WO2004014915A1 - Nuevos derivados de cicloalcanodionas procedimiento para su preparación y sus aplicaciones farmacológicas - Google Patents

Nuevos derivados de cicloalcanodionas procedimiento para su preparación y sus aplicaciones farmacológicas Download PDF

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WO2004014915A1
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Joaquín DEL RIO ZAMBRANA
Diana Frechilla Manso
Luz M. Lopez Rodriguez
Bellinda Benhamu Salama
José Angel FUENTES CUBERO
Mercedes Delgado Wallace
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Cepa Schwarz Pharma S.L.
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Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds, their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use in medicine, particularly the present invention relates to new cycloalkanedione derivatives which are agonists of the serotonin receptor subtype (5-hydroxytryptamine, 5 -HT) 5-HT ⁇ a . Therefore, they are useful in the treatment of pathological conditions for which an agonist of these receptors is indicated.
  • the compounds of the present invention are useful as neuroprotective agents, which gives them a special interest in the treatment and prophylaxis of brain damage caused by ischemic or traumatic stroke.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • the 5-HT ⁇ A receptors whose location is both presynaptic and postsynaptic, are the target of a group of anxiolytic drugs and may also be involved in the actions of certain antidepressant drugs.
  • the neuroprotective effect of agonists the 5-HT ⁇ to may be due to different mechanisms, among which hyperpolarization activation of K + channels, inhibiting glutamate release (Matsuyama et al, 1996; Mauler and others, 2001) and the increase in BDNF neurotrophin expression (Galter et al., 2000).
  • the present invention refers to new cycloalkanedione derivatives, the process for its preparation and its pharmacological applications.
  • said cycloalkanedione derivatives are characterized in that they correspond to the general formula I:
  • Ri is selected from the group consisting of H, - (CH 2 ) 3 -,
  • R 2 is selected from the group consisting of N, S; n has a value of 0 or 1;
  • Z is selected from the group consisting of C2-C10-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl;
  • R 3 is selected from the group consisting of H, C1-C10-alkyl, aryl, aralkyl; m has a value of 0 to 2;
  • R 4 is selected from the group consisting of O, CH 2 ;
  • R5 is selected from the group consisting of:
  • R 6 is selected from the group consisting of H, C1-C5-alkyl, Cl-C5-alkoxy, OH, F, Cl, Br, I;
  • X is selected from the group consisting of O, S, NH,
  • W is selected from the group consisting of S, NH.
  • the compounds of formula (I) are those where: Z represents a C2-C10-alkyl group and R 5 is selected from the group consisting of:
  • Rx, R 2 , R 3 , n, m, R 4 and R ⁇ are identical to those made previously.
  • Rx, R 2 , n, na, R 4 and R 6 are identical to those made previously.
  • alkyl groups referred to in the present invention could be linear or branched, and could also be cyclic (for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), or be linear or branched and contain these cyclic moieties.
  • alkenyl groups referred to herein The invention is linear (for example 1-propenyl, 2-butenyl) and its isomeric forms.
  • alkynyl groups referred to in the present invention are linear (for example 2-butynyl).
  • aryl includes any monocyclic aromatic group containing from 5 to 12 carbon atoms, optionally interrupted by one or more heteroatoms selected from N, 0 or S.
  • aralkyl refers to an aryl group attached to a previously defined alkyl group, such as benzyl or phenethyl.
  • the compounds according to the invention can have several asymmetric carbon atoms and therefore they are presented in various stereochemical forms.
  • the compounds according to the invention can also be presented in the form of their salts. In general, its salts may be mentioned with inorganic or organic acids.
  • physiologically compatible salts will be preferred. Especially preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, bromhydric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, o-toluenesulfonic acid, m-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, o-naphthalenesulfonic acid, acid m-naphthalenesulfonic acid, p-naphthalenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, methyl acid, tartaric acid, citric acid or benzoic acid.
  • the compounds with potent agonist action on the 5-HT 1A receptor described in the present invention therefore represent effective products for the treatment of diseases of the central nervous system that include anxiety disorders, various forms of depression and mixed anxiety disorders. depression such as obsessive-compulsive disorders, phobias, bulimia, etc. They are also suitable for the prophylaxis and treatment of neuronal damage in episodes of cerebral infarction, by promoting the survival of cells located in the penumbra area surrounding the ischemic focus.
  • the new active products can be transformed in known manner into usual formulations, such as tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, microgranules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic excipients or solvents, pharmaceutically adequate.
  • the therapeutically active compound must be present respectively at a concentration of approximately
  • the compounds described herein are pure 5-HT 1A serotonergic receptor agonists, which has been revealed by suitable functional studies.
  • the compounds object of the present invention have a protective effect on neuronal death of apoptotic or necrotic nature induced by serum deprivation or by glutamate in neuronal cultures.
  • Rx, R 2 , n, Z, m, R 4 and R 5 in these schemes are identical to those previously made for the products of the invention.
  • the intermediates of formula II are obtained by reaction of hydantoin, diketopiperazine or cyclic imide with the appropriate halogenated derivative in the presence of sodium hydride and N, N-dimethylformamide as the reaction solvent, as shown in Scheme III.
  • the intermediates of formula IV are obtained by reaction of hydantoin, diketopiperazine or cyclic route with the appropriate halonitrile in the presence of sodium hydride and N, N-dimethylformamide as the reaction solvent, and subsequent catalytic hydrogenation, as represented in the scheme IV.
  • the final products have been structurally characterized by IR, NMR and quantitative elemental analysis techniques. For greater ease of handling, when the final product is not crystalline, it is transformed into a pharmaceutically acceptable salt, derived from an inorganic or organic acid.
  • the functional nature (agonist / antagonist) of the compounds of the present invention has been studied in vitro by determining the inhibition of the stimulating effect of forskolin on adenylate cyclase in a cell line transfected with the receptor
  • 5-HT 1A sometimes comparing the effect obtained with the [ 35 S] GTP ⁇ S fixation test to coronal sections of rat brain as well as the hyperpolarizing effect in the CA ⁇ area of the hippocampus, and also studying, in vivo, the character 5-HT 1A agonist of the new compounds by analyzing typical behavioral effects as well as hypothermia and evaluating the prevention of these effects by the selective antagonist AY-100635.
  • the neuroprotective activity of the compounds described in the present invention has been studied, considering their ability to prevent cell death, necrotic or apoptotic, in primary neuronal cultures and studying in vivo the prevention of neuronal death in the CA ⁇ area of the gerbil hippocampus after transient global ischemia as well as the reduction of the volume of cerebral infarction after permanent occlusion of the middle cerebral artery in rats.
  • EXAMPLE 8 2- [4- [(Naft-2-yl) methylamino] butyl] -1, 3- dioxoperhydropyrrolo [1,2-c] imidazole, 8. Chromatography: chloroform / methanol, 9: 1. Rto: 25%; mp 125-127 ° C (ethyl acetate). IR (CHC1 3 , cm “1 ): 3417, 1769, 1707.
  • C-NMR CDCI 3 , ⁇ : 25.4; 26.2; 27.0; 27.5; 38.4; 45.4; 47.6; 48.5; 63.3; 115.0; 122.0; 139.0; 154.0; 160.8; 174.0.
  • EXAMPLE 18 2- [4- [2- (o-Methoxyphenyl) ethylamino] butyl] -1,3-dioxoperhydropyrrolo [1,2-c] imidazole, 18.
  • EXAMPLE 21 2- [3- [3- (o-Methoxy enyl) propylamino] propyl] -1,3-dioxoperhydropyrrolo [1,2-c] imidazole, 21.
  • the functional nature of the new compounds was initially determined by studying their effect on adenylate cyclase in He-La cells transcribed with the human 5-HT ⁇ receptor, measuring their inhibitory effect on the stimulation of the forskolin-induced enzyme (Table 3 next) .
  • the compounds included in this table behaved in all cases as pure agonists, so that values close to 100% inhibition of forskolin-induced activation were achieved.
  • the effective concentration 50 (EC 50 ) a concentration that produces 50% inhibition of the increase in forskolin enzyme activity, was in the nanomolar range.
  • the action of the new compounds in this test was mediated 1A receptor 5-HT as may be deduced from the blocking of the effect of all compounds studied by the antagonist 5-HT ⁇ A selective AY-100635 (10 "8 M).
  • the in vitro agonist character of the new compounds was also assessed in some cases by the [ 35 S] -GTP ⁇ S fixation test to coronal sections of rat brain.
  • the results obtained with compounds No. 1 and No. 3, at a concentration of 10 ⁇ M, were essentially similar to those obtained with the 5-HT 1A , 8-OH-DPAT agonist prototype.
  • an increase in signal intensity was observed in the hippocampus (CA ⁇ , CA2, CA3 and dentate gyrus), thalamic nuclei, tonsil complex, cortex and in the nuclei of the midbasal hypothalamus.
  • the increase in the intensity of the marking in these brain areas was reduced until reaching the control levels when the incubation was carried out in the presence of the molecule under study and the selective 5-HT 1A antagonist AY-100635 (1 ⁇ M).
  • the five compounds included in Table 3 also produced hyperpolarization of the potential of the neurons of the hypocampic CAI area. By performing dose-effect curves, it was observed that the action of compounds No. 1 and No. 2 in this assay was potentially indistinguishable from that of the 5-HT 1A , 8-OH-DPAT agonist.
  • EXAMPLE 24 Functional characterization in vivo.
  • mice All compounds previously characterized in vitro as 5-HT 1A agonists (table 3) were administered subcutaneously to mice to quantify the hypothermia associated with the stimulation of this serotonergic receptor subtype. In all cases, a decrease in mouse rectal temperature was observed, with a variable duration between 30 and 120 minutes. Table 4 below shows the minimum effective doses for each compound studied and the degree of hypothermia achieved at this dose. The maximum hypothermic effect was reached with doses 4-8 times higher than those indicated in this table 4, reaching in some cases temperature drops of 4 ° C. TABLE 4. Test of hypothermia in mice
  • EXAMPLE 25 Determination of neuroprotective action in vitro.
  • the neuroprotective effect of the compounds considered was studied in experimental models in vitro, using primary rat hippocampus cultures exposed to serum deprivation, a toxic concentration of glutamate, or incubated under hypoxic conditions and absence of glucose.
  • compound # 1 was the one that most effectively prevented (37%) the associated damage. Also, this compound presented a neuroprotective effect (> 20%) in the neuronal death model due to exposure of the cultures to a transient situation of hypoxia in the absence of glucose and subsequent incubation in an atmosphere of 5% C0 2 .
  • EXAMPLE 26 Determination of neuroprotective action in vivo.
  • the neuroprotective action in vivo was evaluated both in the model of transient global ischemia in gerbils and in the model of permanent focal ischemia in rats.

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Abstract

Nuevos derivados de cicloalcanodionas que son agonistas del subtipo de receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) 5-HT1A y que, consiguientemente, son útiles en el tratamiento de estados patológicos para los que está indicado un agonista de estos receptores. Particularmente, son útiles como agentes neuroprotectores, de especial interés en el tratamiento y profilaxis del daño cerebral producido por el ictus isquémico o traumático. De forma general, dichos derivados de cicloalcanodiona corresponden a la fórmula I.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE CICLOALCANODIONAS , PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SUS APLICACIONES FARMACOLÓGICAS
DESCRIPCIÓN
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos, su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su uso en medicina, particularmente la presente invención se refiere a nuevos derivados de cicloalcanodionas que son agonistas del subtipo de receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) 5-HTιa. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de estados patológicos para los que está indicado un agonista de estos receptores.
En particular, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes neuroprotectores, lo cual les confiere un especial interés en el tratamiento y profilaxis del daño cerebral producido por el ictus isquémico o traumático.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las posibilidades farmacológicas para el tratamiento del ictus cerebral agudo son muy limitadas; hasta la fecha, sólo la terapia trombolitica mediante el activador del plasminógeno tisular (t-PA) puede resultar de una moderada eficacia. Si bien el daño celular primario producido por la isquemia no es susceptible de tratamiento, si cabe la posibilidad de actuar sobre la muerte neuronal secundaria en la zona de penumbra, donde tienen lugar una serie de procesos que amplian el daño. Entre ellos, se ha prestado una particular atención a la liberación masiva de aminoácidos excitatorios, y en este sentido, fármacos que previenen la liberación de glutamato, antagonistas de receptores de glutamato, tanto de receptores NMDA como AMPA, resultan eficaces en distintos modelos experimentales.
Hasta el momento, se conocen 14 subtipos diferentes de receptores serotonérgicos . Los receptores 5-HTιA, cuya localización es tanto presináptica como postsináptica, son la diana de un grupo de fármacos ansioliticos y quizás estén también implicados en las acciones de determinados fármacos antidepresivos.
En el documento ES 2052829 se describen aminoetiltetralinas substituidas y análogos heterociclicos como agonistas selectivos de los receptores serotonérgicos del subtipo 5-HTιA> Uno de los productos descritos en dicho documento, BAYx3702, ha demostrado experimentalmente, tanto in vitro (Suchanek y otros, 1998; Ahlemeyer y otros, 1999) como in vivo (Schaper y otros, 2000; Torup y otros, 2000; Kline y otros, 2001) , su efecto neuroprotector debido a su acción agonista sobre el receptor 5-HTIA.
En la solicitud de patente española n° 200102113, de los mismos autores de la presente invención, se describen una serie de compuestos que se comportaron como agonistas puros del receptor 5-HTιA, aunque con una potencia sólo moderada, en los que sólo se pudo poner de manifiesto su acción neuroprotectora utilizando cultivos neuronales primarios de rata.
El efecto neuroprotector de los agonistas del receptor 5-HTχa, puede ser debido a distintos mecanismos, entre los que destacan la hiperpolarización por activación de canales de K+, la inhibición de la liberación de glutamato (Matsuyama y otros, 1996; Mauler y otros, 2001) y el aumento en la expresión de la neurotrofina BDNF (Galter y otros, 2000) .
Los datos citados anteriormente permiten predecir una nueva aplicación para los compuestos capaces de activar los receptores 5-HTχA, a saber, su empleo para el tratamiento del daño cerebral asociado a procesos de isquemia/hipoxia o accidentes traumáticos. Por lo tanto, resulta de gran interés disponer de nuevos compuestos agonistas de los receptores serotonérgicos 5-HTχA que tengan efectos neuroprotectores, y que puedan proporcionar un tratamiento eficaz contra el daño cerebral asociado a procesos de isquemia/hipoxia o a traumatismos craneoencefálicos .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención, tal y como se indica en su enunciado, se refiere a nuevos derivados de cicloalcanodionas, al procedimiento para su preparación y a sus aplicaciones farmacológicas.
En un primer aspecto de la presente invención, dichos derivados de cicloalcanodiona se caracterizan porque se corresponden a la fórmula general I:
Figure imgf000004_0001
donde : Ri se selecciona entre el grupo formado por H, -(CH2)3-,
(CH2)4-, -CH2-S-CH2, -S-CH2-CH2-; R2 se selecciona entre el grupo formado por N, S; n tiene un valor de 0 ó 1;
Z se selecciona entre el grupo formado por C2-C10- alquilo, C2-C10-alquenilo, C2-C10-alquinilo;
R3 se selecciona entre el grupo formado por H, C1-C10- alquilo, arilo, aralquilo; m tiene un valor de 0 a 2;
R4 se selecciona entre el grupo formado por O, CH2;
R5 se selecciona entre el grupo formado por:
Figure imgf000005_0001
donde :
R6 se selecciona entre el grupo formado por H, C1-C5- alquilo, Cl-C5-alcoxilo, OH, F, Cl, Br, I;
X se selecciona entre el grupo formado por O, S, NH,
NCH3;
Y se selecciona entre el grupo formado por O, NH;
W se selecciona entre el grupo formado por S, NH.
En una realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde: Z representa un grupo C2-C10-alquilo y R5 se selecciona entre el grupo formado por:
Figure imgf000006_0001
donde las definiciones de Rx, R2, R3, n, m, R4 y Rζ son idénticas a las realizadas anteriormente.
Aún más preferidos son los compuestos de fórmula
(I) donde: Z es butilo, R3 es H y R5 se selecciona entre el grupo formado por:
Figure imgf000006_0002
donde las definiciones de Rx, R2, n, na, R4 y R6 son idénticas a las realizadas anteriormente.
A menos que se indique de otra forma, los grupos alquilo a los que se hace referencia en la presente invención, asi como los restos alquilo de otros grupos a los se hace referencia en la presente invención (por ejemplo alcoxilo), podrían ser lineales o ramificados, y también podrían ser cíclicos (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , o ser lineales o ramificados y contener estos restos cíclicos.
A menos que se indique de otra forma, los grupos alquenilo a los que se hace referencia en la presente invención son lineales (por ejemplo 1-propenil, 2- butenil) y sus formas isómeras.
A menos que se indique de otra forma, los grupos alquinilo a los que se hace referencia en la presente invención son lineales (por ejemplo 2-butinil) .
El término arilo incluye cualquier grupo aromático monociclico conteniendo de 5 a 12 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, 0 ó S.
El término aralquil se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo definido con anterioridad, tal como bencilo ó fenetilo.
En el ámbito de la presente invención, los compuestos según la invención pueden tener varios átomos de carbono asimétricos y por lo tanto se presentan en diversas formas estereoquímicas. Los compuestos según la invención pueden presentarse también en forma de sus sales. En general pueden citarse sus sales con ácidos inorgánicos u orgánicos.
En el ámbito de la presente invención serán preferentes las sales fisiológicamente compatibles. Son especialmente preferentes por ejemplo las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido o-toluenosulfónico, ácido m-toluenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido o- naftalenosulfónico, ácido m-naftalenosulfónico, ácido p- naftalenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido benzoico. Los compuestos con potente acción agonista sobre el receptor 5-HT1A descritos en la presente invención representan por lo tanto productos eficaces para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central que incluyen los trastornos de ansiedad, distintas formas de depresión y trastornos mixtos de ansiedad-depresión tales como los trastornos obsesivo-compulsivos, las fobias, la bulimia, etc. También son adecuados para la profilaxis y el tratamiento del daño neuronal en los episodios de infarto cerebral, al promover la supervivencia de las células localizadas en el área de penumbra que rodea al foco isquémico.
Los nuevos productos activos pueden transformarse de manera conocida en formulaciones usuales, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, pildoras, granulados, microgránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, con empleo de excipientes o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. En este caso debe estar presente el compuesto terapéuticamente activo respectivamente en una concentración de aproximadamente
0,5 hasta 90% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación indicado.
Los compuestos que aquí se describen son agonistas puros del receptor serotonérgico 5-HT1A, lo que se ha puesto de manifiesto mediante estudios funcionales adecuados. Como consecuencia, los compuestos objeto de la presente invención presentan un efecto protector sobre la muerte neuronal de carácter apoptótico o necrótico inducida por deprivación de suero o por glutamato en cultivos neuronales. Según otro aspecto de la presente invención se proporcionan dos procedimientos alternativos para la preparación de los compuestos de fórmula general I : por reacción de derivados halogenados intermedios II (L = Cl, Br) con aminas adecuadas III en acetonitrilo como disolvente de la reacción (Esquema I siguiente) , o por reacción de aminas intermedias IV con derivados halogenados adecuados V (L = Cl, Br) en acetonitrilo como disolvente de la reacción (Esquema II siguiente) .
acetonitrilo
Figure imgf000009_0001
Esquema I
acetonitrilo . I
Figure imgf000009_0002
Esquema II
Los compuestos con R3 distinto de H se obtienen por alquilación de los análogos en los que R3 es hidrógeno.
Las definiciones de Rx, R2, n, Z, m, R4 y R5 en estos esquemas son idénticas a las realizadas anteriormente para los productos de la invención.
Los intermedios de fórmula II se obtienen por reacción de la hidantoina, dicetopiperazina o imida cíclica con el derivado halogenado adecuado en presencia de hidruro sódico y de N,N-dimetilformamida como disolvente de la reacción, según se representa en el esquema III.
Figure imgf000010_0001
Esquema III
Los intermedios de fórmula IV se obtienen por reacción de la hidantoina, dicetopiperazina o i ida cíclica con el halonitrilo adecuado en presencia de hidruro sódico y de N,N-dimetilformamida como disolvente de la reacción, y posterior hidrogenación catalítica, según se representa en el esquema IV.
Figure imgf000010_0002
Esquema IV
Algunos de los intermedios III y V son comerciales. También es posible obtener dichos intermedios siguiendo procedimientos descritos en la bibliografía o mediante rutas sintéticas convencionales.
Los productos finales se han caracterizado estructuralmente mediante técnicas de IR, RMN y análisis elemental cuantitativo. Para una mayor facilidad de manejo, cuando el producto final no es cristalino se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable, derivada de un ácido inorgánico u orgánico.
Mediante ensayos de desplazamiento de radioligandos se ha evaluado la afinidad in vitro de los compuestos de fórmula general I en los receptores cerebrales 5-HT1A, 5- HT2A, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT7, cci y D2. Se han utilizado los siguientes ligandos específicos y tejidos:
(a receptores 5-HT1A, [3H] -8-0H-DPAT, corteza cerebral de rata; (b receptores 5-HT2A, [3H] ketanserina, corteza cerebral de rata; (c receptores 5-HT3, [3H]LY 278584, corteza cerebral de rata; receptores 5-HT4, [JH]GR 113808, cuerpo estriado de rata;
(e receptores 5-HT7, [ H]-5-CT, hipotálamo de rata; (f receptores , [3H] prazosin, corteza cerebral de rata;
(g receptores D2, [3H] espiperona, cuerpo estriado de rata.
El carácter funcional (agonista / antagonista) de los compuestos de la presente invención, se ha estudiado in vitro mediante la determinación de la inhibición del efecto estimulante de la forskolina sobre la adenilato- ciclasa en una linea celular transfectada con el receptor
5-HT1A, comparando en ocasiones el efecto obtenido con el ensayo de fijación de [35S]GTPγS a secciones coronales de cerebro de rata asi como el efecto hiperpolarizante en el área CAÍ del hipocampo, y estudiando además, in vivo, el carácter agonista 5-HT1A de los nuevos compuestos mediante el análisis de los efectos conductuales típicos asi como de la hipotermia y evaluando la prevención de estos efectos por el antagonista selectivo AY-100635.
Por otro lado, se ha estudiado la actividad neuroprotectora de los compuestos descritos en la presente invención, considerando la capacidad de estos para prevenir la muerte celular, de Índole necrótica o apoptótica, en cultivos neuronales primarios y estudiando in vivo la prevención de la muerte neuronal en el área CAÍ del hipocampo de gerbos tras isquemia global transitoria así como la reducción del volumen de infarto cerebral tras oclusión permanente de la arteria cerebral media en ratas.
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Síntesis de los compuestos de fórmula general I. Procedimiento general.
Sobre 1,5 mmol de la amina intermedia III ó IV disuelta en 2 mL de acetonitrilo, se adiciona gota a gota una disolución de 1,0 mmol del derivado halogenado II ó V en 1,5 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta a 60°C con agitación durante 6-24 horas
(c.c.f.). Tras enfriar, el disolvente se elimina a presión reducida, el residuo se disuelve en cloruro de metileno (20 mL) y se lava con una disolución acuosa de carbonato potásico al 20%. A continuación, la fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se elimina a presión reducida. El aceite resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose el producto final en forma de base libre. El compuesto se aisla en forma de hidrocloruro y se purifica por recristalización. Los datos espectroscópicos de IR y RMN corresponden a la base libre.
(+) -2- [4- [ (Croman-2-il)metilamino]butil] -1,3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 1. Cromatografía: tolueno/metanol, 9:1. Rto: 35%. IR (CHC13, cπf1) : 1772, 1709, 1581, 1489, 1443. XH-RMN (CDC13, δ) : 1,47-1,86 (m, 5H) , 1,91-2,12 (m, 4H) , 2,16-2,34 (m, 1H) , 2,64-2,92 (m, 6H) , 3,16-3,28 (m, 1H) , 3,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,66 (dt, J = 11,2; 7,3 Hz, 1H) , 4,05 (dd, J = 9,1; 7,3 Hz, 1H) , 4,11-4,18 (m, 1H) , 6,81(t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,00-7,10 (m, 2H) . 13C-RMN (CDCI3, δ) : 24,6; 25,6; 25,8; 26,9; 27,1; 27,5; 38,7; 45,4; 49,3; 54,1; 63,2; 75,0; 116,7; 120,1; 121,9; 127,1; 129,4; 154,5; 160,8; 173,9. Análisis calculado para C21H24N204S .HCl : C, 57,72; H, 5,77; N, 6,41, encontrado: C, 57,64; H, 5,96; N, 6,19.
EJEMPLO 2: (±)-2-[4-[ (Croman-2-il) metilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidroimidazo [1, 5-£>] tiazol, 2.
Cromatografía: tolueno/etanol, 9,5:0,5. Rto: 43%; p.f.
149-151°C (acetato de etilo) . IR (CHC13, cm"1) : 3400,
1770, 1718, 1610, 1558, 1488. ^-RMN (CDC13, δ) : 1,48-
1,86 (m, 5H) , 2,01-2,10 (m, 1H) , 2,59-3,18 (m, 9H) , 3,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,95-4,27 (m, 1H) , 4,49 (dd, 1H, J =
12,0; 6,0 Hz), 5,08 (s, 1H) , 6,56-6,92 (m, 2H) , 7,03-7,13
(m, 2H) . 13C-RMN (CDCI3, δ) : 23,9; 24; 4; 25,5; 25,9; 32,7;
39,1; 48,4; 54,0; 58,3; 63,2; 74,8; 116,7; 120,0; 122,0;
127 , 1 ; 129 , 4 ; 154 , 6; 159 , 6; 171 , 6 . Análisis calculado para Cχ9H24N303S . HCl : C, 55 , 40 ; H, 6, 36 ; N, 10 , 20 , encontrado: C, 55,38; H, 6,44; N, 9,87.
EJEMPLO 3: (±)-2-[4-[ (Croman-2-il)metilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidroimidazo [1, 5-c] -tiazol, 3.
Cromatografía: tolueno/etanol, 9,5:0,5. Rto: 38%; p.f.
142-144°C (acetato de etilo) . IR (CHC13, cm"1) : 3400,
3500, 1770, 1716, 1582, 1540, 1508. XH-RMN (CDC13, δ) :
1,49-1,74 (m, 5H) , 1,98-2,05 ( , 1H) , 2,60-2,84 (m, 6H) , 3,12 (dd, J= 11,7; 5,8 Hz, 1H) , 3,33 (dd, J = 13,5; 8,5
Hz, 1H) , 3,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,12 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 4,22-4,28 ( , 1H) , 4,33 (dd, J = 8,5; 5,8 Hz, 1H) , 5,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,77-6,88 (m, 2H) , 7,04-7,13 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 23,8; 24,4; 25,6; 25,9; 32,7; 39,1; 49,2; 54,1; 58,2; 64,4; 74,2; 116,7; 120,3; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 159,6; 171,9. Análisis calculado para C19H24N3O3S.HCI: C, 55,40; H, 6,36; N, 10,20, encontrado: C, 55,02; H, 6,44; N, 9,85.
EJEMPLO 4: (±) -3- [4- [ (Croman-2-il) metilamino] butil] -2, 4- dioxotiazolidina, 4.
Cromatografía: tolueno/etanol, 9,5:0,5. Rto: 45%; p.f. 126-127°C (acetato de etilo) . IR (CHC13, cm"1) : 3400, 1750, 1683, 1608, 1558, 1508. XH-RMN (CDCI3, δ) : 1,47- 1,76 (m, 5H) , 2,01-2,06 (m, 1H) , 2,57-3,01 (m, 6H) , 3,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,92 (s, 2H) , 4,10-4,25 (m, 1H) , 6,74-6,83 (m, 2H) , 7,01-7,08 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 24,2; 24,5; 25,3; 25,9; 33,7; 41,8; 54,2; 58,4; 74,3; 116,7; 120,0; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 171,4; 171,8. Análisis calculado para C17H2χN2θ3S . HCl : C, 55,05; H, 6,25; N, 7,55, encontrado: C, 54,98; H, 6,33; N, 7,15.
EJEMPLO 5: (±)-3-[5-[ (Croman-2-il) metilamino] pentil] -2,4- dioxotiazolidina, 5.
Cromatografía: tolueno/etanol, 20:1 —» 8:2. Rto: 38%; p.f. 172-174°C (cloroformo/acetato de etilo). IR (CHC13, cm"1) : 1751, 1682, 1683, 1608, 1581, 1488, 1456. ^-RMN
(CDCI3, δ) : 1,25-2,04 (m, 8H) , 2,67 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,75-2,94 (m, 4H) , 3,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,92 (s,
2H) , 4,08-4,17 (m, 1H) , 6,78-6,85 (m, 2H) , 7,01-7,11 (m,
2H) . 13C-RMN (CDCI3, δ) : 24,4; 24,6; 25,7; 27,4; 29,4;
33,7; 42,0; 49,6; 54,2; 75,0; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2;
129, 5 ; 154 , 6; 171, 4 ; 171 , 7 . Análisis calculado para C18H24N2O3S . HCI : C, 56, 17 ; H, 6 , 55 ; N, 7 , 28 , encontrado : C,
55 , 49 ; H, 6 , 49 ; N, 7 , 10 . EJEMPLO 6: (+) -3- [ 6- [ (Croman-2-il) metilamino] hexil] -2, 4- dioxotiazolidina, 6.
Cromatografía: tolueno/etanol, 20:1. Rto: 30%; p.f. 175- 177°C (cloroformo/acetato de etilo) . IR (CHC13, cm"1) : 3416, 3321, 1751, 1670, 1608, 1581, 1489, 1456. 1H-RMN (CDC13, δ) : 1,25-2,01 (m, 10H) , 2,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,76-2,95 (m, 4H) , 3,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,93 (s, 2H), 4,09-4,19 (m, 1H) , 6,78-6,85 (m, 2H) , 7,01-7,11 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 24,6; 25,7; 26,6; 26,8; 27,5; 29,8; 33,7; 42,0; 49,8; 54,2; 75,1; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Análisis calculado para Cι9H26N203S .HCl : C, 57,18; H, 6,82; N, 7,02, encontrado: C, 56,78; H, 6,72; N, 6,94.
EJEMPLO 7: 2- [4- [ (Naft-1-il) metilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 7.
Cromatografía: acetato de etilo. Rto. 42%; p.f. 150-153°C (cloroformo/hexano) . IR (CHC13, cm"1) : 3300-3500, 1770,
1708, 1696, 1510, 1442, 1416. XH-RMN (CDC13, δ) : 1,48-
1,71 (m, 5H) , 1,99-2,08 (m, 2H) , 2,16-2,24 (m, 1H) , 2,74
(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,16-3,24 (m, 1H) , 3,47 (t, J = 6,9
Hz, 2H) , 3,64 (dt, J = 11,1; 7,8 Hz, 1H) , 4,02 (dd, J = 9,3; 7,8 Hz, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 7,37-7,54 (m, 4H) , 7,74
(d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,82-7,85 (m, 1H) , 8,08 (d, J = 8,4
Hz, 1H) . 13C-RMN (CDCI3, δ) : 25,9; 27,0; 27,2; 27,5; 38,8;
45,5; 49,3; 51,6; 63,3; 123,6; 125,4; 125,6; 125,9;
126,1; 127,7; 128,7; 131,8; 133,9; 136,0; 160,9; 173,9. Análisis calculado para C21H25N302 - HC1 : C, 65 , 02 ; H, 6, 76 ;
N, 10,83, encontrado: C, 64,53; H, 6,71; N, 10,44.
EJEMPLO 8: 2- [4- [ (Naft-2-il)metilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 8. Cromatografía: cloroformo/metanol, 9:1. Rto: 25%; p.f. 125-127°C (acetato de etilo). IR (CHC13, cm"1) : 3417, 1769, 1707. XH-RMN (CDC13, δ) : 1,52-1,80, 1,92-2,23 (m, 3H) , 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,13-3,25 (m, 1H) , 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,56-3,74 (m, 1H) , 4,06-4,13 (m, 3H) , 5,19 (sa, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,78-7,92 (m, 4H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 25,2 26,8; 27,3; 29,5; 37,8; 45,3; 46,2; 51,5; 63,2; 126,3 126,4; 126,7; 127,5; 127,8; 128,6; 129,0; 130,0; 132,9 133,0; 160,5; 173,8. Análisis calculado para C21H25N3O2.HCl.H2O: C, 62,14; H, 6,95; N, 10,35, encontrado: C, 62,54; H, 7,06; N, 9,95.
EJEMPLO 9: 2- [4- [2- (Naft-1-il) etilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 9.
Cromatografía: acetato de etilo/etanol, 1:1. Rto: 48%; p.f. 95-97°C (acetato de etilo). IR (CHC13, cm"1) : 3400 (NH) , 1770, 1710. XH-RMN (CDC13, δ) : 1,56-1,78 (m, 5H) , 2,00-2,28 (m, 3H) , 2,72 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,02 (t, J= 7,1 Hz, 2H) , 3,11-3,38 (m, 3H) , 3,48 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,63-3,74 ( , 1H) , 4,01-4,10 (m, 1H) , 7,37-7,54 (m, 4H) , 7,71-7,76 (m, 1H) , 7,82-7,86 (m, 1H) , 7,08-7,13 (m, 1H) . 13C-RMN (CDCI3, δ) : 27,9; 27,0; 27,1; 27,6; 33,4; 37,8; 45,5; 49,3; 50,4; 63,3; 123,7; 125,5; 125,9; 126,6; 127,0; 128,8; 132,0; 134,0; 136,0; 160,8; 174,0. Análisis calculado para C22H27N3θ2. HCl .H20: C, 62,92; H, 7,20; N, 10,01, encontrado: C, 63,40; H, 7,09; N, 9,61.
EJEMPLO 10: 3- [4- [2- (Naft-1-il) etilamino] butil] -2, 4- dioxotiazolidina, 10.
Cromatografía: acetato de etilo. Rto: 37%; p.f. 128-129°C
(acetato de etilo) . IR (CHC13, cm"1) : 1751, 1682, 1682, 1510. XH-RMN (CDCI3, δ) : 1,52-1,63 (m, 4H) , 2,70 (t, J =
6,8 Hz, 2H) , 2,94 (s, 1H) , 3,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 3,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 7,33-7,55 (m, 4H) , 7,71-7,75 (m, 1H) , 7,83-7,88 (m, 1H) , 8,04-8,08 (m, 1H) . "c-RMN (CDC13, δ) : 25,4; 26,3; 32,7; 33,8; 41,7; 48,7; 49,9; 123,7; 125,7; 125,8; 126,1; 126,8; 127,3; 128,9; 131,0; 134,0; 135,4; 171,0; 171,5. Análisis calculado para Cχ9H22N202S. HCl: C, 60,82; H, 6,85; N, 7,09, encontrado: C, 62,87; H, 6,45; N, 6,90.
EJEMPLO 11: 2- [4- [2- (Naft-2-il) etilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 11.
Cromatografía: acetato de etilo/etanol, 9:1. Rto: 25%; p.f. 130-132°C (acetato de etilo). IR (CHC13, cm"1) : 3421, 1769, 1705. 1H-R N (CDC13, δ) : 1,59-1,89 (m, 5H) , 2,03- 2,27 (m, 3H) , 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,01-3,32 (m, 5H) , 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,57-3,77 (m, 1H) , 4,05 (dd, J = 9,3; 7,3 Hz, 1H) , 6,29 (sa, 1H) , 7,32-7,48 (m, 3H) , 7,68-7.80 (m, 4H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 25,4; 27,1 27,5; 31,2; 33,1; 37,9; 45,5; 47,1; 49,1; 63,4; 125,5 125,8; 126,2; 126,9; 127,4; 127,6; 128,6; 131,8; 133,5 139,5; 160,7; 174,1. Análisis calculado para C22H27N3O2.HCl.H2O: C, 62,92; H, 7,20; N, 10,01, encontrado: C, 63,34; H, 7,46; N, 9,65.
EJEMPLO 12: 2- [4- [2- (Fenoxi) etilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 12.
Cromatografía: tolueno/etanol, 9,5:0,5. Rto: 54%. p.f.
145-147°C (acetato de etilo) . IR (CHCI3, cm"1) : 3315, 1770, 1709, 1599, 1587, 1497. l-RMN (CDCI3, δ) : 1,47-
1,77 (m, 6H) , 1,98-2,29 (m, 3H) , 2,70 (t, J = 6,8 Hz,
2H) , 2,99 (t, J = 4,9 Hz, 2H) , 3,23 (ddd, J = 11,2; 7,6;
5,2 Hz, 1H) , 3,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,67 (dt, J =
11,2; 7,6 Hz, 1H) , 4,02-4,10 (m, 3H) , 6,87-6,98 (m, 3H) , 7,23-7,32 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 26,0; 27,1; 27,3;
27,7; 38,9; 45,7; 48,9; 49,4; 63,4; 67,3; 114,7; 121,0; 129,6; 158,3; 160,7; 174,0. Análisis calculado para C18H25 3O3.HCI: C, 58,77; H, 7,12; N, 11,42, encontrado: C, 58,79; H, 7,04; N, 11,16.
EJEMPLO 13: 3- [4- [2- (Fenoxi) etilamino] butil] -2, 4- dioxotiazolidina, 13.
Cromatografía: acetato de etilo —» acetato de etilo/etanol, 9:1. Rto: 37%; p.f. 173-174°C (acetato de etilo). IR (CHCI3, cm"1) : 3413, 3327, 1751, 1685, 1599, 1587, 1497. ^-RM (CDCI3, δ) : 1,48-1,72 (m, 4H) , 2,70 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,99 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 3,65 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 4,06 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 6,88-6,98 (m, 3H) , 7,23-7,32 (m, 2H) . "c-RMN (CDCI3, δ) : 25,4; 27,1; 33,7; 41,8; 48,8; 49,1; 67,1; 114,5; 120,8; 129,4; 158,8; 171,4; 171,5. Análisis calculado para C3.5H20N2O3S.HCl: C, 52,17; H, 6,14; N, 8,12, encontrado: C, 51,77; H, 6,04; N, 8,10.
EJEMPLO 14: 2- [4- [2- (Naft-1-oxi) etilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 14.
Cromatografía: acetato de etilo —» acetato de etilo/etanol, 9:1. Rto: 43%; p.f. 163-164°C (acetato de etilo). IR (CHC13, cm"1) : 3354, 1771, 1707, 1582, 1508. XH-RMN (CDCI3, δ) : 1,58-1,77 (m, 5H) , 1,93-2,30 (m, 3H) , 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,15-3,27 (m, 3H) , 3,49 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,60-3,73 (m, 1H) , 4,05 (dd, J = 9,0; 7,3 Hz, 1H) , 4,30 (t, J= 4,9 Hz, 2H) , 6,80 (dd, J = 8,5; 1,2 Hz, 1H) , 7,31-7,53 (m, 4H) , 7,75-7,83 (m, 1H) , 8,22-8,28
(m, 1H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 25,7; 26,3; 27,0; 27,5; 38,5;
45,5; 48,3; 48,8; 63,3; 66,7; 104,9; 120,6; 121,9; 125,3;
125,8; 126,4; 127,5; 125,5; 134,5; 154,3; 160,8; 174,0.
Análisis calculado para C22H27N3O3. HCl . H2O : C, 60 , 61 ; H, 6, 94 ; N, 9, 64 , encontrado : C, 61 , 00 ; H, 6, 57 ; N, 9 , 46. EJEMPLO 15: 3- [4- [2- (Naft-1-oxi) etilamino] butil] -2, 4- dioxotiazolidina, 15.
Cromatografía: acetato de etilo —» acetato de etilo/etanol, 9:1. Rto: 46%; p.f. 149-151°C (acetato de etilo). IR (CHC13, cm"1) : 3332, 1684, 1582, 1508. l-RMN (CDCI3, δ) : 1,58-1,70 (m, 4H) , 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,17 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,92 (s, 2H) , 4,27 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 6,81 (dd, J= 7,1; 1,5 Hz, 1H) , 7,30-7,56 (m, 4H) , 7,75-7,83 (m, 1H) , 8,22-8,38 (m, 1H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 25,3; 26,7; 33,7; 41,7; 48,5; 48,9; 67,1; 104,9; 120,5; 121,9; 125,2; 125,8; 126,4; 127,5; 125,6; 134,5; 154,4; 171,4; 171,5. Análisis calculado para Cι9H22N203S .HCl :' C, 57,79; H, 5,87; N, 7,09, encontrado: C, 57,75; H, 5,79; N, 6,59.
EJEMPLO 16: 2- [4- [ (Bencimidazol-2-il)metilamino] butil] - 1, 3-dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 16.
Cromatografía: tolueno/etanol, 9,5:0,5. Rto: 50%; p.f. 208-210°C (acetato de etilo) . IR (CHC13, cm"1) : 3400, 1775, 1714. i-RMN (CDC13, δ) : 1,42-1,70 (m, 5H) , 1,92- 2,28 (m, 3H) , 2,63 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,13-3,25 (m, 1H) , 3,43 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,55-3,64 (m, 1H) , 4,00 (m, 2H) , 7,10-7,18 (m, 2H) , 7,47-7,53 (m, 2H) . "c-RMN (CDCI3, δ) : 25,4; 26,2; 27,0; 27,5; 38,4; 45,4; 47,6; 48,5; 63,3; 115,0; 122,0; 139,0; 154,0; 160,8; 174,0.
EJEMPLO 17: 2- [4- [ (o-Metoxifenil) metilamino] butil] -1, 3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 17.
Cromatografía: acetato de etilo/hexano. Rto: 42%; aceite. IR (CHCI3, cm"1) : 3016-2837, 1770, 1706, 1600, 1492, 1442, 1415, 1242. XH-RMN (CDC13, δ) : 1,47-1,72 (m, 3H) , 1,95- 2,09 (m, 2H) , 2,17-2,28 ( , 1H) , 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,18-3,26 (m, 1H) , 3,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,65 (dt, J = 11,1; 7,9 Hz, 1H) , 3,76 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 4,04 (dd, J = 9,3; 7,9 Hz, 1H) , 6,83-6,91 (m, 2H) , 7,20- 7,25 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 24,4; 26,0; 27,0; 27,5; 38,9; 45,5; 47,1; 53,3; 63,3; 110,1; 120,3; 127,1; 130,3; 157,5; 160,9; 174,0. Análisis calculado para Cι8H2N3θ3-HC1.3 2.H20: C, 54,88; H, 7,16; N, 10,67, encontrado: C, 54,52; H, 7,09; N, 10,52.
EJEMPLO 18: 2- [4- [2- (o-Metoxifenil) etilamino] butil] -1,3- dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 18.
Cromatografía: acetato de etilo/hexano . Rto. 25%; p.f. 160-162°C (cloroformo/hexano) . IR (CHC13, cm"1) : 3018- 2899, 1770, 1709, 1495, 1443, 1418, 1244. ^Η-RMN (CDC13, δ) : 1,60-1,77 (m, 5H) , 1,96-2,27 (m, 3H) , 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2, 92 (s, 4H) , 3,15-3,27 (m, 1H) , 3,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,65 (dt, J = 11,0; 7,6 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 4,05 (dd, J= 9,0; 7,3 Hz, 1H) , 4,62 (sa, 1H) , 6,80- 6,89 (m, 2H) , 7,13-7,22 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 25,6; 27,0; 27,5; 27,5; 29,7; 38,4; 45,5; 48,3; 48,7; 55,2;
63,3; 110,3; 120,5; 127,2; 127,7; 130,4; 157,5; 160,7; 173,9. Análisis calculado para CX9H26N3O3 • HCl . H20: C, 57,20; H, 7,33; N, 10,53, encontrado: C, 57,43; H, 7,03; N, 10,41.
EJEMPLO 19: 2- [4- [3- (o-Metoxifenil) propilamino] butil] - 1, 3-dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 19.
Cromatografía: tolueno/metanol. Rto: 52%; aceite. IR (CHCI3, cm"1) : 3018-2700, 1772, 1709, 1492, 1442, 1418,
1244. XH-RMN (CDCI3, δ) : 1,60-1,81 (m, 5H) , 1,93-2,34 (m,
5H) , 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,77 (m, 4H) , 3,16-3,28
(m, 1H), 3,46 (t, J = 6,6 Hz) , 3,67 (dt, J = 11,1; 7,6 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H), 4,07 (dd, J = 9,3; 7,3 Hz, 1H) , 6,81-6,90 (m, 2H) , 7,10-7,21 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) :
24,9; 25,6; 27,1; 27,5; 27,6; 27,9; 38,3; 45,6; 48,1; 48,4; 55,4; 63,4; 110,4; 120,6; 127,4; 129,3; 130,0; 157,4; 160,8; 174,0. Análisis calculado para C2oH28N303-HC1.3 2H2θ: C, 56,93; H, 7,64; N, 9,93, encontrado: C, 57,23; H, 7,21; N, 9,40.
EJEMPLO 20: 2- [4- [4- (o-Metoxifenil) butilamino] butil] - 1, 3-dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 20.
Cromatografía: cloroformo/metanol, 9,5:0,5. Rto: 27% (aceite) . IR (CHC13, cm"1) : 3700, 1770, 1709, 1601, 1443,
1495, 1585, 1215. ^-RMN (CDC13, δ) : 1,58-1,74 (m, 9H) ,
2,01-2,11 (m, 2H) , 2,17-2,27 (m, 1H) , 2,60 (t, J = 7,3
Hz, 2H) , 2,65-2,70 (m, 4H) , 3,18-3,26 (m, 1H) , 3,46 (t, J
= 6,8 Hz, 2H) , 3,66 (dt, J = 11,2; 7,6 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H), 4,05 (dd, J = 9,0; 7,6 Hz, 1H) , 6,80-6,87 (m, 2H) ,
7,09-7,17 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 23,4; 25,2; 26,3;
27,0; 27,4; 29,6; 37,8; 45,4; 47,1; 47,8; 55,1; 63,4;
110,1; 120,3; 127,1; 129,7; 129,9; 157,2; 160,6; 173,9.
Análisis calculado para C21H31N3O3. HCl .3/2H20: C, 60,31; H, 7,95; N, 10,05, encontrado: C, 60,70; H, 7,56; N, 9,77.
EJEMPLO 21: 2- [3- [3- (o-Metoxif enil) propilamino] propil]- 1, 3-dioxoperhidropirrolo [1, 2-c] imidazol, 21.
Cromatografía: clorof ormo/metanol, 9,5:0,5. Rto: 27%
(aceite) . IR (CHC13, cm"1) : 3700, 1770, 1707, 1601, 1587, 1493, 1445, 1215. l-RMN (CDC13, δ) : 1,62-1,86 (m, 5H) , 2,02-2,32 (m, 3H) , 2,56-2,67 (m, 6H) , 3,24 (m, 1H) , 3,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,67 (dt, J = 11,2; 7,6 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 4,06 (dd, J = 9,0; 7,3 Hz, 1H) , 6,81-6,91
(m, 2H) , 7,10-7,22 (m, 2H) . 13C-RMN (CDC13, δ) : 26,9; 27,5; 27,8; 28,4; 30,0; 36,9; 45,5; 46,7; 49,5; 55,2; 63,3; 110,2; 120,3; 127,0; 129,8; 130,5; 157,4; 160,9; 174,0. Análisis calculado para C18H25N3O3. HCl .3H20: C, 51,24; H, 7,64; N, 9,96, encontrado: C, 51,26; H, 7,25;
N, 9,57. EJEMPLO 22: Determinación de la afinidad receptorial.
Los estudios bioquímicos de determinación de la afinidad de los compuestos sintetizados se han realizado mediante experimentos de desplazamiento de radioligandos . Realizándose experimentos de determinación de la afinidad receptorial para los receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT4f
Figure imgf000022_0001
Las condiciones para cada receptor estudiado se resumen en la tabla 1 siguiente, mientras que los datos de afinidad receptorial se resumen en la tabla 2 siguiente .
LO LO LΛ LΛ O Λ LΛ
Tabla 1. Condiciones utilizadas para la determinación de la afinidad receptorial.
Figure imgf000023_0001
Condiciones de incubación
Receptor Radioligando Tejido Unión inespecifica Medio Temperatura Tiempo
5-HT^ [3H]-8-OH-DPAT Corteza cerebral de rata 5-HT 10 μM 1 37°C 15 min
5-HT^ [3H]Ketanserina Corteza cerebral de rata Cinanserina 1 μM 2 37°C 15 min
5-HT3 [3H]LY 278584 Corteza cerebral de rata 5-HT 10 μM 3 25°C 30 in
5-HT4 [3H]GR 113808 Cuerpo estriado de rata 5-HT 30 μM 4 37°C 30 min
5-HT7 [3H]-5-CT Hipotálamo de rata 5-HT 10 μM 5 23°C 120 min [3H]prazosin Corteza cerebral de rata Fentolamina 10 μM 6 25°C 30 min
D2 [3H] espiperona Cuerpo estriado de rata (±) Butaclamol 1 μM 7 37°C 15 min
Medios de incubación:
1. MgS04 5 mM y EDTA 0,5 mM en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4
2. MgS0410 mM, EDTA '0,5 mM, ácido ascórbico 0,1% y pargilina 10 μM en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4
3. Pargilina 10 μM, ácido ascórbico 0,6 mM y CaCl2 5 mM en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4
4. HEPES 50 mM, pH 7,4
5. CaCl2 4 mM, ácido ascórbico 1 mg/mL, pargilina 0,01 mM y (-)pindolol 3 μM en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4
6. MgCl2 2,5 mM en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4
7. NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 1 mM y ácido ascórbico 5,7 mM en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4
Figure imgf000023_0002
LO LO t L to
O O
Tabla 2. Datos de afinidad receptorial obtenidos,
Figure imgf000024_0001
Compuesto
Figure imgf000024_0002
5-H αa. 5-HT^ 5-HT3 5-HT4 5-HT7 αi D2
1 1,23 ± 0,09 >10000 >10000 >10000 299,3 + 7,7 121,1 ± 1,8 >1000
2 19,9 + 6,0 >1000 >10000 >10000 492,7 + 1,5 50,0 ± 6,2 >10000
3 13,2 ± 1,0 >1000 >10000 >10000 >1000 8,5 ± 0,6 >10000
4 30,1 ± 0,6 >1000 >10000 >10000 168,8 ± 18,1 > 1000 >10000
5 5,5 ± 0,4 >1000 >10000 >10000 123,0 ± 17,8 27,7 ± 4,0 >10000
6 1,3 ± 0,2 >1000 >10000 >10000 87,0 ± 3,1 26,3 ± 2,4 >10000
7 >1000 >1000 ND >10000 >10000 49,6 ± 2,9 >10000
8 51,01 + 0,47 >1000 >10000 ND 8,04 + 0,87 >10000 >10000
9 27,9 + 3,1 >10000 >1000 >10000 >1000 > 1000 >10000
10 15,0 + 1,0 >1000 >1000 >1000 >10000 > 1000 >10000
11 43,2 ± 4,5 157,3 ± 0,65 >10000 594,3 ± 43,7 74,05 ± 7,3 99,05 ± 14 ND
12 25,5 ± 0,9 >10000 >1000 >10000 >1000 > 1000 >1000 1
13 9,8 + 0,7 >10000 >10000 >1000 55,0 + 0,3 26,9 ± 4,5 >10000 LO
14 2,4 ± 0,6 41,5 ± 7,5 >1000 >10000 42,6 ± 4,4 30,9 ± 4,9 >1000 1
15 4,5 ± 0,2 38,5 ± 7,7 >10000 ND 19,9 ± 0,8 54,7 ± 1,8 >1000
16 >10000 >10000 >1000 >10000 >10000 >1000 >ioooo
17 >10000 ND ND ND ND >10000 ND
18 868,5 ± 23,1 >10000 ND >10000 ND >1000 >10000
19 73,9 + 5,0 >1000 >10000 >10000 >10000 >1000 >10000
20 137,6 + 26,3 >10000 >1000 >10000 >10000 >1000 >10000
21 >1000 >10000 >10000 >1000 >10000 >1000 >10000
5-HT 0,84 ± 0,27 5,9 ± 0,2 13,8 ± 2,4 53,8 + 3,3 4,2 ± 0,5 - -
8-OH-DPAT 1,0 + 0,1 - - - 83,8 - -
Cinanserina - 2,6 + 0,4 - - - - -
Ondansetron - - 0,77 + 0,01 - - - -
RS-39604 - - - 3,9 ± 0,2 - - -
5-CT 1,8 ± 0,6
Fentolamina - - - - - 6,1 ± 0,1 -
Bu aclamol - - - - - - 49,0 ± 5,8
EJEMPLO 23: Caracterización funcional in vitro.
El carácter funcional de los nuevos compuestos fue inicialmente determinado mediante el estudio de su efecto sobre la adenilato ciclasa en células He-La transíectadas con el receptor 5-HTχ humano, midiendo su efecto inhibidor sobre la estimulación de la enzima inducida por forskolina (tabla 3 siguiente) . Los compuestos incluidos en esta tabla se comportaron en todos los casos como agonistas puros, de forma que se alcanzaron valores cercanos al 100% de inhibición de la activación inducida por forskolina. La concentración efectiva 50 (CE50) , concentración que produce el 50% de inhibición del aumento de actividad enzimática por forskolina, estuvo en el rango nanomolar. La acción de los nuevos compuestos en este ensayo estuvo mediada por el receptor 5-HT1A, como puede deducirse del bloqueo del efecto de todos los compuestos estudiados por el antagonista 5-HTχA selectivo AY-100635 (10"8 M) .
TABLA 3. Ensayo sobre adenilato ciclasa en células He-La
Compuesto n° CE50 % Inhibición
(nM) máxima
1 16 , 3 94 , 6 2 18 , 9 94 , 5 3 31 , 5 89 , 3 4 11 , 6 89 , 6 12 76 , 2 87 , 4
El carácter agonista in vitro de los nuevos compuestos fue también valorado en algunos casos mediante el ensayo de fijación de [35S]-GTPγS a secciones coronales de cerebro de rata. En este ensayo, los resultados obtenidos con los compuestos n° 1 y n° 3, a una concentración 10 μM, fueron esencialmente similares a los obtenidos con el prototipo de agonista 5-HT1A, 8-OH- DPAT . En los autorradiogramas, se observó un aumento de la intensidad de la señal en hipocampo (CAÍ, CA2, CA3 y giro dentado), núcleos talámicos, complejo amigdaloide, corteza y en los núcleos del hipotálamo mediobasal. El aumento de la intensidad del mareaje en estas áreas cerebrales se redujo hasta alcanzar los niveles control cuando la incubación se realizó en presencia conjunta de la molécula en estudio y del antagonista 5-HT1A selectivo AY-100635 (1 μM) .
Los cinco compuestos incluidos en la tabla 3 produjeron asimismo hiperpolarización del potencial de las neuronas del área CAÍ hipocámpica. Mediante la realización de curvas dosis-efecto, se observó que la acción de los compuestos n° 1 y n° 2 en este ensayo fue indistinguible en potencia a la del agonista tipo 5-HT1A, 8-OH-DPAT.
EJEMPLO 24: Caracterización funcional in vivo.
Todos los compuestos previamente caracterizados in vitro como agonistas 5-HT1A (tabla 3) fueron administrados por vía subcutánea a ratones para cuantificar la hipotermia asociada a la estimulación de este subtipo de receptor serotonérgico. En todos los casos se observó una disminución de la temperatura rectal del ratón, de una duración variable comprendida entre 30 y 120 minutos. En la tabla 4 siguiente se presentan las dosis mínimas efectivas para cada compuesto estudiado y el grado de hipotermia alcanzada a esta dosis. El efecto hipotérmico máximo se alcanzó con dosis 4-8 veces superiores a las indicadas en esta tabla 4, llegándose a alcanzar en algunos casos descensos de temperatura de 4°C. TABLA 4. Ensayo de hipotermia en ratón
Compuesto n° Dosis mínima Efecto efectiva (mg/kg) hipotérmico (°C)
1 2,5 1,4
2 1,25 1,5
3 1,25 1,3
4 0,3 2,0 12 2^5 1_L4
EJEMPLO 25: Determinación de la acción neuroprotectora in vitro.
El efecto neuroprotector de los compuestos considerados se estudió en modelos experimentales in vitro, empleando cultivos primarios de hipocampo de rata expuestos a privación de suero, a una concentración tóxica de glutamato, o incubados en condiciones de hipoxia y ausencia de glucosa.
En el modelo de muerte neuronal apoptótica inducida por incubación de cultivos mixtos de neuronas y células guales durante 24 horas en un medio sin suero cabe destacar el efecto neuroprotector del compuesto n° 1, con el que se observó un efecto concentración-dependiente que fue incluso superior (más de un 40% de protección) al obtenido con el agonista 8-OH-DPAT. También se mostraron efectivos otros compuestos, como los n° 4 y n° 12, aunque en ambos casos el grado de protección encontrado fue algo menor a las distintas concentraciones empleadas en los ensayos .
En el modelo de muerte neuronal excitotóxica por exposición de cultivos neuronales a glutamato 1 mM, el compuesto n° 1 fue el que previno de modo más efectivo (37%) el daño asociado. Asimismo, este compuesto presentó un efecto neuroprotector (> 20%) en el modelo de muerte neuronal por exposición de los cultivos a una situación transitoria de hipoxia en ausencia de glucosa y posterior incubación en atmósfera de 5% C02.
EJEMPLO 26: Determinación de la acción neuroprotectora in vivo .
La acción neuroprotectora in vivo se evaluó tanto en el modelo de isquemia global transitoria en gerbos como en el modelo de isquemia focal permanente en rata.
En el modelo de isquemia transitoria en gerbos inducida por oclusión temporal de ambas arterias carótidas la administración 30 minutos antes de la inducción de la isquemia y 24 y 48 horas después de la misma de los compuestos n° 1 y n° 12 previno de modo significativo la lesión inducida por el proceso isquémico en el área CAÍ del hipocampo, que fue valorada mediante tinción de Nissl. El efecto neuroprotector fue dosis- dependiente, entre 1-5 mg/kg por via subcutánea, alcanzándose con el compuesto n° 1 un grado de protección total de la lesión en aproximadamente la mitad de los animales a la dosis de 5 mg/kg. Esta protección se vio acompañada de un efecto hipotérmico, dependiente asimismo de la dosis administrada.
En el modelo de isquemia focal por oclusión permanente de la arteria cerebral media en la rata, la administración del compuesto n° 1 por via intravenosa, 45 minutos antes y 45 minutos después de la oclusión, redujo significativamente el volumen de la zona infartada. Concretamente, a la dosis de 2 mg/kg, el volumen de infarto disminuyó en más de un 25%.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula general I
Figure imgf000029_0001
donde :
Rx se selecciona entre el grupo formado por H, -(CH2)3-, -
( H2) 4~ r -CH2-S-CH2, -S-CH2-CH2-;
R2 se selecciona entre el grupo formado por N, S; n tiene un valor de 0 ó 1;
Z se selecciona entre el grupo formado por C2-C10- alquilo, C2-C10-alquenilo, C2-C10-alquinilo;
R3 se selecciona entre el grupo formado por H, C1-C10- alquilo, arilo, aralquilo; m tiene un valor de 0 a 2;
R4 se selecciona entre el grupo formado por O, CH2;
R5 se selecciona entre el grupo formado por:
Figure imgf000029_0002
donde :
R6 se selecciona entre el grupo formado por H, C1-C5- alquilo, Cl-C5-alcoxilo, OH, F, Cl, Br, I; X se selecciona entre el grupo formado por O, S, NH, NCH3;
Y se selecciona entre el grupo formado por 0, NH; W se selecciona entre el grupo formado por S, NH; y sus sales y solvatos.
2. - Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Z representa un grupo C2-C10-alquilo y R5 se selecciona entre el grupo formado por:
Figure imgf000030_0001
donde :
R6 se selecciona entre el grupo formado por H, C1-C5- alquilo, Cl-C5-alcoxilo, OH, F, Cl, Br, I.
3. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque Z es butilo, R3 es H y R5 se selecciona entre el grupo formado por:
Figure imgf000030_0002
donde :
Rδ se selecciona entre el grupo formado por H, C1-C5- alquilo, Cl-C5-alcoxilo, OH, F, Cl, Br, I.
4. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, caracterizado porque:
(A) se hacen reaccionar los derivados halogenados intermedios II, donde L significa Cl, Br, con las aminas III en acetonitrilo, según el esquema de reacción I:
Figure imgf000031_0001
Esquema I (B) se hacen reaccionar las aminas intermedias IV con los derivados halogenados adecuados V, donde L significa Cl, Br, en acetonitrilo, según el esquema de reacción II:
LΑv F »Rs acetonitrijp
Figure imgf000031_0002
Esquema II donde las definiciones de Rx, R2, n, Z, m, R4 y R5 en estos Esquemas son idénticas a las realizadas anteriormente para los productos de la invención.
5.- Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque aquellos compuestos con R3 distinto de H se obtienen por alquilación de los análogos en los que R3 es hidrógeno.
6.- Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno cualquiera de los compuestos definidos en las reivindicaciones precedentes 1 a 3 junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. - Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de estados patológicos en los que están indicados los agonistas de los receptores 5-HTχA.
8.- Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del daño cerebral producido por el ictus tromboembólico o por traumatismos craneoencefálicos .
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