, J=8Hz), 8,02 (IH, d, J=8Hz), 7,72-7,24 (8H, m), 3,78 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,36 (6H, s). IR-spektrum (KBr) cm-': 3400, 2780, 1687, 1622, 1586, 1573, 1534, 1343, 757, 730, 613, 466, 442, 418. (28-a) vegyület
R=-NHCH7CH2N(CH3)2.2HC1.1/5H,O
Ra=H
Rb=H
Olvadáspont: 236 °C (bomlik) (29) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=2-Cl
Termelés: 46,9%
Olvadáspont: 128-131 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,04 (IH, d, J=2Hz),
7.87 (IH, d, J=7Hz), 7,63-7,23 (6H, m), 3,72 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 2,35 (6H, s).
HU 218 308 Β
1. táblázat (folytatás)
IR-spektrum (KBr) cm-1: 2770, 1693, 1631, 1614, 1589, 1568, 1558, 1527, 1462, 1441, 1410, 1272, 822, 752.
(30) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=2-OCH3
Termelés: 17,4%
Olvadáspont: 152-156 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,94 (1H, d, J=7Hz), 7,67 (1H, d, J=7Hz), 7,65 (1H, d, J=9Hz), 7,55 (1H, d-d-d, J=7,7,lHz), 7,47 (1H, d, J=2,5Hz), 7,41 (1H, d-d, J=7,7Hz), 7,34 (1H, d-d, J=9,2,5Hz), 7,16 (1H, szs), 3,97 (3H, s), 3,76 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,35 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-·: 3370, 1679, 1588, 1567, 1531, 1476, 1463, 1450, 1425, 1318, 1309, 1280, 1233, 1215,1202,1114,1057,1043,1030, 974, 819, 756.
(31) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=2-OH
Termelés: 78,2%
Olvadáspont: 195-199 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,60 (1H, d, J=8Hz), 7,46 (1H, d, J=7Hz), 7,35 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,17 (1H, d-d, J = 8,7Hz), 6,92 (1H, d, J = 3Hz), 6,87-6,76 (3H, m), 3,91 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,91 (2H, t, J=6Hz), 2,55 (6H, s).
IR-spektrum (Kbr) cm-1: 3390, 1689,1683, 1593,1573, 1547, 1537, 1465, 1428, 1389, 1373, 1324, 1276, 1222, 1203, 821.
(31-a) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1.2/3H2O
Ra=H
Rb=2-OH
Olvadáspont: 262 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cm ·: 2950, 2690, 1704, 1655, 1618, 1476,1444,1397,1265,1233, 752.
(32) vegyület
R=-N(CH3)2
Ra=H
Rb=2-NO2
Termelés: 73,4%
Olvadáspont: 287-288 °C (bomlik) •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 9,30 (1H, d, J=2Hz),
8,38 (1H, d-d, J=10,2Hz), 8,15 (1H, d, J = 8Hz),
7,74 (1H, d, J=10Hz), 7,70-7,49 (3H, m), 3,33 (6H, s). IR-spektrum (KBr) cm-1: 1703, 1617, 1580, 1558, 1489,1341, 891, 840, 758,719,433.
(33) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=2-NH2
Termelés: 16,9%
Olvadáspont: 210-214 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,95 (1H, d, J=8Hz),
7,65 (1H, d, J=7Hz), 7,58 (1H, d, J=9Hz), 7,52 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,41-7,35 (2H, m), 7,14 (1H, d-d,
J=9,3Hz), 7,10 (1H, szs), 3,83 (2H, szs), 3,74 (2H, m),
2,62 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-·: 3370, 2360, 1677, 1631, 1597, 1582, 1565, 1518, 1474, 1459, 1426, 1311, 1257, 1233, 896, 826, 758.
(34) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-CH3
Termelés: 55,7%
Olvadáspont: 144-148°C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,11 (1H, d, J=9Hz), 8,00 (1H, d, J = 8Hz), 7,65 (1H, d, J = 8Hz), 7,56-7,50 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,11 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,77 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,49 (3H, s), 2,36 (6H, s).
IR (Kbr) cm ': 3390, 1688, 1625, 1600, 1584, 1564, 1524, 1461, 1416, 1378,1270, 935, 752.
(35) vegyület
R= -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-OCH3
Termelés: 79,8%
Olvadáspont: 90-94 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,53 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,42 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,05 (1H, d, J=3Hz), 6,97 (1H, d-d, J=9,3Hz), 3,96 (3H, s), 3,85 (2H, t, J=7Hz), 3,26 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=7Hz),
2,32 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 2940, 2820, 2770, 1693, 1620, 1604, 1573, 1549, 1529, 1462, 1446, 1418, 1305, 1263, 1238, 1187, 1138, 751.
(36) vegyület
R=-N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 41,0%
Olvadáspont: 258-260 °C (bomlik) •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,21 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz), 7,53 (1H, m), 7,42 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,11 (1H, d, J=2Hz),
6,99 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,22 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-·: 2370, 1700, 1621, 1604, 1573,1557,1531, 1461,1427,1258, 922.
(37) vegyület
R=-NHCH3.HC1
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 88,2%
Olvadáspont: >290 °C •H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 11,92 (1H, szs),
8,70 (1H, szs), 8,56 (1H, d, J=9Hz), 8,42 (1H, d, J=8Hz), 7,76-7,63 (4H, m), 7,14 (1H, d-d, J=9,2Hz),
3,25 (3H, d, J=5Hz).
•H-NMR-spektrum (DMSO-dft+DzO) δ: 8,55 (1H, d, J=9Hz), 8,39 (1H, d, J=7Hz), 7,77-7,64 (3H, m), 7,49 (1H, d, J=2Hz), 7,14 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,21 (3H, s). IR-spektrum (KBr) cm ·: 3290, 2920, 1697, 1655, 1621,1596, 1477, 1462,1429,1409,1317,1206.
HU 218 308 Β
1. táblázat (folytatás) (38) vegyület
R=-NHCH2CH2OH
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 22,9%
Olvadáspont: 244-246 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 10,54 (1H, szs),
8,32 (1H, d, J=9Hz), 8,27 (1H, d, J = 7Hz), 7,67-7,49 (3H, m), 7,24 (1H, szt), 6,92 (1H, d-d, J=9,2Hz), 6,87 (1H, d, J=2Hz), 4,94 (1H, szs),
3,63 (4H, m).
IR-spektrum (KBr) cm1: 3380, 1684, 1616, 1596, 1578, 1549, 1459, 1425, 1394, 1270, 1240, 1196, 1056, 929.
(39) vegyület
R= -NHCH2CH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 70,8%
Olvadáspont: 115-118 °C (bomlik) •H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ:8,31 (1H, d, J=9Hz), 8,26 (1H, d, J=8Hz), 7,67-7,61 (2H, m),
7,52 (1H, m), 7,34 (1H, szt), 6,92 (1H, d, J=9Hz),
6,88 (1H, d, J=2Hz), 3,60 (2H, d-t, J=6,7Hz), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,32 (6H, s), 1,82 (2H, m, J=7Hz). IR-spektrum (KBr) cm-·: 2950, 1683, 1614,1598, 1580, 1535, 1460, 1423, 1392, 1386, 1266, 1191, 1148, 929.
(40) vegyület
R=(82) képletű csoport
Ra=H
Rb=3-NHCOCH3
Termelés: 58,7%
Olvadáspont: 125-128 °C (bomlik) ‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,49 (1H, szs), 8,03 (1H, d, J=9Hz), 7,83 (1H, d, J=2Hz), 7,79 (1H, d, J=7Hz), 7,56-7,31 (4H, m), 3,64 (4H, szs), 2,62 (4H, t, J=5Hz), 2,35 (3H, s), 2,26 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm: 3300, 2930, 1698, 1619, 1606, 1565, 1532,1495,1463,1448, 1430,1371,1266, 1248, 756.
(41) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-NH2
Termelés: 12,6%
Olvadáspont: 155-156 °C (bomlik) •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,05 (1H, d, J=9Hz), 7,94 (1H, d, J=7Hz), 7,63 (1H, d, J=7Hz), 7,49 (1H, m), 7,39 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,70 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,22 (2H, szs), 3,74 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-·: 3360, 3350, 1677, 1615, 1598,1579,1529,1460,1429.
(41-a) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.3HC1.2H2O
Ra=H
Rb=3-NH2
Olvadáspont: 201 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cm*: 3330, 1690, 1623, 1559, 1505, 1473, 1447,1404.
(42) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=2-OCH3, 3-OCH3
Termelés: 47,5%
Olvadáspont: 155-160 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,87 (1H, d, J=8Hz),
7.65 (1H, d, J=7Hz), 7,53 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,43-7,21 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,08 (1H, s), 4,05 (3H, s), 4,04 (3H, s), 3,76 (2H, d-t, J=6,6Hz),
2.65 (2H, t, J=6Hz), 2,36 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 2820, 2770, 1687, 1625, 1587, 1528, 1502, 1477, 1465, 1449, 1429, 1317, 1266, 1243,1212,1195, 750.
(43) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1
Ra=H
Rb=2-OH, 3-OH
Termelés: 83,8%
Olvadáspont: 275-277 °C (bomlik) •H-NMR-spektrum (DMSO-d6+D2O) δ: 8,19 (1H, d, J=8Hz), 7,87 (1H, s), 7,80-7,73 (2H, m), 7,64 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,49 (1H, s), 4,06 (2H, t, J=6Hz),
3,43 (2H, t, J=6Hz), 2,90 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ·: 3380, 1700, 1645, 123,
1469,1452,1319,1196.
(44) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=8-OCH3
Rb=H
Termelés: 63,6%
Olvadáspont: 169-172 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,22 (1H, d, J=8Hz),
7,72-7,23 (6H, m), 7,00 (1H, d, J=7Hz), 4,02 (3H, s),
3,76 (2H, d-d, J=6,6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 2,33 (6H, s). IR-spektrum (KBr) cm ·: 3370, 2950, 2370, 1689, 1619, 1588, 1564, 1528, 1478, 1461, 1278, 1195, 1066, 811,800, 765, 725.
(45) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=8-OH
Rb=H
Termelés: 38,4%
Olvadáspont: 134-138°C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,14 (1H, d, J=8Hz),
7,69 (1H, d, J=9Hz), 7,61 (1H, m), 7,50 (1H, d, J=7Hz), 7,38-7,22 (2H, m), 7,04 (1H, szs), 6,86 (1H, d, J = 9Hz), 3,78 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6Hz),
2,38 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ·: 3370, 1673, 1619, 1592, 1533, 1463, 1425, 1415, 1398, 1385, 1357, 1272, 1192, 1124,1043, 804, 749, 723.
(46) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=9-OCH3
Rb=H
Termelés: 43,4%
Olvadáspont: 105—109 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,16 (1H, d, J=8Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 7,70-7,57 (2H, m), 7,26-7,22 (3H,
HU 218 308 Β
1. táblázat (folytatás)
m), 6,97 (1H, d-d, J=8,2Hz), 3,90 (3H, s), 3,77 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,35 (6H, s). IR-spektrum (KBr) cm-*: 3380, 2820, 1698, 1613, 1587, 1561, 1529, 1479, 1451, 1432, 1379, 1299, 1272, 1234,1226, 802, 783,751.
(47) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=9-OH
Rb=H
Termelés: 83,4%
Olvadáspont: 201-205 °C ‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,67-7,58 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8Hz), 7,07 (1H, m), 6,88 (1H, szt),
6,77 (1H, d, J=2Hz), 6,52 (1H, d, J=8Hz), 5,92 (1H, dd, J = 8,2Hz), 3,92 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6Hz),
2,49 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-·: 3140, 1695, 1672, 1613, 1597, 1575, 1567, 1535, 1473, 1460, 1444, 1419, 1395, 1361,1349, 1338, 1293,1278, 1213,1206, 818,799. (47-a) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1.1/3H2O
Ra=9-OH
Rb=H
Olvadáspont: 237 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cm-‘: 3220, 2960, 2690, 1707, 1643,1603,1587,1490, 1460, 1441, 1391,1267, 1245, 788.
(48) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=10-OCH3
Rb=H
Termelés: 66,1 %
Olvadáspont: 180-184 °C ‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,17 (1H, d, J=9Hz),
7,71 (1H, d, J=9Hz), 7,63, 7,21 (6H, m), 6,82 (1H, d-d, J=8,2Hz), 3,95 (3H, s), 3,77 (2H, d-t, J=6,6Hz),
2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-‘: 3370,2780,1687,1620,1610, 1590, 1567, 1529, 1453, 1380, 1288, 1278, 1226, 1087.
(49) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=10-OH
Rb=H
Termelés: 71,6%
Olvadáspont: 184-188 °C ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,28 (1H, d, J=9Hz), 7,71-7,59 (3H, m), 7,50 (1H, d, J=8Hz), 7,37-7,27 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 3,67 (2H, m),
2,60 (2H, t, J=6Hz), 2,30 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3380, 1680, 1620, 1593, 1537,1466,1454,1410,1379,1307,1285,1252, 1071, 841, 740, 725.
(49-a) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1.4/5H2O
Ra=10-OH
Rb=H
Olvadáspont : 243 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cmr‘: 2970, 2700, 1695, 1653, 1617,1595,1466,1451,1391,1278,1260.
(50) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra=9-OH
Rb=3-OH
Termelés: 70,2%
Olvadáspont: 203-207 °C (bomlik) ‘H-NMR-spektrum (CD3OD) δ: 8,00 (1H, d, J=9Hz),
7,77 (1H, d, J = 8Hz), 6,95 (1H, d, J = 3Hz), 6,85-6,78 (2H, m), 6,72 (1H, d, J=2Hz), 3,71 (2H, t, J=6Hz), 2,83 (2H, t, J=6Hz), 2,53 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ': 3370,1683, 1588,1542,1533, 1529, 1456, 1422, 1346, 1324, 1269, 1196, 1141, 578. (50-a) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1
Ra=9-OH
Rb=3-OH
Olvadáspont: 207 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cm-': 3360, 1680, 1587, 1533, 1422,1347, 1269, 1195,1140,1119, 579.
(51) vegyület
R=-OCH2CH3
Ra=H
Rb=H
Termelés: 49,3%
Olvadáspont: 179-183 °C ‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,40 (1H, d, J=9Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 7,86 (1H, d, J=9Hz), 7,77-7,21 (2H, m), 7,58 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,52-7,43 (2H, m), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 1,54 (3H, t, J=8Hz). IR-spektrum (KBr) cm-': 2970, 1713, 1571, 1511, 1426,1329,1312, 1275, 1157,1037, 929, 764.
(52) vegyület
R=(88).2HC1
Ra=H
Rb=(86) képletű csoport
Termelés : 61,6%
Olvadáspont: 162 °C (bomlik) ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 10,00 (1H, szs),
8,50 (1H, d, J=9,5Hz), 8,38 (1H, d, J = 8Hz),
7,73-7,37 (9H, m), 7,18 (1H, d-d, J=9,2Hz), 5,31 (2H, s), 4,11-3,17 (8H, m), 1,94 (4H, szs).
IR-spektrum (KBr) cnr1: 3400, 2680, 1705, 1643, 1620,1433,1392, 1289,1266,1213, 755.
(53) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1
Ra=H
Rb=(86) képletű csoport
Termelés: 70,2%
Olvadáspont: 139 °C (bomlik) ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 9,80 (1H, szs),
8,50 (1H, d, J=9Hz), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73-7,38 (9H, m), 7,19 (1H, d-d, J=8,5, 1,5Hz), 5,31 (2H, s), 4,00 (2H, m), 3,42 (2H, m), 2,88 (6H, d, J=4Hz). IR-spektrum (KBr) cm-': 3400, 2690, 1704, 1643, 1620,1469,1433,1393,1288,1268,1212,1174, 754.
(54) vegyület
R=(88) képletű csoport
Ra=H
Rb=3-OCH3
Termelés: 75,2%
HU 218 308 Β
1. táblázat (folytatás)
Olvadáspont: 154-156 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,21 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz), 7,52 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,42 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,04 (1H, d, J=3Hz), 6,92 (1H, d-d, J=9,3Hz), 3,95 (3H, s), 3,81 (4H, m), 1,98 (4H, m).
IR-spektrum (KBr) cm-': 2960, 1697, 1621, 1568, 1547,1505,1460,1444, 1415,1203,1195, 917, 751.
(55) vegyület
R= -NHCH2CH2NHCH2CH2OH.2HC1
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 93,7%
Olvadáspont: 230 °C (bomlik) ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,89 (2H, szs), 8,57 (1H, d, J = 8Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,80-7,60 (2H, m), 7,14 (1H, d, J=9,5Hz), 4,12 (2H, szs), 3,70 (2H, szs), 3,30 (2H, m), 3,09 (2H, m). IR-spektrum (KBr) cm-1: 3380, 3280, 3130, 3010, 2804,1703,1643,1611,1472, 1405,1307,1207.
(56) vegyület
R=(89) képletű csoport
Ra=H
Rb=(86) képletű csoport
Termelés: 45,1%
Olvadáspont: 177-178 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,15 (1H, d, J=9Hz),
7,99 (1H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, d, J=7Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8Hz), 7,45-7,23 (11H, m), 7,15 (1H, s), 7,03 (1H, d-d, J=9,3Hz), 6,54 (1H, szs), 5,10 (2H, s), 5,05 (2H, s), 3,82 (2H, m), 3,54 (2H, m).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3380, 1688, 1619, 1589, 1535,1532,1461,1426,1257, 1234,1190,1152.
(57) vegyület
R=(90) képletű csoport
Ra=H
Rb=(86) képletű csoport
Termelés: 67,8%
Olvadáspont: 125-128 °C 'H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,14 (1H, d, J=8Hz), 7,98 (1H, d, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz), 7,56-7,13 (13H, m), 7.03 (1H, d-d, J=9,2Hz), 5,17 (2H, szs),
5,14 (2H, s), 3,86 (2H, m), 3,65 (2H, szs), 3,04 (3H, s). IR-spektrum (KBr) cm ': 2360, 1707, 1690, 1619, 1604,1589,1426,1275,1257,1191,1167.
(58) vegyület
R=-NHCH2CH2NHCH3
Ra=H
Rb=(86) képletű csoport
Termelés: 26,3%
Olvadáspont: 159-162 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,90 (1H, d, J=9Hz),
7,72 (1H, d, J = 8Hz), 7,54-7,25 (7H, m), 7,16 (1H, d-d, J = 7,7Hz), 6,99-6,93 (2H, m), 5,22 (2H, s), 3,94 (2H, szs), 3,37 (2H, m), 2,81 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ': 3370, 1690, 1619, 1615, 1601,1587,1427,1384,1192.
(59) vegyület
R= -NHCH2CH2NH2.2HC1.H2O
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 63,7%
Olvadáspont: 244 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,57 (1H, d, J = 9Hz), 8,45 (1H, d, J = 8Hz), 8,21 (2H, szs), 7,85-7,63 (4H, m), 7,17 (1H, d, J=9Hz), 4,11 (2H, szs), 3,16 (2H, m).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3000, 1699, 1643, 1623,
1615.1479.1315.
(60) vegyület
R= -NHCH2CH2NHCH3.3HC1.3/4H2O
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 68,8%
Olvadáspont: 202 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,79 (2H, szs),
8.45 (1H, d, J = 9Hz), 8,43 (1H, d, J = 7Hz),
7,74-7,61 (4H, m), 7,12 (1H, d, J=9Hz), 4,06 (2H, szs), 3,25 (2H, m), 2,63 (3H, t, J=5Hz).
IR-spektrum (KBr) cm-':3390,1707,1643, 1619,1613, 1433,1324, 1315,1208.
(61) vegyület
O
T
R=-NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1.2,5H2O
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 84,1
Olvadáspont: 212 °C (bomlik)
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,56 (1H, d, J=9Hz), 8,43 (1H, d, J=7,5Hz), 7,80-7,40 (4H, m),
7,15 (1H, d, J=7Hz), 4,40 (2H, szs), 4,20-4,00 (2H, m), 3,59 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3410, 3370, 3300, 2830,
1702.1655.1624.1614.1479.1315.
(62) vegyület
R=-OCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=3-OH
Termelés: 99,3%
Olvadáspont: 182-184 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,63 (1H, d, J=7Hz),
7.45 (1H, d, J=9Hz), 7,40-7,23 (3H, m), 6,79 (1H, szs), 6,74 (1H, d, J = 2Hz), 6,69 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,60 (2H, t, J=5Hz), 3,02 (2H, t, J=5Hz),
2,64 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-*: 1701, 1600, 1574, 1463, 1390,1332,1326, 1251,1187,1149.
(63) vegyület
R=(91) képletű csoport
Ra=H
Rb=(86) képletű csoport
Termelés: 50,6%
Olvadáspont: 243-247 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 9,14 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=9Hz), 8,24 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=7,5Hz), 1H, dd, J=7,5,lHz), 7,70-7,35 (9H, m), 5,25 (2H, s). IR-spektrum (KBr) cm-': 3100, 1711, 1616, 1567, 1510, 1504, 1465, 1438, 1420, 1189, 1150, 1133, 989.
HU 218 308 Β
2. táblázat (93) általános képletű vegyület (64) vegyület
R=-OCH2CH2N(CH3)2
Ra=9,10-metilén-dioxi
Rb=H
Termelés: 68,1%
Olvadáspont: 166-167 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,21 (1H, d, J=9Hz), 7,83 (1H, d-d, J=8,lHz), 7,69 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz),
7,50 (1H, s), 8,44 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,13 (1H, s),
6.11 (2H, s), 4,72 (2H, t, J=6Hz), 2,87 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-*: 3470, 2960, 2815, 1760, 1705,1573,1566, 1480,1385,1338,1287,1272,1241, 1031.
(64-a) vegyület
R= -OCH2CH2N(CH3)2.HC1.3/2H2O
Rb=H
Olvadáspont: 215-217 °C
IR-spektrum (KBr) cm': 3430, 2690, 1710, 1572, 1514, 1483, 1459, 1432,1389, 1321,1290,1268, 1238, 1033.
(65) vegyület
R= -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
Rb=H
Termelés: 17,9%
Olvadáspont: 102-106 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,17 (1H, d, J=8Hz),
7,69 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,28 (1H, m),
7.12 (1H, s), 6,10 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 7Hz),
3.23 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=7Hz), 2,35 (6H, s). IR-spektrum (KBr) cm-': 3460, 2945, 2760, 1695, 1566,1543,1514,1501,1479,1417,1372,1292, 1036.
(66) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Rb=H
Termelés: 47,1%
Olvadáspont: 208-211 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,08 (1H, d, J=9Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, m), 7,51 (1H, s),
7.24 (1H, m), 7,16 (1H, szt), 7,12 (1H, s), 6,11 (2H, s),
3,75 (2H, d-t, J = 5,6Hz), 2,62 (2H, t, J = 6Hz), 2,34 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ': 3430, 3410, 3290, 1712,
1648,1615,1375,1290,1276,1033.
(66-a) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1.3/4H2O
Rb=H
Olvadáspont: 237 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cm ': 3290, 2690, 2661, 1713, 1648, 1615, 1504, 1473, 1453, 1394, 1376, 1347, 1289, 1276,1031.
(67) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Rb=3-OCH3
Termelés: 52,1%
Olvadáspont: 205-208 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,92 (1H, d, J=9Hz), 7,40 (1H, s), 7,17 (1H, szt), 7,08 (1H, s), 7,02 (1H, d,
J=3Hz), 6,87 (1H, d-d, J=9,3Hz), 6,09 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,73 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s). IR-spektrum (KBr) cm ': 3450, 3380, 1697, 1621, 1595, 1573, 1536, 1471, 1425, 1283, 1274, 1234, 1033.
(68) vegyület
R=(93) képletű csoport
Rb=H
Termelés: 40,4%
Olvadáspont: 232-235 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ : 8,99 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8Hz), 7,96 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (2H, d-d, J=8,8Hz), 7,30 (1H, d-d, J = 8,7Hz), 7,10 (1H, s), 7,06 (1H, d-d, J=8,8Hz), 6,10 (2H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ': 1685, 1621, 1578, 1538, 1496,1469,1420,1380, 1304,1251, 1035, 747.
(69) vegyület
R= -NHCH2CH2N(C2H5)2
Rb=H
Termelés: 25,2%
Olvadáspont: 128-132 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,03 (1H, d, J=8Hz),
7.66 (1H, d, J = 8Hz), 7,57 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz),
7,44 (1H, s), 7,24-7,18 (2H, m), 7,08 (1H, s), 6,09 (2H, s), 3,70 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,75 (2H, t, J=6Hz), 2,64 (4H, q, J=7Hz), 1,11 (6H, s, J=7Hz). IR-spektrum (KBr) cm-': 3480, 2980, 2790, 1703, 1591,1376, 1283, 1032.
(70) vegyület
R=(87)
Rb=H
Termelés: 51,2%
Olvadáspont: 149-153 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,05 (1H, d, J=9Hz),
7.67 (1H, d, J=9Hz), 7,58 (1H, d-d-d, J=9,7,lHz), 7,48 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,13 (1H, szs), 7,10 (1H, s), 6,10 (2H, s), 3,81 (2H, s-t, J=7,6Hz), 2,83 (2H, t, J=7Hz), 2,66 (4H, szs), 1,84 (4H, szs).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3480, 2900, 2800, 1690, 1593,1530,1477, 1375,1032, 749.
(71) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 Rb=H
Termelés: 18,3%
Olvadáspont: 116 -120 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,06 (1H, d, J=8Hz),
7,65 (1H, d-d, J=9,lHz), 7,60-7,55 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,26-7,19 (1H, m), 7,08 (1H, s), 6,10 (2H, s),
3,75 (2H, m), 2,75-2,57 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,33 (6H, s). IR-spektrum (KBr) cm1: 3470, 2950, 2820, 2770, 1699, 1596, 1563, 1532, 1497, 1475, 1374, 1292, 1279, 1245,1030.
(72) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1
Rb=3-OH
Termelés: 61, 9%
Olvadáspont: 225-229 °C
Ή-NMR-spektrum (D2O) δ: 7,59 (1H, d, J=9Hz), 6,91-6,82 (3H, m), 6,67 (1H, s), 6,10 (2H, s),
3,89 (2H, t, J=6Hz), 3,51 (2H, t, J=6Hz), 3,07 (6H, s).
HU 218 308 Β
2. táblázat (folytatás)
IR-spektrum (KBr) cm-·: 3400, 3030, 1699, 1642, 1622,1446,1367,1285,1270.
3. táblázat (94) általános képletű vegyületek (73) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2
Termelés: 30,6%
Olvadáspont: 182-185 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,87 (1H, d, J=8Hz),
7,65 (1H, d, J = 7Hz), 7,50 (1H, d-d, J = 8,8Hz),
7,46 (1H, s), 7,39 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,19 (1H, szs), 7,04 (1H, s), 6,08 (2H, s), 3,74 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm·: 3360, 2760, 1676, 1617, 1604,1583,1560, 1494, 1473,1458, 1445,1315,1266,
1236,1216,1184,1033.
(73-a) vegyület
R= -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1.H2O
Olvadáspont: 264 °C (bomlik)
IR-spektrum (KBr) cm-·: 3320, 3040, 2900, 1707, 1653, 1567, 1497, 1466, 1442, 1388, 1371, 1342, 1275, 1244,1200,1038.
4. táblázat (95) általános képletű vegyületek (74) vegyület
R=-NHCH2CH2N(CH3)2
Termelés: 28,4%
Olvadáspont: 194-196 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,97 (1H, d, J=8Hz), 8,29 (1H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, d, J=8Hz), 8,01 (1H, d, J = 8Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz), 7,70 (1H, d, J=9Hz), 7,63-7,54 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,31-7,27 (2H, m), 3,79 (2H, m), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 2,37 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm·: 3430, 3380, 1689, 1596, 1573,1558,1526, 812,744.
5. táblázat (96) általános képletű vegyületek (75) vegyület
R=(82) képletű csoport
Ra=H
Rb=H
Termelés: 32,3%
Olvadáspont: 198-201 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8k37 (1H, d, J=8Hz),
8,16 (1H, d, J=9Hz), 7,86-7,62 (4H, m), 7,48 (1H, dd, J=8,8Hz), 7,27-7,22 (1H, m), 3,59 (4H, t, J=5Hz),
2,70 (4H, t, J=5Hz), 2,41 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ·: 2970, 1715, 1461, 1420, 1405,1363,1285,1261,1141, 1008, 776, 724.
(76) vegyület
R=-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.2HC1
Ra=H
Rb=H
Termelés: 33,7%
Olvadáspont: 210-212 °C •H-NMR-spektrum (DMSO-dJ δ: 10,56 (1H, szs), 8,59 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, d, J=9Hz), 8,12 (1H, d, J = 8Hz), 7,95 (1H, d-d, J = 8,7Hz), 7,81 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,64-7,56 (2H, m), 7,34 (1H, d-d, J=8,7Hz),
3.88 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,88 (6H, d, J=5Hz).
IR-spektrum (KBr) cm ·: 3360, 1712, 1521, 1454, 1405,778, 721.
(77) vegyület
R= -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.2HC1
Ra=9-OCH3
Rb=H
Termelés: 54,5%
Olvadáspont: 115 °C •H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 10,50 (1H, szs),
8,53 (1H, d, J=8Hz), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 8,02 (1H, d, J=8Hz), 7,96-7,78 (2H, m), 7,14 (1H, d, J=2,5Hz), 7,08 (1H, d-d, J = 8,2,5Hz), 3,86-3,81 (5H, m),
3,44 (2H, m), 3,18 (3H, s), 2,86 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 3410, 1714, 1479, 1467, 1457,1432, 1403,1390, 1290,1224.
(78) vegyület
R=-OCH2CH2N(CH3)2
Ra=9-OCH3
Rb=H
Termelés: 38,5%
Olvadáspont: 136-137 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) Ö: 8,39 (1H, d, J=8Hz),
8.27 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,70-7,65 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=2,5Hz), 6,93 (1H, d-d, J=8,2,5Hz), 4,75 (2H, t, J=5,5Hz), 3,87 (3H, s),
2.88 (2H, t, J=5,5Hz), 2,40 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-·: 2770, 1714, 1462, 1442, 1410,1405, 1288,1273,1255, 786.
(79) vegyület
R (82) képletű csoport
Ra=9-OCH3
Rb=H
Termelés: 41,1%
Olvadáspont: 208-210 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,31 (1H, d, J=8Hz),
8,16 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,79-7,61 (3H, m),
7.27 (1H, s), 6,94 (1H, d-d, J=8,2,5Hz), 3,87 (3H, s), 3,55 (4H, t, J = 5Hz), 2,70 (4H, t, J = 5Hz), 2,41 (3H, s).
IR-spektrum (KBr) cm ·: 2840, 1721, 1453, 1442, 1405,1365,1293,1264, 1227, 798.
(80) vegyület
R=-OCH2CH2N(CH3)2
Ra=H
Rb=2-OCH3
Termelés: 43,6%
Olvadáspont: 128-132 °C •H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,32 (1H, d, J=9Hz),
7.73 (1H, d, J=7Hz), 7,65 (1H, d, J=7Hz), 7,57 (1H, d, J=2Hz), 7,48 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,31-7,22 (2H, m),
4.74 (2H, t, J=5Hz), 4,04 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=5Hz), 2,40 (6H, s).
IR-spektrum (KBr) cm-': 2780, 1721, 1620, 1565, 1461,1426,1416, 1272,1227,1131.
HU 218 308 Β
1. farmakológiaiteszt-vizsgálati példa
Citotoxicitás
P388 egérleukémia-sejteket rétegeztünk 96 üreges lemezre 2xl03 sejt/üreg sűrűséggel. A találmány szerinti vegyületeket tisztított vízben vagy dimetil-szulfoxidban oldottuk, majd az oldatot a táptalajjal különféle koncentrációra hígítottuk, és az egyes üregekbe adagoltuk. Ezt követően a lemezt 3 napon át inkubáltuk, majd a tenyészeteket glutáraldehiddel fixáltuk. A túlélő sejtek számát kristályviola-festési eljárással határoztuk meg.
Az egyes vegyületek citotoxikus hatását azzal a koncentrációval mutatjuk ki, amelynél a sejtek száma a kontrollsejtek számának 50%-ára csökken, azaz az IC50-értéket mutatjuk ki. Az eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg.
6. táblázat
A vegyület száma IC50 (pg/ml)
(1-a) 2,4x10-2
(2) 4,8xl0-3
(7) 6,5xl0-4
(g-a) 7,4xl0-3
(23-a) 1,1x10-4
(26-a) 4,2x10-4
(28-a) 2,0xl0-3
(31-a) 6,0xl0-3
(41-a) 1,1x10-2
(47-a) l,3xl0-3
(49-a) 2,0xl0-3
(50-a) Ι,ΙχΙΟ-3
(55) 9,5x10-4
(60) 6,6 χ ΙΟ-4
(62) 3,0x10-4
(64-a) 8,7x10-4
(66-a) 1,2χ10-3
(73-a) 1,3x10-2
(75) 4,5x10-1
(76) 1,6x10-1
2. farmakológiaiteszt-vizsgálati példa
Daganatellenes hatás
Intraperitoneális úton CDFj egerekbe P388 egérleukémia-sejteket (1 χ 106 sejt/egér) injektáltunk. A találmány szerinti vegyületeket 5%-os glükózban vagy 5%os dimetil-szulfoxid oldatban oldottuk. Az egyes oldatok koncentrációját előre meghatároztuk, és ezeket az oldatokat az injektálás után 1 és 5 nappal intraperitoneális úton adagoltuk. A vegyületek antitumoraktivitását úgy határoztuk meg, hogy az élettartamidő (ILS%) növekedési százalékát mértük, összehasonlítva a nem kezelt kontrollcsoport átlagos túlélési idejével. Az eredményeket a 7. táblázatban mutatjuk be.
7. táblázat
A vegyület Dózis Az élettartam növekedése száma (mg/kg/nap) (ILS%) (1-a) 100 68,0 (2) 67 85,0
A vegyület Dózis Az élettartam növekedése száma (mg/kg/nap) (ILS%)
(3-a) 10 94,4
(7) 44 223,3
(9-a) 150 60,0
(26-a) 30 70,6
(28-a) 67 180,0
(31-a) 30 48,5
(41-a) 67 305,8
(47-a) 44 130,4
(49-a) 150 66,7
(50-a) 20 45,2
(64-a) 67 152,9
(66-a) 44 141,2
(73-a) 44 129,4
(76) 100 75,0
1. dózisformapélda: kapszulák
Kapszula formát állítunk elő a szokásos módon az
alábbi összetételben:
(3-a) vegyület 200 mg
Laktóz 30 mg
Kukoricakeményítő 50 mg
Kristályos cellulóz 10 mg
Magnézium-sztearát 3 mg
Kapszulánként 293 mg
2. dózisformapélda: tabletták
Tabletta formát állítunk elő a i szokásos eljárás sze-
rint az alábbi összetételben:
(7) vegyület 100 mg
Laktóz 47 mg
Kukoricakeményítő 50 mg
Kristályos cellulóz 50 mg
Hidroxi-propil-cellulóz 15 mg
Talkum 2 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Etil-cellulóz 30 mg
Telítetlen zsírsav-glicerid 2 mg
Titán-dioxid 2 mg
Tablettánként 300 mg
3. dózisformapélda: granulátumok
Granulátum formát állítunk elő a szokásos eljárás-
sál az alábbi összetételben:
(28-a) vegyület 200 mg
Mannitol 540 mg
Kukoricakeményítő 100 mg
Kristályos cellulóz 100 mg
Hidroxi-propil-cellulóz 50 mg
Talkum 10 mg
1 granulátumban 1000 mg
4. dózisformapélda: finom granulátumok
Finom granulátum formát állítunk elő a szokásos el-
járással az alábbi összetételben:
(64-a) vegyület 200 mg
Mannitol 520 mg
Kukoricakeményítő 100 mg
HU 218 308 Β
Kristályos cellulóz 100 mg
Hidroxi-propil-cellulóz 70 mg
Talkum_10 mg granulátumban 1000 mg
5. dózisformapélda: injekció
Injekció formát állítunk elő a szokásos eljárással az alábbi összetételben:
(41 - a) vegyület 100 mg
Desztillált víz, mely alkalmas mennyiség injektálásra alkalmas Ampullánként 1 ml
6. dózisformapélda: kúpok
Kúp formát állítunk elő a szokásos eljárással az alábbi összetételben:
(73a) vegyület 200 mg
Witepsol S-55 (regisztrált márkanév, 1300 mg mono-, di- és trigliceridkeverék, amelyet telített zsírsavakból képezünk, amely zsírsavak lehetnek laurinsavsztearinsav közötti savak;
a Dynamit Nobel Co., Ltd. terméke)_
Kúponként 1500 mg

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (1) általános képletű indeno[2,l-c]kinolinon- és indeno[2,l-b]izokinolinon-származékok, ahol A jelentése adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal, vagy egy 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzol- vagy naftalingyűrű;
    B jelentése adott esetben halogénatommal, legfeljebb két hidroxil-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal, vagy egy benziloxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzolgyűrű;
    Y jelentése -N=CR- vagy -CR=N- általános képletű csoport, ahol
    R jelentése -NR;R2 vagy -OR3 általános képletű csoport, ahol
    Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, adott esetben amino-, di( 1 -4 szénatomos alkil)-amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal monoszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben di(l—4 szénatomos alkil)azinoil-, hidroxil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)amino-, [di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)]-(l— 2 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidinil-, piridinil-, piperidinil-, morfolinil- vagy (benziloxi)-karbonil-amino-csoporttal monoszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R[ és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt (1-4 szénatomos alkil)-piperazinil-, pirrolidinilvagy 1,2,4-triazolilcsoport,
    R3 jelentése adott esetben di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal mono-szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R jelentése az előzőekben meghatározott nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, akkor az A gyűrű és B gyűrű jelentése szubsztituenst nem tartalmazó benzolgyűrű - és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinonés indeno[2,l-b]izokinolinon-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R! jelentése hidrogénatom; fenilcsoport; 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituált aminocsoporttal, az 1. igénypontban értelmezett nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal, di(l—4 szénatomszámú alkil)-azinoil-csoporttal szubsztituált lehet; és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, indeno[2,l-c]kinolinon-származékok gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Y jelentése -CR=N- általános képletű csoport, ahol R jelentése -NRjR2 általános képletű csoport - ahol R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben di(l—4 szénatomszámú alkil)amino-csoport, vagy az 1. igénypontban értelmezett nitrogéntartalmú heterociklusos csoport szubsztituenst tartalmazhat, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport -, vagy -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben di(l—4 szénatomszámú alkil)-amino-csoport szubsztituenst tartalmaz.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinonszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Y jelentésében R, jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely di(l—4 szénatomszámú alkil)-amino-csoporttal vagy az 1. igénypontban értelmezett nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal szubsztituált, és R2 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinonszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Y jelentésében Rj jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely dimetil-amino-csoporttal, dietil-amino-csoporttal szubsztituált vagy pirrolidinilcsoport.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinon- és indeno[2,l-b]-izokinolinon-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben a B gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely legfeljebb két hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinon- és indeno[2,l-bj-izokinolinon-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoport vagy halogénatom szubsztituenst tartalmaz.
    HU 218 308 Β
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinon- és indeno[2,l-b]-izokinolinon-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoport szubsztituenst tartalmaz.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinonszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Y jelentése -CR=N- általános képletű csoport, R jelentése -NR,R2 általános képletű csoport - ahol R] jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben di(l—4 szénatomszámú alkilj-amino-csoporttal vagy az 1. igénypontban értelmezett nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal szubsztituált, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport -, vagy QR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben di(l—4 szénatomszámú alkilj-amino-csoport szubsztituenst tartalmaz, az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal, vagy egy 1-2 szénatomszámú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált, a B gyűrű jelentése adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoporttal szubsztituált benzolgyűrű.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinonszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Y jelentése -CR=N- általános képletű csoport, R jelentése -NRjR2 általános képletű csoport, ahol R, jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely di(l—4 szénatomszámú alkil)-amino-csoporttal, vagy az 1. igénypontban értelmezett nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal szubsztituált,
    R2 jelentése hidrogénatom, az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal, vagy egy 1-2 szénatomszámú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált, a B gyűrű jelentése adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoporttal szubsztituált benzolgyűrű.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti indeno[2,l-c]kinolinonszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Y jelentése -CR=N- általános képletű csoport, R jelentése -NRjR2 általános képletű csoport, ahol R! jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely dimetil-amino-csoporttal vagy dietil-amino-csoporttal, vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált, R2 jelentése hidrogénatom, az A gyűrű jelentése adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoport vagy halogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoport szubsztituenst tartalmazó benzolgyűrű, a B gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely adott esetben legfeljebb két hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz.
  12. 12. Tumorellenes készítmény, amely egy, az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű indeno[2,l-c]kinolinon-, indeno[2,l-b]izokinolinon-származék vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazza valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
  13. 13. Eljárás (1) általános képletű indeno[2,l-c]kinolinon- és indeno[2,l-b]izokinolinon-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet egy RH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletekben az A gyűrű, B gyűrű, Y és R jelentése az 1. igénypontban megadott, Z jelentése -CX=N- vagy -N=CX- általános képletű csoport, ahol X jelentése halogénatom.
HU9600130A 1994-05-20 1995-05-18 Indeno[2,1-c]quinolinone and indeno[2,1-b]-isoquinolinone derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation and use thereof HU218308B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10719094 1994-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT75651A HUT75651A (en) 1997-05-28
HU218308B true HU218308B (en) 2000-07-28

Family

ID=14452758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600130A HU218308B (en) 1994-05-20 1995-05-18 Indeno[2,1-c]quinolinone and indeno[2,1-b]-isoquinolinone derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation and use thereof

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5733918A (hu)
EP (1) EP0713870B1 (hu)
KR (1) KR100190732B1 (hu)
CN (1) CN1131216C (hu)
AT (1) ATE203236T1 (hu)
AU (1) AU685631B2 (hu)
CA (1) CA2167382C (hu)
DE (1) DE69521770T2 (hu)
DK (1) DK0713870T3 (hu)
ES (1) ES2158109T3 (hu)
FI (1) FI111721B (hu)
GR (1) GR3036795T3 (hu)
HU (1) HU218308B (hu)
IL (1) IL113778A (hu)
NO (1) NO305555B1 (hu)
NZ (1) NZ285448A (hu)
PT (1) PT713870E (hu)
RU (1) RU2124017C1 (hu)
TW (1) TW440562B (hu)
WO (1) WO1995032187A1 (hu)
ZA (1) ZA954077B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3141148B2 (ja) * 1995-08-08 2001-03-05 大鵬薬品工業株式会社 縮合インダン誘導体及びその塩
US6956035B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
EP1436293B1 (en) 2001-10-05 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Polycyclic compounds having anti-tumor activity
US6946472B2 (en) * 2002-04-30 2005-09-20 Hoffman-La Roche Inc. Polycyclic compounds exhibiting anti-tumor activities
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
AU2004258801A1 (en) * 2003-02-28 2005-02-03 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Benzamide Derivatives and methods of use thereof
EP1722797A4 (en) * 2004-02-26 2008-03-19 Inotek Pharmaceuticals Corp ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE APPLICATION THEREOF
WO2005082079A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic lactam derivatives and uses thereof
JP2008503466A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法
US7790895B2 (en) * 2005-02-24 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives as potassium ion channel openers
US20060287311A1 (en) * 2005-02-25 2006-12-21 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Sulfonamide Compounds and methods of use thereof
KR20070116011A (ko) * 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 테트라사이클릭 아미노 및 카복사미도 화합물 및 이의 이용방법
KR20070116016A (ko) * 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 이소퀴놀린 화합물 및 그의 이용 방법
JP2009506060A (ja) * 2005-08-24 2009-02-12 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション インデノイソキノリノン類縁体及びそれらの使用方法
CA2677046A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Inotek Pharmaceuticals Corporation Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereof
CN103102304B (zh) * 2013-01-19 2015-03-11 安徽师范大学 N-磺酰基取代四氢异喹啉衍生物的制备方法
WO2015025936A1 (ja) 2013-08-22 2015-02-26 大鵬薬品工業株式会社 新規キノリン置換化合物
JOP20190073A1 (ar) 2016-10-31 2019-04-07 Taiho Pharmaceutical Co Ltd مثبط انتقائي لمستقبل عامل نمو بشروي (egfr) لطافر إدخال exon 20
WO2019045036A1 (ja) 2017-09-01 2019-03-07 大鵬薬品工業株式会社 エクソン１８及び／又はエクソン２１変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223506A (en) * 1991-06-04 1993-06-29 Glaxo Inc. Cyclic antitumor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75651A (en) 1997-05-28
CA2167382A1 (en) 1995-11-30
NZ285448A (en) 1997-11-24
US5733918A (en) 1998-03-31
ATE203236T1 (de) 2001-08-15
FI111721B (fi) 2003-09-15
EP0713870B1 (en) 2001-07-18
DE69521770D1 (de) 2001-08-23
EP0713870A1 (en) 1996-05-29
KR100190732B1 (ko) 1999-06-01
EP0713870A4 (en) 1996-12-18
DK0713870T3 (da) 2001-09-24
IL113778A (en) 1999-09-22
NO960239L (no) 1996-03-18
CN1130903A (zh) 1996-09-11
DE69521770T2 (de) 2002-05-23
GR3036795T3 (en) 2002-01-31
TW440562B (en) 2001-06-16
AU2454295A (en) 1995-12-18
AU685631B2 (en) 1998-01-22
FI960280A (fi) 1996-03-18
IL113778A0 (en) 1995-08-31
FI960280A0 (fi) 1996-01-19
PT713870E (pt) 2001-11-30
RU2124017C1 (ru) 1998-12-27
KR960703864A (ko) 1996-08-31
NO305555B1 (no) 1999-06-21
CN1131216C (zh) 2003-12-17
ES2158109T3 (es) 2001-09-01
ZA954077B (en) 1996-01-19
WO1995032187A1 (fr) 1995-11-30
CA2167382C (en) 1999-08-31
NO960239D0 (no) 1996-01-19
US6028079A (en) 2000-02-22
US5710162A (en) 1998-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218308B (en) Indeno[2,1-c]quinolinone and indeno[2,1-b]-isoquinolinone derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation and use thereof
JP2004501918A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての１−（ヘテロアリール−フェニル）−縮合ピラゾール誘導体
JP2002533465A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類
CZ20011082A3 (cs) Tetrahydropyridoethery
CA2263301A1 (en) Isoquinolones
NO314084B1 (no) Tetrahydropyridforbindelser
US20060079677A1 (en) Novel tricyclic azepine derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JP3643916B2 (ja) 新規な縮合インデン誘導体又はその塩
AU680431B2 (en) 2,5-disubstituted isoquindazole-6-(2H)-ones
US5519029A (en) 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones
EP0750619B1 (en) Hetero-annulated indazoles
EP0277625A2 (en) Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents
JP2840796B2 (ja) 新規な縮合インダン誘導体及びその薬学的に許容される塩
CA2143853C (en) 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity
US5604246A (en) 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones
EP0981528A1 (en) Regioisomeric benzothiopyranopyridines having antitumor activity
IE920704A1 (en) Nitrogen oxides of aza- and diaza-anthracenedione¹derivatives as antitumor agents
EP1001936A1 (en) Bis -acridinecarboxamide having anti-tumor activity
US20030212061A1 (en) Aza-thioxanthenones with antitumor activity
JPH04139126A (ja) 抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees