FI111721B - Uusi kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola - Google Patents

Uusi kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola Download PDF

Info

Publication number
FI111721B
FI111721B FI960280A FI960280A FI111721B FI 111721 B FI111721 B FI 111721B FI 960280 A FI960280 A FI 960280A FI 960280 A FI960280 A FI 960280A FI 111721 B FI111721 B FI 111721B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
substituted
lower alkyl
ring
compound
Prior art date
Application number
FI960280A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI960280A (fi
FI960280A0 (fi
Inventor
Yuji Yamada
Tetsuji Asao
Keisuke Ishida
Shinji Okazaki
Teruhiro Utsugi
Motoji Wakida
Masato Washinosu
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of FI960280A0 publication Critical patent/FI960280A0/fi
Publication of FI960280A publication Critical patent/FI960280A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111721B publication Critical patent/FI111721B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

111721
Uusi kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola -Nytt kondenserat indanderivat och farmaceutiskt acceptabelt sait därav 5 Esillä oleva keksintö kohdistuu uusiin kondensoituihin indaanijohdannaisiin, niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin, menetelmään näiden johdannaisten valmistamiseksi, koostumukseen ja kasvainten vastaiseen aineeseen, jotka sisältävät näitä johdannaisia. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomaisia kasvainten vastaisia vaikutuksia ja siten ne ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisena aineena.
10
Indeno[2,l-c]kinoliinijohdannaisina tunnetaan esimerkiksi yhdisteitä, jotka on substitu-oitu 6-asemassa piperatsinyyliryhmällä ja joita on kuvattu Med. Chem. Res.. 3, 44-51 (1993). Vaikka dokumentissa kuvataan niiden antiserotoniiniaktiivisuuksia, dokumentissa ei raportoida eikä kuvata millään tavalla yhdisteiden kasvainten vastaisia aktiivisuuk-15 siä. Keksinnön mukaisten kondensoitujen indaanijohdannaisten kasvainten vastaiset aktiivisuudet ovat tästä johtuen tuntemattomia.
Keksinnön kohteena on saada aikaan yhdisteitä, joilla on erinomaisia kasvainten vastaisia aktiivisuuksia ja jotka ovat käyttökelpoisia syöpälääkkeenä.
20 Tämän keksinnön keksijät ovat suorittaneet tutkimuksia ja havainneet, että kondensoi-:" * duilla indaanijohdannaisilla on erinomaisia kasvainten vastaisia aktiivisuuksia ja ne ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisena aineena. Siten esillä oleva keksintö saa aikaan . *. : kondensoituja indaanijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (1), tai niiden farmaseuttises- . · , 25 ti hyväksyttäviä suoloja: :: o :v. A I I B (l) i;;:i -U- • t t ‘. ! t jossa rengas A on bentseeni- tai naftaleenirengas, joka mahdollisesti on substituoitu ha- 30 logeeniatomilla, alemmalla alkyyliiyhmällä, alemmalla alkoksiryhmällä, hydroksyyli-ryhmällä, nitroryhmällä, aminoryhmällä, alemmalla asyylioksiryhmällä, bentsyylioksi-: ryhmällä, alemmalla asyyliaminoryhmällä, syanoryhmällä, karboksyyliryhmällä tai alemmalla alkoksikarbonyyliryhmällä, tai bentseenirengas, jossa on alempi alkyleeni-dioksiryhmä, 2 111721 rengas B on bentseenirengas, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla, alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla alkoksiryhmällä, hydroksyyliryhmällä, nitroryh-mällä, aminoryhmällä, alemmalla asyylioksiryhmällä, bentsyylioksiryhmällä, alemmalla asyyliaminoryhmällä, syanoryhmällä, karboksyyliryhmällä tai alemmalla alkoksikarbo-5 nyyliryhmällä, tai bentseenirengas, jossa on alempi alkyleenidioksiryhmä, Y on -N=CR- tai -CR=N-, jossa R on -NRiR2-ryhmä, 5- tai 6-jäseninen monosyklisen tyyppinen heterosyklinen tyhmä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä tai alemmalla alkyyliryhmällä, jossa on hydroksyyliryhmä(t), tai -OR3-ryhmä, jossa Ri ja R2 ovat samanlaiset 10 tai erilaiset ja kukin on vetyatomi; fenyyliiyhmä; 5- tai 6-jäseninen monosyklisen tyyppinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä tai alemmalla alkyyliryhmällä, jossa on hydroksyyliryhmä(t); tai alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu vähintään yhdellä, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu aminoryhmästä, joka 15 mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla sykloalkyyliryhmäl-lä, di-alempialkyyliaminoalkyyliryhmällä, hydroksialempialkyyliryhmällä, bentsyyliok-sikarbonyyliryhmällä tai alemmalla asyyliryhmällä, alemmasta alkoksiryhmästä, fenyy-liryhmästä, 5- tai 6-jäsenisestä monosyklisen tyyppisestä heterosyklisestä ryhmästä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia, amiinioksidiiyhmästä, joka on sub-2 0 stituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, tai hydroksyyliryhmästä; ja R3 on alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu aminoryhmällä, joka : ’ ‘ ’: mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla sykloalkyyliryhmäl- :lä, di-alempialkyyliaminoalkyyliryhmällä, hydroksialempialkyyliryhmällä, bentsyyli-,: oksikarbonyyliryhmällä tai alemmalla asyyliryhmällä, , · * ·, 2 5 edellyttäen, että kun Y on -CR=N-, jossa R on 5- tai 6-jäseninen monosyklisen tyyppi- ( ^ nen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia ja joka ;;; mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä tai alemmalla alkyyliryhmällä, •' ' jossa on hydroksyyliryhmä(t), eivät sekä rengas A että rengas B ole bentseenirenkaita, joissa ei ole mitään substituenttiryhmää.
: V 30 •,,,: Esillä olevan keksinnön mukaisilla kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on erinomaiset kas- : ·, *, vaimia vastustavat aktiivisuudet ja ne ovat tehokkaita monien kasvainten hoidossa.
Näin ollen keksintö saa aikaan koostumuksen, joka käsittää tehokkaan määrän kaavan 35 (1) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti o hyväksyttävää kantoainetta.
3 111721
Esillä oleva keksintö saa aikaan erityisesti kasvainten vastaisen aineen, joka käsittää tehokkaan määrän kaavan (1) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta.
5 Mainitussa kaavassa (1) olevat ryhmien esimerkit, jotka on määritetty Rjissä, R2:ssa ja Rsissa ja muut selityksessä kuvatut ryhmät on esitetty jäljempänä.
Renkaan A ja renkaan B edullisia substituenttiryhmiä ovat halogeeniatomi, alempi al-kyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, hydroksyyliryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä, alempi 10 asyylioksiryhmä, bentsyylioksiryhmä ja alempi asyyharninoryhmä.
Renkaan A ja renkaan B substituenttiryhmät voidaan sijoittaa kunkin renkaan mihin tahansa asemaan, joissa voi olla 1-4 samanlaista tai erilaista substituenttiryhmää. Renkaan A osalta ovat edullisia asemia indeno[2,l-c]kinoliinirenkaan ja indeno[2,l-c]isokinolii-15 nirenkaan 8-, 9-ja 10-asemat. Renkaan B osalta edullisia asemia ovat samaten 2-, 3-ja 4-asema. Substituenttiryhmän määrä kussakin renkaassa on edullisesti 1 ja vastaavasti 2.
lndeno[2, l-c]kinoliinin rakenne ja substituutioasema on esitetty jäljempänä taulukossa 1 ja indeno[2, l-c]isokinoliinin rakenne ja substituutio on esitetty taulukossa 5.
20
Esimerkit alemmasta alkyleenidioksiryhmästä ovat metyleenidioksi-, etyleenidioksi-, : trimetyleenidioksi-, tetrametyleenidioksiryhmä ja sen kaltainen alkyleenidioksiryhmä, , ;; jossa on 1-4 hiiliatomia. Alemman alkyleenidioksiryhmän substituutioasemat ovat edul- . , : lisesti indeno[2,l-c]kinoliinirenkaan tai indeno[2,l-c]isokinoliinirenkaan 8,9-asemassa , , 25 tai 9,10-asemassa renkaan A tapauksessa ja samaten 2,3-asemassa tai 3,4-asemassa ren- • t , ’ t kaan B tapauksessa. Kun rengas A on mahdollisesti substituoitu nafitaleenirengas, toisen ':; bentseenirenkaan substituutioasemat, joka rengas on osa naftaleenirenkaasta, joka on yhdistynyt bentseenirenkaaseen indenonirungossa, ovat mikä tahansa kolmesta tapauksesta, so. renkaan A 8-9-asema, 9-10-asema ja 10-11-asema.
: 30
Esimerkkejä halogeeniatomeista ovat fluoriatomi, klooriatomi, bromiatomi ja jodiatomi.
, · · *. Esimerkki alemmasta alkyyliryhmästä ovat suoraketjuiset tai haaroittuneet alkyyliryh- • » mät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyh, ...: ’ 35 isobutyyli, sek-bulyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyh, jne.
4 111721
Esimerkki alemmmasta alkoksiryhmästä ovat suoraketjuiset tai haaroittuneet alkoksi-ryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, pentyylioksi, heksyyliooksi, jne.
5 Esimerkki alemmista asyylioksiryhmistä ovat suoraketjuiset tai haaroittuneet asyylioksi-ryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten formyylioksi, asetoksi, propionyylioksi, buty-ryylioksi, 2-metyylipropionyylioksi, pivaloyylioksi, pentanoyylioksi, 3-metyylibutyryy-lioksi, heksanoyylioksi, jne.
10 Esimerkki alemmista asyyliaminoryhmistä ovat suoraketjuiset tai haaroittuneet asyy-liaminoryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten formyyliamino, asetyyliamino, propio-nyyliamino, butyryyhamino, 2-metyylipropionyyhamino, pivaloyyliamino, pentanoyy-liamino, 3-metyylibutyryyliamino, heksanoyyliamino, jne.
15 Esimerkkejä alemmista alkoksikarbonyyliryhmistä ovat suoraketjuiset tai haaroittuneet alkoksikarbonyyliryhmät, joissa on 2-7 hiiliatomia, kuten metoksikarbonyyli, etoksikar-bonyyli, n-propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyh, n-butoksikarbonyyli, isobutoksi-karbonyl, sek-butoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, hek-syylioksikarbonyyli, jne.
20 R:n, Ri:n ja R2:n esittämiin typpeä sisältäviin heterosykleihin sisällytetyt substituentti-: *: ryhmät ovat alemmat alkyyliryhmät, alemmat alkyyliryhmät, joissa on hydroksyyliryh- ; V: m(i)ä, edullisesti alemmat alkyyliryhmät.
< · I t t . ·". 25 Substituoitujen aminoryhmien substituenttiryhmät, joita esiintyy ryhmissä Ri, R2 ja R3, * « ovat alempialkyyliryhmä, alempisykloalkyyliryhmä, di-alempialkyyhamino-alkyylityh-
• I I
!J! mä, hydroksi-alempialkyyliryhmä, bentsyylioksikarbonyyliryhmä, alempiasyyliryhmä, ’ edullisesti alempialkyyliryhmä, di-alempialkyyhamino-alkyyliryhmä, hydroksi-alempi alkyyliryhmä ja bentsyylioksikarbonyyliryhmä. Mainitut substituoidut aminoryhmät : . ’ 3 0 voidaan monosubstituoida tai disubstituoida, edullisesti di-substituoida.
j ‘. Esimerkkejä alemmista alkyyliryhmästä, jossa on substituoitu aminoryhmä, ovat metyy- liaminometyyli, etyyliaminometyyli, metyyliaminoetyyli, etyyliaminoetyyli, dimetyy-liaminometyyli, dimetyyliaminoetyyli, dimetyyliaminopropyyli, dietyyliaminometyyli, ··.: 35 dietyyliaminoetyyli, dietyyliaminopropyyli, dietyyliaminobutyyli, dietyyliaminopenta- ; ‘' 2-yyli, dipropyyliaminoetyyli, dibutyyliaminoetyyli, dibutyyliaminoheksyyli ja niiden kaltaiset mono- tai di-alkyyhamino-alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2 Ci-C6-alkyyli-osuutta; N-dimetyyhaminoetyyli-N-metyyliaminoetyyliryhmä, asetyyliaminoetyyli, ase- 5 111721 tyyliaminopropyyli, propionyyliaminoetyyli, propionyyliaminopropyyli, pivaloyyli-aminoetyyli, pivaloyyliaminopropyyli ja sen kaltainen alkyyliryhmä, joka on substituoi-tu C2-C6-asyyliaminoryhmällä; syklopropyyliaminometyyli, syklopentyyliaminome-tyyli, syklopentyyliaminoetyyli, sykloheksyyliaminometyyli, sykloheksyyliaminoetyyli 5 sekä sen kaltainen ryhmä, joka on substituoitu C3-C6-sykloalkyyliaminoryhmällä; hyd-roksimetyyliaminometyyli, 2-hydroksietyyliaminometyyli, 3-hydroksipropyyliamino-metyyli, hydroksimetyyliaminoetyyli, 2-hydroksietyyliaminoetyyli, 3-hydroksiprop-yyliaminoetyyli, 4-hydroksibutyyliaminoetyyliryhmä ja sen kaltainen alkyyliryhmä, joka on substituoitu Ci-C6-hydroksialkyyliaminoryhmällä; bentsyylioksikarbonyyliamino-10 metyyli, bentsyylioksikarbonyyli-aminoetyyli, N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli-aminoetyyliryhmä ja sen kaltainen alkyyliryhmä, joka on substituoitu bentsyylioksikar-bonyyliaminoryhmällä.
Esimerkkejä alemmasta alkyyliryhmästä, jossa on alempi alkoksiryhmä, ovat metoksi-15 metyyli-, etoksimetyyh-, propoksimetyyli-, metoksietyyli-, etoksietyyli-, metoksipro-pyyliryhmä ja niiden kaltaiset suoraketjuiset tai haaroittuneet Ci-Cö-alkyyliryhmät, jotka on substituoitu Ci-C6-alkoksiryhmällä.
Esimerkkejä alemmasta alkyyliryhmästä, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, ovat 2 0 bentsyyli-, fenetyyh-, 2-fenetyyli-, fenyylipropyyli-, bentshydryyli-, trityyliryhmä ja niiden kaltainen suoraketjuinen tai haaroittunut Ci-C4-alkyyliryhmä, joka on substituoi- : tu 1 -3 fenyyliryhmällä.
' ! · : \: Esimerkkejä R:n, Rj :n ja R2:n esittämästä 5- tai 6-jäsenisestä monosyklisen tyyppisestä . · ·. 25 heterosyklisestä ryhmästä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0 tai 1 happi- tai rikkiatomia, ovat , ,·. pyrrolyyli-, oksatsolyyli-, tiatsolyyli-, isoksatsolyyli-, isotiatsolyyli-, pyratsolyyli-, imi- 2! datsolyyli-, oksadiatsolyyli-, tiadiatsolyyli-, triatsolyyli-, oksatriatsolyyli-, tiatriatso- lyyli-, tetratsolyyli-, pyridyyli-, pyridatsinyyli-, pyrimidinyyli-, pyratsinyyli-, pyrrolidi-nyyli-, pyrrolinyyli-, imidatsolidinyyli-, imidatsolinyyli-, pyratsolidinyyli-, pyratsoli-: ·' 30 nyyli-, piperidyyli-, piperidino-, piperatsinyyli-, morfolinyyli-, morfolinoryhmä, jne., ',. edullisemmin 5- tai 6-jäseninen monosyklisen tyyppinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1- 3 typpiatomia ja 0 tai 1 happiatomia, erityisesti pyridyyli-, pyrrolidinyyli-, piperidyy- . * *. li-, piperidino-, piperatsinyyli-, morfolinyyli-, morfolino-, 1,2,4-triatsolyyliryhmä.
35 Esimerkkejä substituoiduista typpeä sisältävistä heterosyklisistä ryhmistä, ovat 4-metyylipiperatsinyyli, 4-etyylipiperatsinyyli, 4-metyylipiperidino, 4-etyylipiperidino, 2- hydroksimetyylipyrrolidinyyli, 2-(2-hydroksietyyli)pyrrolidinyyli, jne.
, 111721 b
Esimerkkejä Riin ja R2:n esittämistä alemmista alkyyliryhmistä, joissa on 5- tai 6-jäseni-nen monosyklisen tyyppinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia, ovat 2-pyridyylimetyyli, 3-pyridyylimetyyli, 4-pyridyylimetyyli, 2-pyridyylietyyh, 3-pyridyylietyyli, 4-pyridyylietyyli, pyrrolidinyylimetyyli, pyrrolidi-5 nyylietyyli, piperidinometyyli, piperidinoetyyli, piperatsinyylimetyyh, piperatsinyyli-etyyli, morfolinometyyli ja morfolinoetyyli.
Esimerkkejä amiinioksidiryhmästä, joka substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, ovat metyyliamino-oksidi, etyyliamino-oksidi, butyyliamino-oksidi, dimetyyliamino-oksidi, 10 dietyyliamino-oksidi, dibutyyliamino-oksidi ja sen kaltaiset mono- tai di-alkyyliami-no-oksidiiyhmät, joissa on alkyyliosuuksissa 1-4 hiiliatomia.
Esimerkkejä alemmista alkyyliryhmistä, joissa on amiinioksidiryhmä, joka on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, ovat metyyliamino-oksidimetyyli, metyyliamino-oksi-15 di-etyyli, etyyliamino-oksidi-metyyli, etyyliamino-oksidi-etyyli, dimetyyliamino-oksi-di-metyyli, dimetyyliamino-oksidi-etyyli, dietyyliamino-oksidi-metyyh, dietyyliami-no-oksidi-etyyli, dibutyyliamino-oksidi-propyyli ja sen kaltaiset suoraketjuiset tai haaroittuneet Ci-C4-alkyyliryhmät, joissa on mono- tai di-alkyyliamino-oksidiryhmä, joissa alkyyliosuuksissa on 1-4 hiiliatomia.
20
Esimerkkejä alemmista alkyyliryhmistä, joissa on hydroksyyliryhmiä, ovat hydroksime-tyyli-, 1-hydroksietyyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksipropyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli-, 4-hydroksibutyyli-, 2,3-dihydroksibutyyli-, 5-hydroksipentyy-li-, 2,3-dihydroksipentyyli-, 6-hydroksiheksyyli-, 2,3-dihydroksiheksyyliryhmä ja sen . · ·. 25 kaltaiset suoraketjuiset tai haaroittuneet Q-Cö-alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2 hydrok- . syyliiyhmää.
* ► > ‘ ' Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolojen esimerkkejä ei erityisemmin rajoiteta, kun han suolat vain ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka käsittävät suolat, jotka : ' 3 0 on muodostettu orgaanisten happojen, kuten muurahaishapon, etikkahapon, propioniha- . .; pon, trifluorietikkahapon, viinihapon, omenahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, meri- pihkahapon, oksaalihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon avulla, ja ei-orgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosfori-’ ’ hapon, avulla.
35 : : Kaavan (1) mukaisessa yhdisteessä: rengas A on edullisesti bentseenirengas, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksyyli-ryhmällä (-ryhmillä) tai halogeeniatomilla (-atomeilla), tai bentseenirengas, jossa on 7 111721 alempi alkyleenidioksiryhmä, edullisemmin se on bentseenirengas, joka mahdollisesti on substituoitu l:Uä tai 2:11a hydroksyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla, tai bentseenirengas, jossa on alempi alkyleenidioksiryhmä; rengas B on edullisesti bentseenirengas, joka on substituoitu hydroksyyliryhmällä 5 (-ryhmillä), edullisemmin se on bentseenirengas, joka on substituoitu 1:11a tai 2:11a hyd-roksyyliiyhmällä; Y on edullisesti -CR=N-; R on edullisesti -NRiR2-ryhmä, piperatsinyyliryhmä, joka on substituoitu alemmalla al-kyyliryhmällä tai -OR3-ryhmä, edullisemmin se on -NRiR2-ryhmä.
10
Ri ja R2 ovat samanlaiset tai erilaiset ja kukin on edullisesti vetyatomi, fenyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu mahdollisesti substituoidulla aminoryhmällä, 5- tai 6-jäsenisellä monosyklisen tyyppisellä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia, amiinioksidiryhmällä, joka on 15 substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, tai hydroksiryhmällä, edullisemmin vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu di-alempialkyyli-substituoi-dulla aminoryhmällä tai 5- tai 6-jäsenisellä monosyklisen tyyppisellä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia, erityisesti Ri on alem-pialkyyliryhmä, joka on substituoitu dimetyyhaminoryhmällä, dietyyhaminoryhmällä tai 2 0 pyrrolidinyyliryhmällä, ja R2 on vetyatomi; ja R3 on edullisesti alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu di-alempi-’: alkyyli-substituoidulla aminoryhmällä.
* * . : Keksinnön mukaiset edulliset yhdisteet ovat indeno[2,l-c] kinoliinijohdannaisia, joilla •, 2 5 on kaava (1), jolloin rengas A on bentseenirengas, joka on substituoimaton tai substi- ,' /, tuoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla (-atomeilla); tai bent- ..; seenirengas, jossa on alempi alkyleenidioksiryhmä; rengas B on bentseenirengas, joka on substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä; Y on -CR=N-, R on -NRi R2-ryhmä (jossa Ri ja R2 ovat samanlaiset tai erilaiset ja kukin on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, jo-.' 3 0 ka mahdollisesti on substituoitu dialempialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä tai 5- tai ., * 6-jäsenisellä monosyklisen tyyppisellä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpiato- : ’.'. mia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia), piperatsinyyliryhmä, joka on substituoitu alemmalla
I I
, ” ·. alkyyliryhmällä, tai -OR3-ryhmä (jossa R3 on alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti : ’ on substituoitu di-alempialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä).
.. 35 : Keksinnön mukaiset edullisemmat yhdisteet ovat indeno[2,l-c]kinohinijohdannaisia, joilla on kaava (1), jolloin rengas A on bentseenirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla, tai bentseenirengas, jossa R 111721 on alempi alkyleenidioksiryhmä; rengas B on bentseenirengas, joka on substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä; Y on -CR=N-, R on -NRiR2-ryhmä (jossa Ri on alempi alkyyli-ryhmä, joka on substituoitu di-alempialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä tai 5- tai 6-jäsenisellä monosyldisen tyyppisellä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpi-5 atomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia, erityisesti alempi alkyyliryhmä, joka on substituoitu dimetyyliamino-, dietyyliamino- tai pyrrohdinyyliryhmällä, R2 on vetyatomi).
Esillä olevan keksinnön mukaiset yleisen kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavan 1 mukaisesti 10
Reaktiokaava 1 o o KYT if^ —a—u—Ks (2) (1) jolloin rengas A, rengas B ja Y ovat edellä määritetyt. Z on -CX=N- tai -N=CX-, X on 15 halogeeniatomi.
Valhe A
:V: Haluttu keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava (1) valmistetaan reagoittamalla :‘*,i 6-halogeno-mdeno[2,l-c]kmoliimjohdannainen tai 5-halogeno-indeno[2,l-c]isokino- 2 0 liinijohdannainen, jolla on kaava (2), amiinin kanssa, joka on RH (joka vastaa . . ·. NH(Ri)(R2) tai optionaalisesti substituoitua typpeä sisältävää heterosykhstä ryhmää) tai , *: *. alkoholin (R3OH) kanssa sopivan, aminointiin tai alkoksylointiin tarkoitetun liuottimen läsnäollessa tai puuttuessa. Suoritettaessa aminointireaktiota voidaan sopivana liuotti-,, , mena käyttää natriumhydridiä, kalium-tert-butoksidia, natriumhydroksidia, kaliumhyd- < I * : , 2 5 roksidia, kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia, trietyyliamii- ' · · · ’ nia, jne. Suoritettaessa alkoksylointireaktiota alkohoha voidaan käyttää vapaan alkoholin ' *': tai alkoholaatin muodossa joka on valmistettu lisäämällä natriumia, natriumhydridiä, ka- ;" : liumtert-butoksidia, jne., sopivaan liuottimeen.
: 30 Esimerkkejä liuottimista ovat metanoli, etanoli, propanoli, tert-butanoli ja niiden kaltai set alkoholit, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetoamidi, pyridiini, tolueeni, bentseeni, 9 111721 asetonitriili, tetrahydrofuraani, vesi, jne. Liuottimia käytetään yksinään tai kahden tai useamman liuottimen seoksena.
Suoritettaessa reaktiota amiinia tai alkoholia käytetään noin 0,1-100 kertaa, edullisesti 5 1-10 kertaa kaavan (2) mukaisen yhdisteen moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 0-200 °C, edullisesti 50-150 °C, ja reaktioaika on alueella 0,1-100 tuntia, 1-60 tuntia. Nämä olosuhteet suosivat reaktion edistymistä.
Kun yleisen kaavan (1) mukaisen reaktiokaavan 1 mukaan saadun yhdisteen renkaassa 10 A tai renkaassa B on alempia alkoksiryhmiä tai bentsyylioksiryhmiä substituenttiryhminä, substituenttiryhmät voidaan muuttaa hydroksyyliryhmäksi reagoittamalla yhdiste bromivetyhapon, jodivetyhapon, kloorivetyhapon, rikkihapon, jne. kanssa sopivan liuottimen läsnä ollessa tai puuttuessa. Esimerkkejä liuottimista ovat etikkahappo ja vesi, joita voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman seoksena. Suoritettaessa 15 reaktiota käytetään bromivetyhappoa, jodivetyhappo, kloorivetyhappoa tai rikkihappoa määränä 0,1-1000 kertaa (paino/til.), edullisesti 5-100 kertaa (paino/til.) alempien alkok-siiyhmien tai bentsyylioksiryhmien määrä. Reaktiolämpötila on alueella 0-200 °C, edullisesti 50-150 °C, ja reaktioaika on alueella 0,1-100 tuntia, edullisesti 0,5-60 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion etenemiselle.
20
Kun yleisen kaavan (1) mukaisen reaktiokaavan 1 mukaan saadun yhdisteen renkaassa A tai renkaassa B on substituenttiryhminä nitroryhmiä, nitroryhmä voidaan muuttaa aminoryhmäksi haluttaessa pelkistämällä. Pelkistysreaktio voidaan suorittaa sopivassa . ’. : liuottimessa käyttäen tinakloridia hydrokloridin läsnä ollessa. Esimerkkejä liuottimista , · ·, 2 5 ovat metanoli, etanoli ja niiden kaltaiset alkoholit, dimetyyliformamidi, jne. Suoritetta- essa reaktiota käytetyn hydrokloridin moolimäärä on edullisesti 1-100 kertaa nitroryh-män moolimäärä ja käytetyn tinakloridin moolimäärä on edullisesti 1-10 kertaa nitro- • ' ryhmän moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 0-50 °C ja reaktioaika on alueella 0,1-100 tuntia, edullisesti 1-12 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion etene- : 3 0 miselle.
* »
Kun yleisen kaavan (1) mukaisen reaktiokaavan 1 mukaan saadun yhdisteen renkaassa . , A tai renkaassa B on substituenttiryhminä hydroksyyliryhmä, hydroksyyliryhmä voi- • ‘ daan muuttaa alkoksiryhmäksi, bentsyylioksiryhmäksi tai asyyhoksiryhmäksi haluttaes- ...: ’ 35 sa vastaavasti alkyloimalla, bentsyloimalla tai vastaavasti asyloimalla. Alkylointi- ja ':: bentsylointireaktio voidaan suorittaa liuottimessa reagoittamalla alkylointiaine tai bent- sylointiaine sen kanssa emäksen läsnä ollessa. Esimerkkejä liuottimista ovat dime-toksietaani, dioksaani, tetrahydrofiiraani, dimetyyliformamidi, asetoni, jne. Esimerkkejä 10 111721 emäksistä ovat kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumhydroksidi, jne. Esimerkkejä aikylointiaineista ovat optionaalisesti substituoitujen alkaanien halogenidi, sulfaat-tiesteri ja sulfonaattiesteri. Esimerkkejä bentsylointiaineista ovat bentsyylihalogenidit, jne. Suoritettaessa reaktiota käytetyn emäksen moolimäärä on edullisesti 1-5 kertaa al-5 kylointiaineen moolimäärä, käytetyn alkylointiaineen tai bentsylointiaineen moolimäärä on edullisesti 1-5 kertaa hydroksyyliryhmien moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 0-80 °C ja reaktioaika on alueella 0,1-24 tuntia, edullisesti 0,5-10 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
10 Kun yleisen kaavan (1) mukaisen reaktiokaavan 1 mukaan saadun yhdisteen R:ssä on alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu aminoryhmä, alemmalla alkyylillä substituoitu aminoryhmä voidaan muuttaa alemmalla alkyyliryhmällä substituoiduksi amiinioksidi-tyhmäksi reagoittamalla aminoryhmä hapetusaineen kanssa sopivassa liuottimessa. Liuotinta ei ole spesifisesti rajoitettu, kunhan liuotin ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Esi-15 merkkejä liuottimista ovat eetteri, tetrahydrofuraani ja sen kaltaiset eetterit, metyleeni-kloridi, kloroformi ja sen kaltaiset halogenoidut hiilivedyt, asetoni, metyylietyyliketoni ja sen kaltaiset aikyyliketonit, metanoli, etanoli ja niiden kaltaiset alkoholit, N,N-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili ja sen kaltaiset aproottiset polaariset liuottimet, etikkahappo, vesi, jne., joita voidaan käyttää yksinään tai kahden tai use-2 0 ämmän seoksena. Hapetusaineita ei ole spesifisesti rajoitettu mutta ne käsittävät man-ganeesidioksidin, natriumhypokloriitin, CAN (ammoniumceiium(IV)nitraatti), DDQ :'": (2,3-dikloori-5,6-disyano- 1,4-bentsokinoni), kloraniili(2,3,5,6-tetrakloori-l,4-bentsoki- ηοπΐ), DMSO-pyridiinirikkitrioksidikompleksin, Jones-reagenssin, pyridiniumklorok-. *. : romaatin, pyridiniumdikromaatin, dimetyylisulfoksidi-oksalyylikloridin, vetyperoksidin, , · , 2 5 tert-butyylihydroperoksidin ja niiden kaltaiset peroksidit, permuurahaishapon, peretik- ' I kahapon, m-klooriperbentsoehapon ja niiden kaltaiset perhapot, joita voidaan käyttää ;;; yksinään tai seoksena.
Suoritettaessa reaktiota voidaan hapetusainetta käyttää noin 1-100 ekvivalenttisena mää-i ’.· 30 ränä, edullisesti noin 1-10 ekvivalenttisena määränä yleisen kaavan (1) mukaisesta yh- :: disteestä. Reaktiolämpötila on alueella jääkylmästä noin liuottimen kiehumispisteeseen ; ·. ·, ja reaktioaika on alueella noin 0,1-96 tuntia, edullisesti noin 0,1-1 tuntia. Nämä olosuh- , · - , teet suosivat reaktion edistymistä.
» t ...: ’ 35 Asylointireaktio suoritetaan reagoittamalla yhdiste halutun karboksyylihapon tai sen re- ‘:: aktiivisten johdannaisten kanssa. Käytettäessä reaktiivisia johdannaisia reaktio suorite taan sopivassa liuottimessa optionaalisesti emäksen läsnä ollessa reaktion kiihdyttämiseksi, vaikkakin reaktio-olosuhteet vaihtelevat reaktiivisten johdannaisten ja aloittavien n 111721 fenolijohdannaisten lajin mukaisesti. Esimerkkejä reaktiivisista johdannaisista ovat hap-poanhydridi, sekahappoanhydridi, happohalogenidi, jne. Esimerkkejä liuottimista ovat kloroformi, dikloorimetaani, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, pyridii-ni, jne. Esimerkkejä emäksistä ovat natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti, trietyyli-5 amiini, pyridiini, 4-dimetyybaminopyridiini, jne. Suoritettaessa reaktiota käytetty moo-limäärä on edullisesti 1-5 kertaa emästä, 1-5 kertaa asylointiainetta hydroksyyliryhmän moolimäärästä. Reaktiolämpötila on alueella 0-50 °C ja reaktioaika on alueella 0,1-24 tuntia, edullisesti 0,5-3 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
10 Kun yleisen kaavan (1) mukaisen reaktiokaavan 1 mukaan saadun yhdisteen renkaassa A tai renkaassa B on substituenttiryhmänä aminoryhmä, aminoryhmä voidaan muuttaa haluttaessa asyyliaminoryhmäksi asyloimalla. Asylointireaktio suoritetaan reagoittamal-la haluttu karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen sen kanssa. Jos käytetään reaktiivisia johdannaisia, reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa emäksen läsnä olles-15 sa optionaalisesti reaktion kiihdyttämiseksi, vaikkakin reaktio-olosuhteet vaihtelevat reaktiivisten johdannaisten ja aloittavien fenolijohdannaisten lajin mukaisesti. Esimerkkejä reaktiivisista johdannaisista ovat happoanhydridi, sekahappoanhydridi, happohalogenidi, jne. Esimerkkejä liuottimista ovat kloroformi, dikloorimetaani, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, pyridiini, jne. Esimerkkejä emäksistä ovat natriumbikarbo-2 0 naatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridiini, 4-dimetyyliami-nopyridiini, jne. Suoritettaessa reaktiota käytetty moolimäärä on edullisesti 1-5 kertaa : emästä, 1-5 kertaa asylointiainetta aminoryhmän moolimäärästä. Reaktiolämpötila on
t I
': ‘: alueella 0-50 °C ja reaktioaika on alueella 0,1-100 tuntia, edullisesti 0,5-10 tuntia. Nämä . *. : olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
25 ‘ ‘! Reaktiokaavan 1 mukaisesti saatuun kaavan 1 mukaiseen yhdisteeseen voidaan viedä ;;; nitroryhmä nitrausreaktiolla. Nitrausreaktio suoritetaan käyttämällä nitrausainetta, kuten ’ ’ ' savuavaa typpihappoa ja typpihappoa rikkihapon läsnäollessa tai puuttuessa. Suoritetta essa reaktiota käytetty nitrausaineen moolimäärä on edullisesti 1-100 kertaa kaavan (1) : ’.: 3 0 mukaisen yhdisteen moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 0-30 °C ja reaktioaika on :...: alueella 0,1-24 tuntia, edullisesti 0,5-5 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion ; ·. , edistymiselle.
Kun yleisen kaavan (1) mukaisen reaktiokaavan 1 mukaan saadun yhdisteen R:ssä on .. j" 35 suojaryhmiä, kuten bentsyylioksikarbonyyliryhmä, alempi asyyliryhmä, jne., suojaryh-': : mät voidaan poistaa reagoittamalla suojaryhmät bromivetyhapon, jodivetyhapon, kloori- vetyhapon, rikkihapon, jne. kanssa sopivassa liuottimessa tai ilman liuotinta. Liuotin kä- 12 111721 sittää etikkahapon, veden, jne. joita käytetään yksinään tai kahden tai useamman seoksena.
Suoritettaessa reaktiota bromivetyhappoa, bromivetyhappoa, jodivetyhappoa, kloorive-tyhappoa, rikkihappoa, jne. käytetään määränä, joka on alueella 1-1000 kertaa (pai-5 no/til.), edullisesti 5-100 kertaa (paino/til.) suojaryhmien määrä. Reaktiolämpötila on alueella 0-200 °C, edullisesti noin 50-150 °C, ja reaktioaika on alueella 0,1-100 tuntia, edullisesti 0,5-60 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
Mainituilla menetelmillä saadut keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloik-10 seen konventionaalisen menetelmän mukaisesti reagoittamalla yhdisteet mainittujen or gaanisten happojen tai ei-orgaanisten happojen kanssa sopivassa liuottimessa. Esimerkkejä liuottimista ovat vesi, metanoli, etanoli, dikloorimetaani, tetrahydrofuraani, jne. Reaktiolämpötila on edullisesti alueella 0-50 °C.
15 Lähtömateriaalina reaktiokaavassa 1 käytettyjä kaavan (2) mukaisia 6-halogeno-inde-no[2, l-c]kinoliinijohdannaisia voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu J. Heterocyclic Chem., 28, 1809 (1991), tai jäljempänä e 2:ssa ja 3 :ssa.
» · » t · « t * I » * I · * · » 13 111721
Reaktiokaava 2 ^jfv>Lycox g j| Vaihe B ^ jj^ j| Vaihe C | ^ jj ^//<VN/^0
H H
(3) (4) (6)
Vaihe C Vaihe D
Vaihe D
C-N^x xAv^S
(5) (2a) ... 5 jossa rengas A, rengas B ja X ovat edellä määritetyt. R4 on alempi alkyyliryhmä.
’;' \ Vaihe B
' * : Kaavan (4) mukainen karboksyylihappo voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (3) :: mukainen yhdiste sopivassa liuottimessa emäksisellä komponentilla.
•'..O 10 : : : Kaavan (3) mukainen yhdiste voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu JP-jul- kaisussa 3-223254.
. , Esimerkit liuottimista eivät ole spesifisesti rajoitettuja, kunhan niillä ei ole haittavaiku- 15 tusta reaktioon, ja ne käsittävät metanolin, etanolin, propanolin ja niiden kaltaiset alko-
l I I
: . ‘ holit, dioksanin, tetrahydrofuraanin, dimetoksietaanin ja niiden kaltaiset eetterit ja ve- : . · den, joita käytetään yksinään tai kahden tai useamman seoksena. Esimerkit emäksisistä yhdisteistä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi ja niiden kaltaiset alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit.
20 14 111721
Suoritettaessa reaktiota käytetyn emäksisen yhdisteen moolimäärä on edullisesti 1-10 kertaa kaavan (3) mukaisen yhdisteen moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella ΟΙ 00 °C, edullisesti 50-100 °C, ja reaktioaika on alueella 0,5-100 tuntia, edullisesti 1-50 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
5
Vaihe C
Kaavan (5) tai kaavan (6) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa reagoittamalla halo-genointiaine kaavan (3) tai kaavan (4) mukaisten yhdisteiden kanssa tavallisesti ilman liuotinta tai optionaalisesti vastaavasti inertissä liuottimessa. Esimerkit kierteistä liuotti-10 mistä eivät ole spesifisesti rajoitettuja, kunhan niillä ei ole haittavaikutusta reaktioon, ja käsittävät kloroformin, bentseenin, tolueenin, ksyleenin, jne. Esimerkkejä halogenointi-aineista ovat tionyylikloridi, tionyylibromidi, fosforioksikloridi, fosforikloridi, fosfori-bromidi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidijne. Pyridiiniä tai dimetyyliformamidia voidaan lisätä reaktion kiihdyttämiseksi.
15
Suoritettaessa reaktiota käytetyn halogenointiaineen moolimäärä on edullisesti noin 1-100 kertaa kaavan (3) tai kaavan (4) mukaisen yhdisteen moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 0-200 °C, edullisesti 50-150 °C, ja reaktioaika on alueella 0,5-100 tuntia, edullisesti 0,5-10 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
20
Kaavan (5) tai kaavan (6) mukainen yhdiste erotetaan ja mahdollisesti puhdistetaan tai ; “ ‘: sitä voidaan käyttää seuraavassa vaiheessa ilman puhdistamista.
. . : Vaihe D
, , 25 Kaavan (2a) mukainen yhdiste valmistetaan reagoittamalla vaiheessa C saatu kaavan (5) i tai kaavan (6) mukaisten yhdiste protonihapon tai Lewis-hapon kanssa ilman liuotinta ;;; tai mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa.
* * ·
Esimerkit hierteistä liuottimista eivät ole spesifisesti rajoitettuja, kunhan niillä ei ole : .: 3 0 haittavaikutusta reaktioon, ja ne käsittävät nitrobentseenin, ksyleenin, dikloorimetaanin, :: hiilitetrakloridin, jne. Esimerkkejä protonihaposta ovat rikkihappo, fosforihappo, poly- ; v, fosforihappo, bromivetyhappo, jne. Esimerkkejä Lewis-haposta ovat alumiinikloridi, ti- • - ·. nakloridi, rautakloridi, jne.
... I ’ 3 5 Suoritettaessa reaktiota käytetyn protonihapon tai Lewis-hapon moolimäärä on edulli sesti 1-1000 kertaa, edullisesti 1-100 kertaa, kaavan (5) tai kaavan (6) mukaisen yhdisteen moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 0-200 °C ja reaktioaika on alueella 15 111721 0,5-50 tuntia, edullisesti 0,5-20 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
Reaktiokaava 3 5 ° n
(D^NHco"yO
o OH
(7) (8) (9)
Vaihe F ^ Vaihe H
H NX
(10) (2a) /Ny Vaihe G Vaihe G N.
‘ ^y/L/COOR4 ^yJ^.OOOII
ÖOs, QXnX0 ; : : h h :T; O) (4) : v. jossa rengas A, rengas B, X ja R* ovat edellä määritetyt. R5 on alempi alkyyliryhmä.
10 Vaihe E
: ,: Kaavan (9) mukainen yhdiste valmistetaan reagoittamalla kaavan (7) mukainen yhdiste kaavan (8) mukaisen yhdisteen kanssa tavallisesti sopivassa liuottimessa.
' ’. Esimerkit liuottimista eivät rajoitu spesifisesti, kunhan liuottimella ei ole haitallista vai- 15 kutusta reaktioon, ja ne käsittävät metanolin, etanolin, propanolin ja niiden kaltaiset al-kolit, bentseenin, tolueenin, ksyleenin, dioksaanin, tetrahydrofiiraanin, jne.
ie 111721
Suoritettaessa reaktiota käytetyn kaavan (8) mukaisen yhdisteen moolimäärä on edullisesti 0,5-2 kertaa kaavan (7) mukaisen yhdisteen moolimäärä. ReaktiolämpÖtila on alueella 20-150 °C, edullisesti 90-130 °C. Reaktioaika on alueella 0,1-50 tuntia, edullisesti 0,1-2 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
5
Vaihe F
Kaavan (10) mukainen yhdiste valmistetaan reagoittamalla vaiheessa E saatu kaavan (9) mukainen yhdiste protonihapon kanssa tavallisesti ilman liuotinta, mahdollisesti inertin liuottimen läsnä ollessa.
10
Esimerkit reaktion kierteistä liuottimista eivät rajoitu spesifisesti, kunhan liuottimella ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja ne käsittävät nitrobentseenin, ksyleenin, jne. Esimerkkejä protonihaposta ovat rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, bromivety-happo jne.
15
Suoritettaessa reaktiota käytetyn protonihapon määrä liuottimena on edullisesti 5-15 kertaa kaavan (9) mukaisen yhdisteen määrä. ReaktiolämpÖtila on alueella 90-150 °C. Reaktioaika on alueella 0,5-50 tuntia, edullisesti 1-10 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
20
Vaihe G
: Kaavan (10) mukainen yhdiste valmistetaan myös reagoittamalla kaavan (3) tai (4) mu- : V: kainen yhdiste protonihapon kanssa tavallisesti ilman liuotinta, mahdollisesti inertin liu- .'. : ottimen läsnä ollessa.
25 t' ’ · t Esimerkit reaktion kierteistä liuottimista eivät rajoitu spesifisesti, kunhan liuottimella ei
t · I
;;; ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja ne käsittävät nitrobentseenin, ksyleenin jne. Esi- * * · ‘ ’ merkkejä protonihapoista ovat rikkihappo, polyfosforihappo, bromivetyhappo jne.
» * j 3 0 Suoritettaessa reaktiota käytetyn protonihapon määrä liuottimena on edullisesti 5-15 ker- taa kaavan (3) tai (4) mukaisen yhdisteen määrä. ReaktiolämpÖtila on alueella : v. 50-200 °C. Reaktioaika on alueella 0,5-50 tuntia, edullisesti 0,5-10 tuntia. Nämä olosuh- . · ·. teet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
* ·
. : 35 Vaihe H
: : Kaavan (2a) mukainen yhdiste valmistetaan reagoittamalla vaiheessa F tai G saatu kaa van (10) mukainen yhdiste halogenointiaineen kanssa tavallisesti ilman liuotinta, optio-naalisesti inertin liuottimen läsnä ollessa.
i7 111721
Esimerkit reaktion kierteistä liuottimista eivät rajoitu spesifisesti, kunhan liuottimella ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja ne käsittävät kloroformin, bentseenin, tolueenin, ksyleenin, jne. Esimerkkejä halogenointiaineesta ovat tionyylikloridi, tionyyhbromidi, fosforioksikloridi, rikkikloridi, fosforibromidi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi 5 jne. Pyridiiniä, dimetyyliformamidia jne. voidaan voidaan lisätä reaktion kiihdyttämiseksi.
Suoritettaessa reaktiota käytetyn haiogenointiaineen moolimäärä on edulhsesti noin 1-100 kertaa kaavan (10) mukaisen yhdisteen moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 10 0-200 °C, edullisesti 50-150 °C. Reaktioaika on alueella 0,5-50 tuntia, edullisesti 0,5-50 tuntia, edulhsesti 0,5-10. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
Kaavan (2) mukaiset 5-halogeno-indeno[2,l-c]isokinohinijohdannaiset, joita käytetään lähtömateriaalina reaktiokaavassa 1, voidaan valmistaa jäljempänä esitetyn reaktiokaa-15 van 4 mukaisesti.
Reaktiokaava 4 o o
B I I b I I
, Vaihe I VaiheJ
... y^ cooh -- y^ xooh -► : ου (12> o x
^NH
Vaihe K
O (13) (2b) 20 ' ’ ’: jossa rengas A, rengas B ja X ovat edellä määritetyt.
Vaihe I
i8 111721
Kaavan (12) mukainen karboksyylihappo valmistetaan käsittelemällä kaavan (11) mukainen yhdiste ammoniakilla inertissä liuottimessa.
5 Reaktio voidaan suorittaa tunnetun menetelmän mukaisesti, joka on selostettu Bolletino Chimico Farmaceutico, 125:ssä. 437 (1986).
Lisäksi kaavan (11) mukainen yhdiste voidaan syntetoida Boll. Sedute Accad. Gioenia Sei. Nat. Catania, 6, 606 (1960) selostuksen mukaisesti tai JP-patenttihakemuksen no 5-10 132463 mukaisesti.
Esimerkit liuottimista eivät rajoitu spesifisesti, kunhan liuottimella ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja ne käsittävät metanolin, etanolin, propanolin ja niiden kaltaiset al-kolit, jne.
15
Suoritettaessa reaktiota käytetyn ammoniakin moolimäärä on edullisesti 1-1000 kertaa, edullisesti 10-100 kertaa kaavan (11) mukaisen yhdisteen moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 0-100 °C, edullisesti noin huoneenlämpötila, ja reaktioaika on alueella 0,5-100 tuntia, edullisesti 2-20 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymi-2 0 selle.
: Vaihe J
: Y: Kaavan (13) mukainen yhdiste valmistetaan reagoittamalla vaiheessa I saatu kaavan (12) • t . \ j mukainen yhdiste protonihapon tai Lewis-hapon kanssa ilman liuotinta tai mahdollisesti ," *, 2 5 inertin liuottimen läsnä ollessa.
Esimerkit kierteistä liuottimista eivät ole spesifisesti rajoitettuja, kunhan niillä ei ole • ‘ haittavaikutusta reaktioon, ja ne käsittävät nitrobentseenin, hiilidisulfidin, nitro- parafiinin, kloorietyleenin, dikloorimetaanin, jne. Esimerkkejä protonihaposta ovat fluo- • . * 30 rivety, rikkihappo, fosforihappo, difosforipentaoksidi, polyfosforihappo, jne. Esimerkke- ’.,, * jä Lewis-haposta ovat alumiinikloridi, rautakloridi, tinakloridi, sinkkikloridi, boorifluo- ridi, jne.
*· ·
Suoritettaessa reaktiota käytetyn protonihapon moolimäärä on 5-15 kertaa ja Lewis-..,i 35 hapon moolimäärä on edullisesti 1-10 kertaa kaavan (12) mukaisen yhdisteen mooli- • ': määrä ja reaktiolämpötila on alueella 0-200 °C ja reaktioaika on alueella 0,5-50 tuntia, edullisesti 0,5-20 tuntia. Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
i9 111721
Vaihe K
Kaavan (2b) mukainen yhdiste valmistetaan reagoittamalla vaiheessa J saatu kaavan (13) mukainen yhdiste halogenointiaineen kanssa tavallisesti ilman liuotinta, mahdollisesti inertin liuottimen läsnä ollessa.
5
Esimerkit reaktion kierteistä liuottimista eivät rajoitu spesifisesti, kunhan liuottimella ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja ne käsittävät kloroformin, bentseenin, tolueenin, ksyleenin, jne. Esimerkkejä halogenointiaineista ovat tionyylikloridi, tionyylibromidi, fosforioksikloridi, fosforikloridi, fosforibromidi, fosforipentakloridi, fosforipentabro-10 midi jne. Pyridiiniä, dimetyyliformamidia, jne. voidaan lisätä reaktion kiihdyttämiseksi.
Suoritettaessa reaktiota käytetyn halogenointiaineen moolimäärä on edullisesti 1-100 kertaa kaavan (13) mukaisen yhdisteen moolimäärä. Reaktiolämpötila on alueella 0-200 °C, edullisesti 50-150 °C. Reaktioaika on alueella 0,5-50 tuntia, edullisesti 0,5-10. 15 Nämä olosuhteet ovat suosiollisia reaktion edistymiselle.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja millä tahansa edellä mainituilla menetelmillä valmistetut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa konventionaalisilla eristys- ja puhdistuskei-noilla, joita käytetään relevantilla tekniikan tasolla, esimerkiksi konsentroimalla, uutta-20 maila liuottimilla, suodattamalla, uudelleenkiteyttämällä, erilaisilla kromatografiatek-niikoillajne.
;:; Kun keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään lääkkeenä, joka on tarkoitettu nisäkkään . *. : pahanlaatuiseen kasvaimeen, yhdiste voidaan tehdä erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoik- .···’ 25 si terapeuttisen tarkoituksen mukaisesti. Esimerkkejä farmaseuttisista annosmuodoista ‘! ovat oraaliset valmisteet, kuten tabletit, päällystetyt tabletit, pillerit, jauheet, granulat, :;; kapselit, nesteet, suspensiot, emulsiot, ja parenteraaliset valmisteet, kuten injektiot, pe- ' ' räpuikot, voiteet, laastari jne. Tällaiset valmisteet voidaan formuloida tavalla, joka on jo alan ammattimiehen tuntema tai konventionaalinen.
; V 30 ,.: Kun se on formuloitu tabletiksi, kantoaineina käytetään täyteaineita, kuten laktoosia, : ’, , sakkaroosia, natriumkloridia, glukoosia, ureaa, tärkkelystä, kalsiumkarbonaattia, kaolii nia, kiteistä selluloosaa ja piihappoa, sideaineina sellaisia, kuten yksinkertaista siirappia, glukoosiliuosta, tärkkelysliuosta, gelatiiniliuosta, karboksimetyyliselluloosaa, sellakkaa, ..,: ’ 35 metyyliselluloosaa, kaliumfosfaattia ja polyvinyylipyrrolidonia, hajotusaineina sellaisia, ' ’: kuten kuivattua tärkkelystä, natriumalginaattia, agar-jauhetta, jauheistettua laminaraania, natriumbikarbonaattia, kalsiumbikarbonaattia, polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoes-tereitä, natriumlauryylisulfaattia, steariinihappomonoglyseridiä, kaakaovoita, hydrattua 20 1 1 1721 öljyä, absorption promoottoreina sellaisia, kuten kvatemaarinen ammoniumemäs, natri-umlauryylisulfaatti, kosteuttavina aineina sellaisia, kuten glyseriini, tärkkelys, adsor-bointiaineina sellaisia, kuten tärkkelys, laktaatti, kaoliini, bentoniitti, kolloidinen siliko-nidioksidi, voiteluaineina sellaisia, kuten puhdistettu talkki, steariinihapposuola, boorak-5 si ja polyetyleeniglykoli. Tabletit voidaan muodostaa optionaalisesti tableteiksi, joille levitetään konventionaalinen päällyste, kuten sokerilla päällystetyiksi tableteiksi, entee-risesti päällystetyiksi tableteiksi, kaksoiskerrostableteiksi, monikerrostableteiksi, jne.
Pillereiden formuloimiseksi kantoaineena käytetään täyteaineita, kuten glukoosia, ΜΙ 0 toosia, tärkkelystä, kookosvoita, kovetettua kasviöljyä, kaoliinia, talkkia, sideaineita, kuten arabikumijauhetta, traganttijauhetta, gelatiinia, hajotusaineita, kuten laminaraani, agar.
Kapseleita voidaan vahnistaa konventionaalisella menetelmällä sekoittamalla keksinnön 15 mukaiseen yhdisteeseen mainittuja kantoaineita, mitä seuraa kovien gelatiinikapselien, pehmeiden gelatiinikapselien, jne. täyttäminen seoksella.
Peräpuikkojen muodostamiseen kantoaineina käytetään polyetyleeniglykolia, kookosvoita, ylempiä alkoholeja, ylempiä alkoholiestereitä, gelatiinia, puolisyntetoituja glyseri-20 dejä,jne.
;' ’ Injektioiksi, nesteiksi, emulsioiksi ja suspensioiksi valmistettuna ne ovat edullisesti ste- : ’: : rillejä ja isotonisia verelle. Mainittujen valmisteiden formulointiin käytetään laimenti- .·. : mia, kuten vettä, etanolia, makrogolia, propyleeniglykolia, etoksyloitua isostearyylial- , · · ·, 25 koholia, polyoksyloitua isostearyylialkoholia, polyoksietyleenisorbitaanirasvahappo- ‘ ! estereitä, jne. Lääkevalmisteisiin lisätään natriumkloridin, glukoosin ja glyseriinin lisäksi ;;; riittävänä määränä isotonisen liuoksen valmistamiseksi myös konventionaalista liukene- • ’ ’ vaksi tekevää ainetta, puskureita, paikallisia anesteetteja, jne.
: .: 3 0 Voiteita voidaan valmistaa konventionaalisella tavalla sekoittamalla optionaalisesti kek- ;: sinnön mukaiseen yhdisteeseen perusainetta, stabilointiainetta, kostutusainetta, säilön- ; v, täainetta, jne. ja saatu koostumus sekoitetaan voidevalmisteiden saamiseksi. Esimerkkejä , · ·, perusaineesta ovat nestemäinen parafiini, valkoinen vaseliini, valkoinen mehiläisvaha, ’: ’ parafiini, jne. Esimerkkejä säilöntäaineista ovat metyyliparahydroksibentsoaatti, etyyli- 35 parahydroksibentsoaatti, propyyliparahydroksibentsoaatti, jne.
» r ? » · ♦
Laastarit valmistetaan levittämällä mainittuja voiteita, tahnoja, salvoja, geelejä, jne. konventionaalisille kantimille. Esimerkkejä kantimista ovat sopivat kuitukankaat ja huovik- 21 111721 keet, jotka on tehty puuvillasta, tapulikuidut tai muut kemialliset kuidut, kalvot tai vaah-tolevyt, jotka on tehty plastisoidusta polyvinyylikloridista, polyetyleenistä, polyuretaanista, jne.
5 Lääkeformulointeihin voidaan lisätä mahdollisesti väriainetta, säilöntäaineita, hajusteai-neita, makuaineita, makeutusaineita ja muita lääkkeitä.
Lääkeformuloinneissa olevien keksinnön mukaisen yhdisteiden määrä ei ole spesifisesti rajoitettu, mutta tavallisesti ne käsittävät 1-70 paino-% lääkevalmisteista.
10
Mainittujen lääkevalmisteiden antotapa ei ole spesifisesti rajoitettu, mutta se määritetään sopivasti valmisteiden tyypin, potilaiden iän, sukupuolen ja muiden tekijöiden, sairauden vakavuuden, jne. mukaisesti. Esimerkiksi tabletit, pillerit, nesteet, suspensiot, emulsiot, granulat, kapselit annetaan oraalisesti. Injektiot annetaan suonensisäisesti yksittäi-15 senä tai seoksena, jossa on konventionaalisia lisäaineita, kuten glukoosia, aminohappoja, jne. Injektiot voivat olla lihaksensisäisiä, ihonsisäisiä, ihonalaisia tai vatsaontelonsisäi-siä, jotka on annettu yksittäismuodossa. Peräpuikot annetaan peräsuoleen. Voiteet levitetään iholle, suun limakalvolle, jne.
2 0 Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen määrä, joka sisällytetään kuhunkin an- nosyksikköön, vaihtelee potilaan oireiden tai valmistetyypin mukaan. Edullinen määrä antoyksikköä kohden on noin 1-1000 mg oraalisia yhdisteitä, noin 0,1-500 mg injekti-;;; oissa tai noin 5-1000 mg peräpuikoissa. Lääkkeen päiväannos edellä mainitussa annos- . *. : muodossa vaihtelee potilaan oireiden, painon, iän, sukupuolen ja muiden tekijöiden mu- , > · * ’ 25 kaisesti ja tavallisesti se on noin 0,1-5000 mg, edullisesti noin 1-1000 mg, aikuispotilaan / [ 11 ollessa kyseessä. Valmiste annetaan edullisesti yhtenä annoksena tai kahdesta neljään !!; jaettuna annoksena.
Esimerkit pahanlaatuisista kasvaimista, joita hoidetaan antamalla valmisteita, jotka sisäl- 3 0 tävät keksinnön mukaisia yhdisteitä, eivät rajoitu spesifisesti, vaan käsittävät pää- ja nis- ,: kasyövän, ruokatorven syövän, vatsasyövän, paksusuolisyövän, peräsuolen syövän, ; v, maksasyövän, sappirakkosyövän tai sappitiehytkasvaimen, haimasyövän, keuhkosyövän, ,···, rintasyövän, munasarjasyövän, rakkosyövän, eturauhassyövän, kivessyövän, luu-rusto- ’ kasvaimen, pahanlaatuisen lymfooman, leukemian, kohdunkaulasyövän, ihosyövän, ai- ; ’ 35 vosyövän, jne.
Keksinnön viite-esimerkit, esimerkit, farmakologiset testiesimerkit ja annosmuotoesi-merkit on esitetty jäljempänä.
22 111721
Viite-esimerkki 1 l,2-dihydro-4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon syn-tetoiminen
Seosta, jossa on l,2-dihydro-4-(3,4-metyleenidioksifenyyh)-2-okso-3-kinoliinikarbok-5 syylihappoetyyliesteriä (40 g, 118,6 mmoolia), metanolia (200 ml), vettä (300 ml) ja ka-liumhydroksidia (33,3g, 593,5 mmol) refluksoitiin lämmöllä 40 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 110 ml 6N-HC1 seoksen tekemiseksi happamaksi saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide pestiin dietyylieetterillä 35 g otsikkoyhdistettä saamiseksi (saanto: 95,4 %).
10 s.p.: 247-250 °C (hajoaa) 1 H-NMR(DMSO-dö) delta: 7,45 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 6,87 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8Hz), 6,08 (2H, s).
IR(KBr)cm“1: 15 3440, 1646, 1577, 1486, 1441, 1395, 1238, 1039.
Viite-esimerkki 2 6-kloori-9,10-metyleenidioksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onin syntetoiminen
Seosta, jossa on viite-esimerkissä 1 saatua l,2-dihydro-4-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-2 0 2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (10 g, 32,3 mmoolia) ja fosforioksikloridia (100 ml, 1,07 moolia), refluksoitiin lämmöllä 4 tuntia. Reaktioseos tislattiin kuivaksi ja ‘': pestiin n-heksaanilla useita kertoja. Saatuun jäännökseen lisättiin 50 g polyfosforihap- :'; poa ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen saostu- . : neen kiteen suodattamiseksi. Saatu kide liuotettiin tetrahydrofuraaniin liukenemattomien ,···. 25 substanssien suodattamiseksi ja puhdistettiin piidioksidigeehpylväskromatografialla 71 (eluentti: kloroformi) 6,0 g otsikkoyhdistettä saamiseksi (saanto 59,9 %).
sp.·. 205-270 °c : : : ‘H-NMRtCDd,) delta: 8,34 (1H, d, J-8Hz), 8,04 (1H, d, J=8Hz), 7,84 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,66 (1H, d-d, : ',; 30 J=8,7Hz), 7,58 (1H, s), 7,23 (1H, s), 6,17 (2H, s).
O IR(KBr)cm'’: ; v. 3450, 1713, 1556, 1504, 1478, 1420, 1384, 1335, 1266, 1037.
Viite-esimerkki 3 35 l,2-dihydro-4-fenyyli-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa on l,2-dihydro-4-fenyyli-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä (5 g, 17 mmoolia), etanolia (20 ml), vettä (40 ml) ja kaliumhydroksidia (5 g, 89 mmoolia) refluksoitiin lämmöllä 1,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 60 ml 2N-HC1 seoksen 23 1 1 1721 tekemiseksi happamaksi saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide uudel-leenkiteytettiin etanolista 4,2 g (saanto: 92,9 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi, sp.: 246-254 °C (hajoaa) 1 H-NMR(DMSO-dö) delta: 5 13,10 (1H, brs), 12,28 (1H, s), 7,60-7,05 (9H, m).
IR(KBr)cm'': 3000, 2970, 2950, 2880, 2850, 2840, 2790, 1699, 1653, 1608, 1598, 1557, 1506, 1488, 1435, 1411, 1262, 1100, 753, 709, 591.
10 Viite-esimerkki 4 5H-indeno[2,l-c]kinoIiini-6,7-dionin syntetoiminen
Seosta, jossa oli viite-esimerkissä 3 saatua l,2-dihydro-4-fenyyh-2-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoa (2 g, 7,5 mmoolia) ja polyfosforihappoa (20 g), reagoitettiin 130 °C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäähän saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saa-15 tu kide uudelleensaostettiin metanolilla 1,7 g (saanto 91,2 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
sp.: >290 °C
'H-NMRpMSO-diO delta: 12,12 (1H, brs), 8,55 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, d, J=8Hz), 7,78-7,33 (6H, m).
2 0 IRtKBr^m'1: 2860, 1724, 1652, 1618, 1601, 1585, 1503, 1484, 1404, 763, 743, 576.
•' · ’ · Viite-esimerkki 5 ♦ · · . ·. : 3-metyyli-5H-indeno[2,l-c]kinoliini-6,7-dionin syntetoiminen .*··. 25 Seosta, jossa on l,2-dihydro-4-fenyyli-7-metyyli-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo- • « ''! etyyliesteriä (2,5 g, 8,1 mmoolia) ja kons. rikkihappoa, (20 ml) sekoitettiin lämmöllä ;;; 95°C:ssa 10 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen saostuneen kiteen saamiseksi suo- ‘ ' dattamalla. Saatu kide pestiin vedellä ja metanolilla tässä jaksossa 1,5 g (saanto 70,6 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
: 30 sp.:>290°C
:1 H-NMR(DMSO-d6) delta: 12,03 (1H, brs), 8,41 (1H, d, J=8Hz), 8,36 (1H, d, J=7Hz), 7,70-7,17 (5H, m), 2,44 |··:! (3H, s) IR(KBr)cm'' : ,,,t 35 3440,1711,1643,1599,1580,1543,1481,1465,1437,1404.
24 111721
Viite-esimerkki 6 6-kloori-3-metyyli-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onin syntetoiminen
Seosta, jossa on viite-esimerkissä 5 saatua 3-metyyh-5H-indeno[2,l-c]kinohini-6,7-dionia (700 mg, 2,7 mmoolia) ja fosforioksikloridia (10 ml, 107 mmoolia) refluksoitiin 5 lämmöllä 1,5 tuntia. Reaktioseos tislattiin kuivaksi. Jäännökseen lisättiin vettä saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide pestiin vedellä ja liuotettiin kloroformiin liukenemattomien substanssien suodattamiseksi. Uudelleenkiteyttäminen bent-seenistä 550 mg (saanto 73,4 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi, sp. :208-211 °C 10 'H-NMRtCDCla) delta: 8,38 (1H, d, J=9Hz), 8,13 (1H, d, J=7Hz), 7,85 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=6Hz), 7,64 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,56-7,50 (2H, m), 2,60(3H, s).
IR(KBr)cm_1: 1718, 1623, 1557, 1494, 1460, 1413, 1064, 915, 867, 755, 715.
15
Viite-esimerkki 7 l,3-diokso-3'-metoksi-2-indaanikarboksianilidin syntetoiminen
Suspensioon, jossa on 2-etoksikarbonyyli-l,3-indaanidionia (2,7 g, 12,5 mmoolia) tolu-eenissa (100 ml) lisättiin m-anisidiinia (1,7 g, 13,8 mmoolia) ja seosta refluksoitiin läm-2 0 möllä 0,5 tuntia. Noin puolet liuottimen määrästä tislattiin saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide uudelleenkiteytettiin etanolista 1,7 g (saanto 46,0 %) otsik-: ’ “: koyhdistettä saamiseksi.
;y. sp.: 128-138 °C
.y: 'H-NMR(CDC13) delta: ^ 25 9,52 (1H, brs), 7,70-7,55 (4H, m), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, d-d, J=2, 2Hz), 7,10- ’ ’ 6,74 (2H, m), 3,84 (1H, s).
^KBrjcm1: 1 1658, 1604, 1584, 1563, 1537, 1496, 1455, 1416.
30 Viite-esimerkki 8 3-metoksi-5H-indeno[2,l-c]kinoIiini-6,7-dionin syntetoiminen \ Seosta, jossa on viite-esimerkin 7 l,3-diokso-3'-metoksi-2-indaanikarboksianilidia .(1,6g, 5,4 mmoolia) ja polyfosforihappoa (18 g), reagoitettiin 120 °C:ssa 1,5 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide :' 35 pestiin tetrahydrofuraanilla 1,0 g (saanto 66,6 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
sp.: 236-246 °C (hajoaa) 1 H-NMR(DMSO-d6) delta: 25 111721 8,48 (1H, d, J=9Hz), 8,35 (1H, d, J=7Hz), 7,71-7,55 (3H, m), 6,99-6,92 (2H, m), 3,90 (3H, s) IR(KBr)cm‘: 1705, 1640, 1621, 1585, 1480, 1415, 1394.
5
Viite-esimerkki 9 6-kloori-3-metoksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onin syntetoiminen
Seosta, jossa on viite-esimerkissä 8 saatua 3-metoksi-5H-indeno[2,l-c]kinoliini-6,7-dionioa (550 mg, 2,0 mmoolia) ja fosforioksikloridia (20 ml, 214 mmoolia) refluksoitiin 10 lämmöllä katalyyttisen määrän Ν,Ν-dimetyyliformamidia läsnä ollessa 4 tuntia. Reak-tioseos tislattiin kuivaksi. Jäännökseen lisättiin vettä saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide liuotettiin kloroformiin liukenemattomien substanssien suodattamiseksi pois. Uudelleenkiteyttäminen bentseenistä tuotti 460 mg (saanto 78,4 %) otsik-koyhdistettä.
15 sp.: 261-266 °C
^-NMRiCDCla) delta: 8,39 (1H, d, J=9Hz), 8,11 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, m), 7,64 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,53 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=2Hz), 7,33 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,00 (3H, s).
IRfKBrjcm"1: 2 0 1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464, 1428, 1208, 1186, 1157, 1122, 1060, 1012.
Viite-esimerkki 10 : V: l,2-dihydro-7-metoksi-4-fenyyli-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesterin : syntetoiminen . ’". 25 Seosta, jossa on 2-amino-4-metoksibentsofenonia (20 g, 88 mmoolia), dietyylimalonaat- tia (26,7 ml, 176 mmoolia), l,8-diatsabisyklo[5,2,0]-undeka-7-eeniä (DBU) (0,66 ml, .'j! 4,4 mmooba), sekoitettiin lämmössä 160 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin il- ' maila. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin etanolia (30 ml) saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide pestiin etanolilla 25,7 g (saanto: 90,2 %) otsikkoyhdistettä : 3 0 saamiseksi.
: sp.: 175-177 °C
v; 'H-NMR(CDCl3) delta: ', 12,60 (1H, brs), 7,48-7,35 (5H, m), 7,18 (1H, d, J=9Hz), 6,91 (1H, d, J=3Hz), 6,72 (1H, d-d, J=9,3Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 0,97 (3H, t, J=7Hz) IR(KBr)cm‘: i' 35 2980,2940,1735,1642,1597,1516,1238,1213,1094.
26 1 1 1721
Viite-esimerkki 11 l,2-dihydro-7-metoksi-4-fenyyli-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon syntetoiminen 3,0 g l,2-dihydro-7-metoksi-4-fenyyli-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylies-teriä, joka saatiin viite-esimerkissä 10, reagoitettiin ja käsiteltiin samalla menetel-5 mällä kuin viite-esimerkissä 1 ja pestiin etanolilla 2,7 g (saanto: 99,0 %) otsikkoyh-distettä saamiseksi, sp.: 292-294 °C 1 H-NMR(DMSO-d<5) delta: 13,23 (1H, s), 12,25 (1H, s), 7,54-7,44 (3H, m), 7,31-7,27 (2H, m), 6,99-6,90 (2H, m), 10 6,80 (1H, m), 3,83 (3H, s).
IR(KBr)cm'1: 3170, 1731, 1625, 1476, 1403, 1243, 1212, 847.
Viite-esimerkki 12 15 6-kloori-3-metoksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onin syntetoiminen (toinen menetelmä)
Mainittu viite-esimerkissä 11 saatu l,2-dihydro-7-metoksi-4-fenyyli-2-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo reagoitettiin ja sitä käsiteltiin samalla menetelmällä kuin viite-esimerkissä 2 otsikkoyhdisteen saamiseksi. Saadun yhdisteen fysikaaliskemialliset ominaisuu- 2 0 det vastaavat viite-esimerkissä 9 saatuja ominaisuuksia.
" ‘: Viite-esimerkki 13 :': 6-kloori-3-hydroksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onin syntetoiminen f Seosta, jossa on viite-esimerkissä 9 saatua 6-kloori-3-metoksi-7H-indeno[2,l-c]kino- , - , 2 5 liini-7-onia (10,0 g, 33,8 mmoolia) ja 100 ml kons. rikkihappoa, sekoitettiin lämmössä ’ i 160 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen saostuneen kiteen saamiseksi suo- !;; dattamalla. Saatu kide pestiin vedellä ja etanolilla tässä jaksossa 8,5 g (saanto 89,4 %) '·' otsikkoyhdistettä saamiseksi,
sp.: >300 °C
3 0 ^-NMRiDMSO-dö) delta: : : 11,18 (1H, brs), 8,66 (1H, d, J=9Hz), 8,43 (1H, d, J=8Hz), 7,77-7,59 (3H, m), 7,35 (1H, V. d-d, J=9,2Hz), 7,23 (1H, d, J=2Hz).
IR(KBr)cm'': 3110, 1711, 1623, 1610, 1461, 1435, 1398, 1179, 1067, 750.
35 27 111721
Viite-esimerkki 14 3- bentsyylioksi-6-kIoori-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onin syntetoiminen
Suspensioon, jossa on viite-esimerkissä 13 saatua 6-kloori-3-hydroksi-7H-indeno[2,l- c]kinoliini-7-onia (500 mg, 1,8 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (300 mg, 2,1 mmoolia) 5 N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml), lisättiin bentsyylikloridia (247 mg, 2,0 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 90°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide pestiin vedellä ja 2-propanolilla tässä jaksossa 610 mg (saanto 92,4 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi, sp.: 212-214 °C 10 ‘H-NMR (CDC13) delta: 8,40 (1H, d, J=9,5Hz), 8,10 (1H, d, J=7,5Hz), 7,80 (1H, d, J=7,5Hz), 7,67-7,31 (9H, m), 5,24 (2H, s) IR(KBr)cm‘*: 3090, 1711, 1623, 1570, 1461, 1435, 1397, 1179, 1067, 750.
15
Viite-esimerkki 15 l,2-dihydro-4-fenyyIi-l-okso-3-isokinoIiinikarboksyylihapon syntetoiminen 4- fenyyli-isokumaliini-3-karboksyylihapon (36,2 g, 136 mmoolia) metanoliliuokseen (50 ml) lisättiin 100 ml kyllästettyä ammoniakkia metanoliliuoksessa ja seosta sekoitet- 2 0 tiin huoneenlämpötilassa 8 tuntia. Seos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 300 ml metanolia ja 100 ml 4N-hydrokloridia etyyliasetaattiliuoksessa seoksen ; tekemiseksi happamaksi. Liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin vettä saos- ; tuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä . ·. : 32,0 g (saanto: 88,7 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
25 sp.: >300 °C
'":' 'H-NMRtDMSO-ck,) delta: 13,53 (1H, brs), 11,11 (1H, brs), 8,32 (1H, d, J=8Hz), 7,72-7,26 (7H, m), 7,10 (1H, ’ · ‘ ’ d, J=8Hz).
n^KBrjcm'1: ί'0 3 0 3160, 1704, 1656, 1643, 1622, 1606, 1598, 1468, 1446, 1307, 761, 706 » ; v. Viite-esimerkki 16 ’ · · , 6H-indeno[2,l-c]isokinoliini-5,7-dionion syntetoiminen :* Seosta, jossa on viite-esimerkissä 15 saatua l,2-dihydro-4-fenyyli-l-okso-3-isokino- * 35 liinikarboksyylihappoa (32 g) ja polyfosforihappoa (300 g), reagoitettiin 100 °C:ssa 5 ': tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla.
Saatu kide pestiin etyyliasetaatilla 26,6 g (saanto 89,2 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi, sp.: >300 °C
28 1 1 1 72 1 ‘H-NMRiDMSO-de) delta: 12,18 (1H, brs), 8,40-8,35 (2H, m), 7,94-7,88 (2H, m), 7,73 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,54- 7,46 (2H, m), 7,24 (1H, d-d, J=7,7Hz).
IR(KBr)cm'1: 5 3060, 1716, 1681, 1645, 1620, 1604, 1598, 1588, 1462, 1328, 716.
Viite-esimerkki 17 5-kloori-7H-indeno [2,1 -c] isokinoliini-7-onin syntetoiminen
Seosta, jossa on viite-esimerkissä 16 saatua 6H-indeno[2,l-c]isokinoliini-5,7-dionia 10 (26,6 g, 108 mmoolia) ja fosforioksikloridia (300 ml), refluksoitiin lämmössä 1 ml:n Ν,Ν-dimetyyliformamidia läsnä ollessa 2 tuntia. Reaktioseos tislattiin kuivaksi. Jäännökseen lisättiin jäävettä saostuneen kiteen saamiseksi suodattamalla. Saatu kide pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin tolueenista 22,5 g (saanto 78,7 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
15 sp.: 242-244 °C
^-NMRiCDCU) delta: 8,51-8,47 (2H, m), 7,99-7,82 (3H, m), 7,74 (1H, d, J=7Hz), 7,59 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,40 (1H, d-d, J=8,7Hz).
IR(KBr)cm_l: 2 0 1738, 1722, 1615, 1602, 1461, 1412, 1347, 1253, 765, 713, 682, 616.
:" ’: Viite-esimerkki 18 I « i ; ‘' : Seuraavat yhdisteet syntetoitiin käyttämällä viite-esimerkkien 1-17 yhdisteitä.
· « · 1 ,·'1·’ 25 1 2,6-dikloori-7H-indeno[2,1 -c]kinoliini-7-oni sp.: 282-284 °C 'H-NMR(CDC]3) delta: : 8,46 (1H, d, J=8Hz), 8,11 (1H, d, J=7Hz), 8,03 (1H, d, J=9Hz), 7,84-7,79 (2H, m), 7,69 (1H, d-d-d, J=8,8,1Hz), 7,57 (1H, d-d, J=7,7Hz).
: 30 \: 1 6-kloori-2-metoksi-7H-indeno[2,1 -c]kinoliini-7-oni
: V, sp.: 261-262 °C
^-NMRlCDCls) delta: *':; ’ 8,06 (1H, d, J=8Hz), 8,00 (1H, d, J=9Hz), 7,82 (1H, d, J=7Hz), 7,68-7,50 (4H, m), 4,06 35 (3H, s).
• I
6-kloori-2-nitro-7H-indeno[2, l-c]kinoliini-7-oni sp.: >300 °C
29 1 1 172 1 'H-NMRCCDCIa) delta: 9,47 (1H, d, J=2Hz), 8,64 (1H, d-d, J=9,2Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 8,24 (1H, d, J=9Hz), 7,88 (1H, d, J=7Hz), 7,78 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,64 (1H, d-d, J=8,8Hz).
5 * 6-kloori-2,3-metyleenidioksi-7H-mdeno[2,l-c]kinoliini-7-om sp.: >300 °C 'H-NMR(CDC13) delta: 8,02 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d, J=7Hz), 7,72 (1H, s), 7,64 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,52 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,37 (1H, s), 6,23 (2H, s).
10
* 6-kloori-2,3-dimetoksi-7H-indeno[2, l-c]kinolimi-7-oni sp.: 300-302 °C
'H-NMRCCDCb) delta: 8,00 (1H, d, J=7Hz), 7,82 (1H, d, J=7Hz), 7,65 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,61 (1H, s), 7,52 15 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,41 (1H, s), 4,14 (3H, s), 4,07 (3H, s).
* 6-kloori-3-fluori-7H-indeno[2, l-c]kinoliini-7-oni sp. :257-259 °C
'H-NMRCCDCy delta: 2 0 8,55 (1H, m), 8,12 (1H, d, J=7Hz), 7,84 (1H, d, J=7Hz), 7,76-7,47 (4H, m).
: : * 6-kloori-3,9-dimetoksi-7H-indeno[2, l-c]kinoliini-7-oni
f: . sp.: 298-300 °C
Λ’; ‘H-NMRiCDCIs) delta: .: i 25 8,31 (1H, d, J=9Hz), 7,98 (1H, d, J=9Hz), 7,37 (1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, d, J=3Hz), ’';: ’ 7,29 (1H, d-d, J=9,3Hz), 7,08 (1H, d-d, J=8,3Hz), 3,99 (3H, s), 3,94 (3H, s).
‘ ’ * 3,6-dikloori-7H-indeno[2,1 -cJkinoliini-7-om
sp.: 250-252 °C
: 3 0 'H-NMR(CDC13)delta: . 8,40 (1H, d, J=9Hz), 8,07 (1H, d, J=9Hz), 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=7Hz), 7,69-7,52 ; v. (3H,m).
* 3-bentsyylioksi-6-kloori-9,10-metyleenidioksi-7H-indeno[2, l-c]kinoliini-7-oni 35 sp.: 241-243 °C
: 'H-NMR(CDC13) delta: 8,19 (1H, d, J=9Hz), 7,60-7,31 (8H, m), 7,19 (1H, s), 6,15 (2H, s), 5,21 (2H, s).
30 111721
* 6-kloori-3-metoksi-9,10-metyleenidioksi-7H-indeno[2, l-c]kinoliini-7-oni sp.: >300 °C
'H-NMR(CDC13) delta: 8,22 (1H, d, J=9Hz), 7,53 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=3Hz), 7,30 (1H, d, J=3Hz), 7,23 (1H, 5 s), 6,16 (2H, s), 3,98 (3H, s).
* 6-kloori-8-metoksi-7H-indeno[2, l-c]kinoliini-7-om sp.: 259-260 °C
‘H-NMRiCDCla) delta: 10 8,48 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 7,84 (1H, d-d-d, J=8,7,lHz), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, d-d-d, J=8,7,lHz), 7,60 (1H, d-d, J=9,8Hz), 7,09 (1H, d, J=9Hz), 4,04 (3H, s).
* 6-kloori-8-hydroksi-7H-mdeno[2, l-c]kmoliini-7-oni 15 sp.: 240-241 °C
‘H-NMR(CDC13) delta: 8,83 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=9Hz), 8,09 (1H, d, J=9Hz), 7,88 (1H, d-d-d, J=7,7,lHz), 7,73-7,65 (2H, m), 7,52 (1H, d-d, J=9,7Hz), 7,03 (1H, d, J=9Hz).
2 0 * 6-kloori-9-metoksi-7H-indeno[2, l-c]kinoliini-7-oni sp.: 210-212 °C ’H-NMR(CDC13) delta: * :: 8,39 (1H, d, J=8Hz), 8,04-7,97 (2H, m), 7,83 (1H, d-d-d, J=9,7,1Hz), 7,65 (1H, d-d-d, :, : J=8,7,1Hz), 7,29 (1H, d, J=3Hz) 7,07 (1H, d-d, J=8,3Hz), 3,93 (3H, s), 25 * , * 6-kloori-10-metoksi-7H-indeno [2,1 -c]kinolimi-7-oni
. ’ sp.: 255-256 °C
^-NMRCCDCy delta: 8,43 (1H, d, J=9Hz), 8,08 (1H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, d-d-d, J=9,7,lHz), 7,76 (1H, d, .: 30 J=8Hz), 7,69 (1H, d-d-d, J=8,7,1Hz), 7,65 (1H, d, J=2Hz) 6,94 (1H, d-d, J=8,2Hz), 3,99 (3H,s), , * 6-kloori-10-hydroksi-7H-indeno[2,1 -c]kinoliini-7-om
sp.: >300 °C
:' 35 'H-NMRCDMSO-d,,) delta: : 8,64 (1H, d, J=8Hz), 8,05-7,81 (4H, m), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, d-d, J=8,2Hz).
3i 111721 * 2-atsa-l-kloori-13H-dibentso[2, l-c]fluoreeni-13-oni sp.: 258-261 °C 'H-NMR(CDC13) delta: 9.00 (1H, d, J=8Hz), 8,53 (1H, d, J=9Hz), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 5 8,03 (1H, d, J=9Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz), 7,71-7,47 (4H, m).
Esimerkki 1 6-(((dimetyyliamino)etyyli)amino)-3-metoksi-7H-indeno[2,l-c]kinoHini-7-onin syn-tetoiminen (yhdiste 1) 10 Suspension, jossa on 6-kloori-3-metoksi-7H-indeno[2, l-c]kinoliini-7-onia, joka on saatu viite-esimerkissä 9, (2g, 6,8 mmoolia) pyridiinissä (20 ml) lisättiin N,N-dimetyyli-etyleenidiamiinia (3 g, 33,8 mmoolia) ja seosta sekoitettiin lämmössä 100 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos tislattiin kuivaksi. Jäännökseen lisättiin vettä ja kloroformia uuttamista varten. Kloroformikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Tähde 15 puhdistettiin piidioksigeelipylväskromatografialla (eluentti: kloroformi retanoli = 10:1 (til./til.)) ja kiteytettiin etanohsta 1,3 g (saanto 55.3 %) otsikkoyhdistettä 1 saamiseksi. Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
Saatu yhdiste liuotettiin kloroformi-metanoliseokseen liukenemattomien substanssien 2 0 suodattamiseksi pois. Suodos tehtiin happamaksi 4N-hydrokloridilla etyyliasetaatissa saostuneen kiteen keräämiseksi. Saatu kide kuivattiin lasketussa paineessa yhdisteen 1 : ’'': suolan (yhdiste 1-a) saamiseksi kvantitatiivisesti. Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet : Y: on esitetty taulukossa 1.
. , 25 Esimerkki 2 , Y, 6-(((dimetyyliamino)etyyli)amino)-3-fluori-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onidi- • * ♦ hydrokloridin syntetoiminen (yhdiste 2)
Suspensioon, jossa on 6-kloori-3-fluori-7H-mdeno[2,l-c]kmoliini-7-onia (860 mg, 3.0 mmoolia) pyridiinissä (10 ml) lisättiin N,N-dimetyylietyleenidiamiinia (800 mg, 30 9,0 mmoolia) ja seosta sekoitettiin lämmössä 90 °C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos tislattiin .. ‘ kuivaksi. Jäännökseen lisättiin vettä ja kloroformia uuttamista varten. Kloroformikerros v, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pii- , dioksidigeelipylväskromatografialla (eluentti: kloroformi:etanoli = 10:1 (til./til.)). Puh distettu materiaali liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen lisättiin 4N-35 hydrokloridi/dioksaania (2 ml) ja seosta konsentroitiin lasketussa paineessa. Saatu jään-: nös kiteytettiin dietyylieetteristä 420 mg (saanto 34,3 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
32 1 1 1721
Esimerkki 3 6-(((dimetyyliamino)etyyli)amino)-3-hydroksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliim-7-onin syn-tetoiminen (yhdiste 3)
Liuokseen, jossa on 6-(((dimetyyhamino)etyyh)-amino)-3-metoksi-7H-indeno[2,l-c]-5 kinoliini-7-onia, joka on saatu esimerkissä 1, (3 g, 8,6 mmoolia) etikkahapossa (40 ml), lisättiin 47-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta (40 ml) ja seosta refluksoitiin lämmöllä 60 tuntia. Reaktioseos tislattiin kuivaksi. Jäännökseen lisättiin vettä ja liuos säädettiin pH:hon 8 ammoniakin vesiliuoksella ja sen jälkeen se uutettiin kloroformilla. Klorofor-mikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pii-10 dioksidigeelipylväskromatografialla (eluentti: kloroformi:metanoli:vesi = (8:3:1 (til./til./til.)) ja kiteytettiin sykloheksaanista 2,1 g (saanto 73,0 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi. Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
Saatu yhdiste liuotettiin kloroformi-metanoliseokseen liukenemattomien substanssien 15 suodattamiseksi pois. Suodos tehtiin happamaksi 4N-hydrokloridilla etyyliasetaatissa saostuneen kiteen keräämiseksi. Saatu kide kuivattiin lasketussa paineessa yhdisteen 3 suolan (yhdiste 3-a) (saanto = 89,4 %) saamiseksi. Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
2 0 Esimerkki 4 6- (((dimetyyliamino)etyyli)amino)-3-(pivaloyylioksi)-7H-indeno[2,l-c]kinoHini- 7- onin syntetoiminen (yhdiste 4) : Liuokseen, jossa on esimerkissä 3 saatua 6-(((dimetyyliamino)etyyli)-amino)-3-hyd- . . : roksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onia (100 mg, 0,3 mmoolia) dikloorimetaanissa .···. 25 (10ml), lisättiin 4-dimetyyhaminopyridiiniä (100 mg, 0,8 mmoolia) ja pivaloyyli- , ’ * kloridia (37 μΐ, 0,3 mmoolia) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reak- !! tioseokseen lisättiin vettä orgaanisen kerroksen pesemiseksi, joka kuivattiin magnesium- ' * sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografialla (eluentti: kloroformi:etanoli = 10:1 (til./til.)) ja kiteytettiin heksaanista 105 mg (saanto: : 3 0 80,0 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi. Sen fysikaalikemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
, ·, Esimerkki 5 6-(((dimetyyliamino)etyyli)amino)-3-hydroksi-4-nitro-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-35 7-onin syntetoiminen (yhdiste 5) :: Seosta, jossa on esimerkissä 3 saatu 6-(((dimetyyliamino)etyyh)amino)-3-hydroksi-7H- mdeno[2,l-c]kinoliini-7-onia (100 mg, 0,3 mmoolia), kons. rikkihappoa (1 ml) ja typpihappoa (1 ml), sekoitettiin 5° C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saostu- 33 1 1 1721 nut kide kerättiin suodattamalla. Saatu kide puhdistettiin piidioksidipylväskromato-grafialla (eluentti; kloroformi:metanoli:veden alempi kerros = 9:3:1 (til./til./til.)) ja kiteytettiin etanoli-dietyylieetteristä 60 mg (saanto: 52,9 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi. Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
5
Esimerkki 6 6-((aminoetyyli)amino)-3-hydroksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onidihydrokloridin syntetoiminen (yhdiste 59) 20 ml kons. kloorivetyhappoa lisättiin yhditeenseen 56 (1,1 g), joka valmistettiin samalla 10 menetelmällä kuin esimerkissä 1, ja saatua seosta reagoitettiin ulkoisessa lämpötilassa 100 °C 12 tuntia. Reaktion jälkeen seokseen lisättiin isopropanolia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä saostuneen raakakiteen keräämiseksi suodattamalla. Saatu raakakide alistettiin erittäin huokoiseen polymeerigeelipylväskromatografiaan (MCL-geeli, Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) ja eluoitiin liuotinseoksella (metanoli:vesi = 1:1, joka sisältää 1 ti-15 pan kons. kloorivetyhappoa). Eluoituneet fraktiot konsentroitiin lasketussa paineessa. Saostunut kide suodatettiin, kuivattiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin lasketussa paineessa 524 mg (saanto: 63,7 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
Esimerkki 7 2 0 6-(((metyyIiamino)etyy li)amino)-3-hydroksi-7H-indeno [2,1 -c] kinoliini-7-onitri- hydrokloridin syntetoiminen (yhdiste 60) : Seosta, jossa on kons. kloorivetyhappo-dioksaania (10 ml - 10 ml), lisättiin yhdisteeseen : : 57 (1,0 g), joka on valmistettu samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, ja saatua seosta : reagoitettiin ulkoisessa lämpötilassa 100 °C 3 tuntia. Reaktion jälkeen seos konsentroi- 25 tiin lasketussa paineessa. Jäännökseen lisättiin jälleen 10 ml kons. kloorivetyhappoa ja ’ saatua seosta reagoitettiin ulkoisessa lämpötilassa 100 °C 2 tuntia. Reaktion jälkeen !; seokseen lisättiin 30 ml isopropanolia saostuneen raakakiteen keräämiseksi suodattamal la. Saatu raakakide liuotettiin veteen. Liuokseen lisättiin 0,5 ml kons. kloorivetyhappoa ja 30 ml isopropanolia ja seosta sekoitettiin jäällä jäähdyttäen sen kiteyttämiseksi . ‘ 30 560 mg (saanto: 68,8 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
Esimerkki 8 6- (((dimetyyliamino-oksidi)etyyli)amino)-3-hydroksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliini- 7- oni dihydrokloridin syntetoiminen (yhdiste 61) : 35 Yhdiste 53 (2,0 g), joka valmistettiin samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, liuotet- : tiin 10 ml:aan kloroformia. Sen jälkeen kun liuos sekoitettiin jäällä jäähdyttäen liuok seen lisättiin m-klooriperbentsoehapon (1,2 g) kloroformi(10 ml)liuosta ja saatua seosta reagoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktiotuote puhdistettiin alumiinioksidi- 34 111721 pylväskromatografialla (eluentti; kloroformi:metanoli = 40:1) 6-(((dimetyyhamino-ok-sidi)etyyli)amino)-3-bentsyylioksi-7H-indeno[2, l-c]kinohini-7-onin saamiseksi. Yhdisteeseen lisättiin 7,5 ml kons. kloorivetyhappoa ja seosta reagoitettiin ulkoisessa lämpötilassa 100 °C 1,5 tuntia. Reaktion jälkeen seokseen lisättiin 12 ml etanolia ja saadun 5 seoksen annettiin jäähtyä saostuneen raakakiteen keräämiseksi suodattamalla. Saatu raa-kakide suspendoitiin 15 ml:aan etanolia. Suspensiota sekoitettiin lämmöllä ja sen annettiin jäähtyä kiteen keräämiseksi suodattamalla. Saatu kide suspendoitiin edelleen 15 mkaan dikloorimetaania ja sekoitettiin lämmöllä. Suspension annettiin jäähtyä kiteen keräämiseksi suodatuksella, mikä tuottaa 1,34 g (saanto: 84,1 %) otsikkoyhdistettä.
10
Esimerkki 9 6-(2-dimetyyliaminoetoksi)-9,10-metyleeni-dioksi-7H-indeno[2,l-c]kinoliini-7-onin syntetoiminen (yhdiste 64)
Liuokseen, joka on valmistettu natriumilla (1,78 g, 77,4 mmoolia) ja 2-dimetyyliami-15 noetanolilla (80 ml, 796 mmoolia), lisättiin 6-kloori-9,10-metyleenidioksi-7H-indeno-[2,l-c]kinoliini-7-onia (8 g, 25,8 mmoolia), joka saatiin viite-esimerkissä 2, ja seosta sekoitettiin lämmöllä 60 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografialla (eluentti; kloroformi:methanoli = 20 10:1 (til./til.)) ja kiteytettiin etyyliasetaatista 6,37 g (saanto: 68,1 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi. Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 2.
; V: Saatu yhdiste liuotettiin kloroformiin liukenemattomien substanssien suodattamiseksi .'. : pois. Suodos tehtiin happamaksi 4N-hydrokloridilla etyyliasetaatissa saostuneen kiteen . · · ·. 25 keräämiseksi. Saatu kide kuivattiin lasketussa paineessa yhdisteen 64 suolan (yhdiste 64-a) saamiseksi kvantitatiivisesti. Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet on esitetty IL taulukossa 1.
Esimerkit 10-74 : · ‘ 30 Taulukossa 1 esitetyt yhdisteet 6-58 ja 62-63, taulukossa 2 esitetyt yhdisteet 65-72, tau- :: lukossa 3 esitetty yhdiste 73 ja taulukossa 4 esitetty yhdiste 74 syntetoitiin samojen me- :' ’: netelmien mukaan kuin esimerkeissä 1-9 esitetään vastaavista lähtömateriaaleista.
• Lisäksi yhdisteet 9-a, 23-a, 26-a, 28-a, 31-a, 41-a, 47-a, 49-a, 50-a, 66-a ja 73-a valmis- ...: 35 tettiin hydrokloridina samalla menetelmällä kuin esimerkeissä 1, 3 ja 9 yhdisteiden 1-a, ‘ · 3-a ja 64-a hydrokloridin valmistamiseksi.
35 1 1 1721
Esimerkki 75 5-(l-(4-metyylipiperatsinyyli))-7H-indeno[2,l-c]isokinoliini-7-onin syntetoiminen (yhdiste 75)
Seosta, jossa on 5-kloori-7H-indeno[2,l-c]isokinoliini-7-onia, joka on saatu viite-5 esimerkissä 17, (1,0 g, 3,7 mmoolia), N-metyylipiperatsiinia (2 ml, 18 mmoolia) ja N,N-dimetyyliformamidia (10 ml) sekoitettiin 100 °C:ssa 4 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografialla (eluentti: kloroformi:metanoh = 100:1 (til./til.)) ja kiteytettiin etanolista 400 mg (saanto: 10 32,3 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi. Sen fysikaaliskemialliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 5.
Esimerkit 76-80
Taulukossa 5 esitetyt yhdisteet syntetoitiin samojen menetelmien mukaisesti kuin esi-15 merkissä 75 esitetään vastaavista lähtömateriaaleista.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden kasvainten vastaisten vaikutusten testaamisen tulokset on esitetty jäljempänä keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuuden selvittämiseksi.
20
Taulukko 1 r :T: 3 2 Rb ’ · : Yhdiste 1 ! · :. 25 R = -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra = H
: Rb = 3-OCH3 :: Saanto: 55,3 %
sp.: 165-168 °C
1 f 36 1 1 172 1 'H-NMR(CDC13) delta: 8,12 (1H, d, J=9Hz), 7,97 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=7Hz), 7,52 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,41 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,34 (1H, brt), 7,07 (1H, d, J=2Hz), 6,93 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,95 (3H, s), 3,76 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
5 IR(KBr)cm'': 3370, 2940, 2810, 2770, 1685, 1617, 1602, 1585, 1569, 1530, 1475, 1461, 1419, 1267, 1255, 1235, 1195, 1158, 864, 750.
Yhdiste 1-a 10 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 2HC13/5H20 Ra = H Rb = 3-OCH3 sp.: 208-210 °C IR(KBr)cm'': 15 3310, 1701, 1649, 1623, 1600, 1504, 1470, 1434, 1421, 1391, 1300, 1282, 1173.
Yhdiste 2
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 2HC1 Ra = H
20 Rb = 3-F
Saanto: 34,3 % sp.: 230-231 °C
: V: 1 H-NMR(DMSO-df,) delta: ;10,05 (1H, brs), 8,62 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=8Hz), 7,79-7,31 (6H, m), 3,99 (2H, m), .: · ! 25 3,41 (2H, m), 2,87 (6H, d, J=4Hz).
IRCKBOcm'1: 2700,1706,1658,1617,1473, i460,1415,1392,1201,757,720.
,, , Yhdiste 3 ;: 3 0 R = -NHCH2CH2N(CH3)2
: Ra = H
;V: Rb = 3-OH
, , Saanto: 73,0 %
sp.: 215-217 °C
• · -! 35 1H-NMR(asetoni-d6) delta: ':! 8,33 (1H, d, J=9Hz), 8,24 (1H, d, J=7Hz), 7,68-7,50 (3H, m), 7,38 (1H, brs), 7,18 (1H, d, J=2Hz), 7,00 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,80 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,78 (2H, t, J=6Hz), 2,47 (6H, s).
37 111721 lR(KBr)cm"': 3360, 1682, 1615, 1592, 1547, 1460, 1424, 1396, 1384, 1198.
Yhdiste 3-a 5 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 2HC13/4H20 Ra = H Rb = 3-OH sp.: 228 °C (hajoaa) IR(KBr)cm·': 10 3410, 2970, 1700, 1642, 1621, 1469, 1430, 1400, 1313, 1208.
Yhdiste 4
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H
15 Rb = 3-OCOC (CH3)3 Saanto: 80,0 % sp.: 184-186 °C 1H-NMR(CDC13) delta: 8,22 (1H, d, J=9Hz), 7,99 (1H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,55 (1H, d-d-d, 2 0 J=8,8,lHz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,31 (1H, brt), 7,03 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,75 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s), 1,40 (9H, s).
IR(KBr)cm'’: ; 3490,2980, 1747, 1695, 1624, 1589, 1532, 1461, 1419, 1153, 1138, 1123, 1109,753.
-. 25 Yhdiste 5
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H
‘ : Rb = 3-OH, 4-N02
Saanto: 52,9 % 30 sp.: 170-173 °C (hajoaa) 7 'H-NMRiDMSO-cb,) delta: , 8,18 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=9Hz), 7,63-7,47 (3H, m), 6,62 (1H, d, J=9Hz), 3,76 (2H, m), 3,27 (1H, brt), 2,79 (6H, s). lR(KBr)cm"': 35 3380, 1608, 1597, 1581, 1511, 1504, 1461, 1427, 1385.
38 111721
Yhdiste 6 R = -NHCH2CH2N(C2H5)2 Ra = H Rb = 3-OCH3 5 Saanto: 51,2% sp.: 90-93 °C 'H-NMRfCDCb) delta: 8,12 (1H, d, J=9Hz), 7,97 (1H, d, J=7Hz), 7,66 (1H, d, J=6Hz), 7,60-7,30 (3H, m), 7,06 (1H, d, J=2Hz), 6,92 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,95 (3H, s), 3,73 (2H, d-t, J=6,5Hz), 2,77 10 (2H, t, J=6Hz), 2,65 (4H, q, J=7Hz), 1,12 (6H, t, J=7Hz).
IR(KBr)cni': 3380, 2970, 2800, 1688, 1619, 1587, 1535, 1196, 755.
Yhdiste 7 15 R = -NHCH2CH2N(C2H5)2 2HC1 Ra = H Rb = 3-OH Saanto: 42,3 % sp.: 224 °C (hajoaa) 2 0 1H-NMR(DMSO-d6) delta: 8,49 (1H, d, J=9Hz), 8,36 (1H, d, J=7Hz), 7,80-7,60 (3H, m), 7,40 (1H, brs), 7,13 (1H, : d-d, J=9,2Hz), 4,08 (2H, m), 3,42 (2H, t, J=6Hz), 3,27 (4H, q, J=7Hz), 1,28 (6H, t, : : : J=7Hz).
V: IR(KJ3r)crn 1: ,··! 2 5 3400, 2970, 2670, 1694, 1640, 1614, 1432, 1316, 750.
Yhdiste 8 / \ R = - N N -C H 3 % w
Ra = H
: · : 30 Rb = 3-OCH3 :Saanto: 90,9% sp.: 141-144 °C 'H-NMRCCDCb) delta: 8,20 (1H, d, J=9Hz), 7,98 (lH,m), 7,65 (lH,m), 7,55-7,35 (2H, m), 7,08 (1H, m), 7,00 35 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,71 (4H, brs), 2,69 (4H, brs), 2,40 (3H, s).
39 111721 IRCKB^cm'1: 2950, 2850, 2790, 1696, 1617, 1568, 1418, 1196.
Yhdiste 9 / \ R = - N N-CH3 v_y
Ra = H
Rb = 3-OH
Saanto: 86,1 % sp.: 227-229 °C (hajoaa) 10 ‘H-NMRCDMSO-de) delta: 8,43 (1H, d, J=9Hz), 8,31 (1H, d, J=8Hz), 7,67-7,50 (3H, m), 7,03 (1H, d-d, J=9,2Hz), 6,95 (1H, d, J=2Hz), 3,55 (4H, brs), 2,51-2,50 (4H, m), 2,25 (3H, s).
IRCKBrjcm"1: 2840, 2800, 1698, 1615, 1567, 1556, 1461, 1451, 1444, 1428, 1301, 1255, 1244, 1199, 15 1144,921.
Yhdiste 9-a ΛΛ R = - N N - C H 3'2HC1'2/3H20
v; W
20 Ra = H
· · : Rb = 3-OH
‘ : · sp.: 273 °C (hajoaa) v: : IRiKBrjcm'1: 3400, 3020, 2970, 1707, 1626, 1600, 1585, 1483, 1443, 1427, 1416, 1368, 1336, 1252.
25
Yhdiste 10 3 R= -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2
: Ra = H
: Rb = 3-OH
3 0 Saanto: 63,4%
, : sp.: 152-155 °C
1H-NMR(CDC13) delta: 40 111721 7,72 (1H, d, J=9Hz), 7,53-7,19 (6H, m), 6,77 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,53 (2H, m), 2,57 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,00 (6H, t, J=7Hz).
Π^ΚΒφηΥ1: 3390, 2980, 1706, 1644, 1621, 1468, 1313.
5
Yhdiste 11 R= -NHCH2CH2CH(CH3)2 HC1 Ra = H Rb = 3-OH 10 Saanto: 27,8 % sp.: 220-223 °C 1 H-NMR(DMSO-dö) delta: 8,15 (1H, d, J=9Hz), 8,00 (1H, d, J=7Hz), 7,58-7,44 (3H, m), 7,28 (1H, d, J=2Hz),6,99 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,50 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,57 (2H, m), 1,00 (6H, d, J=7Hz).
15 IR(KBr)cm: 3320, 2950, 2870, 1694, 1647, 1621, 1470, 1320, 1204.
Yhdiste 12 / \
R= -NHCH2CH2N N 2HCI
W
20 Ra = H
:X: Rb = 3-OH
Saanto: 33,8% : *": sp.: 172 °C (hajoaa) : 'H-NMR(DMSO-cb,)delta: . 25 8,54 (1H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, d, J=8Hz), 7,78-7,61 (4H, m), 7,17 (1H, d, J=9Hz), 4,20-3,43 (10H, m), 2,53 (2H, brs).
ER^KBijcm'1: :..:' 3480, 2920, 2660, 1700, 1642, 1620.
\ ’ : 30 Yhdiste 13 : \ : R= -NHCH2CH2CH2N(CH3)2
Ra = H Rb = 3-OCH3 Saanto: 40,9 %
35 sp.: 123-126 °C
41 111721 'H-NMR(CDC13) delta: 8,06 (1H, d, J=9Hz), 7,92 (1H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=7Hz), 7,52-7,35 (2H, m),7,25 (1H, brs), 7,02 (1H, d, J=2Hz), 6,88 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,94 (3H, s), 3,72 (2H, d-t, J=6,7Hz), 2,46 (2H, t, J=7Hz), 2,30 (6H, s), 1,95-1,85 (2H, m).
5 IR(KBr)cm‘l: 2920, 2760, 1687, 1620, 1587, 1418, 1196.
Yhdiste 14 R= -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 10 Ra = H Rb = 3-OH Saanto: 24,3 % sp.: 150 °C (hajoaa) ‘H-NMR(CDC13) delta: 15 7,93 (1H, d, J=9Hz), 7,84 (1H, d, J=7Hz), 7,66-7,63 (1H, m), 7,46-7,37 (2H, m), 6,84 (1H, d-d, J=9,2Hz), 6,72 (1H, brs), 3,78 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6Hz), 2,55 (6H, s).
IRCKBrjcm'1: 3400, 1691, 1611, 1511.
20
Yhdiste 15 / \
r=-NHCH2CH2N^ J 2 H C I
Γ j Ra = H
: Rb = 3-OH
25 Saanto: 62,3 % sp.: 218 °C (hajoaa) : · 1H-NMR(DMSO-d6) delta: :,.: ’ 7,64 (1H, d, J=9Hz), 7,48-7,33 (4H, m), 6,72 (1H, brd, J=9Hz), 6,59 (1H, s), 3,71 (2H, : : t, J=6Hz), 3,60 (2H, m), 3,34 (2H, t, J=6Hz), 3,05 (2H, m), 1,96-1,50 (6H, m).
3 0 IRCKBrjcm'1: :: 3290, 2950, 2660, 1699, 1642, 1620, 1472, 1431, 1308, 1206.
42 111721
Yhdiste 16 N-Λ r=-nhch2-^ \
Ra = H Rb = 3-OH 5 Saanto: 31,2 % sp. :255-259 °C ‘H-NMRCDMSO-de) delta: 10,54 (1H, brs), 8,59 (1H, d, J=5Hz), 8,36-8,27 (2H, m), 7,96 (1H, t, J=5Hz), 7,77 (1H, d-d-d, J=8,8,2Hz), 7,68-7,63 (2H, m), 7,54 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,44 (1H, d, J=8Hz), 10 7,32-7,27 (1H, m), 6,94 (1H, d-d, J=9,3Hz), 6,87 (1H, d, J=2Hz), 4,89 (2H, d, J=5Hz).
IRCKB^cm'1: 2710, 1706, 1622, 1606, 1431, 1315, 730.
Yhdiste 17
15 R= -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(C2H5)2 Ra = H Rb = 3-OCH3 Saanto: 50,0 % sp.: 105-107 °C
V;’’ 2 0 'H-NMR(CDC13) delta: 8,10 (1H, d, J=9Hz), 7,96 (1H, d, J=7Hz), 7,64 (1H, d-d, J=7,lHz), 7,55-7,35 (2H, m), :/ i 7,03 (1H, d, J=2,5Hz), 6,91 (1H, d-d, J=9,2,5Hz), 6,87 (1H, s), 4,52 (1H, m), 3,95 (3H, s), 2,58-2,50 (6H, m), 1,63 (4H, m), 1,33 (3H, d, J=7Hz), 1,01 (6H, t, J=7Hz). Π^ΚΒ^αη'1: ; Γ: 25 3370, 2990, 1683, 1618, 1600, 1421, 1196.
Yhdiste 18
R= -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(C2H5)2 Ra = H
: 30 Rb = 3-OH
:,,,; Saanto: 27,6 %
sp.: 96-100 °C
43 1 1 172 1 lH-NMR(CDCl3) delta: 7,68 (1H, d, J=9Hz), 7,65-7,25 (4H, m), 6,93 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=8Hz), 6,70 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,37 (1H, m), 2,68-2,59 (6H, m), 1,63 (4H, m), 1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,02 (6H, t, J=7Hz).
5 IR(KBr)cm 1: 3350, 2960, 2920, 1682, 1578, 1422, 1272, 1190, 927, 750, 540.
Yhdiste 19
R = -NHCH2CH2N(C2H5)2 10 Ra = 9-OH Rb = H
Saanto: 83,1 % sp. :98-102 °C ‘H-NMRCCDCls) delta: 15 7,67-7,57 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, m), 6,91 (1H, t, J=6Hz), 6,81 (1H, d, J=2Hz), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 6,06 (1H, d-d, J=8,2Hz), 3,89 (2H, d-t, J=6,5Hz), 2,98 (2H, t, J=5Hz), 2,87 (4H, q, J=7Hz), 1,15 (6H, t, J=7Hz).
ER(KBr)cm'1: 3400, 2980, 2810, 1689, 1588, 1530, 1274, 802.
20
Yhdiste 20 ;.· r=-och2ch2n(ch3)2
7: Ra = H
.·"! Rb= 3-OCH2 —^ ^ 2 5 Saanto: 70,1 % sp.: 95-100 °C ’H-NMRfCDCla) delta: ; ‘ 8,29 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,71 (1H, d, J=7Hz), 7,58-7,17 (9H, m), 5,22 ; (2H, s), 4,73 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 2,43 (6H, s).
30 IRCKB^cm'1: : : 2950, 1705, 1616, 1574, 1435, 1149.
44 1 1 172 1
Yhdiste 21 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 3-Cl 5 Saanto: 59,7 % sp.: 154-158 °C ‘H-NMRCCDCla) delta: 8,08 (1H, d, J=9Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=2Hz), 7,64 (1H, d-d, J=7,lHz), 7,55-7,39 (2H, m), 7,31 (1H, brs), 7,18 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,73 (2H, d-t, 10 J=6,6Hz), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
IR(KBr)cnr’: 3380, 2780, 1698, 1587, 1525, 1070, 751.
Yhdiste 22 15 R = -OCH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 3-OCH3 Saanto: 46,7 % sp.: 154-158 °C 2 0 'H-NMRCCDCla) delta: 8.27 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,71 (1H, d-d, J=7,lHz), 7,52-7,35 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=2,5Hz), 7,12 (1H, d-d, J=9,2,5Hz), 4,73 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 2,43 (6H, s).
IRCKBrjcm'1: \ 2 5 2800, 2760, 1708, 1617, 1576, 1195.
• *
Yhdiste 23 R =-NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-C1
' 30 Rb = 3-OH
'... * Saanto: 37,4 %
: v. sp.: 140-144 °C
! · . ’H-NMRCDMSO-dö) delta: 8.27 (2H, d, J=9Hz), 7,67 (1H, d-d, J=8,2Hz), 7,59 (1H, d, J=2Hz), 7,24 (1H, brs), 6,92 35 (1H, d-d, J=9,3Hz), 6,87 (1H, d, J=3Hz), 3,65-3,59 (2H, m), 2,55-2,50 (2H, m), 2,25 : "= (6H, s).
IR(KBr)cnT': 3400, 2950, 2800, 1683, 1593, 1531, 1192.
45 111721
Yhdiste 23-a
R = -NHCH2CH2N(CH3)2-2HC1 Ra = 9-C1 5 Rb = 3-OH
sp.: 197-201 °C IR(KBr)cm'': 3390,2970, 1704, 1642, 1621, 1470, 1446, 1424, 1315.
10 Yhdiste 24 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-C1 Rb = 3-OCH3 Saanto: 19,2 %
15 sp.: 88-92 °C
‘H-NMRCCDCIb) delta: 8,03 (1H, d, J=9Hz), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=2Hz), 7,46 (1H, d-d, J=8,2Hz), 7,04 (1H, d, J=2,5Hz), 6,93 (1H, d-d, J=9,2,5Hz), 3,95 (3H, s), 3,79 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,75 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (6H, s).
2 0 ^(KB^cm'1: 3400, 2950, 2800, 1688, 1618, 1594, 1427, 1200.
: Yhdiste 25 : R = -NHCH2CH2N(CH3)2
* 25 Ra = 9-OH, 10-OH
Rb = H
; Saanto: 51,7% sp.: 191-195 °C ’H-NMR(DMSO-d6) delta: : ’;: 3 0 8,16 (1H, d, J=9Hz), 7,67-7,27 (4H, m), 7,17 (1H, brt), 7,00 (1H, s), 3,64 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,31 (6H, s).
|V: IR(KBr)cm'': 2950, 1676, 1592, 1530, 1372, 1050.
Yhdiste 26
/ I
46 1 1 1721
R=-NHCH2CH2N
yJ
Ra = H Rb = 3-OH 5 Saanto: 79,3 % sp.: 130-134 °C 'H-NMRCCDCb) delta: 7,60 (1H, d, J=9Hz), 7,12-7,49 (6H, m), 6,68 (1H, d, J=9Hz), 3,66 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,70 (4H, m), 1,85 (4H, m).
10 IRtKBrJcm'1: 3400, 2950, 2800, 1681, 1580, 1460, 1423, 1191, 1168, 1154, 928, 750, 580.
Yhdiste 26-a
/ I
R=-NHCH2CH2N 2HC11/2H20 15 Ra = H Rb = 3-OH sp.: 242 °C (hajoaa) IR(KBr)cm"': Y\ 3290, 2980, 1700, 1641, 1621, 1610, 1500, 1470, 1435, 1405, 1308, 1207.
20 ' * *' Yhdiste 27
Y / I
R = - N H C H 2 C H 2 N
: Ra = H
Rb = 3-OCH3 ‘; 2 5 Saanto: 33,4 %
Y;, sp.: 128-132 °C
Y 1H-NMR(CDC13) delta: 8,09 (1H, d, J=9Hz), 7,95 (1H, d, J=7Hz), 7,64 (1H, d, J=7Hz), 7,45 (2H, m), 7,31 (1H, ; Y brt), 7,05 (1H, d, J=2,5Hz), 6,91 (1H, d-d, J=9,2,5Hz), 3,95 (3H, s), 3,81 (2H, d-t, 3 0 J=7,5Hz), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 2,64 (4H, m), 1,83 (4H, m).
IRCKBijcm'1: 47 1 1 1 72 1 3380, 2960, 2780, 1689, 1619, 1601, 1420, 1257, 1197.
Yhdiste 28 R = -NHCH2CH2N(CH3)2
5 Ra = H
Rb = H
Saanto: 41,9 % sp.: 95-99 °C 'H-NMR(CDC13) delta: 10 8,22 (1H, d, J=8Hz), 8,02 (1H, d, J=8Hz), 7,72-7,24 (8H, m), 3,78 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,36 (6H, s). lR(KBr)cm_1: 3400, 2780, 1687, 1622, 1586, 1573, 1534, 1343, 757, 730, 613, 466, 442, 418.
15 Yhdiste 28-a
R = -NHCH2CH2N(CH3)2'2HC11/5H20 Ra = H Rb = H
sp.: 236 °C (hajoaa) 20
Yhdiste 29
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H
j Rb = 2-C1 25 Saanto: 46,9%
sp.: 128-131 °C
: ’ ‘H-NMR (CDC13) delta: 8,04 (1H, d, J=2Hz), 7,87 (1H, d, J=7Hz), 7,63-7,23 (6H, m), 3,72 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 2,35 (6H, s).
30 lR(KBr)cm_1: 2770, 1693, 1631, 1614, 1589, 1568, 1558, 1527, 1462, 1441, 1410, 1272, 822, 752. Yhdiste 30 ;' R = -NHCH2CH2N(CH3)2
:' 35 Ra H
• Rb = 2-OCH3
Saanto: 17,4 % sp.: 152-156 °C
48 1 1 1721 ‘H-NMR(CDC13) delta: 7,94 (1H, d, J=7Hz), 7,67 (1H, d, J=7Hz), 7,65 (1H, d, J=9Hz), 7,55 (1H, d-d-d, J=7,7,lHz), 7,47 (1H, d, J=2,5Hz), 7,41 (1H, d-d, J=7,7Hz), 7,34 (1H, d-d, J=9,2,5Hz), 7,16 (1H, brs), 3,97 (3H, s), 3,76 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,35 (6H, s).
5 IR (KBr)cm'1: 3370, 1679, 1588, 1567, 1531, 1476, 1463, 1450, 1425, 1318, 1309, 1280, 1233, 1215, 1202, 1114, 1057, 1043, 1030, 974, 819, 756.
Yhdiste 31 10 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 2-OH Saanto: 78,2 % sp.: 195-199 °C 15 'H-NMR(CDCl3) delta: 7,60 (1H, d, J=8Hz), 7,46 (1H, d, J=7Hz), 7,35 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,17 (1H, d-d, J=8,7Hz), 6,92 (1H, d, J=3Hz), 6,87-6,76 (3H, m), 3,91 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,91 (2H, t, J=6Hz), 2,55 (6H, s).
IRCKBr^m-1: 2 0 3390, 1689, 1683, 1593, 1573, 1547, 1537, 1465, 1428, 1389, 1373, 1324, 1276, 1222, 1203, 821.
• V: Yhdiste 31-a \: R = -NHCH2CH2N(CH3)2'2HC1'2/3H20
25 Ra = H
7, Rb = 2-OH
sp.: 262 °C (hajoaa) IR(KBr)cm'‘: 2950, 2690, 1704, 1655, 1618, 1476, 1444, 1397, 1265, 1233, 752.
• V 30
Yhdiste 32 R = -N(CH3)2 Ra = H Rb = 2-N02 35 Saanto: 73,4% : sp.: 287-288 °C (hajoaa) 'H-NMR^DCb) delta: 49 111721 9,30 (1H, d, J=2Hz), 8,38 (1H, d-d, J=10,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 7,74 (1H, d, J=10Hz), 7,70-7,49 (3H, m), 3,33 (6H, s).
IR(KBr)cm']: 1703, 1617, 1580, 1558, 1489, 1341, 891, 840, 758, 719, 433.
5
Yhdiste 33 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 2-NH2 10 Saanto: 16,9% sp.: 210-214 °C 1 H-NMR(CDC13) delta: 7,95 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=7Hz), 7,58 (1H, d, J=9Hz), 7,52 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,41-7,35 (2H, m), 7,14 (1H, d-d, J=9,3Hz), 7,10 (1H, brs), 3,83 (2H, brs), 15 3,74 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
IR(KBr)cm-': 3370,2360, 1677, 1631, 1597, 1582, 1565, 1518, 1474, 1459, 1426, 1311, 1257, 1233, 896, 826, 758.
2 0 Yhdiste 34
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H
V: Rb = 3-CH3 . : Saanto: 55,7 %
25 sp.: 144-148 °C
‘H-NMR(CDC13) delta: ;: ' 8,11 (1H, d, J=9Hz), 8,00 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 7,56-7,50 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,11 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,77 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,49 (3H, s), 2,36 (6H, s).
30 IRCKB^cm1: 3390, 1688, 1625, 1600, 1584, 1564, 1524, 1461, 1416, 1378, 1270, 935, 752.
Yhdiste 35
R = -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 35 Ra = H
i Rb - 3-OCH3
Saanto: 79,8 % sp.: 90-94 °C
50 1 1 1721 'H-NMR(CDC13) delta: 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,53 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,42 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,05 (1H, d, J=3Hz), 6,97 (1H, d-d, J=9,3Hz), 3,96 (3H, s), 3,85 (2H, t, J=7Hz), 3,26 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=7Hz), 2,32 (6H, s).
5 IRCKBOcm'1: 2940, 2820, 2770, 1693, 1620, 1604, 1573, 1549, 1529, 1462, 1446, 1418, 1305, 1263, 1238,1187,1138,751.
Yhdiste 36 10 R = -N(CH3)2 Ra = H Rb = 3-OH Saanto: 41,0 % sp.: 258-260 °C (hajoaa) 15 ‘H-NMRtCDCb) delta: 8,21 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz), 7,53 (1H, m), 7,42 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,11 (1H, d, J=2Hz), 6,99 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,22 (6H, s).
IRCKB^cm’1: 2370, 1700, 1621, 1604, 1573, 1557, 1531, 1461, 1427, 1259, 922.
20
Yhdiste 37
R = -NHCH3HC1 Ra = H Rb = 3-OH
> » 25 Saanto: 88,2% sp.:>29o°c ;:‘ 1H-NMR(DMSO-d6) delta: 11,92 (1H, brs), 8,70 (1H, brs), 8,56 (1H, d, J=9Hz), 8,42 (1H, d, J=8Hz), 7,76-7,63 (4H, m), 7,14 (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,25 (3H, d, J=5Hz). i'v 30 ]H-NMR(DMSO-d6 + D20) delta: 8,55(1H, d, J=9Hz), 8,39 (1H, d, J=7Hz), 7,77-7,64 (3H, m), 7,49 (1H, d, J=2Hz), 7,14 : v. (1H, d-d, J=9,2Hz), 3,21 (3H, s).
IR(KBr)cm_1: ’ 3290, 2920, 1697, 1655, 1621, 1596, 1477, 1462, 1429, 1409, 1317, 1206.
35 : Yhdiste 38
R = -NHCH2CH2OH Ra = H
51 111721
Rb = 3-OH
Saanto: 22,9 % sp.: 244-246 °C (hajoaa) ^-NMRpMSO-de) delta: 5 10,54 (1H, brs), 8,32 (1H, d, J=9Hz), 8,27 (1H, d, J=7Hz), 7,67-7,49 (3H, m), 7,24 (1H, bit), 6,92 (1H, d-d, J=9,2Hz), 6,87 (1H, d, J=2Hz), 4,94 (1H, brs), 3,63 (4H, m). IR^KB^cm'1: 3380, 1684, 1616, 1596, 1578, 1549, 1459, 1425, 1394, 1270, 1240, 1196, 1056, 929.
10 Yhdiste 39 R = -NHCH2CH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 3-OH Saanto: 70,8 % 15 sp.: 115-118 °C (hajoaa) ^-NMRpMSO-de) delta: 8,31 (1H, d, J=9Hz), 8,26 (1H, d, J=8Hz), 7,67-7,61 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,34 (1H, brt), 6,92 (1H, d, J=9Hz), 6,88 (1H, d, J=2Hz), 3,60 (2H, d-t, J=6,7Hz), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,32 (6H, s), 1,82 (2H, m, J=7Hz).
20 lR(KBr)cm'': 2950, 1683, 1614, 1598, 1580, 1535, 1460, 1423, 1392, 1386, 1266, 1191, 1169, 1148, : 929.
: Yhdiste 40 25 - / \ R = - N N-CHo
W
·. . Ra = H
Rb = 3-NHCOCH3 ; * Saanto: 58,7 % : 3 0 sp.: 125-128 °C (hajoaa) : 'H-NMR(CDC13) delta: 8,49 (1H, brs), 8,03 (1H, d, J=9Hz), 7,83 (1H, d, J=2Hz), 7,79 (1H, d, J=7Hz), 7,56-:. 7,31 (4H, m), 3,64 (4H, brs), 2,62 (4H, t, J=5Hz), 2,35 (3H, s), 2,26 (3H, s).
: IR(KBr)cm 1: 52 1 1 172 1 3300, 2930, 1698, 1619, 1606, 1565, 1532, 1495, 1463, 1448, 1430, 1371, 1266, 1248, 756.
Yhdiste 41 5 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 3-NH2 Saanto: 12,6 % sp.: 155-156 °C (hajoaa) 10 ’H-NMRCCDCla) delta: 8,05 (1H, d, J=9Hz), 7,94 (1H, d, J=7Hz), 7,63 (1H, d, J=7Hz), 7,49 (1H, m), 7,39 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,70 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,22 (2H, brs), 3,74 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
^(KBrjcm'1: 15 3360, 3350, 1677, 1615, 1598, 1579, 1529, 1460, 1429.
Yhdiste 41-a
R = -NHCH2CH2N(CH3)2-3HCr2H20 Ra = H
2 0 Rb = 3-NH2 sp.: 201 °C (hajoaa) ' IR(KBr)cm'': 3330, 1690, 1623, 1559, 1505, 1473, 1447, 1404.
2 5 Yhdiste 42 ’ R = -NHCH2CH2N(CH3)2
Ra = H
’ : Rb = 2-OCH3, 3-OCH3
Saanto: 47,5 %
: 3 0 sp.: 155-160 °C
: !H-NMR(CDC13) delta: 7,87 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=7Hz), 7,53 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,43-7,21 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,08 (1H, s), 4,05 (3H, s), 4,04 (3H, s), 3,76 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,36 (6H, s).
: 35 D^KBijcm'1: : 2820, 2770, 1687, 1625, 1587, 1528, 1502, 1477, 1465, 1449, 1429, 1317, 1266, 1243, 1212, 1195, 750.
53 111721
Yhdiste 43
R = -NHCH2CH2N(CH3)22HC1 Ra = H
Rb = 2-OH, 3-OH 5 Saanto: 83,3 % sp.: 275-277 °C (hajoaa) 1H-NMR(DMSO-d6 + D20 lisätty) delta: 8,19 (1H, d, J=8Hz), 7,87 (1H, s), 7,80-7,73 (2H, m), 7,64 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,49 (1H, s), 4,06 (2H, t, J=6Hz), 3,43 (2H, t, J=6Hz), 2,90 (3H, s).
10 IR(KBr)cm: 3380, 1700, 1645, 1623, 1469, 1452, 1319, 1196.
Yhdiste 44
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 15 Ra=8-OCH3 Rb = H
Saanto: 63,6 % sp.: 169-172 °C ^-NMRCCDCla) delta: 2 0 8,22 (1H, d, J=8Hz), 7,72-7,23 (6H, m), 7,00 (1H, d, J=7Hz), 4,02 (3H, s), 3,76 (2H, d-d, J=6,6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 2,33 (6H, s).
IR(KBr)cm_1: V; 3370, 2950, 2370, 1689, 1619, 1588, 1564, 1528, 1478, 1461, 1278, 1195, 1066, 811, 800,765,725.
*·.’ 25 ' Yhdiste 45 :; ' R = -NHCH2CH2N(CH3)2
v : Ra = 8-OH
Rb = H
’ 3 0 Saanto: 38,4%
J sp.: 134-138 °C
v. 'H-NMR(CDC13) delta: ! , 8,14 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=9Hz), 7,61 (1H, m), 7,50 (1H, d, J=7Hz), 7,38-7,22 : (2H, m), 7,04 (1H, brs), 6,86 (1H, d, J=9Hz), 3,78 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=6Hz), 2,38 35 (6H, s).
: IR(KBr)cm_1: 3370, 1673, 1619, 1592, 1533, 1463, 1425, 1415, 1398, 1385, 1357, 1272, 1192, 1139, 1124, 1043, 804,749,723.
54 111721
Yhdiste 46
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-OCH3 5 Rb = H
Saanto: 43,4 % sp.: 105-109 °C 'H-NMR(CDC13) delta: 8,16 (1H, d, J=8Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 7,70-7,57 (2H, m), 7,26-7,22 (3H, m), 6,97 10 (1H, d-d, J=8,2Hz), 3,90 (3H, s), 3,77 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,35 (6H, s). n^KBrJcm'1: 3380, 2820, 1698, 1613, 1587, 1561, 1529, 1479, 1451, 1432, 1379, 1299, 1272, 1234, 1226, 802, 783, 751.
15
Yhdiste 47
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-OH Rb = H
20 Saanto: 83,4% sp.: 201-205 °C ]H-NMR(CDC13) delta: :Y: 7,67-7,58 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8Hz), 7,07 (1H, m), 6,88 (1H, brt), 6,77 (1H, d, :***: J=2Hz), 6,52 (1H, d, J=8Hz), 5,92 (1H, d-d, J=8,2Hz), 3,92 (2H, m), 2,90 (2H, t, 2 5 J=6Hz), 2,49 (6H, s).
IRiKB^cm'1: V:’ 3140, 1695, 1672, 1613, 1597, 1575, 1567, 1535, 1473, 1460, 1444, 1419, 1395, 1361, 1349, 1338, 1293, 1278, 1213, 1206, 818, 799.
30 Yhdiste 47-a : R = -NHCH2CH2N(CH3)22HC11/3H20
Ra = 9-OH Rb = H
sp.: 237 °C (hajoaa) 35 ^(KBrjcm'1: ; 3220, 2960, 2690, 1707, 1643, 1603, 1587, 1490, 1460, 1441, 1391, 1267, 1245, 788.
55 1 1 1721
Yhdiste 48
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra= IO-OCH3 Rb = H
5 Saanto: 66,1% sp.: 180-184 °C 'H-NMR(CDC13) delta: 8,17 (1H, d, J=9Hz), 7,71 (1H, d, J=9Hz), 7,63-7,21 (6H, m), 6,82 (1H, d-d, J=8,2Hz), 3,95 (3H, s), 3,77 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
10 IRCKBiOcnT1: 3370, 2780, 1687, 1620, 1610, 1590, 1567, 1529, 1453, 1380, 1288, 1278, 1226, 1087. Yhdiste 49
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 15 Ra = IO-OH Rb = H
Saanto: 71,6 % sp.: 184-188 °C ^-NMRCDMSO-de) delta: 20 8,28 (1H, d, J=9Hz), 7,71-7,59 (3H, m), 7,50 (1H, d, J =8Hz), 7,37-7,27 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 3,67 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 2,30 (6H, s).
) IRCKBr^m'1: V: 3380, 1680, 1620, 1593, 1537, 1466, 1454, 1410, 1379, 1307, 1285, 1252, 1071, 841, 740,725.
:''Ί 25 ’ , Yhdiste 49-a ‘;: ' R = -NHCH2CH2N(CH3)2'2HC1'4/5 h2o
Ra= IO-OH Rb = H
·' 30 sp.: 243 °C (hajoaa) IR(KBr)cm·': : v. 2970, 2700, 1695, 1653, 1617, 1595, 1466, 1451, 1391, 1278, 1260.
Yhdiste 50
35 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 : Ra = 9-OH
Rb = 3-OH Saanto: 70,2 % 56 1 1 1721 sp.: 203-207 °C (hajoaa) ‘H-NMRCCDsOD) delta: 8,00 (1H, d, J=9Hz), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, d, J=3Hz), 6,85-6,78 (2H, m), 6,72 (1H, d, J=2Hz), 3,71 (2H, t, J=6Hz), 2,83 (2H, t, J=6Hz), 2,53 (6H, s).
5 IR(KBr)cm': 3370, 1683, 1588, 1542, 1533, 1529, 1456, 1422, 1346, 1324, 1269, 1196, 1141, 578. Yhdiste 50-a R = -NHCH2CH2N(CH3)2 2HC1 10 Ra = 9-OH Rb = 3-OH sp.: 207 °C (hajoaa) IRtKBiOcnT1: 3360, 1680, 1587, 1533, 1422, 1347, 1269, 1195, 1140, 1119, 579.
15
Yhdiste 51
R = -OCH2CH3 Ra = H Rb = H
2 0 Saanto: 49,3 % sp.: 179-183 °C ‘H-NM^CDCl·,) delta: : : 8,40 (1H, d, J=9Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 7,86 (1H, d, J=9Hz), 7,77-7,71 (2H, m), 7,58 :' - ; (1H, d-d-d, J=8,8,1Hz), 7,52-7,43 (2H, m), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 1,54 (3H, t, J=7Hz).
25 IR(KBr)cm : . : , 2970, 1713, 1571, 1511, 1426, 1329, 1312, 1275, 1157, 1037, 929, 764.
Yhdiste 52 ΓΛ
R=-NHCH2CH2N 2 H CI
30 Ra = H
:
Saanto: 61,6 % sp.: 162 °C (hajoaa) 57 111721 'H-NMR(DMS0-d6) delta: 10,00 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J=9,5Hz), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73-7,37 (9H, m), 7,18 (1H, d-d, J=9,2Hz), 5,31 (2H, s), 4,11-3,17 (8H, m), 1,94(4¾ brs).
LR(KBr)cm: 5 3400, 2680, 1705, 1643, 1620, 1433, 1392, 1289, 1266, 1213, 755.
Yhdiste 53 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 2HC1 Ra = H _ 10 Rb = 3- OCH2—^ ^
Saanto: 70,2 % sp.: 139 °C (hajoaa) 'H-NMRCDMSO-dö) delta: 9,80 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J=9Hz), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73-7,38 (9H, m), 7,19 (1H, 15 d-d, J=8,5, 1,5Hz), 5,31 (2H, s), 4,00 (2H, m), 3,42 (2H, m), 2,88 (6H, d, J=4Hz). n^KBrjcm'1: 3400, 2690, 1704, 1643, 1620, 1469, 1433, 1393, 1288, 1268, 1212, 1174, 754.
Yhdiste 54 .= 20 ΓΊ
=:::= VJ
= ,:: Ra = H
= :·’: Rb = 3-OCH3
Saanto: 75,2 %
!v: 2 5 sp.: 154-156 °C
; 1H-NMR(CDC13) delta: , ' 8,21 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz), 7,52 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,42 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,04 (1H, d, J=3Hz), 6,92 (1H, d-d, J=9,3Hz), • = 3,95 (3H, s), 3,81 (4H, m), 1,98 (4H, m).
;· 3 0 IRCKBrjcm'1: : 2960, 1697, 1621, 1568, 1547, 1505, 1460, 1444, 1415, 1203, 1195, 917, 751.
58 1 1 1721
Yhdiste 55 R = -NHCH2CH2NHCH2CH20H'2HC1 Ra = H Rb = 3-OH 5 Saanto: 93,7 % sp.: 230 °C (hajoaa) 1 H-NMR(DMSO-d6) delta: 8,89 (2H, brs), 8,57 (1H, d, J=8Hz), 8,44 (1H, d, J=7,5Hz), 7,80-7,60 (2H, m), 7,14 (1H, d, J=9,5Hz), 4,12 (2H, brs), 3,70 (2H, brs), 3,30 (2H, m), 3,09 (2H, m).
10 IR(KBr)cm': 3380, 3280, 3130, 3010, 2804, 1703, 1643, 1611, 1472, 1405, 1307, 1207.
Yhdiste 56 15 R = -NHCH2CH2NHCOOCH2 Ra = H Rb = 3-0-CH2 Saanto: 45,1 % sp.: 177-178 °C 2 0 ‘H-NMRCCDCla) delta: 8,15 (1H, d, J=9Hz), 7,99 (1H, d, J-8Hz), 7,67 (1H, d, J=7Hz), 7,54 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,45-7,23 (11H, m), 7,15 (1H, s), 7,03 (1H, d-d, J=9,3Hz), 6,54 (1H, brs), •;::: 5,10 (2H, s), 5,05 (2H, s), 3,82 (2H, m), 3,54 (2H, m).
IRtKB^cnT1: 25 3380, 1688, 1619, 1589, 1535, 1532, 1461, 1426, 1257, 1234, 1190, 1152.
. . Yhdiste 57 CH3 ,__
:··: I
R = -NHCH2CH2NCOOCH2—(r J
30 Ra = H
Rb = 3- OCH2—^ ^
Saanto: 67,8 % sp.: 125-128 °C
59 1 1 172 1 lH-NMR(CDCl3) delta: 8,14 (1H, d, J=8Hz), 7,98 (1H, d, J=7Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz), 7,56-7,13 (13H, m), 7,03 (1H, d-d, J=9,2Hz), 5,17 (2H, brs), 5,14 (2H, s), 3,86 (2H, m), 3,65 (2H, brs), 3,04 (3H, s).
5 IR(KBr)cnr': 2360, 1707, 1690, 1678, 1619, 1604, 1589, 1426, 1275, 1257, 1191, 1167.
Yhdiste 58 r=-nhch2ch2nhch3
10 Ra = H
Saanto: 26,3 % sp.: 159-162 °C 'H-NMR(CDC13) delta: 15 7,90 (1H, d, J=9Hz), 7,72 (1H, d, J=8Hz), 7,54-7,25 (7H, m), 7,16 (1H, d-d, J=7,7Hz), 6,99-6,93 (2H, m), 5,22 (2H, s), 3,94 (2H, brs), 3,37 (2H, m), 2,81 (3H, s). IRfKBrjcnT1: 3370, 1690, 1619, 1615, 1601, 1587, 1427, 1384, 1192.
2 0 Yhdiste 59 ;: R = -NHCH2CH2NH2'2HC1H20
Ra = H Rb = 3-OH
, : Saanto: 63,7 % 25 sp.: 244 °C (hajoaa) * 'H-NMRCDMSO-dc,) delta: 8,57 (1H, d, J=9Hz), 8,45 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (2H, brs), 7,85-7,63 (4H, m), 7,17 (1H, ' d, J=9Hz), 4,11 (2H, brs), 3,16 (2H, m).
IR(KBr)cm"': : 3 0 3000, 1699, 1643, 1623, 1615, 1479, 1315.
Yhdiste 60
R = -NHCH2CH2NHCH33HCT3/4H20 Ra = H
6° 111721
Rb = 3-OH
Saanto: 68,8 % sp.: 202 °C (hajoaa) ‘H-NMRpMSO-de) delta: 5 8,79 (2H, brs), 8,45 (1H, d, J=9Hz), 8,43 (1H, d, J=7Hz), 7,74-7,61 (4H, m), 7,12 (1H, d, J=9Hz), 4,06 (2H, brs), 3,25 (2H, m), 2,63 (3H, t, J=5Hz). lR(KBr)cm'': 3390, 1707, 1643, 1619, 1613, 1433, 1324, 1315, 1208.
10 Yhdiste 61
O
t
R = -NHC H2CH2N (CH3)2‘2HC1'2,5H20 Ra = H
15 Rb = 3-OH
Saanto: 84,1 % sp.: 212 °C (hajoaa) IH-NMR(DMSO-d6) delta: 8,56 (1H, d, J=9Hz), 8,43 (1H, d, J=7,5Hz), 7,80-7,40 (4H, m), 7,15 (1H, d, J=7Hz), 2 0 4,40 (2H, brs), 4,20-4,00 (2H, m), 3,59 (6H, s).
lR(KBr)cm ’’: Λ·' 3410, 3370, 3300, 2830, 1702, 1655, 1624, 1614, 1479, 1315.
' Yhdiste 62
25 R = -OCH2CH2N(CH3)2 i : Ra H
Rb = 3-OH Saanto: 99,3 % sp.: 182-184 °C
3 0 ‘H-NMR(CDC13) delta: 7,63 (1H, d, J=7Hz), 7,45 (1H, d, J=9Hz), 7,40-7,23 (3H, m), 6,79 (1H, brs), 6,74 (1H, .: d, J=2Hz), 6,69 (1H, d-d, J=9,2Hz), 4,60 (2H, t, J=5Hz), 3,02 (2H, t, J=5Hz), 2,64 (6H, s).
j IR(KBr)cm 1: 35 1701, 1600, 1574, 1463, 1390, 1332, 1326, 1251, 1187, 1149.
61 111721
Yhdiste 63 R = -N
\=N
Ra = H
-..OC-Q
5 Saanto: 50,6 % sp.: 243-247 °C ‘H-NMRCCDCla) delta: 9,14 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=9Hz), 8,24 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=7,5Hz), 7,80 (1H, d-d, J=7,5,lHz), 7,70-7,35 (9H, m), 5,25 (2H, s).
10 IR(KBr)cm_1: 3100, 1711, 1616, 1567, 1510, 1504, 1465, 1438, 1420, 1189, 1150, 1133, 989. Taulukko 2
R
; 15
Yhdiste 64
R = -OCH2CH2N(CH3)2 ’ Rb = H
Saanto: 68,1 %
> 2 0 sp.: 166-167 °C
: 'H-NMRCCDCla) delta: 8,21 (1H, d, J=9Hz), 7,83 (1H, d-d, J=8,lHz), 7,69 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,50 (1H, , s), 7,44 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,13 (1H, s), 6,11 (2H, s), 4,72 (2H, t, J=6Hz), 2,87 1 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (6H, s).
2 5 ^(KBr^m'1: 62 1 1 1721 3470, 2960, 2815, 2760, 1705, 1573, 1566, 1480, 1385, 1338, 1287, 1272, 1241, 1031. Yhdiste 64-a
R = -OCH2CH2N(CH3)2 HCT3/2H20 5 Rb = H
sp.: 215-217 °C IRCKB^cm'1: 3430, 2690, 1710, 1572, 1514, 1483, 1459, 1432, 1389, 1321, 1290, 1268, 1238, 1033.
10 Yhdiste 65
R = -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 Rb = H
Saanto: 17,9 % sp.: 102-106 °C 15 ‘H-NMRCCDCb) delta: 8,17 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,12 (1H, s), 6,10 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=7Hz), 2,35 (6H, s). IR(KBr)cm_1: 3460, 2945, 2760, 1695, 1566, 1543, 1514, 1501, 1479, 1417, 1372, 1292, 1036.
20
Yhdiste 66 ; R = -NHCH2CH2N(CH3)2
: Rb = H
Saanto: 47,1%
: 25 sp.: 208-211 °C
;; : 'H-NMRiCDCb) delta: 8,08 (1H, d, J=9Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,59 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,16 (1H, bit), 7,12 (1H, s), 6,11 (2H, s), 3,75 (2H, d-t, J=5,6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), , 2,34 (6H,s).
30 IR(KBr)cm'1: 3430, 3410, 3290, 1712, 1648, 1615, 1375, 1290, 1276, 1033.
*
Yhdiste 66-a : R = -NHCH2CH2N(CH3)2-2HCl-3/4H20
35 Rb = H
„ 111721
DJ
sp.: 237 °C (hajoaa) IR(KBr)cm'': 3290, 2690, 2661, 1713, 1648, 1615, 1504, 1473, 1453, 1394, 1376, 1347, 1289, 1276, 1031.
5
Yhdiste 67 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Rb = 3-OCH3 Saanto: 52,1 %
10 sp.: 205-208 °C
‘H-NMR(CDC13) delta: 7,92 (1H, d, J=9Hz), 7,40 (1H, s), 7,17 (1H, brt), 7,08 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=3Hz), 6,87 (1H, d-d, J=9,3Hz), 6,09 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,73 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
15 ^(KBijcm'1: 3450, 3380, 1697, 1621, 1595, 1573, 1536, 1471, 1425, 1283, 1274, 1234, 1033. Yhdiste 68 R = -N H —^ ^
•7 20 Rb = H
’ : Saanto: 40,4 %
sp.: 232-235 °C
: I ; 'H-NMR(CDC13) delta: ; I ; 8,99 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8Hz), 7,96 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, 25 d-d, J=8,7Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (2H, d-d, J=8,8Hz), 7,30 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,10 : ·. . (1H, s), 7,06 (1H, d-d, J=8,8Hz), 6,10 (2H, s).
lR(KBr)cm'‘: 1685, 1621, 1578, 1538, 1496, 1469, 1420, 1380, 1304, 1251, 1035, 747.
3 0 Yhdiste 69
R = -NHCH2CH2N(C2H5)2 i Rb = H
Saanto: 25,2 % sp.: 128-132 °C
64 1 1 172 1 'H-NMRtCDCl·,) delta: 8,03 (1H, d, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,44 (1H, s), 7,24-7,18 (2H, m), 7,08 (1H, s), 6,09 (2H, s), 3,70 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,75 (2H, t, J=6Hz), 2,64 (4H, q, J=7Hz), 1,11 (6H, s, J=7Hz).
5 ΠΚΧΒφπΓ1: 3480, 2980, 2790, 1703, 1591, 1376, 1283, 1032.
Yhdiste 70 ΓΊ r=-nhch2ch2n
vJ
10 Rb = H
Saanto: 51,2 % sp.: 149-153 °C ‘H-NMRCCDCla) delta: 8,05 (1H, d, J=9Hz), 7,67 (1H, d, J=9Hz), 7,58 (1H, d-d-d, J=9,7,lHz), 7,48 (1H, s), 15 7,23 (1H, m), 7,13 (1H, brs), 7,10 (1H, s), 6,10 (2H, s), 3,81 (2H, d-t, J=7,6Hz), 2,83 (2H, t, J=7Hz), 2,66 (4H, brs), 1,84 (4H, brs).
IR(KBr)cm'‘: 3480, 2900, 2800, 1690, 1593, 1530, 1477, 1375, 1032, 749.
* : // 2 0 Yhdiste71 :/.: R = -NHCH2CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
Rb = H
:/: Saanto: 18,3 %
/ ;. sp.: 116-120 °C
2 5 ‘H-NMRiCDCla) delta: , 8,06 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d-d, J=9,lHz), 7,60-7,55 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,26- : . ‘ 7,19 (1H, m), 7,08 (1H, s), 6,10 (2H, s), 3,75 (2H, m), 2,75-2,57 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,33 (6H,s).
IR (KBr)cm'1: : 3 0 3470, 2950, 2820, 2770, 1699, 1596, 1563, 1532, 1497, 1475, 1374, 1292, 1279, 1245, 1030.
65 1 1 172 1
Yhdiste 72 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 2HC1 Rb = 3-OH Saanto: 61,9 %
5 sp.: 225-229 °C
'H-NMR(D20) delta: 7,59 (1H, d, J=9Hz), 6,91-6,82 (3H, m), 6,67 (1H, s), 6,10 (2H, s), 3,89 (2H, t, J=6Hz), 3,51 (2H, t, J=6Hz), 3,07 (6H, s).
IR(KBr)cm'': 10 3400, 3030, 1699, 1642, 1622, 1446, 1367, 1285, 1270.
Taulukko 3 ° ? o-—/
Yhdiste 73 • j:. 15 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 . ; Saanto: 30,6 %
sp.: 182-185 °C
; ’ ‘H-NMR(CDC13) delta: ; : 7,87 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=7Hz), 7,50 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,46 (1H, s), 7,39 ’ : 20 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,19 (1H, brs), 7,04 (1H, s), 6,08 (2H, s), 3,74 (2H, d-t, J=6,6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 2,34 (6H, s).
' : IRfKBtjcm'1: 3360, 2760, 1676, 1617, 1604, 1583, 1560, 1494, 1473, 1458, 1445, 1315, 1266, 1236, 1216,1184, 1033.
25
Yhdiste 73-a R = -NHCH2CH2N(CH3)2 2HC1H20 sp.: 264 °C (hajoaa) IR(KBr)cm': 66 1 1 1721 3320, 3040, 2900, 1707, 1653, 1567, 1497, 1466, 1442, 1388, 1371, 1342, 1275, 1244, 1200, 1038.
Taulukko 4 0 ?
Yhdiste 74 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Saanto: 28,4 % sp.: 194-196 °C 10 ’H-NMRCCDCla) delta: 8,97 (1H, d, J=8Hz), 8,29 (1H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, d, J=8Hz), 8,01 (1H, d, J=8Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=9Hz), 7,63-7,54 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,31-7,27 (2H, m), 3,79 (2H, m), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 2,37 (6H, s).
IRCKBi-jcm'1: 15 3430, 3380, 1689, 1618, 1596, 1573, 1558, 1526, 812, 744.
:.v Taulukko 5 : o s .πΛλ.
Ra^T0 11 1 3 2 Rb : Yhdiste 75 20 :: / \ R = - N N-CH3 : w
Ra = H Rb = H
67 1 1 172 1
Saanto: 32,3 % sp.: 198-201 °C ’H-NMRCCDClg) delta: 8,37(1H, d, J=8Hz), 8,16 (1H, d, J=9Hz), 7,83-7,62 (4H, m), 7,48 (1H, d-d, J=8,8Hz), 5 7,27-7,22 (1H, m), 3,59 (4H, t, J=5Hz), 2,70 (4H, t, J=5Hz), 2,41 (3H, s).
lR(KBr)cm'': 2790, 1715, 1461, 1420, 1405, 1363, 1285, 1261, 1141, 1008, 776, 724.
Yhdiste 76
10 R = -N(CH3)CH2CH2N(CH3)22HC1 Ra = H Rb = H
Saanto: 33,7 % sp.: 210-212 °C
15 1H-NMR(DMSO-d6) delta: 10,56 (1H, brs), 8,59 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, d, J=9Hz), 8,12 (1H, d, J=8Hz), 7,95 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,81 (1H, d-d, J=8,7Hz), 7,64-7,56 (2H, m), 7,34 (1H, d-d, J=8,7Hz), 3,88 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,88 (6H, d, J=5Hz).
IRCKBrjcni1: 2 0 3360, 1712, 1521, 1454, 1405, 778, 721.
: Yhdiste 77 R = -N(CH3)CH2CH2N(CH3)22HC1 ['} Ra = 9-OCH3
25 Rb = H
' ’ Saanto: 54,5 %
7 : sp.: 115 °C
1H-NMR(DMSO-d6) delta: " ': 10,50 (1H, brs), 8,53 (1H, d, J=8Hz), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 8,02 (1H, d, J=8Hz), 7,96- 3 0 7,78 (2H, m), 7,14 (1H, d, J=2,5Hz), 7,08 (1H, d-d, J=8,2,5Hz), 3,86-3,81 (5H, m), 3,44 (2H, m), 3,18 (3H, s), 2,86 (6H, s).
IR(KBr)cm"': : 3410, 1714, 1479, 1467, 1457, 1432, 1403, 1390, 1290, 1224.
3 5 Yhdiste 78 R = -OCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-OCH3 68 1 1 1721
Rb = H
Saanto: 38,5 % sp.: 136-137 °C 'H-NMR(CDC13) delta: 5 8,39 (1H, d, J=8Hz), 8,27 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7,70-7,65 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=2,5Hz), 6,93 (1H, d-d, J=8,2,5Hz), 4,75 (2H, t, J=5,5Hz), 3,87 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=5,5Hz), 2,40 (6H, s).
IRCKB^cm1: 2770, 1714, 1462, 1442, 1410, 1405, 1288, 1273, 1255, 786.
10
Yhdiste 79 / \ R = - N N-CH3 V_/
Ra = 9-OCH3 15 Rb = H
Saanto: 41,1 % sp.: 208-210 °C ‘H-NMRtCDCla) delta: ·. 8,31 (1H, d, J=8Hz), 8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79-7,61 (3H, m), 7,27 (1H, s), 6,94 (1H, 20 d-d, J=8,2,5Hz), 3,87 (3H, s), 3,55 (4H, t, J=5Hz), 2,70 (4H, t, J=5Hz), 2,41 (3H, s).
\ IR(KBr)cm''.
;· 2840, 1721, 1453, 1442, 1405, 1365, 1293, 1264, 1227, 798.
Yhdiste 80 :·' ; 25 R = -OCH2CH2N(CH3)2
Ra = H
7 Rb = 2-OCH3
Saanto: 43,6 %
!. sp.: 128-132 °C
30 ‘H-NMR(CDC13) delta: 8,32 (1H, d, J=9Hz), 7,73 (1H, d, J=7Hz), 7,65 (1H, d, J=7Hz), 7,57 (1H, d, J=2Hz), 7,48 (1H, d-d, J=8,8Hz), 7,31-7,22 (2H, m), 4,74 (2H, t, J=5Hz), 4,04 (3H, s), 2,86 (2H, i t, J-5Hz), 2,40 (6H, s).
IRCKB^cm1: 35 2780, 1721, 1620, 1565, 1461, 1426, 1416, 1272, 1227, 1131.
69 1 1 1721
Farmakologinen testiesimerkki 1: Sytotoksisuus P388-hiiren leukemiasoluja levitettiin 96-koloiselle levylle tiheydessä 2 x 103 so-lua/kolo. Keksinnön mukaisia yhdisteitä liuotettiin puhdistettuun veteen tai dimetyyli-5 sulfoksidiin ja liuos laimennettiin väliaineella erilaisiin konsentraatioihin ja lisättiin vastaaviin koloihin. Kun levyä oh inkuboitu 3 päivää, viljelmät kiinnitettiin glutaral-dehydillä ja hengissä säilyneiden solujen lukumäärä määritettiin kristalhviolettivärjäys-menetelmällä.
10 Jokaisen yhdisteen sytotoksinen vaikutus osoitettiin koostumuskonsentraationa, jossa solujen lukumäärä väheni 50 %:iin verrokkisolujen lukumäärästä, so. IC50. Tulokset on esitetty taulukossa 6.
Taulukko 6 15
Yhdistenumero IC50 (pg/ml) 1-a 2,4x10-2 2 4,8 x 10-3 7 6,5 x 10-4 20 9-a 7,4x10-3 23-a 1,1x10-4 : .· 26-a 4,2x10-4 28-a 2,0x10-3 : 31-a 6,0x10-3 25 41-a 1,1x10-2 f 47-a 1,3x10-3 49-a 2,0x10-3 ; : 50-a 1,1x10-3 55 9,5 x 10-4 3 0 60 6,6x 10-4 j 62 3,0x 10-4 64-a 8,7x10-4 66-a 1,2x10-3 73-a 1,3 x 10-2 35 75 4,5x 10-1 : 76 1,6x10-1 70 111721
Farmakologinen testiesimerkki 2: Antineoplastinen vaikutus P388-hiiren leukemiasoluja (1 x 106 solua/hiiri) injektoitiin intraperitoneaalisesti CDF1-hiireen. Kutakin keksinnön mukaista yhdistettä, jota oli liuotettu 5-%:iseen glukoosiin tai 5-%:iseen dimetyylisulfoksidiin ennalta määritetyssä konsentraatiossa, injektoitiin in-5 traperitoneaalisesti päivinä 1 ja 5 injektoinnin jälkeen. Kasvainten vastainen vaikutus arvioitiin eliniän lisääntymisprosenttina (ILS %) verrattuna käsittelemättömän verrokki-ryhmän keskimääräiseen hengissä säilymiseen. Tulokset on esitetty taulukossa 7.
Taulukko 7 10
Yhdiste nro Annos (mg/kg/päivä) Eliniän lisääntyminen (ILS %) 1-a 100 68,0 2 67 85,0 3-a 10 94,4 15 7 44 223,3 9-a 150 60,0 26-a 30 70,6 28-a 67 180,0 31-a 30 48,5 20 41-a 67 305,8 47-a 44 130,4 .[[[I 49-a 150 66,7 50-a 20 45,2 ‘ 64-a 67 152,9 ; 2 5 66-a 44 141,2 ' 73-a 44 129,4 :' 76_100_710
Annosmuotoesimerkki 1: Kapselit 3 0 Kapselit valmistettiin konventionaalisella tavalla seuraavan formuloinnin mukaisesti.
Yhdiste 3-a 200 mg
Laktoosi 30 mg
Maissitärkkelys 50 mg 35 Kiteinen selluloosa 10 mg : Magnesiumstearaatti_3 mg
Yhtä kapselia kohti 293 mg 7i 111721
Annosmuotoesimerkki 2: Tabletit
Tabletit valmistettiin konventionaalisella tavalla seuraavan formulaation mukaisesti.
Yhdiste 7 100 mg 5 Laktoosi 47 mg
Maissitärkkelys 50 mg
Kiteinen selluloosa 50 mg
Hydroksipropyyliselluloosa 15 mg
Talkki 2 mg 10 Magnesiumstearaatti 2 mg
Etyyliselluloosa 30 mg
Tyydyttymätön rasvahappoglyseridi 2 mg
Titaanidioksidi_2 mg
Yhtä tablettia kohti 300 mg 15
Annosmuotoesimerkki 3: Granulat
Granulat valmistettiin konventionaalisella tavalla seuraavan formulaation mukaisesti.
Yhdiste 28-a 200 mg 2 0 Mannitoli 540 mg
Maissitärkkelys 100 mg ’: Kiteinen selluloosa 100 mg *: Hydroksipropyyliselluloosa 50 mg : Talkki_10 mg 25 Pakkausta kohti 1000 mg
Annosmuotoesimerkki 4: Hienot granulat • ’ Hienot granules valmistettiin konventionaalisella tavalla seuraavan formulaation mukai sesti.
• : 30 .: Yhdiste 64-a 200 mg , Mannitoli 520 mg
Maissitärkkelys 100 mg
Kiteinen selluloosa 100 mg 3 5 Hydroksipropyyliselluloosa 70 mg : Talkki_10 mg
Pakkausta kohti 1000 mg 72 1 1 1721
Annosmuotoesimerkki 5: Injektio
Injektio valmistettiin konventionaalisella tavalla seuraavan formulaation mukaisesti.
Yhdiste 41 -a 100 mg 5 Tislattu iniektointivesi_sopiva määrä
Ampullia kohti 2 ml
Annosmuotoesimerkki 6: Peräpuikot
Peräpuikot valmistettiin konventionaalisella tavalla seuraavan formulaation mukaisesti.
10
Yhdiste 73-a 200 mg
Witepsol S-55 (rekisteröity tavaramerkki: 1300 mg lauriinihapoista steariinihappoihin koostuvien tyydyttyneiden rasvahappojen mono-, di- ja triglvseridien seos: Dvnamit 15 Nobel Co,. Ltd:n tuote.)
Yhtä peräpuikkoa kohti 1500 mg t

Claims (16)

73 1 1 172 1
1. Kondensoitu indaanijohdannainen, jolla on kaava (1) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola: A B (1) jossa rengas A on bentseeni- tai naftaleenirengas, joka mahdollisesti on substituoitu ha-logeeniatomilla, alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla alkoksiryhmällä, hydroksyyli-10 ryhmällä, nitroryhmällä, aminoryhmällä, alemmalla asyylioksiryhmällä, bentsyylioksi-ryhmällä, alemmalla asyyliaminoryhmällä, syanoryhmällä, karboksyyliryhmällä tai alemmalla alkoksikarbonyyliiyhmällä, tai bentseenirengas, jossa on alempi alkyleeni-dioksiryhmä, rengas B on bentseenirengas, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla, 15 alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla alkoksiiyhmällä, hydroksyyliryhmällä, nitroryhmällä, aminoryhmällä, alemmalla asyylioksiryhmällä, bentsyylioksiryhmällä, alemmalla asyyliaminoryhmällä, syanoryhmällä, karboksyyliryhmällä tai alemmalla alkoksikarbo- nyyliryhmällä, tai bentseenirengas, jossa on alempi alkyleenidioksiryhmä, Y on -N=CR- tai -CR=N-, jossa R on -NRiR2-ryhmä, 5- tai 6-jäseninen monosyklisen « • 20 tyyppinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia « ja joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä tai alemmalla alkyyli- • ryhmällä, jossa on hydroksyyliryhmä(t), tai -OR3-ryhmä, jossa Ri ja R2 ovat samanlaiset *, · : tai erilaiset ja kukin on vetyatomi; fenyyliryhmä; 5- tai 6-jäseninen monosykhsen tyyp pinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia ja jo- 25 ka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä tai alemmalla alkyyliryhmällä, jossa on hydroksyyliryhmä(t); tai alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu vähintään yhdellä, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu aminoryhmästä, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla sykloalkyyliryhmäl-lä, di-alempialkyyliaminoalkyyliiyhmällä, hydroksialempialkyyliryhmällä, bentsyyliok- • 3 0 sikarbonyyliiyhmällä tai alemmalla asyyliryhmällä, alemmasta alkoksiiyhmästä, fenyy- : liryhmästä, 5- tai 6-jäsenisestä monosyklisen tyyppisestä heterosyldisestä ryhmästä, jos sa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia, amiinioksidiryhmästä, joka on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, tai hydroksyyliryhmästä; ja 74 1 1 1721 R3 on alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu aminoryhmällä, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla sykloalkyyliiyhmäl-lä, di-alempialkyyliaminoalkyyliryhmällä, hydroksialempialkyyliryhmällä, bentsyyli-oksikarbonyyliryhmällä tai alemmalla asyyliryhmällä, 5 edellyttäen, että kun Y on -CR=N-, jossa R on 5- tai 6-jäseninen monosyldisen tyyppinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomiaja joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä tai alemmalla alkyyliiyhmällä, jossa on hydroksyyliryhmä(t), eivät sekä rengas A että rengas B ole bentseenirenkaita, joissa ei ole mitään substituenttiryhmää. 10
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että renkaan Aja renkaan B esittämien renkaiden substituenttiryhmät valitaan ryhmästä, joka koostuu halogeeniatomeista, alemmista alkyyliryhmistä, alemmista alkoksiryhmistä, hydroksyyliryhmästä, nitroryh- 15 mästä, aminoryhmästä, alemmista asyylioksiryhmistä, bentsyyhoksiryhmästä ja alemmista asyyhaminoryhmistä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että Ri ja R2 ovat samanlaiset tai 2. erilaiset ja kukin on vetyatomi; fenyyliryhmä; alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu mahdollisesti substituoidulla aminoryhmällä, 5- tai 6-jäsenisellä monosyklisen tyyppisellä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikki-'; atomia, amiinioksidiiyhmällä, joka on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, tai hyd- ; roksyyliryhmällä tai -tyhmillä. j 25
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen, jossa on _ indeno[2,l-c]kinohinirunko, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että Y on -CR=N-, jossa R on -NRiR2-ryhmä, jossa Ri ja R2 ovat samanlaiset tai erilaiset ja kukin on vetyatomi, tai alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ' 3 0 di-alempialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä tai 5- tai 6-jäsenisellä monosyklisen tyyppisellä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikki-; atomia, piperatsinyyliryhmä, joka on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, tai -OR3-ryhmä, jossa R3 on alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu di-alempialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä. 35 : 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen ja sen far maseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että Ri on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoitu di-alempialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä tai 5- tai 6-jäsenisellä mo- 75 1 1 1721 nosyklisen tyyppisellä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi-tai rikki atomia, ja R2 on vetyatomi.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen ja sen far-5 maseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että Rj on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoitu dimetyyliaminoryhmällä, dietyyhaminoryhmällä tai pyrrolidinyyliryhmällä.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että rengas B on bentseeniren- 10 gas, joka on substituoitu hydroksyyliryhmällä tai -ryhmillä.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että rengas A on bentseeniren-gas, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksyyliryhmällä tai -ryhmillä tai haJo- 15 geeniatomilla tai -atomeilla.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että rengas A on bentseeniren-gas, joka on substituoitu alkyleenidioksiryhmällä. 20
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen, jossa on in- ‘ ; deno[2, l-c]kinoliinirunko, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että : : Y on -CR=N-, jossa R on -NRiR2-ryhmä, jossa Ri ja R2 ovat samanlaiset tai erilaiset ja . ; kukin on vetyatomi, tai alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu di-alem- 25 pialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä tai 5- tai 6-jäsenisellä monosyklisen tyyppisellä ' heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- tai rikkiatomia, pi- ;; peratsinyyliryhmä, joka on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, tai -OR3-ryhmä, jos sa R3 on alempi alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu di-alempialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä, rengas A on bentseenirengas, joka on substituoimaton tai 3 0 substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla, tai bentseenirengas, jossa on alempi alkyleenidioksiryhmä; rengas B on bentseenirengas, joka on substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen, jossa on in-3 5 deno[2, l-c]kinoliinirunko, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että : Y on -CR=N-, jossa R on -NR]R2-ryhmä, jossa Rj on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoitu di-alempialkyyli-substituoidulla aminoryhmällä tai 5- tai 6-jäsenisellä monosyklisen tyyppisellä heterosyklisellä ryhmällä, jossa on 1-4 typpiatomia ja 0-1 happi- 76 1 1 1721 tai rikkiatomia, R2 on vetyatomi, rengas A on bentseenirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla, tai bentseenirengas, jossa on alempialkyleenidioksiryhmä, ja rengas B on bentseenirengas, joka on substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä. 5
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kondensoitu indaanijohdannainen, jossa on in-deno[2, l-c]kinoliinirunko, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että Y on -CR=N-, jossa R on -NRiR2-ryhmä, jossa Ri on alempi alkyyliiyhmä, joka on substituoitu dimetyyliaminoryhmällä, dietyyliaminoryhmällä tai pyrrolidinyyliryhmällä, 10 R2 on vetyatomi, rengas A on bentseenirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla, tai bentseenirengas, jossa on alempi alkyleenidioksiryhmä, ja rengas B on bentseenirengas, joka substituoitu 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kohdensoitu indaanijohdannainen ja sen far maseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että sillä on kaava (3) /CH3
0. V (3) kV 2 0 14. Koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää tehokkaan määrän jonkin patenttivaa timuksen 1-13 mukaista kondensoitua indaanijohdannaista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta.
15. Kasvainten vastainen aine, tunnettu siitä, että se käsittää tehokkaan määrän jon-, 25 kin patenttivaatimuksen 1-13 mukaista kondensoitua indaanijohdannaista tai sen far maseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta. » : 16. Menetelmä kaavan (1) mukaisen kondensoidun indaanijohdannaisen valmistami seksi, tunnettu siitä, että kaavan (2) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen
3. RH kanssa: il 111721 O o a b —f a y I [Ib V/1—-%v—-w (2) (1) joissa kaavoissa rengas A, rengas B, Y ja R tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Z on -CX=N- tai -N=CX-, jossa X on halogeeniatomi, 5 ja mahdollisesti saadulle kaavan (1) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan jokin seuraavista käsittelyistä: (a) kun saadun kaavan (1) mukaisen yhdisteen rengas A tai rengas B sisältää substi-tuenttina alemman alkoksiryhmän tai bentsyylioksiryhmän, tämä substituentti muutetaan hydroksyyliryhmäksi saattamalla yhdiste reagoimaan bromivetyha- 10 pon, jodivetyhapon, kloorivetyhapon tai rikkihapon kanssa sopivan liuottimen läsnä ollessa tai ilman liuotinta, tai (b) kun saadun kaavan (1) mukaisen yhdisteen rengas A tai rengas B sisältää substi-tuenttina nitroryhmän, tämä nitroryhmä muutetaan aminoryhmäksi pelkistämällä, tai 15 (c) kun saadun kaavan (1) mukaisen yhdisteen rengas A tai rengas B sisältää substi- tuenttina hydroksyyliryhmän, tämä hydroksyyliryhmä muutetaan alkoksiryhmäk-si alkyloimalla, bentsyylioksiryhmäksi bentsyloimalla tai asyylioksiryhmäksi asyloimalla, tai ,; (d) kun saadun kaavan (1) mukaisen yhdisteen ryhmä R sisältää aminoryhmän, joka ' ’: 2 0 on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, tämä aminoryhmä, joka on substituoi- tu alemmalla alkyyliryhmällä, muutetaan amiinioksidiryhmäksi, joka on substi-, : , tuoitu alemmalla alkyyliryhmällä, saattamalla aminoryhmä reagoimaan hapetta van aineen kanssa sopivassa liuottimessa, tai (e) kun saadun kaavan (1) mukaisen yhdisteen rengas A tai rengas B sisältää substi-25 tuenttina aminoryhmän, tämä aminoryhmä muutetaan asyyliaminoryhmäksi asy loimalla, tai : (f) saatuun kaavan (1) mukaiseen yhdisteeseen viedään nitroryhmä nitrausreaktiolla, : tai (g) kun saadun kaavan (1) mukaisen yhdisteen ryhmä R sisältää suojaryhmän, tämä 3 0 suojaryhmä poistetaan saattamalla suojaryhmä reagoimaan bromivetyhapon, jo divetyhapon, kloorivetyhapon tai rikkihapon kanssa sopivassa liuottimessa tai ilman liuotinta. 78 1 1 1721
FI960280A 1994-05-20 1996-01-19 Uusi kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola FI111721B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10719094 1994-05-20
JP10719094 1994-05-20
PCT/JP1995/000944 WO1995032187A1 (fr) 1994-05-20 1995-05-18 Nouveau derive d'indane fusionne et sel dudit derive acceptable pharmaceutiquement
JP9500944 1995-05-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI960280A0 FI960280A0 (fi) 1996-01-19
FI960280A FI960280A (fi) 1996-03-18
FI111721B true FI111721B (fi) 2003-09-15

Family

ID=14452758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI960280A FI111721B (fi) 1994-05-20 1996-01-19 Uusi kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5733918A (fi)
EP (1) EP0713870B1 (fi)
KR (1) KR100190732B1 (fi)
CN (1) CN1131216C (fi)
AT (1) ATE203236T1 (fi)
AU (1) AU685631B2 (fi)
CA (1) CA2167382C (fi)
DE (1) DE69521770T2 (fi)
DK (1) DK0713870T3 (fi)
ES (1) ES2158109T3 (fi)
FI (1) FI111721B (fi)
GR (1) GR3036795T3 (fi)
HU (1) HU218308B (fi)
IL (1) IL113778A (fi)
NO (1) NO305555B1 (fi)
NZ (1) NZ285448A (fi)
PT (1) PT713870E (fi)
RU (1) RU2124017C1 (fi)
TW (1) TW440562B (fi)
WO (1) WO1995032187A1 (fi)
ZA (1) ZA954077B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3141148B2 (ja) * 1995-08-08 2001-03-05 大鵬薬品工業株式会社 縮合インダン誘導体及びその塩
US6956035B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
EP1436293B1 (en) 2001-10-05 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Polycyclic compounds having anti-tumor activity
US6946472B2 (en) * 2002-04-30 2005-09-20 Hoffman-La Roche Inc. Polycyclic compounds exhibiting anti-tumor activities
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
AU2004258801A1 (en) * 2003-02-28 2005-02-03 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Benzamide Derivatives and methods of use thereof
EP1722797A4 (en) * 2004-02-26 2008-03-19 Inotek Pharmaceuticals Corp ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE APPLICATION THEREOF
WO2005082079A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic lactam derivatives and uses thereof
JP2008503466A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法
US7790895B2 (en) * 2005-02-24 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives as potassium ion channel openers
US20060287311A1 (en) * 2005-02-25 2006-12-21 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Sulfonamide Compounds and methods of use thereof
KR20070116011A (ko) * 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 테트라사이클릭 아미노 및 카복사미도 화합물 및 이의 이용방법
KR20070116016A (ko) * 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 이소퀴놀린 화합물 및 그의 이용 방법
JP2009506060A (ja) * 2005-08-24 2009-02-12 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション インデノイソキノリノン類縁体及びそれらの使用方法
CA2677046A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Inotek Pharmaceuticals Corporation Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereof
CN103102304B (zh) * 2013-01-19 2015-03-11 安徽师范大学 N-磺酰基取代四氢异喹啉衍生物的制备方法
WO2015025936A1 (ja) 2013-08-22 2015-02-26 大鵬薬品工業株式会社 新規キノリン置換化合物
JOP20190073A1 (ar) 2016-10-31 2019-04-07 Taiho Pharmaceutical Co Ltd مثبط انتقائي لمستقبل عامل نمو بشروي (egfr) لطافر إدخال exon 20
WO2019045036A1 (ja) 2017-09-01 2019-03-07 大鵬薬品工業株式会社 エクソン１８及び／又はエクソン２１変異型ｅｇｆｒ選択的阻害剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223506A (en) * 1991-06-04 1993-06-29 Glaxo Inc. Cyclic antitumor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75651A (en) 1997-05-28
CA2167382A1 (en) 1995-11-30
NZ285448A (en) 1997-11-24
US5733918A (en) 1998-03-31
ATE203236T1 (de) 2001-08-15
EP0713870B1 (en) 2001-07-18
DE69521770D1 (de) 2001-08-23
EP0713870A1 (en) 1996-05-29
KR100190732B1 (ko) 1999-06-01
EP0713870A4 (en) 1996-12-18
DK0713870T3 (da) 2001-09-24
IL113778A (en) 1999-09-22
NO960239L (no) 1996-03-18
CN1130903A (zh) 1996-09-11
DE69521770T2 (de) 2002-05-23
GR3036795T3 (en) 2002-01-31
HU218308B (en) 2000-07-28
TW440562B (en) 2001-06-16
AU2454295A (en) 1995-12-18
AU685631B2 (en) 1998-01-22
FI960280A (fi) 1996-03-18
IL113778A0 (en) 1995-08-31
FI960280A0 (fi) 1996-01-19
PT713870E (pt) 2001-11-30
RU2124017C1 (ru) 1998-12-27
KR960703864A (ko) 1996-08-31
NO305555B1 (no) 1999-06-21
CN1131216C (zh) 2003-12-17
ES2158109T3 (es) 2001-09-01
ZA954077B (en) 1996-01-19
WO1995032187A1 (fr) 1995-11-30
CA2167382C (en) 1999-08-31
NO960239D0 (no) 1996-01-19
US6028079A (en) 2000-02-22
US5710162A (en) 1998-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111721B (fi) Uusi kondensoitu indaanijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola
KR102473481B1 (ko) 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체
KR102491994B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로락탐
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
NZ272516A (en) Pyrrolopyridine and oxazolopyridine derivatives and medicaments thereof
DD255344A5 (de) Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1610790A2 (en) Anticancer compounds
IE911024A1 (en) Amine derivatives
KR870001362B1 (ko) 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법
JP3643916B2 (ja) 新規な縮合インデン誘導体又はその塩
EP0670313A1 (en) Spiro compounds, their production and use
US5362736A (en) Isoquinoline derivatives
Hutchinson et al. Synthesis and properties of bioactive 2-and 3-amino-8-methyl-8H-quino [4, 3, 2-kl] acridine and 8, 13-dimethyl-8 H-quino [4, 3, 2-kl] acridinium salts
US5763453A (en) Condensed indan derivatives and salts thereof
US5278158A (en) Oxazinobenzazole compounds
US4946840A (en) Benzazepine and benzothiazepine derivatives
JP2840796B2 (ja) 新規な縮合インダン誘導体及びその薬学的に許容される塩
DE19901306A1 (de) Neue Oxazolidinone
EP0522887A1 (en) Imidazoles as ACAT- and thromboxane TxA2 inhibitors
EP0501693B1 (en) Isoquinoline derivatives
JPH02229165A (ja) カルボスチリル誘導体
CA1234809A (en) Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof in a method of counteracting histamine
US4320127A (en) Pyrido[3,2-e]-as-triazines
WO2003078646A2 (en) Aza-thioxanthenones with antitumor activity
WO2003078647A2 (en) Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity