JP3014457B2

JP3014457B2 - 新規キヌクリジン誘導体及びその医薬組成物

Info

Publication number: JP3014457B2
Application number: JP8520367A
Authority: JP
Inventors: 誠竹内; 良内藤; 昌彦早川; 芳典岡本; 康博米徳; 賢池田; 八州男磯村
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 2000-02-28
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: CN1171109A; FR04C0032I2; MX9704880A; ES2193208T3; PT801067E; FI115631B; NL300141I1; EP0801067A1; KR100386487B1; WO1996020194A1; PL321019A1; US6017927A; DE122004000048I2; LU91133I2; PL182344B1; NO2005016I1; KR987000303A; DE122004000048I1; US6174896B1; AU4355396A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、医薬、特にムスカリン受容体拮抗作用を有
するキヌクリジン誘導体、その塩又はその四級アンモニ
ウム塩並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。

背景技術従来、ムスカリン受容体につき研究がなされており、
ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物は、気管支拡
張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、口渇、散瞳、膀胱収縮
抑制、発汗減少、及び頻脈等を引き起こすことが知られ
ている。このムスカリン受容体には、少なくとも３種の
サブタイプが存在することが知られている。主に、M₁受
容体は脳等に、M₂受容体は心臓等に、またM₃受容体は平
滑筋や腺組織に存在する。

上記ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物につい
ては、従来より知られているものが多数あり、例えば代
表的なものとしてアトロピンが挙げられる（メルクイン
デックス、11版、138頁）。しかしアトロピンはM₁、
M₂、M₃受容体に対して非選択的に拮抗するので、特定の
疾患の治療を目的とすることは容易ではなかった。近
年、ムスカリン受容体サブタイプの研究が進み、M₁、
M₂、M₃受容体に選択的に拮抗する化合物が検討されてい
る（英国特許出願公開第2,249,093号、特開平１−13114
5号及び特開平３−133980号公報）。中でもムスカリンM
₃受容体に選択的で、M₂受容体より起因する心臓に関わ
る副作用のない化合物の創製が望まれている。

特開昭62−252764号公報には下記一般式を有する化合
物が記載されている。

（式中、ＬはNH又はＯであり；Ｘ及びＹは独立して水素原子又はC_1-6アルキルから選
ばれるか又は一緒になった結合であり； R₁及びR₂は独立して水素原子、C_1-6アルキル、…（中
略）…であり； R₃及びR₄は独立して水素原子、ハロゲン原子、CF₃、C
_1-6アルキル、…（中略）…、フェニル、フェニルC_1-6
アルキル基から選ばれた１又は２個の基により任意にＮ
−置換されていてもよい又はC_6-8ポリメチレンにより任
意にＮ−ジ置換されていてもよいアミノ、…（中略）
…、から選ばれ；ｐは１又は２であり;qは１〜３である）しかしながら、上記特許に記載の化合物は５−HT拮抗
剤として開示されており、ムスカリン受容体拮抗作用に
ついては全く開示されてなく、本発明化合物とは薬理効
果の面において明確に区別できるものである。

発明の開示本発明者らは、上記ムスカリンM₃受容体拮抗作用を有
する化合物につき、鋭意検討した結果、従来化合物とは
異なる基本骨格を有する新規なキヌクリジン誘導体を創
製し、これらが優れた選択的ムスカリンM₃受容体拮抗作
用を有することを知見して、本発明を完成した。

即ち、本発明化合物は下記一般式（Ｉ）で示されるキ
ヌクリジン誘導体、その塩又はその四級アンモニウム
塩、及び、該化合物又はその塩と製薬学的に許容される
担体を含有する医薬組成物、殊にムスカリンM₃受容体拮
抗剤に関する。

（式中の記号は以下の意味を有する。

Ａ環：アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘ
テロ原子を１乃至４個含有するヘテロアリール基、又
は、５〜７員飽和ヘテロ環基であり、これらの環は任意
の置換基で置換されていてもよい X:単結合又はメチレン基 R:ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、
メルカプト基、低級アルキルチオ基、スルホニル基、低
級アルキルスルホニル基、スルフィニル基、低級アルキ
ルスルフィニル基、スルホンアミド基、低級アルカンス
ルホンアミド基、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、
ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低
級アルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、エチレンジ
オキシ基、又は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキ
シ基、アミノ基、若しくはモノ−若しくはジ−低級アル
キルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基 :0又は１ m:0又は１乃至３の整数 n:1又は２の整数、以下同様）本発明化合物（Ｉ）において特に好ましい化合物とし
ては、Ａ環がアリール基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子から
なるヘテロ原子を１乃至４個含有するヘテロアリール
基、又は、５〜７員飽和ヘテロ環基であって、これらの
環は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル
基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、スルホニル
基、低級アルキルスルホニル基、スルフィニル基、低級
アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、低級アル
カンスルホンアミド基、カルバモイル基、チオカルバモ
イル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル
基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−若しくはジ
−低級アルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、エチレ
ンジオキシ基、又は、ハロゲン原子、水酸基、低級アル
コキシ基、アミノ基、若しくはモノ−若しくはジ−低級
アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル
基からなる置換基で置換されていてもよい、キヌクリジ
ン誘導体、その塩又はその四級アンモニウム塩；Ｒがハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ若し
くはジ低級アルキルアミノ基であり、Ａ環がアリール
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、酸素原
子、窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を１
乃至４個含有する５員若しくは６員の単環ヘテロアリー
ル基、又は、５〜７員飽和ヘテロ環基であって、これら
の環はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、又は、モ
ノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されてい
てもよい、キヌクリジン誘導体、その塩又はその四級ア
ンモニウム塩；ｍが０であり、Ａ環がハロゲン原子、低級アルキル
基、水素基若しくは低級アルコキシ基で置換されていて
もよいアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、又は、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子から
なるヘテロ原子を１乃至４個含有する５員若しくは６員
の単環ヘテロアリール基であるキヌクリジン誘導体、そ
の塩又はその四級アンモニウム塩；Ａ環がハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換さ
れていてもよいフェニル基、シクロアルキル基、ピリジ
ル基、フリル基、チエニル基であるキヌクリジン誘導
体、その塩又はその四級アンモニウム塩；Ｘが単結合であるキヌクリジン誘導体、その塩又はそ
の四級アンモニウム塩；ｎが２であるキヌクリジン誘導体、その塩又はその四
級アンモニウム塩である。

また、本発明化合物（Ｉ）のキヌクリジン誘導体、そ
の塩又はその四級アンモニウム塩と製薬学的に許容され
る担体を含有するムスカリンM₃受容体拮抗剤として、好
ましくは、泌尿器疾患（神経性頻尿、神経因性膀胱、夜
尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮及び慢性膀胱炎等）、又
は、呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘
息及び鼻炎等）、の予防・治療剤である。

以下に本発明化合物（Ｉ）につき、詳細に説明する。

本発明化合物（Ｉ）は従来のムスカリンM₃受容体拮抗
体と異なり、基本骨格として以下に示す環の窒素原子上
にキヌクリジニルオキシカルボニル基等が結合したテト
ラヒドロイソキノリン骨格（I a）又はイソインドリン
骨格（I b）を有する点に構造上の特徴を有する。

さらに、本発明化合物（Ｉ）はテトラヒドロイソキノ
リン又はイソインドリンのそれぞれ１位にＸを介してＡ
環、即ちアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子からなる
ヘテロ原子を１乃至４個含有するヘテロアリール基、又
は、５〜７員飽和ヘテロ環基から選択される環基を有す
る点に特徴を有する。

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り、
「低級」なる用語は、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分
枝状の炭素鎖を意味する。従って、「低級アルキル基」
としては、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分枝状のアル
キル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、
１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、1,2−ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチ
ル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル
基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、
１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2−ト
リメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、
１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−
メチルプロピル基等が挙げられる。これらの基のうち、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基などの炭素数が１乃至４のアルキル基が好まし
く、更にメチル基が好ましい。

「アリール基」としては、芳香族炭化水素基を意味す
るが、炭素数６乃至14個のアリール基が好ましい。具体
的には、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アン
トリル基、フェナントリル基であり、更に好ましくはフ
ェニル基である。

「シクロアルキル基」としては、炭素数３乃至８個の
ものが挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。これ
らのうちシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、更にシクロヘ
キシル基が好ましい。

「シクロアルケニル基」としては、炭素数３乃至８個
のものが挙げられ具体的には１−シクロプロペニル基、
２−シクロプロペニル基、１−シクロブテニル基、２−
シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、２−シク
ロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−シクロ
ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘ
キセニル基、１−シクロヘプテニル基、２−シクロヘプ
テニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテ
ニル基、１−シクロオクテニル基、２−シクロオクテニ
ル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル
基、2,4−シクロペンタジエニル基、2,5−シクロヘキサ
ジエニル基、2,4−シクロヘプタジエニル基、2,6−シク
ロヘプタジエニル基が挙げられる。

「酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテ
ロ原子を１乃至４個含有するヘテロアリール基」として
は、ベンゼン環と縮合していてもよい５員若しくは６員
のヘテロアリール基を意味し、具体的には、フリル基、
チエニル基、プロピル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル
基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基等で示される酸素原子、
窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を１乃至
４個含有する５員若しくは６員の単環ヘテロアリール
基、及び、インドリル基、インダゾリル基、インドリジ
ニル基、キノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル
基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダ
ゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル
基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基等で示されるベ
ンゼン環と縮合した５員若しくは６員のヘテロアリール
基が挙げられる。

これらの基のうち、好ましくは酸素原子、窒素原子若
しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を１乃至４個含有す
る５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基であり、更
に好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基であ
る。

「５〜７員飽和ヘテロ環基」としては、酸素原子、窒
素原子若しくは硫黄原子を１乃至２個含有する５員、６
員若しくは７員の飽和ヘテロ環基を意味し、具体的に
は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニ
ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられ
る。

Ａ環の「アリール基」、「シクロアルキル基」、「シ
クロアルケニル基」、「酸素原子、窒素原子若しくは硫
黄原子からなるヘテロ原子を１乃至４個含有するヘテロ
アリール基」、「酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子
からなるヘテロ原子を１乃至４個含有する５員若しくは
６員の単環ヘテロアリール基」、又は、「５〜７員飽和
ヘテロ環基」のそれぞれの環は任意の置換基で置換され
てもよく、置換基の個数は１つに限定されず、複数個で
あってもよい。ここで任意の置換基とは、これらの環に
置換可能な基であればいずれでもよいが、好ましくは、
ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、メ
ルカプト基、低級アルキルチオ基、スルホニル基、低級
アルキルスルホニル基、スルフィニル基、低級アルキル
スルフィニル基、スルホンアミド基、低級アルカンスル
ホンアミド基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、
モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ニト
ロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキ
シ基、又は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ
基、アミノ基、若しくはモノ−若しくはジ−低級アルキ
ルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、が
挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキル
基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基が挙げ
られ、更に好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、
水酸基若しくは低級アルコキシ基、殊にハロゲン原子、
低級アルキル基が挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、又はヨウ素原子をいう。置換基がハロゲン原子の
場合、置換基の数は特に限定されず、２個以上のハロゲ
ン原子が置換する場合は、このいずれの原子の組み合わ
せであってもよい。例えばハロゲン原子置換の低級アル
キル基としてはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブ
ロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル
基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−ク
ロロエチル基、２−ブロモエチル基、ジクロロメチル
基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリ
ブロモメチル基、トリヨードメチル基、ジクロロブロモ
メチル基等が挙げられる。これらのうち、トリフルオロ
メチル基が好ましい。

「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ
基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチル
オキシ基、tert−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキ
シ基、２−メチルブトキシ基、1,2−ジメチルプロポキ
シ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。これらの基のうち、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１乃至４の
アルキル基を有する低級アルコキシ基が好ましく、メト
キシ基及びエトキシ基が更に好ましい。

「低級アルコキシカルボニル基」としては、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシ
カルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチル
オキシ（アミルオキシ）カルボニル基、イソペンチルオ
キシカルボニル基、tert−ペンチルオキシカルボニル
基、ネオペンチルオキシカルボニル基、２−メチルブト
キシカルボニル基、1,2−ジメチルプロポキシカルボニ
ル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオ
キシカルボニル基などが挙げられる。

「低級アシル基」としては、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロ
イル基等が挙げられ、好ましくは、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基等である。

「低級アルキルチオ基」としては、メルカプト基中の
水素原子を前記低級アルキル基で置換された基を意味
し、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イ
ソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘ
キシルチオ基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」としては、メチルスル
ホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル
基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、
ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げ
られる。

「低級アルキルスルフィニル基」としては、メチルス
ルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフ
ィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフ
ィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィ
ニル基等が挙げられる。

「低級アルカンスルホンアミド基」としては、メタン
スルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、プロパン
スルホンアミド基、イソプロパンスルホンアミド基、ブ
タンスルホンアミド基、ペンタンスルホンアミド基、ヘ
キサンスルホンアミド基等が挙げられる。

「モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基」
としては、カルバモイル基中の水素原子１乃至２個が前
記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味
し、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プ
ロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基等が挙
げられる。

「モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基」として
は、アミノ基中の水素原子１乃至２個が前記低級アルキ
ル基で置換されたアミノ基を意味し、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等が挙げら
れる。

「ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ
基、若しくはモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基
で置換されていてもよい低級アルキル基」とは低級アル
キル基の任意の水素原子１乃至複数個が、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ−若し
くはジ−低級アルキルアミノ基で置換された基を意味す
る。ハロゲン原子置換の低級アルキル基については前記
ハロゲン原子の説明中に記載の通りである。

本発明化合物（Ｉ）はキヌクリジニル基を有するが、
キヌクリジニル基の窒素原子はオキシド化されていても
よい（＝１）し、又は四級アンモニウム塩を形成して
いてもよい。四級アンモニウム塩を形成している場合、
窒素原子に結合する基として具体的には低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等が挙げられ
る。

「低級アルケニル基」は炭素数が２乃至６個の直鎖又
は分枝状のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、
プロペニル基、ブテニル基、メチルプロペニル基、ジメ
チルビニル基、ペンテニル基、メチルブテニル基、ジメ
チルプロペニル基、エチルプロペニル基、ヘキセニル
基、ジメチルブテニル基、メチルペンテニル基等が挙げ
られる。これらの基のうち、プロペニル基が好ましい。

「低級アルキニル基」は、炭素数が２乃至６個の直鎖
又は分枝状のアルキニル基であり、具体的にはエチニル
基、プロピニル基、ブチニル基、メチルプロピニル基、
ペンチニル基、メチルブチニル基、ヘキシニル基等が挙
げられる。これらの基のうち、エチニル基、プロピニル
基等の炭素数が２乃至３のアルキニル基が好ましい。

四級アンモニウム塩の陰イオンとしては、ハロゲン原
子のイオン、トリフレート、トシレート、メシレート等
が挙げられ、特に、ハロゲン原子のイオン、即ち、ハロ
ゲン化物イオン（例えば、塩化物イオン、臭化物イオ
ン、ヨウ化物イオン、三ヨウ化物イオン等）が好ましい
が、これらに限られるものではない。他の陰イオンとし
て例えば、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭
酸イオン等の無機陰イオン、フォルメート（HCOO^-）、
アセテート（CH₃COO^-）、プロピオネート、オキサレー
ト、マロネート等のカルボキシレート、グルタミン酸等
のアミノ酸の陰イオン等が更に挙げられる。ハロゲン化
物イオンでは、臭化物イオン又はヨウ化物イオンが好ま
しい。なお、陰イオンは、通常のイオン交換反応によ
り、適宜、好ましい陰イオンに変換できるものである。

本発明化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子を有するため、
これに基づく光学異性体が存在する。他に本発明は構造
異性体、互変異性体が存在するものもあり、ジアステレ
オマー、エナンチオマー等これらの異性体の分離された
ものあるいは混合物を包含する。

本発明化合物（Ｉ）には、前記キヌクリジニル基の四
級アンモニウム塩以外にも酸と塩を形成することができ
るものがある。かかる塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石
酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げる
ことができる。さらに、本発明化合物（Ｉ）は水和物、
エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質もすべて含有
する。

（製造法）本発明化合物（Ｉ）は、種々の製造法を適用して製造
することができる。以下にその代表的な製造法について
説明する。

第１製造法（式中、Q¹は、本反応において有利な脱離基を意味
し、Ａ環、Ｒ、Ｘ、ｍ及びｎは前記の意味を有する。以
下同様。）本反応は、一般式（II）で示される化合物とその反応
対応量の一般式（III）で示されるキヌクリジノールと
を不活性溶媒中室温下乃至加温下攪拌することにより行
われる。

脱離基Q¹としては、例えば、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等を包含す
る。

不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン
（THF）、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシ
エタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン等やこれらの
混合溶媒が挙げられる。

本反応を促進させるために、塩基（例えばナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド等）を添加するのが好ましい。

第２製法（式中、Ａ環、Ｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びQ¹は前記の意味を
有する。）本反応は一般式（IV）で示される化合物とその反応対
応量の一般式（Ｖ）とを前記不活性溶媒中、室温乃至加
温下攪拌することにより行われる。

本反応を促進させるために塩基（例えばナトリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、トリエチルアミン、ピリジン等）を添加す
るのが好ましい。

（その他の製造法）本発明化合物中、キヌクリジニル基の窒素原子がオキ
シド化された化合物、又は四級アンモニウム塩を形成し
た化合物は、本発明化合物の三級アミン化合物をＮ−オ
キシド化、Ｎ−アルキル化反応させることにより製造で
きる。

Ｎ−オキシド化反応は、常法の酸化反応によって行う
ことができるが、具体的には、本発明化合物の三級アミ
ン化合物を、その対応量あるいは過剰量の酸化剤を、ク
ロロホルム、ジクロロメタン又はジクロロエタン等の不
活性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール、
水、又はその混合溶媒中、冷却下乃至室温下、場合によ
り加温下攪拌することにより行うことができる。酸化剤
としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、過ヨウ
素酸ナトリウム、過酸化水素等が挙げられる。

Ｎ−アルキル化反応としては、常法のＮ−アルキル化
反応によって行うことができるが、具体的には、本発明
化合物の三級アミン化合物を、その対応量のアルキル化
剤とジメチルホルムアミド、クロロホルム、ベンゼン、
２−ブタノン、アセトン又はテトラヒドロフラン等の不
活性溶媒中、氷冷下乃至室温下、又は場合により加温下
攪拌することにより行うことができる。

アルキル化剤としては、低級アルキルハライド、低級
アルキルトリフルオロメタンスルホネート、低級アルキ
ルｐ−トルエンスルホネート又は低級アルキルメタ
ンスルホネート等が挙げられる。好ましくは低級アルキ
ルハライドである。

また、本発明化合物を製造する際、官能基の保護が必
要な場合がある。その場合は、常法により適当な保護基
の導入及び脱保護の操作を加え、製造することができ
る。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のま
ま、あるいは常法による造塩処理を施し、その塩として
単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結
晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常
の化学操作を適用して行われる。

産業上の利用可能性本発明化合物は、ムスカリンM₃受容体に対して親和性
及び選択性を有し、M₃受容体拮抗薬として、M₃受容体が
関与する種々の疾患、特に、神経性頻尿、神経因性膀
胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等にお
ける尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾
患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、過敏
性大腸症候群、痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器疾病の
予防又は治療剤として有用である。

特に、本発明化合物は、心臓等に存在するM₂受容体と
比較して平滑筋や腺組織等に存在するM₃受容体に対する
選択性が高く、心臓等への副作用の少ないM₃受容体拮抗
薬として、特に尿失禁並びに頻尿、慢性閉塞性肺疾患、
慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の予防薬若しくは治療薬
として有用性が高い。

本発明化合物のムスカリン受容体に対する親和性及び
拮抗作用は、以下の試験により確認された。

ムスカリン受容体親和性試験（in vitro） a.膜標本の調製 Wistar系雄性ラット（日本SLC）の心臓および顎下腺
を摘出し、５倍容量の100mM塩化ナトリウム、10mM塩化
マグネシウムを含む20mM HEPESバッファー（pH7.5、以
下HEPSバッファーと略）を加えて氷冷中でホモジナイズ
した。これをガーゼで濾過した後、50,000×ｇ、４℃で
10分間超遠心分離を行い、沈殿をHEPESバッファーに懸
濁させ、再び50,000×ｇ、４℃で10分間超遠心分離を行
った。この沈殿をHEPESバッファーに懸濁させて−80℃
で保存した。以後用時に融解して試験を行った。

b.ムスカリンM₂受容体結合試験 Doodsらの方法（J.Pharmacol.Exp.Ther.,242,257〜26
2,1987）を改良して行った。心臓膜標本、〔³H〕−キヌ
クリジニルベンジレート（quinuclidinyl benzilat
e）および被験化合物を0.5mlのHEPESバッファー中で25
℃、45分間インキュベートした後、ガラスフィルター
（Whatman GF/B）で吸引濾過し、5mlのHEPESバッファ
ーで３回フィルターを洗浄した。フィルターに吸着した
〔³H〕−キヌクリジニルベンジレートの放射活性を液
体シンチレーションカウンターで測定した。なお受容体
特異的な結合は、１μＭのアトロピンを添加することに
よって求めた。本発明化合物のムスカリンM₂受容体に対
する親和性は、Cheng and Prusoff（Biochem.Pharmaco
l.,22,3099,1973）に従って、標識リガンドである
〔³H〕−キヌクリジニルベンジレートの結合を50％抑
制する被験化合物の濃度（IC₅₀）より算出した解離定数
（Ki）で求めた。

c.ムスカリンM₃受容体結合試験膜標本として顎下腺標本、標識リガンドとして〔³H〕
−Ｎ−メチルスコポラミン（Ｎ−methylscopolamine）
を用いた他は、上記ｂのムスカリンM₂受容体結合試験と
同様の方法で行った。

結果：本発明化合物（Ｉ）は、M₃受容体に対して10^-8
乃至10^-10MのKi値を有し、M₂に比して、十倍以上高い親
和性を有していた。

ムスカリン受容体拮抗試験（in vivo） a.ラット律動的膀胱収縮に対する試験 Wistar系雌性ラット（130〜200g）をウレタン麻酔
（1.0g/kg s.c.）し、輸尿管を腎臓側で結紮した。尿道
カテーテルを膀胱内に留置して、膀胱内に1.0ml程度の
生理食塩水に注入することによって律動的膀胱収縮を惹
起し、圧トランスデュサーによって膀胱内圧を測定し
た。５分間以上の安定した律動収縮を得た後に、外顎静
脈より被験化合物を累積的に投与し、５〜10分後におけ
る膀胱内圧を測定した。被験化合物投与前の膀胱収縮に
対する抑制率を求め、投与前の膀胱収縮を30％抑制する
被験化合物の用量をED₃₀とした。

本試験の結果、本発明化合物は良好なED₃₀値を示し
た。

b.ラット唾液分泌に対する試験 Wistar系雄性ラット（160〜190g）をウレタン（0.8g/
kgi.p.）により麻酔した。被験化合物（対照群は溶媒）
を投与し、15分後に0.8μmol/kgのオキソトレモリンを
投与した。薬物投与はいずれも大腿静脈より行った。オ
キソトレモリン投与直後より５分間に分泌する唾液を回
収し、その重量を測定した。対照群の分泌唾液量に対す
る抑制率を求め、対照群の分泌唾液量を50％抑制する被
験化合物の用量をID₅₀値とした。

本試験の結果、比較化合物として試験したアトロピン
のID₅₀値は、前記ラット律動的膀胱収縮に対する試験の
ED₃₀値と比較して、同程度の値であるのに対し、本発明
化合物のID₅₀値は前記ED₃₀値と比較して、５倍以上であ
り、相対的に唾液分泌に対する作用が弱いことが示され
た。

c.ラット徐脈に対する試験本試験法はDoodsらの方法（J.Pharmacol.Exp.Ther.,2
42,257−262,1987.）に従って行った。Wistar系雄性ラ
ット（250〜350g）をペントバルビタールナトリウム（5
0mg/kg i.p.）により麻酔し、頚部切開後、左右迷走神
経を切断した。気管にカニューレを装入して気道を確保
した後、眼窩よりステンレス棒を挿入して脊髄を破壊し
た。人工呼吸下（10cc/kgで毎分50回）直腸温を37.5℃
に保ち、総頚動脈より心拍数を監視した。大腿静脈に留
置針を固定し、これにより薬物投与を行った。脊髄破壊
後、平衡状態にするため15分間静置した後、アテノロー
ル（10mg/kg）を投与した。再度15分間の平衡後に被検
化合物を投与し、その15分後にオキソトレモリンを累積
投与して心拍数の低下を測定した。対照群の用量反応曲
線を10倍右方移動させる被検化合物の用量をDR₁₀とし
た。

結果：本発明化合物（Ｉ）の徐脈に対する作用は十分
低く、数mg/kgの投与では観察されなかった。

上記ムスカリン受容体親和性試験（in vitro）の結
果、本発明化合物（Ｉ）はM₃受容体に選択的かつ高い親
和性を有していた。更にムスカリン受容体拮抗試験（in
vivo）においても良好なムスカリンM₃拮抗作用を示
し、他方ムスカリンM₂受容体に関与する徐脈に対する作
用は低く、従って本発明化合物（Ｉ）はムスカリンM₃受
容体に選択的に拮抗するものであることが示された。更
に、従来の抗コリン剤の有していた口渇等の副作用も低
いものであった。

本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を含有す
る医薬組成物は、通常の製薬学的に許容される担体を用
いて調製される。

本発明における医薬組成物の投与は経口投与、又は注
射剤、坐剤、経皮剤、吸入剤若しくは膀胱内注入等によ
る非経口投与のいずれの形態であってもよい。

投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個
々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場
合成人投与量は１日当たり0.01mg/kg乃至100mg/kg程度
であり、これを一回で、あるいは２〜４回に分けて投与
する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常
成人１回当たり、0.001mg/kg乃至10mg/kgの範囲で１日
に１回乃至複数回投与される。

製剤用の担体としては、固体又は液体状の非毒性医薬
用物質が挙げられる。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が用いられ
る。このような固体組成物においては、ひとつ又はそれ
以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシ
プロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポ
リビニルプロリドン、寒天、ペクチン、メタケイ酸マグ
ネシウム、アルミン酸マグネシウム等と混合される。組
成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維
素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトース
のような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸の
ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤
は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィル
ムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無
菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、カカオバター、
オリーブ油、ゴマ油のような植物油、エタノールのよう
なアルコール類、アラビアゴム、ポリソルベート80（商
品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような添加剤を含んでもよい。
これらは例えばバグテリア保管フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

発明を実施するための最良の形態以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定される
ものではなく、また前記一般式（Ｉ）に示される化合
物、その塩、その水和物、その溶媒和物、その幾何並び
に光学異性体、結晶多形の全てを包含するものである。

なお、本発明化合物の原料化合物には新規化合物が含
まれており、これらの化合物の製造例を参考例として記
載する。

参考例１１−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
6.28g、トリエチルアミン3.34gのジクロロメタン溶液13
0mlに氷冷下クロロギ酸エチル3.1mlを滴下し、室温にて
一晩攪拌した。反応液を水、１規定塩酸、水、飽和食塩
水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下留去することにより、エチル１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキ
シレート10.58gを淡黄色油状物として得た。

赤外線吸収スペクトルνmax（neat）cm^-1:1700,1430,
1296,1230,1122. 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.29（3H,t,J＝7.3Hz）， 2.75−3.45（3H,m）,3.90−4.40（1H,m）， 4.21（2H,q,J＝7.3Hz）,6.38（1H,s）， 6.95−7.45（9H,m）参考例１と同様にして以下の参考例２乃至14の化合物
を得た。

参考例２メチル１−フェニル−２−イソインドリンカルボキ
シレート原料化合物:1−フェニルイソインドリン、クロロギ酸メ
チル赤外線吸収スペクトルνmax（KBr）cm^-1:1708,1460,1
376,1100 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:3.60,3.72（3H,s×２） 4.89,4.96（2H,s×２） 5.94,6.03（1H,s×２） 6.95−7.10（1H,m）， 7.15−7.35（8H,m）参考例３エチル１−（４−ピリジル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1−（４−ピリジル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン性状淡黄色油状物質量分析値（m/z,EI）:282（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.29（3H,t,J＝7.1Hz）， 2.60−3.45（3H,m）,3.85−4.20（1H,m）， 4.22（2H,q,J＝7.1Hz）,6.31（1H,s）， 7.14（2H,dd,J＝4.4,1.5Hz）， 7.17−7.26（4H,m）， 8.51（2H,dd,J＝4.4,1.5Hz）参考例４エチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（２−チエニ
ル）−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（２−チエニ
ル）イソキノリン性状淡黄色油状物質量分析値（m/z,EI）:287（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.32（3H,t,J＝7.3Hz）， 2.65−3.60（3H,m）,4.00−4.30（1H,m）， 4.23（2H,q,J＝7.3Hz）,6.53（1H,s）， 6.70−6.95（2H,m）,7.15−7.30（5H,m）参考例５エチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（３−チエニ
ル）−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（３−チエニ
ル）イソキノリン性状橙色油状物質量分析値（m/z,FAB）:288（M⁺＋１）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.2−1.3（3H,m）,2.7−2.8（1H,m）， 2.9−3.0（1H,m）,3.1−3.3（1H,m）， 3.9−4.2（3H,m）,6.2−6.4（1H,m）， 6.83（1H,s）,6.95−7.26（6H,m）参考例６エチル１−（２−フリル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1−（２−フリル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン質量分析値（m/z,EI）:271（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.30（3H,t,J＝6.5Hz）， 2.75−2.85（1H,m）,2.90−3.10（1H,m）， 3.20−3.50（1H,m）,4.05−4.35（4H,m）， 6.00（1H,s）,6.20−6.45（2H,m）， 7.15−7.25（4H,m）,7.33（1H,s）参考例７（1S）−エチル１−フェニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物：（1S）−１−フェニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン元素分析値（C₁₈H₁₉NO₂として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 76.84 6.81 4.98 実験値 76.53 6.82 4.93 光旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼199.2（ｃ＝1.03,CHCl₃）質量分析値（m/z,FAB）;282（M⁺＋１）参考例８（1R）−メチル１−フェニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物：（1R）−１−フェニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン元素分析値（C₁₈H₁₉NO₂として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 76.84 6.81 4.98 実験値 76.64 6.82 4.99 光旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼−200.9（ｃ＝1.09,CHCl₃）質量分析値（m/z,EI）:281（M⁺）参考例９エチル１−（４−クロロフェニル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1−（４−クロロフェニル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン性状淡黄色油状物質量分析値（m/z,EI）:315（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.29（3H,t,J＝7.0Hz）， 2.70−3.52（3H,m）,4.00−4.30（1H,m）， 4.20（2H,q,J＝7.0Hz）,6.35（1H,s）， 7.05−7.35（8H,m）参考例10 エチル１−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン性状淡黄色油状物質量分析値（m/z,FAB）:300（M⁺＋１）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.30（3H,t,J＝8.9Hz）， 2.75（1H,dd,J＝12.5,3.4Hz）， 2.9−3.1（1H,m）,3.1−3.3（1H,m）， 4.0−4.3（3H,m）,6.2−6.4（1H,m）， 6.93−7.03（3H,m）,7.16−7.24（5H,m）参考例11 エチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（４−トリ
ル）−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（４−トリ
ル）イソキノリン質量分析値（m/z,EI）:295（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.20−1.35（3H,m）,2.30（3H,s）， 2.70−2.80（1H,m）,2.90−3.10（1H,m）， 3.23（1H,t,J＝10.0Hz）， 3.95−4.30（3H,m）， 6.29,6.41（1H,brs×２）， 7.00−7.25（8H,m）参考例12 エチル１−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン性状淡黄色油状物質量分析値（m/z,FAB）:296（M⁺＋１）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₂,TMS内部標準） δ:1.02,1.23（3H,t×2,J＝7.1Hz）， 2.63−3.20（4H,m）， 3.30−3.50（1H,m）， 3.75−4.25（3H,m）， 5.27,5.38（1H,t×2,J＝6.8Hz）， 6.85−7.28（9H,m）参考例13 エチル１−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン性状黄色油状物質量分析値（m/z,FAB）:288（M⁺＋１）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:0.70−2.00（11H,m）， 1.26（3H,t,J＝7.3Hz）， 2.89（2H,t,J＝7.1Hz）， 3.25−4.20（2H,m）， 4.14（2H,q,J＝7.1Hz）， 4.65−4.95（1H,m）， 7.00−7.30（4H,m）参考例14 エチル１−（３−フリル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物:1−（３−フリル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン性状黄色油状物質量分析値（m/z,EI）:271（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.31（3H,t,J＝7.0Hz）， 2.55〜3.40（3H,m）， 3.90〜4.30（1H,m）， 4.22（2H,q,J＝7.0Hz）， 6.20−6.45（2H,m）， 6.95−7.40（6H,m）以下、表１乃至２に参考例１乃至14で得た化合物の化
学構造式を示す。

実施例１エチル１−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシレート0.70g、３−キヌクリ
ジノール0.41gのトルエン溶液30mlに水素化ナトリウム
（60％）0.03gを加え、140℃にて生成するエタノールを
除きながら２日間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、
飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝10/1←クロロホルム／メタノ
ール/28％アンモニア水＝10/1/0.1）で精製することに
より３−キヌクリジニル１−フェニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート0.11g
を黄色油状物として得た。これをエタノール10mlに溶解
し、シュウ酸27mgを加え、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた固体をイソプロパノール及びイソプロピルエーテル
より再結晶することにより３−キヌクリジニル１−フ
ェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカ
ルボキシレート・シュウ酸塩0.08gを無色結晶として得
た。

融点:122−124℃（ｉ−PrOH−ｉ−Pr₂O）元素分析値（C₂₅H₂₈N₂O₆・0.75H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 64.43 6.38 6.01 実験値 64.25 6.15 5.88 実施例１と同様にして実施例２を得た。

実施例２３−キヌクリニジル１−フェニル−２−イソインド
リンカルボキシレート・塩酸塩原料化合物：メチル１−フェニル−２−イソインドリ
ンカルボキシレート融点:164−165℃（EtOH−Et₂O）元素分析値（C₂₂H₂₅N₂O₂Cl・1.75H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl（％）理論値 63.45 6.90 6.73 8.51 実験値 63.54 6.59 6.76 8.12 実施例３エチル１−（４−ピリジル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリンカルボキシレート720mg、３−
キヌクリジノール973mgのトルエン懸濁液50mlに水素化
ナトリウム（60％）102mgを室温にて加え、生じるエタ
ノールをトルエンと共に留去しながら５時間40分加熱還
流した。反応液を室温まで冷却し、水20mlを加えた後、
クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール/28％アンモニア水＝100/2/1）
で精製することにより２−キヌクリジニル１−（４−
ピリジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリ
ンカルボキシレート827mgを黄色油状物として得た。こ
れを酢酸エチル5mlに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エ
チル溶液2mlを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にエ
タノール、エーテルを加えることにより粗結晶を得、こ
れをエタノール及びエーテルより再結晶を行うことによ
り３−キヌクリジニル１−（４−ピリジル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート
・２塩酸塩402mgを淡黄色結晶として得た。

融点:167−169℃（EtOH−Et₂O）元素分析値（C₂₂H₂₇N₃O₂Cl₂・2.2H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl（％）理論値 55.51 6.65 8.83 14.90 実験値 55.46 6.98 8.64 14.84 実施例３と同様にして以下の実施例４乃至６の化合物
を得た。

実施例４３−キヌクリジニル 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
（２−チエニル）−２−イソキノリンカルボキシレート
・シュウ酸塩原料化合物：エチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
（２−チエニル）−２−イソキノリンカルボキシレート元素分析値（C₂₃H₂₆N₂O₆S・1.3H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値 57.32 5.98 5.81 6.65 実験値 57.62 6.00 5.84 6.27 質量分析値（m/z,FAB）:369（M⁺＋１）実施例５（1RS,3′Ｒ）−３′−キヌクリジニル 1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−（３−チエニル）−２−イソキノリン
カルボキシレート原料化合物：エチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
（３−チエニル）−２−イソキノリンカルボキシレー
ト、（3R）−３−キヌクリジノール性状：褐色油状物元素分析値（C₂₁H₂₄N₂O₂S・0.3H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値 67.46 6.63 7.49 8.58 実験値 67.35 6.76 7.21 8.46 質量分析値（m/z,FAB）:369（M⁺＋１）実施例６３−キヌクリジニル１−（２−フリル）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物：エチル１−（２−フリル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート性状：淡黄色油状物元素分析値（C₂₁H₂₄N₂O₃・0.5H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 69.79 6.97 7.75 実験値 70.03 7.05 7.44 質量分析値（m/z,FAB）:353（M⁺＋１）実施例７（1S）−１−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン2.09gのピリジン溶液30mlに室温下３−キヌク
リジニルクロロホルメート・塩酸塩2.26gを加え80℃
にて４時間攪拌し、３−キヌクリジニルクロロホルメ
ート・塩酸塩を0.12g加え80℃で４時間攪拌した。更に
３−キヌクリジニルクロロホルメート・塩酸塩1.01g
を加え80℃で25時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣に水を加え、酢酸エチルで２回洗浄し、得られた水
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9とした後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリムウで乾
燥後、溶媒を減圧下留去し（1S,3′RS）−３′−キヌク
リジニル１−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−イソキノリンカルボキシレート3.02gを黄色油状物と
して得た。

質量分析値（m/z,FAB）;363（M⁺＋１）核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆,TMS内部標準） δ:1.20−2.00（5H,m）,2.40−2.95（6H,m）， 3.00−3.60（3H,m）,3.80−3.95（1H,m）， 4.55−4.70（1H,m） 6.25（1H,brs）， 7.05−7.35（10H,m），実施例８（1S）−エチル１−フェニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリンカルボキシレート12.0g、（3
R）−３−キヌクリジノール16.27gのトルエン懸濁液120
mlに水素化ナトリウム（60％）1.69gを室温にて加え、
生じるエタノールをトルエンと共に留去しながら３時間
加熱した。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水50mlを
加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した
後20％塩酸で抽出した。得られた水層に１規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えpH9〜10にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノール14
0mlに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液10mlを
加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル及
びエーテルを加えることにより粗結晶を得、これをアセ
トニトリル及びエーテルより再結晶を行うことにより
（1S,3′Ｒ）−３′−キヌクリジニル１−フェニル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシ
レート・塩酸塩10.1gを無色結晶として得た。

融点 212−214℃（CH₃CN−Et₂O）元素分析値（C₂₃H₂₇N₂O₂Clとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl（％）理論値 69.25 6.82 7.02 8.89 実験値 69.24 6.89 7.03 8.97 光旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＝98.1（ｃ＝1.00,EtOH）実施例８と同様にして以下の実施例９乃至16の化合物
を得た。

実施例９（1R,3′Ｓ）−３′−キヌクリジニル１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキ
シレート・塩酸塩原料化合物：（1R）−エチル１−フェニル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート，
（3S）−３−キヌクリジノール融点 211−212℃（EtOH−Et₂O）元素分析値（C₂₃H₂₇N₂O₂Cl・0.25H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl（％）理論値 68.48 6.87 6.94 8.79 実験値 68.32 6.75 6.94 8.94 光旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＝−97.4（ｃ＝0.50,EtOH）実施例10 （1R,3′Ｒ）−３′−キヌクリジニル１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキ
シレート・塩酸塩原料化合物：（1R）−エチル１−フェニル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート，
（3R）−３−キヌクリジノール融点 195−169℃（EtOH−Et₂O）元素分析値（C₂₃H₂₇N₂O₂Cl・0.25として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl（％）理論値 68.48 6.87 6.94 8.79 実験値 68.73 6.88 6.95 8.70 比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＝−151.2（ｃ＝0.50,EtOH）実施例11 （1S,3′Ｓ）−３′−キヌクリジニル１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキ
シレート・塩酸塩原料化合物：（1S）−エチル１−フェニル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート，
（3S）−３−キヌクリジノール融点 194−195℃（CH₃CN−Et₂O）元素分析値（C₂₃H₂₇N₂O₂Clとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl（％）理論値 69.25 6.82 7.02 8.89 実験値 69.08 6.71 6.99 8.91 光旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＝163.2（ｃ＝0.50,EtOH）実施
例12 ３−キヌクリジニル１−（４−クロロフェニル）−
1,2,3−４−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキ
シレート・フマル酸塩原料化合物：エチル１−（４−クロロフェニル）−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレ
ート融点 164−166℃（EtOH−Et₂O）元素分析値（C₂₇H₂₉N₂O₆Cl・0.5H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl（％）理論値 62.13 5.79 5.37 6.79 実験値 62.19 5.68 5.23 6.49 実施例13 （1RS,3′Ｒ）−３′−キヌクリジニル１−（４−
フルオロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリンカルボキシレート原料化合物：エチル１−（４−フルオロフェニル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシ
レート，（3R）−３−キヌクリジノール性状無色油状物元素分析値（C₂₃H₂₅N₂O₂F・0.1H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｆ（％）理論値 72.27 6.64 7.33 4.97 実験値 72.05 6.63 7.15 4.99 質量分析値（m/z,FAB）:381（M⁺＋１）実施例14 ３−キヌクリジニル 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
（４−トリル）−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物：エチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
（４−トリル）−２−イソキノリンカルボキシレート性状無色油状物元素分析値（C₂₄H₂₈N₂O₂・0.8H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 73.74 7.63 7.17 実験値 73.96 7.50 6.95 質量分析値（m/z,FAB）:377（M⁺＋１）実施例15 ３−キヌクリジニル１−ベンジル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物：エチル１−ベンジル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート性状淡黄色油状物元素分析値（C₂₄H₂₈N₂O₂・0.5H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 74.78 7.58 7.26 実験値 74.95 7.83 7.18 質量分析値（m/z,FAB:377（M⁺＋１）実施例16 ３−キヌクリジニル１−シクロヘキシル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート原料化合物：エチル１−シクロヘキシル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート性状淡黄色アモルファス元素分析値（C₂₃H₃₂N₂O₂・0.3H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 73.88 8.79 7.49 実験値 73.76 8.75 7.37 質量分析値（m/z,FAB）:369（M⁺＋１）実施例17 （1S,3′Ｒ）−３′−キヌクリジニル１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキ
シレート1.20gをジクロロメタン12mlに溶解し、氷冷
下、炭素水素ナトリウム0.33g、ｍ−クロロ過安息香酸
（80％）0.79gを加え、室温で１時間攪拌した。反応液
に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層をチオ硫
酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝20/1）で精製することにより、（１′S,3R）−３
−〔〔（１′−フェニル−１′,2′,3′,4′−テトラヒ
ドロ−２′−イソキノリル）カルボニル〕オキシ〕キヌ
クリジン１−オキシド0.43gを得た。

性状白色アモルファス質量分析値（m/z,FAB）:379（M⁺＋１）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,TMS内部標準） δ:1.85−2.15（3H,m）,2.15−2.35（2H,m）， 2.75−2.90（1H,m）,2.90−2.95（1H,m）， 3.20−3.50（6H,m）,3.70−3.80（1H,m）， 3.85−4.10（1H,m）,5.14（1H,brs）， 6.14,6.43（1H,brs×２）， 7.05−7.40（9H,m）実施例18 （1S,3′Ｒ）−３′−キヌクリジニル１−フェニル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキ
シレート1.04gの２−ブタノン8ml溶液に、ヨウ化メチル
0.18mlを加えて55℃にて40分攪拌した。空冷後、析出し
た結晶を濾取し２−ブタノンついでジエチルエーテルで
洗浄することにより（１′S,3R）−１−メチル−３−
〔〔（１′−フェニル−１′,2′,3′,4′−テトラヒド
ロ−２′−イソキノリル）カルボニル〕オキシ〕キヌク
リジニウムヨージド0.93gを無色結晶として得た。

融点 202−203℃（２−ブタノン）元素分析値（C₂₄H₂₉N₂O₂Iとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｉ（％）理論値 57.15 5.79 5.55 25.16 実験値 57.17 5.71 5.51 25.15 実施例８と同様にして以下の実施例19の化合物を得
た。

実施例19 （1RS,3′Ｒ）−３′−キヌクリジニル１−（３−
フリル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリン
カルボキシレート原料化合物：エチル１−（３−フリル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート油状：黄色油状物元素分析値（C₂₁H₂₄N₂O₃・0.3H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 70.49 6.93 7.83 実験値 70.35 6.83 7.63 質量分析値（m/z,EI）:352（M⁺）以下表３乃至５に実施例１乃至19で得た化合物の化合構
造式を示す。

前記実施例３〜６、12〜14、16及び19は実施例８〜11
と同様に光学分割された製造中間体を用いて以下の表６
乃至８に示す光学分割体として得ることができる。

上記以外に、本発明に含まれる化合物を以下の表９乃
至33に列挙する。これらの化合物は上記製造法並びに実
施例中に記載した方法、及び、通常の当業者にとって公
知であるそれらの変法を用いて合成することができ、特
別の実験を必要とするものではない。尚、これらの化合
物はラセミ体として記載するが、不斉炭素に基づく光学
活性体をも含むものである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 13/10 Ａ６１Ｐ 13/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者岡本芳典茨城県つくば市二の宮２丁目５番９− 207 (72)発明者米徳康博茨城県つくば市二の宮２丁目５番９− 423 (72)発明者池田賢千葉県我孫子市つくし野１丁目２番25− 106 (72)発明者磯村八州男茨城県北相馬郡守谷町薬師台３丁目４番８号 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 453/02 A61K 31/439 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジン
誘導体、その塩又はその四級アンモニウム塩。（式中の記号は以下の意味を有する。Ａ環：アリール基；シクロアルキル基；シクロアルケニ
ル基；酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘ
テロ原子を１乃至４個含有するヘテロアリール基；又は
５〜７員飽和ヘテロ環基；であり、これらの環は任意の
置換基で置換されていてもよい X:単結合又はメチレン基 R:ハロゲン原子；水酸基；低級アルコキシ基；カルボキ
シル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アシル基；
メルカプト基；低級アルキルチオ基；スルホニル基；低
級アルキルスルホニル基；スルフィニル基；低級アルキ
ルスルフィニル基；スルホンアミド基；低級アルカンス
ルホンアミド基；カルバモイル基；チオカルバモイル
基；モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基；
ニトロ基；シアノ基；アミノ基；モノ−若しくはジ−低
級アルキルアミノ基；メチレンジオキシ基；エチレンジ
オキシ基；又は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキ
シ基、アミノ基、若しくは、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル
基； l:0又は１ m;0又は１乃至３の整数 n:1又は２）
【請求項２】キヌクリジン誘導体が３−キヌクリジニル
１−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリンカルボキシレート、３−キヌクリジニル１−
（４−ピリジル）−1,2,3−４−テトラヒドロ−２−イ
ソキノリンカルボキシレート、３−キヌクリジニル 1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−（２−チエニル）−２−イ
ソキノリンカルボキシレート、３−キヌクリジニル 1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−（３−チエニル）−２−イ
ソキノリンカルボキシレート、３−キヌクリジニル１
−（２−フリル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソ
キノリンカルボキシレート、３−キヌクリジニル１−
（４−クロロフフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−イソキノリンカルボキシレート、３−キヌクリジニ
ル１−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート、３−キヌ
クリジニル１−（４−トリル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリンカルボキシレート、３−クヌク
リジニル１−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−イソキノリンカルボキシレート、又は、３−キ
ヌクリジニル１−（４−トリル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリンカルボカルボキシレートであ
る請求の範囲１記載の化合物。