PL182344B1 - Nowe pochodne chinuklidyny i kompozycja medyczna zawierajaca te zwiazki PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Nowe pochodne chinuklidyny i kompozycja medyczna zawierajaca te zwiazki PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182344B1 PL182344B1 PL95321019A PL32101995A PL182344B1 PL 182344 B1 PL182344 B1 PL 182344B1 PL 95321019 A PL95321019 A PL 95321019A PL 32101995 A PL32101995 A PL 32101995A PL 182344 B1 PL182344 B1 PL 182344B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- tetrahydro
- isoquinolinecarboxylate
- quinuclidinyl
- ring
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 19
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical class C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- -1 3-quinuclidinyl Chemical group 0.000 claims description 105
- GQDSJYDRNIZSNY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 GQDSJYDRNIZSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- KLZUHSZHUXFLET-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KLZUHSZHUXFLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOPZDIWUILYOQG-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 1-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCN1C(=O)OC1C(CC2)CCN2C1 SOPZDIWUILYOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVMGFZJINUTVNQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 1-thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CS1 GVMGFZJINUTVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEYITZYIKGLXEN-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 1-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCN1C(=O)OC1C(CC2)CCN2C1 CEYITZYIKGLXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLSRRXPJOWNGME-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 1-(furan-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CO1 PLSRRXPJOWNGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 13
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 4
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 4
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- DOAKXPDAEYUFEQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl carbonochloridate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(OC(=O)Cl)CN1CC2 DOAKXPDAEYUFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003681 muscarinic M3 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRTRSEDVLBBFJZ-HNNXBMFYSA-N (1s)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2)=CC=CC=C1 PRTRSEDVLBBFJZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 2
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DKKVDRQVNMALLN-QGZVFWFLSA-N ethyl (1r)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)OCC)=CC=CC=C1 DKKVDRQVNMALLN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- QZMPGWLDGBSZGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(furan-3-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C=1C=COC=1 QZMPGWLDGBSZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKKVDRQVNMALLN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 DKKVDRQVNMALLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PRTRSEDVLBBFJZ-OAHLLOKOSA-N (1r)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3CCN2)=CC=CC=C1 PRTRSEDVLBBFJZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBYAOPNXNPUEU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCN1 UIBYAOPNXNPUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPFRVUDEFFJHS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCN1 MKPFRVUDEFFJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRKUZDQUXNJDA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCN1 OMRKUZDQUXNJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTXMEXFAECISTB-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CO1 NTXMEXFAECISTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDMEFIXSKMCMK-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-3-yl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C=1C=COC=1 JJDMEFIXSKMCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLXHPJWSAJBXPV-WLHGVMLRSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 1-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCN1C(=O)OC1C(CC2)CCN2C1 ZLXHPJWSAJBXPV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RLJRZDQVFNXOCL-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 1-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=NC=C1 RLJRZDQVFNXOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUILAOVXPFMPH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1CC1=CC=CC=C1 WZUILAOVXPFMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OMYOTQLWOQIIKW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CCCCC1C1C2=CC=CC=C2CCN1 OMYOTQLWOQIIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGKCQLHQRKXBV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1CCCCC1 TWGKCQLHQRKXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- PRTRSEDVLBBFJZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PRTRSEDVLBBFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVCHYGHEAZANX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3-dihydro-1h-isoindole Chemical compound C12=CC=CC=C2CNC1C1=CC=CC=C1 AKVCHYGHEAZANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUZFSQIXRLTSM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PMUZFSQIXRLTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKYAEYYDOTEBD-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=NC=C1 JFKYAEYYDOTEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHDLSGWIMXIQQV-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CS1 FHDLSGWIMXIQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITPAGSWQGXPBC-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C2C1C=1C=CSC=1 MITPAGSWQGXPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIRBPLDKROIBLR-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C=1C=CSC=1 MIRBPLDKROIBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YDAWXMQXYPQANF-UHFFFAOYSA-N 2-pyridazin-3-ylpyrimidine Chemical class N1=CC=CN=C1C1=CC=CN=N1 YDAWXMQXYPQANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNDQRJSPAVHT-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-1-(furan-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C(C2N3CCC(CC3)C2)CC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CO1 CJQNDQRJSPAVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIPXFJATWFPSS-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)(C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(=O)(O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)(C1=CC=CC=C1)C URIPXFJATWFPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100465829 Dictyostelium discoideum psmD14 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150077645 SKS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 101100361291 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) rpn11 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCS(N)(=O)=O OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- KRRRZOJBDDXSJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 KRRRZOJBDDXSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXCBRJQYZBJDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=C(C)C=C1 QAXCBRJQYZBJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAJSAMQWHXYSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(furan-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CO1 YQAJSAMQWHXYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRCISSCKRKAHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1CC1=CC=CC=C1 ANRCISSCKRKAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFZHIAFYLMJOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclohexyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1CCCCC1 UBFZHIAFYLMJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFIMIQBCXQJRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=NC=C1 YIFIMIQBCXQJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYCDIILVONDENH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CS1 BYCDIILVONDENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHCPBIVKAOIRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-thiophen-3-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C=1C=CSC=1 SMHCPBIVKAOIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- RMSHYQAVCSUECE-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCCS(N)(=O)=O RMSHYQAVCSUECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- PKTSKJGEVZPXTM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-phenyl-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PKTSKJGEVZPXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- ICFQGMYPBURXAZ-UHFFFAOYSA-N pentane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCS(N)(=O)=O ICFQGMYPBURXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(N)(=O)=O DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006158 triiodide ion Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K19/00—Liquid crystal materials
- C09K19/04—Liquid crystal materials characterised by the chemical structure of the liquid crystal components, e.g. by a specific unit
- C09K19/06—Non-steroidal liquid crystal compounds
- C09K19/34—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least one heterocyclic ring
- C09K19/3441—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least one heterocyclic ring having nitrogen as hetero atom
- C09K19/3444—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least one heterocyclic ring having nitrogen as hetero atom the heterocyclic ring being a six-membered aromatic ring containing one nitrogen atom, e.g. pyridine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
1. Pochodna chinuklidyny o ogólnym wzorze (I): w którym: pierscien A oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona atomem halogenu lub grupa alkilowa, grupe cykloalkilowa, pirydylowa, furylow a lub tienylowa, X oznacza pojedyncze wiazanie lub grupe metylenowa, 1 oznacza zero lub jeden, n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, ich sole lub ich czwartorzedowe sole amoniowe. PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są leki, szczególnie pochodne chinuklidyny lub ich sole albo czwartorzędowe sole amoniowe mające antagonistyczne działanie na receptor muskarynowy, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki.
Badania prowadzone nad receptorem muskarynowym wykazały, że związki o działaniu antagonisty cznym na receptor muskarynowy powodują rozszerzenie oskrzeli, zatrzymanie żołądkowo-jelitowej czynności ruchowej, zatrzymanie wydzielania kwasu, suchość w jamie ustnej, rozszerzenie źrenicy, zatrzymanie skurczu pęcherza, zmniejszoną potliwość, częstoskurcz lub tym podobne skutki. Wiadomo że receptor muskarynowy obejmuje co najmniej trzy podtypy. Receptor Mb który istnieje głównie w mózgu lub tym podobnym, receptor M2, który istnieje w sercu lub tym podobnym i receptor M3, który istnieje w mięśniach gładkich lub tkankach gruczołowych.
Dotychczas znane są związki wykazujące antagonistyczne działanie na receptor muskarynowy i atropina jest typowym przykładem takiego związku („The MERCK INDEX Eleventh edition”, str. 138). Ponieważ jednak atropina działa nieselektywnie na receptory Mb M2 i M3 trudno jest ją stosować w leczeniu konkretnej choroby. W ostatnich latach wraz z rozwojem badań nad podtypami receptora muskarynowego badano związki o selektywnym działaniu antagonistycznym na receptory Mb M2 i M3 (nie badane opublikowane brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 2.249.093, nie badane, opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) 3-1311451 i nie badane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) 1-133980). Poszukiwany jest związek o selektywnym działaniu antagonistycznym na muskarynowy receptor M3, będący jednym z trzech podtypów, oraz nie dający ubocznych objawów sercowych pochodzących z receptora M2.
Związek określony następującym wzorem ogólnym jest opisany w niebadanym, opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym (kokai) 62-252764
(w którym L oznacza NH lub O),
X i Y, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru albo grupę alkilową lub mogą być połączone razem i tworzyć wiązanie,
Rj i R2, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru, grupę alkilową
R3 i R4, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę CF3, grupę Cb6 alkilową grupę fenylową grupę aminową ewentualnie N-podstawioną jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród grupy fenylowej, grup alkilowych albo ewentualnie N-dipodstawioną łańcuchem polietylenowym C6.8,
182 344
Z oznacza grupę
lub tym podobną.
p oznacza 1 lub 2, a q oznacza 1 do 3.
Związek opisany w wyżej cytowanej literaturze patentowej jest ujawniony jako antagonista 5-HT, ale nic nie wspomniano odnośnie jego działania antagonistycznego na receptor muskarynowy. Jeśli chodzi o efekty farmakologiczne to powyższy związek wyraźnie wyróżnia się ze związków obecnego wynalazku.
Ujawnienie wynalazku
Autorzy obecnego zgłoszenia przeprowadzili obszerne badania nad związkami mającymi wyżej opisane działanie antagonistyczne na muskarynowy receptor M3. Wynikiem tych badań było otrzymanie nowej pochodnej chinuklidyny o podstawowym szkielecie różniącym się od szkieletu związku konwencjonalnego oraz wykazanie, że takie związki mają doskonałą, selektywną aktywność antagonistyczną na muskarynowy receptor M3 i to były podstawy obecnego wynalazku.
I tak, związki według wynalazku dotyczą pochodnych chinuklidyny określonych następującym ogólnym wzorem (I), ich soli lub czwartorzędowych soli amoniowych, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki lub ich sole i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, a w szczególności antagonistów muskarynowego receptora M3.
(symbole we wzorze mają następujące znaczenia):
Pierścień A: oznacza grupę arylową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkenylową, grupę heteroarylową mającą od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki lub 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną, w której pierścień może być ewentualnie podstawiony podstawnikiem,
X: oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę metylenową,
R: oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę acylową, grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, grupę sulfonylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę sulfinylową, niższą grupę alkilosulfmylową, grupę sulfonamidową, niższą grupę alkanosulfonamidową, grupę karbamoilową, grupę tiokarbamoilową, mono- lub di-niższą grupę alkilokarbamoilową, grupę
182 344 nitrową, grupę cyjanową, grupę aminową, mono- lub di-niższą grupę alkiloaminową, grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy lub niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą aminową lub mono- albo di-niższą grupą alkiloaminową.
1: oznacza zero lub j eden, m: oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, a n: oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2. W dalszym tekście stosowane są takie same oznaczenia).
Spośród związków (I) według obecnego wynalazku szczególnie korzystnymi związkami są pochodne chinuklidyny, w których pierścień A oznacza grupę akrylową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkenylową, grupę heteroarylową mającą od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki lub 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną, w której taki pierścień może być podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę acylową, grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, grupę sulfonylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę sulfmylową, niższą grupę alkilosulfinylową, grupę sulfonamidową, niższą grupę alkanosulfonamidową, grupę karbamoilową, grupę tiokarbamoilową, mono lub di-niższą grupę alkilokarbamóilową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę aminową, mono- lub di-niższą grupę alkiloaminową, grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy, niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą aminową lub mono- albo di-niższą grupą alkiloaminową, oraz ich sole lub czwartorzędowe sole amoniowe, pochodne chinuklidyny, w których R oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę aminową lub mono- albo di-niższą grupę alkiloaminową, a pierścień A oznacza grupę arylową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkenylową, 5- lub 6-członową monocykliczną grupę heteroarylową mającą od 1 do 4-heteroatomów wybranych z grupy zawierającej atom tlenu, atom azotu i atom siarki lub 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną, w której taki pierścień może być podstawiony atomem chlorowca, niższą grupą alkilową, grupą hydroksylowa, niższą grupą alkoksylową, grupą nitrową, grupą cyjanową, grupą aminową lub mono- lub diniższą grupą alkilową, grupą alkiloaminową, oraz ich sole albo czwartorzędowe sole amoniowe, pochodne chinuklidyny, w których m oznacza zero, a pierścień A oznacza grupę arylową, grupę cykloalkilową lub grupę cykloalkenylową, które mogą być podstawione atomem chlorowca, niższą grupą alkilową, grupą hydroksylową lub niższą grupą alkoksylową, lub oznacza 5- albo 6-członową monocykliczną grupę heteroarylową mającą od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, oraz ich sole lub czwartorzędowe sole amoniowe, pochodne chinuklidyny, w których pierścień A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem chlorowca lub niższą grupą alkilową, grupę cykloalkilową, grupę pirydylową, grupę fury Iową lub grupę tienylową, i ich sole, N-tlenki lub czwartorzędowe sole amoniowe, pochodne chinuklidyny, w których X oznacza pojedyncze wiązanie oraz ich sole lub czwartorzędowe sole amoniowe, oraz pochodne chinuklidyny, w których n oznacza 2, oraz ich sole lub czwartorzędowe sole amoniowe.
Obecny wynalazek opisuje także antagonistów muskarynowego receptora M3, które obejmują pochodne chinuklidyny (I) lub ich sole albo czwartorzędowe sole amoniowe, to jest związek (I) według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, korzystnie środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób moczowych (takich jak, na przykład, częstomocz pochodzenia nerwowego, pęcherz neurogenny, moczenie nocne, skurcz pęcherza moczowego, niestabilny pęcherz, skurcz pęcherza moczowego i chroniczne zapalenie pęcherza moczowego)
182 344 lub chorób oddechowych (na przykład, przewlekłej zaporowej choroby płuc, chroniczne zapalenie oskrzeli, astmy i nieżytu nosa).
Związek (I) według wynalazku jest szczegółowo opisany w dalszej części opisowej zgłoszenia.
W odróżnieniu od konwencjonalnego antagonisty muskarynowego receptora M3, związek (I) według wynalazku jest strukturalnie scharakteryzowany tym, że jego szkielet podstawowy jest szkieletem tetrahydroizochinoliny (la) lub szkieletem izoindoliny (Ib), które maja grupę chinuklidynyloksykarbonylową, i tak dalej związaną z atomem azotu w pierścieniu, jak pokazano poniżej.
Ponadto, związek (I) według wynalazku jest scharakteryzowany tym, że ma pierścień A, to jest cykliczną grupę wybraną spośród grupy arylowej, grupy cykloalkilowej, grupy cykloalkenylowej, grupy heteroarylowej mającej od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki lub 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną, w pozycji 1 tetrahydroizochinoliny lub izoindoliny połączone przez X.
O ile nie podano inaczej, termin „niższy” stosowany w tym opisie przy określaniu ogólnego wzoru oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający od 1 do 6 atomów węgla. Stosownie do tego, „niższa grupa alkilowa” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla. Specyficznymi przykładami są grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa, izopentylowa, neopentylowa, tertpentylowa, 1-mety lobuty Iowa, 2-metylobutylowa, 1,2-dimetylopropylowa, heksylowa, izoheksylowa, 1-metylopentylowa, 2-metylopentylowa, 3-metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 2,2-dimety lobuty Iowa, 1,3-dimety lobuty Iowa, 2,3-dimety lobutylowa, 3,3-dimetylobutylowa, 1-etylobutylowa, 2-etylobutylowa, 1,1,2-trimetylopropylowa, 1,2,2-trimetylopropylowa, 1-etylo-l -mety lopropy Iowa i 1 -etylo-2-metylopropylowa. Spośród tych grup korzystne są grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa i butylowa, a korzystniejsza jest grupa metylowa.
„Grupa arylowa” oznacza grupy aromatyczne, a korzystnie grupy arylowe mające od 6 do 14 atomów węgla. Specyficznymi przykładami są grupy fenylowa, naftylowa, indenylowa, antrylowa i fenantrylowa, a korzystniejsza jest grupa fenylowa.
Przykładami „grupy cykloalkilowej” są grupy mające od 3 do 8 atomów węgla, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa. Spośród tych grup korzystne są grupy cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, a korzystniejsza jest grupa cykloheksylowa.
Przykładami „grupy cykloalkenylowej”są grupy zawierające od 3 do 8 atomów węgla, takie jak grupa 1-cyklopropenylowa, 2-cyklopropenylowa, 1-cyklobutenylowa, 2-cyklobutenylowa, 1-cyklopentenylowa, 2-cyklopentenylowa, 3-cyklopentenylowa, 1 -cykloheksenylowa, 2-cykloheksenylowa, 3-cykloheksenylowa, 1-cykloheptenylowa, 2-cykloheptenylowa, 3-cykloheptenylowa, 4-cykloheptenylowa, 1-cyklooktenylowa, 2-cyklooktenylowa, 3-cyklooktenylowa, 4-cyklooktenylowa, 2,4-cyklopentadienylowa, 2,5-cykloheksadienylowa, 2,4-cykloheptadienylowa i 2,6-cykloheptadienylowa.
„Grupa heteroarylowa zawierająca od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki” oznacza 5-cio lub 6-cio członową grupę hetero
182 344 arylową skondensowaną lub nie z pierścieniem benzenowym. Specyficznymi przykładami są 5-cio lub 6-cio członowe monocykliczne grupy heteroarylowe zawierające od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, takie jak grupa furylowa, tienylowa, pirolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, izotiazolilowa, izoksazolilowa, pirydylowa, pirazynylowa, pirymidyny Iowa i pirydazynylowa, oraz 5-cio lub 6-cio członowe heteroarylowe skondensowane z pierścieniem benzenowym, takie jak grupa indolilowa, indazolilowa, indolizynylowa, chinolilowa, chinazolinylowa, chinolizynylowa, chinoksalinylowa, cinolinylowa, benzymidazolilowa, benzoftiranylowa, dihydrobenzofuranylowa, benzoizoksazolilowa, benzooksazolilowa, benzotiazolilowa i benzotienylowa.
Spośród tych grup korzystne są 5- lub 6-członowe monocykliczne grupy heteroarylowe mające od 1 do 4 atomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, a korzystniejsząjest grupa furylowa, tienylowa lub pirydylowa.
„5- do 7-członowa grupa heterocykliczna” oznacza 5-, 6- lub 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 atomów tlenu, azotu i/lub siarki. Specyficznymi przykładami są grupy pirolidynylowa, imidazolidynowa, piperydynylowa, piperazynylowa i morfolinylowa.
„Grupa arylowa”, „grupa cykloalkilowa”, „grupa cykloalkenylowa, „grupa heteroarylowa zawierająca od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki”, „5- lub 6-członowa monocykliczna grupa hetroarylowa zawierająca od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki”, lub „5- do 7-członowa nasycona grupa heterocykliczna” jako grupa A mogą być podstawione dowolnym podstawnikiem. Liczba podstawników nie jest ograniczona do jednego a może być ich kilka. Grupa, która może być podstawiona do takiego pierścienia może być traktowana jako ewentualny podstawnik. Korzystnymi przykładami są atom chlorowca, grupa hydroksylowa, niższa grupa alkoksylowa, grupa karboksylowa, niższa grupa alkoksykarbonylowa, niższa grupa acylowa, grupa merkapto, niższa grupa alkilotio, grupa sulfonylowa, niższa grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfinylowa, niższa grupa alkilosulfinylowa, grupa sulfonamidowa, niższa grupa alkanosulfonamidowa, grupa karbamoilowa, grupa tiokarbamoilowa, mono- lub do-niższa grupa alkilokarbamoilowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa aminowa, monolub di-niższa grupa alkiloaminowa, grupa metylenodioksy, grupa etylenodioksy i niższa grupa alkilowa, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą aminową lub mono- albo di-niższą grupą alkiloaminową, przy czym bardziej korzystne są atom chlorowca, niższa grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, niższa grupa alkoksylowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa aminowa i mono- lub di-niższa grupa alkiloaminowa, a jeszcze bardziej korzystne są atom chlorowca, niższa grupa alkilowa, grupa hydroksylowa i niższa grupa alkoksylowa, a zwłaszcza atom chlorowca i niższa grupa alkilowa.
Przykładami atomu chlorowca są fluor, chlor, brom i jod. Jeśli podstawnikiem jest atom chlorowca, to liczba takich podstawników nie jest szczególnie ograniczona. Jeśli podstawione są dwa lub więcej atomów chlorowca, to możliwa jest kombinacja powyższych atomów. Przykładami niższej grupy alkilowej podstawionej atomami chlorowca są grupa fluorometylowa, chlorometylowa, bromometylowa, jodometylowa, 1-fluoroetylowa, 1-chloroetylowa, 1-bromoetylowa, 2-chloroetylowa, 2-bromoetylowa, dichlorometylowa, trifluorometylowa, trichlorometylowa, tribromometylowa, trijodometylowa i dichlorobromometylowa. Spośród tych grup korzystna jest grupa trifluorometylowa.
Przykładami „niższej grupy alkoksylowej” są: grupa metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy (amyloksy), izopentyloksy, tert-pentyloksy, neopentyloksy, 2-metylobutoksy, 1,2-dimetylopropoksy, 1-etylopropoksy i heksyloksy. Spośród tych grup korzystne są niższa grupa alkoksylowa zawierająca grupę alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, takąjak grupa metoksy, etoksy, propoksy i butoksy, a bardziej korzystne są grupy metoksy i etoksy.
182 344
Przykładami niższej grupy alkoksykarbonylowej są grupy metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, sec-butoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonylowa, pentyloksy(amyloksy)karbonylowa, izopentyloksykarbonylowa, tert-pentyloksykarbonylowa, neopentyloksykarbonylowa, 2-metylobutoksykarbonylowa, 1,2-dimetylopropoksykarbonylowa, 1 -etylopropoksykarbonylowa i heksyloksykarbonylowa.
Przykładami „niższej grupy acylowej” są grupy formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, walerylowa i piwaloilowa, a korzystne są grupy formylowa, acetylowa i propionylowa.
„Niższa grupa alkilotio” oznacza grupę merkapto, w której atom wodoru jest podstawiony wyżej wymienioną niższą grupą alkilową, taką jak grupa metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, pentylotio i heksylotio.
Przykładami „niższej grupy alkilosulfonylowej” są grupy metylosulfonylowa, etylosulfonylowa, propylosulfonylowa, izopropylosulfonylowa, butylosulfonylowa, pentylosulfonylowa i heksylosulfonylowa.
Przykładami „niższej grupy alkilosulfinylowej” są grupa metylosulfinylowa, etylosulfinylowa, propylosulfmylowa, izopropylosulfinylowa, butylosulfinylowa, pentylosulfinylowa i heksylosulfinylowa,
Przykładami „niższej grupy alkanosulfonamidowej” jest grupa metanosulfonamidowa, etanosulfonamidowa, propanosulfonamido, izopropanosulfonamido, butanosulfonamidowa, pentanosulfonamidowa i heksanosulfonamidowa.
„Mono- lub di-niższa grupa alkilokarbamoilowa” oznacza grupę karbamoilową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są podstawione wyżej wymienioną niższą grupą(ami)alkilowa, taką jak grupa metylokarbamoilowa, etylokarbamoilowa, propylokarbamoilowa i dimetylokarbamoilowa.
„Mono- lub di-niższa grupa.alkiloaminowa” oznacza grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są podstawione wyżej wymienioną niższą grupą(ami) alkilową, taką jak grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa i dipropyloaminowa.
Określenie „niższa grupa alkilowa, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą aminową lub mono- lub di-niższą grupą alkiloaminową” oznacza niższą grupę alkilową, w której co najmniej jeden dowolny atom wodoru jest podstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą aminową lub mono-/ albo di-niższą grupą alkiloaminową. Niższą grupą alkilową podstawiona atomem chlorowca jest taka grupa, jak opisana powyżej przy opisie atomu chlorowca.
Związek (I) według obecnego wynalazku zawiera grupę chinuklidynylową. Atom azotu w grupie chinuklidynylowej może tworzyć tlenek (1=1) lub czwartorzędową sól amoniową. W przypadku, gdy utworzona jest czwartorzędowa sól amoniowa to specyficznymi przykładami grupy związanej z atomem azotu są grupa alkilowa, niższa grupa alkenylowa i niższa grupa alkinylowa.
Stosowane tutaj określenie „niższa grupa alkenylowa” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, taką jak grupa winylowa, propenylowa, butenylowa, metylopropenylowa, dimetylowinylowa, pentenylowa, metylobutenylowa, dimetylopropenylowa, etylopropenylowa, heksenylowa, dimetylobutenylowa i metylopentenylowa. Spośród tych grup korzystną jest grupa propenylowa.
„Niższa grupa alkinylowa” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkinylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, takąjak grupa etynylowa, propynylowa, butynylowa, metylopropynylowa, pentynylowa, metylobutynylowa i heksynylowa. Spośród tych grup, korzystne są grupy alkinylowe mające od 2 do 3 atomów węgla, takie jak grupa etynylowa i propynylowa.
182 344
Nie ma szczególnych ograniczeń jeśli chodzi o anion czwartorzędowej soli amoniowej i jego przykładami są jony atomu chlorowca, anion kwasu trifluorometanosulfonowego, anion tosylanowy i mesylanowy, korzystnie jony atomu chlorowca, to jest jony chlorowcowe (na przykład, jon chlorkowy, jon bromkowy, jon jodkowy i jon trijodkowy). Przykładami innych anionów są aniony nieorganiczne, takie jak jon azotanowy, jon siarczanowy, jon fosforanowy i jon węglanowy, aniony kwasów organicznych, takie jak anion mrówczanowy (HCOO ), octanowy (CH3COO'), propionianowy, szczawianowy i malonianowy, aniony aminokwasów, takie jak anion glutaminowy. Spośród jonów chlorkowych, korzystne są jon bromkowy i jon jodkowy. W pewnych przypadkach, anion można przekształcić w inny korzystny anion w zwykłej reakcji wymiany jonowej.
Związek (I) według obecnego wynalazku zawiera węgiel asymetryczny i dlatego też istniejąjego izomery optyczne. Ponadto, niektóre z wynalezionych związków mają stereoizomery lub tautomery. Obecny wynalazek obejmuje także diastereoizomery i enancjomery otrzymane w wyniku rozdzielenia powyższych izomerów, jak również ich mieszaniny.
Niektóre ze związków (I) obecnego wynalazku mogą tworzyć sole z kwasem jak również powyżej opisane czwartorzędowe sole amoniowe z grupą chinuklidynylową. Przykładami takich soli są kwasowe sole addycyjne z kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy, oraz sole z kwasem organicznym takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas malikowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy, kwas pikrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy lub kwas glutaminowy. Związki (I) według obecnego wynalazku obejmują także wodziany, solwaty z etanolem lub tym podobne, oraz substancje w formie polimorficznych kryształów.
Sposób wytwarzania
Związek (I) według obecnego wynalazku może być wytwarzany różnymi sposobami. Poniżej opisane są typowe procesy wytwarzania.
Pierwszy sposób wytwarzania
(we wzorze, Q] oznacza grupę odchodzącą korzystną w obecnej reakcji, a pierścień A oraz R, X, m i n maja wyżej podane znaczenia. W dalszej części opisu będą stosowane takie same oznaczenia).
Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek określony ogólnym wzorem (II) miesza się z chinuklidynolem określonym ogólnym wzorem (III), w ilości odpowiadającej równaniu reakcji, w obojętnym rozpuszczalniku i w temperaturze pokojowej lub stosując ogrzewanie.
182 344
Grupą odchodzącą Q' jest, na przykład, atom chlorowca, niższa grupa alkoksylowa, grupa fenoksy i grupa imidazolilowa.
Jako rozpuszczalniki stosuje się, na przykład, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid, tetrahydrofuran (THF), dioksan, dimetoksyetan, dietoksyetan, benzen, toluen i ksylen oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
W celu przyspieszenia reakcji korzystne jest dodanie substancji zasadowej (na przykład, sodu, wodorku sodu, metoksylanu sodu lub etoksylanu sodu).
Drugi sposób wytwarzania
(w którym pierścień A oraz R, X, m, n i Q‘ mają takie samo znaczenie jak określono wyżej).
Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek określony ogólnym wzorem (IV) miesza się ze związkiem określonym ogólnym wzorem (V) w powyżej opisanym obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej lub stosując ogrzewanie.
W celu przyspieszenia reakcji korzystne jest dodanie substancji zasadowej (na przykład, sodu, wodorku sodu, metoksylanu sodu, etoksylanu sodu, trietyloaminy lub pirydyny).
Inne sposoby wytwarzania
Wśród związków według obecnego wynalazku związek, w którym atom azotu grupy chinuklidynowej tworzy tlenek lub czwartorzędową sól amoniową, można wytworzyć ze związków obecnego wynalazku z trzeciorzędową grupą aminową poddając ją N-utlenianiu lub N-alkilacji.
N-tlenek można wytworzyć w reakcji utleniania prowadzonej w zwykły sposób, a dokładniej, mieszając trzeciorzędowy związek aminowy według obecnego wynalazku z odpowiednią lub nadmiarową ilością środka utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dichlorometan lub dichloroetan, alkohol taki jak metanol lub etanol, albo woda lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, stosując chłodzenie lub w temperaturze pokojowej albo, w pewnych przypadkach, stosując ogrzewanie. Jako środek utleniający można stosować nadkwasy organiczne, takie jak kwas m-chloronadbenzoesowy, nadjodan sodu lub nadtlenek wodoru.
Reakcję N-alkilacji można prowadzić w zwykły sposób jak prowadzi się reakcję N-alkilacji, a dokładniej, mieszając związki obecnego wynalazku z trzeciorzędową grupą aminową z odpowiednią ilością środka alkilującego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, chloroform, benzen, 2-butanon, aceton lub tetrahydrofuran, stosując chłodzenie lub w temperaturze pokojowej albo, w pewnych przypadkach, stosując ogrzewanie.
182 344
Jako środek alkilujący stosuje się, na przykład halogenki alkilowe, niższe trifluorometanosulfoniany alkilowe, niższe p-toluenosulfoniany alkilowe i niższe metanosulfoniany alkilowe, korzystnie niższe halogenki alkilowe.
W celu otrzymania związku według wynalazku konieczne jest czasami zabezpieczenie grupy funkcyjnej. W takim przypadku stosuje się dodatkowo konwencjonalne sposoby wprowadzania grupy zabezpieczającej oraz sposoby jej usuwania.
Tak wytworzony związek według wynalazku jest w formie wolnego związku ale można poddać go reakcji otrzymania soli i wyodrębniać oraz oczyszczać w postaci jego soli. Wyodrębnianie i oczyszczanie prowadzi się zwykłymi sposobami chemicznymi, takimi jak ekstrakcja, zatężanie, odparowywanie, krystalizacja, filtracja, rekrystalizacja lub stosując różne metody chromatograficzne.
Wykorzystanie przemysłowe
Związek według obecnego wynalazku wykazuje powinowactwo i selektywność do muskarynowego receptora M3, będąc antagonistą receptora M3, i jest użytecznym środkiem w zapobieganiu lub leczeniu różnych chorób związanych z receptorem M3, a zwłaszcza chorób układu moczowego, takich jak niemożliwość utrzymania moczu lub częste oddawanie moczu w częstomoczu pochodzenia nerwowego, niestabilny pęcherz, skurcz pęcherza moczowego lub chroniczne zapalenie pęcherza moczowego, choroby układu oddechowego, takie jak przewlekła zaporowa choroba płucna, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astma lub nieżyt nosa albo choroby układu trawiennego, takie jak zespół drażliwości jelita, spastyczne zapalenie okrężnicy lub zapalenie zachyłka.
W szczególności, związek według wynalazku wykazuje wysoką selektywność do receptora M3 istniejącego w mięśniach gładkich lub tkankach gruczołowych w porównaniu z receptorem M2 istniejącym w sercu lub tym podobnym. Przez to jest bardzo użyteczny jako antagonista receptora M3, dającym mniejsze skutki uboczne na serce lub tym podobne, a szczególnie jako środek zapobiegający lub leczący chorobę polegającą na niemożliwości utrzymania moczu, częstomoczu, przewlekłą zaporową chorobę płucną przewlekłe zapalenie skrzeli, astmę lub nieżyt nosa.
Powinowactwo i antagonizm związku według wynalazku do receptora muskarynowego została potwierdzona w następujących testach.
Test wiązania z receptorem muskarynowym (in vitró)
a) Wytwarzanie membran
Serce i gruczoł podżuchwowy wycięte samcowi szczura szczepu Wistar (Japan SCL) zmieszano z 20 mM buforem HEPES (pH 7,5, w dalszym opisie nazywany „bufor HEPES”) zawierającym dodaną 5-krotną objętość 100 mM chlorku sodu i 10 mM chlorku magnezu, i całość poddano homogenizacji stosują: chłodzenie lodem. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez gazę a potem ultrawirowano przy 50000 x g w 4°C przez 10 minut. Otrzymany osad zawieszono w buforze HEPES i następne znowu ultrawirowano przy 50000 x g w 4°Ć przez 10 minut. Tak otrzymany osad znowu zawieszono w buforze HEPES. Otrzymaną zawiesinę przechowywano w temperaturze -80°C i stosowano w teście po jej roztopieniu.
b) Test wiązania z receptorem muskarynowym M2
Test przeprowadzono według metody Doods'a i innych J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 257-262, 1987), z pewnymi modyfikacjami. Próbkę membrany sercowej, benzylan [3H]-chinuklidyny i testowany związek poddano inkubacji przez 45 minut w 0,5 ml buforu HEPES, w temperaturze 25°C, po czym mieszaninę przesączono przez lejek z filtrem szklanym (Whatman GF/B) stosując próżnię. Filtr szklany trzykrotnie przemyto 5 mililitrowymi porcjami buforu HEPES. Radioaktywność benzylami [3H]-chinuklidyny zaadsorbowanego na filtrze zmierzono za pomocą licznika w scyntylacyjnej fazie ciekłej. Przy okazji oznaczono niespecyficzne wiązanie receptora przez dodanie ΙμΜ atropiny. Wiązanie związku według wynalazku z receptorem muskarynowym M2 określono z obliczonej stałej dysocjacji (Κβ według metody opisanej przez Chen i Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)), opierając się na stężeniu (IC50) testowanego związku, przy którym zahamowano 50% wiązania benzylami [3H]-chinuklidyny, to jest znaczonego ligandu.
182 344
c. Test wiązania receptora muskarynowego M3. Test wiązania muskarynowego receptora M3 przeprowadzono w podobny sposób jak powyższy test wiązania receptora muskarynowego M2 z tą różnicą, że użyto gruczołu podżuchwowego jako próbki membranowej i [3]-N-metyloskopolaminy jako znaczonego ligandu.
Wyniki: Związek (I) według wynalazku miał wartość Kj od 10'8 do 10’10 dla receptora M3 co sugeruje, że powinowactwo do receptora M3 było co najmniej 10 krotnie większe niż do receptora M2.
Test na antagonizm receptora muskarynowego (in vivo)
a. Test na rytmiczne skurcze pęcherze u szczura
Samicę szczura szczepu Wistar (130-200 g) znieczulono uretanem (1,0 g/kg s.c.) a następnie podwiązano jej moczowód na boku nerki. Do pęcherza wprowadzono cewnik moczowy przez który wstrzyknięto około 1,0 ml roztworu soli fizjologicznej dla wywołania rytmicznych skurczów pęcherza. Stosując przetwornik ciśnienia mierzono ciśnienie wewnątrz pęcherza. Po uzyskaniu stabilnych rytmicznych skurczów pęcherza przez co najmniej 5 minut, podano skumulowany testowany związek do żyły szyjnej zewnętrznej. Pięć minut później zmierzono ciśnienie wewnątrz pęcherza. Przez porównanie skurczu pęcherza przed podaniem testowanego związku i po podaniu dawki testowanego związku, wymaganej dla uzyskania 30% zahamowania skurczów pęcherza, określono wskaźnik zahamowania oznaczony jako ED30
Wynik testu wskazywał, że związek według obecnego wynalazku miał dobrą wartość ED30
b. Test wydzielania śliny u szczura
Samicę szczura szczepu Wistar (160-190 g) znieczulono uretanem (0,8 g/kg i. p.) i podano mu testowany związek (grupie kontrolnej podano rozpuszczalnik). Piętnaście minut później podano mu 0,8 pmoli/kg oksotremoriny. W każdym przypadku lek podawano przez tętnicę udową. Przez okres 5 minut po podaniu oksotremoriny zbierano wydzielaną ślinę, którą następnie zważono. Określono wskaźnik zahamowania, oznaczony ID50, jako wielkość dawki testowanego związku wymagana dla 50% zahamowania ilości wydzielonej śliny w stosunku do ilości śliny wydzielonej w grupie kontrolnej.
Wynik testu wskazywał, że wartość ID50 dla testowanej atropiny jako związku porównawczego była w zasadzie taka sama jak wartość ED30 otrzymana w powyższym teście na rytmiczne skurcze pęcherza szczura, podczas gdy wartość ID50 dla związku według wynalazku była co najmniej 5 krotnie większa od wyżej podanej wartości ED30 co sugeruje, że związek według obecnego wynalazku wpływa stosunkowo słabo na wydzielanie śliny.
c. Test na rzadkoskurcz sercowy u szczura
Test wykonano według metody opisanej przez Doods'a i innych (w J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 257-262 (1987). Samca szczura szczepu Wistar (250-350 g) znieczulono za pomocą pentabarbitalu sodu (50 mg/kg i.p.). Po rozcięciu rejonu szyi rozdzielono prawe i lewe nerwy błędne. Następnie wprowadzono kaniulę do tchawicy aby zapewnić drogę dopływu powietrza i przez oczodół wprowadzono stalowy pręcik, którym przerwano rdzeń kręgowy. Po zastosowaniu sztucznego oddychania (10 cm3/kg i 50 razy/minutę) zmierzono temperaturę w odbycie, która utrzymywała się 37,5°C, a szybkość serca monitorowano na wspólnej tętnicy szyjnej. W tętnicy udowej umieszczono na stałe igłę przez którą podawano lek. Po zniszczeniu rdzenia kręgowego u szczura, pozostawiono go na okres 15 minut aby doszedł do stanu równowagi i podano mu atenolal (10 mg/kg). Po dojściu do równowagi przez następne 15 minut podano testowany związek. Piętnaście minut później podano skumulowaną oksotremorynę i mierzono zmniejszoną szybkość bicia serca. Ilość testowanego związku wymagana dla 10-krotnego przesunięcia w prawo na krzywej funkcji dawka-odpowiedź dla grupy kontrolnej oznaczono jako DR10.
Wyniki testu: związek (I) według obecnego wynalazku wykazywał dostatecznie niską aktywność na rzadkoskurcz serca oraz brak rzadkoskurczu serca po podaniu go w ilości kilku mg/kg.
Na podstawie powyżej opisanego testu wiązania z receptorem muskarynowym (in vitro) stwierdzono, że związek (I) według obecnego wynalazku działa selektywnie i ma wysokie
182 344 powinowactwo do receptora M3. Nawet w teście na antagonizm receptora muskarynowego (in vivo) związek według obecnego wynalazku okazał się dobrym antagonistą receptora muskarynowego M3, lecz był mało aktywny na rzadkoskurcz serca związany z muskarynowym receptorem M2. Świadczy to o tym, że znaleziony związek (I) według obecnego wynalazku ma selektywne działanie antagonistyczne na muskarynowy receptor M3 i daje przy tym mniej efektów ubocznych, takich jak suchość w jamie ustnej, w porównaniu z konwencjonalnym środkiem anty-cholinergicznym.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą jeden lub więcej związków według wynalazku lub ich sole wytwarza się stosując zwykły farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Według obecnego wynalazku, kompozycję farmaceutyczną podaje się albo doustnie albo pozajelitowo w postaci iniekcji, czopka, środka poprzezskómego, środka wziewnego lub iniekcji do pęcherza.
Dawkę określa się dowolnie w każdym przypadku biorąc pod uwagę warunki, wiek, płeć i tym podobne pacjenta, któremu będzie podany lek. Przy podawaniu doustnym dzienna dawka leku może wahać się, na ogół, od około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg wagi dorosłego człowieka. Dawkę można podawać jednorazowo lub w 2 do 4 porcjach. Dzienna dawka przy podawaniu dożylnym, jeśli tego wymaga choroba pacjenta, może wahać się, na ogół, od około 0,001 mg/kg do 10 mg/kg wagi dorosłego człowieka, podawana jednorazowo lub w kilku porcjach na dzień.
Przykładami farmaceutycznych nośników są nietoksyczne stałe lub ciekłe substancje farmaceutyczne.
Przykładami stałych kompozycji do podawania doustnego są tabletki, pigułki, kapsułki, proszki i granulki lub tym podobne. W takich stałych kompozycjach, jedna lub kilka czynnych substancji miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon, agar, pektyna, metakrzemian magnezowy, glinian magnezowy. Kompozycje mogą zawierać także inne dodatki poza powyższymi rozcieńczalnikami, na przykład, środek smarny taki jak stearynian magnezu, środek rozdrabniający taki jak glikolan celulozowo wapniowy, środek stabilizujący taki jak laktoza, środek zwiększający rozpuszczalność taki jak kwas glutaminowy lub kwas aspartowy, które dodawane są w zwykły sposób. Tabletki lub pigułki mogą być ewentualnie powleczone cukrem lub filmem substancji żołądkowych lub jelitowych, takich jak sacharoza, żelatyna, ftalan hydroksypropylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy.
Przykładem ciekłej kompozycji do podawania doustnego są farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające poprzednio używany obojętny rozcieńczalnik, taki jak oczyszczona woda lub etanol. Kompozycja może także zawierać, poza rozcieńczalnikiem, środek zwilżający, środek pomocniczy taki jak środek utrzymujący zawiesinę, środek słodzący, środek smakowy, zapachowy i/lub bakteriobójczy.
Iniekcję do podawania pozajelitowego według obecnego wynalazku obejmują stearylny wodny lub niewodny roztwór, zawiesinę lub emulsję. Przykładem wodnego roztworu i zawiesiny są destylowana woda i sól fizjologiczna do iniekcji. Przykładami niewodnego rozpuszczalnego roztworu lub zawiesiny są glikol etylenowy, glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy, oleje jadalne takie jak masło kakaowe, olej z oliwek lub olej sezamowy, alkohole takie jak etanol, guma arabska i „Polysolvate 80” (nazwa handlowa). Kompozycje mogą dodatkowo zawierać środek izotoniczny, środek bakteriobójczy, środek zwilżający, środek emulgujący, środek dyspergujący, stabilizator (na przykład, laktozę) i/lub środek zwiększający rozpuszczalność (na przykład, kwas glutaminowy, kwas aspartowy). Kompozycje poddaje się sterylizacji przez, na przykład, filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie, przez dodanie sterylizatora lub napromieniowanie. Sposób alternatywny polega na tym, że stałą, sterylną, uprzednio przygotowaną kompozycję rozpuszcza się w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku stosowanym do iniekcji.
182 344
Najlepsze sposoby wykonania wynalazku
Szczegółowy opis obecnego wynalazku, z odniesieniem do następnych przykładów, podano w dalszym opisie. Jednakże, związki według obecnego wynalazku nie powinny ograniczać się tylko do związków opisanych dalej w przykładach, lecz powinny obejmować wszystkie związki określone ogólnym wzorem (I) oraz sole, wodziany, solwaty, izomery geometryczne i optyczne oraz dowolne formy polimorficzne związku (I).
W pewnych przypadkach, związki wyjściowe do związków według wynalazku obejmują nowe związki i przykłady wytwarzania tych związków wyjściowych opisano poniżej w przykładach odniesienia.
Przykład odniesienia 1
Do 130 ml roztworu dichlorometanu zawierającego 6,28 g 1 -fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i 3,34 g trietyloaminy chłodzonego lodem wkroplono 3,1 ml chloromrówczanu etylu a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny przemyto kolejno wodą, IN kwasem solnym, wodą i solanką a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 10,58 g (1 -fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu etylu w postaci jasno żółtego oleju. Widmo absorpcyjne w podczerwieni (czysty) cm’1: 1700, 1430, 1296, 1230, 1122.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny)
5: 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,75-3,45 (3H, m), 3,90-4,40 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,38 (1H, s), 6,95-7,45 (9H, m).
W podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 1, otrzymano związki w następnych przykładach odniesienia od nr 2 do 14.
Przykład odniesienia 2
-Fenylo-2-izoindolinokarboksylanu metylu
Związki wyjściowe: 1-fenyloizoindolina, chloromrówczan metylu
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmax (KBr) cm’1: 1708, 1460, 1376, 1100
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny)
8: 3,60,372 (3H, s x 2), 4,89, 4,96 (2H,s x 2), 5,94, 6,03 (1H, s x 2), 6,95-7,10 (1H, m), 7,15-7,35 (8H, m).
Przykład odniesienia 3
-(4-pirydylo)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: l-(4-pirydylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Właściwości: jasno żółty olej
Analiza masowa (m/z, El): 282 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,60-3,45 (3H, m), 3,85-4,20 (1H, m), 4,22 (2H, q, J=7,l Hz), 6,31 (1H, s), 7,14 (2H, dd, J=4,4 1,5 Hz), 7,17-7,26 (4H, m), 8,51 (2H, dd, J=4,4 1,5 Hz).
Przykład odniesienia 4
1,2,3,4- tetrahydro-1 -(2-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienylo)izochinolina
Właściwości: jasno żółty olej
Analiza masowa (m/z, El): 287 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,65-3,60 (3H, m), 4,00-4,30 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,53 (1H, s), 6,70-6,95 (2H, m), 7,15-7,30 (5H, m).
Przykład odniesienia 5
1,2,3,4- tetrahydro-1 -(3 -tienylo)-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienylo)izochinolina
Właściwości: olej barwy pomarańczowej
Analiza masowa (m/z, El): 288 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,2-1,3 (3H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 6,83 (1H, s), 6,95-7,26 (6H, m).
182 344
Przykład odniesienia 6
-(2-furylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: l-(2-furylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Analiza masowa (m/z, El): 271 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,30 (3H, t, J=6,5 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,20-3,50 (1H, m), 4,05-4,35 (4H, m), 6,00 (1H, s), 6,20-6,45 (2H, m), 7,15-7,25 (4H, m), 7,33 (1H, s).
Przykład odniesienia 7
-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1 R)-etylu
Związek wyjściowy: (1S)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Analiza elementarna (dla C18H19NO2)
C(%) H(%) N(%)
Obliczono: 76,84 6,81 4,98
Znaleziono: 76,53 6,82 4,93
Optyczna skręcalność właściwa [a]D 25: 199,2 (C=l,03, CHC13)
Analiza masowa (m/z, FAB): 282 (M+ + 1)
Przykład odniesienia 8
-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1 S)-etylu
Związek wyjściowy: (1R)-I-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Analiza elementarna (dla C18H19NO2)
C(%) H(%) N(%)
Obliczono: 76,84 6,81 4,98
Znaleziono: 76,64 6,82 4,99
Optyczna skręcalność właściwa [a]D 25: -200,9 (C=l,09, CHC13)
Analiza masowa (m/z, El): 281 (M+)
Przykład odniesienia 9
-(4-chlorofenylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: l-(4-chlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Właściwości: jasno żółty olej
Analiza masowa (m/z, El): 315 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,70-3,52 (3H, m), 4,00-4,30 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,35 (1H, s), 7,05-7,35 (8H, m),.
Przykład odniesienia 10
-(4-fluorofeny lo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: 1-(4-fluorofenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Właściwości: jasno żółty olej
Analiza masowa (m/z, FAB): 300 (M+ + 1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,30 (3H, t, J=8,9 Hz), 2,75 (1H, dd, J=12,5, 3,4 Hz), 2,9-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 4,0-4,3 (4H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 6,93-7,03 (3H, m), 7,16-7,24 (5H, m).
Przykład odniesienia 11
1,2,3,4- tetrahydro-l -(4-tolilo)-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolilo)-izochinolina
Analiza masowa (m/z, El): 295 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,20-1,35 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,70-2,80 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,23 (1H, t, J=10,0 Hz), 3,95-4,30 (3H, m), 6,29, 6,41 (1H, brs x 2), 7,00-7,25 (8H, m).
182 344
Przykład odniesienia 12
-Benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: 1-Benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolina
Właściwość: jasno żółty olej
Analiza masowa (m/z, FAB): 296 (M+ +1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,02, 1,23 (3H, t x 2, J=7,l Hz), 2,63-3,20 (4H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,75-4,25 (3H, m), 5,27, 5,38 (1H, t x 2, J=6,8 Hz), 6,85-7,28 (9H, m).
Przykład odniesienia 13
-Cykloheksylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: 1-Cykloheksylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Właściowści: żółty olej
Analiza masowa (m/z, FAB): 288 (M+ +1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 0,70-2,00 (11H, m), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,l Hz), 3,25-4,20 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz), 4,65-4,95 (1H, m), 7,00-7,30 (4H, m).
Przykład odniesienia 14 l-(3-furylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Związek wyjściowy: l-(3-furylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolina
Właściwości: żółty olej
Analiza masowa (m/z, El): 271 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,55-3,40 (3H, m), 3,90-4,30 (1H, m), 4,22, (2H, q, J=7,0 Hz), 6,20-6,45 (2H, m), 6,95-7,40 (6H, m).
Chemiczne wzory strukturalne związków otrzymanych w przykładach odniesienia od nr 1 do 14 przedstawiono w poniższych tablicach 1 i 2.
Przykład 1
Do 30 ml toluenowego roztworu zawierającego 0,70 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu etylu i 0,41 g 3-chinuklidynolu dodano 0,03 g wodorku sodu (60%). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 140°C przez 2 dni usuwając powstający etanol. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, dodano solanki i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (chloroform : metanol = 10:1 -> chloroform : metanol : 28% wodny amoniak = 10:1:0,1) otrzymując 0,11 g 1-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu w postaci żółtego oleju. Otrzymany olej rozpuszczono w 10 ml etanolu a następnie dodano 27 mg kwasu szczawiowego. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany stały produkt rekrystalizowano z izopropanolu i eteru izopropylowego otrzymując w wyniku 0,08 g monoszczawianu l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 122-124°C (i-ProH-i-Pr2O)
Analiza elementarna (dla C25H28N2O6 -0,75 H2O)
C (%) H (%) N (%)
Obliczono 64,43 6,38 6,01
Znaleziono: 64,25 6,15 5,88
W podobny sposób jak w przykładzie 1 otrzymano związek w przykładzie 2.
182 344
Tablica 1
Przykład nr | Wzór strukturalny | Przykład nr | Wzór strukturalny |
1 | Ci A/°\ JL o | 6 | Ci y\/°\ ^Y y J. o 0 J |
2 | C ]Γ\ yk V ch3 JL o θ | 7 | Ci N\ /0\ γΥ CA |
3 | fik /°\ /'</ J. o Ίί | 8 | m o o |
4 | Ci Νχ/Οχ Y^ θ2^5 0 S J | 9 | o-ę /—( ) \=y —/ O=^ o o cn |
5 | ' un o o /3=0 /— / \ I GO | 10 | Ci Νχ /Οχ Yl o?^5 fil ° F |
182 344
Tablica 2
Przykład nr | Wzór strukturalny |
11 | Ca ay 0 ' U CH3 |
12 | Ca X /°\ |
Przykład nr | Wzór strukturalny |
13 | CX a AY CA |
14 | CX nk a AA |
Przykład 2
Monochlorowodorek l-fenylo-2-izoindolilokarboksylanu 3-chinuklidynylu
Związek wyjściowy: l-fenylo-2-izoindolinokarboksylan metylu
Temperatura topnienia: 164-165°C (EtOH-ET2O)
Analiza elementarna (dla C22H25N2O2C1 · 1,75 H2O)
C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Obliczono 63,45 6,90 6,73 8,51
Znaleziono: 63,54 6,59 6,76, 8,12
Przykład 3
Do 50 ml toluenowej zawiesiny zawierającej 720 mg 1 -(4-pirydylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu etylu i 973 mg 3-chinuklidynolu, dodano 102 mg wodorku sodu (60%) w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin i 40 minut usuwając w tym czasie powstający etanol razem z toluenem. Mieszaninę reakcyjną ostudzono do temperatury pokojowej i dodano 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (chloroform : metanol: 28% wodny amoniak + 100:2:1) i otrzymano w ten sposób 827 mg 1 -(4-pirydylo)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksyłanu 3-chinuklidyny lu w postaci żółtego oleju. Otrzymany olej rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i dodano 2 ml 4N roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano etanolu i eteru, i otrzymane w ten sposób surowe kryształy rekrystalizowano z etanolu i eteru w wyniku czego otrzymano 402 mg dichlorowodorku 1 -(4-pirydylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu w postaci jasno żółtych kryształów.
182 344
Temperatura topnienia: 167-169°C (EtOH-Et2O) Analiza elementarna (dla C22H27N3O2 Cl2 · 2,2 H2O)
C (%) H (%) N (%)
Obliczono 55,51 6,65 8,83
Znaleziono: 55,46 6,98 8,64,
Cl (%) 14,90 14,84
W podobny sposób jak w przykładzie 3, otrzymano związki w przykładach 4 do 6, które opisano poniżej.
Przykład 4
Monoszczawian 1,2,3,4-tetrahydro-1 -(2-tienylo)-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu
Związek wyjściowy: l,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienylo)-2-izoindolinokarboksylan metylu
Analiza elementarna (dla C23H26N2O6S · 1,3 H2O) C (%) H (%) N (%)
Obliczono 57,32 5,98 5,81
Znaleziono: 57,62 6,00 5,84
Analiza masowa (m/z, FAB): 369 (M+ + 1)
S (%) 6,65 6,27
Przykład 5
1,2,3,4-tetrahydro-l -(3-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan (1 RS, 3'R)-3’-chinuklidynylu
Związki wyjściowe: (3R)-3-chinuklidynol, l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan metylu
Właściwości: brązowy olej
Analiza elementarna (dla C21H24N2O2S · 0,3 H2O)
C (%) H (%) N (%) S (%)
Obliczono 67,46 6,63 7,49 8,58
Znaleziono: 67,35 6,76 7,21 8,46
Analiza masowa (m/z, FAB): 369 (M+ + 1)
Przykład 6
-(2-furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3 -chinuklidynylu
Związek wyjściowy: l-(2-furylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Właściwości: jasno żółty olej
Analiza elementarna (dla C21H24N2O3 -0,5 H2O)
C (%) H (%) N (%)
Obliczono: 69,79 6,97 7,75
Znaleziono: 70,03 7,05 7,44
Analiza masowa (m/z, FAB): 353 (M+ + 1)
Przykład 7
Do 30 ml pirydynowego roztworu zawierającego 2,09 g (1S) 1 -fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny dodano 2,26 g monochlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidynylu w temperaturze pokojowej, a potem mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Następnie dodano 0,12 g monochlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidynylu i mieszano w 80°C przez 4 godziny. Potem dodano 1,01 g monochlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidynylu i mieszaninę mieszano w 80°C przez 25 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody a potem przemyto ją dwukrotnie octanem etylu. pH otrzymanej warstwy wodnej ustalono na 9 za pomocą wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano w ten sposób 3,02 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S, SKSj^-chinuklidynylu w postaci żółtego oleju.
Analiza masowa (m/z, FAB): 363 (M+ + 1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,20-2,00 (5H, m), 2,40-2,95 (6H, m), 3,00-3,60 (3H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 4,55-4,70 (1H, m), 6,25 (1H, brs), 7,05-7,35 (10H, m).
182 344
Przykład 8
Do 120 ml toluenowej zawiesiny zawierającej 12,0 g 1 -fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (lS)-etylu i 16,27 g (3R)-3-chinuklidynolu dodano 1,69 g wodorku sodu (60%) w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny usuwając w tym czasie tworzący się etanol razem z toluenem. Mieszaninę reakcyjną ostudzono do temperatury pokojowej, dodano 50 ml solanki i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i ekstrahowano 20% kwasem solnym. pH otrzymanej warstwy wodnej ustalono pomiędzy 9 a 10 przez dodanie IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 140 ml etanolu i do otrzymanego roztworu dodano 10 ml 4N chlorowodorku w roztworze octanu etylu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano acetonitrylu i eteru, i otrzymane surowe kryształy rekrystalizowano z acetonitrylu i eteru otrzymując w ten sposób 10,1 g monochlorowodorku l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S, SKj^-chinuklidynylu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia 212-214°C (CH3CN-Et2O)
Analiza elementarna (dla C23H27N2O2C1)
C (%) H (%) N (%)
Obliczono: 69,25 6,82 7,02
Znaleziono: 69,24 6,89 7,03
Cl (%) 8,89 8,97
Optyczna skręcalność właściwa [a]D 25: 98,1 (C = 1,00, EtOH)
W podobny sposób jak w przykładzie 8 otrzymano związki w przykładach od 9 do 16.
Przykład 9
Monochlorowodorek l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (IR, 3'S)-3'-chi nuklidyny
Związki wyjściowe: l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (lR)-etylu, (3 S)-3 -chinuklidynol
Temperatura topnienia: 211-212°C (EtOH-ET2O)
Analiza elementarna (dla C23H27N2O2C1 · 0,25 H2O)
C (%) H (%) N (%)
Obliczono: 68,48 6,87 6,94
Znaleziono: 68,32 6,75 6,94,
Cl (%) 8,79 8,94
Optyczna skręcalność właściwa [a]D 25: -97,4 (C = 0,50, EtOH)
Przykład 10
Monochlorowodorek l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (IR, 3'R)-3'-chinuklidynylu
Związki wyjściowe: l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinoloinokarboksylan (lR)-etylu, (3R)-3-chinuklidynol
Temperatura topnienia: 195-196°C (EtOH-ET2O)
Analiza elementarna (dla C23H27N2O2C1 · 0,25 H2O)
C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Obliczono: 68,48 6,87 6,94 8,79
Znaleziono: 68,73 6,88 6,95, 8,70
Optyczna skręcalność właściwa [a]D 25: -151,2 (C = 0,50, EtOH)
Przy kład 11
Monochlorowodorek l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1S, 3'S)-3'-chi nuklidynylu
Związki wyjściowe: l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (IS)-etylu, (3 S) -3 -chinuklidynol
Temperatura topnienia: 194-195°C (CH3CN-Et2O)
182 344
Analiza elementarna (dla C23H27N2O2C1)
Obliczono:
Znaleziono:
C (%) 69,25 69,08
Cl (%) 8,89 8,91
N (%) 7,02 6,99
H (%) 6,82 6,71
Optyczna skręcalność właściwa [a]D 25: 163,2 (C = 0,50, EtOH)
Przykład 12
Monofumaran l-(4-chlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chi nuklidynylu
Związek wyjściowy: 1 -(4-chloro feny lo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan
Temperatura topnienia: 164-166°C (EtOH-Et2O)
Analiza elementarna (dla C27H29N2O6C1 0,5 H2O)
C (%) | H (%) | N (%) | Cl (%) | |
Obliczono: | 62,13 | 5,79 | 5,37 | 6,79 |
Znaleziono: | 62,19 | 5,68 | 5,23 | 6,49 |
Przykład 13 l-(4-fluorofenylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1RS, 3'R)-3'-chinuklidynylu
Związki wyjściowe: l-(4-fluorofenylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu, (3R)-3-chinuklidynol
Właściwości: bezbarwny olej
Analiza elementarna (dla C23H25N2O2F · 0,1 H2O) C (%) H (%) N (%)
Obliczono: 72,27 6,64 7,33
Znaleziono: 72,05 6,63 7,15
Analiza masowa (m/z, FAB): 381 (M++l)
Cl (%) 4,97 4,99
Przykład 14
1,2,3,4-tetrahydro-1 -(4-tolilo)-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu Związki wyjściowe: l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolilo)-2-izochinolinokarboksylan etylu
Właściwości: bezbarwny olej
Analiza elementarna (dla C24H28N2O2 · 0,8 H2O)
C (%) H (%)
Obliczono: 73,74 7,63
Znaleziono: 73,96 7,50
Analiza masowa (m/z, FAB): 377 (M++l)
N (%) 7,17 6,95
Przykład 15 l-Benzylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinulidynylu
Związek wyjściowy: l-benzylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Właściwości: jasno żółty olej
Analiza elementarna (dla C24H28N2O2 · 0,5 H2O)
C (%) H (%) N (%)
Obliczono: 74,78 7,58 7,26
Znaleziono: 74,95 7,83 7,18
Analiza masowa (m/z, FAB): 377 (M++l)
Przykład 16 l-Cykloheksylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinulidynylu
Związek wyjściowy: l-cykloheksylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu
Właściwości: produkt amorficzny o barwie jasno żółtej
Analiza elementarna (dla C23H32N2O2 · 0,3 H2O)
C (%) H (%) N (%)
Obliczono: 73,88 8,79 7,49
Znaleziono: 73,76 8,75 7,37
Analiza masowa (m/z, FAB): 369 (M++l)
182 344
Przykład 17
W 12 ml dichlorometanu rozpuszczono 1,20 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S, 3'R)-3'-chinuklidynylu i dodano do niego, chłodząc lodem 0,33 g wodorowęglanu sodu i 0,79 g kwasu m-chloronadbenzoesowego, a następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i następnie mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (chloroform : metanol = 20:1) i otrzymano w rezultacie 0,43 g (1-tlenku (l'S, 3R)-3-[[l'-fenylo-r,2', 3', 4'-tetrahydro-2'-izochinolylo)karbonylo]oksy]chinuklidyny.
Właściwości: produkt amorficzny o barwie białej
Analiza masowa (m/z, FAB): 379 (M++l)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, TMS wzorzec wewnętrzny) δ 185-2,15 (3H, m), 2,15-2,35 (2H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 2,90-2,95 (1H, m), 3,20-3,50 (6H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,85-4,10 (1H, m), 5,14 (1H, brs), 6,14, 6,43 (1H, brs x 2), 7,05-7,40 (9H, m).
Przykład 18
Do 8 ml 2-butanonowego roztworu zawierającego 1,04 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S, 3'R)-3'-chinuklidynylu dodano 0,18 ml jodku metylu i mieszano w temperaturze 55°C przez 40 minut. Po ochłodzeniu na powietrzu wypadnięte kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto je kolejno 2-butanolem i eterem etylowym. W ten sposób otrzymano 0,93 g jodku (l'S, 3R)-l-metylo-3-[[r-fenylo-l',2',3',4'-tetrahydro-2'-izochinolilo)karbonylo]oksy]chinuklidynowego w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia: 202-203 °C (2-butanon)
Analiza elementarna (dla C24H29N2O2I)
C (%) H (%)
Obliczono: 57,15 5,79
Znaleziono: 57,17 5,71
N (%) J (%) 5,55 25,16
5,51 25,15
W podobny sposób jak w przykładzie 8 otrzymano związek w przykładzie 19. Przykład 19 l-(3-furylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1 RS, 3'R)-3'-chinuklidynylu Związek wyjściowy: l-(4-furylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Właściwości: żółty olej
Analiza elementarna (dla C21H24N2O2 · 0,3 H2O)
C (%) H (%) N (%)
Obliczono: 70,49 6,93 7,83
Znaleziono: 70,35 6,83 7,63
Analiza masowa (m/z, El): 352 (M+)
Chemiczne wzory strukturalne związków otrzymanych w przykładach od Ido 19 przedstawiono poniżej w tabelach od 3 do 5.
182 344
Tablica 3
Przykład nr | Wzór strukturalny | Przykład nr | Wzór strukturalny |
1 | L J] COOH AA 1 COOH | 6 | z o —z |
2 | θχΑ'φ ^A · HC1 | 7 | aa. ó° x |
3 | CjO γ°γ\ i 5 · 2HC1 | 8 | °9a·® · HC1 |
4 | s ) COOH A । COOH | 9 | o......o o / o O /--\ “ z i |
5 | Γα \S> | 10 | γν·-.φ ^A . hcI ! 1 |
182 344
Tablica 4
Tablica 5
182 344
Każdy z wyżej opisanych związków w przykładach 3 do 6, 12 do 14, 16 i 19 można otrzymać w formie rozdzielonych izomerów optycznych, jak pokazano w następnych tablicach 6 do 8, stosując optycznie rozdzielone produkty pośrednie w podobny sposób jak w przykładach 8 do 11.
Tablica 6
Przykład nr | Pierścień A | Przykład nr | Pierścień A |
3-(a) | 3-(b) | ó | |
4-(a) | 4-(b) | ||
5-(a) | /7^11 | 5-(b) | l) |
s-^ | s-^ | ||
6-(a) | 6-(a) | f 0 | |
UJ | |||
12-(a) | 12-(b) | ||
Cl | Cl | ||
13-(a) | 13-(b) | ||
F | F | ||
14-(a) | 14-(b) | ||
CHa | CHa | ||
16-Ca) | 16-(b) |
182 344
Tablica 7
Przykład nr | Pierścień A | Przykład nr | Pierścień A |
3-(c) | 3-(d) | 1 | |
1 | |||
4-(c) i | 4-(d) | ||
5-(c) | 5-(d) | // ll | |
s-^ | |||
6-(c) | 6-(d) | ||
i | \=/ | V/ | |
12-(c) | | 12-(d) | ||
Cl | Cl | ||
13-(c) | 13-(d) | ||
F | F | ||
14-(c) | 14-(d) | ||
CHj | CHj | ||
16-(c) | 16-(d) |
182 344
Tablica 8
Przykład Nr | Wzór strukturalny |
19-(a) | 00 JO *0 |
19— (b) | ΟΟΟ'θ^ΓΊ |
19-(c) | θϊΧ'Φ |
19-(d) |
Inne związki objęte obecnym wynalazkiem przedstawiono w tablicach od 9 do 33. Związki te mogą być wytwarzane w jednym z dowolnych procesów opisanych powyżej, w procesach opisanych w przykładach lub w procesach znanych specjalistom i nie wymagają jakiegoś specjalnego doświadczenia. W niektórych przypadkach, związki te opisane są jako związek racemiczny, lecz obejmują one także substancje optycznie czynne zawierające węgiel asymetryczny.
182 344
Tablica 9
R'
Związek Nr | R 1 | R2 | R 3 | R4 | X | Pierścień A |
A - 1 | Cl | H | H | H | ||
A - 2 | H | H | Cl | H | — | 1 |
A - 3 | Cl | H | Cl | H | — | 1 |
A - 4 | F | H | H | H | — | 1 |
A - 5 | H | H | F | H | — | 1 |
A- 6 | Br | H | H | H | — | 1 |
A - 7 | H | H | Br | H | — | 1 |
A - 8 | Cl | H | Br | H | — | 1 |
A - 9 | CH3 | H | H | H | — |
182 344
Tablica 10
R1
Związek Nr | R 1 | R2 | R 3 | R4 | X | Pierścień A |
A - 10 | C2H5 | H | H | H | — | |
A -11 | n-C3H3 | H | H | H | — | 1 |
A - 12 | i-CaHl | H | H | H | — | 1 |
A - 13 | H | CH3 | H | H | — | 1 |
A - 14 | H | c2h5 | H | H | — | 1 |
A -15 | H | H | CH3 | H | — | 1 |
A -16 | H | H | c2h5 | H | — | 1 |
A -17 | CH3 | H | ch3 | H | — | 1 |
A -18 | H | CH3 | ch3 | H | — |
182 344
Tablica 11
Związek Nr | R 1 | R 2 | R ’ | R4 | X | Pierścień A |
A - 19 | CHa | H | ch3 | CH3 | — | |
A -20 | Cl | H | H | H | — | Cl |
A -21 | H | H | Cl | H | — | | |
A -22 | H | H | Cl | H | — | F |
A -23 | H | H | Cl | H | — | ό N |
A -24 | H | H | Cl | H | — | 1 |
A -25 | H | H | Cl | H | — |
182 344
Tablica 12
R1
Związek Nil | R 1 | R 2 | R * | R4 | X | Pierścień A |
A -26 | H | H | CH3 | H | — | | |
A -27 | Cl | H | H | H | — | C/N |
A -28 | H | CH, | H | H | — | 1 |
A-29 | Cl | H | H | H | — | |
A -30 | Cl | H | H | H | — | |
A-31 | H | H | Cl | H | — | |
A -32 | H | H | Cl | H | — | |
A -33 | H | OCH, | OCH, | H | — | । |
A -34 | H | -OCH | iO- | H | — |
182 344
Tablica 13
Związek Nr | R ' | R2 | R3 | R4 | X | Pierścień A |
A -35 | H | H | H | H | CH2 | Cl |
A -36 | H | H | H | H | ch2 | F |
A -37 | H | H | H | H | CHz | ^3 f |
A -38 | H | H | H | H | CH2 | 1 |
A -39 | H | H | H | H | ch2 | O |
A -40 | Cl | H | H | H | ch2 | |
A -41 | Cl | H | H | H | ch2 | 0 |
A -42 | Cl | H | H | H | ch2 |
182 344
Tablica 14
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A |
F i | |||
B - 1 | B - 7 | 1 1 | |
B - 2 | B - 8 | 1 π | |
p | |||
I | |||
B - 3 | B - 9 | Η3°^^ϊ | |
B - 4 | \ ll | B - 10 | |
B - 5 | 1 1 | B - 11 | |
οι^ν | |||
Cl | CzHs | ||
ci | |||
B - 6 | L. ] | B - 12 | |
Cl | CH2CH2CH3 |
182 344
Tablica 15
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A |
B - 13 | B - 19 | ||
ch, | |||
CH< | no2 | ||
OH 3 | |||
B - 14 | i 1 | B -20 | i 1 |
CH, | |||
B - 15 | B -21 | 1 1 | |
ch3 | |||
B - 16 | B -22 | ||
CN | NH: | ||
B - 17 | 1 1 | B -23 | 1 1 |
NC'^^ | |||
B - 18 | B -24 |
182 344
182 344
Tablica 17
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A |
B -37 | • B -43 | ||
COOCHa | |||
NHj | |||
B -38 | B - 44 | ||
SH | |||
OH | |||
B -39 | B -45 | ||
CF, | SCH, | ||
B -40 | 1 1 | B -46 | |
FaC^^^ | |||
^SCHa | |||
0 | |||
B — 41 | B - 47 | ||
SOaCHa | |||
B - 42 | B - 48 | ||
COOH |
182 344
Tablica 18
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A |
B - 49 | B -55 | ||
B -50 | B -56 | ĆH3 | |
B -51 | Ć) | B -57 | |
B -52 | ó | B -58 | C— H N^O |
B -53 | B -59 | \=/ N^S | |
B - 54 | B -60 | W |
182 344
Tablica 19
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A |
B -61 | B - 67 | N^N | |
\=/ | M | ||
B -62 | N^SlH | B -68 | |
N=/ | |||
B -63 | Ν'^ΝΗ | B -69 | |
\ / | |||
N —N | |||
B - 64 | B -70 | COn^ | |
H | |||
B -65 | B -71 | ||
B - 66 | B -72 |
182 344
Tablica 20
Związek Nr
Pierścień A
B -73
B -74
B -75
182 344
Tablica 21
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A | ||||
B -76 | ύ H | B - 82 | er | ||||
B - 77 | B - 83 | cr | Cl | ||||
B -78 | Cl | B -84 | Cl | Cl | |||
B -79 | Br | B -85 | F | j | |||
B -80 | Cl^ | I | B - 86 | F | |||
B - 81 | B -87 | CH | 3 |
182 344
Tablica 22
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A | ||||
B -88 | H3C' | B -94 | ch3 | ||||
h3c | CH; | 3 | |||||
B -89 | B -95 | CN | |||||
B - 90 | CJ | B -96 | NC^ | ||||
B - 91 | CH | 2ch2ch3 | B -97 | NC | j | ||
B - 92 | CH | / ch3 xch3 | B - 98 | NO | 2 | ||
B -93 | ch3 z | CH | 3 | B - 99 |
182 344
Tablica 23
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A | ||||
OjN | |||||||
B -100 | B -106 | OCI | rl3 | ||||
B -101 | NH | 2 | B-107 | h3co- | |||
h,co^ | |||||||
B -102 | H2N | B-108 | |||||
H2N | |||||||
B-103 | B -109 | oc | 2 Η s | ||||
B -104 | OH | OH | B -110 | OCI | Ach, h3 | ||
B-105 | HO | B -111 | H3C0' | OCI | Ach, h3 |
182 344
Tablica 24
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A | |||
B-112 | CH | \h3 xch3 | B-118 | CF | 3 | |
B -113 | HsC.HN'^^^ | B-119 | F3CX | |||
H3CHN i | f3c | |||||
B-114 | B-120 | |||||
B-115 | H3CX Jk j H3C | B-121 | COI | 3H | ||
B-116 | B-122 | |||||
’nh2 | C00CH3 | |||||
B -117 | 'OH | B -123 | SH |
182 344
Tablica 25
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A |
B -124 | B-130 | ϋ | |
SCHa | X__Z | ||
B -125 | B-131 | ||
^SCHa | |||
0 | |||
B -126 | B-132 | ||
SOaCHa | |||
B-127 | B-133 | ||
B -123 | \ / \_______/ | B-134 | N^J |
B -129 | B-135 | 0 |
182 344
Tablica 26
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A |
B -136 | 7 \=J | B-142 | Ν^'Ο W |
B-137 | B -143 | \=/ | |
B -138 | B -144 | N<^NH | |
B -139 | B-145 | N^SłH N=/ | |
B -140 | B -146 | Ν'^ΝΗ \ / N = N | |
B -141 | CH | B -147 | M |
182 344
182 344
Tablica 28
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A |
B -157 | Ύ r C,H. | B-158 | ' © Γ |
182 344
Tablica 29
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A | |
B -159 | • B -164 | |||
B -160 | CI | B -165 | ||
B -161 | 1 F | B-166 | ||
B-162 | CH | 3 | B -167 | 0 |
B -163 | B-168 |
182 344
Tablica 30
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A | |
B-169 | B-174 | |||
B -170 | Cl | B-175 | uJ | |
B-171 | F | B-176 | ||
B-172 | CH | 3 | B-177 | |
B-173 | B-178 |
182 344
Tablica 31
ϋ J | N\ | ||||||||
0 | |||||||||
N | |||||||||
/pierścień} V A J | |||||||||
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nr | Pierścień A | ||||||
B -179 | Cl | B-184 | 8^% UJ | ||||||
B-180 | F | B-185 | |||||||
B-181 | CH | 3 | B-186 | f0 | |||||
B -182 | B-187 | ó | |||||||
B -183 |
182 344
Tablica 32
Związek Nr | R a | |
B-188 | ||
B -189 | ||
B -190 | T Γ CHe |
182 344
Tablica 33
Związek Nr | Pierścień A | Związek Nf | Pierścień A | |
B -191 | Cl | B-196 | \=J | |
B -192 | F | B-197 | ||
B -193 | CH | 3 | B-198 | |
B -194 | B-199 | ó | ||
B -195 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna chinuklidyny o ogólnym wzorze (I):w którym:pierścień A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem halogenu lub grupą alkilową, grupę cykloalkilową, pirydylową, furylową lub tienylową,X oznacza pojedyncze wiąz:anie lub grupę metylenową,1 oznacza zero lub jeden, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, ich sole lub ich czwartorzędowe sole amoniowe.
- 2. Pochodna chinuklidyny, jej sól lub jej czwartorzędowa sól amoniowa według zastrz. 1, w której X oznacza pojedyncze wiązanie.
- 3. Pochodna chinuklidyny, jej sól lub jej czwartorzędowa sól amoniowa według zastrz. 2, w której n oznacza 2.
- 4. Pochodna chinuklidyny, jej sól lub jej czwartorzędowa sól amoniowa według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej l-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1 -(4-pirydylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -(3-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1 -(2-furylo)-l -2,3,4-tetrahydro2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1 -(4-chlorofenylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, l-(4-fluorofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolilo)-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, l-cykloheksylo-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, l-(3-furylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, i jej optycznie czynne substancje.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną chinuklidyny o ogólnym wzorze (I) , n182 344 w którym:pierścień A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem halogenu lub grupą alkilową, grupę cykloalkilową, pirydylową furylową lub tienylowąX oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową,1 oznacza zero lub jeden, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, ich sole lub ich czwartorzędowe sole amoniowe.* * *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32704594 | 1994-12-28 | ||
PCT/JP1995/002713 WO1996020194A1 (fr) | 1994-12-28 | 1995-12-27 | Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL321019A1 PL321019A1 (en) | 1997-11-24 |
PL182344B1 true PL182344B1 (pl) | 2001-12-31 |
Family
ID=18194699
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95321019A PL182344B1 (pl) | 1994-12-28 | 1995-12-27 | Nowe pochodne chinuklidyny i kompozycja medyczna zawierajaca te zwiazki PL PL PL PL PL PL |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6017927A (pl) |
EP (1) | EP0801067B1 (pl) |
JP (1) | JP3014457B2 (pl) |
KR (1) | KR100386487B1 (pl) |
CN (1) | CN1045601C (pl) |
AT (1) | ATE233761T1 (pl) |
AU (1) | AU695616B2 (pl) |
CA (1) | CA2208839C (pl) |
DE (2) | DE69529844T2 (pl) |
DK (1) | DK0801067T3 (pl) |
ES (1) | ES2193208T3 (pl) |
FI (1) | FI115631B (pl) |
FR (1) | FR04C0032I2 (pl) |
HU (1) | HU223778B1 (pl) |
LU (1) | LU91133I9 (pl) |
MX (1) | MX9704880A (pl) |
NL (1) | NL300141I1 (pl) |
NO (4) | NO2005012I1 (pl) |
NZ (1) | NZ298144A (pl) |
PL (1) | PL182344B1 (pl) |
PT (1) | PT801067E (pl) |
RU (1) | RU2143432C1 (pl) |
TW (1) | TW305842B (pl) |
WO (1) | WO1996020194A1 (pl) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100137358A1 (en) * | 1996-11-05 | 2010-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solifenacin compositions |
FR2772378B1 (fr) * | 1997-12-12 | 2000-02-04 | Synthelabo | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
JP2001316670A (ja) * | 2000-05-02 | 2001-11-16 | Dainippon Ink & Chem Inc | 液晶組成物 |
AP1420A (en) * | 2000-06-27 | 2005-05-30 | Salvat Lab Sa | Carbamates derived from arylalkylamines. |
SI1345937T1 (sl) * | 2000-12-22 | 2006-02-28 | Almirall Prodesfarma Ag | Derivati kinulidinkarbamata in njihova uporaba kot M3 antagonisti |
CA2433128C (en) | 2000-12-28 | 2010-05-25 | Almirall Prodesfarma Ag | Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
AU2002315814B2 (en) | 2001-07-10 | 2007-05-31 | Astellas Pharma Inc. | Medicinal composition for treatment of interstitial cystitis |
US7452904B2 (en) * | 2001-12-20 | 2008-11-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-alkyl-1-azoniabicyclo' 2.2.2 octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
EP1552825A4 (en) * | 2002-06-07 | 2009-11-25 | Astellas Pharma Inc | THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF VESIC HYPERACTIVITY |
ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
CA2492121A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
WO2004014853A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
AU2002321711A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
US7288562B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
MXPA05003398A (es) * | 2002-10-29 | 2005-06-22 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos de amonio cuaternario. |
JP2006518707A (ja) | 2002-12-10 | 2006-08-17 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての3,6−二置換アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体 |
MXPA05006656A (es) * | 2002-12-20 | 2006-02-22 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodos de tratamiento de desordenes de vejiga no dolorosos usando moduladores del canal de calcio subunidad (2o. |
AU2002347553A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists |
AU2002347552A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US20040198822A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmacueticals, Inc. | Methods for treating lower urinary tract disorders using alpha2delta subunit calcium channel modulators with smooth muscle modulators |
US7517905B2 (en) | 2003-04-09 | 2009-04-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
JP2006514978A (ja) | 2003-04-10 | 2006-05-18 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストである置換アザビシクロヘキサン誘導体 |
US7560479B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
BRPI0409302A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
US20050175689A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-08-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet |
CA2558877A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin succinate-containing composition |
WO2005077364A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | ソリフェナシンの経皮投与製剤およびその経皮透過改善方法 |
CA2560080A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin-containing composition |
JPWO2005087231A1 (ja) * | 2004-03-16 | 2008-01-24 | アステラス製薬株式会社 | ソリフェナシン含有組成物 |
CN101601673B (zh) * | 2004-03-25 | 2012-07-18 | 安斯泰来制药株式会社 | 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物 |
CZ23088U1 (cs) | 2004-03-25 | 2011-12-19 | Astellas Pharma Inc. | Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli |
WO2006035280A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,4-dihydroisoquinoline compounds as muscrinic receptor antagonists for the treatment of respiratory, urinary and gastrointestinal diseases |
US20090105221A1 (en) * | 2004-09-29 | 2009-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
SK6196Y1 (sk) * | 2004-12-27 | 2012-08-06 | Astellas Pharma Inc | Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or its salt, mixture for its preparation and tablet comprising same |
AU2005320672B2 (en) * | 2004-12-27 | 2011-01-06 | Astellas Pharma Inc. | Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof |
US20090131469A1 (en) * | 2005-02-25 | 2009-05-21 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical agent comprising solifenacin |
JP3701964B1 (ja) * | 2005-03-08 | 2005-10-05 | アステラス製薬株式会社 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
US20080255188A1 (en) * | 2005-07-11 | 2008-10-16 | Naresh Kumar | Muscarinic Receptor Antagonists |
US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
CA2630846A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates for preparing solifenacin |
CZ300699B6 (cs) * | 2006-06-21 | 2009-07-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy solifenacinu |
WO2008011462A2 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing solifenacin and its salts |
ES2298049B1 (es) * | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
EP2043639A2 (en) * | 2006-07-24 | 2009-04-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate |
EP1943248A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-07-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solifenacin base forms and preparation thereof |
TW200825084A (en) * | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
WO2008062282A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Medichem S.A. | An improved process for the synthesis of solifenacin |
CZ300692B6 (cs) * | 2006-12-22 | 2009-07-15 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy solifenacinu |
WO2008120080A2 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Medichem, S.A. | An improved process for the synthesis of solifenacin |
EP2146693A2 (en) * | 2007-04-11 | 2010-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solifenacin compositions |
JP2009538362A (ja) * | 2007-07-13 | 2009-11-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ソリフェナシンの調製方法 |
EP2172201A4 (en) | 2007-07-20 | 2011-07-06 | Astellas Pharma Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE REDUCTION OF LOWER HARNESS SYMPTOMS RELATED TO PROSTATE GAL |
EP2018850A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-28 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
SI2216021T1 (sl) | 2007-11-02 | 2013-01-31 | Astellas Pharma Inc. | Farmacevtski sestavek za zdravljenje prekomerno aktivnega sečnega mehurja |
WO2009073203A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Amgen Inc. | Trp-m8 receptor ligands and their use in treatments |
JP2011505416A (ja) * | 2007-12-04 | 2011-02-24 | カディラ ヘルスケア リミティド | 化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基及びその塩を調製する方法 |
ITMI20080195A1 (it) | 2008-02-08 | 2009-08-09 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di solifenacin |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
MX344177B (es) | 2008-03-27 | 2016-12-08 | Chase Pharmaceuticals Corp | Uso y composicion para tratar la demencia. |
PL385264A1 (pl) | 2008-05-23 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystej (S)-1-fenylo-1, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoliny |
PL385265A1 (pl) | 2008-05-23 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania solifenacyny i/lub jej soli o wysokiej czystości farmaceutycznej |
SI3067353T1 (en) * | 2008-07-29 | 2018-03-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of solifenacin salts and their inclusion in pharmaceutical dosage forms |
EP2181707A1 (en) | 2008-11-04 | 2010-05-05 | Astellas Ireland Co., Ltd. | Combined use of an alpha-adrenergic receptor antagonist and an anti-muscarinic agent |
DK2394648T3 (en) * | 2009-02-04 | 2016-09-26 | Astellas Pharma Inc | A pharmaceutical composition for oral administration |
EP2406257B1 (en) | 2009-03-09 | 2019-08-07 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A new method for the preparation of solifenacin and new intermediate thereof |
JP4816828B2 (ja) * | 2009-03-30 | 2011-11-16 | アステラス製薬株式会社 | ソリフェナシン非晶質体を含有した固形医薬組成物 |
WO2011048607A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-04-28 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of solifenacin or a salt thereof |
PL234208B1 (pl) | 2010-01-18 | 2020-01-31 | Zakl Farmaceutyczne Polpharma Spolka Akcyjna | Sposób wytwarzania bursztynianu solifenacyny |
WO2011125763A1 (ja) | 2010-03-31 | 2011-10-13 | 小野薬品工業株式会社 | 手足症候群の予防および/または治療剤 |
AU2011245499B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel beta 3 adrenergic receptor agonists |
US9918970B2 (en) | 2010-05-19 | 2018-03-20 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition comprising solifenacin |
US8772491B2 (en) | 2010-06-28 | 2014-07-08 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the preparation of solifenacin succinate |
EP2590973B1 (en) | 2010-07-05 | 2016-08-31 | Crystal Pharma, S.A.U. | Solifenacin salts |
EP2638039A1 (de) | 2010-11-11 | 2013-09-18 | Hexal AG | Kristallines solifenacin-succinat |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
KR20140044816A (ko) | 2011-05-10 | 2014-04-15 | 테라비다, 인코포레이티드 | 과민성 방광을 치료하기 위한 솔리페나신과 타액 자극제의 복합제 |
WO2012175119A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Isochem | Process for the preparation of solifenacin and salts thereof |
KR101365849B1 (ko) | 2012-03-28 | 2014-02-24 | 경동제약 주식회사 | 솔리페나신 또는 그의 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 |
WO2014005601A1 (en) | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Pharmathen S.A. | A process for the preparation of solifenacin or a salt thereof |
US20150306090A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-10-29 | Astellas Pharma Inc. | Orally administered medical composition |
EA038489B1 (ru) | 2012-09-05 | 2021-09-06 | Чейс Фамасьютикалз Корпорейшн | Антихолинэргическая нейропротективная композиция и способы |
CN103787969B (zh) | 2012-10-30 | 2016-07-06 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种(1s)-1-苯基-3,4-二氢-2(1h)-异喹啉甲酸酯的制备方法 |
CA2893627C (en) * | 2012-12-06 | 2021-09-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
EP2778167A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-17 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Stable pharmaceutical composition comprising amorphous solifenacin or its pharmaceutically acceptable salt |
RU2641285C2 (ru) * | 2013-07-13 | 2018-01-17 | Бэйцзин Фсвэлкам Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд | Соединения хинина, способ их получения и их медицинское применение |
CA3193201A1 (en) | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Anthony G. Visco | Methods of treating or preventing preterm labor |
CN104592221A (zh) * | 2015-01-26 | 2015-05-06 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种合成索非那新的工艺 |
KR20160146428A (ko) | 2015-06-12 | 2016-12-21 | 한미정밀화학주식회사 | 솔리페나신 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 락토즈를 포함하는 안정한 무정형 솔리페나신 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
KR102148414B1 (ko) | 2017-05-15 | 2020-08-26 | 주식회사 서울제약 | 솔리페나신을 유효성분으로 하는 구강붕해필름 |
EP3724188B1 (en) | 2017-12-12 | 2023-06-07 | Arkuda Therapeutics | Progranulin modulators and methods of using the same |
AU2020290485A1 (en) | 2019-06-12 | 2021-12-02 | Arkuda Therapeutics | Progranulin modulators and methods of using the same |
CN113200979A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-08-03 | 上海予君生物科技发展有限公司 | 一种琥珀酸索非那新的合成工艺 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2053451T3 (es) * | 1986-01-07 | 1994-08-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene propiedades farmacologicas utiles. |
IT1231238B (it) * | 1987-09-21 | 1991-11-26 | Angeli Inst Spa | Derivati ammidinici |
GB9023023D0 (en) * | 1990-10-23 | 1990-12-05 | Barlow Richard B | Pharmaceutical compositions |
GB9202443D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
JPH076635A (ja) * | 1993-06-18 | 1995-01-10 | Sony Corp | 信号伝送ケーブル |
AU7545894A (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamate derivative and medicine containing the same |
JPH07258250A (ja) * | 1994-03-25 | 1995-10-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | エステル誘導体 |
ATE339121T1 (de) * | 2002-11-27 | 2006-10-15 | Selmac S R L | Vorrichtung zum positionieren und spannen geformter teile und damit ausgerüstete maschine |
-
1988
- 1988-09-19 NO NO2005012C patent/NO2005012I1/no unknown
-
1995
- 1995-12-27 TW TW084113934A patent/TW305842B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 CN CN95197088A patent/CN1045601C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 DE DE69529844T patent/DE69529844T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 AU AU43553/96A patent/AU695616B2/en not_active Expired
- 1995-12-27 RU RU97112907/04A patent/RU2143432C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-12-27 KR KR1019970703649A patent/KR100386487B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 DE DE200412000048 patent/DE122004000048I2/de active Active
- 1995-12-27 NZ NZ298144A patent/NZ298144A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 PT PT95942276T patent/PT801067E/pt unknown
- 1995-12-27 AT AT95942276T patent/ATE233761T1/de active
- 1995-12-27 ES ES95942276T patent/ES2193208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 NL NL300141C patent/NL300141I1/nl unknown
- 1995-12-27 US US08/860,377 patent/US6017927A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 DK DK95942276T patent/DK0801067T3/da active
- 1995-12-27 CA CA002208839A patent/CA2208839C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 MX MX9704880A patent/MX9704880A/es unknown
- 1995-12-27 EP EP95942276A patent/EP0801067B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 JP JP8520367A patent/JP3014457B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 PL PL95321019A patent/PL182344B1/pl unknown
- 1995-12-27 WO PCT/JP1995/002713 patent/WO1996020194A1/ja active IP Right Grant
- 1995-12-27 HU HU9701895A patent/HU223778B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-06-27 NO NO19973027A patent/NO318026B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 FI FI972775A patent/FI115631B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1999
- 1999-05-14 US US09/312,392 patent/US6174896B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-30 FR FR04C0032C patent/FR04C0032I2/fr active Active
-
2005
- 2005-01-28 LU LU91133C patent/LU91133I9/fr unknown
- 2005-07-11 NO NO2005016C patent/NO2005016I2/no unknown
-
2017
- 2017-11-06 NO NO2017055C patent/NO2017055I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL182344B1 (pl) | Nowe pochodne chinuklidyny i kompozycja medyczna zawierajaca te zwiazki PL PL PL PL PL PL | |
AU2003277285B2 (en) | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases | |
JP5475288B2 (ja) | ラクタム化合物およびそれを用いる方法 | |
US5061795A (en) | Hexa-cyclic compound | |
US20110136821A1 (en) | Inhibitors Of 11Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 | |
JP4990164B2 (ja) | セロトニン受容体モジュレーターとしての三環系インデノ−ピロール誘導体 | |
JPH06510764A (ja) | 5−ht4レセプター・アンタゴニスト用のアザ二環式化合物 | |
WO2015066371A1 (en) | SPIRO-OXADIAZOLINE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α-7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS | |
AU2010247763A1 (en) | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof | |
JPH10508585A (ja) | 三環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらの5ht1d受容体拮抗薬としての使用 | |
US7119103B2 (en) | β3-Adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using | |
US6133258A (en) | Inhibitor of kainic acid neurotoxicity and pyridothiazine derivative | |
EP0983245A1 (en) | Substituted tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors | |
CA1311752C (en) | Substituted pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones, processes for theirpreparation and medicaments containing these compounds | |
CZ219796A3 (en) | Antagonists of endothelin receptor | |
JP2976097B2 (ja) | 環状化合物、その製造法および剤 | |
HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
JP2001220390A (ja) | 縮合ピラゾール誘導体 | |
CN111978252A (zh) | 手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用 | |
US20200002354A1 (en) | Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders | |
JP2799892B2 (ja) | 新規な誘導体類 | |
JP2003081978A (ja) | スピロ環式化合物およびその医薬用途 | |
AU2020372682A1 (en) | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof | |
EA009280B1 (ru) | Циклоалкандионовые производные с нейропротективной активностью | |
JP2000109481A (ja) | キヌクリジン誘導体含有医薬 |