CN105796538A - 白藜芦醇及其类似物作为hiv潜伏病毒库激活剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了白藜芦醇及其类似物作为HIV潜伏病毒库激活剂的应用。发明人通过艾滋病毒潜伏细胞模型J‑lat full length clone 10.6证明白藜芦醇可以有效刺激细胞模型中GFP蛋白、P24抗原的表达升高。因而，白藜芦醇及其衍生物可以单独或与其它活化药物联合用于激活艾滋病人体内的HIV病毒潜伏库，可以作为艾滋病治愈的一种备选药物分子。

Description

白藜芦醇及其类似物作为HIV潜伏病毒库激活剂的应用
技术领域
本发明涉及一种化合物的新应用及艾滋病的治疗方法，特别涉及白藜芦醇及其类似物作为HIV潜伏病毒库激活剂的应用。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)属于逆转录RNA病毒，主要攻击人体的免疫系统，导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，最后发展为艾滋病(AIDS)，即获得性免疫缺陷综合征。
在发现AIDS的最初几年，由于缺乏有效药物的治疗，病人的平均生存期仅为12个月左右。1996年，何大一教授独创了“鸡尾酒”疗法，即高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用治疗艾滋病。该疗法可以延缓病程进展，延长艾滋病人的生命，但HAART治疗只能清除血浆中的病毒，对于HIV潜伏病毒库中的病毒基因不起作用。
早在1995年，约翰斯.霍普金斯大学医学院教授罗伯特.西里西亚诺就证明了免疫细胞中存在潜伏的艾滋病病毒。这些残留的艾滋病病毒在整合酶的作用下将HIV基因整合入宿主基因中，形成HIV前病毒，长期存在于人体各细胞和组织中。这些被感染的细胞又不断的复制遗传物质感染其他细胞，其中一部分会转化为休眠静止状态，形成HIV潜伏病毒库。由于该病毒库不表达病毒蛋白，故可以成功逃逸免疫系统的识别，不受抗病毒药物的影响，在感染者体内长期存在。
因此，动员HIV潜伏病毒库表达HIV病毒蛋白，联合抗病毒药物治疗，然后辅以免疫增强剂提高宿主清除病毒的能力，将受感染的细胞全部清除，可达到彻底治愈AIDS的目的。国外的科学家正在使用一种名为SAHA的药物将HIV从病人的HIV潜伏病毒库中赶出来。SAHA的简介如下：
SAHA为美国Merck公司开发的第一个用于治疗持续、恶化或在用其他药治疗期间或之后复发的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)药物，于2006年10月6日获得FDA上市批准，商品名为SAHA药理分类属于组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACinhibitor)，可非特异性结合组蛋白去乙酰酶(HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC6)以促使乙酰化组蛋白增加，造成癌细胞转录过程异常，进而诱导癌细胞周期停止、分化，甚至死亡，但确切的抗肿瘤机制目前尚未完全明了。
SAHA化学名为N-羟基-N’-苯基-辛二酰胺，分子式C14H20N2O3，分子量264.32。SAHA临床建议剂量为口服每次400mg，每天一次。因食物(尤其是高脂含量)会提高SAHA33％的吸收(FULLPRESCRIBINGINFORMATION)，所以最好饭中服用。由于SAHA本身为胶囊剂型，故服药时需吞咽，不可打开胶囊或咬碎，避免皮肤或黏膜组织直接接触药品粉末，若不小心沾染，使用大量净水充分冲洗。假如患者无法耐受治疗副作用，可将剂量调整至每次300mg，每天一次或每次300mg，每天一次，一周连续服用五天。
此前国外的细胞学实验表明SAHA具有强大的激活潜伏病毒库的作用。SAHA已被美国食品和药品管理局批准用于T细胞淋巴瘤的治疗，临床实验表明这种药物也具有明显的激活HIV潜伏病毒库作用，但尚不能完全激活HIV潜伏病毒库。同时，这些激活剂的成本高，副作用比较大，限制了其使用。我们发现白藜芦醇具有单独和协同SAHA激活HIV潜伏病毒库的作用。
白藜芦醇化学名称为(E)-3，5，4-三羟基二苯乙烯。它是非黄酮类的多酚化合物，分子式为C14H12O3，相对分子质量为228.25，分子式为：
白藜芦醇在自然条件下以自由态和糖苷两种形式存在，白藜芦醇及其糖苷的化学结构还分别存在顺式和反式两种异构体，即顺式白藜芦醇(cis-Res)、反式白藜芦醇(trans－Res)以及顺式白藜芦醇糖苷(cis-PD)、反式白藜芦醇糖苷(trans-PD)。后两种形式在肠道中糖苷酶作用下释放出白藜芦醇，植物中白藜芦醇主要以反式形式存在，研究表明反式异构体的生理活性强于顺式异构体。
在1939年首次发现白藜芦醇，20世纪70年代首次发现葡萄中含有这种物质，后来人们发现虎杖、花生、桑椹等植物中也含有这种成分。天然白藜芦醇是一种天然活性成分，它能以游离态(顺式、反式)和糖苷结合态(顺式、反式)2种形式在植物(如中药材虎杖)中分布及生物合成，且均具有抗氧化效能，其中反式异构体的生物活性强于顺式，是葡萄中的一种重要的植物抗毒素。人们对其自然资源进行了广泛的研究，至少在21个科、31个属的72种植物中发现了白藜芦醇，如：葡萄科的葡萄属、蛇葡萄属，豆科的落花生属、决明属、槐属，百合科的藜芦属，桃金娘科的桉属，蓼科的蓼属等。含白藜芦醇的许多植物是常见的药用植物，如决明、藜芦、虎杖等，有的就是食物，如：葡萄、葡萄皮中白藜芦醇的含量最高，可达50～100mg/kg。
现有研究表明，白藜芦醇的部分衍生物(类似物)具有一定的抗HIV作用(黄宁.白藜芦醇衍生物体外抗HIV-1活性及机制研究[D].大理学院,2008.、杨子峰,洪志哲,唐明增等.白藜芦醇对小鼠艾滋病治疗作用的实验研究[J].广州中医药大学学报,2006,23(2):148-150.等)，可能的机理包括抑制HIV进入细胞，增加机体免疫力等，但是其抗HIV的作用并不强，临床中未有使用白藜芦醇及其类似物治疗艾滋病，也没有将白藜芦醇及其类似物用于艾滋病治愈的报道。
未有正式的报道和实验数据表明白藜芦醇及其类似物具有促进SAHA激活HIV潜伏病毒库的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供白藜芦醇及其类似物作为HIV潜伏病毒激活剂的应用。
本发明的另一个目的在于提供白藜芦醇与SAHA协同作用，可以比SAHA和白藜芦醇单独使用获得更大的激活HIV潜伏病毒的应用。
本发明的另一个目的在于提供白藜芦醇作为药物组合物的一种，可以与其它药物组合在一起，用于治愈艾滋病。
发明人通过艾滋病毒潜伏细胞模型J-latfulllengthclone10.6证明白藜芦醇可以有效刺激细胞模型中GFP蛋白、P24抗原的表达升高。白藜芦醇同时具有极高的安全性，现有实验数据表明其同时也可以作为保健品使用。因而，白藜芦醇及其衍生物可以单独或与其它活化药物联合用于激活艾滋病人体内的HIV潜伏库，可以作为艾滋病治愈的一种备选药物分子。
具体实施方式
下面结合实验数据，进一步说明本发明的技术方案。
实验细胞株
J-latfulllengthclone10.6细胞模型是美国国立卫生研究院(NIH)艾滋病研究处构建的一株HIV潜伏细胞模型，它是由JurkatT细胞整合了HIV长末端重复序列(LTR)，并将绿色荧光蛋白GFP基因与HIV全长基因组构建在一起，融合在JurkatT细胞的染色体中。作为国际上公认的研究HIV潜伏和激活的细胞模型，当药物有激活潜伏HIV的活性时，将会刺激LTR-GFP表达，流式细胞仪可检测出GFP的荧光强度升高，通过GFP的表达量观察HIV被激活的情况，以此来判断药物的激活作用。J-latfulllengthclone10.6细胞模型不仅可表达GFP，细胞内整合的HIV基因也可表达P24抗原，因此，用酶联免疫(ELISA)的方法测定P24抗原浓度的升高程度也可以反映细胞被激活的强弱。
白藜芦醇、SAHA单独及混合作用于J-latfulllengthclone10.6细胞后GFP、P24抗原表达的剂量效应关系
流式细胞仪及P24抗原定量检测显示：白藜芦醇、SAHA单独及混合作用于J-latfulllengthclone10.6细胞后，随着药物浓度的增加，细胞GFP荧光值增大，P24抗原表达也升高。表中GFP阳性细胞百分比为四次试验结果的平均值±标准差，P24浓度为四次试验结果的均值。两种药物浓度与检测指标都有明显的剂量效应关系，两种药物的混合物也有同样效应。SAHA对J-latfulllengthclone10.6细胞的作用效应与国外报道类似，但白藜芦醇作用于J-latfulllengthclone10.6细胞及其与SAHA混合作用效果未见报道。
表中数据显示，80μmol/L白藜芦醇与0.8μmol/LSAHA对细胞模型GFP阳性细胞百分比升高效应差别不大，但促使P24浓度升高效应明显小于SAHA。白藜芦醇和SAHA在不同剂量进行混合，混合组显示出一定的协同效应，表现为任何一个白藜芦醇、SAHA混合组，无论是GFP，还是P24表达均高于相同剂量的白藜芦醇、SAHA单独作用效应。对比溶剂对照，白藜芦醇20μmol/L+SAHA0.2μmol/L及其以上浓度表现出良好的刺激GFP和P24抗原表达升高的作用。
表1Res和SAHA分别和混合作用于J-latfulllengthclone10.6细胞的GFP阳性细胞百分比和P24抗原计量效应关系(n＝4)
注：表中白藜芦醇用RES代替，表中(1)-(18)为各对照组和实验组的编号，下表采用同样编号，药物剂量为作用于培养细胞的药物终浓度。
白藜芦醇、SAHA单独及混合作用于J-latfulllengthclone10.6细胞后，不同剂量组的细胞凋亡及死亡百分比与浓度的剂量效应关系
从表2可以看出，与溶剂对照相比，白藜芦醇、SAHA分别在80μmol/L和0.8μmol/L时对细胞模型有一定的毒性作用，白藜芦醇40μmol/L+SAHA0.4μmol/L也对细胞具有一定毒性作用，白藜芦醇20μmol/L+SAHA0.2μmol/L的浓度组合既有明显的活化效应，毒性作用又很低。考虑到大多数药物都有毒性作用，因此，白藜芦醇20μmol/L+SAHA0.2μmol/L及更高浓度的组合具有艾滋病治愈的药用价值。
表2Res和SAHA分别和混合作用于J-latfulllengthclone10.6细胞后不同剂量组死亡细胞、既凋亡又死亡细胞、凋亡细胞和活细胞百分比的计量效应关系(n＝5)
上述实验数据表明，白藜芦醇无论是单独使用还是组合使用，都可以有效地激活HIV潜伏病毒库，配合HAART治疗，进而杀灭HIV潜伏病毒库，最终实现治愈艾滋病的目的。
白藜芦醇糖苷在体内可以转化为白藜芦醇，与白藜芦醇具有相同的活性，可以有效的激活HIV潜伏病毒库。
白藜芦醇的类似物，特别是具有主体结构(Ⅰ)的化合物：
主体结构(Ⅰ)的两个苯环上，分别至少有一个H被-OH取代；优选的，主体结构(Ⅰ)的两个苯环上，分别至多3个H被-OH取代。
白藜芦醇类似物的结构为：
上述的白藜芦醇类似物具有与白藜芦醇相接近或更高的活性，也可以应用于HIV潜伏病毒库的激活。
上述白藜芦醇类似物的OH基进一步被取代形成的药学上可接受的酯、醚或盐；特别的，白藜芦醇类似物为白藜芦醇的至少一个OH基进一步被取代形成的药学上可接受的酯、醚或盐在体内同样可以经水解成具有活性的白藜芦醇或其类似物，产生相同或相近的生理活性。

Claims (9)

1.白藜芦醇及其类似物在制备HIV潜伏病毒库激活剂中的应用，白藜芦醇类似物选自白藜芦醇糖苷或具有主体结构（Ⅰ）的化合物：
（Ⅰ）
主体结构（Ⅰ）的两个苯环上，分别至少有一个H被-OH取代。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：主体结构（Ⅰ）的两个苯环上，分别至多3个H被-OH取代。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：白藜芦醇类似物的OH基进一步被取代形成的药学上可接受的酯、醚或盐。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：白藜芦醇类似物为白藜芦醇的至少一个OH基进一步被取代形成的药学上可接受的酯、醚或盐。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：白藜芦醇类似物的结构为：、、。
6.一种治疗HIV潜伏感染的组合物，其活性成分包括权利要求1～5任意一项所述的白藜芦醇或其类似物和抗HIV化合物组成。
7.一种激活HIV潜伏感染的组合物，其活性成分由权利要求1～5任意一项所述的白藜芦醇或其类似物和N-羟基-N’-苯基-辛二酰胺组成。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：其活性成分由白藜芦醇和N-羟基-N’-苯基-辛二酰胺组成。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于：白藜芦醇和N-羟基-N’-苯基-辛二酰胺的摩尔混合比为（50～200）：1。
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