EA009280B1 - Циклоалкандионовые производные с нейропротективной активностью - Google Patents
Циклоалкандионовые производные с нейропротективной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA009280B1 EA009280B1 EA200601395A EA200601395A EA009280B1 EA 009280 B1 EA009280 B1 EA 009280B1 EA 200601395 A EA200601395 A EA 200601395A EA 200601395 A EA200601395 A EA 200601395A EA 009280 B1 EA009280 B1 EA 009280B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dioxoperhydropyrrolo
- imidazole
- butyl
- chroman
- methylamino
- Prior art date
Links
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title description 9
- -1 2-quinolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000004241 chroman-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(OC([H])(*)C([H])([H])C2([H])[H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- FOBFCDNPKDAAQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)butyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CCCCNCC1OC2=CC=CC=C2CC1 FOBFCDNPKDAAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- SVDNMAAQEGBCNA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)propyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)N1CCCNCC1OC2=CC=CC=C2CC1 SVDNMAAQEGBCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OUVMOPNMMNGSPW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)propyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O OUVMOPNMMNGSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFSDSWUCBOYCCT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O IFSDSWUCBOYCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URQVZPKHIUYIDP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)butyl]-6,7,8,8a-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]pyridine-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCCN1C(=O)N2CCCCC2C1=O URQVZPKHIUYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MVWCJZHWFGCEHO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethylamino)butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CNCCCCN3C(=O)N4CCCC4C3=O)=CC=C21 MVWCJZHWFGCEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SAGPQOFXFIQADN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethylamino)butyl]-6,7,8,8a-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]pyridine-1,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CNCCCCN3C(=O)N4CCCCC4C3=O)=CC=C21 SAGPQOFXFIQADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZXMZIITIIZTCM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dimethylphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC(OCCNCCCCN2C(N3CCCC3C2=O)=O)=C1C UZXMZIITIIZTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WAQOYHDJWQYBIV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-bromophenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O WAQOYHDJWQYBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUPZOKDTSGRKMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O ZUPZOKDTSGRKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJTHKTGHQXTPNT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]butyl]-6,7,8,8a-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]pyridine-1,3-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCCC2C1=O LJTHKTGHQXTPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRCYSERZNGTJQN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-ethylphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O FRCYSERZNGTJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCEXBAOYKQCLHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O CCEXBAOYKQCLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJLKJDQLCWWIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-phenylphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2CCCN2C(=O)N1CCCCNCCOC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FJLKJDQLCWWIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQESVFGFBSUFAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-propan-2-ylphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O XQESVFGFBSUFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGRSDXACHNAUOA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(3-bromophenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=CC(OCCNCCCCN2C(N3CCCC3C2=O)=O)=C1 MGRSDXACHNAUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBUYXQMPODPDDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(3-ethylphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC(OCCNCCCCN2C(N3CCCC3C2=O)=O)=C1 YBUYXQMPODPDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DXIUZHBXSCEKTE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(3-methoxyphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(OCCNCCCCN2C(N3CCCC3C2=O)=O)=C1 DXIUZHBXSCEKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAWLNWMPWCIBNB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yloxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O HAWLNWMPWCIBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWHWNKJCWDLNRI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)pentyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O ZWHWNKJCWDLNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YPHKZFULFHHSKA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)hexyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O YPHKZFULFHHSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CVUQLTNTNYGJMC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(quinolin-2-ylmethylamino)hexyl]-6,7,8,8a-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]pyridine-1,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CNCCCCCCN3C(=O)N4CCCCC4C3=O)=CC=C21 CVUQLTNTNYGJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWGLEFBLTUIKNO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]hexyl]-6,7,8,8a-tetrahydro-5h-imidazo[1,5-a]pyridine-1,3-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNCCCCCCN1C(=O)N2CCCCC2C1=O OWGLEFBLTUIKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXAQAPJCKXJXJW-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)octyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCCCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O JXAQAPJCKXJXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WLZMUPGESAZJCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)methyl]phenyl]methyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCC1=CC(CN2C(=O)N3CCCC3C2=O)=CC=C1 WLZMUPGESAZJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKYVPWGPLFUXET-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)methyl]phenyl]methyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)N2CCCC2C1=O MKYVPWGPLFUXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VIGNNUMUWABTCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]butyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)SCC1=O VIGNNUMUWABTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHFYVIPXPUWBHU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]hexyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNCCCCCCN1C(=O)SCC1=O ZHFYVIPXPUWBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAIJZQABGSYWKN-UHFFFAOYSA-N 3-[8-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)octyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CCCCCCCCNCC1OC2=CC=CC=C2CC1 PAIJZQABGSYWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCKFQKFJYRSGRU-UHFFFAOYSA-N 3-[8-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]octyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNCCCCCCCCN1C(=O)SCC1=O GCKFQKFJYRSGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- GZNVXCFAROOETQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-phenoxyethylamino)butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2CCCN2C(=O)N1CCCCNCCOC1=CC=CC=C1 GZNVXCFAROOETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTVOMLXVXPKQSK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-propan-2-yloxyphenoxy)ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O VTVOMLXVXPKQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COIJUCKICPZFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethylamino]butyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OCCNCCCCN2C(N3CCCC3C2=O)=O)=C1 COIJUCKICPZFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLIKGWPBYNMZNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-phenoxyethylamino)butyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CCCCNCCOC1=CC=CC=C1 JLIKGWPBYNMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNTUOVWJVPHHTO-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)pentyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CCCCCNCC1OC2=CC=CC=C2CC1 YNTUOVWJVPHHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEYDUKMDTXVGDL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)hexyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CCCCCCNCC1OC2=CC=CC=C2CC1 JEYDUKMDTXVGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- ZZTFAZCDQCPBDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(1,3-dioxo-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-2-yl)butylamino]ethoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O ZZTFAZCDQCPBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYJIQAURHHGXPK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[4-(1,3-dioxo-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-2-yl)butylamino]ethoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCCNCCCCN1C(=O)N2CCCC2C1=O IYJIQAURHHGXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDFZLQJXTVTTJF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(1,3-dioxo-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-2-yl)butylamino]ethoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OCCNCCCCN2C(N3CCCC3C2=O)=O)=C1 ZDFZLQJXTVTTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 85
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 38
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 30
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 22
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 22
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 11
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 11
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 11
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 11
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 10
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 9
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000603323 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100039019 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 230000007946 glucose deprivation Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- FNEMVYPMPMFGAB-ONEGZZNKSA-N 2-[(e)-4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)but-2-enyl]-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNC/C=C/CN1C(=O)N2CCCC2C1=O FNEMVYPMPMFGAB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JCQOGVDSEZNVDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)butyl]-3,6,7,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1C2CCCCN2C(=O)CN1CCCCNCC1OC2=CC=CC=C2CC1 JCQOGVDSEZNVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IONSSYAGJIFCSU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)butyl]-6,7,8,8a-tetrahydro-4h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCCN1C(=O)C2CCCN2CC1=O IONSSYAGJIFCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 3,5-dichloro-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LXWHQTNFZDTKBH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxytryptamine Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1O LXWHQTNFZDTKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000218033 Hibiscus Species 0.000 description 1
- 235000005206 Hibiscus Nutrition 0.000 description 1
- 235000007185 Hibiscus lunariifolius Nutrition 0.000 description 1
- 101000993813 Homo sapiens Protein inscuteable homolog Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- CJTKUDWLJSZGSH-UHFFFAOYSA-N O=C(C1N2CNC1)[S+](CCCCNCC1OC3=CC=CC=C3CC1)C2=O Chemical compound O=C(C1N2CNC1)[S+](CCCCNCC1OC3=CC=CC=C3CC1)C2=O CJTKUDWLJSZGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102100031729 Protein inscuteable homolog Human genes 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100028874 Sodium-dependent serotonin transporter Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N cinanserin Chemical compound CN(C)CCCSC1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229950001684 cinanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940097411 palm acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229950001518 raclopride Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к определенным производным циклоалкандионов, неизменно замещенным с помощью хроман-2-ильного, 2-хинолильного или -О-фенильного остатка, которые представляют собой модуляторы-антагонисты подкласса серотониновых (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) 5-HTрецепторов, к их стереохимическим изомерам и к их применению в получении лекарственного средства для лечения патологических состояний, для которых показан агонист-модулятор этих рецепторов.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным циклоалкандионов, без исключения замещенным с помощью хроман-2-ильного, 2-хинолильного или -О-фенильного остатка, которые представляют собой модуляторы-агонисты подкласса серотониновых (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) 5-НТ1А рецепторов, к их стереохимическим изомерам и к их применению в получении лекарственного средства для лечения патологических состояний, для которых показан агонист-модулятор этих рецепторов.
Уровень техники
РСТ/Е803/00394 раскрывает циклоалкандионовые производные общей формулы 1а
где Р| выбран из группы, включающей Н, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН2-8-СН2, -8-СН2СН2-;
К2 выбран из группы, включающей Ν, 8;
η имеет значение 0 или 1;
Ζ выбран из группы, включающей С2-С10алкилен, С2-С10алкенилен, С2-С10алкинилен;
К3 выбран из группы, включающей Н, С1-С10алкил, арил, аралкил;
т имеет значение от 0 до 2;
К4 выбран из группы, включающей О, СН2;
Κ5 выбран из группы, включающей
где Кб выбран из группы, включающей Н, С1-С5алкил, С1-С5алкокси, ОН, Р, С1, Вг, I;
X выбран из группы, включающей О, 8, ΝΉ, Νί.Ή3;
Υ выбран из группы, включающей О, N4;
выбран из группы, включающей 8, N4.
РСТ/Е803/00394 описывает тесты по радиолигандному замещению для определения ίη νίΐτο сродства и избирательности по отношению к церебральным рецепторам 5-НТ1А некоторых из возможных соединений, представленных формулой Маркуша (1а), в то время как их функциональную особенность (агонист/антагонист) определяют путем изучения их воздействия на аденилатциклазу в НеЬа клетках, трансфицированных человеческим рецептором 5-НТ1А, измеряя ингибирующее воздействие на стимуляцию фермента, индуцированного форсколином, для следующих соединений:
(a) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол, (b) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино] бутил] -1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-Ь]тиазол, (c) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-с]тиазол, (6) 3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, (е) 2-[4-[2-(фенокси)этиламино] бутил] -1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазол.
Для этих соединений (а, Ь, с, 6, е) с целью определения функциональных характеристик ίη νίνο про
- 1 009280 водят тесты по количественной оценке гипотермии, связанной со стимуляцией рецептора. Более того, нейропротективный эффект оценивают на экспериментальных моделях ίη νίίτο, используя первичные культуры крысиного гиппокампа, подвергнутые депривации сывороткой (соединения а, 6 и е), токсической концентрацией глутамата (соединение а) или инкубированием в условиях гипоксии и отсутствия глюкозы (соединение а). С другой стороны, определение нейропротективного воздействия ίη νίνο оценивают как на быстротечной глобальной модели ишемии у грызунов (соединения а и е), так и на долговременной фокальной модели ишемии на крысах (соединение а).
\νϋ 99/29687 демонстрирует соединение 73, которое входит в настоящую формулу I.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к группе циклоалкандионовых производных, которые без исключения замещены с помощью хроман-2-ильного остатка, 2-хинолильного остатка или -О-фенильного остатка.
В обширных исследованиях изобретатели неожиданно идентифицировали класс соединений, имеющих высокое сродство к рецептору 5-НТ1А и обладающих замечательными нейропротективными свойствами.
Сродство ίη νίίτο к рецептору 5-НТ1А продемонстрировано с помощью тестов по радиолигандному замещению. Аналогично, было охарактеризовано их сродство по отношению к серотонергическим рецепторам 5-НТ2А, 5-НТ3, 5-НТ4 и 5-НТ7, 5-НТ-транспортеру, адренергическому рецептору α1 и допаминергическому рецептору Ό2. Функциональная характеристика (агонист/антагонист) новых лигандов была изучена путем определения ингибирования стимулирующего эффекта форсколина на аденилатциклазу и изучения, кроме того, ίη νίνο характера новых соединений, как агонистов 5-НТ1А, с помощью анализа на гипотермию. Тем же самым способом ίη νίίτο для соединений настоящего изобретения была показана нейропротективная активность на первичных культурах крысиного гиппокампа, учитывая те модели гибели нейронов (депривация трофическими факторами и депривация кислородом и глюкозой), в которых серотонергические 5-НТ1А агонисты более эффективны. Защитный эффект был также изучен при церебральном инфаркте, вызванном постоянной окклюзией в срединной мозговой артерии у крыс.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения оно относится к соединениям общей формулы I
их стереохимически изомерным формам, гидратам, сольватам и их фармацевтически приемлемым солям, где Р1 и Р2 представляют собой Н или связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5- или 6-членное кольцо; если Р4=8, тогда Р1 представляет собой Н и Р2 отсутствует;
Р4 выбран из группы, состоящей из N и 8;
η является целым числом от 0 до 1;
X выбран из группы, состоящей из С2-С10алкилена, С2-С10алкенилена и -СН2-У-СН2-; где Υ представляет собой фенил;
т является целым числом от 1 до 2;
Р3 выбран из группы, состоящей из хроман-2-ила, 2-хинолила и -О-фенила, где ароматическое кольцо хроманильного остатка, хинолильный или фенильный остаток является необязательно замещенным с помощью одной или большего числа групп, выбранных из С|-С'6алкокси. С1-С6алкила, галогена, С2-С6алкенила, галоген(С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкокси, фенила, фенил(С1-С6)алкила, фенокси, С1С6алкилкарбонила, фенилкарбонила, фенил(С1-С6)алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, фенил(С1С6)алкоксикарбонила, С1-С6алкилкарбониламино, гидрокси, циано, нитро, амино, ^(С^СЭалкиламино, ^^(С^СЭдиалкиламино, карбокси, сульфо, сульфамоила, сульфониламино, (С1-С6)алкиламиносульфонила или (С1-С6)алкилсульфониламино; или когда фенильное кольцо замещено с помощью двух соседних остатков, которые вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидронафтил; где каждый алкил необязательно замещен с помощью гидрокси или амино;
при условии, что соединение не является 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазолом, 3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидином, 3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидином, 3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидином, 2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло [1,2с]имидазолом, 3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидином или 3-[3-[(хроман-2ил)метиламино]пропил]-2,4-диоксоимидазолидином.
В предпочтительном воплощении Р3 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из хроман2-ила, 2-хинолила и -О-фенила, где фенильный остаток необязательно замещен с помощью группы, вы
- 2 009280 бранной из С1-С6алкокси, С1-С6алкила или галогена.
Настоящее изобретение включает три основных воплощения:
(1) т имеет значение 1 и К3 является необязательно замещенным хроман-2-илом, (2) т имеет значение 2 и К3 является необязательно замещенным О-фенилом, (3) т имеет значение 1 и К3 является необязательно замещенным 2-хинолилом.
В соответствии с первым основным предпочтительным воплощением настоящего изобретения т имеет значение 1 и К.3 представляет собой хроман-2-ил, фенильное кольцо которого является незамещенным или замещенным с помощью одной или большего числа групп, выбранных из С1-С6алкокси, С1С6алкила, галогена, С2-С6алкенила, галоген(С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкокси, фенила, фенил(С1С6)алкила, фенокси, С1-С6алкилкарбонила, фенилкарбонила, фенил(С1-С6)алкилкарбонила, С1С6алкоксикарбонила, фенил(С1-С6)алкоксикарбонила, С1-С6алкилкарбониламино, гидрокси, циано, нитро, амино, Ы-(С1-С6)алкиламино, Н,Н-(С1-С6)диалкиламино, карбокси, сульфо, сульфамоила, сульфониламино, (С1-С6)алкиламиносульфонила или (С1-С6)алкилсульфониламино; где каждый алкил необязательно замещен с помощью гидрокси или амино. К.3 предпочтительно является незамещенным хроман-2илом.
Если иное конкретно не упомянуто, термин хроман-2-ил относится к незамещенному хроман-2ильному остатку.
В соответствии с первым воплощением указанного первого предпочтительного основного воплощения изобретения В1 и К.2 представляют собой связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5- или 6-членное кольцо и К.4 представляет собой N.
Те соединения, в которых т имеет значение 1 и К.3 представляет собой хроман-2-ил, В1 и К.2 представляют собой связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5или 6-членное кольцо; К4 представляет собой Ν; и X выбран из группы, состоящей из С2-С1оалкилена, (Е)-2-бутенилена, 3-метилбензилена или 4-метилбензилена, которые являются предпочтительными.
Во втором воплощении указанного первого предпочтительного основного воплощения настоящего изобретения К.1 представляет собой Н; К.2 отсутствует; К.4 представляет собой 8; т имеет значение 1; К.3 представляет собой хроман-2-ил; и X выбран из группы, состоящей из С2-С10алкилена, С2-С10алкенилена, или -СН2-У-СН2-, где Υ представляет собой фенил. В одном воплощении η предпочтительно равен 0.
В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения оно обеспечивает соединения формулы (I), где В1 представляет собой Н; К.2 отсутствует; В4 представляет собой 8; т имеет значение 1; К.3 представляет собой хроман-2-ил; и X представляет собой С2-С10алкилен. В одном воплощении η предпочтительно равен 0.
Второе предпочтительное основное воплощение изобретения относится к соединениям, где т имеет значение 2 и К.3 представляет собой -О-фенил, необязательно замещен с помощью одной или большего числа групп, выбранных из С.’|-С6алкокси. С1-С6алкила, галогена, С2-С6алкенила, галоген(С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкокси, фенила, фенил(С1-С6)алкила, фенокси, С1-С6алкилкарбонила, фенилкарбонила, фенил(С1-С6)алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, фенил(С1-С6)алкоксикарбонила, С1-С6алкилкарбониламино, гидрокси, циано, нитро, амино, ^(Ц-СЭалкиламино, ^^(Ц-СЭдиалкиламино, карбокси, сульфо, сульфамоила, сульфониламино, (С1-С6)алкиламиносульфонила или (С1-С6)алкилсульфониламино; или где фенильное кольцо замещено с помощью двух соседних остатков, которые вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидронафтил; где каждый алкил необязательно замещен с помощью гидрокси или амино.
В соответствии с более предпочтительным воплощении второго основного воплощения изобретения оно относится к соединениям формулы (I), где т=2 и К.3 представляет собой -О-фенил, где фенильное кольцо замещено с помощью одной или большего числа групп, выбранных из фенила, С1С6алкоксикарбонила, С1-С6алкилкарбониламино, С1-С6алкокси, С1-С6алкила, галоген(С1-С6)алкила или галогена, или где фенильная группа замещена с помощью двух соседних остатков, которые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют тетрагидронафтил.
В другом предпочтительном воплощении т=2 и К.3 представляет собой -О-фенил, где фенильное кольцо замещено с помощью одной или большего числа групп, выбранных из С1-С6алкокси, С1-С6алкила или галогена.
Более предпочтительными соединениями являются те, в которых фенильный остаток необязательно замещен с помощью одной или большего числа групп, выбранных из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, этила, пропила, изопропила, бромида, трифторметила, метиламида или этоксикарбонила.
Особенно предпочтительными являются те соединения, в которых фенильный остаток замещен в орто- и/или мета-положении.
В соответствии с предпочтительным воплощением указанного второго предпочтительного воплощения изобретения В1 и К.2 представляют собой связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5- или 6-членное кольцо; и К.4 представляет собой Ν.
Особенно предпочтительными являются те соединения, в которых В1 и К.2 представляют собой связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5-членное кольцо; В4 представляет собой Ν; η имеет значение 0; X представляет собой С2-С10алкилен; т имеет значение 2; К.3
- 3 009280 представляет собой -О-фенил, необязательно замещенный с помощью одной или большего числа групп, выбранных из фенила, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкилкарбониламино, С1-С6алкокси, С1-С6алкила, галоген(С1-С6)алкила или галогена, или где фенильная группа замещена с помощью двух соседних остатков, которые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют тетрагидронафтил.
В более конкретном воплощении В3 представляет собой О-фенил, замещенный группой, выбранной из С1-С6алкокси, С1-С6алкила или галогена.
В другом предпочтительном воплощении указанного второго предпочтительного основного воплощения изобретения К.1 представляет собой Н, В2 отсутствует и В4 представляет собой 8. В особенности те, в которых X представляет собой С2-С1оалкилен и η имеет значение 0.
В соответствии с третьим основным воплощением настоящего изобретения оно относится к соединениям формулы (I), где т имеет значение 1 и В3 представляет собой 2-хинолил, ароматическое кольцо которого является незамещенным или замещенным с помощью одной или большего числа групп, выбранных из С1-С6алкокси, С1-С6алкила, галогена, С2-С6алкенила, галоген(С1-С6)алкила, галоген(С1С6)алкокси, фенила, фенил(С1-С6)алкила, фенокси, С1-С6алкилкарбонила, фенилкарбонила, фенил(С1С6)алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, фенил(С1-С6)алкоксикарбонила, С1-С6алкилкарбониламино, гидрокси, циано, нитро, амино, М-(С1-С6)алкиламино, М,М-(С1-С6)диалкиламино, карбокси, сульфо, сульфамоила, сульфониламино, (С1-С6)алкиламиносульфонила или (С1-С6)алкилсульфониламино; где каждый алкил необязательно замещен с помощью гидрокси или амино. К.3 предпочтительно представляет собой незамещенный 2-хинолил.
Если иное конкретно не упомянуто, термин 2-хинолил относится к незамещенному хинолильному остатку.
В предпочтительном воплощении указанного третьего предпочтительного основного воплощения изобретения В1 и К.2 представляют собой связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5- или 6-членное кольцо; и В4 представляет собой N. Те соединения, в которых η имеет значение 0 и X представляет собой С2-С10алкилен, являются особенно предпочтительными.
В контексте настоящего изобретения термин алкил относится к насыщенной, линейной или разветвленной углеводородной цепи. Алкильная-группа может быть незамещенной или замещенной. Алкил является предпочтительно незамещенным. Если алкильная группа (также как часть, например, фенилалкила, алкилкарбонила или алкокси) является замещенной, заместители предпочтительно являются гидроксилом или аминогруппой. Если иное конкретно не упомянуто, термин алкил относится к незамещенной углеводородной цепи.
В контексте настоящего изобретения термин С2-С10алкил относится к насыщенной, линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержат от 2 до 10 атомов углерода. Термин С2С10алкенил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит от 2 до 10 атомов углерода и которая имеет по крайней мере одну двойную связь.
Термин С1-С6алкил относится к насыщенной, линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержат от 1 до 6 атомов углерода.
Термин галоген, как используется в настоящем описании, состоит из фтора, хлора, брома и йода.
Термин галоген(С1-С6)алкил относится к С1-С6алкилу, как определено выше, который является замещенным по крайней мере одним атомом галогена. Он включает в качестве предпочтительных воплощений дифторметил и трифторметил.
Термин (С1-С6)алкокси относится к группе -О-(С1-С6)алкила.
Термин галоген(С1-С6)алкокси относится к группе С1-С6алкокси, как определено выше, которая замещена по крайней мере одним атомом галогена. Она включает в качестве предпочтительных воплощений группы дифторметокси и трифторметокси.
Термин модулятор рецептора 5-НТ1А, как используют в настоящем изобретении, включает полные и частичные агонисты, так же как антагонисты серотонинового рецептора 5-НТ1А. Предпочтительными являются агонисты, т.е. соединения, по крайней мере, с частичной агонистической активностью по отношению к рецептору 5-НТ1А.
Соединения настоящего изобретения могут включать энантиомеры в зависимости от их асимметрии или диастереоизомеры. Также является возможным стереоизомерия, по отношению к двойным связям, таким образом, в некоторых случаях молекула может существовать как (Е)-изомер или (2)-изомер. Каждый из различно возможных энантиомеров, диастереоизомеров или изомеров, по отношению к двойным связям и их смеси, их рацематы и оптически чистые формы включены в границы настоящего изобретения.
Оптически чистые изомеры могут быть получены, используя хиральный синтез или хиральные реагенты, или разделение, используя обычные способы.
Определение стереохимически изомерные формы, как используют в настоящем описании, определяет все возможные изомерные формы, в которых соединения формулы (I) могут присутствовать. Если иное не упомянуто или не обозначено, химическое название соединений определяет смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанных смесей, содержащих все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры.
- 4 009280
Как используется в дальнейшем в настоящем описании, определение соединений формулы (I) включает их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и все стереоизомерные формы.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, ранее упомянутые в настоящем описании, включают основно-аддитивные соли, которые могут быть легко получены обработкой основной формы соединений формулы (I) соответствующими неорганическими кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислоты, серная, азотная, фосфорная кислота и аналогичными кислотами; или органическими кислотами, такими как, например, уксусная, гликолевая, пропионовая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, оксиянтарная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, парааминосалициловая, пальмовая кислоты и аналогами. С другой стороны, указанные формы кислотно-аддитивных солей могут превращаться в свободные основные формы после обработки подходящим основанием.
Определение кислоты аддитивная соль включает аморфные, так же как кристаллические соли и также включает гидраты и формы в ассоциации с растворителем, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами указанных форм являются гидраты, алкоголяты и аналоги.
В области настоящего изобретения предпочтительны физиологически приемлемые соли.
Общий способ получения соединений настоящего изобретения.
Раствор 1,3 ммоль соответствующего галогенированного производного, растворенный в 5 мл сухого ацетонитрила, добавляют по каплям в 2,0 ммоль соответствующего алкиламина, растворенного в 2 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь нагревают до температуры 60°С при перемешивании в течение 4-6 ч (ТСХ). После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлористом метилене (25 мл) и промывают водным раствором 20% карбоната калия. Затем органическую фазу сушат над безводным Ыа28О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем в подходящей смеси растворителей, получая конечный продукт в виде свободного основания. Соединение преобразуют в его гидрохлорид и очищают с помощью перекристаллизации.
Конечные продукты структурно охарактеризовывают с помощью ИК, ЯМР спектров и количественного элементного анализа. Для более легкой обработки, когда конечный продукт не является кристаллическим, его преобразуют в фармацевтически приемлемую соль, полученную из неорганической или органической кислоты. Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются (a) 2-[4-[(хроман-2(К.)-ил)метиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;
(b) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-а]пиридин;
(c) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]пиразин;
(б) 2-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]- 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;
(е) 2-[6-[(хроман-2-ил)метиламино] гексил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазол;
(ί) 2-[3-[(хроман-2-ил)метиламино] пропил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазол;
(д) 3-[8-[(хроман-2-ил)метиламино]октил]-2,4-диоксотиазолидин;
(11) 2-[4-[(хроман-2(8)-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(ί) 2-[8-[(хроман-2-ил)метиламино]октил]-1,3 -диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазол;
(ί) 2-[3-[ [(хроман-2-ил)метиламино] метил] бензил] -1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;
(k) 2-[4-[[(хроман-2-ил)метиламино]метил]бензил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(l) (Е)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бут-2-енил] - 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(т) 2-[4-[2-(о-метоксифенокси)этиламино]бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(п) 2-[4-[2-(м-метоксифенокси)этиламино]бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(о) 2-[4-[2-(о-бромфенокси)этиламино] бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазол;
(р) 2-[4-[2-(м-бромфенокси)этиламино] бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазол;
(с.|) 2-[4-[2-(о-этилфенокси)этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(г) 2-[4-[2-(м-этилфенокси)этиламино] бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазол;
(з) 2-[4-[2-(о-изопропилфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;
(1) 2-[4-[(2-хинолил)метиламино]бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;
(и) 2-[4-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(ν) 2-[4-[2-(о-изопропоксифенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(те) 2-[4-[2-[м-(трифторметил)фенокси]этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(х) 2-[4-[2-(1,1'-бифенил-2-илокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(у) 2-[4-[2-[о-(ацетиламино)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; (ζ) 2-[4-[2-[м-(ацетиламино)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; (аа) 2-[4-[2-[о-(этоксикарбонил)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(ЬЬ) 2-[4-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-илокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;
(сс) 2-[4-[2-(2,3-диметилфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;
- 5 009280 (66) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,4-диоксопергидропиридо[1,2-с]пиразин;
(ее) (2)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бут-2-этил]- 1,4-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;
(££) 3-[4-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;
(дд) 3-[6-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;
(1111) 3-[8-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]октил]-2,4-диоксотиазолидин;
(ίί) 2-[4-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-а]пиридин;
(]_)) 2-[6-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]гексил]- 1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-а] пиридин;
(кк) 2-[4-[(2-хинолил)метиламино] бутил] - 1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-а] пиридин;
(11) 2-[6-[(2-хинолил)метиламино]гексил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-а]пиридин;
их стереохимически изомерные формы, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли.
Гибель клеток, вызванная депривацией кислородом и глюкозой в первичных культурах гиппокампальных нейронов крыс, является моделью, имеющей значительно большее сходство с инсультом головного мозга, чем гибель клетки, вызванная депривацией сывороткой в культуральной среде. Тогда как в последней модели клеточная гибель апоптотической природы происходит из-за удаления трофических факторов из среды, депривация кислорода и глюкозы вызывает гибель со схожими чертами с таковой, какая имеет место при ишемическом инсульте. В соответствии с прогнозной ценностью этих исследований ίη νίΐΓΟ, соединение заявки РСТ/Е803/00394 проявляет только лишь защитное действие от инфаркта головного мозга, вызванного постоянной окклюзией средней мозговой артерии, у крыс в дозе 2 мг/кг. С другой стороны, как отмечено далее в описании данного изобретения, раскрытое здесь соединение (е), обладающее нейропротективным действием, равным (-)-ΒΑΥχ3702 и приблизительно в четыре раза большим, чем у соединения (а) предыдущего документа в отношении смерти из-за аноксии, значительно снижает объем инфаркта коры в такой же модели фокальной ишемии на крысах при значительно более низкой суммарной дозе, 0,04 мг/кг, сходной с эффективной дозой (-)-ΒΑΥχ3702 на этой модели.
Принимая во внимание их сродство к рецепторам 5-НТ1А и их нейропротективное действие, соединения формулы (I) или 3-[3-[(хроман-2-ил)метиламино]пропил]-2,4-диоксоимидазолин применимы в лечении и/или профилактике патологических состояний, при которых показаны модуляторы рецепторов 5НТ1А и особенно агонисты, такие как, например, лечение и/или профилактика поражения головного мозга, вызванного тромбоэмболическим инсультом или травматическим повреждением головного мозга, так же как и лечение и/или профилактика болезни Паркинсона, депрессии, включая в особенности эндогенную «большую» депрессию, мигрень, боль, психоз, такой как, например, шизофрения; расстройства настроения, такие как тревожные расстройства (например, обсессивно-компульсивные расстройства, генерализованная тревожность) и агрессивные расстройства (включая смешанные агрессивнотревожные/депрессивные расстройства); заболевания мочевыделительного тракта, в частности, недержание мочи, например стрессовое недержание мочи.
Следовательно, согласно второму аспекту настоящего изобретения оно относится к фармацевтической композиции, которая состоит из терапевтически эффективного количества любого из соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя.
Третий аспект настоящего изобретения относится к применению соединений формулы (I) или 3-[3[(хроман-2-ил)метиламино]пропил]-2,4-диоксоимидазолин в производстве лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезни Паркинсона, поражения головного мозга, вызванного тромбоэмболическим инсультом или травматическим повреждением мозга, депрессии, мигрени и/или боли, психоза (например, шизофрении); расстройств настроения, таких как тревожные расстройства (например, обсессивно-компульсивные расстройства, генерализованная тревожность) и агрессивные расстройства (включая смешанные агрессивно-тревожные/депрессивные расстройства); заболеваний мочевыделительного тракта (например, недержания мочи).
Данный третий аспект может альтернативно быть сформулирован как способ лечения заболеваний, упомянутых выше, у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтического препарата по приведенному описанию.
Для удобства введения соединения настоящего изобретения могут быть изготовлены в различных фармацевтических формах. Как подходящие композиции, возможно упоминание всех композиций, обычно используемых в препаратах, вводимых системно или местно и наружно. Для изготовления фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента, комбинируют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от желаемой лекарственной формы, которую вводят. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в форме подходящей унифицированной дозы, предпочтительно для перорального или ректального введения или парентеральной инъекции.
Например, при изготовлении композиций в форме для приема внутрь любой из традиционных фармацевтически приемлемых носителей может быть использован, такой как, например, водно-буферные и/или изотонические водные растворы, гликоли, масла, спирты и аналоги в случае жидких препаратов для приема внутрь, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как
- 6 009280 крахмалы, сахара, каолин, умягчители, лиганды, дезинтеграторы и аналоги в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные лекарственные формы для приема внутрь, в которых применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большей частью, хотя другие компоненты могут быть включены, например, для лучшей растворимости. Растворы для инъекций, например, могут быть изготовлены с носителем в виде физиологического раствора, раствора глюкозы или их смеси. Также при необходимости соединения настоящего изобретения могут вводиться чрескожно.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Примеры
Пример 1. 2-[4-[(Хроман-2(К.)-ил)метиламино]бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол, (диастереоизомеры) (а).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 35%.
1Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,47-1,86 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,91-2,12 (м, 4Н, 2Н3, 2Н6), 2,16-2,34 (м, 1Н, Н7), 2,64-2,92 (м, 6Н, 2СН2ИН, 2Н4), 3,16-3,28 (м, 1Н, Н5), 3,48 (т, 1=7,1 Гц, 2Н, ЫСН2), 3,66 (дт, 1=11,2, 7,3 Гц, 1Н, Н5), 4,05 (дд, 1=9,1, 7,3 Гц, 1Н, Н7а), 4,11-4,18 (м, 1Н, Н2), 6,81 (т, 1=7,6 Гц, 2Н, Н6-, Н8), 7,00-7,10 (м, 2Н, Н5' Н7').
13С-ЯМР (СПС13, δ): 24,6 (С3), 25,6 (С4), 25,8 (СН2), 26,9 (СН2), 27,1 (С6), 27,5 (С7), 38,7 (ЯСН2), 45,4 (С5), 49,3 (СЩСНИН), 54,1 (НЫСЩСН), 63,2 (С7а), 75,0 (С2), 116,7 (С»), 120,1 (Се), 121,9 (С4а), 127,1 (С7), 129,4 (С5) 154,5 (С&,·), 160,8 (С3), 173,9 (С1).
Вычислено для С20Н27Ы3О3-НС1: С 60,98; Н 7,16; N 10,67. Найдено: С 60,15; Н 7,14; N 10,45.
Пример 2. 2-[4-[(Хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-а]пиридин, (Ь).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 30%.
!Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,06-1,40 (м, 3Н, Н6ах, Н7ах, Н8ах), 1,60-1,62 (м, 7Н, Н6ес,-(СН2)2-, 2Н3) 1,88-2,09 (м, 1Н, Н7ес), 2,11-2,18 (м, 1Н, Н8ес), 2,71-2,74 (м, 4Н, 2NНСН2), 2,85-2,87 (м, 3Н, Н5ах, 2Н4), 3,47 (т, 2Н, 1=6,6 Гц, Ж.’Н2). 3,67 (дд, 1Н, 1=11,9, 4,3 Гц, Н8а), 4,03-4,14 (м, 2Н, Н5ес, Н2), 6,76 (т, 2Н, 1=7,6 Гц, Не, Н8), 6,98 (т, 2Н, 1=6,3 Гц, Н5', Н7)
Вычислено для С21Н29№,О3-НС1-Н2О: С 59,21; Н 7,57; N 9,87. Найдено: С 58,76; Н 7,01; N 9,89.
Пример 3. 2-[4-[(Хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-а]пиразин, (с).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 35%.
!Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,14-2,09 (м, 9Н, -(СН2)2-, 2Н7, Н8, 2Н3), 2,28-2,34 (м, 1Н, Н8), 2,65-2,93 (м, 6Н, 21\1НСН2, 2Н4), 3,29-3,56 (м, 4Н, №Н2, 2Н6), 3,71 (д, 1Н, 1=11,9 Гц, Н3), 4,04-4,14 (м, 3Н, Н3, Н8а, Н2), 6,67-6,80 (м, 2Н, Нв, Н8), 6,95-7,22 (м, 2Н, Н53 Н7·).
- 7 009280 13С-ЯМР (СБС13, δ): 22,8 (С7), 24,7, 25,0, 25,7, 26,7, 29,0 (-(СН2)2-, С8, С3·, С4·), 45,4 (ЫСН2), 46,0 (С6),
49,4 (ЫНСЩ), 51,9 (Сз), 54,0 (ЦНСН2), 59,2 (С&), 74,7 (С2), 116,9 (Се·), 120,4 (Се),122,1 (С*.·), 127,4 (С7·),
129,7 (С5) 154,6 (С8а·), 163,4 (С4), 167,4 (С!).
Вычислено для С21Н29Ы3О3-НС1-2Н2О: С 56,81; Н 7,72; N 9,46. Найдено: С 56,73; Н 7,09; N 9,55.
Пример 4. 2-[5-[(Хроман-2-ил)метиламино]пентил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (б).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 32%.
’Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,34-1,39 (м, 2Н, -(СН2)-), 1,61-1,76 (м, 6Н, -(СН2)2-, 2Н3·), 2,01-2,10 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,17-2,33 (м, 1Н, Н7), 2,75-2,78 (м, 4Н, СН.-СНЛ'Н. Н^Н2СН), 2,81-2,94 (м, 2Н, 2Н4·), 2,93-2,98 (м, 1Н, Н5), 3,45 (т, 1=7,1 Гц, 2Н, Ν№2), 3,58-3,78 (м, 1Н, Н5), 4,06 (дд, 1=9,1, 7,3 Гц, 1Н, Н7а), 4,29-4,39 (м, 1Н, Н2·), 6,82-6,89 (м, 2Н, Н6·, Н8·), 7,02-7,11 (м, 2Н, Н5·, Н7·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 23,6 (СН2), 24,9 (С3·), 25,1 (С4·), 26,9 ((СН2)2), 27,2 (С6), 27,4 (С7), 38,0 ЩСН2),
38,5 (С3), 45,3 (СЩСЩБН), 47,9 (Н^Н2СН), 63,3 (С7а), 70,9 (С2), 117,1 (С·), 121,0 (Се), 121,2 (СЩ, 127,4 (СЦ, 129,3 (С7·), 153,0 (С^), 160,7 (С3), 173,9 (С1).
Вычислено для С21Н29№,О3-НС1-Н2О: С 59,21; Н 7,57; N 9,87. Найдено: С 59,19; Н 7,17; N 9,64.
Пример 5. 2-[6-[(Хроман-2-ил)метиламино]гексил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (е).
Хроматография: хлороформ/метанол, 9,5:0,5.
Выход: 35%.
’Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,28-1,35 (м, 4Н, -(СН2)2-), 1,60-1,80 (м, 6Н, -(СН2)2-, 2Н3·), 1,96-2,14 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,17-2,33 (м, 1Н, Н7), 2,77-3,03 (м, 6Н, СН-СНЛ'Н. НМЩСН, 2Н4'), 3,17-3,30 (м, 1Н, Н5), 3,45 (т, 1=7,1 Гц, 2Н, ^Н2), 3,58-3,78 (м, 1Н, Н5), 4,06 (дд, 1=9,1, 7,3 Гц, 1Н, Н7а), 4,29-4,39 (м, 1Н, Н2·), 6,80-6,93 (м, 2Н, Н6·, Н8·), 7,00-7,08 (м, 2Н, Н5·, Н7·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 24,1 (СН2), 24,3 (С3·), 25,5 (С4·), 26,3, 26,5, 27,0 ((СН2)3), 27,5 (С6), 27,8 (С7), 38,7 ЩСН2), 45,5 (С5), 49,2 (СН2СН21\ГН), 53,1 (Н^Н2СН), 63,3 (С7а), 72,7 (С2·), 116,9 (С8·), 120,4 (С6·), 121,7 (С4а), 127,3 (С5·), 129,5 (С7) 154,1 (С^), 160,9 (С3), 174,0 (С1).
Вычислено для С22Н31№,О3-НС1-Н2О: С 60,06; Н 7,79; N 9,55. Найдено: С 60,46; Н 7,41; N 9,54.
Пример 6. 2-[3-[(Хроман-2-ил)метиламино]пропил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (1).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 40%.
’Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,64-2,32 (м, 8Н, -(СН2)-, 2Н6, 2Н7,2Н3·), 2,68-2,88 (м, 6Н, 2СН;\11. 2Н4·), 3,183,30 (м, 1Н, Н5), 3,58 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, ^Н2), 3,65-3,70 (м, 1Н, Н5), 4,03-4,17 (в, 2Н, Н7а, Н2·), 6,79-6,86 (м, 2Н, Н6·, Н8·), 7,02-7,11(м, 2Н, Н5·, Н7·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 24,6 (С3·), 25,6 (С4·), 26,9 (СН2), 27,5 (С6), 28,1 (С7), 36,9 ЩСН2), 45,5 (С5), 46,9 (С‘1ГС‘1Г\Н). 54,0 (Н^Н2СН), 63,3 (С7а), 74,9 (С2), 116,8 (С8·), 120,2 (С6·), 122,0 (С4а), 127,2 (С7·), 129,5 (С5·), 154,6 (С8'а), 160,9 (С3), 174,0 (С1).
Вычислено для СЩ^ЩОуНСГ С 60,07; Н 6,90; N 11,06. Найдено: С 59,65; Н 6,91; N 10,55.
- 8 009280
Пример 7. 3-[8-[(Хроман-2-ил)метиламино]октил]-2,4-диоксотиазолидин, (д).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 35%; температура плавления 108-111°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ): 1,29-1,31 (м, 8Н, -(СН2)4-), 1,55-1,66 (м, 4Н, СН2, 2Н3), 1,71-1,86 (м, 2Н, СН2), 2,70-2,93 (м, 6Н, 2ХНСН2, 2Н4), 3,60 (т, ,1А6 Гц, 2Н, ЫСН2), 3,94 (с, 2Н, 2Н5), 4,19-4,25 (м, 2Н, Н2, N4), 6,80-6,86 (м, 2Н, Н63 Н8'), 7,01-7,11 (м, 2Н, Н53 Н7·).
13С-ЯМР (СЭС13, δ): 24,3, 25,4, 26,4, 26,9, 27,3, 28,8, 28,9, 29,0 (-(СН2)63 С3, С4), 33,5 (С5), 41,9 (ЫСН2), 49,3, 53,3 (2СН2ХН), 74,0 (С2), 116,6 (С8), 120,2 (Се), 121,7 (С4а) 127,1 (С7·), 129,3 (С5), 154,2 (С8а'), 171,3, 171,7 (С2, С4).
Вычислено для С21Н3Щ2О38-НС1-3Н2О: С 52,43; Н 7,75; N 5,82. Найдено: С 52,33; Н 6,78; N 5,79.
Пример 8. 2-[4-[(Хроман-2(8)-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (диастереоизомеры) (11).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 38%.
[α]25ο = +65 (с = 0,5, СНС13).
Вычислено: С21Н3Щ2О38-НС1-3Н2О: С 53,62; Н 7,65; N 9,38. Найдено: С 53,45; Н 7,34; N 9,45.
Пример 9. 2-[8-[(Хроман-2-ил)метиламино]октил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (ί).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 35%.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ): 1,29-1,31 (м, 8Н, -(СН2)4-), 1,55-1,88 (м, 7Н, -(СН2)2-, 2Н3., Н7), 1,94-2,34 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,54 (уширенный с, 1Н, N4), 2,66-2,97 (м, 6Н, 2СН;\11. 2Н4), 3,18-3,29 (м, 1Н, Н5), 3,44 (т, 2Н, 1=7.3 Гц, ^Н2), 3,62-3,74 (м, 1Н, Н5), 4,06 (дд, 1Н, >7,8, 7,6 Гц, Н7а), 4,14-4,21 (т, 1Н, Н2О), 6,80-6,86 (м, 2Н, Н6', Н80, 7,01-7,11 (м, 2Н, Н5', Н7.), 13С-ЯМР (СЭС13, δ): 24,6, 25,7, 26,6, 27,0, 27,1, 27,6, 27,9, 29,0 (-(СН2)6-, С3, С4), 29,3 (С6), 29,6 (С7), 39,0 ^СН2), 45,5 (С5), 49,8 (СН-СНХ'Н). 54,0 (Н^Н2СН), 63,3 (С7а), 74,7 (С2), 116,8 (С8) 121,2 (СД, 121,9 (С4а), 127,2 (С5), 129,5 (С7) 154,5 (С^), 160,9 (С3), 174,0 (С1).
Пример 10. 2- [3 - [ [(Хроман-2-ил)метиламино] метил] бензил] -1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол, (]).
о
Хроматография: этилацетат.
Выход: 40%.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ): 1,58-2,26 (м, 6Н, 2Н6, 2Н7, 2Н3), 2,69-2,96 (м, 4Н, СН^Н, 2Н4), 3,23 (ддд, 1Н, 1=12,5, 7,6, 5,4 Гц, Н5), 3,69 (дт, 1Н,>11,2, 7,6 Гц, Н5), 3,85 (с, 2Н, СН2Аг), 4,04-4,22 (м, 2Н, Н7а, Н2), 4,62 (с, 2Н, ^Н2), 6,82 (т, 2Н, ^=6,8 Гц, Н63 Н8'), 7,02-7,11 (м, 2Н, Н53 Н7.), 7,26-7,34 (м, 4Н, АгН).
- 9 009280 13С-ЯМР (СБС13, δ): 24,7 (С3·), 25,6 (С4), 27,0 (С6), 27,5 (С7), 42,5 (ЫСН2), 45,5 (С5), 53,5, 53,6 (2ΟΗ2ΝΗ), 63,4 (С7а), 75,2 (С2), 116,8 (С8) 120,2 (Се), 122,0 (С4а), 127,0, 127,2, 127,7, 128,2, 128,8 (С7, фенил), 129,5 (С5'), 136,1, 140,7 (фенил), 154,7 (С8'а), 160,5 (С3), 173,6 (С!).
Вычислено для С24Н27№,О3-НС1-3Н2О: С 58,12; Н 6,91; N 8,47. Найдено: С 58,19; Н 6,51; N 8,07.
Пример 11. 2-[4-[[(Хроман-2-ил)метиламино]метил]бензил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (к).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 44%.
’Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,57-2,29 (м, 6Н, 2Н6, 2Н7, 2Н3.), 2,75-2,95 (м, 4Н, СН^Н, 2Н4), 3,24 (ддд, 1Н, 1=12,4, 7,3, 5,4 Гц, Н5), 3,69 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,6 Гц, Н5), 3,84 (с, 2Н, СН2Аг), 4,04-4,22 (м, 2Н, Н7а, Н2), 4,61 (с, 2Н, Ν№2), 6,82 (т, 2Н, 1=8,1 Гц, Не, НД, 7,01-7,11 (м, 2Н, Н5, Н7.), 7,28-7,38 (м, 4Н, АгН).
Вычислено для С24Н27№,О3-НС1-2Н2О: С 60,31;Н 6,75; N 8,79. Найдено: С 60,71; Н 6,40; N 8,52.
Пример 12. (Е)-2-[4-[(Хроман-2-ил)метиламино]бут-2-этил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (1).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 43%.
’Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,63-2,31 (м, 6Н, 2Н6, 2Н7, 2Н3.), 2,65-2,93 (м, 4Н, СН^Н, 2Н4), 3,17-3,31 (м, 3Н, СНХН. Н5), 3,67 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,6 Гц, Н5), 4,03-4,14 (м, 4Н, ^Н2, Н7а, Н2), 5,54-5,85 (м, 2Н, СН = СН), 6,77-6,85 (м, 2Н, Нв, Н8), 7,00-7,10 (м, 2Н, Н5, Н7·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 24,7 (С3·), 25,7 (С4), 27,1 (С6), 27,6 (С7), 40,2 ^СН2), 45,6 (С5), 50,9, 53,6 (2СН^Н), 63,5 (С7а), 75,1 (С2), 116,8 (СД, 120,3 (Се), 122,1 (С4а), 124,8 (СН), 127,3 (С7), 129,6 (Су), 132,3 (СН), 154,6 (С8'а), 160,4 (С3), 173,6 (С!).
Вычислено для С20Н25^О3-НС1-4Н2О: С 51,78; Н 7,39; N 9,06. Найдено: С 52,16; Н 7,00; N 9,16.
Пример 13. 2- [4-[2-(о-Метоксифенокси)этиламино] бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазол, (т).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 38%.
’Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,63-171 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,99-2,29 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,78 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, СНХН). 3,01-3,10 (м, 2Н, СН^Н), 3,21 (ддд, 1Н, 1=11,2, 6,1, 5,6 Гц, Н5), 3,57-3,80 (м, 3Н, ^Н2, Н5), 3,83 (с, 3Н, ОСН3), 4,00-4,18 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,87-6,90 (м, 4Н, АгН).
13С-ЯМР (СВС13, δ): 25,5, 25,6 (-(СН2)2-), 26,5, 27,4 (С6, С7), 38,4 ^СН2), 45,4 (С5), 48,1, 48,6 (2СН^Н), 63,2 (С7а), 67,7 (ОСН3), 71,0 (ОСН2), 111,8 (Се), 120,9 (С4), 125,9, 129,7 (С3·, Су), 130,5 (С2),
147,8 (С7), 160,6 (С3), 173,9 (С1).
Вычислено для СЛ^Од-НСМНО: С 48,56; Н 7,72; N 8,94. Найдено: С 48,16; Н 7,32; N 8,48.
- 10 009280
Пример 14. 2-[4-[2-(м-Метоксифенокси)этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол, (п).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 38%.
Ή-ЯМР (СОС13, δ): 1,42-1,70 (м, 4Н, -(СН2)2-), 1,95-2,06 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,10-2,19 (м, 1Н, Н7), 2,64 (т, 2Н, .1 6.8 Гц, СН2ЫН), 2,92 (т, 2Н, ^=5,4 Гц, СН2]МН), 3,16 (ддд, 1Н, 1=11,2, 7,3, 5,4 Гц, Н5), 3,39 (т, 2Н, 1=6.3 Гц, ЫСН2), 3,59 (дт, 1Н, 1=11,3, 7,6 Гц, Н5), 3,71 (с, 3Н, ОСН3), 3,97-4,07 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,416,47 (м, 3Н, Н2·, Н4·, Н6·), 7,10 (т, 1Н, ^=7,8 Гц, Н5·).
13С-ЯМР (СБС13, δ): 25,8 (-(СН2)2-), 27,0, 27,5 (С6, С7), 38,7 (ЫСН2), 45,6 (С5), 48,3, 49,0 (2СН21МН),
63,2 (С7а), 67,2, 68,6 (ОСН3, ОСН2), 101,0 (С2·), 106,4, 106,6 (С4,С6·), 129,8 (С5·), 138,9 (Сг), 160,0 (С3·),
160,8 (Сэ·), 173,9 (С1).
Вычислено: С19Н22Л2О4-НС1-3Н2О: С 50,49; Н 7,58; N 9,30. Найдено: С 50,71; Н 7,18; N 8,90.
Пример 15. 2-[4-[2-(о-Бромфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (о).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 48%; температура плавления 98-99°С.
Ή-ЯМР (СБС13, δ): 1,46-1,69 (м, 4Н, -(СН2)2-), 1,98-2,20 (м, 4Н, 2Н6, 2Н7), 2,70 (т, 2Н, ^=6,8 Гц, СН2ХН), 3,00 (т, 2Н, 1=5,1 Гц, СН2ХН), 3,19 (ддд, 1Н, 1=11,2, 7,3, 5,4 Гц, Н5), 3,46 (т, 2Н, 1=7,1 Гц, ЫСН), 3,64 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,6 Гц, Н5), 3,99-4,12 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,80 (дт, 2Н, 1=8,1, 8,0 Гц, Н4·, Н6·), 7,21 (д, 1Н, 1=5,9, 1,2 Гц, Н5·), 7,49 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,4 Гц, Н3·).
13С-ЯМР (СБС13, δ): 25,6, 26,8 (-(СН2)2-), 26,9, 27,4 (С6, С7), 38,6 ЩСН2), 45,4 (С5), 48,2, 48,9 (2СН2МН), 63,1 (С7а), 68,4 (ОСН2), 112,2 (С2), 113,4 (Се), 121,9 (С4), 128,3 (С5), 133,1 (С3·), 155,0 (Сг), 160,6 (С3), 173,8 (С1).
Вычислено для С18Н24В1М3О3-НС1-2Н2О: С 44,78; Н 6,05; N 8,70. Найдено: С 44,38; Н 5,65; N 9,05.
Пример 16. 2-[4-[2-(м-Бромфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (р).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 42%; температура плавления 140-143°С.
Ή-ЯМР (СБС13, δ): 1,42-1,74 (м, 4Н, -(СН2)2-), 1,94-2,22 (м, 4Н, 2Н6, 2Н7), 2,68 (т, 2Н, 1=7,1 Гц, СН2ХН), 2,96 (т, 2Н, 1=5,1 Гц, СН2]\1Н), 3,19 (ддд, 1Н, 1=11,2, 7,3, 5,1 Гц, Н5), 3,45 (т, 2Н, ^=7,8 Гц, N0^), 3,64 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,6 Гц, Н5), 3,99-4,14 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,78-6,83 (м, 1Н, Н4·), 7,02-7,10 (м, 3Н, Н2·, Н5·, Н6·).
13С-ЯМР (СБС13, δ): 25,6, 26,9, 27,4 (-(СН2)2-, С6, С7), 38,6 (ЦСН2), 45,4 (С5), 48,4, 49,0 (2С11;\11).
63,2 (С7а), 67,3 (ОСН2), 113,4 (Се), 117,7 (С2), 122,6 (С3·), 123,8 (С4), 130,4 (С5·), 159,5 (Сг), 160,7 (С3),
173,8 (С1).
- 11 009280
Вычислено для С18Н24В1Ы3О3-НС1-2Н2О: С 44,78; Н 6,05; N 8,70. Найдено: С 44,47; Н 5,65; N 9,30.
Пример 17. 2-[4-[2-(о-Этилфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (9).
Хроматография: хлороформ/метанол, 9,5:0,5.
Выход: 28%; температура плавления 115-118°С (гексан).
’Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,19 (т, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3), 1,59-1,74 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,97-2,09 (м, 2Н, 2Н6), 2,17-2,28 (м, 1Н, Н7), 2,63 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц, СН2СН3), 2,80 (т, 2Н, 1=7,1 Гц, СЦ^Н), 3,08 (т, 2Н, 1=5,1 Гц, СН2ИН), 3,17-3,29 (м, 1Н, Н5), 3,50 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, ^Н2), 3,61-3,75 (м, 1Н, Н5), 4,02-4,15 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,82-6,94 (м, 2Н, Н4, Не), 7,11-7,17(м, 2Н, Н3., Н5·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 12,2 (СН3), 23,2, 25,7, 26,6 (СН2СН3, -(СН2)2-), 27,0, 27,5 (С6, С7), 38,6 (СН^СО), 45,5 (С5), 48,5, 48,9 (2СН2ИН), 63,3 (ОСН2, С7а), 111,3 (Се), 120,8 (С4), 126,8, 129,0 (С3, С5·), 132,7 (С2), 156,3 (Сг), 160,8 (С3), 167,4 (С1).
Вычислено для АоН^СуНСШЩО: С 55,61; Н 7,93; N 9,73. Найдено: С 55,89; Н 7,53; N 9,81.
Пример 18. 2-[4-[2-(м-Этилфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (г).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 43%.
’Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,24 (т, 3Н, 1=7,6 Гц, СН3), 1,59-1,74 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,97-2,09 (м, 2Н, 2Н6), 2,17-2,28 (м, 1Н, Н7), 2,63-2,74 (м, 4Н, СН2СН3, СН2ИН), 3,12 (т, 2Н, 1=5,1 Гц, СН2ИН), 3,17-3,29 (м, 1Н, Н5), 3,50 (т, 2Н, 1=7,1 Гц, №Н2), 3,61-3,75 (м, 1Н, Н5), 4,02-4,15 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,72-6,86 (м, 3Н, Н2, Н4, Не), 7,21 (т, 1Н, 1=7,8 Гц, Н5).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 15,5 (СН3), 25,5, 25,8, 27,0 (СН2СН3, -(СН2)2-), 27,3, 27,6 (С6, С7), 38,8 ЩСН2),
45,6 (С5), 48,7, 49,0 (ЗСНХ'Н). 63,4 (С7а), 66,9 (ОСН2), 111,5 (С2), 114,4 (Се), 120,6 (С4), 129,3 (С5), 146,0 (С3), 158,9 (Сг), 160,9 (С3), 174,0 (С!).
Вычислено для СэдН^ОуНСГЩО: С 58,03; Н 7,79; N 10,15. Найдено: С 57,92; Н 7,91; N 10,12.
Пример 19. 2- [4- [2-(о-Изопропилфенокси)этиламино] бутил] -1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол, (§).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 23%.
’Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,21 (д, 6Н, 1=7,9 Гц, 2СН3), 1,44-1,76 (м, 5Н, -(СН2)2-5 Н7), 1,95-2,32 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,71 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, СН^Н), 3,02 (т, 2Н, 1=5,1 Гц, СНХ'Н). 3,17-3,37 (м, 2Н, СН, Н5), 3,49 (т, 2Н, 1=7,1 Гц, ^Н2), 3,67 (дт, 1Н, 1=7,6, 3,9 Гц, Н5), 4,00-4,09 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,82-6,96 (м, 2Н, Н4, Н6?), 7,09-7,22 (м, 2Н, Н3, Н5·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 22,7 (СН3), 25,9, 26,9, 27,0, 27,3, 27,6 (-(СН2)2-, СН, С6, С7), 38,8 ЩСН2), 45,6 (С5), 49,0, 49,2 (2С1ГХН). 63,4 (С7а), 67,5 (ОСН2), 111,5 (Се), 120,8 (С4), 126,1, 126,6 (С3·, С5·), 135,3 (С2),
- 12 009280
157,5 (Сг), 160,8 (С3), 173,9 (С1).
Пример 20. 2-[4-[(2-Хинолил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (ΐ).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 33%; температура плавления 125-126°С.
ИК (СИС13, см-1): 1770, 1708 (ϋΘΝϋΘΝ), 1601, 1504, 1442, 1416 (Аг).
1Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,52-1,67 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,90-2,27 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,50 (т, 2Н, 1=6,3 Гц, СН2ХН). 3,01-3,24 (м, 1Н, Н5), 3,42 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, ^Н2), 3,53-3,69 (м, 1Н, Н5), 3,91-4,00 (м, 3Н, СН2Аг, Н7а), 7,47 (т, 1=7,1 Гц, 1Н, Н6·), 7,62-7,77 (м, 3Н, Н3·, Н5?, Н7·), 8,02 (д, 1=8,3 Гц, 1Н, Н4·), 8,11 (д, 1=8,5 Гц, 1Н, Не·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 24,4, 25,8, 26,8, 27,4 (2СН2, С6, С7), 38,7 ^СН2), 45,4 (С5), 53,8, 54,1 (СН2Аг, СН2ХН). 63,1 (С7а), 120,9 (С3·), 126,0 (С6·), 127,2, 127,4 (С5·, С8·), 128,9, 129,2 (С4·, С7·), 130,7 (С4а), 155,9 (С2), 160,5 (С8'а), 160,7 (С3), 173,8 (С1).
Пример 21. 2-[4-[2-(о-Этоксифенокси)этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол, (и).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 30%.
1Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,43 (т, 3Н, 1=6,8 Гц, СН3), 1,62-1,72 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,94-2,27 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,78 (т, 2Н, 1=6,6 Гц, СН^Н), 3,06 (т, 2Н, 1=5,1 Гц, СН21\ГН), 3,22 (ддд, 1Н, 1=12,4, 7,3, 5,1 Гц, Н5), 3,44-3,72 (м, 3Н, Ж.’Н2. Н5), 4,01-4,17 (м, 4Н, ОСН2, Н7а, СН2СН3), 6,87-6,92 (м, 4Н, АгН).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 14,8 (СН3), 25,6, 26,4, 26,8, 27,4 (-(СН2)2-, С6, С7), 38,5 (ЖН2), 45,4 (С5), 48,3,
48,7 (2ΟΠ2ΝΠ), 63,2 (С7а), 64,3 (СН2СН3), 68,3 (ОСН2), 113,6, 115,1, 120,9, 121,8 (С6·, С4·, С3·, С5?), 148,3 (С2), 149,1 (С1·), 160,7 (С3), 173,8 (С1).
Пример 22. 2-[4-[2-(о-Изопропоксифенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2с] имидазол, (ν).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 23%.
1Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,33 (д, 6Н, 1=6,1 Гц, 2СН3), 1,55-1,71 (м, 4Н, -(СН2)2-), 2,04-2,26 (м, 4Н, 2Н6, 2Н7), 2,72 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц, СН^Н), 3,02 (кв., 2Н, 1=5,1 Гц, СН21\ГН), 3,23 (ддд, 1Н, 1=12,5, 7,3, 5,1 Гц, Н5), 3,48 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, ЖН2), 3,67 (дт, 1Н, , 1=11,0, 7,8 Гц, Н5), 4,02-4,13 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 4,45 (септ, 1Н, 1=6,1 Гц, СН), 6,89-6,92 (м, 4Н, АгН).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 22,1, 22,2 (СН3), 25,8, 27,0, 27,5 (-(СН2)2-, С6, С7), 38,7 (ЖН2), 45,5 (С5), 48,7, 49,0 (2СН7ХН). 63,3 (С7а), 68,7 (ОСН2), 72,1 (ОСН), 115,5, 116,7, 117,6, 121,8 (С6·, С4·, С3·, С5·), 145,5 (С2·),
151,2 (С1·), 160,3 (С3), 173,9 (С1).
Вычислено для С^Н^ОуНСГН^: С 58,03; Н 7,79; Ν 10,15. Найдено: С 57,92; Н 7,91; Ν 10,12.
- 13 009280
Пример 23. 2-[4-[2-[м-(Трифторметил)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2с] имидазол, (те).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 9:1.
Выход: 30%.
1Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,50-1,72 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,91-2,21 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,72 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, СН2ИН), 3,01 (т, 2Н, 1=5,2 Гц, СН2ИН), 3,11-3,22 (м, 1Н, Н5), 3,42 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, ЫСН2), 3,58-3,67 (м, 1Н, Н5), 3,96-4,29 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 7,05-7,17 (м, 3Н, Н2, Н4, Н6'), 7,32 (т, 1Н, 1=7,9 Гц, Н5').
Вычислено для С19Н24Р3К3Оз-НС1-Н2О: С 50,28; Н 6,00; N 9,26. Найдено: С 50,62; Н 6,10; N 8,75.
Пример 24. 2-[4-[2-(1,1'-Бифенил-2-илокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (х).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 9:1.
Выход: 35%.
!Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,22-1,77 (м, 4Н, -(СН2)2-), 1,93-2,08 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,16-2,30 (м, 1Н, Н7), 2,57 (т, 2Н, 1=7,0 Гц, СН2БТН), 2,95 (т, 2Н, 1=5,1 Гц, СНХ'Н). 3,12-3,21 (м, 1Н, Н5), 3,37 (т, 2Н, 1=7,0 Гц, Ν№2), 3,53-3,62 (м, 1Н, Н5), 3,96-4,05 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,79-7,00 (м, 2Н, АгН), 7,18-7,47 (м, 7Н, АгН).
13С-ЯМР (СОС13, δ): 25,7, 26,9, 27,0, 27,5 (-(СН2)2-, С6, С7), 38,7 ЩСН2), 45,5 (С5), 48,5, 48,9 ^Ο^ΝΉ), 63,3 (С7а), 68,1 (ОСН2), 113,3 (С6'), 121,3 (С4), 126,9, 128,6 (С3', С5'), 127,9, 129,5, 130,8 (5СНРЬ), 131,4 (С2'), 138,5 (С-РЬ), 155,7 (Сг), 160,8 (С3), 173,9 (С1).
Вычислено: С24Н29№,О3-НС1-6Н2О: С 52,21; Н 7,67; N 7,61. Найдено: С 52,61; Н 7,27; N 8,01.
Пример 25. 2-[4-[2-[о-(Ацетиламино)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2с] имидазол, (у).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 9:1.
Выход: 24%.
!Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,60-1,71 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,96-2,17 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,21 (с, 3Н, СН3), 2,78 (т, 2Н, 1=6,9 Гц, СН2NН), 3,09 (т, 2Н, 1=4,9 Гц, СНХ'Н). 3,14-3,26 (м, 1Н, Н5), 3,43 (т, 2Н, 1=7,1 Гц, ^Н2), 3,62 (дт, 1Н, 6=11,2, 7,8 Гц, Н5), 3,93-4,19 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,82-6,99 (м, 3Н, АгН), 8,14 (дд, 1Н, 1=7,3,
1,7 Гц, АгН), 8,68 (уширенный с, 1Н, N4).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 24,6 (СН3), 25,2, 25,3, 26,9, 27,4 (-(СН2)2-, С6, С7), 38,0 ЩСН2), 45,3 (С5), 47,7,
48,2 (2СН^), 63,2 (С7а), 66,8 (ОСН2), 112,2 (С6'), 121,5, 121,7 (С3', С4'), 124,0 (С5'), 128,1 (С2), 147,4 (Сг), 160,6 (С3), 169,0 (СОNН), 173,9 (С1).
Вычислено для СоНжЩОЩСИНО: С 50,15; Н 7,37; N 11,70. Найдено: С 50,55; Н 7,75; N 11,98.
- 14 009280
Пример 26. 2-[4-[2-[м-(Ацетиламино)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2с] имидазол, (ζ).
Хроматография: смесь этилацетат/метанол, 9:1.
Выход: 31%.
1Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,60-1,72 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,96-2,15 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,21 (с, 3Н, СН3), 2,82 (т, 2Н, 1=6,1 Гц, СН2МН), 3,08 (т, 2Н, 3 5.8 Гц, С1ГХ11). 3,19 (ддд, 1Н, 1=11,2, 7,6, 5,1 Гц, Н8), 3,44 (т, 2Н, .16.9 Гц, ЫСН2), 3,62 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,8 Гц, Н5), 4,00-4,10 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 4,54 (уширенный с, 1Н, ЫН), 6,54-6,57 (м, 1Н, АгН), 6,97-7,19 (м, 3Н, АгН).
13С-ЯМР (СБС13, δ): 24,7 (СН3), 25,4, 25,9, 27,2, 27,6 (-(СН2)2-, С6, С7), 38,5 (ЫСН2), 45,6 (С5), 48,6,
48,8 (2СН2ЫН), 63,5 (С7а), 65,6 (ОСН2), 106,8 (С2), 110,2 (С6), 113,1 (С4·), 129,9 (С5), 138,6 (С3) 158,7 (Сг), 160,9 (С3), 169,4 (СОЫН), 174,2 (С1).
Вычислено для С20Н28Ы4О4-НС1-3Н2О: С 50,15; Н 7,37; N 11,70. Найдено: С 50,65; Н 7,65; N 12,03.
Пример 27. 2-[4-[2-[о-(Этоксикарбонил)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2с] имидазол, (аа).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 9:1.
Выход: 25%.
!Н-ЯМР (СПС13, δ): 1,39 (т, .1X2 Гц, СН3СН2), 1,66-1,83 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,94-2,45 (м, 5Н, 2Н6, Н7, СН2ЫН), 3,15-3,27 (м, 3Н, СН2ЫН, Н5), 3,44-3,54 (м, 2Н, ЫСН2), 3,66 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,6 Гц, Н5), 4,07 (дд, 1Н, 1=9,0, 7,3 Гц, Н7а), 4,33 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц, СН3СН2), 4,54 (т, 2Н, .14.6 Гц, ОСН2), 7,01-7,11 (м, 2Н, АгН), 7,50 (д,1Н, 1=7,8, 1,7 Гц, АгН), 7,84 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,5 Гц, АгН).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 14,0 (СН3СН2), 22,9, 24,8, 26,9, 27,4 (-(СН2)2-, С6, С7), 37,5 (ЫСН2), 45,3 (С5), 47,3, 47,4 (2СН2ЫН), 61,5 (СН3СН2), 63,2 (С7а), 65,7 (ОСН2), 116,2 (С6), 120,2 (С2), 122,3 (С4),131,6 (С3), 134,4 (С5'), 158,0 (Сг) 160,4 (С3), 166,6 (СОО), 173,8 (С1).
Вычислено для С21Н29Ы3О5-НС1-3Н2О: С 51,06; Н 7,35; N 8,51. Найдено: С 51,36; Н 7,42; N 8,68.
Пример 28. 2-[4-[2-(5,6,7,8-Тетрагидронафт-1-илокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (ЬЬ).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 9:1.
Выход: 32%.
- 15 009280
Ή-ЯМР (СБС1з, δ): 1,52-1,77 (м, 9Н, -(СН2)4-, Н7), 1,98-2,15 (м, 2Н, 2Н6), 2,17-2,29 (м, 1Н, Н7), 2,642,78 (м, 6Н, Ο^ΝΉ, 2СН2Аг), 3,01 (т, 1=5,1 Гц, СН^Н), 3,17-3,29 (м, 1Н, Н5), 3,49 (т, 2Р, 1=7,1 Гц, N0^), 3,65 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,6 Гц, Н5), 4,02-4,10 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,57 (д, 1Н, 1=8,1 Гц, АгН), 6,62 (д, 1Н, 1=7,6 Гц, АгН), 7,03 (т, 1Н, 1=7,8 Гц, АгН).
13С-ЯМР (СБС1з, δ): 22,8, 23,1, 25,8, 27,0, 27,2, 27,6 (-(СН2)2-, -(СН2)4-, С6, С7), 38,8 (Ж)Н2), 45,5 (С5), 48,8, 49,1 (2СН2NН), 63,3 (С7а), 67,1 (ОСН2), 107,9 (С2), 121,6 (С4), 125,6 (С30, 126,1 (С8а), 138,6 (С4а), 156,5 (Сг), 160,8 (С3), 173,9 (С!).
Вычислено для С22Н31№,О3-НС1-3Н2О: С 55,51; Н 8,05; N 8,83. Найдено: С 55,18; Н 7,77; N 8,90.
Пример 29. 2-[4-[2-(2,3-Диметилфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, (сс).
Хроматография: смесь этилацетат/метанол, 9:1.
Выход: 30%.
Ή-ЯМР (СОС13, δ): 1,53-1,73 (м, 5Н, -(СН2)2-, Н7), 1,98-2,23 (м, 3Н, 2Н6, Н7), 2,14 (с, 3Н, СН3), 2,27 (с, 3Н, СН3), 2,72 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, СН21\ГН), 3,02 (т, 2Н, 1=4,9 Гц, С11.^11), 3,17-3,29 (м, 1Н, Н5), 3,49 (т, 2Н, 1=6,8 Гц, N^9, 3,67 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,6 Гц, Н5), 4,02-4,10 (м, 3Н, ОСН2, Н7а), 6,70 (д, 1Н, 1=8,3 Гц, АгН), 6,77 (д, 1Н, 1=7,6 Гц, АгН), 7,03 (т, 1Н, 1=7,8 Гц, АгН).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 11,7, 20,1 (2СН3), 25,9, 27,0, 27,2, 27,6 (-(СН2)2-, С6, С7), 38,8 ^СН2), 45,6 (С5), 49,0, 49,2 (2СН2NН), 63,4 (С7а), 67,7 (ОСН2), 109,2 (Се), 122,4 (С4), 125,8 (С5'), 137,9, 138,1 (С2, С3), 155,9 (Сг), 160,5 (С3), 173,9 (С1).
Вычислено для С20Н29№,О3-НС1-3Н2О: С 53,38; Н 8,06; N 9,34. Найдено: С 52,99; Н 8,15; N 9,74.
Пример 30. 2-[4-[(Хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,4-диоксопергидропиридо[1,2-а]пиразин, (66).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 35%.
Ή-ЯМР (СПС13, δ): 1,40-1,68 (м, 8Н, -(СН2)2-, 2Н7, Н8ах, Н9ах), 1,96-2,07 (м, 3Н, Н8ес, 2Н3) 2,33-2,58 (м, 2Н, Н9ес, Н6ах), 2,70-2,96 (м, 6Н, 2NНСН2, 2Н4), 3,41 (т, 2Н, 1=6,6 Гц, ^Н2), 3,82 (д, 2Н, 1=11,7 Гц, Н9а), 3,96 (с, 2Н, 2Н3), 4,14-4,19 (м, 1Н, Н2), 4,67 (д, 1Н, 1=12,9 Гц, Н6ес), 6,83 (т, 2Н, 1=7,6 Гц, Не, Н8), 7,02-7,11 (м, 2Н, Н5', Н7·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 24,2, 24,4, 24,6, 25,6, 26,9 (-(СН2)2-, С7, С8, С3, С4), 31,3 (С9), 42,4 (С6), 45,7 (М)Н2), 49,2, 49,3 (1\НСН2, С3), 54,0 (1\ГНСН2), 59,2 (С9а), 74,8 (С2), 116,8 (С8), 120,2 (Се), 122,0 (С4а'),
127,2 (С7'), 129,5 (С5'), 154,4 (С8а), 161,3 (С4), 164,9 (С!).
Вычислено для С22Н31№,О3-НС1-3Н2О: С 60,06; Н 7,79; N 9,55. Найдено: С 60,23; Н 7,43; N 9,22.
Пример 31. (2)-2-[4-[(Хроман-2-ил)метиламино]бут-2-енил]-1,4-диоксопергидропирроло[1,2с] имидазол, (ее).
Хроматография: этилацетат.
Выход: 38%.
Ή-ЯМР (СПС13, δ): 1,59-2,32 (м, 6Н, 2Н6, 2Н7, 2Н3) 2,70-2,86 (м, 4Н, СН21\ГН, 2Н4), 3,24 (ддд, 1Н, 1=11,2, 7,6, 5,4 Гц, Н5), 3,50 (д, 2Н, 1=6,6 Гц, С11.^11), 3,68 (дт, 1Н, 1=11,2, 7,8 Гц, Н5), 4,03-4,19 (м, 4Н, ^Н2, Н7а Н2), 5,47-5,57 (м, 1Н, СН), 5,70-5,82 (м, 1Н, СН), 6,79-6,86 (м, 2Н, Не, Н8.),
- 16 009280
7,02-7,07 (м, 2Н, Н53 Н7·).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 24,5, 25,4, 26,8, 27,3 (С3, С4, С6, С7), 35,7 (ЫСН2), 45,3, 45,9 (С5, СН2ИН), 53,6 (СН2ИН), 63,2 (С7а), 75,0 (С2), 116,6 (С8), 119,9 (Се), 121,8 (С4Д 124,3 (СН), 127,0 (С7), 129,3 (С5), 132,7 (СН), 155,8 (С8'а), 156,2 (С3), 172,4 (С!).
Вычислено для С20Н25М3О3-НС1-4Н2О: С 51,78; Н 7,39; N 9,06. Найдено: С 51,42; Н 7,02; N 8,75.
Пример 32. 3-[4-[2-(о-Этоксифенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, (ίί).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 9:1.
Выход: 55%; температура плавления 70-74°С.
'Н-ЯМР (СОС13, δ): 1,44 (т, 3Н, 1=7,0 Гц, СН3), 1,57-1,74 (м, 4Н, -(СН2)2-), 2,83 (т, 2Н, 1=7,0 Гц, СН2НН). 3,13 (т, 2Н, 1=5,0 Гц, С1 ΙΛ'Ι I). 3,29 (т, 2Н, 1=7,5 Гц, Ν№2), 3,96 (с, 2Н, 2Н5), 4,08 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц, СН2СН3), 4,19 (т, 2Н, 1=5,0 Гц, ОСН2), 6,86-6,97 (м, 4Н, АгН).
13С-ЯМР (СПС13, δ): 14,9 (СН3), 24,0, 25,2 (-(СН2)2-), 33,8 (С8), 41,6 (ЫСН2), 48,2, 48,5 (2СН21\1Н), 64,4 (СН2СН3), 68,3 (ОСН2), 113,6, 115,1, 121,0, 121,8 (С63 С4, С3, С5'), 148,3, 149,1 (Сг, С2), 171,3 (С2, С4).
Вычислено для С17Н24№О48-НС1-1/2Н2О: С 51,31; Н 6,59; N 7,04. Найдено: С 51,36; Н 7,04; N 6,66.
Пример 33. 3-[6-[2-(о-Этоксифенокси)этиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин, (дд).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 9:1.
Выход: 48%; температура плавления 92-94°С.
Ή-ЯМР (СПС13, δ): 1,18-1,66 (м, 11Н, -(СН2)4-, СН3), 2,73 (т, 2Н, 1=7,1 Гц, СН^Н), 3,06 (т, 2Н, 1=5,3 Гц, СН2ЫН), 3,46 (уширенный с, 1Н, NН), 3,60 (т, 2Н, 1=7,4 Гц, ^Н2), 3,92 (с, 2Н, 2Н5), 4,06 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц, СН2СН3), 4,15 (т, 2Н, 1=5,0 Гц, ОСН2), 6,81-6,97 (м, 4Н, АгН).
13С-ЯМР (СБС13, δ): 14,8 (СН3), 26,3, 26,6, 27,3, 29,1 (-(СН2)4-), 33,6 (С5), 41,9 (ЫСН2), 48,4, 49,2 (2СН2ЫН), 64,4 (СН2СН3), 68,3 (ОСН2), 113,6, 115,1, 121,0, 121,8 (С63 С4, С3, С5·), 148,3, 149,1 (Сг, С2),
171,3 (С2, С4).
Вычислено для С19Нжк2О48-НС1-Н2О: С 52,46; Н 7,18; N 6,44. Найдено: С 52,64; Н 6,99; N 6,45.
Пример 34. 3-[8-[2-(о-Этоксифенокси)этиламино]октил]-2,4-диоксотиазолидин, (йй).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 9:1.
Выход: 48%; температура плавления 105-108°С.
Ή-ЯМР (СБС13, δ): 1,07-1,54 (м, 15Н, -(СН2)6-, СН3), 2,73 (т, 2Н, 1=7,4 Гц, СН^Н), 3,04 (т, 2Н, 1=5,2 Гц, СН2ЫН), 3,44 (уширенный с, 1Н, NН), 3,54 (т, 2Н, 1=7,4 Гц, ^Н2), 3,87 (с, 2Н, 2Н5), 4,01 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц, СН2СН3), 4,13 (т, 2Н, 1=5,2 Гц, ОСН2), 6,76-6,92 (м, 4Н, АгН).
13С-ЯМР (СОС13, δ): 14,7 (СН3), 26,4, 26,8, 27,3, 28,7, 28,8, 29,0 (-(СН2)6-), 33,5 (С5), 41,9 ^СН2), 48,1, 49,1 (2СН2ХН), 64,3 (СН2СН3), 68,0 (ОСН2), 113,5, 115,1, 120,9, 121,9 (С63 С4, С3·, С5·), 148,3, 149,2 (Сг, С2), 171,3 (С2, С4).
Вычислено: С21Н32Ы2О48-НС1-1/2Н2О: С 55,55; Н 7,55; N 6,17. Найдено: С 55,78; Н 7,34; N 6,04.
- 17 009280
Пример 3 5. 2-[4-[2-(о-Этоксифенокси)этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-а]пиридин, (ίί).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 7:3.
Выход: 31%.
1Н-ЯМР (СЭС13, δ): 1,28-1,74 (м, 11Н, -(СН2)2-, СН3, Н^ Н7е1х, Н8ах, Н6ес), 1,94-2,03 (м, 1Н, Н7ес), 2,14-2,21 (м, 1Н, Н8ес), 2,73-2,87 (м, 3Н, Н5ах, ΌΗ2ΝΗ), 3,11 (т, 2Н, 1=5,2 Гц, ΌΗ2ΝΗ), 3,51 (т, 2Н, 1=6,5 Гц, Ж.’Н2). 3,69-3,79 (м, 1Н, Н8а), 4,00-4,12 (м, 3Н, СН2СН3, Н5ес), 4,18 (т, 2Н, 1=5,1 Гц, ОСН2), 6,77-6,87 (м, 4Н, АгН).
13С-ЯМР (СЭС13, δ): 15,1 (СН3), 22,9, 25,1, 26,0, 27,9, 29,8 (-(СН2)2-, С6, С7, С8), 38,3 (ЖН2), 39,4 (С5), 48,3, 48,8 (2С11;\11). 57,5 (С8а), 64,6, 68,1 (СН2СН3, ОСН2), 113,7, 115,4, 121,2, 122,2 (С6·, С4·, С3·, С5·), 148,3, 149,3 (Сг, С2·), 154,1 (С3), 173,4 (С1).
Вычислено для С21Н31ЖО4-НС1-Н2О: С 56,81; Н 7,72; N 9,46. Найдено: С 57,38; Н 8,00; N 9,02.
Пример 36. 2-[6-[2-(о-Этоксифенокси)этиламино]гексил]- 1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-а]пиридин, (ϋ).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 8:2.
Выход: 49%.
'Н-ЯМР (СЭС13, δ): 1,23-1,63 (м, 14Н, -(СН2)4-, СН3, Н6ах, Н7ах, Н8ах), 1,71-1,75 (м, 1Н, Н6ес), 1,96-2,01 (м, 1Н, Н7ес), 2,18-2,22 (м, 1Н, Н8ес), 2,70 (т, 2Н, 1=7,3 Гц, СН2ХН), 2,77-2,87 (м, 1Н, Н5ах), 3,03 (т, 2Н, 1=5,3 Гц, СН2К1Н), 3,48 (т, 2Н, 1=7,3 Гц, ЖН2), 3,73 (дд, 1Н,1=11,9, 4,1 Гц, Н8а), 4,07 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц, СН2СН3), 4,14 (т, 2Н, 1=5,3 Гц, ОСН2), 4,18-4,19 (м, 1Н, Н5ес), 6,86-7,26 (м, 4Н, АгН).
13С-ЯМР (СЭС13, δ): 14,7 (СН3), 22,6, 24,8, 26,3, 26,6, 27,6, 27,0, 29,3 (-(СН2)4-, С6, С7, С8), 38,3 (ЖН2), 39,1 (С5), 48,4, 49,3 (2СН^Н), 57,1 (С8а), 64,3, 68,4 (СН2СН3, ОСН2), 113,5, 114,9, 120,9, 121,6 (Се, С4, С3·, С3'), 148,3, 148,7 (Сг, С2), 154,4 (С3), 173,1 (С1).
Вычислено для С23Н35№,О4-НС1-7/2Н2О: С 53,43; Н 8,38; N 8,13. Найдено: С 53,18; Н 7,82; N 7,60.
Пример 37. 2-[4-[(2-Хинолил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-а]пиридин, (кк).
Хроматография: смесь этилацетат/этанол, 7:3.
Выход: 45%; температура плавления 206-208°С.
'Н-ЯМР (СЭС13, δ): 1,21-1,77 (м, 8Н, -(СН2)2-, Н6ах, Н7ах, Н8ах, Н6ес), 1,95-1,99 (м, 1Н, Н7ес), 2,16-2,22 (м, 1Н, Н8ес), 2,76-2,86 (м, 3Н, Н5ах, СН2К1Н), 3,24 (уширенный с, 1Н, N^1, 3,53 (т, 2Н, 1=6,9 Гц, ЖН2), 3,73 (дд, 1Н, 1=12,1, 4,4 Гц, Н8а), 4,12-4,18 (м, 3Н, СН2Аг, Н5ес), 7,46 (д, т, 1=8,4 Гц, Н3·), 7,44-7,54 (м, 1Н, Н6·), 7,67-7,73 (м, 1Н, Н7·), 7,81 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,1 Гц, Н5·), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н, Н4·), 8,13 (д, 1Н, 1=8,5 Гц, Н8·).
13С-ЯМР (СЭС13, δ): 22,7, 24,9, 25,9, 26,3, 27,8 (-(СН2)2-, С6, С7, С8), 38,2 (ЖН2), 39,3 (С5), 48,7 (СН2К1Н), 54,6 (СН2Аг), 57,3 (С8а), 120,4 (С3·), 126,3 (С6·), 127,3, 127,5 (С5·, С8·), 128,9, 129,6 (С4·, С7·), 136,7 (С4а), 147,5 (С8'а), 154,5 (С2), 158,0 (С3), 173,2 (С1).
Вычислено для С21Н26К!О2-2НС1-1/2Н2О: С 56,25; Н 6,52; N 12,50. Найдено: С 56,66; Н 6,53; N 11,94.
- 18 009280
Пример 38. 2-[6-[(2-Хинолил)метиламино]гексил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-а]пиридин (11).
Хроматография: смесь этилацетат/метанол, 7:3.
Выход: 30%; температура плавления 176-188°С.
'Н-ЯМР (СИС13, δ): 1,19-1,74 (м, 12Н, -(СН2)4-, Н6ах, Н7ах, Н8ах, Н6ес), 1,95-2,00 (м, 1Н, Н7ес), 2,17-2,22 (м, 1Н, Н8ес), 2,76 (т, 2Н, 1=7,1 Гц, СН2Б1Н), 2,81-2,86 (м, 1Н, Н5ах), 3,06 (уширенный с, 1Н, ΝΗ), 3,48 (т, 2Н, 1=7,3 Гц, Ν€Ή2), 3,72 (дд, 1Н, 1=11,9, 4,3 Гц, Н8а), 4,14-4,19 (м, 3Н, СН2Аг, Н5ес), 7,46 (д, 1Н, 1=8,5 Гц, Н3), 7,49-7,55 (м, 1Н, Не), 7,68-7,74 (м, 1Н, Н7.), 7,81 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,1 Гц, Н5.), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н, Н4'), 8,13 (д, 1Н, 1=8,4 Гц,Щ).
13С-ЯМР (СОС13, δ): 22,7, 24,9, 26,3, 26,6, 27,8, 28,0, 29,0 (-(СН2)4-, С6, С7, С8), 38,4 ЩСН2), 39,2 (С5), 49,2 (Ο^ΝΉ), 54,6 (СН2Аг), 57,2 (С8а), 120,3 (С3), 126,2 (Се), 127,3, 127,5 (С53 С8'), 128,9, 129,6 (С4, С7), 136,7 (С4а), 147,5 (С^а), 154,5 (С2), 158,2 (С3), 173,2 (С1).
Вычислено для С23Н30ЩО2-2НС1-3/2Н2О: С 55,87; Н 7,13; N 11,33. Найдено: С 55,77; Н 7,09; N 10,77.
Пример 39. Исследования радиолигандного связывания.
Сродство ίη νίίΓΟ соединений настоящего изобретения к церебральным рецепторам 5-НТ!а, 5-НТ2а, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ7, α1 и Ό2 оценивают с помощью исследований радиолигандного связывания. Используют следующие специфические лиганды и ткани:
5-НТ1А рецепторы, [3Н]-8-ОН-ЭРАТ, кора головного мозга крыс;
5-НТ2а рецепторы, [3Н]кетансерин, кора головного мозга крыс;
5-НТ3 рецепторы, |3Ή|ΕΥ 278584, кора головного мозга крыс;
5-НТ4 рецепторы, [3Н]ОК 113808, полосатое тело мозга крыс;
5-НТ7 рецепторы, [3Н]-5-СТ, гипоталамус крыс;
α1 рецепторы, [3Н]празозин, кора головного мозга крыс;
И2 рецепторы, [3Н]спиперон, полосатое тело мозга крыс.
Соединение ΒΑΥχ3702 было выбрано в качестве стандартного лиганда 5-НТ1А, так же как и его левовращающий изомер (-)-ΒΑΥχ3702.
Для всех исследований связывания рецепторов используют самцов крыс линии 8ргадие-Оает1еу (Яайик погеедюш а1Ыпи8), массой 180-200 г, которых умерщвляют путем декапитации, с последующим быстрым извлечением головного мозга и его препарированием. Ткани хранят при -80°С для последующего использования и гомогенизируют с помощью гомогенизатора Ро1у1гоп РТ-10. Мембранные суспензии центрифугируют в приборе Βесктаη 12-Н8. Связанные радиоактивные лиганды отделяют от свободных путем вакуумной фильтрации с использованием фильтров ^йа!тап СЕ/С, дважды отмытых 4 мл соответствующего буфера. Добавляют 4 мл сцинтилляционной жидкости (ЕсоЬйе) и измеряют радиоактивность, связанную с мембранами, посредством жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
Рецептор 5-НТ1А
Исследования связывания выполняют по модифицированной методике, ранее описанной С1агк е! а1. (1. Меб. С1ет., 1990, 33, 633), как это приведено ниже.
Кору головного мозга гомогенизируют в 10 объемах ледяного Тгщ буфера (50 мМ Тгщ-НС1, рН 7,7 при 25°С) и центрифугируют при 28000 д в течение 15 мин. Осадок мембран дважды отмывают путем ресуспендирования и центрифугирования. После второго отмывания ресуспендированный осадок инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Затем мембраны собирают центрифугированием и конечный осадок ресуспендируют в буфере (50 мМ Тгщ-НС1, 5 мМ Мд§О4 и 0,5 мМ ЕИТА; рН 7,4 при 37°С). Порции конечной суспензии мембран по 100 мкл (около 1 мг белка) инкубируют при 37°С в течение 15 мин с 0,6 нМ [3Н]-8-ОН-ОРАТ (133 С1/ммоль), в присутствии или в отсутствие изучаемого препарата, в конечном объеме 1,1 мл буфера исследования (50 мМ Тг18-НС1, 10 нМ клонидина, 30 нМ празозина, рН 7,4 при 37°С). Неспецифическое связывание определяют с помощью 10 мкМ 5-НТ.
Рецептор 5-НТ2А
Исследования связывания выполняют по модифицированной методике, ранее описанной Тйе1ег е! а1. (БюсНет. РйагтасоЕ, 1987, 36, 3265), как это приведено ниже. Лобную кору гомогенизируют в 60 объемах ледяного буфера (50 мМ Тгщ-НС1, 0,5 мМ №2ЕИТА, 10 мМ Мд§О4, рН 7,4 при 25°С), и центрифугируют при 30000 д в течение 15 мин при 4°С. Осадок мембран отмывают посредством ресуспендирования и центрифугирования. После второго отмывания ресуспендированный осадок инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Мембраны затем собирают центрифугированием и конечный осадок ресуспендируют в 10 объемах буфера исследования (50 мМ Тгщ-НС1, 0,5 мМ №2ЕИТА, 10 мМ Мд§О4, 0,1% аскор
- 19 009280 биновой кислоты, 10 мкМ паргилина, рН 7,4 при 25°С). Порции конечной суспензии мембран по 100 мкл (около 5 мг/мл белка) инкубируют при 37°С в течение 15 мин с 0,4 нМ [3Н]кетансерина, в присутствии или в отсутствие изучаемого препарата, в конечном объеме 2 мл буфера исследования. Неспецифическое связывание определяют с помощью 1 мкМ цинансерина.
Рецептор 5-НТ3
Исследования связывания выполняют по модифицированной методике, ранее описанной \Уопд е1 а1. (Еиг. 1. Ркагтасо1, 1989, 166, 107), как это приведено ниже. Кору головного мозга гомогенизируют в 9 объемах 0,32 М ледяной сахарозы и центрифугируют при 1000 д в течение 10 мин при 4°С. Супернатант центрифугируют при 17000 д в течение 20 мин при 4°С. Осадок мембран отмывают дважды посредством ресуспендирования в 60 объемах 50 мМ ледяного Тп5-НС1 буфера (рН 7,4 при 25°С) и центрифугирования при 48000 д в течение 10 мин при 4°С. После второго отмывания ресуспендированный осадок инкубируют при 37°С в течение 10 мин и центрифугируют при 48000 д в течение 10 мин при 4°С. Мембраны ресуспендируют в 2,75 объемах буфера исследования (50 мМ Тг15-НС1, 10 мкМ паргилина, 0,6 мМ аскорбиновой кислоты и 5 мМ СаС12, рН 7,4 при 25°С). Порции конечной суспензии мембран по 100 мкл (около 2 мг/мл белка) инкубируют при 25°С в течение 30 мин с 0,7 нМ [3Н]ЬУ 278584, в присутствии или в отсутствие изучаемого препарата, в конечном объеме 2 мл буфера исследования. Неспецифическое связывание определяют с помощью 10 мкМ 5-НТ.
Рецептор 5-НТ4
Исследования связывания выполняют по модифицированной методике, ранее описанной Сгоззтап е1 а1. (Вг. 1. Ркагтасо1., 1993, 109, 618), как это приведено ниже. Полосатое тело гомогенизируют в 15 объемах 50 нМ ледяного НЕРЕ8 буфера (рН 7,4 при 4°С) и центрифугируют при 48000 д в течение 10 мин. Осадок ресуспендируют в 20 объемах буфера исследования (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 при 25°С). Порции конечной суспензии мембран по 100 мкл (около 5 мг/мл белка) инкубируют при 37°С в течение 30 мин с 0,1 нМ |3Н|СР 113808, в присутствии или в отсутствие изучаемого препарата, в конечном объеме 1 мл буфера исследования. Неспецифическое связывание определяют с помощью 30 мкМ 5-НТ.
Рецептор 5-НТ7
Исследования связывания выполняют по модифицированной методике, ранее описанной Лдшгге е1 а1. (Еиг. 1. Ркагтасо1, 1998, 346, 181), как это приведено ниже. Гипоталамус гомогенизируют в 5 мл ледяного Тпз буфера (50 мМ Тп5-НС1. рН 7,4 при 25°С) и центрифугируют при 48000 д в течение 10 мин. Осадок мембран отмывают посредством ресуспендирования и центрифугирования, затем ресуспендированный осадок инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Затем мембраны собирают центрифугированием и конечный осадок ресуспендируют в 100 объемах 50 мМ ледяного буфера (Тлз-НСТ 4 мМ СаС12, 1 мг/мл аскорбиновой кислоты, 0,01 мМ паргилина и 3 мкМ пиндолола) в условиях рН 7,4 при 25°С. Порции конечной суспензии мембран по 400 мкл инкубируют при 23°С в течение 120 мин с 0,5 нМ [3Н]-5-СТ (88 С1/ммоль), в присутствии или в отсутствие нескольких концентраций изучаемого препарата, в конечном объеме 0,5 мл буфера исследования (Тпз-НС’к 4 мМ СаС12, 1 мг/мл аскорбиновой кислоты, 0,01 мМ паргилина и 3 мкМ пиндолола). Неспецифическое связывание определяют с помощью 10 мкМ 5-НТ.
Рецептор α1
Исследования связывания выполняют по модифицированной методике, ранее описанной ЛтЬгозю е1 а1. (Меигозсг Ьей, 1984, 49, 193), как это приведено ниже. Кору головного мозга гомогенизируют в 20 объемах ледяного буфера (50 мМ Тпз-НС’к 10 мМ МдС12, рН 7,4 при 25°С) и центрифугируют при 30000 д в течение 15 мин. Осадок отмывают дважды посредством ресуспендирования и центрифугирования. Конечный осадок ресуспендируют в таком же буфере. Порции конечной суспензии мембран (около 250 мкг белка) инкубируют при 25°С в течение 30 мин с 0,2 нМ [3Н]празозина (23 С1/ммоль), в присутствии или в отсутствие шести концентраций изучаемого препарата, в конечном объеме 2 мл буфера. Неспецифическое связывание определяют с помощью 10 мкМ фентоламина.
Рецептор Ό2
Исследования связывания выполняют по модифицированной методике, ранее описанной Ьеузеп е1 а1. (Вюскет. РкагтасоГ 1978, 27, 307), как это приведено ниже. Полосатое тело гомогенизируют в 50 мМ ТГ18-НС1 (рН 7,7 при 25°С) и центрифугируют при 48000 д в течение 10 мин. Осадок ресуспендируют и центрифугируют, как перед этим. Конечный осадок ресуспендируют в 50 мМ Тп5-НС1 (рН 7,7 при 25°С), содержащей 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС12, 1 мМ МдС12 и 0,1% аскорбиновой кислоты. Порции конечной суспензии мембран (125-150 мг белка) инкубируют при 25°С в течение 60 мин с 0,8 нМ [3Н]раклоприда (77 С1/ммоль), в присутствии или в отсутствие шести концентраций исследуемого соединения, в конечном объеме 1,1 мл буфера исследования (рН 7,4 при 25°С). Неспецифическое связывание определяют с помощью 1 мкМ (+)-бутакламола.
Во всех исследованиях связывание исследуемого препарата, неспецифическое, общее и радиолигандное определяют троекратно. Инкубацию останавливают быстрой вакуумной фильтрацией через фильтры \Ука1тап СР/В, предварительно обработанные в 0,05% полиэтиленимине с помощью клеточного харвестера Вгаибе1. Фильтры затем отмывают в буфере исследования, высушивают и помещают в полиэтиленовые пробирки, в которые добавляют 4 мл сцинтилляционного коктейля (Лс.|иа5о1). Радиоактивность, связанную с фильтрами, измеряют посредством жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
- 20 009280
Данные анализируют с помощью итеративной методики построения кривой по точкам (программа Рпкт, Сгарй Раб), которая выдает значения 1С50, и г2 для тестируемых соединений, значения К1 подсчитаны с помощью уравнения ОНспд-РгнюГГ. Концентрации белка в коре головного мозга крыс и полосатом теле мозга крыс определяли по методу Лоури, используя альбумин бычьей сыворотки в качестве стандарта.
Результаты.
Все тестируемые соединения демонстрируют высокое сродство к рецептору 5-НТ1А со значениями К1 от 0,5 до приблизительно 100 нМ. Большинство соединений связываются с рецептором 5-НТ1А со сродством менее 30 нМ. Также большинство соединений проявляют высокую избирательность в отношении рецепторов 5-НТ1А по сравнению с 5-НТ2А, 5-НТ3, 5-НТ4 и дофаминовыми рецепторами.
Пример 40. Функциональная характеристика.
Клеточная культура и определение уровня цАМФ после стимуляции фермента аденилатциклазы форсколином.
Клетки линии НеЬа, трансфицированные человеческим рецептором 5-НТ1А (клетки НА 6), выращивают в 75 мл колбах, содержащих 20 мл среды Игла в модификации Дульбекко (ΌΜΕΜ) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 500 единиц пенициллина и 500 мкг стрептомицина/мл (Р/8) и 0,3 мг/мл генетицина. За 48 ч до эксперимента клетки высевают до плотности 75х103 клеток в 1,5 мл среды ΌΜΕΜ-Ρ/8-фетальная телячья сыворотка-генетицин на 12 многолуночных плашках. В день эксперимента клетки обрабатывают 0,5 мМ 1-метил-3-изобутилксантина (ΙΕΜΝ), 10 мкМ форсколина и носитель и/или различные концентрации исследуемых соединений в 5% СО2 инкубаторе при 37°С. Через 10 мин обработку останавливают и клетки лизируют в 65% растворе этанола в течение 2 ч, затем этанол собирают и выпаривают при 55°С, оставляя осадок с цАМФ. Образцы анализируют с помощью коммерческого набора для радиоиммунного анализа (РИА) ([3Н]сАМР аккау кук!ет, соб. ТИК 432; АтегкЬат). Белок измеряют по методике ВгабГогб. Изотермы конкурентного связывания анализируют при помощи итеративной методики построения кривой по точкам (программа ϋπ§ίη 7,0), которая выдает значения ЕС50 для тестируемых соединений.
Эксперимент показывает, что тестируемые соединения значительно подавляют образование цАМФ в клетках НеЬа, большинство соединений действует как полные, а некоторые как частичные агонисты.
Определение ректальной температуры у мышей.
Агонисты рецепторов 5-НТ1А,такие как, например, 8-ОН-ОРАТ, снижают температуру тела у грызунов. Это действие на мышах, по-видимому, обусловлено активацией соматодендритических рецепторов (Эе Угу, Ркус1юр11агтасо1оду 1995, 121, 1) поскольку применение в течение двух недель ингибитора триптофангидроксилазы, такого как парахлорфенилаланин, или повреждение селективным нейротоксином серотонинергических нейронов, таким как 5,7-дигидрокситриптамин (5,7-ЭНТ), полностью блокирует гипотермическое действие на мышей.
В тесте, проведенном с соединениями настоящего изобретения, изучали группу из 8-10 мышей, на которых опробовали по меньшей мере 4 дозы исследуемых соединений. Животных содержат в среде с контролируемой температурой и освещением (25±1°С, освещение с 8.00 до 20.00). Потребление пищи и воды не ограничивают. Все эксперименты производят между 9.00 и 14.00. Тест состоит из введения зонда на 1,5 см в прямую кишку животного в течение 40 с для измерения базальной температуры, что принималось за нулевую временную отметку эксперимента. Непосредственно после указанного тестируемые соединения вводят подкожно (п/к) и измеряют ректальную температуру через разные промежутки времени: 15, 30, 60, 120 и 240 мин. Эксперимент показывает, что тестируемые соединения являются агонистами 5-НТ1А, поскольку вводят минимальную эффективную дозу и получают гипотермическое действие.
Пример 41. Нейропротективные исследования ίη убго.
Нейротоксичность, вызванная гипоксией/гипогликемией.
Определяют способность предотвращать нейротоксичность, вызванную гипоксией/гипогликемией в первичных культурах гиппокампа крыс (Е18). Для приготовления культур препарируют мозг плода, отделяя мозговые оболочки, гиппокамп диспергируют в среде №игоЬака1 с добавлением В-27. После центрифугирования при 700 д осадок механически редиспергируют. Плотность клеточной суспензии измеряют и аликвоты забирают в культуру на чашки Петри, предварительно обработанные полилизином, используя ту же среду. Культуру содержат в инкубаторе при 37°С в атмосфере 95% воздух/5% СО2. Через 10 дней чашки переносят в не содержащую глюкозу среду, в камеру, где их содержат 2 ч в атмосфере 95% Ν2/5% СО2. Перед развитием гипоксии исследуемые соединения добавляют через разные промежутки времени в различных концентрациях.
Нейротоксичность, обусловленная депривацией трофических факторов.
Предотвращение клеточной гибели с чертами апоптоза, которая происходит после содержания гиппокампальных культур в бессывороточной среде в течение 48 ч (Кой е! а1., 8^1'^, 1995, 268, 573), также было изучено. В этом случае сначала применяют среду Игла (ΌΜΕΜ), модифицированную 10% телячьей сывороткой, а спустя 10 дней культуры переносят в среду ΌΜΕΜ, лишенную телячьей сыворотки.
В обоих случаях производят измерение митохондриальной дегидрогеназы на 3-(4,5-диметилтиазол2-ил)-2,5-дифенилтетразолий-бромиде (МТТ) с последующим колориметрическим исследованием фор
- 21 009280 мазана, которое позволяет определить индекс выживания клеток (Шпака с1 а1., Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А, 1998, 95, 2642), рассматриваемого как индекс токсичности. Полученные результаты приведены в нижеследующей таблице.
Таблица1
| Соединение | Протективное действие (%) | |
| Депривация сыворотки | Депривация кислородаглюкозы | |
| 8-ОН-ОРАТ | 44.0 + 1.4 | 54.0 ±3.5 |
| (·)-ΒΑΥχ3702 | 31.0 + 2.9 | 77.5 + 8.6 |
| (±)-ΒΑΥχ3702 | 25.9 + 2.5 | Νϋ |
| А | 10.7 + 2.4 | 55.8 ±12.5 |
| В | 19.0+3.3 | 42.0 ±7.8 |
| С | 13.0 + 4.3 | 65.6 ±4.8 |
| ц | 15.5 ±2.2 | 78.0 ±6.5 |
| Е | 29.6 ±2.8 | 78,0 ±6,8 |
| Р | 36.0 ±3.2 | 35.0 ±7.0 |
| а | 32.0 ±4.0 | 32.0 ±8.0 |
Пример 42. Нейропротективное исследование ίη νίνο.
Модель фокулярной ишемии у крыс.
Внутрипросветная окклюзия срединной мозговой артерии (СМА) у крыс выполняют по ранее описанной методике (1и811С1а с1 а1., 1 СегеЬ. В1ооб Р1оте Мс1аЬ.. 1999, 19, 128), как это приведено ниже.
Крыс обезболивают галотаном, поддерживая их температуру на уровне 37,5°С с помощью электроодеяла, соединенного с ректальным зондом, и катетеризируют левую бедренную артерию для отслеживания артериального давления. Выделяют правую сонную артерию, перекрывают экстракраниальные ветви, и затупленный полиамидный жгут вводят через наружную сонную артерию до уровня отхождения срединной мозговой артерии (СМА).
Выбранные соединения вводят внутривенно. Через 24 ч после ишемического повреждения крысам дают эфирный наркоз, перфузируют физиологическим раствором, а затем декапитируют, извлекают головной мозг, который подвергают коронарным срезам с шагом 1,5 мм. Срезы затем инкубируют в 4% трифенилтетразолий-хлориде (ТТС), который взаимодействует с интактными митохондриальными ферментами с появлением красного окрашивания, которое контрастирует с бледностью зоны инфаркта, позволяя видеть последнюю, а затем содержат в 10% растворе формалина. Объем инфаркта мозга (в мм3) подсчитывают путем измерения (с помощью анализатора изображений) пораженной зоны в области коры мозга, кровоснабжаемой СМА, и в полосатом теле, умножая средние полученные значения в каждом срезе на его толщину.
Внутривенная инфузия 40 мкг/кг соединения (е) в течение 4 ч значительно снижает объем инфаркта мозга у крыс после внутрипросветной окклюзии СМА. Протективный эффект наблюдается в коре, но не в подкорковых структурах и не вызывает изменения артериального давления.
В табл. 2 приведены значения объема инфаркта при введении физиологического раствора, стандартного соединения (~)-ΒΑΥχ3702 и соединения (Е).
Claims (21)
1. Соединение формулы I одна из его стереохимически изомерных форм, гидрат, сольват или его фармацевтически приемлемая соль, где
В| и К.2 представляют собой Н или представляют собой связанные вместе метиленовые группы, об
- 22 009280 разующие с гетероциклическим кольцом 5- или 6-членное кольцо; если Κ4=8, тогда Κι представляет собой Н и Κ2 отсутствует;
Κ4 выбран из группы, состоящей из N и 8;
η является целым числом от 0 до 1;
X выбран из группы, состоящей из С2-С10алкилена, С2-С10алкенилена и -СН2-У-СН2-; где Υ представляет собой фенил;
т является целым числом от 1 до 2;
Κ3 выбран из группы, состоящей из хроман-2-ила, 2-хинолила и -О-фенила, где ароматическое кольцо хроманильного остатка, хинолильного или фенильного остатка необязательно замещено с помощью одной или большего числа групп, выбранных из С1-С6алкокси, С1-С6алкила, галогена, С2С6алкенила, галоген(С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкокси, фенила, фенил(С1-С6)алкила, фенокси, С1С6алкилкарбонила, фенилкарбонила, фенил(С1-С6)алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, фенил(С1С6)алкоксикарбонила, С1-С6алкилкарбониламино, гидрокси, циано, нитро, амино, Ж(С1-С6)алкиламино, иЖ(С1-С6)диалкиламино, карбокси, сульфо, сульфамоила, сульфониламино, (С1С6)алкиламиносульфонила или (С1-С6)алкилсульфониламино; или когда фенильное кольцо замещено с помощью двух соседних остатков, которые вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидронафтил; где каждый алкил необязательно замещен с помощью гидрокси или амино;
при условии, что соединение не является 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазолом, 3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4диоксотиазолидином, 3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидином, 3-[6-[(хроман-2ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидином, 2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазолом или 3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4диоксотиазолидином и 3-[3-[(хроман-2-ил)метиламино]пропил]-2,4-диоксоимидазолидином.
2. Соединение по п.1, в котором Κ3 выбран из группы, состоящей из хроман-2-ила, 2-хинолила и -Офенила, где фенильный остаток необязательно замещен с помощью группы, выбранной из С1 -С6алкокси, С1-С6алкила или галогена.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором т имеет значение 1 и Κ3 представляет собой хроман-2-ил.
4. Соединение по п.3, в котором Κι и Κ2 представляют собой связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5- или 6-членное кольцо; и Κ4 представляет собой N.
5. Соединение по любому из пп.3, 4, где X выбран из группы, состоящей из С2-С10алкилена, (Е)-2бутенилена, 3-метилбензилена или 4-метилбензилена.
6. Соединение по п.3, в котором Κι представляет собой Н, Κ2 отсутствует и Κ4 представляет собой 8.
7. Соединение по п.6, в котором η имеет значение 0 и X представляет собой С2-С10алкилен.
8. Соединение по п.1 или 2, в котором т=2 и К3 представляет собой -О-фенил, где фенильный остаток является необязательно замещенным с помощью одной или большего числа групп, выбранных из С1С6алкокси, С1-С6алкила, галогена, С2-С6алкенила, галоген(С£-С6)алкила, галоген(С£-С6)алкокси, фенила, фенил(С1-С6)алкила, фенокси, С1-С6алкилкарбонила, фенилкарбонила, фенил(С1-С6)алкилкарбонила, С1С6алкоксикарбонила, фенил(С£-С6)алкоксикарбонила, С1-С6алкилкарбониламино, гидрокси, циано, нитро, амино, НЖ(С|-С6)алкиламино. НЖ(С|-С6)диалкиламино. карбокси, сульфо, сульфамоила, сульфониламино, (С1-С6)алкиламиносульфонила или (С1-С6)алкилсульфониламино; или где фенильное кольцо является замещенным с помощью двух соседних остатков, которые вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют тетрагидронафтил.
9. Соединение по п.8, в котором фенильная группа является необязательно замещенной с помощью одной или большего числа групп, выбранных из фенила, С1-С6алкоксикарбонила, С1С6алкилкарбониламино, С1-С6алкокси, С1-С6алкила, галоген(С1-С6)алкила или галогена, или где фенильная группа является замещенной с помощью двух соседних остатков, которые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют тетрагидронафтил.
10. Соединение по п.9, в котором фенильный остаток является необязательно замещенным с помощью одной или большего числа групп, выбранных из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, этила, пропила, изопропила, бромида, трифторметила, метиламида или этоксикарбонила.
11. Соединение по любому из пп.8-10, где фенильная группа является замещенной в орто- и/или мета-положении.
12. Соединение по любому из пп.8-11, где Κι и К2 представляют собой связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5- или 6-членное кольцо; и Κ представляет собой N.
13. Соединение по любому из пп.8-12, где η имеет значение 0 и X представляет собой С2С10алкилен.
14. Соединение по любому из пп.8-11, где Κι представляет собой Н, К2 отсутствует и Κ·ι представляет собой 8.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что η имеет значение 0 и X представляет собой С2С£0алкилен.
16. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что т имеет значение 1 и Κ3 представляет собой 2хинолил.
- 23 009280
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что Щ и В2 представляют собой связанные вместе метиленовые группы, образующие с гетероциклическим кольцом 5- или 6-членное кольцо; В4 представляет собой N.
18. Соединение по любому из пп.16, 17, где η имеет значение 0 и X представляет собой С2С10алкилен.
19. Соединение по п.1, в котором соединение выбрано из (a) 2-[4-[(хроман-2(В)-ил)метиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазола;
(b) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-а]пиридина;
(c) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]пиразина;
(ά) 2-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(е) 2-[6-[(хроман-2-ил)метиламино] гексил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазола;
(ί) 2-[3-[(хроман-2-ил)метиламино] пропил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазола;
(д) 3-[8-[(хроман-2-ил)метиламино]октил]-2,4-диоксотиазолидина;
(11) 2-[4-[(хроман-2(8)-ил)метиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(ί) 2-[8-[(хроман-2-ил)метиламино]октил]-1,3 -диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазола;
(ί) 2-[3-[ [(хроман-2-ил)метиламино] метил] бензил] -1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазола;
(k) 2-[4-[[(хроман-2-ил)метиламино]метил]бензил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(l) (Е)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бут-2-этил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(т) 2-[4-[2-(о-метоксифенокси)этиламино]бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(η) 2-[4-[2-(м-метоксифенокси)этиламино]бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(o) 2-[4-[2-(о-бромфенокси)этиламино] бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазола;
(p) 2-[4-[2-(м-бромфенокси)этиламино] бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазола;
(с.|) 2-[4-[2-(о-этилфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазола;
(г) 2-[4-[2-(м-этилфенокси)этиламино] бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с] имидазола;
(§) 2-[4-[2-(о-изопропилфенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазола;
(ΐ) 2-[4-[(2-хинолил)метиламино]бутил] - 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазола;
(и) 2-[4-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(ν) 2-[4-[2-(о-изопропоксифенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(те) 2-[4-[2-[м-(трифторметил)фенокси]этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(х) 2-[4-[2-(1,1'-бифенил-2-илокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(у) 2-[4-[2-[о-(ацетиламино)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(ζ) 2-[4-[2-[м-(ацетиламино)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(аа) 2-[4-[2-[о-(этоксикарбонил)фенокси]этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(ЬЬ) 2-[4-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-илокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазола;
(сс) 2-[4-[2-(2,3-диметилфенокси)этиламино]бутил]- 1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазола;
(άά) 2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил] - 1,4-диоксопергидропиридо [1,2-с]пиразина;
(ее) (2)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бут-2-этил]- 1,4-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазола;
(ίί) 3-[4-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидина;
(дд) 3-[6-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидина;
(11) 3-[8-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]октил]-2,4-диоксотиазолидина;
(ίί) 2-[4-[2-(о-этоксифенокси)этил амино] бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-а] пиридина;
(]_)) 2-[6-[2-(о-этоксифенокси)этиламино]гексил]- 1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-а] пиридина;
(кк) 2-[4-[(2-хинолил)метиламино] бутил] - 1,3-диоксопергидроимидазо [1,5-а] пиридина;
(11) 2-[6-[(2-хинолил)метиламино]гексил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-а]пиридина;
фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или одной из их стереохимически изомерных форм.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемые носители.
21. Применение соединения по любому из пп.1-19, за исключением 3-[3-[(хроман-2ил)метиламино]пропил]-2,4-диоксоимидазолидинона, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики болезни Паркинсона, поражения головного мозга, вызванного тромбофлебическим инсультом или черепно-мозговой травмой, депрессии, мигрени, боли, психоза, расстройства настроения, агрессивных нарушений или заболевания мочевыделительного тракта.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200400205A ES2238015B1 (es) | 2004-01-30 | 2004-01-30 | Derivados de cicloalcanodionas con actividad neuroprotectora. |
| PCT/EP2005/000840 WO2005075480A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-01-28 | Diaza- or thiazadione derivatives with neuroprotective activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601395A1 EA200601395A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA009280B1 true EA009280B1 (ru) | 2007-12-28 |
Family
ID=34802847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601395A EA009280B1 (ru) | 2004-01-30 | 2005-01-28 | Циклоалкандионовые производные с нейропротективной активностью |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080200470A1 (ru) |
| EP (1) | EP1711500A1 (ru) |
| JP (1) | JP2007519679A (ru) |
| KR (1) | KR20060134089A (ru) |
| CN (1) | CN1914209A (ru) |
| AU (1) | AU2005211486A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0506495A (ru) |
| CA (1) | CA2554217A1 (ru) |
| EA (1) | EA009280B1 (ru) |
| ES (1) | ES2238015B1 (ru) |
| IL (1) | IL176936A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA06008532A (ru) |
| NO (1) | NO20063857L (ru) |
| UA (1) | UA83116C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005075480A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200606267B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2199086B1 (es) | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| WO2008015538A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Schwarz Pharma S.L. | Use of diaza- and thiaza-cycloalkanediones for preventing and/or treating pain and /or migraine |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0352613A2 (de) * | 1988-07-28 | 1990-01-31 | Bayer Ag | Substituierte Aminomethyltetraline sowie ihre heterocyclischen Analoga |
| WO1999029687A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| WO2003029250A1 (de) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Bayer Healthcare Ag | Benzisothiazolyl-substituerte aminomethylcromane zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems |
| WO2004014915A1 (es) * | 2002-07-31 | 2004-02-19 | Cepa Schwarz Pharma S.L. | Nuevos derivados de cicloalcanodionas procedimiento para su preparación y sus aplicaciones farmacológicas |
-
2004
- 2004-01-30 ES ES200400205A patent/ES2238015B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-28 EA EA200601395A patent/EA009280B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-28 AU AU2005211486A patent/AU2005211486A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-28 UA UAA200609413A patent/UA83116C2/ru unknown
- 2005-01-28 MX MXPA06008532A patent/MXPA06008532A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-28 US US10/587,792 patent/US20080200470A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-28 WO PCT/EP2005/000840 patent/WO2005075480A1/en active Application Filing
- 2005-01-28 JP JP2006550114A patent/JP2007519679A/ja active Pending
- 2005-01-28 CN CNA2005800035940A patent/CN1914209A/zh active Pending
- 2005-01-28 BR BRPI0506495-3A patent/BRPI0506495A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-28 KR KR1020067017434A patent/KR20060134089A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-28 CA CA002554217A patent/CA2554217A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-28 EP EP05707057A patent/EP1711500A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-07-18 IL IL176936A patent/IL176936A0/en unknown
- 2006-07-28 ZA ZA200606267A patent/ZA200606267B/en unknown
- 2006-08-29 NO NO20063857A patent/NO20063857L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0352613A2 (de) * | 1988-07-28 | 1990-01-31 | Bayer Ag | Substituierte Aminomethyltetraline sowie ihre heterocyclischen Analoga |
| WO1999029687A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| WO2003029250A1 (de) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Bayer Healthcare Ag | Benzisothiazolyl-substituerte aminomethylcromane zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems |
| WO2004014915A1 (es) * | 2002-07-31 | 2004-02-19 | Cepa Schwarz Pharma S.L. | Nuevos derivados de cicloalcanodionas procedimiento para su preparación y sus aplicaciones farmacológicas |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA83116C2 (en) | 2008-06-10 |
| EP1711500A1 (en) | 2006-10-18 |
| WO2005075480A1 (en) | 2005-08-18 |
| NO20063857L (no) | 2006-10-26 |
| IL176936A0 (en) | 2006-12-10 |
| JP2007519679A (ja) | 2007-07-19 |
| ES2238015A1 (es) | 2005-08-01 |
| BRPI0506495A (pt) | 2007-02-13 |
| CN1914209A (zh) | 2007-02-14 |
| KR20060134089A (ko) | 2006-12-27 |
| CA2554217A1 (en) | 2005-08-18 |
| US20080200470A1 (en) | 2008-08-21 |
| AU2005211486A1 (en) | 2005-08-18 |
| ES2238015B1 (es) | 2006-11-01 |
| MXPA06008532A (es) | 2007-01-25 |
| ZA200606267B (en) | 2008-02-27 |
| EA200601395A1 (ru) | 2006-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022202967B2 (en) | Solid forms of 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and processes for preparing fused tricyclic compounds comprising a substituted phenyl or pyridinyl moiety, including methods of their use | |
| JP6556154B2 (ja) | イソキノリン誘導体及びその使用 | |
| JP2019528301A (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法 | |
| JP2012509912A (ja) | 新規の化合物 | |
| AU2011245441A1 (en) | Activators of human pyruvate kinase | |
| KR20030097596A (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체 | |
| JP2012509910A (ja) | 新規の化合物 | |
| JP2019516687A (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 | |
| JPH10510536A (ja) | ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物 | |
| SK13292000A3 (sk) | Antagonisty vitronektínového receptora, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty | |
| JP2019528300A (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法 | |
| BRPI0408365B1 (pt) | compostos heterocíclicos de imunomodulação | |
| WO2012037351A1 (en) | Compounds | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| EP1047699A1 (en) | Platelet adp receptor inhibitors | |
| SK9002001A3 (en) | 5ht1 antagonists for antidepressant therapy | |
| WO2012037349A2 (en) | Compounds | |
| EA009280B1 (ru) | Циклоалкандионовые производные с нейропротективной активностью | |
| KR20040084905A (ko) | 2-옥사졸아민 및 5-ｈｔ2ｂ 수용체 길항물질로서의 그 용도 | |
| AU2017268154B2 (en) | N-[3-[2-Amino-5-(1,1-difluoroethyl)-4,4a,5,7-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]oxazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide and its (4aR,5S,7aS) isomer as a selective BACE1 inhibitor for treating e.g. Alzheimer's disease | |
| ES2271673T3 (es) | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. | |
| JP2004002352A (ja) | ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体からなるκオピオイド受容体アゴニスト | |
| JP3362494B2 (ja) | ベンゾオキサジン化合物 | |
| JP3348505B2 (ja) | ベンゾオキサジン−３−オン化合物 | |
| US6667306B1 (en) | Platelet ADP receptor inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |