PT713870E - Novo derivado de indano fundido e sal do referido derivado aceitavel sob o ponto de vista farmaceutico - Google Patents

Novo derivado de indano fundido e sal do referido derivado aceitavel sob o ponto de vista farmaceutico Download PDF

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PT713870E
PT713870E PT95918733T PT95918733T PT713870E PT 713870 E PT713870 E PT 713870E PT 95918733 T PT95918733 T PT 95918733T PT 95918733 T PT95918733 T PT 95918733T PT 713870 E PT713870 E PT 713870E
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Tetsuji Asao
Shinji Okazaki
Motoji Wakida
Keisuke Ishida
Masato Washinosu
Teruhiro Utsugi
Yuji Yamada
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

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DESCRIÇÃO “NOVO DERIVADO DE INDANO FUNDIDO E SAL DO REFERIDO DERIVADO ACEITÁVEL SOB O PONTO DE VISTA FARMACÊUTICO”
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a novos derivados de indano fundidos, aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, a um processo para a preparação dos derivados, a uma composição e a um agente antitumor que contêm os derivados e a um método para o tratamento de tumores num mamífero. Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam excelentes actividades antitumor e, desse modo, são úteis como agentes antitumor.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Como derivados de indeno[2,1 -cjquinolina, por exemplo, são conhecidos os compostos substituídos na posição 6 por um grupo piperazinilo descritos em Med, Chem, Res.. 3, 44-51 (1993). Muito embora o documento descreva as suas actividades anti-serotonina, as actividades antitumor dos compostos não são de modo nenhum referidas e descritas no documento. As actividades antitumor dos derivados de indano condensados da presente invenção são, portanto, desconhecidas.
Constitui um objecto da presente invenção proporcionar compostos que tenham excelentes actividades antitumor e que sejam úteis como medicamento para o tratamento de tumores. 2 2
DESCRICÀO DA INVENCÀO
Os presentes inventores realizam investigação e descobriram que os derivados de indano fundido demonstravam excelentes actividades antitumor e são úteis como agentes antitumor. Deste modo, realizou-se a presente invenção. A presente invenção proporciona derivados de indano fundidos representados pela fórmula geral (I) ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico: 0
0) na qual o anel A representa a) um anel benzeno ou um anel naftaleno que é insubstituído ou substituído por átomos de halogéneo ou por grupos alquilo CpC6, alcoxi CrC6, hidroxilo, nitro, amino, aciloxi CpC6, benziloxi, acilamino CrC6, ciano, carboxilo ou alcoxicarbonilo C2-C7, ou b) um anel benzeno que comporta um grupo alquilenodioxi C1-C4, o anel B representa a) um anel benzeno que é insubstituído ou substituído por átomos de halogéneo ou por grupos alquilo CrC6, alcoxi CrC6, hidroxilo, nitro, amino, aciloxi CpCó, benziloxi, acilamino CpC6, ciano, carboxilo ou alcoxicarbonilo C2-C7, ou b) um anel benzeno que comporta um grupo alquilenodioxi CrC4, o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -N=CR- ou -CR=N-, o símbolo R representa a) um grupo de fórmula geral -NR^, b) um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4
-¾7 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre e que é insubstituído ou substituído por grupos alquilo Ci-Ce que são insubstituídos ou substituídos por grupos hidroxilo, ou c) um grupo de fórmula geral -OR3, na qual os símbolos Ri e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio; um grupo fenilo; um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre e que é insubstituído ou substituído por um grupo alquilo Cj-Có que é insubstituído ou substituído por um grupo hidroxilo; ou um grupo alquilo Q-Cé que é insubstituído ou substituído por a) um grupo amino que é insubstituído ou substituído por grupos alquilo Cj-Cô, cicloalquilo C3-C6, di-(Ci-C6-alquilo)-amino-alquilo, hidroxialquilo C]-C4, benziloxicarbonilo ou acilo C2-C6, b) alcoxi Cj-C6, c) fenilo, d) um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre, e) um grupo aminóxido substituído por um grupo alquilo Q-C4, ou f) um grupo hidroxilo, o símbolo R3 representa um grupo alquilo Cj-Có que é insubstituído ou substituído por um grupo amino que é substituído por grupos alquilo CpC6, cicloalquilo C3-C6, di-(Ci-C6--alquilo)-amino-alquilo, hidroxialquilo C1-C4, benziloxicarbonilo ou acilo C2-C6, excepto quando o símbolo R5 representa um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre e que é insubstituído ou substituído por um grupo alquilo C i-C6 que é insubstituído ou substituído por um grupo hidroxilo; e tanto o anel A como o anel B representam um grupo benzeno insubstituído; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7%
Os compostos de acordo com a presente invenção representados pela referida fórmula geral (1) apresentam excelentes actividades antitumor, e são eficazes para o tratamento de uma variedade de tumores.
Por consequência, a presente invenção proporciona uma composição que compreende uma quantidade eficaz do composto com a referida fórmula geral (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para o mesmo. A presente invenção, em particular, proporciona um agente antitumor que compreende uma quantidade eficaz do composto com a referida fórmula geral (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para o mesmo. A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento de tumores em mamíferos que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto com a referida fórmula geral (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ao mamífero.
Na referida fórmula geral (1) indicam-se a seguir exemplos de grupos tais como definidos em Rj, R2 e R3 e os outros grupos descritos na memória descritiva.
Exemplos de grupos substituintes incluídos no anel benzeno e no anel naftaleno representados pelo anel A e pelo anel B são átomos de halogéneo e grupos alquilo CrC6, grupos alcoxi Ci-C6, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos aciloxi Ci-C6, grupos benziloxi, grupos acilamino CrC6, grupos ciano, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo C2-C7, preferivelmente átomos de 5 7% halogéneo, grupos alquilo CrC6, grupos alcoxí CpCe, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos aciloxi Ci-Q, grupos benziloxi e grupos acilamino C,-C6.
Os referidos grupos substituintes podem ser colocados em qualquer posição de cada anel que podem ser grupos 1-4 substituintes iguais ou diferentes. Relativamente ao anel A, as posições preferidas são as posições 8, 9 e 10 do anel indeno[2,l-c]quinolina e do anel indeno[2,l-c]isoquinolina. Relativamente ao anel B, as posições preferidas são analogamente as posições 2, 3 e 4. O número de grupos substituintes em cada anel são de preferência 1 e 2, respectivamente. À estrutura e a posição de substituição da indeno[2,l-c]quinolina encontram-se ilustradas no quadro 1 a seguir e a estrutura e a posição de substituição da indeno[2,l -c]isoquinolina encontram-se ilustradas no quadro 5 a seguir.
Exemplos de grupos alquilenodioxi CrC4 são grupos metilenodioxi, etilenodioxi, trimetilenodioxi e tetrametilenodioxi. As posições de substituição do grupo alquilenodioxi Ci~C4 são de preferência a posição 8, 9 ou a posição 9,10 do anel indeno[2,l-c]quinolina e do anel indeno[2,l-c]isoquinolinano caso do anel A; e analogamente a posição 2,3 ou a posição 3,4 no caso do anel B. Quando o anel A é um anel naftaleno insubstituído ou substituído, as posições de substituição do outro anel benzeno que faz parte do anel naftaleno combinado com o anel benzeno no esqueleto da indenona são quaisquer de três casos, isto é, posição 8-9, posição 9-10 e posição 10-11 do anel A.
Os exemplos dos átomos de halogéneo são átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo e átomos de iodo. 6
Exemplos de grupos alquilo CrC6 são grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, etc.
Exemplos de grupos alcoxi CpCé são grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.
Exemplos de grupos aciloxi Q-Q são grupos aciloxi de cadeia linear ou ramificada, tais como grupos formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, 2-metil-propioniloxi, pivaloíloxi, pentanoíloxi, 3-metilbutiriloxi, hexanoíloxi, etc.
Exemplos de grupos acilamino Ci-C6 são grupos acilamino de cadeia linear ou ramificada, tais como grupos formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, 2-metilpropionilamino, pivaloílamino, pentanoílamino, 3-metil-butiril-amino, hexanoílamino, etc.
Exemplos de grupos alcoxicarbonilo C2-C7 são grupos alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, tais como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec.-butoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.
Exemplos de grupos substituintes incluídos nos heterocíclicos representados pelos símbolos R, Rt e R2 são grupos alquilo Ci-C6, grupos alquilo CpCô que comportam grupo(s) hidroxilo, de preferência grupos alquilo CrC6.
Exemplos preferidos de substituintes para os grupos amino são grupos alquilo Ci-Có, grupos di-(Ci-C6-alquil)-amino-alquilo, grupos hidroxialquilo C1-C4 e 7 77ξ grupos benziloxicarbonilo.
Os referidos grupos amino substituídos podem ser mono-substituídos ou di-substituídos, de preferência di-substituídos.
Exemplos de grupos alquilo CrC6 que comportam grupos amino substituídos são grupos metilaminometilo, etilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilammoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, dietilaminobutilo, dietilaminopenta-2-ilo, dipropilaminoetilo, dibutilaminoetilo, dibutilamino-hexilo e grupos mono- ou di-alquilamino-alquilo similares comportando 1 ou 2 radicais alquilo Ci-C6; o grupo N-dimetilaminoetilo-N-metilaminoetilo, acetilaminoetilo, acetilaminopropilo, propionilaminoetilo, propionilaminopropilo, pivaloílaminoetilo, pivaloílaminopropilo e grupos alquilo similares substituídos por um grupo acilamino C2-C6, grupos ciclopropilaminometilo, ciclopentilaminometilo, ciclopentilaminoetilo, ciclo-hexilaminometilo, ciclo-hexilaminoetilo e grupos alquilo similares substituídos por grupos cicloalquilamino C3-C6; grupos hidroximetilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 3-hidroxipropilaminometilo, hidroximetilaminoetilo, 2-hidroxietilaminoetilo, 3-hidroxipropilaminoetilo, 4-hidroxibutilaminoetilo e grupos alquilo similares substituídos por grupos hidroxialquilamino Ci-C4; grupos benziloxicarbonilaminometilo, benziloxi-carbonilaminoetilo, N-benziloxicarbonil-N-metilaminoetilo e grupos alquilo similares substituídos por grupos benziloxicarbonilamino.
Exemplos de grupos alquilo Ci-C6 comportando grupos alcoxi Ci-C6 são grupos alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada substituídos por grupos alcoxi
2%
Ci-C6 tais como os grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo.
Exemplos de grupos alquilo Ci-C6 substituídos por um grupo fenilo são grupos alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificada substituídos por 1-3 grupos fenilo tais como os grupos benzilo, fenetilo, 2-fenetilo, fenilpropilo, benzidrilo, tritilo.
Exemplos do grupo heterocíclico representado pelos símbolos R, Ri e R2 são os grupos pirrolilo, oxacolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo tiadiazolilo, triazolilo, oxatnazolilo, tiatriazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperidmo, piperazinilo, morfolinilo e morfolino, em particular, grupos piridilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, 1,2,4-triazolilo.
Exemplos de grupos heterocíclicos substituídos são os grupos 4-metil-piperazinilo, 4-etilpiperazinilo, 4-metilpiperidino, 4-etilpiperidino, 2-hidroxi-metilpirrolidinilo, 2-(2-hidroxietil)-pirrolidinilo, etc.
Exemplos de grupos alquilo Ct-C6 comportando um grupo heterocíclico representado pelos símbolos Ri e R2 são grupos alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada comportando um grupo heterocíclico que contém azoto tal como os grupos 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridiletilo, 4-piridiletilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperazinilmetilo, piperaziniletilo, morfolinometilo, morfolinoetilo.
Exemplos de grupos aminóxido substituídos por grupos alquilo Ct-C4 1 J» I \
I
« • 7% são os grupos metilamino-óxido, etilamino-óxido, butilamino-óxido, dimetilamino--óxido, dietilamino-óxido, dibutilamino-óxido e grupos mono- ou di-alquilamino--óxido similares. Exemplos de grupos alquilo CpC6 comportando um grupo aminóxido substituído por um grupo alquilo C1-C4 são grupos alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificada comportando grupos mono- ou di-alquilamino-óxido em que os radicais alquilo têm 1-4 átomos de carbono tais como grupos metilamino-óxido-metilo, metilamino-óxido-etilo, etilamino-óxido-metilo, etilamino-óxido-etilo, dimetilamino-óxido-metilo, dimetilamino-óxido-etilo, dietilamino-óxido-metilo, dietilamino-óxido-etilo, dibutilamino-óxido-propilo. Exemplos de grupos alquilo Ci-C6 que comportam grupos hidroxilo são grupos alquilo Ci-Có de cadeia linear ou ramificada com 1 ou 2 grupos hidroxilo tais como os grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 2,3-di-hidroxipentilo, 6-hidroxi-hexilo, 2,3-di-hidroxi-hexilo. Os exemplos dos sais dos compostos de acordo com a presente invenção não ficam limitados especificamente a estes, desde que os sais sejam sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, que incluem sais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico; e ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico. Reíativamente ao composto representado pela formula geral (1): 10 7% o anel A representa de preferência um anel benzeno que é insubstituído ou substituído por grupo(s) hidroxilo ou átomo(s) de halogéneo, ou um anel benzeno que comporta um grupo alquilenodioxi C1-C4, mais preferivelmente representa um anel benzeno que é insubstituído ou substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo e/ou átomos de halogéneo, ou um anel benzeno que comporta um grupo alquilenodioxi C1-C4, o anel B representa de preferência um anel benzeno substituído por grupo(s) hidroxilo, mais preferivelmente representa um anel benzeno substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo; o símbolo Y representa de preferência um grupo de fórmula geral -CR=N-; o símbolo R representa de preferência um grupo de fórmula geral -NRiR2, um grupo piperazinilo substituído por um grupo alquilo Q-Cô ou um grupo de fórmula geral -OR3, mais preferivelmente representa um grupo de fórmula geral -NR,R2; os símbolos Ri e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, de preferência, um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou um grupo alquilo Ci-Có que é insubstituído ou substituído por um grupo amino que é insubstituído ou substituído por um grupo alquilo Q-Q, cicloalquilo C3-C6, di-(alquilo CrC6)-aminoalquilo, hidroxialquilo C1-C4, benziloxialquilo ou acilo C2-Có, um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto ou 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre, um grupo aminóxido substituído por um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo hidroxi, mais preferivelmente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC6 eventualmente substituído por um grupo amino di-Ci-C6-alquil--substituído ou um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou I átomos de oxigénio ou de enxofre, em particular, o símbolo Rj representa um grupo alquilo CrC6 substituído por um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, ou um grupo pirrolidinilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio; e o símbolo R3 representa de preferência um grupo alquilo Ci-C6 eventualmente substituído por um grupo aminodi-(alquil-Cp -Cój-substituído.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são derivados da indeno [2,1-c] quinolina representados pela fórmula geral (1), na qual o anel A representa um anel benzeno insubstituído ou substituído por 1 ou 2 grupo(s) hidroxilo e/ou átomo(s) de halogéneo; ou um anel benzeno que comporta um grupo alquilenodioxi CrC4; o anel B representa um anel benzeno substituído por 1 ou 2 grupo(s) hidroxilo; o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -CR=N-, o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -NR[R2 (na qual os símbolos R! e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-Cô que é insubstituído ou substituído por um grupo amino di-(alquilo Ci-Cej-substituído ou um grupo heterocíclico, um grupo piperazinilo substituído por um grupo alquilo CrC6, ou um grupo de fórmula geral -OR3 (na qual o símbolo R3 representa um grupo alquilo Ci-C6 que é insubstituído ou substituído por um grupo amino di-(alquilo-Ci-Có) substituído).
Os compostos mais vantajosos de acordo com a presente invenção são derivados de indeno[2,l-c]quinolina representados pela fórmula geral (1), na qual o anel A representa um anel benzeno insubstituído ou substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo e/ou átomos de halogéneo, ou um anel benzeno que comporta um grupo
12 alquilenodioxi CrC4; o anel B representa um anel benzeno substituído por 1 ou 2 grupos hidroxilo; o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -CR=N-, o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -NR^ (na qual o símbolo RL representa um grupo alquilo CpC6 substituído por um grupo amino di(aIqui!o Cp C6)-substituído, ou um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre, em particular, um grupo alquilo CpC6 substituído por grupos dimetilamino, dietilamino ou pirrolidinilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio).
Os compostos de acordo com a presente invenção representados pela fórmula geral (1) podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional 1 a seguir
<Esquema Reaccional 1> em que o anel A, o anel B e o símbolo Y têm os significados definidos antes. O símbolo Z representa um grupo de fórmula geral -CX=N- ou -N=CX-, em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo. (Fase A)
Prepara-se o composto desejado de acordo com a presente invenção representado pela fórmula geral (1) fazendo reagir o derivado de 6-halogeno- 13 -indeno[2,l-c]quinolina ou o derivado de 5-halogeno-indeno[2,l-c]isoquinolina representados pela fórmula geral (2) com a amina representada pela fórmula geral RH (que corresponde a NH(R!)(R2) ou um grupo heterocíclico que contém azoto eventualmente substituído) ou o álcool (R3OH) na presença ou na ausência de um solvente apropriado para a aminação ou a alcoxilação. Ao realizar a reacção de aminação, pode utilizar-se hidreto de sódio, butóxido terc. de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, trietilamina, etc., no seio de um solvente apropriado. Quando se realiza a reacção de alcoxilação, pode utilizar-se um álcool sob a forma de álcool livre ou alcoolato preparado mediante adição de sódio, hidreto de sódio, butóxido terc. de potássio, etc., a um solvente apropriado.
Exemplos de solventes são metanol, etanol, propanol, terc.-butanol e álcoois similares, dimetilformamida, dimetilacetamida, piridina, tolueno, benzeno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, água, etc. Os solventes são utilizados isoladamente ou em uma mistura de dois ou mais de entre eles.
Quando se realiza a reacção, utiliza-se a mina ou o álcool em uma quantidade cerca de 0,1-100 vezes, de preferência 1-10 vezes, a quantidade molar do composto de fórmula geral (2). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-200°C, de preferência 50-150°C, e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,1 - 100 horas, de preferência 1-60 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Quando o anel A ou o anel B do composto de fórmula geral (1) obtido de acordo com o Esquema Reaccional 1 comportar grupos alcoxi inferior ou grupos 14 7% benziloxi como grupos substituintes, os grupos substituintes podem ser convertidos em grupos hidroxilo mediante reacção do composto com ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido clorídrico, ácido sulfurico, etc., na presença ou na ausência de um solvente apropriado. Exemplos dos solventes são ácidos acético e água, que podem ser utilizados isoladamente ou em uma mistura de dois ou mais de entre eles. Quando se realiza a reacção, utiliza-se o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido clorídrico ou o ácido sulfurico em uma quantidade de 0,1 - 1000 vezes (v/p), de preferência 5-100 vezes (v/p), a quantidade dos grupos alcoxi inferior ou grupos benziloxi. A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-200°C, de preferência 50-150°C e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,1-100 horas, de preferência 0,5-60 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Quando o anel A ou o anel B do composto de fórmula geral (1) obtido de acordo com o Esquema Reaccional 1 comportar um grupo nitro como grupo substituinte, pode converter-se o grupo nitro em um grupo amino mediante redução, se assim se desejar. Pode realizar-se a reacção de redução no seio de um solvente apropriado mediante utilização de cloreto de estanho na presença de ácido clorídrico. Exemplos do solvente são metanol, etanol e álcoois similares, dimetilformamida, etc. Quando se realiza a reacção, a quantidade molar de ácido clorídrico utilizado é de preferência 1-100 vezes a quantidade molar do grupo nitro, e a quantidade molar de cloreto de estanho utilizado é de preferência 1-10 vezes a quantidade molar de grupo nitro. A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-50°C e o tempo da reacção encontra-se compreendido 15 ?S4 na gama de 0,1-100 horas, de preferência 1-12 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Quando o anel A ou o anel B do composto de fórmula geral (1) obtido de acordo com o Esquema Reaccional 1 comportar grupos hidroxilo como grupos substituintes, o grupo hidroxilo pode ser convertido num grupo alcoxi, num grupo benziloxi ou num grupo aciloxi, mediante alquilação, benzilação ou acilaçào, respectivamente, se assim se desejar. Pode realizar-se a reacção de alquilação e de benzilação no seio de um solvente apropriado mediante reacção do agente de alquilação ou do agente de benzilação com o mesmo na presença de uma base. Exemplos dos solventes são dimetoxietano, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, acetona, etc. Exemplos de bases são carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, etc. Exemplos de agentes de alquilação são halogenetos, ésteres de sulfato e ésteres de sulfonato ou eventualmente alcanos substituídos. Exemplos de agentes de benzilação são halogenetos de benzilo, etc. Quando se realiza a reacção, a quantidade molar de base utilizada é de preferência 1 -5 vezes a quantidade molar de agente de alquilação ou a quantidade de agente de benzilação utilizado é de preferência 1-5 vezes, a quantidade molar de grupos hidroxilo. A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-80°C e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,1-24 horas, de preferência 0,5-10 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Quando o símbolo R do composto de fórmula geral (1) obtido de acordo com o Esquema Reaccional 1 comportar um grupo amino substituído por um grupo 16 7% alquilo C|-C4, o grupo amino substituído por um grupo alquilo CpC4 pode ser convertido num grupo aminóxido substituído por um grupo alquilo Ci-C4 mediante reacção do grupo amino com um agente de oxidação no seio de um solvente apropriado. O solvente não é especificamente limitado, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção. Exemplos de solventes são éter, tetra-hidrofurano e éteres similares, cloreto de metileno, clorofórmio e hidrocarbonetos halogenados similares, acetona, metiletilcetona e alquilcetonas similares, metanol, etanol e álcoois similares, Ν,Ν-dimetilformamida, drmetilsulfóxido, acetonitrilo e solventes polares apróticos similares, ácido acético, água, etc., que podem ser utilizados isoladamente ou em uma mistura de dois ou mais de entre eles. Os agentes oxidação não ficam especificamente limitados a estes, mas incluem dióxido de manganês, hipoclorito de sódio, CAN (nitrato de amónio e cério (IV)), DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona), cloranilo (2,3,5,6--tetracloro-l,4-benzoquinona), complexo de DMSO-piridina-trióxido de enxofre, reagente de Jones, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio, cloreto de dimetilsulfóxido-oxalilo, peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de terc.-butilo e peróxidos similares, ácido perfórmico, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzóico e per-ácidos similares, os quais podem ser utilizados isoladamente ou em uma mistura dos mesmos.
Quando se realiza a reacção, utiliza-se um agente oxidante em uma quantidade de cerca de 1-100 equivalentes de preferência de 1-10 equivalentes do composto representado pela fórmula geral (1). A temperatura da reacção varia entre o arrefecimento com gelo e cerca do ponto de ebulição do solvente e o tempo da 17 7% reacção encontra-se compreendido entre cerca de 0,1 e 96 horas, de preferência entre cerca de 0,1 e 1 hora. Estas condições são favoráveis ao progresso da reacção.
Realiza-se a reacção de acilação mediante reacção do composto com um ácido carboxílico desejado ou com os seus derivados reactivos. Quando se utiliza os derivados reactivos, conduz-se a reacção no seio de um solvente apropriado eventualmente na presença de uma base para acelerar a reacção, muito embora as condições da reacção sejam variadas de acordo com os tipos dos derivados reactivos e dos derivados fenólicos iniciais. Exemplos dos derivados reactivos são anidrido acético, anidrido ácido misto, halogeneto de ácido, etc. Exemplos de solventes são clorofórmio, diclorometano, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, piridina, etc. Exemplos de bases são bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, etc. Quando se realiza a reacção, a quantidade molar utilizada é de preferência igual a 1-5 vezes de base, 1-5 vezes de agente de acilação tanto quanto a quantidade molar do grupo hidroxilo. A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-50°C e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,1-24 horas, de preferência 0,5-3 horas. Estas condições são favoráveis ao progresso da reacção.
Quando o anel A ou o anel B do composto de fórmula geral (1) obtido de acordo com o Esquema Reaccional 1 comportar um grupo amino como grupo substituinte, pode converter-se o grupo amino em grupo aiclamino mediante acilação, se assim se desejar. Realiza-se a reacção de acilação mediante reacção de um ácido carboxílico desejado ou dos seus derivados reactivos com o mesmo. Quando se utiliza derivados reactivos, conduz-se a reacção no seio de um solvente 18 apropriado eventualmente na presença de uma base para acelerar a reacção, muito embora se variem as condições de reacção em conformidade com os tipos de derivados reactivos e com os derivados de anilina iniciais. Exemplos dos derivados reactivos são anidrido de ácido, anidrido de ácido misto, halogeneto de ácido, etc. Exemplos de solventes são clorofórmio, diclorometano, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, piridina, etc. Exemplos de bases são bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, piridina, 4-dimetilamino-piridina, etc. Quando se realiza a reacção, a quantidade molar utilizada é de preferência 1-5 vezes de base, 1-5 vezes de agente de acilação tanto quanto a quantidade molar do grupo amino. A temperatura de reacção encontra-se compreendida na gama de 0-50°C e o tempo de reacção encontra-se compreendido na gama de 0,1-100 horas, de preferência 0,5 - 10 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Podem introduzir-se grupos nitro no composto de fórmula geral (1) obtido de acordo com o Esquema Reaccional 1 mediante uma reacção de nitração. Conduz-se a reacção de nitração utilizando um agente de nitração tal como o ácido nítrico fumante e o ácido nítrico na presença ou na ausência de ácido sulfunco. Quando se realiza a reacção, a quantidade molar de agente de nitração utilizado é de preferência 1-100 vezes a quantidade molar do composto de fórmula geral (1). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-30°C e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,1-20 horas, de preferência 0,5-5 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Quando o símbolo R do composto de fórmula geral (1) obtido de acordo 19 cora o Esquema Reaccional 1 comportar grupos protectores, tais como grupos benziloxicarbomlo, grupos acilo C2-C6, etc., pode eliminar-se os grupos protectores mediante reacção dos grupos protectores com ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido clorídrico, ácido sulfiírico, etc., no seio de um solvente apropriado ou sem solvente. O solvente inclui ácido acético, água, etc., que são utilizados isoladamente ou em uma mistura de dois ou mais de entre eles.
Quando se realiza a reacção, utiliza-se ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido clorídrico, ácido sulfiírico, etc., em uma quantidade compreendida entre 1 - 1000 vezes (v/p), de preferência 5-100 (v/p) vezes a quantidade de agente protector. A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de cerca de 0-200°C, de preferência de cerca de 50-150°C e o tempo de reacção encontra-se compreendido na gama de 0,1-100 horas, de preferência 0,5-60 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Pode converter-se os compostos de acordo com a presente invenção obtidos através das referidas reacções nos seus sais de acordo com um processo convencional fazendo reagir os compostos com os referidos ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos no seio de um solvente apropriado. Exemplos de solventes são água, metanol, etanol, diclorometano, tetra-hidrofiirano, etc. A temperatura da reacção encontra-se de preferência compreendida na gama de 0-50°C.
Pode preparar-se os derivados de 6-halogenoindeno[2,l-c]quinolina representados pela fórmula geral (2) utilizados como composto inicial do Esquema Reaccional 1 de acordo com o método descrito em J. Heterocyclic Chem., 28, 1809 (1991), ou 2 e 3 mais abaixo. <Esquema reaccional 2>
em que o anel A, o anel B e o símbolo X têm os significados definidos antes. O símbolo R4 representa um grupo alquilo Ci-C6. <Fase B>
Pode preparar-se o ácido carboxílico de fórmula geral (4) mediante hidrólise do composto de fórmula geral (3) no seio de um solvente apropriado com um composto básico.
Pode preparar-se o composto de fórmula geral (3) de acordo com o processo descrito na publicação da patente de invenção japonesa não examinada n° 3-223254.
Os exemplos de solventes não ficam especificamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem metanol, etanol, propanol e álcoois similares, dioxano, tetra-hidrofurano, 21 7% dimetoxietano e éteres similares e água, que são utilizados isoladamente ou em uma mistura de dois ou mais de entre eles. Exemplos de composto básico são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário e similares, hidróxidos de metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalino-terrosos.
Quando se realiza a reacção, a quantidade molar de composto básico utilizado é de preferência 1-10 vezes a quantidade molar do composto de fórmula geral (3). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-100°C, de preferência 50-100°C, e o tempo de reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-100 horas, de preferência 1-50 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
<Fase O
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (5) ou de fórmula geral (6) fazendo reagir um agente de halogenação com os compostos de fórmula geral (3) ou de fórmula geral (4) habitualmente sem solvente, ou eventualmente no seio de um solvente inerte, respectivamente. Os exemplos de solventes inertes não ficam especificamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, etc. Exemplos de agentes de halogenação são cloreto de tionilo, brometo de tionilo, oxicloreto de fósforo, cloreto de fósforo, brometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo, etc. Pode adicionar-se piridina ou dimetilformamida para acelerar a reacção.
Quando se realiza a reacção, a quantidade molar de agente de halogenação utilizado é de preferência cerca de 1-100 vezes a quantidade molar do
22 7ί£ composto de fórmula geral (3) ou de fórmula geral (4). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-200°C, de preferência 50-150°C e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-100 horas, de preferência 0,5-10 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção. O composto de fórmula geral (5) ou de fórmula geral (6) é eventualmente separado e purificado, mas pode ser utilizado na fase seguinte sem purificação. <Fase D>
Prepara-se o composto de fórmula geral (2a) mediante reacção do composto de fórmula geral (5) ou de fórmula geral (6) obtido na Fase C com ácido protónico ou com um ácido de Lewis sem solvente ou eventualmente na presença de um solvente inerte.
Os exemplos de solventes inertes não ficam especifícamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem nitrobenzeno, xileno, diclorometano, tetracloreto de carbono, etc. Exemplos de ácido protónico são ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido bromídrico, etc. Exemplos de ácidos de Lewis são cloreto de alumínio, cloreto de estanho, cloreto de ferro, etc.
Quando se realiza a reacção, a quantidade molar de ácido protónico ou de ácido de Lewis utilizada é 1-1000 vezes, de preferência 1-100 vezes a quantidade molar do composto de fórmula geral (5) ou de fórmula geral (6). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-200°C e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-50 horas, de preferência 0,5-20 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
23 7% <Fórmula reaccional 3>
na qual o anel A, o anel B, o símbolo X e o símbolo R4 têm os significados definidos antes. O símbolo R5 representa um grupo aquilo Ci-C6. <Fase E>
Prepara-se o composto de fórmula geral (9) mediante reacção de um composto de fórmula geral (7) com um composto de fórmula geral (8) habitualmente no seio de um solvente apropriado.
Os exemplos de solventes não ficam especificamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem metanol, etanol, propanol e álcoois similares, benzeno, tolueno, xileno, dioxano, 24 7% tetra-hidrofiirano, etc.
Quando se realiza a reacção, a quantidade molar do composto de fórmula geral (8) utilizado é de preferência 0,5-2 vezes a quantidade molar do composto de fórmula geral (7). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 20-150°C, de preferência 90-130°C. O tempo de reacção encontra-se compreendido na gama de 0,1-50 horas, de preferência 0,1-2 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção. <Fase F>
Prepara-se o composto de fórmula geral (10) mediante reacção do composto de fórmula geral (9) obtido na fase E com ácido protónico habitualmente sem solvente, eventualmente na presença de um solvente inerte.
Os exemplos de solventes inertes da reacção não ficam especificamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem nitrobenzeno, xileno, etc. Exemplos de ácido protónico são ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido bromídrico, etc.
Quando se realiza a reacção, a quantidade de ácido protónico utilizado é uma quantidade, como solvente, de preferência 5-15 vezes a quantidade do composto de fórmula geral (9). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 90-150°C. O tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-50 horas, de preferência 1-10 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção. <Fase G>
Prepara-se igualmente o composto de fórmula geral (10) mediante 25 reacção de um composto de fórmula geral (3) ou de fórmula geral (4) com ácido protónico habitualmente na ausência de solvente, eventualmente na presença de um solvente inerte.
Os exemplos de solventes inertes da reacção não ficam especificamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem nitrobenzeno, xileno, etc. Exemplos de ácido protónico são ácido sulíurico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido bromídrico, etc.
Quando se realiza a reacção, a quantidade de ácido protónico utilizado é uma quantidade, como solvente, de preferência 5-15 vezes a quantidade de composto de fórmula geral (3) ou de fórmula geral (4). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 50-200°C. O tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-50 horas, de preferência 0,5-10 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção. <Fase H>
Prepara-se o composto de fórmula geral (2a) mediante reacção de um composto de fórmula geral (10) obtido na fase F ou na fase G com um agente de halogenação habitualmente na ausência de solvente, eventualmente na presença de um solvente inerte.
Os exemplos de solventes inertes da reacção não ficam especificamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, etc. Exemplos de agentes de halogenação são cloreto de tionilo, brometo de tionilo, oxicloreto de fósforo, cloreto de fósforo, brometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, 26
pentabrometo de fósforo, etc. Pode adicionar-se piridina, dimetilformamida, etc., para acelerar a reacção.
Quando se realiza a reacção, a quantidade molar de agente de halogenaçao utilizado é de preferência igual a 1-100 vezes a quantidade molar do composto de fórmula geral (10). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-200°C, de preferência 50-150°C. O tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-50 horas, de preferência 0,5-10 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Pode preparar-se os derivados de 5-halogenoindeno[2,l-c]isoquinolina representados pela fórmula geral (2), que são utilizados como compostos iniciais no Esquema reaccional 1, de acordo com o Esquema reaccional 4 indicado a seguir. <Esquema reaccional 4>
no qual o anel A, o anel B e o símbolo X têm os significados definidos antes. <Fase I>
Prepara-se o ácido carboxílico de fórmula geral (12) mediante tratamento 27 7% de um composto de fórmula geral (11) com amoníaco no seio de um solvente inerte.
Pode realizar-se a reacção de acordo com um processo conhecido descrito em Bolletino Chimico Farmacêutico, 125.437 (1986).
Além disso, pode sintetizar-se o composto de fórmula geral (11) de acordo com a descrição de Boll. Sedute Accad. Gioenia Sei. Nat. Catania, 6, 606 (1960), ou a publicação do pedido de patente de invenção japonesa não examinado n°5-132463.
Os exemplos de solventes não ficam especificamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem metanol, etanol, propanol e álcoois similares, etc.
Quando se realiza a reacção, a quantidade molar de amoníaco utilizado é igual a 1-1000 vezes, de preferência 10-100 vezes a quantidade molar do composto de fórmula geral (11). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-100°C, de preferência próxima da temperatura ambiente, e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-100 horas, de preferência 2-20 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção. <Fase J>
Prepara-se o composto de fórmula geral (13) mediante reacção de um composto de fórmula geral (12) obtido na fase I com um ácido protónico ou um ácido de Lewis na ausência de solvente ou eventualmente na presença de um solvente inerte.
Os exemplos de solventes inertes não ficam especificamente limitados a estes, desde que que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas 28 incluem nitrobenzeno, dissulfureto de carbono, nitroparafina, cloroetileno, diclorometano, etc. Os exemplos de ácido protónico são fluoreto de hidrogénio, ácido sulfurico, ácido fosfórico, pentóxido difosforoso, ácido polifosfórico, etc. Exemplos de ácidos de Lewis são cloreto de alumínio, cloreto de ferro, cloreto estânico, cloreto de zinco, fluoreto de boro, etc.
Quando se realiza a reacção, a quantidade molar é 5-15 vezes de ácido protónico e 1-10 vezes de ácido de Lewis a quantidade molar do composto de fórmula geral (12). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-200°C, e o tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-50 horas, de preferência 0,5-20 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção. <Fase K>
Prepara-se o composto de fórmula geral (2b) mediante reacção de um composto de fórmula geral (13) obtido na fase J com um agente de halogenação habitualmente na ausência de solvente, eventualmente na presença de um solvente inerte.
Os exemplos de solvente inerte da reacção não ficam especificamente limitados a estes, desde que o solvente não exerça um efeito adverso sobre a reacção, mas incluem clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, etc. Exemplos de agentes de halogenação incluem cloreto de tionilo, brometo de tionilo, oxicloreto de fósforo, cloreto de fósforo, brometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo, etc. Pode adicionar-se piridina, dimetilformamida, etc., para acelerar a reacção. 29 7½
Ao realizar a reacção, a quantidade molar de agente de halogenação utilizado é de preferência igual a 1-100 vezes a quantidade molar do composto de fórmula geral (13). A temperatura da reacção encontra-se compreendida na gama de 0-200°C, de preferência 50-150°C. O tempo da reacção encontra-se compreendido na gama de 0,5-50 horas, de preferência 0,5-10 horas. Estas condições são favoráveis para o progresso da reacção.
Pode isolar-se e purificar-se os compostos de acordo com a presente invenção bem como outros compostos produzidos em qualquer dos processos mencionados anteriormente mediante técnicas de separação e de purificação convencionais utilizadas no campo da técnica relevante, por exemplo, mediante concentração, extracção com solvente, filtração, recristalizaçao, diversas técnicas cromatográficas e assim por diante.
Quando se utiliza os compostos de acordo com a presente invenção como medicamentos para o tratamento de um tumor maligno de um mamífero, o composto pode ser transformado em diversas formas de dosagem farmacêuticas consoante a finalidade terapêutica. Exemplos de formas de dosagem farmacêuticas são preparações orais, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, pastilhas, pós, granulados, cápsulas, líquidos, suspensões, emulsões e preparações parentéricas tais como injecções, supositórios, pomadas, emplastros e assim por diante. Tais preparações podem ser formuladas de uma maneira já conhecida ou convencional para os técnicos da especialidade.
Quando formulados sob a forma de comprimidos, como veículos utiliza-se excipientes tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, ureia, 30 ?ii amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina e ácido silícico; ligantes tais como xarope simples, solução de glicose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, shellac, metil-celulose, fosfato de potássio e polivinil--pirrolidona; agentes desintegrantes tais como amido anidro, alginato de sódio, pó de ágar, laminarano em pó, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, lauril-sulfato de sódio, monoglicerido de ácido esteárico, manteiga de cacau, óleo hidrogenado; promotores da absorção tais como base de amónio quaternário, lauril-sulfato de sódio; agentes molhantes tais como glicerina e amido; adsorventes tais como amido, lactato, caulino, bentonite, dióxido de silício coloidal; lubrificantes tais como talco purificado, sal de ácido esteárico, borax e polietileno-glicol. Os comprimidos podem eventualmente ser formados como comprimidos aos quais se aplica um revestimento convencional, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos com uma película, comprimidos de camada dupla, comprimidos com camadas múltiplas, etc.
Para a formulação de pastilhas, utilizam-se como veículos excipientes tais como glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal endurecido, caulino, talco; ligantes tais como pó de goma arábica, pó de goma tragacanta, gelatina; agentes desintegrantes tais como laminarano, ágar.
Pode preparar-se cápsulas de acordo com um método convencional, mediante mistura do composto de acordo com a presente invenção com os referidos veículos, seguida pela acção de enchimento com a mistura de uma cápsula de gelatina dura, de uma cápsula de gelatina mole e elástica, etc. 31 7SÍ
Para a formulação de supositórios, como veículos utiliza-se polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, gliceridos semi-sintéticos, etc.
Quando preparados como injecções, os líquidos, a emulsão e as suspensões são de preferência estéreis e isotónicos em relação ao sangue. Para a formulação das referidas preparações, utiliza-se diluentes tais como água, etanol, macrogol, propilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isostearílico polioxietilado, ésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, etc. Para as preparações medicinais adiciona-se não somente cloreto de sódio, glicose e glicerina em uma quantidade suficiente para preparar uma solução isotónica mas igualmente solubilizantes, tampões e anestésicos locais convencionais, etc.
Pode preparar-se pomadas de uma maneira convencional mediante mistura eventual do composto de base da invenção, estabilizante, agente molhante, agente conservante, etc., e mistura-se a composição resultante para se obter preparações de pomada. Os exemplos de base são parafina líquida, petrolato branco, cera branca de abelhas, parafina, etc. Os exemplos de conservantes são para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de etilo, para-hidroxibenzoato de propilo, etc.
Prepara-se os emplastros mediante aplicação das referidas pomadas, pastas, cremes, geles, etc. a suportes convencionais. Exemplos de suportes são tecidos apropriadamente urdidos e tecidos não urdidos feitos de algodão, de fibras cortadas e de algumas outras fibras químicas, películas ou folhas espumadas feitas de cloreto de polivinilo plastificado, polietileno, poliuretano, etc. 32 7SÍ
Podem eventualmente adicionar-se agentes corantes, conservantes, perfumes, aromas, edulcorantes e outros medicamentos às formulações medicinais. A quantidade dos compostos da invenção nas formulações médicas não fica especificamente limitada a estas, mas inclui habitualmente 1-70 % em peso das preparações medicinais. A via de administração das referidas preparações médicas não fica especificamente limitado a estas, mas é determinada apropriadamente de acordo com o tipo de preparações, a idade, o sexo e outros factores dos pacientes, a gravidade da perturbação, etc. Por exemplo, administra-se por via oral os comprimidos, as pastilhas, os líquidos, as suspensões, as emulsões, os granulados e as cápsulas. As injecções são administradas por via intravenosa individualmente ou como uma mistura com aditivos convencionais, tais como glicose, aminoácidos, etc.
As injecções podem ser administradas por via intramuscular, intracutânea, subcutânea ou intraperitoneal em uma forma individual. Os supositórios são administrados no recto. As pomadas são aplicadas à pele, túnica mucosa oris, etc. A quantidade do composto de acordo com a presente invenção a ser incorporada em cada uma das unidades de dosagem varia com os sintomas do paciente ou com o tipo das preparações. A quantidade preferida por unidade de administração encontra-se compreendida entre cerca de 1 e 1000 mg para as preparações orais, entre cerca de 0,1 e 500 mg para as injecções ou entre cerca de 5 e 1000 mg para os supositórios. A dosagem por dia do fármaco na forma de dosagem anterior é variável com os sintomas, o peso do corpo, a idade, o sexo e outros factores do paciente, mas normalmente varia entre cerca de 0,1 e 5000 mg, de 33 7% preferência entre cerca de 1 e 1000 mg para o adulto humano. A preparação é administrada de preferência em uma dose individual ou em 2 a 4 doses divididas.
Os exemplos de tumor maligno tratado pela administração das preparações que contêm os compostos de acordo com a presente invenção não ficam especifícamente limitados a estes, mas incluem o cancro da cabeça e do pescoço, o carcinoma esofágico, o cancro gástrico, o cancro do cólon, o cancro do recto, o cancro do fígado, o cancro da vesícula biliar ou colangioma, o cancro pancreático, o carcinoma pulmonar, o cancro da mama, o cancro dos ovários, o cancro da bexiga, o cancro prostático, o tumor testicular, o osteocondroma, o linfoma maligno, a leucemia, o cancro cervical, o carcinoma da pele, o tumor do cérebro, etc.
Melhor Modo de Realização da Invenção
Indicam-se a seguir exemplos de referência, exemplos de ensaio farmacológico e exemplos de formas de dosagem da invenção. <Exemplo de referência 1> Síntese do ácido l,2-di-hidro-4-(3,4-metilenodioxifeml)-2-oxo-3-quinolma-carboxílico
Leva-se a refluxo com aquecimento durante 40 horas uma mistura de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-(3,4-metilenodioxifenil)-2-oxo-3-quinolina--carboxílico (40 g, 118,6 mmol), metanol (200 ml), água (300 ml) e hidróxido de potássio (33,3 g, 593,5 mmol). A mistura reaccional adiciona-se 110 ml de HC1 6N para acidificar a mistura de modo a obter-se um precipitado cristalino mediante filtração. Lava-se o cristal obtido com éter dietílico para se obter 35 g (rendimento : 95,4 %) do composto do título. P.F. : 247 - 250°C (decomp.) 34 ?α RMN-'Η (DMSO-d^) δ : 7,45 (1Η, m), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8 Hz), 6,08 (2H, s). IV (KBr) cm'1 : 3440, 1646, 1577, 1486, 1441, 1395, 1238, 1039. <Exemplo de referência 2> Síntese da 6-cloro-9,10-metilenodioxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolina-7-ona
Leva-se a refluxo com aquecimento durante 4 horas uma mistura de ácido 1,2-di-hidro-4-(3,4-metilenodioxifenil)-2-oxo-3-quinolina-carboxílico obtido no exemplo de referência 1 (10 g, 32,3 mmol) e oxicloreto de fósforo (100 ml, 1,07 mol). Destila-se a mistura reaccional até à secura e lava-se várias vezes com n-hexano. Ao resíduo obtido adiciona-se 50 g de ácido polifosfórico e aquece-se a mistura a 90°C durante 2 horas. Despeja-se a mistura reaccional sobre água gelada para filtrar um precipitado cristalino. Dissolve-se o cristal obtido em tetra-hidrofurano para se eliminar por filtração as substâncias que não se dissolveram e purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio) para se obter 6,0 g (rendimento 59,9 %) do composto do título. P.F. : 265 - 270°C RMN-'Η (CDC13) δ : 8,34 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H,' d-d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, s), 7,23 (1H, s), 6,17 (2H, s). IV (KBr) cm'1 . 35 3450, 1713, 1556, 1504, 1478, 1420, 1384, 1335, 1266, 1037. <Exemplo de referência 3> Síntese do ácido l,2-di-hidro-4-fenil-2-oxo-3-quinolina-carboxílico
Leva-se a refluxo com aquecimento durante uma hora e meia uma mistura de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-fenil-2-oxo-3-quinoliona-carboxílico (5 g, 17 mmol), etanol (20 ml), água (40 ml) e hidróxido de potássio (5g, 89 mmol). À mistura reaccional adiciona-se 60 ml de HC1 2N para acidificar a mistura de modo a obter-se um precipitado cristalino mediante filtração. Recristaliza-se o cristal obtido a partir de etanol para se obter 4,2 g (rendimento : 92,9 %) do composto do título. P.F. : 246 - 254°C (decomp.) RMN-1!-! (DMSO-dé) δ : 13,10 (1H, brs), 12,28 (1H, s), 7,60 - 7,05 (9H, m), IV (KBr) cm'1 : 3000, 2970, 2950, 2880, 2850, 2840, 2790, 1699, 1653, 1608, 1598, 1557, 1506, 1488, 1435, 1411, 1262, 1100, 753, 709, 591. <Exemplo de referência 4> Síntese da 5H-indeno[2,l-c]quinolina-6,7-diona
Faz-se reagir à temperatura de 130°C durante 4 horas uma mistura do ácido l,2-di-hidro-4-fenil-2-oxo-3-quinolina-carboxílico obtido no exemplo de referência 3 (2 g, 7,5 mmol) e 20 g de ácido polifosfónco. Despeja-se a mistura reaccional em água gelada para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Volta a precipitar-se o cristal obtido com metanol para se obter 1,7 g (rendimento 36 91,2 %) do composto do título. P.F. : > 290°C RMN-‘H (DMSO-d*) δ: 12,12 (1H, brs), 8,55 (1H, d, J = 8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 - 7,33 (6H, m). IV (KBr) cm'1 : 2860, 1724, 1652, 1618, 1601, 1585, 1503, 1484, 1404, 763, 743, 576. <ExempIo de referência 5> Síntese da 3-metil-5H-indeno[2,l-c]quinolina-6,7-diona
Agita-se com aquecimento à temperatura de 95°C durante 10 horas uma mistura de éster etílico do ácido l,2-di-hidro-4-fenil-7-metil-2-oxo-3-quinolina--carboxílico (2,5 g, 8,1 mmol) e 20 ml de ácido sulfunco concentrado. Despeja-se a mistura reaccional em água gelada para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Lava-se o cristal obtido com água e com metanol por esta ordem para se obter 1,5 g (rendimento 70,6 %) do composto do título. P.F. :> 290°C RMN-Ή (DMSO-dj) δ: 12,03 (1H, brs), 8,41 (1H, d, J = 8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7 Hz), 7,70 - 7,17 (5H, m), 2,44 (3H,s) IV (KBr) cm'1 : 3440,1711, 1643, 1599,1580, 1543,1481,1465, 1437, 1404. <Exemplo de referência 6> Síntese da 6-cloro-3-metil-7H-indeno[2,l -c]quinolina-7-ona
Leva-se a refluxo com aquecimento durante uma hora e meia uma 37
mistura da 3-metil-5H-indeno[2,l-c]quinolina-6,7-diona obtida no exemplo de referência 5 (700 mg, 2,7 mmol) e oxicloreto de fósforo (10 ml, 107 mmol). Destila-se a mistura reaccional até à secura. Ao resíduo adiciona-se água para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Lava-se o cristal obtido com água e dissolve-se em clorofórmio para separar mediante filtração as substâncias que não se dissolveram. A recristalização em benzeno permite obter 550 mg (rendimento 73,4 %) do composto do título. P.F. : 208-211°C RMN-'Η (CDC13) δ : 8,38 (1H, d, J = 9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7 Hz), 7,85 (1H, s), 7,80 (lh, d, J = 6 Hz), 7,64 (1H, d-d-d, J = 8,8,1 Hz), 7,56 - 7,50 (2H, m), 2,60 (3H, s). IV (KBr) cm1 : 1718, 1623,1557, 1494, 1460, 1413, 1064, 915, 867, 755, 715. <Exemplo de referência 7> Síntese da l,3-dioxo-3’-metoxi-2-indanocarboxianilida A uma suspensão de 2-etoxicarbonil-l,3-indanodiona (2,7 g, 12,5 mmol) em tolueno (100 ml) adiciona-se m-anisidina (1,7 g, 13,8 mmol) e aquece-se a mistura a refluxo com aquecimento durante meia hora. Elimina-se mediante destilação cerca de metade da quantidade do solvente para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Recristaliza-se o cristal obtido em etanol para se obter 1,7 g (rendimento 46,0 %) do composto do título.
P.F. : 128 - 138°C RMN-'Η (CDC13) δ :
38 7% 9,52 (1H, brs), 7,70 - 7,55 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (lh, d-d, J = 2, 2 Hz), 7,10 - 6,74 (2H, m), 3,84 (1H, s) IV (KBr) cm'1 . 1658, 1604, 1584, 1563, 1537, 1496, 1455, 1416. <Exemplo de referência 8> Síntese da 3-metoxi-5H-indeno[2,l-c]quinolina-6,7-diona
Faz-se reagir à temperatura de 120°C durante 1 hora e meia uma mistura de l,3-dioxo-3’-metoxi-2-indanocarboxianilida (1,6 g, 5,4 mmol) obtida no exemplo de referência 7 e 18 g de ácido polifosfórico. Despeja-se a mistura reaccionale m água gelada para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Lava-se o cristal obtido com tetra-hidrofiirano para se obter 1,0 g (rendimento 66,6 %) do composto do título. P.V. . 236 - 246°C (decomp.) RMN-‘H (DMSO-dé) δ : 8,48 (lh, d, J = 9 Hz), 8,35 (lh, d, J = 7 Hz), 7,71 - 7,55 (3H, m), 6,99 - 6,92 (2H, m), 3,90 (3H, s) IV (KBr) cm'1 : 1705, 1640, 1621, 1585, 1480, 1415, 1394 <Exemplo de referência 9> Síntese da 6-cloro-3-metoxi-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona
Leva-se a refluxo com aquecimento na presença de uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida durante 4 horas uma mistura de 3-metoxi-5H--indeno[2,l-c]quinolina-6,7-diona (550 mg, 2,0 mmol) obtida no exemplo de f
i
39 77ζ referência 8 e oxicloreto de fósforo (20 ml, 214 mmol). Destila-se a mistura reaccional até à secura. Ao resíduo adiciona-se água para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Dissolve-se o cristal obtido em clorofórmio para eliminar mediante filtração as substâncias que não se dissolveram. A recristalização em benzeno fornece 460 mg (rendimento 78,4 %) do composto do título. P.F. : 261 - 266°C RMN-’Η (CDC13) δ : 8,39 (1H, d, J = 9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, m), 7,64 (1H, d-d-d, J = 8,8,1 Hz), 7,53 (1H, m), 7,41 (1H, d, J - 2 Hz), 7,33 (1H, d-d, J = 9,2 Hz), 4,00 (3H, s). IV (KBr) cm'1 : 1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464, 1428, 1208, 1186, 1157, 1122, 1060, 1012. <Exemplo de referência 10> Síntese do éster etílico do ácido l,2-di-hidro-7-metoxi-4-fenil-2-oxo-3-quinolina--carboxílico
Agita-se com aquecimento à temperatura de 160°C durante 2 horas uma mistura de 2-amino-4-metoxibenzofenona (20 g, 88 mmol), malonato de dietilo (26,7 ml, 176 mmol), l,8-diazabiciclo[5,2,0]undeca-7-eno (DBU) (0,66 ml, 4,4 mmol). Arrefece-se a mistura reaccional ao ar. A mistura arrefecida adiciona-se 30 ml de etanol para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Lava-se o cristal obtido com etanol para se obter 25,7 g (rendimento : 90,2 %) do composto do título. 40
P.F. : 175- 177°C RMN-‘H (CDCI3) δ . 12,60 (1H, brs), 7,48-7,35 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3 Hz), 6,72 (1H, d-d, J = 9,3 Hz), 4,08 (2h, q, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz). IV (KBr) cm1 : 2980, 2940, 1735, 1642, 1597, 1516, 1238, 1213, 1094. <Exemplo de referência 11> Síntese do ácido l,2-di-hidro-7-metoxi-4-fenil-2-oxo-3-quinolina-carboxilico
Faz-se reagir e trata-se 3,0 g do éster etílico do ácido l,2-di-hidro-7--metoxi-4-fenil-2-oxo-3-quinolina-carboxílico obtido no exemplo de referência 10 pela mesma técnica que no exemplo de referência 1 e lava-se com etanol para se obter 2,7 g (rendimento : 99,0 %) do composto do título. P.F. : 292 - 294°C RMN-lH (DMSO-dé) δ . 13,23 (1H, s), 12,25 (1H, s), 7,54 - 7,44 (3H, m), 7,31 - 7,27 (2H, m), 6,99 - 6,90 (2h, m), 6,80 (1H, m), 3,83 (3H, s). IV (KBR) cm'1 . 3170, 1731, 1625, 1476, 1403, 1243, 1212, 847. <Exemplo de referência 12> Síntese da 6-cloro-3-metoxi-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona (outro método)
Faz-se reagir e trata-se o referido ácido l,2-di-hidro-7-metoxi-4-fenil-2-oxo-3-quinolina-carboxílico obtido no exemplo de referência 11 pelo mesmo processo que no exemplo de referência 2 para se obter o composto do título. As 41 propriedades físico-químicas do composto obtido correspondiam às do exemplo de referência 9. <Exemplo de referência 13> Síntese da 6-cloro-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]quinolin-7-ona
Agita-se com aquecimento à temperatura de 160°C durante 2 horas uma mistura de 6-cloro-3-metoxi-7H-indeno[2,l-c]quinolin-7-ona (10,0 g, 33,8 mmol) obtida no exemplo de referência 9 e 100 ml de ácido sulfurico concentrado. Despeja-se a mistura reaccional em água gelada para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Lava-se o cristal obtido com água e com etanol por esta ordem para se obter 8,5 g (rendimento 89,4 %) do composto do título. P.F. : > 300°C ΙΙΜΝ^Η (DMSO-dé) δ : 11,18 (1H, brs), 8,66 (1H, d, J = 9 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 - 7,59 (3H, m), 7,35 (1H, d-d, J = 9,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2 Hz). IV (KBr) cm'1 : 3110, 1711, 1623, 1610, 1461, 1435, 1398, 1179, 1067, 750. <Exemplo de referência 14> Síntese da 3-benziloxi-6-cloro-7H-indeno[2,l-c]quinolin-7-ona A uma suspensão da 6-cloro-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-d]quinoIina-7-ona (500 mg, 1,8 mmol) obtida no exemplo de referência 13 e carbonato de potássio (300 mg, 2,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) adiciona-se cloreto de benzilo (247 mg, 2,0 mmol) e agita-se a mistura à temperatura de 90°C durante 3 horas. Despeja-se a mistura reaccional em água gelada para se obter um precipitado 42 7# cristalino mediante filtração. Lava-se o cristal obtido com água e com 2-propanol por esta ordem para se obter 610 mg (rendimento 92,4 %) do composto do título. P.F. : 212 - 214°C RMN-'Η (CDC13) 6: 8,40 (lh, d, J = 9,5 Hz), 8,10 (lh, d, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, d, J - 7,5 Hz), 7,67 - 7,31 (9H, m), 5,24 (2H, s) IV (KBr) cm·1 : 3090, 1711,1623, 1570, 1461,1435, 1397, 1179, 1067, 750. <Exemplo de referência 15> Síntese do ácido l,2-di-hidro-4-fenil-l-oxo-3-isoquinolina-carboxílico A 50 ml de uma solução metanólica do ácido 4-fenilisocoumalina-3--carboxílico (36,2 g, 136 mmol) adiciona-se 100 ml de amoníaco saturado em uma solução metanólica e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 8 horas. Destila-se a mistura para eliminar o solvente. Ao resíduo adiciona-se 300 ml de metanol e 100 ml de ácido clorídrico 4N em uma solução de acetato de etilo para acidificar a mistura. Elimina-se o solvente mediante destilação. Adiciona-se água ao resíduo para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Recristaliza-se o cristal obtido em metanol-água para se obter 32,0 g (rendimento : 88,7 %) do composto do título. P.F. . > 300°C ΚΜΝ-Ή (DMSO-de) δ . 13,53 (1H, brs), 11,11 (1H, brs), 8,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 - 7,26 (7H, m), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz). 43 ?s4 IV (KBr) cm'1 : 3160, 1704, 1656, 1643, 1622, 1606, 1598, 1468, 1446, 1307, 761, 706 <Exemplo de referência 16> Síntese da 6H-indeno[2,l-c]isoquinolina-5,7-diona
Fez-se reagir à temperatura de 100°C durante 5 horas uma mistura de ácido l,2-di-hidro-4-fenil-l-oxo-3-isoquinolina-carboxílico (32 g) obtido no exemplo de referência 15 e 300 g de ácido polifosfórico. Despejou-se a mistura reaccional em água gelada para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. Lavou-se o cristal obtido com acetato de etilo para se obter 26,6 g (rendimento 89,2 %) do composto do título. P.F. : > 300°C RMN-‘H (DMSO-d*): 12,18 (1H, brs), 8,40 - 8,35 (2H, m), 7,94 - 7,88 (2H, m), 7,73 (1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,54 - 7,46 (2H, m), 7,24 (lh, d-d, J = 7,7 Hz). IV (KBr) cm1 : 3060, 1716, 1681, 1645, 1620, 1604, 1598, 1588, 1462, 1328, 716. <Exemplo de referência 17> Síntese da 5-cloro-7H-indeno[2,l-c]isoquinolina-7-ona
Levou-se a refluxo com aquecimento na presença de 1 ml de N,N--dimetilformamida durante 2 horas uma mistura de 6H-indeno[2,l-c]isoquinolina--5,7-diona obtida no exemplo de referência 16 (26,6 g, 108 mmol) e 300 ml de oxicloreto de fósforo. Destilou-se a mistura reaccional até à secura. Ao resíduo adicionou-se água gelada para se obter um precipitado cristalino mediante filtração. 44 ;
ΐ I 3 ϊ ji
Lavou-se o cristal obtido com água e recristalizou-se em tolueno para se obter 22,5 g j (rendimento 78,7 %) do composto do título. ] P.F. : 242 - 244°C ! RMN-'H (CDC13) δ: 8,51 - 8,47 (2H, m), 7,99 - 7,82 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 7 Hz), 7,59 (1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d-d, J = 8,7 Hz). IV (KBr) cm'1 : 1738, 1722, 1615, 1602, 1461, 1412, 1347, 1253, 765, 713, 682, 616. <Exemplo de referência 18>
Sintetizou-se os compostos seguintes utilizando os compostos dos exemplos de referência 1-17.
* 2,6-dicloro-7H-indeno[2,l -c]quinolina~7-ona P.F. : 282 - 284°C ΙΙΜΝ-'Η (CDC13) δ : 8,46 (1H, d, J = 8Hz), 8,11 (1H, d, J = 7 Hz), 8,03 (1H, d, J ? 9Hz), 7,84 - 7,79 (2H, m), 7,69 (1H, d-d-d, J = 8,8,1 Hz), 7,57 (1H, d-d, J = 7,7 Hz).
* 6-cloro-2-metoxi-7H-indeno[2,l -c]quinolina-7-ona P.F. : 261 -262°C RMN-*H (CDC13) δ : 8,06 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9Hz), 7,82 (lh, d, J ? 7 Hz), 7,68 - 7,50 (4H, m), 4,06 (3H, s). * 6-cloro-2-nitro-7H-indeno[2,1 -c]quinolina-7-ona
P.F. : > 300°C 45 RMN-1H(CDC13) ô : 9.47(1H, d, J=2Hz), 8.64(1H, d-d, J=9,2Hz), 8.25(1H, d, J*8Hz), 8.24(1«, d, J=9Hz), 7.88(1H, d, J=7Hz), 7-78(lH, d-d-d, J=8,8,lHz), 7.64(1H, d-d, J=8,8Hz).
* 6-cloro-2,3-metiienodioxi-7H-indeno("2,I-clquinolina-7-ona PT. : >300 eC RMN-1H(CDC13) δ : 8.02(1H, d, J-8Hz), 7.81(1H, d, J=7Hz), 7.72(1H, s), 7.64(1H, d-d-d, J=8,8,1Hz), 7.52(1H, d-d, J=8,8Hz), 7.37(1H, s), 6.23(2H, s).
* 6-c]oro-2,3-dimetoxi-7H-indenof2,l-clquinolina-7-ona PT. : 300-302 °C RMN-1H(CDC13> δ : 8.00(1H, d, J=7Hz), 7.82(1H, d, J=7Hz), 7.65( 1H, d-d, J=*8,8Hz), 7.61(1H, s), 7.52(1H, d-d, J=8,7Hz), 7.41(1H, s), 4.14(3H, s), 4.07(3H, s). * 6-cloro-3-fluoro-7H-indeno[2, l-c]quinolina-7-o»a
PT. : 257-259 "C RMN-1H(CDC13) ô : 8.55(1H, m), 8.12(1H, d, J=7Hz), 46 7% 7.84<1H, d, J=7Hz), 7.76-7.47(4H, m).
* 6-cloro-3,9-dimetoxi-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona PJ. : 298-300 eC RMN-1H(CDCX3) δ : 8.31(1H, d, J=9Hz), 7.98(1H, d, J=9Hz), 7.37 (1H, d, J=3Hz), 7.33(1H, d, J=3Hz ), 7.29(1H, d-d, J=9,3Hz), 7.08(1H, d-d, J=8,3Hz), 3.99(3H, s), 3.94(3H, s). * 3,6-dicloro-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona PT. : 250-252 aC RMN-1H.(CDC13) õ : 8.40(1H, d, J=9Hz), 8-07(1H, d, J°9Hz), 8.05(1H, S), 7.80(1H, d, J=7Hz), 7.69-7.52(3H, m). * 3-benziloxi-6-cloro-9,10-metilenodioxi-7H-indeno[2,1 --c]quinolina-7-ona
PT. : 241-243 “C R\ÍN-1H (CDC13) δ : 8.19(1H, d, J=9Hz), 7.60-7.31(8H, m), 7.19(1H, s), 6.15(2H, s), 5.21(2H, s). * 6-cloro-3-metoxi-9,10-melilenodioxi-7H-indeno[2,l-c]-quinolina-7-ona PT. : >300 °c R\ÍN-1H (CDC13 ) 6 : 47 7# 3.22(1Η, d, J=9Hz), 7.53(lH, s), 7.36(1H, d, J-3HZ), 7.30QH, d, J=3Hz), 7.23(1H, s). 6.16(2H, s), 3.98(3H, s). * 6-cloro-8-meloxi-7H-indeno[2, l-c]quinolina-7-ona P.F. : 259-260 °C RMM^HfCDC^) δ i 8.48(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, d, J=8Hz), 7.84(1H, d-d-d, J-8,7,lHz), 7.77(iH, d, J-8Hz), 7.67(1H, d-d-d, J=8,7,lHz), 7.60(1H, d-d, J*9,8Hz), 7.09(1H, d, J=9Hz), 4.Q4(3H, s). * 6-cloro-8-hidroxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolina-7-ona
P.F. : 240-241 eC RMN-1H.(CDC13) 6 : 8.83(1H, s), 8.46(1H, d, J=9Hz), 8.09(1H, d, J=9Hz), 7.88(1H, d-d-d, J«7,7,lHz), 7.73-7.65(2K, m), 7.52(1H, d-d, J=9,7Hz), 7.03(1H, d, J=9Hz), * 6-cloro-9-metoxi-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona P.F. : 210-212 ’C RMN-1H (CDC13) δ : 8-39(1H, d, J=8Hz), 8.04-7.97(2H, m), 7.83(1H, d-d-d, J=9,7,lHz), 7.65(1H, d-d-d, J=8,7,lHz), 7.29(1H, d, J=3Hz) 7.07(1H, d-d. J=8,3Hz), 3.93(3H, s). 48 7Si * 6-cloro-10-meloxi-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona PT. : 255-256 eC RMN-1H .(CDC13) 6 : 8.43(1H, d, J=9Hz), 8.08(1H, d, J=9Hz), 7.86(1H, d-d-d, J=9,7,1Hz), 7.76(1H, d, J«8Hz), 7.69(1H, d-d-d, J=8,7,1Hz), 7.65(1H, d, J-2Hz) 6.94(1H, d-d, J=8,2Hz), 3.99(3H, s), * 6-cloro- lO-hidroxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolina-7-ona
P.F. : >300 °C RMN-^H. (DMSO-dg ) δ : 8.64(1H, d, J=8Hz), 8.05-7.81(4H, m), 7.63(1H, d, J=8Hz), 6.95(1H, d-d, J=8,2Hz). * 2-aza-1 -cloro-13H-dibenzo[c,i]lluoreno-13-ona
P.F. : 258-261 °C RMN-1H.(CDC13) δ : 9.00(1H, d. J=8Hz), 8.53(1H, d, J»9Hz), 8.22(1H, d, j=9Hz), 8.09(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, d, J«9Hz), 7.8K1H, d. J=8Hz), 7.71-7.47(4H, m).
Exemplo 1 Síntese da 6-(((dimetilamino)-etil)-amino)-3-metoxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolina-7--ona (composto 1) A uma suspensão de 6-cloro-3-metoxi-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona obtida no exemplo de referência 9 (2g, 6,8 mmol) em piridina (20 m) adicionou-se N,N-dimetiletilenodiamina (3 g, 33,8 mmol), e agitou-se a mistura com aquecimento 49 à temperatura de 100°C durante 24 horas. Destilou-se a mistura reaccional até à secura. Ao resíduo adicionou-se água e clorofórmio para extracção. Secou-se a camada clorofórmica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografía de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio:etanol = 10:1 (v/v)) e cristalizou-se com etanol para se obter 1,3 g (rendimento 55,3 %) do composto do título 1. As propriedades físico-químicas do mesmo encontram-se indicadas no quadro 1.
Dissolveu-se o composto obtido numa mistura de clorofórmio-metanol para eliminar mediante filtração as substâncias que não se dissolveram. Acidificou--se o filtrado com ácido clorídrico 4N em acetato de etilo para isolar um precipitado cristalino. Secou-se o cristal obtido sob pressão reduzida para se obter um sal do composto de fórmula geral 1 (composto 1-a) quantitativamente. As suas propriedades físico-químicas encontram-se indicadas no quadro 1.
Exemplo 2 Síntese do dicloridrato de 6-(((dimetilamino)-etil)-amino)-3-fluoro-7H-indeno[2,1--c]quinolina-7-ona (composto 2) A uma suspensão de 6-cloro-3-fluoro-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona (860 mg, 3,0 mmol) em piridina (10 ml) adicionou-se N,N-dimetiletilenodiamina (800 mg, 9,0 mmol) e agitou-se a mistura com aquecimento à temperatura de 90°C durante 12 horas. Destilou-se a mistura reaccional até à secura. Ao resíduo adicionou-se água e clorofórmio para extracção. Secou-se a camada clorofórmica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografía de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio : etanol : 10:1 50 7% (v/v)). Dissolveu-se o material purificado em 20 ml de tetra-hidrofurano. A solução adicionou-se 2 ml de ácido clorídrico 4N/dioxano e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo obtido em éter dietílico 420 mg (rendimento 34,3 %) do composto do título. As suas propriedades físico-químicas encontram-se indicadas no quadro 1.
Exemplo 3 Síntese da 6-(((dimetilamino)-etil)-amino)-3-hidroxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolina-7--ona (composto 3) A uma solução de 6-(((dimetilamino)-etil)-amino)-3-rnetoxi-7H-indeno-[2,l-c]quinolina-7-ona obtida no exemplo 1 (3 g, 8,6 mmol) em 40 ml de ácido acético adicionou-se 40 ml de ácido bromídrico aquoso a 47 % e aqueceu-se a mistura a refluxo com aquecimento durante 60 horas. Destilou-se a mistura reaccional até à secura. Ao resíduo adicionou-se água e ajustou-se a solução a pH igual a cerca de 8 com amoníaco aquoso e extraiu-se subsequentemente com clorofórmio. Secou-se a camada clorofórmica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio : metanol . água = 8:3:1 (v/v/v)) e cristalizou-se em ciclo-hexano para se obter 2,1 g (rendimento : 73,0 %) de composto do título. As suas propriedades físico-químicas encontram-se indicadas no quadro 1.
Dissolveu-se o composto obtido em uma mistura de clorofórmio-metanol para eliminar por filtração as substâncias que não se dissolveram. Acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico 4N em acetato de etilo para isolar um precipitado cristalino. Secou-se o cristal obtido sob pressão reduzida para se obter um sal do composto 3 (composto 3-a, rendimento = 89,4 %). As suas propriedades físico--químicas encontram-se indicadas no quadro 1.
Exemplo 4 Síntese da 6-(((dimetilamino)-etil)-amino)-3-(pivaloíloxi)-7H-indeno[2,1 -c]-quinolina-7-ona (composto 4) A uma solução de 6-(((dimetilamino)-etil)-amino)-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]quinolina-7-ona obtida no exemplo 3 (100 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (10 ml) adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,8 mmol) e cloreto de pivaloílo (37 μΐ, 0,3 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional adicionou-se água para lavar a camada orgânica, que se secou sobre sulfato de magnésio e evaporou. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio:etanol = 10:1 (v/v)) e cristalizou-se em hexano para se obter 105 mg (rendimento : 80,0 %) do composto do título. As suas propriedades físico-químicas encontram-se indicadas no quadro 1.
Exemplo 5 Síntese da 6-(((dimetilamino)-etil)-amino)-3-hidroxi-4-nitro-7H-indeno[2,1 -c]-quinolina-7-ona (composto 5)
Agitou-se à temperatura de 5°C durante 2 horas uma mistura de 6-(((dimetilammo)-etil)-amino)-3-hidroxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolina-7-ona obtida no exemplo 3 (100 mg, 0,3 mmol), 1 ml de ácido sulfurico concentrado e 1 ml de ácido azótico. Despejou-se a mistura reaccional em água gelada e isolou-se o precipitado cristalino mediante filtração. Purificou-se o cristal obtido mediante 52 cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente : uma camada inferior de clorofórmio : metanol : água = 9:3:1 (v/v/v)) e cristalizou-se em etanol - éter dietílico para se obter 60 mg (rendimento : 52,9 %) do composto do título. As suas propriedades físico-químicas encontram-se indicadas no quadro 1.
Exemplo 6 Síntese do dicloridrato de 6-((aminoetil)-amino)-3-hidroxi-7H-indeno[2,l-c]-quinolina-7-ona (composto 59)
Adicionou-se 20 ml de ácido clorídrico concentrado a 1,1 g do composto 56 preparado pelo mesmo processo que no exemplo 1 e fez-se reagir a mistura resultante à temperatura exterior de 100°C durante 12 horas. Terminada a reacção, adicionou-se isopropranol à mistura. Deixou-se arrefecer a mistura resultante para isolar um precipitado cristalino bruto mediante filtração. Submeteu-se o cristal bruto obtido a uma cromatografia de coluna sobre gel de polímero altamente poroso (gel MCI; Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) e eluiu-se com uma mistura solvente (metanol : água =1:1, contendo 1 gota de ácido clorídrico concentrado). Concentraram-se as ffacções eluídas sob pressão reduzida. Filtrou-se o precipitado cristalino, lavou-se com etanol e secou-se sob pressão reduzida para se obter 524 mg (rendimento : 62,7 %) de composto do título.
Exemplo 7 Síntese do tricloridrato de 6-(((metilamino)-etil)-amino)-3-hidroxi-7H-indeno[2,1 --c]quinolina-7-ona (composto 60)
Adicionou-se uma mistura de ácido clorídrico concentrado-dioxano (10 ml-10 ml) a 1,0 g do composto 57 preparado pelo mesmo processo que no exemplo 53 75i 1 e fez-se reagir a mistura resultante à temperatura exterior de 100°C durante 3 horas. Terminada a reacção, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se novamente 10 ml de ácido clorídrico concentrado e fez-se reagir a mistura resultante à temperatura exterior de 100°C durante 2 horas. Terminada a reacção, adicionou-se 30 ml de isopropanol à mistura para isolar um precipitado cristalino bruto mediante filtração. Dissolveu-se o cristal bruto obtido em água. À solução adicionou-se 0,5 ml de ácido clorídrico concentrado e 30 ml de isopropanol e agitou-se a mistura com arrefecimento com gelo para a cristalização para se obter 560 mg (rendimento : 68,8 %) do composto do título.
Exemplo 8 Síntese do dicloridrato de 6-(((dimetilamino-óxido)-etil)-amino)-3-hidroxi-7H--indeno[2,l-c]quinolina-7-ona (composto 61)
Dissolveu-se 2,0 g de composto 53 preparado pelo mesmo processo que no exemplo 1 em 10 ml de clorofórmio. Após agitação da solução com arrefecimento com gelo, à solução adicionou-se 10 ml de uma solução clorofórmica de ácido m-cloroperbenzóico (1,2 g) e fez-se reagir a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Purificou-se o produto da reacção mediante cromatografia de coluna sobre alumina (eluente : clorofórmio : metanol = 40:1) para se obter a 6-(((dimetilamino-óxido)-etil)-amino)-3-benziloxi-7H-indeno[2,l-c]-quinolina-7-ona. Ao composto adicionou-se 7,5 ml de ácido clorídrico concentrado e fez-se reagir a mistura à temperatura exterior de 100°C durante uma hora e meia. Terminada a reacção, adicionou-se 12 ml de etanol à mistura e deixou-se arrefecer a mistura resultante para isolar um precipitado cristalino bruto mediante filtração. 54
Suspendeu-se o cristal bruto obtido em 15 ml de etanol. Agitou-se a suspensão com aquecimento e deixou-se arrefecer para isolar um cristal mediante filtração. Suspendeu-se ainda o cristal obtido em 15 ml de diclorometano e agitou-se com aquecimento. Deixou-se arrefecer a suspensão para isolar um cristal mediante filtração obtendo-se 1,34 g (rendimento : 84,1 %) de composto do título.
Exemplo 9 Síntese da 6-(2-dimetilaminoetoxi)-9,10-metileno-dioxi-7H-indeno[2,1 -cjquinolina--7-ona (composto 64) A uma solução preparada com sódio (1,78 g, 77,4 mmol) e 2-dimetil-aminoetanol (80 ml, 796 mmol) adicionou-se 6-cloro-9,10-metilenodioxi-7H--indeno[2,l-c]quinolina-7-ona (8 g, 25,8 mmol) obtida no exemplo de referência 2 e agitou-se a mistura com aquecimento à temperatura de 60°C durante 24 horas. Despejou-se a mistura reaccional em água gelada e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada clorofórmica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio : metanol = 10:1 (v/v)) e cristalizou-se em acetato de etilo para se obter 6,37 g (rendimento : 68,1 %) de composto do título. As suas propriedades físico-químicas encontram-se indicada no quadro 2.
Dissolveu-se o composto obtido em clorofórmio para se eliminar por filtração as substâncias que não se dissolveram. Acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico 4N em acetato de etilo para isolar um precipitado cristalino. Secou-se o cristal obtido sob pressão reduzida para se obter um sal do composto 64 (composto 64-a) quantitativamente. ?k
As suas propriedades físico-químicas encontram-se indicada no quadro 1. Exemplo 10-74
Os compostos 6-58 e 62-63 indicados no quadro 1, os compostos 65-72 indicados no quadro 2, o composto 73 indicado no quadro 3 e o composto 74 indicado no quadro 4 foram sintetizados de acordo com os mesmos processos que foram indicados nos exemplo 1-9 a partir dos compostos iniciais correspondentes.
Além disso, preparou-se os compostos 9-a, 23-a, 26-a, 28-a, 31-a, 41-a, 47-a, 49-a, 50-a, 66-a e 73-a sob a forma de cloridrato pelo mesmo processo que nos exemplos 1, 3 e 9 para a produção do cloridrato dos compostos 1-a, 3-a e 64-a.
Exemplo 75 Síntese da 6-(l-(4-metilpiperazinil))-7H-indeno[2,l-c]isoquinolina-7-ona (composto 75)
Agitou-se à temperatura de 100°C durante 4 horas uma mistura de 5-cloro-7H-indeno[2,l-c]isoquinolina-7-ona obtida no exemplo de referência 17 (1,0 g, 3,7 mmol), N-metilpiperazina (2 ml, 18 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 ml). À mistura reaccional adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio : metanol = 100:1 (v/v)) e cristalizou-se em etanol para se obter 400 mg (rendimento : 32,3 %) de composto do título. As suas propriedades físico-químicas encontram-se indicada no quadro 5.
Exemplos 76-80
Sintetizaram-se os compostos 76-80 indicados no quadro 5 de acordo 56 com os mesmos processos que foram indicados no exemplo 75 a partir dos compostos iniciais correspondentes.
Os resultados do ensaio sobre efeitos anti-tumor dos compostos de acordo com a presente invenção encontram-se ilustrados abaixo para tomar clara a utilidade dos compostos da invenção. 57
Quadro 1
57 R
Composto 1 r = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra - H Rb - 3-0CH3 Rendimento : 55.3%
P.]\ : 165-163 aC rmN-'η ;cdci3) S ·· S.12(1H, d, J=9Hz). 7.97(1H, d, J=8Hz). 7.65(1H. d. J«7Hz), 7.52(1«, d-d, J-8,BHz). 7.41(18/ d-d, J-3,7HZ), 7.34(1H, brt), 7.07(1H, d, J-2Hz), 6.93(1H, d-d, J-9,2Hz), 3.95(3«. s), 3.7612H. d-t, J-6,6Hz). 2.63(2H, t, 3»6Hz), 2.34(6«. s). 3370, 2940, 2610, 2770, 1685, 1617, 1602, 1535, 1569, 1530, 1475, 1461, 1419, 1267, 1255, 1235, 1195, 1158, 864, 750. W (KBr) enT1 : 58 f
Composto t-a
R = -nhch2ch2n(ch3)2*2hci«3/5h2o Ra = H Rb = 3-OCHg P.F. : 208-210 BC IV(KBr)cn»_1 : 3310, 1701, 1649, 1623, 1600, 1504, 1470, 1434, 1421, 1391, 1300, 1282, 1173.
Composto 2 R * ~NHCH2CH2N(CH3)2»2HC1 Ra = H Rb = 3-F Rendi memo : 34.3%
P-F· : 230-231 ‘C RMN-H (DMSO-dg) 6 ; 10.05(1H, brs), 8.62(1H, m), 8.37(1H, d, J=8Hz), 7.79-7.3i(6H, m), 3-99(2H, m), 3.41(2H, m), 2.87 (6H, d, J-4Hz). IV(KBr)cm*i ; 2700, 1706, 1658, 1617, 1473, 1460, 1415, 1392, 1261, 757, 720.
Composto 3.
R =* -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = K
Rb = 3-OH 59
Rendimento : 73.0%
P.F. : 215-217 ’C RMN-H( Acetona-dg) 5 : 8.33(1H, d, J=9Hz), 8.24(1H, d, J=7Kz), 7.68-7.S0(3H, m), 7.38{1H, brs), 7.13(1H, d, J=2Kz), 7.00(1H, d-d, J=9,2Hz), 3.80(2H, d-t, J-6, 6Hz), 2.78(2H, t, J=SHz), 2.47(6H, s). IV( KBrJcm”1 : 3360, 1682, 1615, 1592, 1547, 1460, 1424, 1396, 1384, 1198.
R ^ -NHCH2CH2N(CH3)2*2HC1*3/4H20 Ra = H
RU - 3-OH P.F. : 228 eC (decomp.) ÍV(KBr)cm 1 : 1469, 1430, 1400, 3410, 2970, 1700, 1642, 1621, 1313, 1208.
R - -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H
Rb => 3-OCOC(CH3)3
Rendimemo : 80 %
P.F. : 184-186 eC
60 RMN-H(CDC13) õ : 8.22(lHr d, J=9Hz), 7.99(1«, d, J=8Hz), 7.67( 1H, d, J=9«z), 7.55( 1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7.45-7.39(2«, m), 7.31(1H, brt), 7.03(1H, d-d, J=9,2Hz), 3.75(2«, d-ΐ, J=6,6Hz}, 2.63(2«, t, J=6Hz)r 2.34(6H, s), 1.40(9H, s). ÍV(KBr)cm : 3490, 2980, 1747, 1695. 1624, 1589, 1532, 1461, 1419, 1153, 1138, 1123, 1109, 753.
Composlo 5 R * -nhch2ch2n(ct3)2
Ra " H
Rb = 3-OH, 4-N02
Rendimento: 52,9 % P.F. : 170-173 °C (decorop.) RMN-H (DMSO-dg) δ : B.18(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, d, J=9Hz), 7.63-7.47(3«, m), 6.62(1«, d, J«9Hz), 3.76(2H, m), 3.27(lH, brt), 2.79(6H, s). IV(KBr)cm 1 : 3380, 1608, 1597, 1581, 1511, 1504, 1451, 1427, 1385.
Composlo 6
R = -NHCH2CH2N(C2H5)2 Ra = H 61
Rt> = 3-OCH3
Rendimento : 51,2 % P.F. : 90-93 "C RMN-,H(CDC13) δ : 8.12(1H, d, J=9Hz) 7.66(1H, d, J=6Hz) 7.06(1H, d. J=2Hz) 3.95(3H, s) , 3.73( 2.77(2H, t. J=6Hz 1.12(6H, t. J-7Hz IV(KBr)cm * : 3380, 2970, 2800, 755. , 7-97(1H, d, J=7Hz), , 7.60-7.30(3H, m), , 6.92(1H, d-d, J»9,2Hz), 2H, d-t, J=6,5Hz), , 2.65(4H, q, J=7Kz), 1688, 1619, 1587, 1535, 1196,
Composio 7
R = -nhch2ch2ncc2h5)2-2hci Ra = H Rb » 3-OH
Rendimenio : 42,3 % P.F. : 224 eC (decomp. ) RMN-^H (DMSO-dg) 6 : 8.49(1H, d, J=9Hz), 8.36(lHr d, J=7Hz), 7.80-7.60(3H, m), 7.40(1H, brs), 7.13(1H, d-d, J-9,2Hz), 4.08(2H, m), 3.42(2Hr t, J=6Hz), 3.27(4H, q, J«7Hz), 1.28(6H, t, J=7Hz). 62
IV( KBr)cm-l 3400, 2970, 2670, 1694, 1640. 1614, 1432, 1316,
Composio 8
Ba = H
Rb = 3-0CH3 Rendimenio : 90,9 % P.F, : 141-144 *C RMN-H(CDC13) ô : 8.20UH, d. 7.98(lH.m), 7.65<lH,,n), 7.5S-7.3S<2H, »), 7.08(18. 1»), 7.00(1H. 3.95C3H, s>, 3.7K4H. bra), 2.69(4H, bra), IV(KBr)an 2.40(3«, s)--1 . -,««(!. 2790, 1696, 1617, 1568, 1418, 1196
Composio 9
R
- N
N - C H
Ra - H Rb = 3-OH Rendimenio : 86, l % 3 63 7S4 P.F. : 227-229 ’C (decomp.) RMN-H(DMSO-d6) 6 : 8.43( 1H, d, J*9Hz), 8.3K1H, d, J=8Hz), 7.67-7.50(3H, *0, 7.03(1«, d-d, J*9,2Hz), 6. 95(1H, d, J=2Hz), 3,55(4H, brs), 2.51-2.50(4H, m), 2.25(3H, s), IVtKBrJcnf1 : 2840, 2800, 1698, 1615. 1567, 1556, 1461, 1451, 1444, 1428, 1301, 1255, 1244, 1199, 1144, 921.
ComposLo 9-a R - - U - C H 3 *2HC1*2/3H20
Ra » H Rb = 3-OH P.F. : 273 eC (decomp.) IV (KBr)cin”1 : 3400, 3020, 2970, 1707, 1626, 1600, 1585, 1483, 1443, 1427, 1416, 1368, 1336, 1252,
Composio 10 r = -nhch2ch2ch2n{c2h5)2
Ra = H Rb = 3-0H Rendimento : 63,4 % 64 7½ RMN-HíCDClg) δ : 7.72(1H, d, J=9Hz), 7.53-7.19(6H, m), 6.77(1H, d-d, J=9,2Hz), 3.53(2H, m), 2.57(6H, m), 1.85<2H, m), 1.00(6K, t, J=7Hz}. IV(KBr)cm ^ : 3390, 2980, 1706, 1644, 1621, 1468, 1313.
Composio I I
R = -NHCH2CH2CH(CH3)2-HC1 Ra = H Rb =- 3-OH
Rendimcmo: 27,8 %
P.F. : 220-223 aC RMN-1H(DMSO-d6) 6 : 8.15(1H, d, J=9Hz), 8.0Q(1H, d, J*7Hz), 7.58-7.44(3H, m), 7.28(1H, d, J*2Hz), 5.99(1H, d-d, J=9,2Hz), 3.50(2H, m), 1.73(1H, m), 1.57(2H, m), 1.00(6H, d, J=7Hz). IV(KBr)cm”^ : 3320, 2950, 2870, 1694, 1647, 1621, 1470, 1320, 1204.
Composto 12 R = -NHCH. CH, l/ ^0 * 2 H C 1 7 2 v /
H
Ra 65
Rb = 3-OH Rendimento: 33,8 % P.F.: 172 °C (decomp.) RMN-1H (DMSO-dg) 6 : 8.54(1H, d, J=9Hz), 8.40{1H, d, J=8Hz), 7.78-7.61(4H, m), 7.17{1H, d, J=9Hz), 4.20-3.43(10H, m), 2.53(2H, brs). TV (KBr)cm ^ : 3480, 2920, 2660, 1700, 1642, 1620.
Composto 13 R = -NHCH2CH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb - 3-OCH3
Rendimento: 40,9 %
P.F.: 123-126 °C RMN-1H(CDC13) δ : 8.06(1H, d, J=9Hz), 7.92(1H, d, J=8Hz), 7.63(1H, d, J=7Hz), 7.52-7.35(2H, m), 7.25(1H, brs), 7.02(1H, d, J=2Hz), 6.88(1H, d-d, J=9,2Hz), 3.94(3H, s), 3.72(2H, d-t, J=6,7Hz), 2.46(2H, t, J*7Hz), 2.3Q(6H, s), 1.95-1.85(2«, m). IV (KBr) cm-1 : 2920, 2750, 1687, 1620, 1587, 1418, 1196. Composto 14
66
R * -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 3-OH
Rendimento: 24,3 % P.F.: 150 °C (decomp.) RMN-1H(CDC13) δ : 7-93(1H, d, J=9Hz), 7.84(1H, d, J=7Hz), 7.66-7.63(1H, m), 7.46-7.37(2H, m), õ.84(1H, d-d, J=9,2Hz), 6.72(1H, brs), 3.78(2H, t, J=6Hz), 3.25(3H, s), 2.86(2H, t, J=6Hz), 2.55(6H, s).
3400, 1691, 1611, 1511.
Composto 15
Ra - H Rb = 3-OH
Rendimento: 62,3 % p.p. ; 218 *C (decomp.) RMN-^H( DMSO-dg) δ : 7.64(1H, d, J=9Hz), 7.48-7.33(4H, m), 6.72(1H, brd, J=9Hz), 6.59(1H, s), 3.71(2H, t, J=6Hz), 3.60{2H, m), 67
3.34(2Η, t, J=6Hz), 3.C5(2H, m), 1.96-1.50(6H, m). 3290, 2950, 2660, 1699, 1642, 1620, 1472, 1431, TV (KBr)cm-1 :
1308, 1206. Composto 16 N-\ R = - N H C H -O Ra = H Rb = 3-OH
Rendimento: 31,2 %
P.F. : 255-259 °C RMN- *h (DMSO-dg ) ô : 10.54(1H, brs), 8.59(1H, d, J=5Hz), 8.36-8.27(2H, m), 7.96(1H, t, J=5Hz), 7.77(1H, d-d-d, J=8,8,2Hz), 7.68-7.63(2H, m), 7.54(1H, d-d, J=8,7Hz), 7.44(1H, d, J»8Hz), 7.32-7.27(1H, m), 6.94(1H, d-d, J=9,3Hz), 6.87(1H, d, J=2Hz), 4.89(2H, d, J=5Hz). TV(KBr)cm ^ : 2710, 1706, 1622, 1606, 1431, 1315, 730. Composto 17 R = -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(C2H5)2
Ra = H 68
Rb = 3-0CH3
Rendimento: 50,0 % p p. ; 105-107 °C RMN-1H(CDC13) δ : 8.10(1H, d, J=9Hz), 7.96(1H, d, J«7Hz), 7.64(1H, d-d, J=7,lHz), 7.55-7.35(2H, m), 7.03(1H, d, J=2.5Hz), 6.9Κ1Η, d-d, J=9,2.5Hz), 6.87(1H, s), 4.52(lH, m), 3.95(3H, s), 2.58-2.50(6H, m), 1.63(4H, m), 1.33(3H, d, J=7Hz), 1.01(6H, t, J=7Hz). JV(KBrJcm'1 : 3370, 2990, 1683, 1618, 1600, 1421, 1196. Composto 18
R = -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(C2H5)2 Ra = H Rb = 3-OH
Rendimento: 27,6 % p F. ; 96-100 eC RMN-1H(CDC13) 6 : 7.68(1H, d, J=9Hz), 7.65-7.25(4H, m), 6.93(1H, s), 6.83(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, d-d, J=9,2Hz), 4,37(1H, m), 2.68-2.59(6H, m), 1.63(4H. m), 1.22(3H, d. J=6Hz), 1.02(6H, t, J=7Hz).. TV(KBr)cm-1 : 69 7íi 3350, 2960, 2920, 1682, 1578, 1422, 1272, 1190, 927, 750, 540.
Composto 19
R = -NHCH2CH2N(C2H5)2 Ra = 9-OH Rb * H
Rendimento : 83,1 % p/F.; 98-102 eC RMN-1H(CDC13) Ô : 7.67-7.57(2H, m), 7.45(1H, d, J=8Hz), 7.06(1H, m), 6.91C1H, t, J-6Hz), 6.81(1H, d, J=2Hz), 6.65(1H, d, J=8Hz), 6.06(1H, d-d, J=8,2Hz), 3.89(2H, d-t, J=6,5Hz), 2.98(2H, t, J=5Hz), 2.87(4H, q, J»7Hz), 1.15(6H, t, J=7Hz)-IV(KBr)crn_1 : 3400, 2980, 2810, 1689, 1588, 1530, 1274, 802.
Composto 20 R = -0CH2CH2N(CH3)2 Ra = H =3-OCHj
Rb
Rendimento: 70,1 % P.F.: 95-100 °C 70 754 RMN-1H(CDC13) 6 : 8.29(1H, d, J=9Hz), 8.02(1H, d, J=7Hz), 7.71(1H, d, J=7Hz), 7.58-7.17(9H, m), 5.22(2K, s), 4.73(2H, t, J=6Hz), 2.88(2H, t, J=6Hz), 2.43(6H, s). TV( KBr)cm_1 : 2950, 1705, 1616, 1574, 1435, 1149.
Composto 21 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 3-C1 Rendimento : 59,7 %
P.F.: 154-158 eC RMN-^HÍ CDC13) ô : 8.08(1H, d, J=9Hz), 7.91(1H, d, J=8Hz), 7.68(1H, d, J=2Hz), 7.64(1H, d-d, J«7,lHz), 7.55-7.39(2H, m), 7.3Κ1Η, brs), 7.18(1H, d-d, J=9,2Hz), 3.73(2H, d-t, J=6,6Hz), 2.61(2H, t, J=6Hz), 2.34(6H, s). IV(KBr)cm_1 : 3380, 2780, 1698, 1587, 1525, 1070, 751.
Composto 22 r = -och2ch2N(CH3)2
Ra = H Rb = 3-OCH3 71 7%
Rendimento : 46,7 % p/F. ; 154-158 °C RMN-1H(CDC13) 6 : 8.27(1H, d, J=9Hz ), 8.02(1H, d, J=7Hz)f 7.71(1H, d-d, J=7,lHz), 7.52-7.35(2H, m), 7.19(1H, d, J=2.5Hz), 7.12(1H, d-d, J=9,2.5Hz), 4.73(2H, t, J=6Hz ), 2.89(2H, t, J=6Hz), 2.43(6H, s). TV(KBrlera"1 : 2800, 2760, 1708, 1617, 1576, 1195.
Composto 23
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-Cl Rb « 3-OH
Rendimento: 37,4 %
P.F.: 140-144 “C RMN-1H(DMSO-d6) ô : 8.27(2H, d, J=9Hz), 7.67(1H, d-d, J=8,2Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz), 7.24(1H, brs), 6.92(1H, d-d, J=9,3Hz), 6.87(1H, d, J-3Hz), 3.65-3.59(2H, m), 2.55-2.50(2H, m), 2.25(6H, s). IV (KBr )cm-1 : 3400., 2950, 2800, 1683, 1593, 1531, 1192.
Composto 23-a 7½ 72 r = -NHCH2CH2N(CH3)2*2HC1
Ra = 9-C1
Rb = 3-OH
P.F.: 197-201 eC ]V(KBr )cm_1 : 3390, 2970, 1704, 1642, 1621, 1470, 1446, 1424, 1315.
Composto 24 r = -nhch2ch2n(ch3)2 Ra = 9-Cl Rb = 3-OCH^
Rendimento: 19,2 % P.F.: 88-92 °c RMN-1H(CDC13) δ : 8·03(1H, a, J=9Hz), 7.87(1H, a, J=8Hz), 7.58(1H, a, j=2Hz), 7.46(1H, d-a, J=8,2Hz), 7.04(1H, a, J=2.5Hz), 6.93(1H, d-d, J=9,2.5Hz), 3.95(3H, s) , 3.79(2H, d-t, J=6,6Hz), 2.75(2H, t, j=6Hz), 2.42(6H, s). IV (KBr)cm : 3400, 2950, 2800, 1688, 1618, 1594, 1427, 1200.
Composto 25
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-OH, 10-QH Rb .« H
Rendimento : 51,7 % 73 P.F. : 191-195 °c RMN-1H(DMSO-d6) ô : 8.16( 1H, d, J-.9Hz), 7.67-7.27(4H, m), 7.17(1H, brt), 7.00(1H, S), 3.64(2H, m), 2.61(2H, t, J=6Hz), 2.31(6H, s). TVtKBrJcnT1 : 2950, 1676, 1592, 1530, 1372, 1050.
Composto 26
R = - N H C H „ CH„N 2 2
Ra = H Rb * 3-OH
Rendimento : 79,3 %
P.F.: 130-134 eC RMN-^-HCCDClg) δ : 7.60(1H, d, J=9Hz), 7.12-7.49(6H, m), 6.68(1H, d, J=9Hz), 3.66(2H, ra), 2.86(2H, m), 2.70(4H, m), 1.85(4H, ra). |Y(KBr)cm ^ : 3400, 2950, 2800, 1681, 1580, 1460, 1423, 1191, 1168, 1154, 928, 750, 580.
Composto 26-a
R - - NHCHj C H 2
2HC1-1/2H20 74
Ra = Η Rb = 3-OH P.F. : 242 °C (decomp.) JVÍKBrJcm"1 : 3290, 2980, 2700, 1641, 1621, 1610, 1500, 1470, 1435, 1405, 1308, 1207.
Composto 27
R
_ -NHC H„ CH„ N 2 2
Ra = H Rb = 3-OCH3
Rendimento: 33,4 %
P.F.: 128-132 eC RMN-1H(CDC13) δ : 8.09(1H, d, J“9Hz), 7.95(1H, d, J=7Hz), 7.64(1H, d, J“7Hz), 7.45(2H, ra), 7.31(1H, brt), 7.05<1H, d, J=2.5Hz), 6.91(1H, d-d, J=9,2.5Hz), 3.95(3H, s), 3.8M2H, d-t, J=7,5Hz), 2.82(2H, t, J=7Hz), 2.64(4H, m), 1.83(4H, m). TV(KBr )cm_1 : 3380, 2960, 2780, 1689, 1619, 1601, 1420, 1257, 1197.
Composto 28 r = -nhch2ch2n(CH3)2 75 7S4
Ra = H Rb = H
Rendimento: 41,9 %
P.F.: 95-99 'C RMN-1h(CDC13) ô : 8-22(1H, d, J=8Hz), 8-02(lH, d, J=8Hz), 7.72-7.24( SH, m), 3.78(2H, d-t, J=6,6Hz>, 2.65{2H, t, J*6Hz), 2.36(6H, s). TV(KBr )cm ^ : 3400, 2780, 1687, 1622, 1586, 1573, 1534, 1343, 757, 730, 613, 466, 442, 418.
Composto 28-a
r = -nhch2ch2n(ch3)2*2hci-i/5h2o Ra = H Rb - H P.F. : 236 °C (decorap.)
Composto 29 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 2-Cl
Rendimento: 46,9 %
P.F. : 128-131 °C RMN-1H(CDC13) Ô : 8.04(1H, d, J=2Hz), 7-87(1H, d, J=7Hz), 7.63-7.23(6H, m), 3.72(2H, d-t, J=6,6Hz), 76 76
2.62(2Η, t, J=6Hz), 2.35(6H, s). JV (KBr )cm-i : 2770, 1693, 1631, 1614, 1589, 1568, 1558, 1527, 1462, 1441, 1410, 1272, 822, 752.
Composto 30 r = -nhch2ch2N(CK3)2 Ra = H Rb « 2-OCH3 Rendimento: 17,4 %
P.F.: 152-156 eC RMN-1h(CDC13) ô : 7.94(1H, d, J=7Hz), 7.67(1H, d, J=7Hz), 7.65(1H, d, J=9Hz), 7.55(1H, d-d-d, J=7,7,lHz), 7.47(1H, d, J=2.5Hz), 7.4Κ1Η, d-d, J=7,7Hz), 7.34(1H, d-d, J-9,2.5Hz), 7.16(1H, brs), 3.97(3H, s), 3.76(2H, d-t, J=6,6Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.35(6H, s). IV(KBr )cm-1 : 3370, 1679, 1588, 1567, 1531, 1476, 1463, 1450, 1425, 1318, 1309, 1280, 1233, 1215, 1202, 1114, 1057, 1043, 1030, 974, 819, 756.
Composto 31
R * -NHCH2CH2N{CH3)2 Ra = H Rb = 2-0H
77 77
Rendimento: 78,2 %
P.F.: 195-199 eC RMN-1h(CDC13) δ : 7.60(1H, d, J»8Hz), 7.46(1H, d, J=7Hz), 7.35(1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7.17(1H, d-d, J«8,7Hz), 6.92(1H, d, J=3Hz), 6.87-6.76(3H, m), 3.9Κ2Η, d-t, J=6,6Hz), 2.91(2H, t, J*6Hz), 2.55(6H, s). ]V( KBr )cm~^ : 3390, 1689, 1683, 1593, 1573, 1547, 1537, 1465, 1428, 1389, 1373, 1324, 1276, 1222, 1203, 821. Composto 31 -a
R * -NHCH2CH2N(CH3)2*2HCl-2/3H20 Ra H Rb = 2-OH P.F. : 262 *C (decomp.) IV(KBr )αη_1 : 2950, 2690, 1704, 1655, 1618, 1476, 1444, 1397, 1265, 1233, 752.
Composto 32 R = -N(CH3)2 Ra * H
Rb » 2-N02
Rendimento: 73,4 % P.F. : 287-288 *C (decomp.)
78 7ϋ RMN-*H (CDC13) Ô : 9.30(1H, d, J=2Hz), 8.38(1H, d-d, J=10,2Hz), 8.15(1H, d, J«8Hz}, 7.74(1H, d, J=10Hz), 7.70-7.49(3H, m), 3.33(6H, s). TV(KBr)cm-1 : 1703, 1617, 1580, 1558, 1489, 1341, 891, 840, 758, 719, 433.
Composto 23 R - -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 2-NH2
Rendimento: 16,9 %
P.F. : 210-214 “C RMN-1H(CDC13) δ : 7.95(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J*7Hz), 7.58(1H, d, J=9Hz), 7.52(1H, d-d, J=8,8Hz), 7.41-7.35(2H, m), 7.14(1H, d-d, J=9,3Hz), 7.10(1H, brs), 3.83(2H, brs), 3.74(2H, m), 2.62(2H, t, J=6Hz), 2.34(6H, s). TV(KBr)cm 1 : 3370, 2360, 1677, 1631, 1597, 1582, 1565, 1518, 1474, 1459, 1426, 1311, 1257, 1233, 896, 826, 758.
Composto 34 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 79 77ζ
Ra = Η Rb = 3-CH3
Rendimento: 55,7 % pp . 144-148 *0 RMN-^-HtCDClg) ô : 8.11(1H, d, J=9Hz), 8.00(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J-8Hz), 7.56-7.50(2H, m), 7.41(1H, m), 7.11(1H, d-d, J=9,2Hz), 3.77(2H, m), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.49(3H, s), 2.36(6H, IVCKBr)cm_1 : s). 3390, 1688, 1625, 1600, 1584, 1564, 1524, 1461, 1416, 1378, 1270, 935, 752.
Composto 35
R * -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb = 3-OCH3 Rendimento: 79,8 % p.p.: 90-94 °C RMN^HtCDClg) 6 : 8.22(1H, d, J=9Hz), 8.02(1H, d, J=7Hz), 7.67(1H, d, J=8Hz), 7.53Í1H, d-d, J=8,8Hz), 7.42(1H, d-d, J=8,7Hz), 7.05(1H, d, J=3Hz), 6.97(1H, d-d, J=9,3Hz), 3.96(3H, s), 3.85(2H, t, J=7Hz), 3.26(3H, s), 80
2.71(2Η, t, J=7Hz), 2.32(6H, s). TVCKBrJcm"1 : 2940, 2820, 2770, 1693, 1620, 1604, 1573, 1549, 1529, 1462, 1446, 1418, 1305, 1263, 1238, 1187, 1138, 751.
Composto 36 r = -n(ch3)2 Ra * h Rb = 3-OH
Rendimento: 41,0 % P.F. : 258-260 eC (decomp. RMN-1H(CDC13) δ : 8.21(1H, d, J=9Hz 7.66(1H, d, J=7Hz 7.42(1H, d-d, J=8 6-99(1H, d-d, J=9 TV (KBr) cm"1 : 2370, 1700, 1621, 1427, 1259, 922.
Composto 37 R = -NHCH3»HC1
Ra = H Rb = 3-OH , 8.02(1H, <3, J*7Hz), , 7.53(1H, m), 7Hz), 7.11(1H, d, J=2Hz), 2Hz), 3.22(6H, s), 1604, 1573, 1557, 1531, 1461,
Rendimento: 88,2 % P.F. : >290 “C 81 RMN-1H(DMSO-d6) 6 : 11.92(1H, brs), 8.70(1H, brs), 8.56(1H, d, J=9Hz), 8.42(1H, d, J=8Hz), 7.76- 7.63(4H, m), 7.14(1H, d-d, 3=9,2Hz), 3.25(3H, d, J*5Hz). RMN-1H(DMSO-d6 + D20) ô : 8.55(1H, d, J=9Hz), 8.39(1H, d, J=7Hz), 7.77- 7.64(3H, m), 7.49(1H, d, J-2Hz), 7.14(1H, d-d, J=9,2Hz), 3.21(3H, s). TV(KBr)cm ^ : 3290, 2920, 1697, 1655, 1621, 1596, 1477, 1462, 1429, 1409, 1317, 1206.
Composto 38
H « -NHCH2CH20H Ra - H Rb « 3-OH
Rendimento: 22,9 % P.F. : 244-246 “C (decomp.) RMN-1H(DMSO-dc) õ :
D 10 i.54{1H, , brs) , 8.32(1H, d, J=9Hz), 8. 27(1H, d, J= 7Hz), 7.67-7.49(3H, m), 7. 24(1H, brt), 6.92(1H, d-d, J*9,2Hz) 6. 87(1H, d, J» 2Hz), 4.94(1H, brs), 3. 63(4H, m). IV (KBr)cm 82 3380, 1684, 1616, 1596, 1578, 1549, 1459, 1425, 1394, 1270, 1240, 1196, 1056, 929.
Composto 39
R * -NHCH2CH2CH2N(CH3)2 Ra = H Rb * 3—OH
Rendimento: 70,8 % P.F. : 115-118 eC (decomp.) RMN-1H(DMSO-d6) Ô : 8.31(1H, d, J=9Hz), 8.26(1H, d, J»8Hz), 7.67-7.61(2H, m), 7.52(1H, m), 7.34(1H, brt), 6.92(1H, d, J=9Hz), 6.88(1H, d, J*2Hz), 3.60(2H, d-t, J«6,7Hz), 2.54(2H, t, J*7Hz), 2.32(6H, s), 1.82{2H, m, J=7Hz). JV( KBr)em"^ : 2950, 1683, 1614, 1598, 1580, 1535, 1460, 1423, 1392, 1386, 1266, 1191, 1169, 1148, 929.
Composto 40 R = — N'/ \T - CH, \_/ 3
Ra = H
Rb = 3-NHCOCH3
Rendimento: 58,7 % P.F. : 125-128 °C (decomp. )
83 7% RMN-1H(CDC13) δ : 8.49(1H, brs), 8.03(18, d, J=9Hz), 7.83(1H, d, J*=2Hz), 7.79(1H, d, J=7Hz), 7.56-7.31(48, m), 3.64(4H, brs), 2.62(4H, t, J=5Hz), 2.35(3H, s), 2.26(3H, s). -1 '· TV (KBr)cm : 3300, 2930, 1698, 1619, 1606, 1565, 1532, 1495, 1463, 1448, 1430, 1371, 1266, 1248, 756.
Composto 41 r = -nhch2ch2n(ch3)2
Ra - H Rb =» 3-NH2
Rendimento: 12,6 % p.F.; 155-156 eC (decotnp. ) RMN-1H(CDC13) 5 : 8.05(1H, d, J=9Hz), 7.94(1H, d, J=7Hz), 7.63(1H, d, J=7Hz), 7.49(1H, m), 7.39(1H, m), 6.84(1H, d, J=2Hz), 6.70(1H, d-d, J*9,2Hz), 4.22(2H, brs), 3.74(2H, m), 2.61(2H, t, J=6Hz), 2.34(6H, s). IV(KBr)cm ^ : 3360, 3350, 1677, 1615, 1598, 1579, 1529, 1460, 1429.
Composto 41-a R = -NHCH2CH2N(CH3)2‘3HC1-2H20 84 7%
Ra = Η Rb = 3-ΝΗ2 P.F.. : 201 eC (decomp.) JV(KBr JcnC1 : 3330, 1690, 1623, 1559, 1505, 1473, 1447, 1404.
Composto 42
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = H
Rb - 2-OCH3, 3-0CH3
Rendimento: 47,5 % p.F.: 155-160 "C RMN- 1H (CDC13.) δ : 7.87(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J*7Hz), 7.53C1H, d-d-d, J*8,8,lHz), 7.43-7.21{2H, m), 7.40(1H, s), 7.08(1H, s), 4.05(3H, s), 4.04(3H, s>, 3.76(2H, d-t, J»6,6Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.36{6H, s). ]V(KBr)cm_1 : 2820, 2770, 1687, 1625, 1587, 1528, 1502, 1477, 1465, 1449, 1429, 1317, 1266, 1243, 1212, 1195, 750.
Composto 43 R = -NHCH2CH2N(CH3)2.2HC1
Ra = H
Rb = 2-OH, 3-OH
85 7%
Rendimento : 83,3 % P.F. : 275-277 DC (decomp.) RMN-1H(DMSO-d6 + D20 adie. ) δ : 8.19(1H, d, J=8Hz), 7.87(1H, s), 7.80-7.73(2H, m), 7.64(1H, d-d, J=8,7Hz), 7.49(1H, s), 4.06(2H, t, J»6Hz), 3.43(2H, t, J=6Hz), 2.90(3H, s). TV(KBr)cm“1 : 3380, 1700, 1645, 1623, 1469, 1452, 1319, 1196.
Composto 44
R a -NHCH2CH2N(CH3)2 Râ = 8-OCH3 Rb * H
Rendimento: 63,6 %
P.F.: 169-172 eC RMN-1H(CDC13) 6 : 8.22(1H, d, J=8Hz), 7.72-7.23(6H, m), 7.00(1H, d, J=7Hz), 4.02(3H, s), 3.76(2H, d-d, J*»6,6Hz), 2.62(2H, t, J=6Hz), 2.33(6H, s). TV(KBr)cm_1 : 3370, 2950, 2370, 1689, 1619, 1588, 1564, 1528, 1478, 1461, 1278, 1195, 1066, 811, 800, 765, 725.
Composto 45
86 ?s4
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 8-OH Rb = H
Rendimento: 38,4 %
P.F.: 134-138 eC RMN-1h(CDC13) δ : 8.14( 1H, d, J*8Hz), 7.69( Ifí, d, J=9Hz), 7.61(1H, m), 7.50( 1H, d, J=7Hz), 7.38-7.22(2H, m), 7.04(1H, brs), 6.86(1H, d, J=9Hz) , 3-78(2H, m), 2.67(2H, t, J=6Hz) 1 , 2.38(6H, s). 3370, 1673, 1619, 1592, 1533, 1463, 1425, 1415, 1398, 1385, 1357, 1272, 1192, 1139, 1124, 1043, 804, 749, 723.
Composto 46
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-0CH3 Rb = H
Rendimento: 43,4 %
P.F.: 105-109 eC RMN-1H(CDC13) 6 : 8.16(1K, d, J=8Hz), 7.91(1H, d, J=8Hz), 7.70-7.57(2H, ra), 7.26-7.22(3H, m), 6.97(1H, d-d, J=8,2Hz), 3.90(3H, s), 87 7íi 3.77(2H, d-t, J-6,6Hz), 2.63<2H, t, J=6Hz), 2.35(6H, s). IV(KBr)cnf1 : 3380, 2820, 1698, 1513, 1587, 1561, 1529, 1479, 1451, 1432, 1379, 1299, 1272, 1234, 1226, 802, ’ 783, 751.
Composto 47
R = ~NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 9-OH Rb *= H
Rendimento: 83,4 %
P.F. : 201-205 °C RMN-1H(CDC13) δ : 7,67-7.58(2H, ra), 7.41(1H, d, J=8Hz), 7.07(1H, m), 6.88(1H, brt), 5.77(1H, d, J=2Hz), 6.52(1H, d, J=8Hz), 5.92(1H, d-d, J=8,2Hz), 3.92(2H, m), 2.90(2H, t, J=6Hz), 2.49(6H, s). TV(KBr )czn ^ : 3140, 1695, 1672, 1613, 1597, 1575, 1567, 1535 1473, 1460, 1444, 1419, 1395, 1361, 1349, 1338 1293, 1278, 1213, 1206, 818, 799.
Composto 47-a
R = -NHCH2CH2N(CH3)2-2HC1*1/3H20 Ra = 9-OH
Rb = H 88 ?s4 P.F.: 237 "C (decomp.) TV(KBr)cm_1 : 3220, 2960, 2690, 1707, 1643, 1603, 1587 1490, 1460, 1441, 1391, 1267, 1245, 788.
Composto 48
R =» -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 10-OCH3 Rb = H
Rendimento: 66,1 %
P.F.; 180-184 eC ΚΜΝ-^ (CDC13) 6 : 8.17(1H, d, J*9Hz), 7.7Κ1Η, d, J=9Hz), 7.63-7.21(6H, m), 6.82(1H, d-d, J=8,2Hz), 3.95{3H, s), 3.77(2H, d-t, J=6,6Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 2.34(6H, s). IV(KBr Jcm**1 : 3370, 2780, 1687, 1620, 1610, 1590, 1567, 1529, 1453, 1380, 1288, 1278, 1226, 1087.
Composto 49
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Ra = 10-0H Rb - H
Rendimento: 71,6 %
P.F. : 184-188 °C 89
RMN-1H(DMSO-d6) δ : J=9Hz), 7.71-7.59(3H, m). J«8Hz), 7.37-7.27(2H, m), J=8Hz), 3.67(2H, m), j-6Hz), 2.30(6H, s). 8.23(1H, d, 7.50{1H, d, 6.82(1H, d, 2.60(2H, t, IV (KBr)cm_1 : 3380, 1680, 1620, 1593, 1537, 1466, 1454, 1410, 1379, 1307, 1285, 1252, 1071, 841, 740, 725.
Composto 49-a
R = -NHCH2CH2N(CH3)2»2HC1*4/5H20 Ra « 10-OH
Rb * H P.F. : 243 “C (decomp.) IV(KBr)cm~^ : 2970, 2700, 1695, 1653, 1617, 1595, 1466, 1451, 1391, 1278, 1260.
Composto 50 r = -nhch2ch2n(ch3)2
Ra * 9-OH Rb = 3-OH
Rendimento: 70,2 % P.F.; 203-207 eC (decomp.) RMN-1h(CD3OD) δ : 8.00(1H, d, J=9Hz), 7.77(1H, d, J=8Hz), 6.95(1H, d, J=3Hz ), 6.85-6.78( 2H, m), 90
6.72(1Η, d, J=2Hz), 3.71(2H, t, J=6Hz), 2.83(2H, t, J=6Hz), 2.53(6H, s). TV(KBr)cm-1 : 3370, 1583, 1588, 1542, 1533, 1529, 1456, 1346, 1324, 1269, 1196, 1141, 578.
Composto 50-a r = -nhch2ch2n(ch3)2»2HC1 Ra = 9-OH Rb « 3-OH P.F. : 207 °C (decomp.) TVíKBricm"1 : 3360, 1680, 1587, 1533, 1422, 1347, 1269, 1140, 1119, 579.
Composto 51 R = -OCH2CH3 Ra = H Rb = HRendimento: 49,3 % P.F.: 179-183 CC RMN-1H(CDC13) θ : 8.40(1H, d, J»9Hz), 8.09(1H, d, J=8Hz), 7.86(1H, d, J**9Hz), 7.77-7.71(2H, m), 7.58(1H, d-d-d, J*8,8,1Hz), 7.52-7.43(2H, 4.70(2H, q, J=7Hz), 1.54(3H, t, J«7Hz). TV(K3r)cra-1 :
1422, 1195, ffl),
93 2960, 1697, 1621, 1568, 1547, 1505, 1460, 1444, 1415, 1203, 1195, 917, 751.
Composto 55 R = -NHCH2CH2NKCH2CH20H-2HC1 Ra = H Rb = 3-OH Rendimento: 93,7 % P.F.: 230 °C (decomp.) RMN-^CDMSO-dg) δ : 8.89Í2H, brs), 8.57(1H, d, J=8Hz), 8.44(1H, d, J=7.5Hz), 7.80-7.60(2H, m), 7.14(1H, d, J=9.5Hz), 4.12(2H, brs), 3.70(2H, brs), 3.30(2H, m), 3.09<2H, m). -1 IV (KBr)cm 3380, 3280, 3130, 3010, 2804, 1703, 1643, 1611, 1472, 1405, 1307, 1207.
Composto 56
Ra = H
Rb » 3-0-CH 2
Rendimento: 45,1 % 1 94
PJF. : 177-178 *C RMN-1H(CDC13) 6 : 8.15(1H, d, J=9Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 7.67(1H, d, J*7Hz), 7.54(1H, d-d, J=8,8Hz), 7.45-7.23(11H, m), 7.15(1H, s), 7.03(1H, d-d, J=9,3Hz), 6.54(1H, brs)# 5.10(2H, s), 5.05Í2H, s), 3.82(2H, m), 3.54(2H, m). TVíKBrJcm-1 : 3380, 1688, 1619, 1589, 1535, 1532, 1461, 1426, 1257, 1234, 1190, 1152.
Composto 57
chq
I
R » -NHCH2CH2NCOOCH2 Ra = H
Rb = 3-0-CH2 y
Rendimento: 67,8 %
P.F. : 125-128 9C RMN-1H(CDC13) 6 : 8.14(1H, d, J=8Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz), 7.66(1H, d, J=7Hz), 7.56-7.13(13H, m), 7.03(1H, d-d, J=9,2Hz), 5.17(2H, brs), 95
5.14(2Η, s), 3.86(2H, m), 3.65(2H, brs), 3.04(3H, s). TV(KBr)cm~1 : 2360, 1707, 1690, 1678, 1619, 1604, 1589, 1426, 1275, 1257, 1191, 1167.
Composto 58 R * -nhch2ch2nhch3 Ra =» h
Rb =* 3 - 0 C H
Rendimento: 26,3 % pj. ; 159-162 ec RMN-1H (CDC13) ô : 7.90(1H, d, J=9Hz), 7.72(1H, d, J=8Hz), 7.54-7.25{7H, m), 7.16(1H, d-d, J»7,7Hz), 6.99-6.93(2H, m), 5.22<2H, s), 3.94(2H, brs), 3.37(2H, m), 2.8l(3H, s). TV(KBr JcnT1 : 3370, 1690, 1619, 1615, 1601, 1587, 1427/ 1384, 1192.
Composto 59
R a -NHCH2CH2NH2-2HC1*H20 Ra = H
Rb - 3-OH 96 2½
Rendimento : 63,7 % ρρ>; 244 *C (decomp.) RMN- 1H( DMSO-dg) δ : 8.57{1H, d, J=9Hz), 8-45{1H, d, J=8Hz), 8.21(2H, brs), 7.85-7.63(4H, m), 7.17(1H, d, J=9Hz), 4.1Κ2Η, brs), 3.16(2H, m). IV(KBr)cm-1 : 3000, 1699, 1643, 1623, 1615, 1479, 1315.
Composto 60 R = -NHCH2CH2NHCH3-3HC1*3/4H20
Ra = H
Rb = 3-OH
Rendimento: 68,8 % pj · 202 “C (decomp.) RMN-1H(DMSO-d6) δ : 8.79(2H, brs), 8.45(1H, d, J=9Hz), 8.43( 1H, d, J«7Hz), 7.74-7.6K4H, m), 7.12(1H, d, J=9Hz), 4.06(2H, brs), 3.25(2H, m),’2.63(3H, t, J=5Hz). TV(KBr)cm'*1 : 3390, 1707, 1643, 1619, 1613, 1433, 1324, 1315, 1208. 97 7Sf
Composto 61 o
T
R = -NHCH2CH2N(CH3)2«2HC1»2.5H20 Ra = H Rb = 3-OH
Rendimento: 84,1 % PP ; 212 °C (decomp.) RMN-1H(DMSO-dg) δ : 8.56(1H, d, J=9Hz), 8.43(1H, d, J-7.5Hz), 7.80-7.40(4H, m), 7.15(1H, d, J-7Hz), 4.40(2H, brs), 4.20-4.00(2H, m), 3.59(6H, s). TV(KBr)cm_1 : 3410, 3370, 3300, 2830, 1702, 1655, 1624, 1614, 1479, 1315.
Composto 62 R = -OCH2CH2N(CH3)2 Ra - H Rb = 3-OH Rendimento: 99,3 %
P.F. : 182-184 “C RMN-1H(CDC13) δ : 7.63(1H, d, J=7Hz), 7.45(1H, d, J=9Hz), 7.40-7.23(3H, m), 6 .79(1H, brs), 6.74(1H, d. J=2Hz), 6.69(1H, d-d, 3-9,2Hz), 4.60(2H, t. J=5Hz), 3.02(2H, t, J=5Hz), 9877f 2.64(6Η, s). ]V(KBr)cm_1 : 1251, 1701, 1600, 1574, 1463, 1390, 1332, 1326, 1187, 1149.
Composto 63 R = —
Ra = H fI %
Rb = 3 - 0 C H 2
Rendimento: 50,6 % p/F.: 243-247 °C RMN-1H(CDC13) ô : s), ,1Hz), 9.14(1H, S), 8.49(1H, d, J=9Hz), 8.24(1H, 8.17( 1H, d, J=7.5Hz), 7.80(1H, d-d, J=*7.E 7.70-7.35(9H, m), 5.25(2H, s). ]V(KBr )οχη_1 : 3100, 1711, 1616, 1567, 1510, 1504, 1465, 1420, 1189, 1150, 1133, 989. 1438', 99
Quadro 2
R
Composto 64
R = -OCH2CH2N(CH3)2 Rb = H
Rendimento : 68,1 %
P.F. : 166-167 °C RMN-1h(CDC13) δ : 8.21(1H, d, J=9Hz), 7.83(1H, d-d, J=8,iHz), 7.69(1H, d-d-d, J=8,8,lHz), 7.50(1H, s), 7.44(1H, d-d-d, J=8,8,1Hz), 7.13(1H, s), 6.1Κ2Η, s), 4.72(2H, t, J=6Hz), 2.87(2H, t, J=6Hz), 2.42(6H, s). IV(KBr)cm ^ : 3470, 2960, 2815, 2760, 1705, 1573, 1566, 1480, 1385, 1338, 1287, 1272, 1241, 1031.
Composto 64-a
R = -0CH2CH2N(CH3)2»HC1»3/2H20 Rb = H P.F. : 215-217 °C IV (KBr)cm-1 : 100 7>f 3430, 2690, 1710, 1572, 1514, 1483, 1459, 1432, 1389, 1321, 1290, 1268, 1238, 1033.
Composto 69
R = -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 Rb - H
Rendimento : 17,9 %
P.F. : 102-106 ’C RMN-1H(CDC13) ô : 8.17(1H, d, J=8Hz), 7.69(1H, m), 7.60{1H, m), 7.54(1H, s), 7-28(1H, m), 7.12(1H, s), 6.10(2H, s), 3.82(2H, t, J=7Hz), 3-23(3H, s), 2.74(2H, t, J=7Hz), 2.35(6H, s). IVíKBrlcm”1 : 3460, 2945, 2760, 1695, 1566, 1543, 1514, 1501, 1479, 1417, 1372, 1292, 1036.
Composto 66
R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Rb = H
Rendimento: 47,1 % pp ; 208-211 °c RMN-1h(CDC13 ) δ : 8.08(1H, d, J=9Hz), 7.68(1H, d, J=8Hz), 7.59(1H, m), 7.5Κ1Η, s), 7.24(1H, ro), 7.16(1H, brt), 7.12(1H, s), 6.11(2H, s), 3.75(2H, d-t, J=5,6Hz), 2.62{2H, t, J=6Hz), 101 7S4 2.34(6Η, s). IV (KBr) cm” 1 : 3430, 3410, 3290, 1712, 1648, 1615, 1375, 1290, 1276, 1033.
Composto 66-a
R = -NHCH2CH2N(CR3)2‘2HC1*3/4H20 Rb = H p.F. : 237 °C (decomp.) IV(KBrJcm-1 : 3290, 2690, 2661, 1713, 1648, 1615, 1504, 1473, 1453, 1394, 1376, 1347, 1289, 1276, 1031.
Composto 67 R - -NHCH2CH2N(CH3)2 Rb = 3-OCH3 Rendimento: 52,1 %
P.F.: 205-208 eC RMN^HÍCDC^) 6 : 7.92(1H, d, J=9Hz), 7.40(1H, s), 7.17(1H, brt), 7.08(1H, S), 7.02(1H, d, J«3Hz), 6.87(1H, d-d, J»9,3Hz), 6.09(2H, s), 3.94(3H, s), 3.73(2H, m), 2.61(2H, t, J=6Hz), 2.34(6H, s). IV(KBr)cm”1 : 3450, 3380, 1697, 1621, 1595, 1573, 1536, 1471, 1425, 1283, 1274, 1234, 1033. 102 102
Composto 68
Rb = Η
Rendimento: 40,4 %
P.F. : 232-235 “C RMN-1H(CDC13) ô : 8.99(1H, s), 8.06(1H, d, J=8Hz), 7.96(2H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.63(1H, d-d, J=8,7Hz), 7.45(1H, s), 7.38(2H, d-d, J=8,8Hz), 7.30(1H, d-d, J=8,7Hz), 7.10(1H, s), 7.06(1H, d-d, J=8,8Hz), 6.10(2H, s). lV(KBr )cm-1 : 1685, 1621, 1578, 1538, 1496, 1469, 1420, 1380, 1304, 1251, 1035, 747.
Composto 69 R = -nhch2ch2n(c2h-)2 Rb = H-
Rendimento: 25,2 %
P.F.: 128-132 “C RMN-1h(CDC13) ô : 8.03(1H, d, J*8Hz), 7.66(1H, d, J=8Hz), 7.57(1H, d-d-d, J=8,8,1Hz), 7.44(1H, s),
103 7.24-7.18(2H, m), 7.08(1H, s), 6.09(2H, s), 3.70(2H, d-t, J=6,6Hz), 2.75(2H, t, J=6Hz), 2.64(4H, q, J*7Hz), 1.11(6H, s, J=7Hz). IV(KBr)cm -1 3480, 2980, 2790, 1703, 1591, 1376, 1283, 1032.
Composto 70
R = -NHCH2 C Η 2 N
Rb = H
Rendimento: 51,2 %
P.F. : 149-153 eC RMN-1H(CDC13> ô : 8.Q5(1H, d, J=9Hz), 7.67<1H, d, J=9Hz), 7.58(1H, d-d-d, J=9,7,lHz), 7.48{1H, s), 7.23(1H, m), 7.13(1H, brs), 7.1Q(1H, s), 6.10(2H, s), 3.8K2H, d-t, J*7,6Hz), 2.83(2H, t, J=7Hz), 2.66(4H, brs), 1.84(4H, brs). IVÍKBrJcnf1 : 3480, 2900, 2800, 1690, 1593, 1530, 1477, 1375, 1032, 749.
Composto 71 R = -nhch2ch2n(ch3)ch2ch2n(ch3)2
Rb = H 104
Rendimento: 18,3 %
P.F.; 116-120 *C RMN-1H(CDC13) δ : 8.06(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d-d, J=9,lHz), 7.60-7.55(1H, m), 7.45(1H, s), 7.26-7.19(1H, m), 7.08(1H, s), 6.10(2H, s), 3.75(2H, m), 2.75-2.57(6H, m), 2.37(3H, s), 2.33{6H, s). IV(KBr)cm_1 : 3470, 2950, 2820, 2770, 1699, 1596, 1563, 1532, 1497, 1475, 1374, 1292, 1279, 1245, 1030.
Composto 72 R = -NHCH2CH2N(CH3)2-2HC1 Rb = 3-OH Rendimento: 61,9 %
P.F.: 225-229 *C RMN-1H(D20) δ : 7.59(1H, d, J=9Hz), 6.91-6.82(3H, m), 6.67(1H, s), 6.10(2H, s), 3.89(2H, t, J=6Hz), 3.51(2H, t, J=6Hz), 3.07(6H, s). lV(KBr lera**1 : 3400, 3030, 1699, 1642, 1622, 1446, 1367, 1285, 1270. 105
Quadro 3
R
Composto 73 R = -NHCH2CH2N(CH3)2 Rendimento : 30,6 %
P.F. : 182-185 °C RMN^mCDClg) δ : 7.87(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J=7Hz), 7.50(1H, d-d, J=8,8Hz), 7.46(1H, s), 7.39(1H, d-d, J=8,7Hz), 7.19(1H, brs), 7.04(1H, s), 6-08(2H, s), 3.74(2H, d-t, J=6,6Hz), 2.62(2H, t, J=6Hz), 2-34(6H, s). IV(KBr)cirf1 : 3360, 2760, 1676, 1617, 1604, 1583, 1560, 1494 1473, 1458, 1445, 1315, 1266, 1236, 1216, 1184 1033.
Composto 73-a P.F. R = -NHCH2CH2N(CH3)2»2HC1*H20 : 264 *C (decomp.) 106
IV (KBr)cm-l . 1567, 1497, 1466, 1244, 1200, 1038. 3320, 3040, 2900, 1707, 1653, 1442, 1388, 1371, 1342, 1275,
Quadro 4
Composto 74 r = -nhch2ch2n(ch3)2 Rendimento: 28,4 %
P.F.: 194-196 eC RMN-1h(CDC13) δ : 8.97C1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=8Hz), 8.17(1H, d, J=8Hz), 8.01(1H, d, J*8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 7.70(1H, d, J»9Hz), 7.63-7.54(2H, m), 7.46(1H, m), 7.31-7.27(2H, m), 3.79(2H, m), 2.66(2H, t, J-6Hz), 2.37(6H, s). IV(KBr)cm-1 : 3430, 3380, 1689, 1618, 1596, 1573, 1558, 1526, 812, 744. 107
Composto 75 r = - N N-CH* \_/ 3
Ra * H Rb = H
Rendimento : 32,3 % p p . 198-201 eC RMN-1h(CDC13) 5 : 8.37(1H, d, J=8Hz), 8.16(1H. d, J-9Hz), 7.83-7.62(4H, m), 7.48Í1H, d-d, J-8,BHz), 7.27-7.22(18, m). 3.59Í4H, t, J-5HZ), IV(KBr)cm 2.70(4H, t, J=5Hz), 2.41(3H, s). -1 . 2790, 1715, 1461, 1420, 1405, 1363, 1285, 1261, nii 1008. 776, 724.
Composto 76 R = -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2*2HC1 108 7%
Ra = Η Rb = Η
Rendimento : 33,7 %
P.F.: 210-212 eC RMN-1H(DMSO-d6) 6 : 10.56(1H, brs), 8.59(1H, d, J=8Hz), 8.40(1H, d, J=9Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz), 7.95(1H, d-d, J=3,7Hz), 7.81(1H, d-d, J=8,7Hz), 7.64-7.56(2H, m), 7.34(1H# d-d, J=8,7Hz), 3.88(2H, m), 3.46(2H, m), 3.23(3H, s), lV(KBr )cm 2.88(6H, d, J=5Hz) -1 1712. 1521, 1454, 1405, 778, 721
Composto 77
R * -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2*2HC1 Ra = 9-0CH3 Rb *· H
Rendimento: 54,5 %
P.F.: 115 eC RMN-1H(DMSO-dg) δ : 10.50(1H, brs), 8.53(1H, d, J=8Hz), 8.38(1H, d, J=8Hz}, 8.02(1H, d, J=8Hz), 7.96-7.78(2H, m), 7.14(1H, d, J=2.5Hz), 7.08(1H, d-d, J=8,2.5Hz), 3.86-3.81(5«, m), 3.44(2H, m), 3.18(3H, s), 2.86(6H, s). 1097Sd IV(KBr)cm-l . 3410, 1714, 1479, 1467, 1457, 1432, 1403, 1390, 1290, 1224.
Composto 78
R = -OCH2CH2N(CH3)2 Ra - 9-OCH3 Rb = H
Rendimento: 38,5 %
P.F.: 136-137 eC RMN-1H(CDC13) δ : 8.39(1H, d, J=8Hz), 8.27(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, d-d-d, J=8,8,1Hz), 7-70-7.65(2H, m), 7.25(1H, d, J=2.5Hz), 6.93(1H, d-d, J=8,2.5Hz), 4.75(2H, t, J=5.5Hz), 3.87(3H, s), 2.88(2H, t, J=5.5Hz), 2.40(6H, s). IV (KBr) cm -1 . 2770, 1714, 1462, 1442, 1410, 1405, 1288, 1273, 1255, 786.
Composto 79
R = - N
N-CH
Ra = 9-OCH3 Rb = H
Rendimento: 41,1 % 3 110 7%
p.F. : 208-210 eC RMN-1H(CDC13) δ : 8.31(1H, d, J=8Hz), 8.16(1H, d, J=8.5Hz), 7.79-7.61(3H, m), 7.27(1H, s), 6.94(1H, d-d, J=8,2.5Hz), 3.87(3H, s), 3 -55(4H, J=5Hz), 2.70(4H, t, J=5Hz), 2.4Κ3Η, s). -1 IV(KBr)cm : 2840, 1721, 1453, 1442, 1405, 1365, 1293, 1264, 1227, 798.
Composto 80 R = -OCH2CH2N(CH3)2 Ra >* H Rb * 2-OCH3 Rendimento : 43,6 %
P.F. : 128-132 “C RMN-1H(CDC13) δ : 8.32(1H, d, J=9Hz), 7.73(1H, d, J=7Hz), 7.65(1H, d, J=7Hz), 7.57(1H, d, J=2Hz), 7.48(1H, d-d, J=8,8Hz), 7.31 -7.22(2H, m), 4.74(2H, t, J=5Hz), 4.04(3H, s), 2.86(2H, t, J=5Hz), 2.40(6H, s). lV(KBr)cm 1 : 2780, 1721, 1620, 1565, 1461, 1426, 1416, 1272 1227, 1131- 111
Exemplo de Ensaio Farmacológico 1 Citotoxicidade
Colocaram-se células de leucemia de murganho P388 em uma placa com 96 cavidades para uma densidade de 2 x 103 células /cavidade. Dissolveram-se os compostos de acordo com a presente invenção em água purificada ou sulfóxido de dimetilo e diluiu-se a solução com meio para diversas concentrações e adicionou-se às cavidades respectivas. Após se ter incubado a placa durante 3 dias fixaram-se as culturas com glutaraldeído e determinou-se o número de células que sobreviveram mediante o método de coloração do cristal com violeta.
Demonstrou-se a acção citotóxica de cada composto como uma concentração de composto para a qual o número de células foi reduzido para 50 % do número de células de ocntrolo, ie., (¾. Os resultados enocntram-se ilustrados no quadro 6.
Quadro 6
Composto Número CI50 (pg/ml) 1-a 2,4x10‘2 2 4,8 x 10'3 7 6,5 x 10"4 9-a 7,4 x 10'3 23-a 1,1 x IO-4 26-a 4,2 x IO-4 28-a 2,0 x 10 3 31-a 6,0 x 10'3 41-a 1,1 x 10'2 47-a 1,3 x 10° 49-a 2,0 x 10‘3 50-a 1,1 x 10'3 55 9,5 x 10'4 60 6,6 x 10‘4 62 3,0 x IO"* 64-a 8,7 x IO-4 66-a 1,2 x ισ3 73-a 1,3 x 10’2 75 4,5 x 10'1 76 1,6 x 10‘1 112 7½
Exemplo de Ensaio Farmacológico 2 Acção antineoplásica
Injectaram-se por via intraperitoneal células de leucemia de murganho P388 (1 x 106 células/murganho) em murganho CDFi. Injectou-se por via intraperitoneal cada um dos compostos da invenção, dissolvido em glicose a 5 % ou dimetilsulfóxido a 5 % para cada concentração pré-determinada nos dias 1 e 5 após a injecção. Avaliou-se a sua actividade antitumor como uma percentagem de aumento do tempo de vida (ILS %) em comparação com a sobrevivência média do grupo de controlo não tratado. Os resultados encontram-se ilustrados no Quadro 7.
Quadro 7
Composto N° Dose (mg/kg/dia) Aumento do tempo de vida (ILS %) 1-a 100 68,0 2 67 85,0 3-a 10 94,4 7 44 223,3 9-a 150 60,0 26-a 30 70,6 28-a 67 180,0 31-a 30 48,5 41-a 67 305,8 47-a 44 130,4 49-a 150 66,7 50-a 20 45,2 64-a 67 152,9 66-a 44 141,2 73-a 44 129,4 76 100 75,0
Exemplo de forma de dosagem 1 Cápsulas
Prepararam-se cápsulas pela maneira convencional de acordo com a formulação seguinte. 113
Composto 3-a 7Si 200 mg Lactose 30 mg Amido de milho 50 mg Celulose cristalina 10 mg Estearato de maenésio 3 ma Por uma cápsula Exemplo de forma de dosagem 2 Comprimidos 293 mg
Prepararam-se comprimidos pela maneira convencional de acordo com a formulação seguinte.
Composto 7 100 mg Lactose 47 mg Amido de milho 50 mg Celulose cristalina 50 mg Hidroxipropilcelulose 15 mg Talco 2 mg Estearato de magnésio 2 mg Etilcelulose 30 mg Glicerido de ácido gordo insaturado 2 mg Dióxido de titânio 2 ma Por um comprimido Exemplo de forma de dosagem 3 Grânulos 300 mg
Prepararam-se os grânulos por uma maneira convencional de acordo com a formulação seguinte. 114
Composto 28-a 200 mg Manitol 540 mg Amido de milho 100 mg Celulose cristalina 100 mg Hidroxipropilcelulose 50 mg Talco 10 me Por um envólucro 1000 mg
Exemplo de forma de dosagem 4 Grânulos finos
Prepararam-se grânulos finos pela maneira convencional de acordo com a formulação seguinte.
Composto 64-a 200 mg Manitol 520 mg Amido de milho 100 mg Celulose cristalina 100 mg Hidroxipropilcelulose 70 mg Talco 10 me Por um envólucro 1000 mg
Exemplo de forma de dosagem 5 Injecção
Preparou-se uma injecção por uma maneira convencional de acordo com a formulação seguinte.
Composto 41 -a 100 mg
Agua destilada pata inieccão_quantidade apropriada
Por uma ampola 2 ml 115
Exemplo de forma de dosagem 6 Supositórios com a
Prepararam-se supositórios pela maneira convencional de acordo formulação seguinte.
Composto 73-a 200 mg
Witepsol S-55 (marca registada, 1300 mg uma mistura de mono-, di- e triglicéridos de ácidos gordos saturados que consiste em ácido láurico a ácido esteárico; produto de Dynamit
Nobel Co., Ltd.)__
Por um supositório 1500 mg
Lisboa, 31 de Agosto de 2001 O AgeRte Oficial da Propriedade Industriai
JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.I.
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Claims (11)

1 7.’ϋ REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de indano fundido de fórmula geral (1):
na qual o anel A representa a) um anel benzeno ou um anel naftaleno que é insubstituído ou substituído por átomos de halogéneo ou por grupos alquilo Q-Cé, alcoxi Ci-C6, hidroxilo, nitro, amino, aciloxi CrC6, benziloxi, acilamino Ci-C6, ciano, carboxilo ou alcoxicarbonilo C2-C7, ou b) um anel benzeno que comporta um grupo alquilenodioxi CrC4, o anel B representa a) um anel benzeno que é insubstituído ou substituído por átomos de halogéneo ou por grupos alquilo Ci-C6, alcoxi CrC6, hidroxilo, nitro, amino, aciloxi Ci-C6, benziloxi, acilamino CrC6, ciano, carboxilo ou alcoxicarbonilo C2-C7, ou b) um anel benzeno que comporta um grupo alquilenodioxi C1-C4, o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -N=CR- ou -CR=N-, o símbolo R representa a) um grupo de fórmula geral -NRiR2, b) um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre e que é insubstituído ou substituído por grupos alquilo Ct-C6 que são insubstituídos ou substituídos por grupos hidroxilo, ou c) um grupo de fórmula geral -0R3, na qual os símbolos R! e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio; fenilo; um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 7% 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre e que é insubstituído ou substituído por um grupo alquilo CrC6 que é insubstituído ou substituído por um grupo hidroxilo; ou um grupo alquilo Ci-C6 que é insubstituído ou substituído por a) um grupo amino que é insubstituído ou substituído por grupos alquilo CpCó, cicloalquilo C3-C6, di-(Ci-C6-alquilo)-amino-alquilo, hidroxialquilo Ci-C4, benziloxicarbonilo ou acilo C2-C6, b) alcoxi Ci-Ce, c) fenilo, d) um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre, e) um grupo aminóxido substituído por um grupo alquilo Ci-C4, ou f) um grupo hidroxilo; o símbolo R3 representa um grupo alquilo Cj-Cô que é insubstituído ou substituído por um grupo amino que é substituído por grupos alquilo Cj-Cô, cicloalquilo C3-C6, di-(Ci-C6-alquilo)-amino-alquilo, hidroxialquilo Ci-C4, benziloxicarbonilo ou acilo C2-C6, excepto quando o símbolo R5 representa um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre e que é insubstituído ou substituído por um grupo alquilo Ci-C6 que é insubstituído ou substituído por um grupo hidroxilo; e tanto o anel A como o anel B representam um grupo benzeno insubstituído; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o anel A ou o anel B serem substituídos por átomos de halogéneo ou por grupos alquilo CrC6, alcoxi Ci-C6, hidroxilo, nitro, amino, aciloxi Ci-C6, benziloxi ou acilamino Q-Có-
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo 7Si facto de os símbolos Rt e R2 serem iguais ou diferentes e representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou alquilo Ci-C6 que é msubstituído ou substituído por a) um grupo amino que é insubstituído ou substituído por grupos alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, di-(alquilo CrC6)-amino-alquilo, hidroxialqulo C1-C4, benziloxicarbonilo ou acilo C2-Ce, b) um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre, c) um grupo aminoxido substituído por um grupo alquilo Ct-C4 ou d) hidroxilo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de 0 símbolo Y representar um grupo de fórmula geral -CR=N-, o símbolo R representar a) um grupo de fórmula geral -NR]R2, na qual os símbolos Rt e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC6 que é insubstituído ou substituído por um grupo amino di(alquil C]-C6)-substituído ou um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre, b) piperazinilo substituído por alquilo CrC6, ou c) um grupo de fórmula geral -OR3, na qual o símbolo R3 representa um grupo alquilo Ci-C6 que é insubstituído ou substituído por amino di(alquil Ci-C6)-substituído.
5. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o anel B ser um anel benzeno substituído por grupos hidroxilo.
6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-4, caracterizado pelo facto de o anel A ser um anel benzeno que é insubstituído ou 4 substituído por grupos hidroxilo ou por átomos de halogéneo, ou um anel benzeno substituído por um grupo alquilenodioxi C1-C4.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo um esqueleto de indeno[2,1 -c]quinolina em que o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -CR=N, na qual o símbolo R representa a) um grupo de fórmula geral -NR[R2 na qual os símbolos R] e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC6 que é insubstituído ou substituído por um grupo amino di(alquil Ci-C6)-substituído ou um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre, b) piperazinilo substituído por grupos alquilo Ci-C6, ou c) um grupo de fórmula geral -OR3 na qual o símbolo R3 representa um grupo alquilo CrC6 que é insubstituído ou substituído por um grupo amino di(alquil CrC6)-substituído, o anel A é um anel benzeno que é insubstituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre grupo hidroxilo e átomos de halogéneo, ou d) um anel benzeno comportando um grupo alquilenodioxi C1-C4, e o anel B é um anel benzeno substituído por um ou dois grupos hidroxilo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo um esqueleto de indeno[2,l -cjquinolina, em que o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -CR=N, na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -NRiR2 na qual o símbolo R| representa um grupo alquilo CrC6 substituído por um grupo amino di(alquilo C (-C6)-substituído ou um grupo heterocíclico de tipo monocíclico pentagonal ou hexagonal que comporta 1 a 4 átomos de azoto e 0 ou 1 átomos de oxigénio ou de enxofre, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o anel A 5 t representa a) um anel benzeno insubstituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre grupos hidroxilo e átomos de halogéneo, ou b) um anel benzeno comportando um grupo alquilenodioxi-CrC4; e o anel B representa um anel benzeno substituído por um ou dois grupos hidroxilo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo um esqueleto de indeno[2,l-c]quinolina, em que o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -CR=N-, o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -NRtR2 na qual o símbolo R[ representa um grupo alquilo C\-C6 substituído por dimetilammo, dietilamino ou pirrolidinilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o anel A representa a) um anel benzeno insubstituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre grupos hidroxilo e átomos de halogéneo, ou b) um anel benzeno comportando um grupo alquilenodioxi CpC4; e o anel B representa um anel benzeno substituído por um ou dois grupos hidroxilo.
10. Composição farmacêutica que compreende um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, como ingrediente activo, um composto de acordo com a reivindicação 1.
11. Derivado de indano fundido de fórmula geral (1) tal como definido na reivindicação 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização como agente antitumor. Lisboa, 31 de Agosto de 2001 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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